DE1493828C - Benzamide und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

1 2

Die Erfindung bezieht sich auf Benzamide der allgemeinen Formeln A und B

OC₂H₅

CH,NH—X—O

CH₂NHCO —<? V-OC₂H₅ OCH₃

CH₃NH-CH₂CH₂-O-^ >- CH₂NHCO —f V-OR

in denen X die Gruppe —CH₂CH₂—

(2) U)

-CHCH₂-CH,

-CH₂CH-

CH₃

bedeutet und R den Methyl- oder Äthylrest darstellt, sowie der Formel C

OC₂H₅

C₂H₅NH-CH₂CH₂-O

CH₇NHCO

OC₂H₅

und deren Säureadditionssalze.

Diese Verbindungen werden erfindungsgemäß dadurch erhalten, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formeln D und E

OC₂H₅

z¹—x—o

CH₂NHCO

OCH₁

Z²—CH₂CH₂- O-<>- CH₇NHCO —<f \- OR

in denen Z¹ ein Halogenatom oder eine geschützte Aminogruppe der Formeln (a) bis (d) darstellt

CH₃

N—

5°

CH

R¹—C

Il ο

N—

55

(b)

(c) C₂Hs

6o

N—

CH,

N—

(a)

R¹—C

Il ο

(d)

in denen R¹ Wasserstoff, eine niedrigmolekulare Alkyl-, Alkoxy- oder Carboxyalkylgruppe bedeutet

und Z² ein Halogenatom oder eine geschützte Aminogruppe der Formel (a) oder (c) bezeichnet, in an sich bekannter Weise mit Methylamin bzw. Äthylamin umsetzt, falls Z¹ bzw. Z² ein Halogenatom darstellt, in an sich bekannter Weise katalytisch reduziert, falls Z¹ bzw. Z² die Gruppe (a) oder (b) bedeutet, und in an sich bekannter Weise hydrolysiert, falls Z¹ bzw. Z² die Gruppe (c) oder (d) bedeutet, worauf man gegebenenfalls erhaltene Basen in deren Säureadditionssalze überführt.

Wenn eine Ausgangsverbindung der Formel D eingesetzt werden soll, in der das Symbol Z¹ eine geschützte Aminogruppe der Formel
CH₃

N —

(a)
to darstellt, kann man wie folgt verfahren:

Methode 1

OC₂H₅

HO

OC₂H₅

CH₁NH-X-O

OC₂H₅

Y bedeutet Halogen, besonders Jod, Brom oder Chlor, vorzugsweise Brom oder Chlor. X hat die oben angegebene Bedeutung.

Gemäß dem obigen Reaktionsschema setzt man 4-Hydroxybenzylamin mit einem 3,4-Diäthoxybenzoylhalogenid der Formel I zu 3,4-Diäthoxy-N-(4-hydroxybenzyl)-benzamid um. Man hält dabei die üblichen Bedingungen einer Schotten-Baumann-Reaktion ein, d. h. gleichzeitiger Zusatz des 3,4-Diäthoxybenzoylhalogenids und von wässerigem Alkali zu einem energisch gerührten Gemisch eines Lösungsmittels, z. B. Äthylenchlorid-Wasser, das das 4-Hydroxybenzylamin enthält, unter Aufrechterhaltung schwach alkalischer Reaktionsbedingungen.

Das erhaltene 3,4-Diäthoxy-N-(4-hydroxybenzyl)-benzamid wird dann mit einem N-Benzyl-N-methylaminoalkyl-halogenid der Formel II oder einem Gemisch von Verbindungen der Formel II, wobei in der einen Komponente des Gemisches die Gruppe und in der anderen Komponente des Gemisches die Gruppe

CHj

CH,

bedeutet, verestert. Man erhält so eine Verbindung der Formel F oder ein Gemisch von Verbindungen der Formel F. Die Reaktion kann unter folgenden Bedingungen durchgeführt werden: Das 3,4-Diäthoxy-N-(4-hydroxybenzyl)-benzamid wird in das Alkalisalz, vorzugsweise das Natriumsalz, durch Reaktion mit einem Alkaliniederalkoxid übergeführt. Das Alkalisalz des 3,4-Diäthoxy-N-(4-hydroxybenzyl)-benzamids wird dann mit dem Halogenid der Formel II in einem nicht polaren organischen Lösungsmittel, z. B. Kohlenwasserstoffen oder halogenierten Kohlenwasserstoffen, umgesetzt. '

Die Verbindung der Formel F wird dann mit einer starken Säure, z. B. mit einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure

in Alkohol oder wässerigem Alkohol, oder Eisessig Formel A oder ein Gemisch von Verbindungen der

behandelt und mit Wasserstoff in Gegenwart eines Formel A erhalten wird. Im letzteren Falle kann

Edelmetallkatalysators, z. B. Palladium oder Platin das Gemisch erwünschtenfalls durch fraktionierte

oder einem Nickelkatalysator, z. B. Raney-Nickel, Kristallisation oder durch Chromatographie in seine

katalytisch debenzyliert, wobei die Verbindung der 5 beiden Komponenten aufgetrennt werden.

