DE1493828A1

DE1493828A1 - Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzamiden

Info

Publication number: DE1493828A1
Application number: DE19651493828
Authority: DE
Inventors: Sidney Teitel; Goldberg Moses Wolf
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1964-05-07
Filing date: 1965-04-22
Publication date: 1969-02-27
Also published as: DK115395B; US3407234A; IL23384A; US3362993A; IL30977A; DK112952B; BR6569369D0; MY6900036A; FR4507M; NL6505819A; FR1437793A; CY442A; BE663456A; GB1032880A; SE330688B; IL30976A; CH461530A; NL130752C

Description

U93828

RAN 4051/5

F. Hoffmann- La Roohe & Co. Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Verfahren zur Herstellung von substituierten Benzamiden

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Benzamide der allgemeinen Formel

R, KHi

(D

in der R₁, R₄ und R₅ niedere Alkylgruppen und

R₂ und R₃ Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, wobei mindestens ein Rest R₂ oder R₃ Wasserstoff ist,

und deren Säureadditionssalzen. Unter einer niederen Alkylgruppe 1st eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-7 C-Atomen zu verstehen, z.B. Methyl, Aethyl, Propyl,

909809/0566

Butyl, Isopropyl, tert.-Butyl, Hexyl und Heptyl.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass man die Gruppe Z einer Verbindung der allgemeinen Formel

^0R

in der R₂, R3, R4 und R₅ die obige Bedeutung haben und Z Halogen oder eine geschützte Aminogruppe der Formeln

N— oder

in denen R₁ die obige Bedeutung hat und R_e Wasserstoff, eine niedere Alkyl-,niedere Alkoxy-oder Carboxy-niederalkylgruppe bedeutet in die Gruppe

RiNH—

909809/0566

in der R₁ die obige Bedeutung hat,

umwandelt und gewünschtenfalls das erhaltene Produkt in ein Säureadditionssalz überführt.

Die Umwandlung einer Verbindung der Formel II in eine solche der Formel I kann durch eine Anzahl von Verfahren bewerkstelligt werden, die in den folgenden Formelschemata dargestellt sind, wobei die Bedeutung der Substituenten R₁ bis R₅ die gleiche wie in Formel I ist, X Halogen, besonders Jod, Brom oder Chlor und vorzugsweise Brom oder Chlor bedeutet und R₆ Wasserstoff, eine niedere Alkyl-,niedere Alkoxy- oder Carboxy-niederalky!gruppe bedeutet.

Wenn das üymbol Z eine geschützte Aminogruppe der Formel

'N

^C6^H5^CH2

in der Ri die obige Bedeutung hat, darstellt kann man wie folgt verfahren:

Oft/CHNAL

90G809/0566

METHODE A

+ XC,

(III)

QRe

HO

CHaNHC

(IV)

OR«

CH-CHX Ra Rs

(V)

Rx

fCH-CHO—(f \y-CHaSHC Ra R

Ha (Katalysator)

(Ha)

CHaHHC-</ >) ■ OR4

909809/0566

Gemäss dem obigen Reaktionsschema setzt man 4-Hydroxybenzylamin mit einem dlalkoxy-substituierten Benzoylhalogenid der Formel III zu dem entsprechend substituierten N-(4-Hydroxybenzyl)-benzamid der Formel IV um. Man hält dabei die üblichen Bedingungen einer Schotten-Baumann Reaktion ein, d.h. gleichzeitiger Zusatz des dialkoxy-substituierten Benzoylhalogenids und von wässrigem Alkali zu einer energisch gerührten Mischung eines Lösungsmittels, z.B. Aethylenchlorid~Wasser, das das 4-Hydroxybenzylamin enthält,unter Aufreohterhaltung schwach alkalischer Reaktionsbedingungen.

