DE1198817B - Verfahren zur Herstellung von Cycloalkyloxyalkylguanidinen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Cycloalkyloxyalkylguanidinen

Info

Publication number
DE1198817B
DE1198817B DEP33047A DEP0033047A DE1198817B DE 1198817 B DE1198817 B DE 1198817B DE P33047 A DEP33047 A DE P33047A DE P0033047 A DEP0033047 A DE P0033047A DE 1198817 B DE1198817 B DE 1198817B
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
propylamine
solution
mixture
propylguanidine
ecm
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
DEP33047A
Other languages
English (en)
Inventor
Alfred Campbell
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Parke Davis and Co LLC
Original Assignee
Parke Davis and Co LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Parke Davis and Co LLC filed Critical Parke Davis and Co LLC
Publication of DE1198817B publication Critical patent/DE1198817B/de
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/08—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. α.:
C07c
Deutsche Kl.: 12 ο - 25
Nummer: 1198 817
Aktenzeichen: P 33047IV b/12 ο
Anmeldetag: 22. November 1963
Auslegetag: 19. August 1965
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cycloalkyloxyalkylguanidinen der Formel
Verfahren zur Herstellung von
Cycloalkyloxyalkylguanidinen
R —(CH2)„ —O —A —NH-C,
,NH
NH2
und deren Säureadditionssalzen, in der R eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, die ge- ίο gebenenfalls durch einen Alkylrest oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, η = 0 oder 1 ist und A einen niedrigmolekularen Alkylenrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Gemäß der Erfindung kann man die neuen Cycloalkyloxyalkylguanidine herstellen, indem man in an sich bekannter Weise Amine der Formel
R-(CH2)^-O-A-NH2
worin R, η und A die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit Cyanamid, Dicyanamid oder einer Verbindung der Formel
,NH
Anmelder:
Parke, Davis & Company, Detroit, Mich.
(V. St. A.)
Vertreter:
Dr.-Ing. F. Wuesthoff, Dipl.-Ing. G. Puls und
Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Frhr. v. Pechmann,
Patentanwälte, München 9, Schweigerstr. 2
Als Erfinder benannt:
Alfred Campbell, Ann Arbor, Mich. (V. St. A.)
Beanspruchte Priorität:
V. St. v. Amerika vom 23. November 1962
(239 799)
II
'NH2
in Form ihres Salzes umsetzt, wobei Z einen niedrigmolekularen Alkoxy-, Alkylthiorest bzw. einen Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Triazolyl- oder Tetrazolylrest darstellt und wobei in den zuletzt genannten Fällen das Ringsystem über ein N-Atom an den Kohlenstoff in obiger Formel gebunden ist.
Niedrigmolekulare Alkenylreste sind z. B. Äthylen, Trimethylen, Propylen und Butylen.
Die Produkte nach der Erfindung kann man als freie Basen oder in Form einer ihrer Salze mit physiologisch verträglichen anorganischen oder organischen Säuren erhalten. Einige Beispiele dafür sind das Hydrochlorid, Nitrat, Phosphat, Citrat oder Acetat. Die Salzbildung erfolgt in üblicher Weise.
Niedrigmolekulare Alkylthioreste sind z. B. Methylthio- und Äthylthioreste, niedrigmolekulare Alkoxyreste, wie Methoxy- und Äthoxyreste.
Die Umsetzung führt man zweckmäßig in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln, wie Wasser, Alkoholen, Chlorbenzol, Dimethylformamid, durch.
Im allgemeinen werden hierbei äquimolekulare Mengen der Reaktionsteilnehmer angewendet, obgleich ein Überschuß eines Reagens nicht stört. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur zwischen 20 und 15O0C erzielt. Das Produkt wird direkt in Form des Salzes oder nach Behandlung mit einer Base als freie Base isoliert.
Beispielsweise setzt man ein Salz des 2,5-Dimethyl-1-guanylpyrazols mit einem entsprechenden Cycloalkyloxyalkylamin um, wobei direkt das gewünschte Salz isoliert wird.
Eine weitere Arbeitsweise besteht darin, daß man ein Salz des 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoffs, worin Z einen Methylthiorest bedeutet, mit einem entsprechenden Cycloalkyloxyalkylamin umsetzt.