Methode

CH₃

CH,

N—X—Y + HO

// V

CHO

C₆H₅CH₂

/
C₆H₅CH₂

Ν—Χ—Ο

CHO

II

III

NH₃ H₂ (Katalysator)

CH₃

Ν—Χ—Ο

// V CH,NH,

C₆H₅CH₂

CH₃

Ν—Χ—Ο

// V CH₇NHC

C₆H₅CH₂

H₂ (Katalysator)

CH,NH— X— O O
CH₇NHC

OC₂H₅

//X

Nach dem Verfahren der Methode 2 wird ein N-Benzyl-N-methylaminoalkylhalogenid der Formel II mit 4-HydroxybenzaIdehyd zu einem N-Benzyl-N-methylaminoalkoxybenzaldehyd der Formel III umgesetzt. Dieser substituierte Benzaldehyd der Formel III wird dann reduktiv mit Ammoniak in einem niedrigmolekularen Alkanol, vorzugsweise Äthanol, und Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie einem Edelmetallkatalysator, z. B. Platin oder Palladium, oder Nickel kondensiert, wobei das entsprechende Diamin der Formel IV erhalten wird. Das Diamin der Formel IV wird dann OC₂H₅

mit einem 3,4-Diäthoxybenzoylhalogenid der Formel I zu einer Verbindung der Formel F umgesetzt. Die Verbindung der Formel F wird dann nach dem in der Methode 1 beschriebenen Verfahren zu einer Verbindung der Formel A katalytisch debenzyliert. Werden in dieser Variante Gemische aus Verbindungen der Formel II eingesetzt, in denen X jeweils verschieden ist, werden als Folgeprodukte der Formeln IV, F und A ebenfalls Gemische erhalten. Die Trennung von Gemischen der Formel A wird nach dem in Methode 1 beschriebenen Verfahren durchgeführt.

CH₃

N— X—

C₆H₅CH₂

Methode

O ^OC2^H5

CH₂NHC-Xf ^OC₂H₅

CH₃

Ν—Χ—0

Hydrolyse

CH₁NH-X-O

R₁' bedeutet eine niedere Alkoxygruppe.

CH₇NHC

In Methode 3 wird eine nach den Methoden 1 oder 2 erhaltene Verbindung der Formel F mit einem Halogenameisensäure-nieder-alkylester der Formel V zu einem Urethanderivat der Formel VI umgesetzt. Dieses Urethanderivat wird dann nach dem weiter unten in der Methode 4 beschriebenen Verfahren zu einer Verbindung der Formel A hydrolysiert. .

Die Umsetzung der Verbindung der Formel F mit einem Halogenameisensäure-nieder-alkylester der Formel V geschieht vorzugsweise durch Lösen der Verbindung der Formel F in siedendem Benzol und Zusatz von Chlorameisensäure-äthylester. Das erhaltene Urethanderivat der Formel VI wird dann in 32%iger Bromwasserstoffsäure in Eisessig gelöst.

Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur hat sich die Verbindung der Formel A gebildet.

Wenn eine Ausgangsverbindung der Formel D eingesetzt werden soll, worin das Symbol Z¹ eine geschützte Aminogruppe der Formel

CH₃

N—

'—C
O

(C)

darstellt, kann man wie folgt verfahren:

Methode

HO-CH₂NHC

OC₂H₅

Ν—Χ—Υ

N—X— O—\\— CH₂NHC

OC₂H₅

Hydrolyse

CH₃NH-X-O

11

CH₇NHC

OCH₅

¹V

OC,H

2^ll5

Bei der Methode 4 wird 3,4-Diäthoxy-N-(4-hy- einer wäßrigen Mineralsäure oder wäßrigem Alkali droxybenzyO-benzamid mit einem Haiogenamid der 65 unter Bildung einer Verbindung der Formel A hydro-För/rriel VII zu einer Verbindung der Formel G umgesetzt. Die Verbindung der Formel G wird dann

entweder mit wäßriger Säure oder Base, Z. B. mit lysiert. Die Verbindung der Formel G wird vorteilhaft durch 24stündiges Erhitzen unter Rückfluß in äthanolischer Lösung mit etwa 2,5 Teilen 48%iger

109 682/94

10

Bromwasserstoffsäure hydrolysiert. Neutralisation Wenn eine Ausgangsverbindung der Formel D

des Reaktionsgemisches gibt die Verbindung der eingesetztwerdensoll,worindasSymbolZ'ein Halogen-Formel A. atom darstellt, kann wie folgt verfahren werden:

Methode 5

OC₂H₅

Y-X-O₃SC₆H₄CH₃ (ρ)

Y—X—O-

CH₇NHC

OC₇H.

VIII

CH₃NH₂

CH₁NH-X-O-

CH₇NHC

In der Methode 5 wird 3,4-Diäthoxy-N-(4-hydroxybenzyl)-benzamid mit einem Halogenalkyl-p-toluolsulfonat der Formel VIII unter Bildung eines N-(Halogenalkoxybenzy!)-amids der Formel H umgesetzt. Die Verbindung der Formel H wird dann mit Monomethylamin zu einer Verbindung der Formel A (oder Gemischen von Verbindungen der Formel A) umgesetzt. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel H und A, in denen X die Gruppe — CH₂CH₂ — darstellt, kann in dem obigen Reaktionsschema an Stelle der Verbindung der Formel VIII ein Äthylendihalogenid, wie Äthylendibromid, -dichlorid oder -dijodid verwendet werden.