Das Benzamid der Formel IV wird dann mit einem N-Benzyl-N-niederalkylaminoalkyl-halogenid der Formel V oder einem Gemisch von Verbindungen der Formel V, wobei in der einen Komponente des Gemische R₂ und in der anderen Komponente des Gemische R₃ eine niedere Alkylgruppe bedeutet, verestert. Man erhält so eine Verbindung der Formel Ha oder ein Gemisch von Verbindungen der Formel Ha. Die Reaktion kann unter folgenden Bedingungen ausgeführt werden: Das Benzamid der Formel IV wird in das Alkalisalz, Vorzugsweise das Natriumsalz,duroh Reaktion mit einem Alkaliniederalkoxyd überführt. Das Alkalisalz des Benzamida der Formel IV wird dann mit dem Halogenid der Formel V in einem nicht polaren organischen Lösungsmittel, z.B. Kohlenwasserstoffen oder halogenierten Kohlenwasserstoffen umgesetzt.

909809/0566

Die Verbindung der Formel Ha wird dann mit einer starken Säure, z.B. mit einer Mineralsäure,wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure in Alkohol oder wässrigem Alkohol, oder Eisessig behandelt und mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, z.B. Palladium oder Platin oder einem Nickelkatalysator, z.B. Raney-Nickel, katalytisch debenzyliert, wobei die Verbindung der Formel I oder ein Gemisch von Verbindungen der Formel X erhalten wird. Im letzteren Falle kann das Gemisch erwünschtenfalls durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie in seine beiden Komponenten aufgetrennt werden.

90980 9/0566

METHODE B

HCH-CHX

/\ I CHa Ra

CeHeCHa

^HCHC RaR

(Katalysator)

CH₈HHa

(VII)

ORe

Rx

HCH-CHO—ff ^—CHaHHO-^ X^ Q]

Ra Rs

Ha (Katalysator)

0 -CHaHHO-

(Ha)

RxHHCH-CHO-Rs

OSU ORe

(D

909809/0566

ORIGINAL INSPECTED

- ο —

Nach dem Verfahren der Methode B wird ein N-Benzyl-N-niederalkylaminoalkylhalogenid der Formel V mit 4-Hydroxybenzaldehyd zu einem N-Benzyl-N-niederalkylaminoalkoxybenzaldehyd der Formel VI umgesetzt. Dieser substituierte Benzaldehyd der Formel VI wird dann reduktiv mit Ammoniak in einem niederen Alkanol, vorzugsweise Aethanol, und Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie einem Edelmetallkatä^ysatar, z.B. Platin oder Palladium, oder Nickel kondensiert, wobei das entsprechende Diamin der Formel VII erhalten wird. Das Diamin der Formel VII wird dann mit einem dialkoxy-substituierten Benzoylhalogenid der Formel III zu einer Verbindung der Formel Ha umgesetzt. Die Verbindung der Formel Ha wird dann nach dem in der Methode A beschriebenen Verfahren zu einer Verbindung der Formel I katalytisch debenzyliert. Werden in dieser Variante Gemische von Verbindungen der Formel V eingesetzt, in denen R₂ und R₈ jeweils verschieden sind, werden als Folgeprodukte der Formeln VII, Ha und I ebenfalls Gemische erhalten. Die Trennung von Gemischen der Formel I wird nach dem in Methode A beschriebenen Verfahren ausgeführt.

909809/0566

METHODE C

TfCH-OH(V-ff y—CHaMHC—-(/ \\ 0IU

/ Ra Ra V——' CHa

(XII)

-CHaI

Hydrolyse

BiSHCH-CHO I I Ra Ra

(D

909809/0566

U93828

In Methode C wird eine nach den Methoden Ä oder B erhaltene Verbindung der Formel Ha mit einem Halogen ameisensäure-alkylester der Formel XII zu einem Urethanderivat der Formel XI umgesetzt. Dieses Urethanderivat wird dann nach dem weiter unten in der Methode D be-> schriebenen Verfahren zu einer Verbindung der Formel I hydrolysiert.

Die Umsetzung der Verbindung der Formel Ha mit einem Halogenameisensäure-alkylester der Formel XII geschieht vorzugsweise durch Auflösen der Verbindung der Formel Ha in siedendem Benzol und Zusatz von Chlorameisensäure-äthylester. Das erhaltene Urethanderivat der Formel XI wird dann in 32#iger Bromwasserstoffsäure in Eisessig gelöst. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur hat sich die Verbindung der Formel I gebildet.