Nach einer weiteren Ausführungsform kann man ein Cycloalkyloxyalkylamin der Formel I vorzugsweise als Säureadditionssalz, z. B. als Hydrobromid oder Nitrat, mit Cyanamid oder Dicyanamid umsetzen. Mit Cyanamid wird zweckmäßig ohne Lösungsmittel gearbeitet, indem man Cyanamid und das Salz des Cycloalkyloxyalkylamins miteinander vermischt und bis zur Schmelze erhitzt.
Die Umsetzung des Aminsalzes mit dem Cyanamid kann auch in wäßriger, alkoholischer oder nichtwäßriger Lösung erfolgen. Wenn Dicyandiamid verwendet wird, wird das Schmelzverfahren bevorzugt.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Cycloalkyloxyalkylamine können durch Reduktion der entsprechenden Cycloalkyloxyalkylnitrile erhalten werden.
Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird ein Schutz nicht beansprucht.
509 657/440
Die Verbindungen nach der Erfindung sind wertvoll als pharmakologische Mittel, insbesondere als adrenergische Neuronenblockierungsmittel. Sie üben eine Gegenwirkung gegen Hochdruck aus.
Sie sind z. B. wirksamer als das bekannte Guanethidin, ohne dessen unangenehme Nebenwirkung, eine Erhöhung der Darmmobilität, zu zeigen. Sie können oral oder parenteral verabreicht werden. Die orale Verabreichung wird bevorzugt.
In Vergleichsversuchen für den Nachweis, daß die Verbindungen gemäß vorliegender Erfindung vorteilhaftere Wirkungen als Mittel gegen Hypertensivität und Perinephritis aufweisen, wurden das 3-(Cyclohexyloxy)-propylguanidinnitrat gemäß vorliegender Erfindung und das Guanethidin miteinander verglichen.
Um ihre Wirkung in der Reduzierung des Blutdruckes von hypertensiven, perinephritischen Ratten bei niedriger Dosierung zu bestimmen, wurden die Ratten zunächst nach dem Verfahren von Grollmann, Proceedings of the Societa for Ecperimental Biology and Medicine, 57, S. 102 (1944), hypertensiv gemacht.
Diejenigen Tiere, die nach 3 Monaten eine Hypertension zeigten, wurden für die Versuche verwendet. Die Testverbindung wurde oral verabreicht, und ihre Einwirkung auf den Blutdruck wurde 1 Stunde nach Verabreichung bestimmt. Diese Wirkung wird ausgedrückt in Prozentwerten der Rückkehr auf den normalen Blutdruck von 125 mm Quecksilber. Man erhält diese Werte der Rückkehr zum normalen Blutdruck durch Dividieren der Differenz zwischen dem Anfangsdruck und dem Druck einer Stunde nach Verabreichung der Testverbindung durch die Differenz zwischen dem Anfangsdruck und dem normalen Druck von 125. Es wurden je drei Ratten für jede Dosierungsmenge verwendet. Der Blutdruck wurde durch ein photoelektrisches Tensometer gemessen. Man erhielt die nachstehenden Ergebnisse:
In der nachstehenden Tabelle sind die Ergebnisse für jede Versuchsverbindung wiedergegeben. Die Daten über die Verbindung Guanethidin wurden in zwei verschiedenen Versuchsreihen erhalten.
Verbindung Dosierung mg/kg Prozentuale Rückkehr
zu normalem Blutdruck
A
B 		2,5
5
2,5
5 		19
70
17
Verbindung IO A 15 r 20 B Dosis Mittlere
Entfernung
A mg/kg °/o
0 (Kontrolle) 40,3
0,5 34,0
1,0 32,3
2,0 31,2
4,0 15,1
8,0 16,8
0 (Kontrolle) 61,8
0,5 51,5
1,0 65,9
2,0 67.3
0 (Kontrolle) 39,5
4,0 70,5
8,0 58,5
Man erkennt, daß die Verbindung A 3-(Cyclohexyloxy)-propylguanidinnitrat wirksamer ist als das Guanethidin (B).
In einem zweiten Versuch wurden die beiden Verbindungen hinsichtlich ihrer Wirkung auf die Darmbewegung bei Mäusen ausgewertet. Diese Wirkung kann durch die Passage einer holzkohlehaltigen Nahrung nach dem Verfahren von Macht und Barba — Gose, Journal ot the American Pharmaceutical Association, 20, S. 558 (1931), bestimmt werden. Bei diesen Versuchen wurde die Versuchsverbindung jeweils intraperitonal 15 bzw. 30 Minuten vor Verabreichung der Holzkohlenahrung verabreicht. 15 Minuten nach Verabreichung der Testverbindung wurden die Tiere geopfert und der ganze Darm seziert. Die prozentuale Länge des Darms, die von der Holzkohlenahrung passiert war, wird dann bestimmt und mit der der entsprechenden Kontrolltiere verglichen. Es wurden für jede Dosierungsmenge zehn Mäuse verwendet.