Die Veresterung des 3,4-Diäthoxy-N-(4-hydroxybenzyl)-benzamids mit der Verbindung der Formel VIII wird vorteilhaft nach dem bevorzugten Verfahren der Methode 1 ausgeführt. Wird jedoch ein Äthylendihalogenid angewandt, so wird dieses vorzugsweise zu einer unter Rückfluß befindlichen Lösung des Kaliumsalzes des 3,4-Diäthoxy-N-(4-hydroxybenzyl)-benzamids in Methanol gegeben.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel H mit Monomethylamin wird vorzugsweise in Methanol, das eine Spur Natriumjodid enthält, bei etwa 10O⁰C durchgeführt:

Zur Herstellung der Zwischenprodukte kann wie folgt verfahren werden:

Verbindungen der Formel I können durch Behandlung der entsprechenden Säure mit einem 5fachen Überschuß Thionylchlorid in siedendem Benzol erhalten werden. Abtrennung des überschüssigen Thionylchlorids durch Destillation hinterläßt als Rückstand das gewünschte Säurechlorid der Formel I in für den Gebrauch hinreichender Reinheit. 3,4-Diäthoxyben- zoesäure wird entweder durch Oxydation von 3,4-Di- jlthoxybenzaldehyd oder durch Verätherung von 3,4-Dihydroxybenzoesäure erhalten.

Verbindungen der Formel II werden durch Um setzung der entsprechenden N - Benzyl - N - methyl- amino-alkanole mit Thionylchlorid erhalten. Die ersteren werden entweder durch Umsetzung von Benzylmethylamin mit einem Alkylenoxid oder durch reduktive Kondensation von Benzaldehyd mit einem Methylamino-alkanol oder durch Methylierung eines Benzylamino-alkanols gebildet.

Verbindungen der Formel VII werden durch Um-Setzung eines Acylhalogenids mit einem N-(2-Halogenalkyl)-methylamin-hydrochlorid erhalten. Letzteres ist aus dem entsprechenden Methylaminoalkanol und Thionylchlorid zugänglich. Alternativ kann das entsprechende Methylamino-alkanol mit Formamid zu einem N-Formyl-N-methylamino-alkanol umgesetzt werden, das mit Thionylchlorid Verbindungen der Formel VII, in denen R¹ Wasserstoff ist, liefert.

Für andere, analoge Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Verfahrens, beispielsweise, wenn eine Ausgangsverbindung der Formel D, worin Z¹ eine der obenerwähnten, geschützten Aminogruppen (b) und (d) bedeutet, bzw. wenn eine Ausgangsverbindung der Formel E eingesetzt werden soll, oder auch, wenn eine Ausgangsverbindung der Formel D, worin Z¹ Halogen bedeutet, mit Monoäthylamin umgesetzt werden soll, verfährt man in Analogie zu der oben beschriebenen Arbeitsweise für die Herstellung der Ausgangsmaterialien bzw. für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens.

Die erfindungsgemäßen neuen Benzamide, insbesondere das N-[4-(2-Methylaminoäthoxy)-benzyl]-3,4-diäthoxybenzamid und das N-[4-(2-Methylamino-1 - methyläthoxy) - benzyl] - 3,4 - diäthoxy - benzamid können als Antiemetica verwendet werden, z. B. zur Unterdrückung von durch Gastrointestinalstörungen, Reisekrankheit oder Schwangerschaft oder durch die Verabreichung anderer Therapeutica verursachtem Erbrechen;

Zum Nachweis der überlegenen antiemetischen Wirkung der erfindungsgemäßen neuen Benzamide gegenüber strukturell ähnlichen bekannten Stoffen gleicher Wirkungsrichtung wurden Hunde mit

i 493 02β

N- [4-(2- Methylaminoäthoxy)-benzyl] -3,4-diäthoxybenzamid-hydrochlorid (1), N-[4-(2-Methylamino-1 - methyläthoxy) - benzyl] - 3,4 - diäthoxybenzamidhydrochlorid (2) sowie mit dem bekannten, antiemetisch wirksamen N - [4 - (2 - Dimethylaminoäth- oxy) - benzyl] - 3,4,5 - trimethoxybenzamid - hydrochloride) peroral behandelt. 1 Stunde danach erhielten die Tiere 0,1 mg/kg Apomorphin subcutan injiziert, dann wurde die Anzahl der Würgereflexe während der folgenden 30 Minuten gezählt. Die prozentuale Verminderung der Anzahl der Würgereflexe gegenüber Tieren, die nur Apomorphin erhielten, stellt ein Maß für die antiemetische Wirksamkeit dar. Die angegebenen Prozentzahlen sind Mittelwerte aus vier Versuchen.

	mg/kg	Verminderung
Verbindung	. 1	der Würgereflexe %
(D ■	2	48
	1	61
(2)	4	55
	10	75
(3)	20	41
	70

Der Versuch zeigt, daß mit den Verbindungen (1) und (2) der etwa gleiche antiemetische Effekt mit der zehnfach geringeren Dosis erzielt werden kann als mit der Verbindung (3).

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Zu einer Suspension von 9,55 g N-[4-(2-Benzylmethylaminoäthoxy) - benzyl] - 3,4 - dimethoxybenzamid in 200 ml Wasser werden 22 ml 1 n-Chlorwasserstoffsäure gegeben. Die erhaltene hellgelbe Lösung wird lyophilisiert, der Rückstand in 150 ml Äthanol -gelöst und bei 25°C und etwa 6 Atm mit 2 g 10%igem Palladiumkohle-Katalysator hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators, Konzentrieren des FiI-trats im Vakuum und Kristallisation des Rückstandes aus Äthanol werden 7,6 g N-[4-(2-Methylaminoäthoxy) - benzyl] - 3,4-dimethoxybenzamid - hydrochlorid, Schmelzpunkt 183 bis 185⁰C, erhalten.