Wenn das Symbol Z eine geschützte Aminogruppe der Formel

in der R₁ und R₈ die obige Bedeutung haben, darstellt, kann man wie folgt verfahren:

9 0980970566

U93828

METHODE D

Rx

R₀C O

NCH-CHX

I I Ra Rs

(IV)

(X)

HCH-

Hydrolyse

(Hb)

RiHHCH-CHO Re

U λ=

(D

9 098 09/0 56

-12- U93828

Bei der Methode D wird eine Verbindung der Formel IV mit einem Hälogenamid der Formel X zu einer Verbindung der Formel Hb umgesetzt. Die Verbindung der Formel lib wird dann entweder mit wässriger Säure oder Base,. z.B. mit einer wässrigen Mineralsäure oder wässrigem Alkali unter Bildung einer Verbindung der Formel I hydrolysiert. Die Verbindung der Formel Hb wird vorteilhaft durch 24-stündiges Erhitzen am Rückfluss in äthanolischer Lösung mit etwa 2,5 Teilen ^8$iger Bromwasserstoffsäure hydrolysiert. Neutralisation des Reaktionsgemisches gibt die Verbindung der Formel I.

Wenn das Symbol Z ein Halogenatom darstellt, kann wie folgt verfahren werden:

909809/0566

H93828

MEIHODE E

OHaNHC-

(IV)

OXU

CH

(ΤΙΤΟ)

O -CHaNHC-

OiU

RiHHa (lic)

909809/0566

_ ₁₄ - U93828

In der Methode E wird ein N-(4-Hydroxybenzyl)-benzamid der Formel IV mit einem Halogenalkyl-p-toluolsulfonat der Formel VIII unter Bildung eines N-(Halogenalkoxybenzyl) ami dsder Formel lic umgesetzt. Die Verbindung der Formel lic wird dann mit einem primären Amin zu einer Verbindung der Formel I (oder Gemischen von Verbindungen der Formel I) umgesetzt. Zur Herstellung von Verbindungen der Formeln lic und I, in denen R₂ und R₃ Wasserstoff darstellen, kann in dem obigen Reaktionsschema anstelle der Verbindung der Formel VIII ein Alkylendihalogenid wie Aethylendibromid, - dichlorid oder - dijodid verwendet werden.

Die Veresterung der Verbindung der Formel IV mit der Verbindung der Formel VIII wird vorteilhaft nach dem bevorzugten Verfahren der Methode A ausgeführt. Wird jedoch ein Alkylen-dihalogenid angewandt, so wird dieses vorzugsweise zu einer am Rückfluss befindlichen Lösung des Kaliumsalzes des Benzamide der Formel IV in Methanol gegeben.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel lic mit einem primären Amin wird vorzugsweise in Methanol, das eine Spur Natriumiodid enthält, bei etwa 100° durchgeführt.

909809/0566

_ ₁₅ - U93828

Zur Herstellung der Zwischenprodukte kann wie folgt verfahren.werden:

Verbindungen der Formel III können durch Behandlung der entsprechenden Säure mit einem 5~fachen Ueberschuss Thionylchlorid in siedendem Benzol erhalten werden. Entfernen des überschüssigen Thionylchlorid durch Destillation hinterlässt als Rückstand das gewünschte Säurechlorid der Formel III in für den Gebrauch hinreichender Reinheit. Die alkoxy-substituierten Benzoesäuren werden entweder durch Oxydation der entsprechenden alkoxy-substituierten Benzaldehyde oder durch Verätherung der entsprechenden Hydroxybenzoesäuren erhalten.

Verbindungen der Formel V werden durch Umsetzung der entsprechenden N-Benzyl-N-alkylamino-alkanole mit Thionylchlorid erhalten. Die ereteren werden entweder durch Umsetzung eines Benzylalkylamins mit einem Alkylenoxyd oder durch reduktive Kondensation von Benzaldehyd mit einem Alkylamino-alkanol oder durch Alkylierung eines Benzylaminoalkanols gebildet.