Aus dieser Tabelle ersieht man, daß die Verbindung A keine Erhöhung der Darmbewegung hervorruft, während die Verbindung B, also das bekannte Guanethidin, eine unerwünschte Erhöhung der Darmbewegung bei einer Dosierung von 4,0 und 8,0 mg/kg hervorruft. Auch nach diesen Versuchen ist also die Verbindung nach der vorliegenden Erfindung vorteilhaft.
Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele erläutert.
Beispiell
Eine Lösung von 8,6 g 3-(Cyclopentyloxy)-propylamin und 10 g 3,5-Dimethyl-l-guanylpyrazolnitrat in 100 ecm Wasser erhitzt man 2 Stunden unter Rückfluß.
Nach dem Abkühlen trennt man den Niederschlag, 3 - (Cyclopentyloxy) - propylguanidinnitrat, ab und
kristallisiert aus einem Gemisch aus Äthanol und Äther um; F. 86 bis 87°C.
Durch Anwendung dieser Arbeitsweise ergeben etwa äquimolare Mengen des nachstehend angegebenen Cycloalkyloxyalkylamins und 3,5-Dimethyl-l-guanilpyrazolnitrats nachstehende Produkte:
a) Aus 3-(2-Methylcyclohexyloxy)-propylamin erhält man 3-(2-Methylcyclohexyloxy)-propylguanidinnitrat; F. 92 bis 930C nach Umkristallisation aus einem Gemisch aus Äthanol und Äther;
b) aus 3-(3-Methylcyclohexyloxy)-propylamin erhält man 3-(3-Methylcyclohexyloxy)-propylguanidinnitrat; F. 66 bis 67° C nach Umkristallisation aus einem Gemisch aus Propanol und Äther;
c) aus 3-(Cyclopeptyloxy)-propylamin erhält man 3-(Cycloheptyloxy)-propylguanidinnitrat; F. 103 bis 104° C nach Umkristallisation aus einem Gemisch aus Äthanol und Äther;
d) aus 3-(Cyclooctyloxy)-propylamin erhält man 3-(Cycloctyloxy)-propylaminguanidinnitrat;
F. 110 bis 111,5°C nach Umkristallisation aus einem Gemisch aus Methanol und Äther.
Macht man eine gekühlte Lösung von 3-(Cyclopentyloxy)-propylguanidinnitrat mit Natriumhydroxyd basisch, zieht die basicshe Lösung zweimal mit Äther
aus, trocknet die Ätherlösung über wasserfreiem Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, so erhält man 3-(Cyclopentyl)-propylguanidin als freie Base; Kp; 0A 138 bis 1340C.
Die Herstellung der als Ausgangsmaterial verwendeten Amine kann durch die Herstellung von 3-(Cyclobenzyloxy)-propylamin wie folgt erläutert werden:
110 g Acrylnitril gibt man tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 40%igem methanolischem Trimethylbenzylammoniummethoxyd 3 ecm in 172 g Cyclopentanol. Die Temperatur des Reaktionsgemisches hält man durch Kühlen von außen bei 45 bis 50° C. Nach mehreren Stunden Rühren bei Raumtemperatur säuert man das Reaktionsgemisch mit Eisessig an und destilliert fraktioniert unter vermindertem Druck, wobei man /5-(Cyclopentyloxy)-propionitril, Kp. 13 108 bis HO0C, erhält .^-(Cyclopentyloxy)-propionitril (25 g) hydriert man in Gegenwart von 5 g Raney-Nickel-Kobalt-Katalysator in 100 ecm Toluol. Nach Filtrieren zum Entfernen des Katalysators ergibt eine fraktionierte Destillation unter vermindertem Druck 3-(Cyclopentyloxy)-propylamin, Kp. u 85 bis 87 0C.
Die nachstehenden Amine können in ähnlicher Weise hergestellt werden:
3-(Cycloheptyloxy)-propylamin ;
Kp. 0,3 70 bis 74°C;
3-(Cyclooctyloxy)-propylamin;
Kp. 0,3 73 bis 77°C.