Das angewandte N - [4 - (2 - Benzylmethylaminoäthoxy)-benzyl]-3,4-dimethoxybenzamid war wie folgt erhalten worden:

Zu einer Suspension von 24,4 g 4-HydroxybenzaJdehyd in 200 ml Chlorbenzol werden unter Rühren auf einmal 48 mj einer 25gewichtsprozentigen Lösung von Natriummethoxid in Methanol gegeben. Das Gemisch erwärmt sich etwas und gibt dann eine rosagefärbte Suspension. Man rührt unter Erhitzen unter Rückfluß 2 Stunden, worauf das Methanol langsam abdestilliert wird, bis der Dampfdruck konstant ist. Unter Rühren und Rückfluß wird die gelbe Suspension in 45 Minuten in Anteilen mit einer Lösung von 2-Benzylmethylaminoäthylchlorid in Chlorbenzol versetzt, die wie folgt, hergestellt wurde:

Zu 46,2 g 2-BenzyIfnethylaminoäthyIchlorid-hydrochlorid in 50 ml Wasser werden 100 ml Chlorbenzol gegeben. Das Gemisch, wird unter kräftigem Rühren bei 4°C mit 75 ml 50%igem Natriumhydroxid versetzt, der Chlorbenzolextrakt schnell dekantiert und die verbleibende alkalische, viskose wäßrige Phase mit Portionen von 100 ml Chlorbenzol reextrahiert. Die Chlorbenzolextrakte werden vereinigt, schnell über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und bei 4° C bis zum Gebrauch aufbewahrt.

Das Reaktionsgemisch wird nun 20 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und vom gebildeten Niederschlag abfiltriert. Das gelbe Filtrat wird mit vier 50-ml-Portionen Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei 51 g eines orangen Öls erhalten werden. Destillation im Hochvakuum gibt 40,8 g 4-[2-(N-BenzyImethylamino)-äthoxy]-benzaldehyd.

Zu 179 g 4-[2-(N-Benzylmethylamino)-äthoxy]-benzaldehyd in 200 ml Äthanol werden 350 ml 13%iges Ammoniak in Äthanol gegeben. Die gelbe Lösung wird bei 4° C über Nacht aufbewahrt und dann bei, 100⁰C und 2,4 Atm mit sechs Teelöffeln Raney-Nickel hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators und AbdestilHeren der flüchtigen Komponenten im Vakuum werden 175 g eines gelben Öls erhalten. Dieses öl wird in 900 ml wasserfreiem Äther gelöst und bei 4° C mit Kohlendioxid behandelt, bis keine weitere Fällung eintritt. Der weiße amorphe Niederschlag wird abfiltriert, mit Petroläther (30 bis 6O⁰C) gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 156 g 4-(2-Benzylmethylaminoäthoxy)-benzylamin-Carbonatkomplex erhalten werden.

Zu einer Suspension von 10,7 g Veratrumsäure (vorher über Nacht bei 6O⁰C im Vakuum getrocknet) in 75 ml trockenem Benzol werden während '/2 Stunde 40 ml Thionylchlorid unter Rühren und Erhitzen unter Rückfluß zugegeben. Das Gemisch wird weitere 2 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erhitzt und die erhaltene Lösung im Vakuum zum Trocknen eingeengt. Der feste Rückstand wird in 75 ml trokkenem Benzol gelöst und die flüchtigen Komponenten abdestilliert. Diese Operation wird wiederholt; danach wird der Rückstand in 100 ml Acetonitril gelöst und unter Rühren und Erhitzen unter Rückfluß während V₂ Stunde mit einer Lösung von 18 g 4-(2-Benzylmethylaminoäthoxy) - benzylamin - Carborjatkomplex versetzt, wobei N-[4-(2-Benzylmethylaminoäthoxy)-benzyl]-3,4-dimethoxybenzamid, Schmelzpunkt 89 bis 91°C (aus Benzol—Petroläther), erhalten wird.

Beispiel 2

5,6 g N-[4-(2»BenzyImethylaminoäthoxy)-benzyl]-4-äthoxy-3-methoxybenzamid werden mit äthanolischem Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid übergeführt und in Äthanol mit 1 g 10%igem Palladiumkohle-Katalysator reduziert, wobei 2,5 g N-[4-(2-MethyIaminoäthoxy)-benzyl]-4-äthoxy-3-methoxybenz- amid-hydrochlorid, Schmelzpunkt 171 bis 173° C (aus Acetonitril—Äther), erhalten werden.

Das angewandte N- [4-(2-Benzylmethylaminoäthoxy) - benzyl] -4-äthoxy - 3 - methoxybenzamid war wie folgt erhalten worden:

Zu einer Lösung von 16,5 g über Phosphorpentoxid getrockneter 4 - Äthoxy - 3 - methoxybenzoesäure in 400 ml trockenem Benzol werden in '/2 Stunde 25 ml Thionylchlorid unter Rühren und Erhitzen unter Rückfluß gegeben. Nach weiteren 2 Stunden Rühren und Erhitzen wird die Lösung im Vakuum zur Trokkene eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml trokkenem Benzol gelöst und die flüchtigen Komponenten abdestilliert.

Diese Operation wird wiederholt. Der Rückstand, rohes 4-Äthoxy-3-methoxybenzoylchlorid, wird in 200 ml Methylenchlorid gelöst, wobei die Lösung bis zum Gebrauch unter Stickstoff aufbewahrt wird.

Zu 12,7 g 4-Hydroxybenzylamin-hydrochlorid in 50 ml Wasser werden 100 ml Methylenchlorid gegeben. Zu dem Gemisch, das mit Stickstoff belüftet und durch Zusatz von 15%igem Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 7,5 bis 8 eingestellt ist, wird unter kräftigem Rühren die oben hergestellte Lösung von 4-Äthoxy-3-methoxybenzoylchlorid im Verlauf von IV₂ Stunden gegeben, wobei durch gleichzeitigen Zusatz von 15%igem Natriumhydroxid der pH-Bereich von 7,5 bis 8 eingehalten wird. Es bildet sich ein Niederschlag. Das Gemisch wird bei 4° C eine weitere Stunde gerührt und dann mit 3n-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 5 bis 6 eingestellt. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Aceton—Wasser umkristallisiert, wobei 18,1 g 4-Äthoxy-N-(4-hydroxybenzyl)-3-methoxybenzamid, Schmelzpunkt 157 bis 158° C, erhalten werden.