Verbindungen der Formel X werden durch Umsetzung eines Acylhalogenids mit einem N-(2-Halogenalkyl)alkylaminhydrochlorid erhalten. Letzteres ist aus dem entsprechenden Alkylamino-alkanol und Thionylchlorid zugänglich. Alternativ kann das entsprechende Alkylamino-alkanol mit Formamid zu

909809/0566 ..

eimern N-Formyl-if-methylamlh-o-alkanol umgesetzt werden, das mit !Thionylchlorid Verbindungen der Formel X, in denen Re Wasserstoff ist", ,liefert.

Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Benzamide,Insfresondene das N- [4-i2-{4ethylaminoäthoxylljenzyl] -3 >4-diäthoxybenzämid, können als Antiemetica verwendet werden, z.B. zur Unterdrückung von durch Gastrointestinalstörungen, Reisekrankheit oder Schwangerschaft oder durch die Verabreichung anderer Therapeutica verursachtem Erbrechen.

Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel z.B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Centigraden angegeben.

909809/0566 qwginal inspected

Beispiel 1

Zu einer Suspension von 10*7 β Vera tr urne äure (vorher über Haoht bei 6O° im Vakuum getrocknet) in 75 ml trookenem Benzol werden während 1/2 Stunde 40 ml Thionylchlorid unter Rühren und Erhitzen am Rüokfluss zugegeben. Das Oemlsoh wird -weitere 2 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt und die erhaltene Lösung wird im Vakuum zum Trocknen eingeengt. Der feste Rückstand wird in 75 ml trookenem Benzol gelöst und die flüchtigen Komponenten werden abdestilliert. Diese Operation wird wiederholt; danach wird der Rückstand in 100 ml Acetonitril gelöst und unter Rühren und Erhitzen am Rückfluss während 1/2 Stunde mit .einer Lösung von 18 g 4-(2-Benzylmethylamlnoäthoxy)-benzylamin-Carbonatkomplex versetzt, wobei N-[4-(2-Benzylmethylaminoäthoxy)benzyl]-3,4-dimethoxybenzamid, Schmelzpunkt 89-9I⁰ (aus Benzol-Petroläther) erhalten wird.

Zu einer Suspension von 9,55 g N-[4-(2-Benzylmethylandnoäthoxy)-benzyl]-3,4-dimethoxybenzamid in 200 ml Wasser werden 22 ml 1 η Chlorwasserstoffsäure gegeben. Die erhaltene hellgelbe Lösung wird lyophilisiert, der Rückstand in 150 ml Aethanol gelöst und bei 25° und etwa 6 atm. mit 2 g lOjtigem Palladiumkohle-Katalysator hydriert. Naoh Abfiltrieren des Katalysators, Konzentrieren des Filtrate im Vakuum und Kristallisation des Rückstandes aus Aethanol

BAD ΟΛ/GfNAL S09809/0566

-18- U93828

werden 7,5 g N-[4-(2-Methylaminoäthoxy)benzyl]-3,4-dimethoxybenzamid-hydroohlorid, Schmelzpunkt I83-185⁰ erhalten.

Der oben verwendete 4-(2-Benzylmethylaainoäthoxy)-benzylamin-CarbonatkompleX wird wie folgt erhalten: Zu einer Suspension von 24*4 g 4-Hydroxybenzaldehyd in 200 el Chlorbenzol werden unter Rühren auf einmal 48 ml einer 250ew.-$igen Lösung von Matriummethoxyd in Methanol gegeben. Das Gemisch erwärmt sich etwas und gibt dann eine rosa gefärbte Suspension. Man rührt unter Erhitzen am Rückfluss 2 Stunden, darauf wird das Methanol langsam abdestilliert bis der Dampfdruck konstant ist. Unter Rühren und Rückfluss wird die gelbe Suspension in 45 Minuten in Anteilen mit einer Lösung von 2-Benzylmethylaminoäthylchlorid in Chlorbenzol versetzt, die wie folgt hergestellt wurde 1

Zu 46,2 g 2-Benzylmethylaminoäthylchlorid-hydroohlorid in 50 ml Wasser werden 100 ml Chlorbenzol gegeben. Das Oemisoh wird unter kräftigem Rühren bei 4° mit 75 ml 50£igem Natriumhydroxyd versetzt, der Chlorbenzolextrakt söhne11 dekantiert und die verbleibende alkalische, viskose wässrige Phase mit Portionen von 100 ml Chlorbenzol reextrahiert. Die Chlorbenzolextrakte werden vereinigt, sohnell über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und bei 4 bis zum Oebrauoh aufbewahrt.