Beispiel 2
Eine Lösung von 19,1 g 3-(4-Methylcyclohexyloxy)-propylamin und 13,9 g 3,5-Dimethyl-l-guanylpyrazolnitrat in 100 ecm Wasser erhitzt man 2 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen filtriert man das Produkt, 3-(4-Methylcyclohexyloxy)-propylguanidinnitratj ab, kristallisiert aus einem Gemisch aus Äthanol und Äther um; F. 68 bis 69°C.
Bei Anwendung der gleichen Arbeitsweise werden aus etwa äquimoleren Mengen des nachstehend angegebenen Cycloalkyloxyalkylamins und 3,5-Dimethyl-1-guanilpyrazolnitrat die nachstehend angegebenen Produkte erhalten:
a) Aus 2-(Cyclohexyloxy)-äthylamin erhält man 2-(Cyclohexyloxy)-äthylguanidinnitrat; F. 55 bis 56° C nach Umkristallisation aus einem Gemisch aus Acetonitril und Äther;
b) aus 2-(Cyclohexyloxy)-propylamin erhält man 2-(Cyclohexyloxy)-propylguanidinnitrat; F. 102 bis 1050C nach Umkristallisation aus einem Gemisch aus Methanol und Äther;
c) aus 4-(Cyclohexyloxy)-butylamin erhält man 4-(Cyclohexyloxy)-butylguanidinnitrat; F. 72 bis 73°C.
Die Herstellung der als Ausgangsmaterialien verwendeten Amine kann durch die Herstellung 3-(4-Methylcyclohexyloxy)-propylamin erläutert werden.
Man hydriert eine Lösung von 16,5 g 3-(p-Tolyloxy)-propylamin in 100 ecm Methanol und 20 ecm Eisessig in Gegenwart eines Katalysators aus 10% Rhodium und 1% Platin auf Holzkohle bei 100°C unter etwa 3,5 at, bis die theoretische Menge Wasserstoff absorbiert ist. Nach Filtrierung destilliert man das Methanol ab, gibt zum Rückstand einen Überschuß von 15%iger wäßriger Natronlauge zu und zieht den basischen Rückstand mit Äther aus. Die Ätherlösung trocknet man über wasserfreiem Natriumsulfat und fraktioniert unter vermindertem Druck, wobei man 3-(4-Methylcyclohexyloxy)-propylamin erhält; Kp. 0,5 53 bis 55°C.
Beispiel 3
Eine Lösung von 7,8 g 3-(Cyclohexyloxy)-propylamin und 14,5 g S-Methyl-S-phenyl-l-guanylpyrazolhemisulfat in 100 ecm Wasser erhitzt man 2 Stunden unter Rückfluß. Nach dem Abkühlen filtriert man den Niederschlag, 3-(Cyclohexyloxy)-propylguanidinhemisulfat, und kristallisiert aus einem Gemisch aus Methanol und Äther um; F. 225 bis 226°C.
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 7 g 3-Cyclopentyloxy-propylamin in 220 ecm 75 %igem wäßrigem Äthanol gibt man eine Lösung von 9,4 g 2-Methyl-2-pseudoharnstoffhemisulfat in 30 ecm Wasser und erhitzt das anfallende Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß. Das Gemisch wird dann unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft, und der Rückstand 3-(Cyclopentyloxy)-propylguanidinhemisulfat wird aus einem Gemisch aus Äthanol und Äther umkristallisiert.
Durch die gleiche Arbeitsweise werden äquivalente Mengen von 3-(Cyclohexyloxy)-propylamin und 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoffhemisulfat zum 3-(Cyclohexyloxy)-propylguanidinhemisulfat umgesetzt; F. 225 bis 2260C.
Beispiel 5
Zu einer Lösung von 7 g 3-(Cyclohexyloxy)-propylamin in 20 ecm 75%igem Methanol gibt man eine Lösung von 5,6 g 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoffsulfat in 20 ecm Wasser und erhitzt das anfallende Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß. Das Gemisch wird dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, und der Rückstand von 3-(Cyclohexyloxy)-propylguanidinhemisulfat wird aus einem Gemisch aus Methanol und Äther umkristallisiert F. 225 bis 2260C.