31,5 g 4-Äthoxy-N-(4-hydroxybenzyl)-3-methoxybenzamid in 500 ml Chlorbenzol und 25,8 ml einer 25gewichtsprozentigen Lösung von Natriummethoxid in Methanol (entsprechend 0,011 Mol Natriummethoxid) werden mit 600 ml einer Chlorbenzollösung . von 2-Benzylmethylaminoäthylchlorid (erhalten aus 33,2 g des Hydrochloride) behandelt. Man erhält 29 g N - [4 - (2 - Benzylmethylaminoäthoxy) - benzyl]-4-äthoxy-3-methoxybenzamid, Schmelzpunkt 82 bis 84° C (aus Aceton—Äther—Petroläther).

Beispiel 3

Eine Lösung von 88 g N-[4-(2-Benzylmethylaminoäthoxy) - benzyl] - 3,4 - diäthoxvbenzamid in 200 ml Äthanol wird mit etwa 50 ml 20_r%iger Chlörwasserstoffsäure in Äthanol auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Die Lösung wird sofort im Vakuum zur Trockene eingedampft, der halbfeste Rückstand in 50 ml Äthanol gelöst und die flüchtigen Komponenten abdestüliert. Der Rückstand wird in 600 ml Äthanol bei 25° C und etwa 6 Atm mit 20 g 10%igem Palladiumkohle-Katalysator hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und zur Lösung von abgesetzten Kristallen mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer werden vereinigt und die flüchtigen Komponenten abdestüliert. Der anfänglich als öl erhaltene Rückstand kristallisiert beim Stehen. Nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Acetonitril—Äther oder Wasser—Äthanol—Äther erhält man 64 g N - [4 - (2 - Methylaminoäthoxy) - benzyl]-3,4 - diäthoxybenzamid - hydrochlorjd, Schmelzpunkt 171 bis 173° C (sintert bei 120° C).

Ein Aliquot der obigen Verbindung gibt in Wasser mit Ammoniumhydroxid einen kristallinen Niederschlag von N-[4-(2-Methylamino-äthoxy)-benzyl]-3,4-diäthoxybenzamid, Schmelzpunkt 119 bis 121° C (aus Äthanol—Wasser).

Das angewandte N - [4 - (2 - Benzylmethylaminor äthoxy)-benzyl]-3,4-diäthoxybenzamid war wie folgt hergestellt worden:

Verfahren A

Unter Rühren und Rückfluß wird eine Lösung von 70 g 3,4-Diäthoxybenzoesäure, die vorher über Nacht bei 60°C im Vakuum getrocknet wurde, in 500 ml trockenem Benzol während l³/₄ Stunden mit 96 ml

Thionylchlorid versetzt. Nach weiteren 2 Stunden Rühren und Erhitzen unter Rückfluß werden die flüchtigen Komponenten im Vakuum abdestüliert. Das zurückbleibende braune öl wird in 250 ml trockenem Benzol gelöst und die flüchtigen Komponenten noch einmal abdestüliert. Nach nochmaliger Wiederholung der Benzolbehandlung wird das rohe 3,4-Diäthoxybenzoylchlorid in 400 ml Methylenchlorid gelöst. Die Lösung wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur bis zum Gebrauch aufbewahrt.

Zu 49,5 g 4-Hydroxybenzylamin-hydrochlorid in 250 ml Wasser werden 500 ml Methylenchlorid zugegeben. Das mit Stickstoff belüftete und mit etwa 90 ml 15%igem Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 7,5 bis 8 eingestellte Gemisch wird im Verlauf von 4 Stunden bei 4°C unter kräftigem Rühren mit der obigen Lösung von 3,4-Diäthoxybenzoylchlorid versetzt. Durch gleichzeitigen Zusatz von 15%iger Natriumhydroxidlösung wird ein pH-Bereich von 7,5 bis 8 eingehalten. Das erhaltene viskose Gemisch wird eine weitere Stunde bei 4⁰C gerührt und dann mit 3n-Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 5 bis 6 eingestellt. Die lohfarbenen Kristalle werden abfiltriert. Man erhält 98 g 3,4-Diäthoxy-N-(4-hydroxybenzyl)-benzamid, Schmelzpunkt 182 bis 185°C. Der Schmelzpunkt liegt nach dem Umkristallisieren aus Aceton—Äther bei 183 bis 185⁰C.

Zu einer Suspension von 60 g 3,4-Diäthoxy-N-(4'-diäthoxy-N-(4'-hydroxybenzyl)-benzamid in 1500 ml Chlorbenzol werden 45 ml einer 25gewichtsprozentigen Lösung von Natriummethoxid in Methanol (entsprechend 0,2 Mol Natriummethoxid) unter Rühren gegeben. Die Suspension wird unter Rühren 2 Stunden unter Rückfluß gehalten. Das Methanol wird langsam abdestüliert, bis der Dampfdruck konstant ist. Die verbleibende Suspension wird unter Rühren und Rückfluß innerhalb 2 Stunden mit einer Chlorbenzollösung von 2-Benzylmethylaminoäthylchlorid, das gemäß Beispiel 1 aus 55 g des Hydrochlorids erhalten wurde, versetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird das Reaktionsgemisch unter Rühren 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt, gekühlt und filtriert. Das Filtrat wird mit 300 ml Wasser versetzt und mit 15%igem Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 12 eingestellt. Die Chlorbenzolschicht wird abgetrennt, mit vier 300-mI-Portionen Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wird aus einem Gemisch von 175 ml Benzol, 275 ml Äther, 1350 ml Petroläther (30 bis 6O⁰C) kristallisiert, wobei 74,2 g N-[4-(2-Benzylmethylaminoäthoxy)-benzyl]-3,4-diäthoxybenzamid, Schmelzpunkt 102 bis 104°C, erhalten werden.