BAD ORIGINAL 909809/0566

-I₉- U93828

Das Reaktlonsgemisoh wird nun 20 Stunden unter Rühren am Rückfluss erhitzt, gekühlt und vom gebildeten Niederschlag abfiltriert. Das gelbe Piltrat wird mit vier 50 ml-Portlonen Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, wobei 51 g eines orangai OeIs erhalten werden. Destillation im Hoehvakuum gibt 40,8 g 4-[2-(N-Benzylmethylamino)äthoxy]-benzaldehyd.

Zu 179 g 4-[2-(N-Benzylmethylamino)äthoxy]-benzaldehyd in 200 ml Aethanol werden 350 ml 13$iges Ammoniak in Aethanol gegeben. Die gelbe Lösung wird bei 4° über Nacht aufbewahrt und dann bei 100° und 2,4 atm. mit 6 Teelöffeln Raney Nickel hydriert. Naoh Abfiltrieren des Katalysators und Abdestiliieren der flüchtigen Komponenten im Vakuum werden 175 β eines gelben OeIs erhalten. Dieses OeI wird in 9OO ml wasserfreiem Aether gelöst und bei 4° mit Kohlendioxyd behandelt, bis keine weitere Fällung eintritt. Der welsse amorphe Niederschlag wird abfiltriert,mit Petrol&ther (3Ο-6Ο⁰) gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 156 g 4-(2-BenzylmethylaminoKthoxy)-benzylamin-Carbonatkomplex erhalten werden.

Beispiel 2 Zu einer Lösung von 16,5 β über Phosphorpentoxyd

909809/0566

getrockneter 4-Aethoacy-3-methoxybenzoesäure in 400 al trookenem Benzol werden in 1/2 Stunde 25 ml Thionylchlorid unter Rühren und Erhitzen am Rückfluss gegeben. Nach weiteren 2 Stunden Rühren und Erhitzen wird die Lösung im Vakuum zum Trocknen eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml trookenem Benzol gelöst und die flüchtigen Komponenten werden abdestilliert· Diese Operation wird wiederholt. Der Rückstand, rohes 4-Aethoxy-3-methoxybenzoylchlorld wird in 200 ml Methylenchlorid gelöst« die Lösung wird bis zum Qebrauoh unter Stickstoff aufbewahrt.

Zu 12,7 g 4-Hydroxybenzylamin-hydrochlorid in 50 »»1 Wasser werden 100 ml Methylenchlorid gegeben. Zu dem Gemisoh, das mit Stickstoff belüftet und durch Zusatz von 15$lgem Natriumhydroxyd auf pH 7,5-8 eingestellt ist, wird unter kräftigem Rühren die oben hergestellte Lösung von 4-Aethoxy-3-methoxybenzoylchlorid im Verlauf von 1 1/2 Stunden gegeben, wobei durch gleichzeitigen Zusatz von 15%igem Natriumhydroxyd der pH-Bereich von 7,5-8 eingehalten wird. Ss bildet sich ein Niederschlag. Das Gemisch wird bei 4 eine weitere Stunde gerührt und dann mit 3 η Chlorwasserstoff säure auf pH 5-6 eingestellt. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, mit,Wasser gewaschen und aus Aceton-Wasser umkristallisiert, wobei 18,1 g 4-Aethoxy-N-(4-Hydroxybenzyl)-3-methoxybenzamid, Schmelzpunkt 157-158⁰ erhalten werden.

BAD OBlGiNAL 909809/0566

. ₂₁_ U93828

31*5 β 4-Aethoxy-M-(4-hydroxybenzylJ-3-methoxybenzaaid in 500 al Chlorbenzol und 25,8 ml einer 25oew.-£igen LOsung Ton XatriuaMcthoxyd in Methanol (entsprechend 0,011 Mol Matriuaaethoxyd) «erden ait 6OO al einer ChlorbenzollOeung von 2-Bensylaethylaainoäthylohlorld (erhalten aus 33,2 g de· Hydrochloride) behandelt. Man erhält 29 g M-[4-(2-Benxylmethylaminoäthoxy)benzylJ-4-äthoxy-3-methoxybenzaald, Schmelzpunkt 82-84° (aus Aoeton-Aether-Petrolttther).