Nach der gleichen Arbeitsweise werden 2 Mol 3-(4-Methoxycyclohexyloxy)-propylamin mit 1 Mol 2-Methyl-3-thiopseudoharnstoffsulfat zum 3-(4-Methoxycyclohexyloxy)-propylguanidinhemisulfat umgesetzt; F. 185 bis 187° C nach Umkristallisation mit einem Gemisch aus Methanol und Äther.
Macht man eine gekühlte wäßrige Lösung von 15 g 3-(Cyclohexyloxy)-propylguanidinhemisulfat mit Natriumhydroxyd basisch, zieht die basische Lösung zweimal mit Äther aus, trocknet die Ätherlösung über wasserfreiem Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, so erhält man 3-(Cyclohexyloxy)-propylguanidin als freie Base; Kp. 0 3 143 bis 145°C.
Beispiel 6
Zu einer Lösung von 9,2 g 3-(2-n-Propvlcyclohexyloxy)-propylamin in 25 ecm wäßrigem Äthanol gibt man eine Lösung von 7 g 2-Methyl-2-thiopseudoharnstoffsulfat in 25 ecm Wasser und erhitzt das anfallende Gemisch 1 Stunde unter Rückfluß. Das Gemisch dampft man dann unter vermindertem Druck zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand 3-(2-n-Pro-
7 8
pylcyclohexyloxy)-propylguanidinhemisuhcat aus Ätha- nolischem Trimethylbenzylammoniurnmethoxyd in
nolum;F. 283 0C. 114 g Cyclohexylmethanol. Die Temperatur des Re-
Das als Ausgangsmaterial verwendete 3-(2-n-Propyl- aktionsgemisches hält man durch Kühlung von außen
cyclohexyloxy)-propylamin stellt man wie folgt her: bei 45 bis 5O0C. Nach mehreren Stunden Rühren bei
55 g Acrylnitril gibt man tropfenweise zu einer 5 Raumtemperatur säuert man das Reaktionsgemisch
Lösung von 1,2 ecm 40%igem methanolischem Tri- mit Eisessig an und fraktioniert unter vermindertem
methylbenzylammoniummethoxyd in 142 ecm 2-n-Pro- Druck, wobei man jS-(Cyclohexylmethoxy)-propio-
pylcyclohexanol. Die Reaktionstemperatur des Re- nitril, Kp.u 140 bis 143 0C, erhält. Eine Lösung von
aktionsgemisches hält man durch Kühlung von außen 22 g ^-(Cyclohexylmethoxy)-propionitril in 300 ecm
bei 45 bis 50° C. Nach mehreren Stunden Rühren bei io gibt man tropfenweise zu einer Aufschlämmung von
Raumtemperatur säuert man mit Eisessig an und 12 g Lithiumaluminiumhydrid in Äther. Wenn die
fraktioniert unter vermindertem Druck, wobei man Zugabe beendet ist, wird das Gemisch im Eisbad ge-
j5-(2-n-Propylcyclohexyloxy)-propionitril erhält; Kp.0>3 kühlt, wobei man zunächst 12 ecm Wasser, dann
150bis 155°C. 12 ecm 15°/oige Natriumlauge und schließlich 36 ecm
Eine Lösung von 25 g ^-(2-n-Propylcyclohexyloxy)- 15 Wasser vorsichtig zugibt. Man filtriert das Gemisch,
propionitril in 300 ecm trockenem Äther gibt man trennt die ätherische Lösung ab, trocknet diese und
tropfenweise zu einer Aufschlämmung von 12 g destilliert sie, wobei man 3-(Cyclohexylmethoxy)-
Lithiumaluminiumhydrid in Äther, kühlt dann das propylamin, Kp.u 65 bis 67 0C, erhält.