Ein Aliquot gibt bei Behandlung mit Oxalsäure in Aceton N-[.4-(2-Benzylmethylaminoäthoxy)-benzyl]-3,4 - diäthoxybenzamid - oxalathemihydrat, Schmelzpunkt 137 bis 139°C (aus 95%igem Acetonitril— Äther).

Verfahren B

11g 3,4-Diäthoxybenzoesäure werden in das Säurechlorjd übergeführt und mit 15,7g4-(2-Benzylmethylaminoäthoxy)-benzylamin-carbonatkomplex (s. Beispiel 1) behandelt. Man erhält 17,6 g N-[4-(2-Benzylmethylaminoäthoxy)-benzyl]-3,4-diäthoxybenzamid, Schmelzpunkt 102 bis 104° C (aus Benzol—Äther— Petroläther).

Beispiel 4

3,8 g N-[4-(2-Chloräthoxy)-bcnzyl]-3,4-diäthoxybenzamid in 20 ml Methanol werden mit 150 mg Natriumjodjd und 13,5 ml 12%igem Methylamin in Methanol versetzt. Die Lösung wird 8 Stunden auf lOÖ'C erhitzt, die flüchtigen Bestandteile abdestilliert und das orangebraune öl aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 2,0 g unverändertes N-[4-(2-Chloräthoxy)-bcnzyl]-3,4-diäthoxybenzamid erhalten werden. Das gelbgefärbte Äthylacetatfiltrat wird mit 1 n-Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der wässerige Extrakt wird mit Ammoniumhydroxid auf einen pH-Wert von 10 eingestellt, wobei 1,4 g N-[4-(2-Methylaminoäthoxy) - benzyl] - 3,4 - diäthoxybenzamid, Schmelzpunkt 117 bis 120"C, ausfallen. Ein Mischschmelzpunkt mit dem nach Verfahren A des Beispiels 3 über die Benzylzwischenverbindung erhaltenen Präparat gibt keine Depression.

Das angewandte N-[4-(2-Chloräthoxy)-benzyl]-3,4-diäthoxybenzamid war wie folgt hergestellt worden:

15,8 g 3,4-Diäthoxy- N -(4-hydroxybenzyl)- benzamid in 500 ml Chlorbenzol und 11,7 ml einer 25gewichtsprozentigen Lösung von Natriummethoxid in Methanol (entsprechend 0,051 Mol Natriummethoxid) werden gemäß Beispiel 3 mit 11,7g 2-Chloräthyl - ρ - toluolsulfonat umgesetzt, wobei 11,7 g N - [4 - (2 - Chloräthoxy) - benzyl] - 3.4 - diäthoxybenzamid. Schmelzpunkt 126 bis 128 C (aus Aceton— Äther), erhalten werden.

Beispiel 5

Eine Lösung von 2,2 g 2-[4-(3.4-Diäthoxybenzamidomethyl')- phenoxy] -äthylmethylcarbaminsäureäthylester in 20 ml 32%iger Bromwasserstoffsäure in Eisessig wird bei 25 C über Nacht aufbewahrt, sodann mit 10%igem Natriumhydroxid alkalisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und mit 3n-Chlorwasserstoffsäure extraliiert. Der hellgelbe saure wässerige Extrakt wird mit konzentriertem Ammoniumhydroxid auf einen pH-Wert von 10 eingestellt, wobei 0.5 g N-[4-(2-Methylaminoäthoxy) - benzyl] - 3,4 - diäthoxybenzamid. Schmelzpunkt 118 bis 120⁰C, ausfallen.

Der 2-[4-(3,4-Diäthoxybenzamidomcthyl)-phenoxy]-äthylmethyl-carbaminsäure-äthylester war wie folgt hergestellt worden:

Ein Gemisch aus 4,6 g N-[4-(2-Benzylmethylaminoäthoxy) - benzyl] - 3,4 - diäthoxybenzamid und 1,1 ml frisch destilliertem Chlorameiscnsäureäthylester in 20 ml trockenem Benzol wird 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die erhaltene Lösung wird zunächst mit kalter 1 n-Chlorwasserstoffsäure, dann mit Wasser gewaschen und schließlich die flüchtigen Komponenten im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird aus Benzol—Äther—Pelroläther kristallisiert und gibt 3,9 g 2-[4-(3,4-Diäthoxybenzamidomethy I)- phenoxy] -äthylmethy I -carbaminsäure-äthylester, Schmelzpunkt 121 bis 122"C.

B e i s ρ i e 1 6

Zu einer Lösung von 0,4 g 3,4-Diälhoxy-N-[4-[2-(N-met hy lacetamido)-äthoxy]-benzyl]-benzamid in 5 ml Äthanol wird 1 ml 48%ige Bromwasserstoffsäure gegeben. Die Lösung wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt, die flüchtigen Komponenten im Vakuum abdeslilliert und der Rückstand /wischen verdünnter Natroncarbonatlösung und Äthylacetat verteilt. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen und dann mit Sn-Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die saure wässerige Schicht wird alkalisiert und gibt 0,16 g N-[4-(2-Methylaminoäthoxy)-benzyl]-3,4-diäthoxy-benzamid, Schmelzpunkt 117 bis 119° C.