5,6 g M-[4r|2-BenzylaethylaBlnoKthoxy)benzylM-Kthoxy-3-aethoxybensaald werden mit ttthanolisohein Chlorwaeseratoff in das Hydroohlorid überführt und in Aethanol mit 1 g lOJilgem Palladiumkohle-Katalyeator reduziert, wobei 2,5 g N-[4-(2-MethylaainoKthoxy)benzyl 1-4-Kthoxy-3-methoxybenzaald-hydroohlorid, Schmelzpunkt 171-173° (aus Acetonitril« Aether) erhalten werden·

Beispiel 5

Aus 15 g 3-Methoxy-4-propoxybenzoeaäure wird geaKss Beispiel 1 mit 21 ml Thionylchlorid 3-Methoxy-4-propoxybenzoylohlorld hergestellt. Die letztere Verbindung wird dann alt 10,5 8 4-Hydroxybenzylamin-hydrochlorld gemäss Beispiel 2 uagesejbst, wobei 14,3 S N-(4-Hydroxybenzyl)-3-■ethoxy-4-propoxybenzaBld, Schaelzpunkt 174*175° (aus Aceton-Wasser) erhalten werden·

BAD ORIGINAL

. ₂₂ „ U93828

22 g der vorstehenden Verbindung in 500 el Chlorbenzol und 17,2 Bl einer 250ew.-J(igen Lösung von Natrium? methoxyd in Methanol (entsprechend 0,075 Mol Vatriummethoxyd) werden mit 300 ml einer Chlorbenzollösung von 2-Benzylmethylaminoäthylchlorid (erhalten aus 22,2 g des Hydrochloride) behandelt. Man erhält 21 g N-[4-(2-Benzylmethylaminoäthoxy)benzyl]^-methoxy^-propoxy benzamid, Schmelzpunkt 68-7O (aus Acetonitril) geuäss Beispiel 2.

13 g der letzteren Verbindung werden mit äthanolisohem Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid überführt und in Aethanol mit 3 g lOftigem Palladiumkohle-Katalysator gemäss Beispiel 1 reduziert, wobei 8,6 g N-[4-(2-Methylaminoäthoxy)-benzyl] ^-methoxy^-propoxybenzamid-hydroohlorid. Schmelzpunkt. 18O-I82 (aus Wasser-Aethanol-Aether) erhalten werden.

Beispiel 4

Verfahren A. Unter Rühren und Rückfluss wird eine Lösung von 70 g 3,4-Diäthoxybenzoesäure, die vorher über Maoht bei 60° im Vakuum getrocknet wurde, in 500 ml trookenem Benzol während 1 3/4 Stunden mit 96 ml Thionylchlorid versetzt. Maoh weiteren 2 Stunden Rühren und Erhitzen am Rückfluss werden die flüohtigen Komponenten im Vakuum abdestilliert. Dm zurüokbleibende braune OeI wird in 250 ml trookenem Benzol gelöst und die flüohtigen Komponenten werden

909809/0566 ^ original

-23- U93828

noch einmal abdestilliert. Nach nochmaliger Wiederholung der Benzolbehandlung wird das rohe 3^-Diäthoxybenzoylc hl or Id in 400 ml Methylenohlorid gelöst,. Die Lösung wird unter Stickstoff bei Raumtemperatur bis zum Gebrauch aufbewahrt.

Zu 49,5 g 4-Hydroxybenzylamin-hydrochlorid in 250 ml Wasser werden 500 ml Methylenohlorid zugegeben. Das mit Stickstoff belüftete und mit etwa 90 ml 15^1gern Natriumhydroxyd auf pH 7*5-8 eingestellte Gemisch wird bei 4° unter kräftigem Rühren mit der obigen Lösung von 3,4-Diäthoxybenzoylchlorid im Verlauf von 4 Stunden versetzt. Durch gleichzeitigen Zusatz von 15J6iger Natriumhydroxydlösung wird ein pH-Bereich von 7*5-8 eingehalten. Das erhaltene viskose Gemisch wird eine weitere Stunde bei 4° gerührt und sodann mit 3 η Chlorwasserstoffsäure auf pH 5-6 eingestellt. Die lohfarbenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum bei 60 getrocknet. Man erhält 98 g 3,4-Diäthoxy-N-(4-hydroxybenzyl)benzamld, Schmelzpunkt l82-185 · Schmelzpunkt naoh Umkristallieation aus Aceton-Aether I83-I85⁰.