Gemisch im Eisbad, während man zunächst 12 ecm In gleicher Weise kann man die nachstehenden
Wasser, dann 12 ecm 15°/oige Natriumlauge und 20 Amine herstellen:
schließlich 35ccm Wasser vorsichtig zugibt. Man S-CCyclopropylmethoxtf-propylamin;
filtriert das Gemisch, trennt die ätherische Losung ab, ^l 68 bis 7O0C-
trocknet und destilliert, wobei man 3-(2-n-Propyl- u '
cyclohexyloxyVpropylamin erhält; Kp.O2 115 bis 3-(Cyclobutylmethoxy)-propylamin;
118°C. ' 25 Kp.u71bis72°C;
Beispiel 7 3-(Cyclopentylmethoxy)-propylamin;
Kp. a 72 bis 76°C;
Zu einer Lösung von 7 g 3-(Cyclopentylmethoxy)- .,„,-, * ■> ,
propylamin in 20 ecm wäßrigem Äthanol gibt man 3-(Cycloheptylmethoxy)-propylamin;
eine Lösung von 5,6 g 2-Methyl-2-thiopseudoharn- 30 Kp· u 124 bis 126 C;
Stoffsulfat in 20 ecm Wasser und erhitzt 1 Stunde 3-(2-Methylcyclohexylmethoxy)-propylamin;
unter Rückfluß. Das Gemisch dampft man dann unter Kp. u 110 bis Hl0C;
vermindertem Druck zur Trocknee ein und kristalli- 3-(4-Methoxycyclohexylmethoxy)-propylamin;
siert den Ruckstand, 3-(Cyclopentylmethoxy)-propyl- ^ 135 bis 1360C
guanidinhemisulfat, aus einem Gemisch aus Methanol 35 u
und Äther um; F. 224 bis 225°C. Beispiel 8
Bei Anwendung der gleichen Arbeitsweise können
die nachstehenden substizuierten Guanidine aus den Eine Lösung von 19 g 3-(Cyclohexylmethoxy)-pro-
angegebenenCycloalkylmethoxyalkylaminenmu^-Me- pylamin und 13,9 g 3,5-Dimethyl-l-guanylpyrazolthyl-2-thiopseudoharnstoffsulfat hergestellt werden. 40 nitrat in 100 ecm Wasser erhitzt man 2 Stunden unter
a) Aus MCyclopropylmethoxtf-propylamin erhält Rückfluß Nach dem Abkühlen wird das kristallisierte manS-CCyelopropylmethoxy/propylguanidinhemi- P™?t ukt'^B-CCyclohexylmethox^-propylguanidinnitrat sulfat; F. 163 bis 1640C nach Kristallisation aMftriert und aus einem Gemisch aus Äthanol und aus einem Gemisch aus Methanol und Äther; Ather ^kristallisiert; F. 105 bis 106 C.
b) aus 3-(Cyclobutylmethoxy)-propylamin erhält man Beispiel 9
3-(Cyclobutylmethoxy)-propylguanidinhemisulfat;
F. 211 bis 212°C; Eine Lösung von 14,2 g 3-(Cyclopentyloxy)-propyl-
c) aus 3-(Cyclohexylmethoxy)-propylamin erhältman amin und 17,4 g 3,5-Dimethyl-l-guanylpyrazol-hydro-3-(Cycloxexylmethoxy)-propylguanidinhemisulfat; 5o chlorid in 100 ecm Wasser erhitzt man 2 Stunden F. 105 bis 106° C nach Umkristallisation aus einem unter Rückfluß. Das Gemisch dampft man dann zur Gemisch von Äthanol und Äther; Trockene unter vermindertem Druck em, wobei als
„ ,„ , , , N , , , Rückstand 3-(Cyclopentyloxy)-propylguanidin-hydro-
d) aus 3-(Cycloheptylmethoxy)-propylamm erhält chlorid hinterbleibt,
man 3 - (Cycloheptylmethoxy) - propylguandin-
hemisulfat;F.245bis246°C. " D . . . 1Λ
Beispiel 10
e) aus 3-(2-Methylcyclohexylmethoxy)-propylamin
erhält man 3 - (2 - Methylcyclohexylmethoxy)- Unter Rühren gibt man zu einer Lösung von 15,6 g
propylguanidinhemisulfat; F. 241 bis 242° C; 3-(Cyclohexyloxy)-propylamin in 50 ecm wäßrigem
f) aus 3-(4-Methoxycyclohexylmethoxy)-propylamin 6o Ath™°l eine Ji^. VOn^ 1^1J1 2-Methyl-2-thioerhält man 3 - (4 - Methoxycyclohexylmethoxy)- pseudoharnstoff-hydrobromid m 50 ecm Wasser und propylguanidinhemisulfat; F. 195 bis 196°C. !^ fs anfallende Gemisch eine Stunde unter
Ruckfluß. Das Gemisch wird dann eingeengt, und die
Die Herstellung der hier als Ausgangsstoffe ver- eingeengte wäßrige Lösung leitet man über ein stark
wendeten Amine sei durch die Herstellung von 3-(Cyclo- 65 basisches (OH-)Ionenaustauscherharz, eluiert mit
hexylmethoxy)-propylamin erläutert. wäßrigem Alkohol und entfernt das Lösungsmittel
55 g Acrylonitril gibt man tropfenweise unter unter vermindertem Druck, wobei 3-(Cyclohexyloxy)-
Rühren zu einer Lösung aus 1,5 ecm 40%igem metha- propylguanidin hinterbleibt; Kp.0,3 143 bis 145°C.