Das 3,4-Diäthoxy-N-[4-[2-(N-methylacetamido)-äthoxy]-benzyl]-benzamid war wie folgt hergestellt worden:

5,9 g 3,4 - Diäthoxy - N - (4 - hydroxybenzyl) - benzamid in 150 ml Chlorbenzol und 4,5 ml einer 25gewichtsprozentigen Lösung von Natriummethoxid in Methanol (entsprechend 0,019 Mol Natriummethoxid) werden gemäß Beispiel 2 mit 2,7 g N-(2-Chlor-. äthyl)-N-methylacetamid behandelt und liefern 5,0 g 3,4-Diäthoxy-N-[4-[2-(N-methylacetamido)-äthoxy]-benzyl]-benzamid. Schmelzpunkt 143 bis 145°C.

Beispiel 7

Gemäß Beispiel 1 werden 14 g N-[4-(2-Benzyläthylaminoäthoxy)-benzyI]-3,4-diäthoxybenzamid in das Hydrochlorid mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure umgewandelt und mit 3 g 10%igem Palladiumkohle-Katalysator in Äthanol reduziert. Man erhält 11,6g N-[4-(2-Äthylaminoäthoxy)-benzyl]-3,4-diäthoxybenzamid-hydrochlorid. Schmelzpunkt

162 bis 163° C.

Das angewandte N-[4-(2-Benzyläthylaminoäthoxy)-benzyl]-3,4-diäthoxybenzamid war wie folgt hergestellt worden:

24,4 g 4-Hydroxybenzaldehyd in 200 ml Chlorbenzol und 48 ml einer 25gewichtsprozentigen Lösung von Natriummethoxid in Methanol (entsprechend 0,21 Mol Natriummethoxid) werden mit 47 g 2-Benzyläthylaminoäthylchlorid-hydrochlorid gemäß Beispiel 2 umgesetzt und liefern 33,3 g 4-[2-Benzyläthylamino)-äthoxy]-benzaldehyd, oranges öl. Siedepunkt

163 bis 167°C/0,l mm; /i^? _D' = 1,5721.

Zu 14,2 g 4-[2-Benzyläthylamino)-äthoxy]-benzaldehyd in 100 ml Äthanol werden 35 ml 13%iges Ammoniak in Äthanol gegeben. Die gelbe Lösung wird bei 4° C über Nacht aufbewahrt und dann bei 100° C und etwa 2,4 Atm in Gegenwart von einem Teelöffel Raney-Nickel hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert und die flüchtigen Komponenten im Vakuum abdestilliert. Das zurückbleibende öl wird in 150 ml wasserfreiem Äther gelöst und die Lösung bei 4°C mit Kohlendioxid gesättigt. Der weiße amorphe Niederschlag wird abfiltriert, mit Petroläther (30 bis 6O⁰C) gewaschen und in 150 ml Acetonitril gelöst. Die Lösung wird mit dem gemäß Beispiel 1 aus 11 g 3,4-Diäthoxybenzoesäure erhaltenem Säurechlorid umgesetzt und gibt 18 g N-[4-(2-Benzyläthylaminoäthoxy) - benzyl] - 3,4 - diäthoxybenzamid. Schmelzpunkt .96 bis 98"C (aus Äthylacetat—Äther—Petroläther).

Beispiel 8

56,3 g N-[4-[2-(BenzylmethyIamino)-I (und 2)-methyläthoxy]-benzyl]-3,4-diäthoxybenzamid werden als Hydrochlorid mit Palladiumkohle-Katalysator gemäß Beispiel 1 hydriert. Man erhält 41,5g N - [4 - (2 - Methylamine - 1 (und 2) - methyläthoxy)-benzyl]-3.4-diälhoxybenzamid-hydrochlorid. Schmelzpunkt 156 bis 158"C (aus Aceton Äther). Die kristalline freie Base wird durch Lösen des Hydroclilorids

109 682'94

in Wasser und Zusatz von Ammoniumhydroxid bis zum pH-Wert von 10 erhalten und schmilzt bei 104 bis 106⁰C (aus Aceton—Äther).

Durch dreimaliges Umkristallisieren von 2 g N - [4 - (2 - Methylamino - 1 (und 2) - methyläthoxy)-benzyl]-3,4-diäthoxybenzamidhydrochlorid aus lsopropanol werden 0,5 g N - [4 - (2 - Methylamino-2 - methyläthoxy) - benzyl] - 3,4 - diäthoxybenzamidhydrochlorid, Schmelzpunkt 165 bis 167°C, erhalten. Die kristalline freie Base, die wie oben beschrieben erhalten wird, schmilzt bei 120 bis 122° C (aus Äthylacetat—Äther—Petroläther).

Das angewandte N- [4- [2-(Benzylmethylamin)-1 (und 2)-methyläthoxy]-benzyl]-3,4-diäthoxybenzamid war wie folgt hergestellt worden:

59 g 3,4-Diäthoxy-N-(4-hydroxybenzyl)-benzamid in 1,5 1 Chlorbenzol und 45 ml einer 25gewichtsprozentigen Lösung von Natriummethoxid in Äthanol (entsprechend 0,198 Mol Natriummethoxid) werden mit 1,3 1 einer Chlorbenzollösung von N-Benzyl-2-chlor-N-methylpropylamin, das au,s 58,6 g des Hydrochlorids erhalten wurde, gemäß Beispiel 3 umgesetzt. Man erhält 79,4 g N-[4-[2-(Benzylmethylamin)-l (und 2)-methyläthoxy]-benzyl]-3,4-diäthoxybenzamid, Schmelzpunkt 52 bis 54° C (aus Äther— Petroläther).