Beispiel 11
Eine Lösung von 4,2 g Cyanamid und 23,6 g ^-(CyclohexyO-propylamin-hydrobromid in 100 ecm Äthanol erhitzt man 6 Stunden unter Rückfluß. Die Lösung dampft man zur Trockne ein und digeriert den Rückstand mit Äther, wobei 4-(Cyclohexyloxy)-propylguanidin-hydrobromid hinterbleibt.
Beispiel 12
8,4 g Dicyandiamid und 17,9 g 3-(Cyclopentyloxy> propylamin-Hydrochlorid werden innig miteinander vermischt und in einen Rundkolben eingebracht, der mit Rückflußkühler und Thermometer ausgerüstet ist. Das Reaktionsgefäß wird in ein mechanisch gerührtes ölbad eingetaucht. Man schmilzt das Gemisch 3 Stunden bei 180° C, kühlt anschließend ab, gibt Wasser zu und filtriert die unlöslichen Stoffe ab. Die wäßrige Lösung macht man mit Natriumhydroxyd alkalisch, zieht mit Äther aus, trocknet die Ätherlösung über Natriumsulfat, filtriert und dampft zur Trockne ein, wobei als Rückstand 3-(Cyclopentyloxy)-propylguanidin hinterbleibt; Kp. 04 138 bis 141°C.
25 Beispiel 13
Eine wäßrige Lösung von 10 g 3-(Cyclopentyloxy)-propylguanidinhemisulfat leitet man über eine Säule, die 60 g stark besisches, mit Chlorionen beladenes Ionenaustauscherharz enthält, eluiert die Säule mit wäßrigem Alkohol und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck, wobei man 3-(Cyclopentyloxy)-propylguanidin-hydrochlorid erhält.
In gleicher Weise setzt man 3-(Cyclohexyloxy)-propylguanidin-hydrobromid zu 3-(Cyclohexyloxy)-propylguanidinhemisulfat um, indem man eine wäßrige Lösung von 10 g Hydrochlorid über eine Säule leitet, die 60 g stark basisches, mit Sulfationen beladenes Ionenaustauscherharz enthält, und die Säule mit wäßrigem Alkohol eluiert und das Lösungsmittel verdampft.
B ei sp i el 14
5,0 g 3-(Cyclopentyloxy)-propylguanidin löst man in einem 20%igen Überschuß 50°/oiger wäßriger Essigsäure und dampft die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne ein, wobei als Rückstand 3-(Cyclopentyloxy)-propylguanidinacetat hinterbleibt.
In gleicher Weise gewinnt man 3-(Cyclohexyloxy)-propylguanidinacetat.
Beispiel 15
Eine 100/oige wäßrige Lösung von Schwefelsäure gibt man zu 5,0 g 3-(Cyclohexyloxy)-propylguanidin in 10 ecm Methanol. Eine Entfernung des Lösungsmittels hinterläßt 3-(Cyclohexyloxy)-propylguanidinhemisulfat; F. 225 bis 226 0C nach Umkristallisation in einem Gemisch aus Methanol und Äther.
Beispiel 16
Zu 5,0g3-(Cyclopentyloxy)-propylguanidinin 50 ecm Äther gibt man eine Lösung von 2,75 g Benzoesäure in ecm Äther. Nach Entfernung des Lösungsmittels hinterbleibt 3-(Cyclopentyloxy)-propylguanidinbenzoat.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von Cycloalkyloxyalkylguanidinen der Formel
    R — (CH2)„ — O — A — NH- C — NH2
    NH
    in der R eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 8 C-Atomen, die gegebenenfalls durch einen Alkylrest oder Alkoxyrest mit 1 bis 3 C-Atomen substituiert ist, η — 0 oder 1 und A einen niedrigmolekularen Alkylenrest mit 2 bis 4 C-Atomen bedeutet, und Salzen derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Amin der Formel
    R — (CH2),, — O — A — NH2
    in der R, η und A vorstehende Bedeutung haben, mit Cyanamid, Dicyanamid oder einer Verbindung der Formel
    Z-C-NH2
    ι1
    NH
    in Form ihres Salzes umsetzt, wobei Z einen niedrigmolekularen Alkoxy-, Alkylthiorest bzw. einen Pyrazolyl-, Imidazolyl-, Triazolyl- oder Tetrazolylrest darstellt und in den zuletzt genannten Fällen das Ringsystem über ein N-Atom an den Kohlenstoff in obiger Formel gebunden ist.