Beispiel 9

N-[4-[2-(Benzylmethylamino)-1 -methyläthoxy]-benzyl]-3,4-diäthoxybenzamid-hydrochlorid wird in der im Beispiel 1 angegebenen Weise unter Verwendung eines Palladiumkohle-Katalysators hydriert. Man erhält N-[4-(2-Methylamino-l-methyläthoxy)-benzyl]-3,4-diäthoxybenzamid-hydrochlorid, Schmelzpunkt 178 bis 180° C (aus Äthanol—Äther). Die kristalline freie Base, die wie oben beschrieben erhalten wird, schmilzt bei 56 bis 58° C (aus Äthylacetat— Äther—Petroläther).

Das angewandte N-[4-[2-(Benzylmethylamino)-1 - methyläthoxy] - benzyl] - 3,4 - diäthoxybenzamidhydrochlorid war wie folgt hergestellt worden:

65,5 g 4-Hydroxybenzaldehyd in 600 ml Chlorbenzol und 131 ml einer 25gewichtsprozentigen Lösung von Natriummethoxid in Methanol (entsprechend 0,58 Mol Natriummethoxid) werden mit 1,5 I einer Chlorbenzollösung von N-Benzyl-2-chlor-N-methyl-propylamin, das aus 160 g des Hydrochlorids erhalten wurde, gemäß Beispiel 1 umgesetzt. Man erhält 115,5 g 4 - [2 - Benzylmethylamino-1 (und 2)-methyläthoxy]-benzaldehyd, farbloses öl, Siedepunkt 66°C/0,l mm, nl^e = 1,5731. Dieses Produkt wird in 600 ml Äthanol gelöst und mit 270 ml 13%igem Ammoniak in Äthanol versetzt. Die Lösung wird bei 4° C über Nacht aufbewahrt und die flüchtigen Komponenten im Vakuum abdestilliert. Das zurückbleibende öl wird in 300 ml wasserfreiem Äther gelöst und die Lösung bei 4" C mit Kohlendioxid behandelt, bis keine weitere Fällung auftritt. Der weiße amorphe Niederschlag wird abfiltricrt, mit Äther gewaschen und in Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit alkoholischer Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt, zur Trockene eingeengt und der Rückstand aus Äthanol—Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 60 g 4-[2-(Benzylmethylamino)-1 -methyläthoxy]-bcnzylamin-dihydrochlorid, Schmelzpunkt 235 bis 236'C.

Eine Lösung von 10,7 g 4- [2-(Benzylmethylamino)-1 -methyläthoxy]-benzylamin-dihydrochlorid in 50 ml Wasser wird mit 15%igem Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 12 eingestellt. Das gebildete öl wird mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdampfen der flüchtigen Komponenten wird das zurückbleibende öl gemäß Beispiel 1 mit dem aus 7,4 g 3,4-Diäthoxybenzoesäure erhaltenen Säurechlorid in 150 ml Acetonitril behandelt und gibt 12 g N - [4 - [2 - (Benzylmethylamino)-1 - methyläthoxy] - benzyl] - 3,4 - diäthoxybenzamid. Schmelzpunkt 89 bis 90⁰C (aus Äther—Petroläther). Diese Verbindung wird in üblicher Weise in das Hydrochlorid umgewandelt.

Claims (2)

1. Patentansprüche: 1. Benzamide der allgemeinen Formeln A und B

   CH₃NH-X-O-^

   CH₃NH-CH₂CH₂-O-

   H₂NHCO

   -CH₇NHCO OC, H

   2^ll5

   OC₂H₅

   OCH₃

   in denen X die Gruppe —CH₂CH₂—

   oder

   -CHCH₂-

   CH₃

   (2i "ι -CH₂CH-

   CH₃

   19 20

   bedeutet und R den Methyl- oder Äthylrest darstellt, sowie der Formel C

   C₂H₅NH-CH₂CH₂-O^ > OQH₅
   -CH₂NHCO-^ y- OC₂H₅

   und deren Säureadditionssalze.
2. 2. Verfahren zur Herstellung der Benzamide gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel D oder E

   OC₂H₅

   z¹—x—o

   Z²—CH₂CH₂-O

   in denen Z¹ ein Halogenatom oder eine geschützte Aminogruppe der Formeln (a) bis (d) darstellt

   CH₃

   oder

   C₂H₅

   N-

   N—

   C₆H₅CH₂ (a)

   CA

   N-

   (b) CH₃

   N —

   R¹—C

   Il ο

   R¹—C
   O

   (d)

   in denen R¹ Wasserstoff, eine niedrigmolekulare Alkyl-, Alkoxy- oder Carboxyalkylgruppe bedeutet und Z² ein Halogenatom oder eine geschützte Aminogruppe der Formel (a) oder (c) bezeichnet, in an sich bekannter Weise mit Methylamin bzw. Äthylamin umsetzt, falls Z¹ bzw. Z² ein Halogenatom darstellt, in an sich bekannter Weise katalytisch reduziert, falls Z¹ bzw. Z² die Gruppe (a) oder (b) bedeutet, und in an sich bekannter Weise hydrolysiert, falls Z¹ bzw. Z² die Gruppe (c) oder (d) bedeutet, worauf man gegebenenfalls erhaltene Basen in deren Säureadditionssalze überführt.