    5OE 657/440 3.65 © Bundesdruckerei Berlin
DEP33047A 1962-11-23 1963-11-22 Verfahren zur Herstellung von Cycloalkyloxyalkylguanidinen Pending DE1198817B (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US239799A US3203988A (en) 1962-11-23 1962-11-23 Cycloalkyloxyalkyl guanidine compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE1198817B true DE1198817B (de) 1965-08-19

Family

ID=22903791

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DEP33047A Pending DE1198817B (de) 1962-11-23 1963-11-22 Verfahren zur Herstellung von Cycloalkyloxyalkylguanidinen

Country Status (4)

Country Link
US (1) US3203988A (de)
DE (1) DE1198817B (de)
FR (1) FR3255M (de)
GB (1) GB995312A (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19527313B4 (de) * 1994-07-26 2012-01-26 Kao Corp. Verwendung von Guanidinderivaten

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL7307651A (de) * 1972-06-07 1973-12-11
JPS6160673A (ja) * 1984-08-30 1986-03-28 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd グアニジノチアゾ−ル誘導体の製造法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19527313B4 (de) * 1994-07-26 2012-01-26 Kao Corp. Verwendung von Guanidinderivaten

Also Published As

Publication number Publication date
GB995312A (en) 1965-06-16
FR3255M (fr) 1965-04-20
US3203988A (en) 1965-08-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2322880C2 (de) 4-(Imidazolin-2-ylamino)-2,1,3-benzothiadiazole und Verfahren zu deren Herstellung
DE2461604C2 (de)
DE2807623C2 (de) 2-Phenoxyphenyl-pyrrolidinderivate, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE1212106B (de) Verfahren zur Herstellung von analeptisch wirksamen 2-Phenoxy-2-phenylaethylaminen
DE1568277A1 (de) Verfahren zur Herstellung von neuen,optisch aktiven Phenylisopylamin-Derivaten
DE2006895A1 (de) Neue Phenacetylguanidine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1198817B (de) Verfahren zur Herstellung von Cycloalkyloxyalkylguanidinen
DE1695588A1 (de) Verfahren zur Herstellung von therapeutisch wertvollen 3-Aminotetrahydroindazolen
DE1470205B1 (de) 5-Nitropyrrolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1468135C3 (de)
DE2409313C2 (de) 1-[2-Pyrrolyl-(1)-phenoxy]-2-hydroxy-3-aminopropan-derivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Präparate
DE1620295C3 (de) Isochinolo eckige Klammer auf 2,1-d eckige Klammer zu benzo eckige Klammer auf 1,4 eckige Klammer zu diazepin-6-one
DE2844497C2 (de) Phenoxyalkanolamin-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung
DE2300018C2 (de) 1-[N-Methyl-N-(β-phenyläthyl)-3-aminopropyl]- benzimidazol-Abkömmlinge
DE2923817C2 (de) (3-Alkylamino-2-hydroxyproposy)-furan-2-carbonsäureanilide und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen
DE1695092C3 (de) N-(4-Sulfonamidophenyl)-a-alkylsuccin!mideund deren Salze mit Basen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen
DE1817740C3 (de)
DE1670143C3 (de)
DE2753878A1 (de) Derivate des 1-(3,5-dichlorphenyl)- piperazins, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3220185A1 (de) 4-amino-benzylamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung als pharmazeutica
DE2822473A1 (de) Alkanolaminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
AT250338B (de) Verfahren zur Herstellung neuer, basischer Derivate von substituierten Benzofuran-2-carbonsäuren und deren Salzen
DE2515548A1 (de) Quaternaere ammoniumsalze von n-dialkylaminoalkyl-n-(2-indanyl)-anilinen und verfahren zu ihrer herstellung
DE1493828C (de) Benzamide und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE1018869B (de) Verfahren zur Herstellung von Aminoalkylpurinderivaten