Zu einer Suspension von 60 g 3,4-Dittthoxy-N-(4^fhydroxybenzyl)benzamid In 15ΟΟ ml Chlorbenzol werden 45 ml einer 25Gew.-%igen Lösung von Natriummethoxyd in Methanol (entsprechend 0,2 Mol Natriummethoxyd) unter Rühren gegeben.

«09809/0566 _DA

^BAD OR!Q_INAL

Die Suspension wird unter Rühren 2 Stunden am Rückfluss gehalten. Das Methanol wird langsam abdestilliert bis der Dampfdruck konstant ist. Die verbleibende Suspension wird unter Rühren und Rückfluss innerhalb 2 Stunden mit einer Chlorbenzollösung von 2-Benzylmethylaminoäthylchlorid, das gemäss Beispiel 1 aus 55 S des Hydrochloride erhalten wurde, versetzt. Nach Beendigung des Zusatzes wird das Reaktionsgemisch unter Rühren 20 Stunden am Rückfluss erhitzt, gekühlt und filtriert. Das Piltrat wird mit 300 ml Wasser versetzt und mit 15#igem Natriumhydroxyd auf pH 12 eingestellt. Die Chlorbenzolschicht wird abgetrennt, mit vier 300 ml-Portionen Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert· Der Rückstand wird aus einem Gemisch von 175 ml Benzol, 275 ^ml Aether, 1350 ml Petroläther (30-60⁰) kristallisiert, wobei 74,2 g N-E 4-(2-Benzylmethylaminoäthoxy)benzyl]-3, 4-di äthoxybenzamid, Schmelzpunkt 102-104° erhalten werden.

Ein Aliquot gibt bei Behandlung mit Oxalsäure in Aceton N-[4-(2-Benzylmethylaminoäthoxy)benzyl3-3#^-diäthoxybenzamid-oxalathemihydrat, Schmelzpunkt 137-139 aus 95$igem Acetonitril-Aether).

Verfahren B. 11 g 3,4-Diäthoxybenzoesäure werden in das Säurechlorid überführt und mit 15,7 g 4-(2-Benzylme thylaminoäthoxy)benzylamin-Carbonatkomplex (siehe Beispiel 1)

909809/0566

BAD ORIGINAL

-25- U93828

behandelt. Man erhält 17,6 g N-[4-(2-Benzylmethylaminoäthoxy) benzyl ]-3,4-diätho;xybenzamid, SctuneIzpunkt 102-104° (aus Benzol-Aether-Petroläther).

Sine Lösung von 88 g N-[4-(2-Benzylmethylaminoäthoxy)benzyl]-3,4-diäthoxybenzamid in 200 ml Aethanol wird mit etwa 50 ml 20£iger Chlorwasserstoffsäure in Aethanol auf pH 2 eingestellt. Die Lösung wird sofort im Vakuum zur Trockne eingedampft, der halbfeste Rüokstand wird in 150 ml Aethanol gelöst und die flüchtigen Komponenten werden abdestilliert. Der Rüokstand wird in 600 ml Aethanol bei 25° und etwa 6 atm. mit 20 g 10£igem Palladiumkohle-katalysator hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und zur Lösung von abgesetzten Kristallen mit Wasser gewaschen. Das Piltrat und die WasohwKsser werden vereinigt und die flüchtigen Komponenten abdestilliert. Der anfänglich als OeI erhaltene Rückstand kristallisiert beim Stehen. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Acetonitril-Aether oder Wasser-Aethanol-Aether erhält man 64 g N-[4-(2-Methylaminoäthoxy)-benzyl]-3,4-diäthoxybenzamid-hydroohlorid, Schmelzpunkt 171-173°; sintert bei 120°.

Ein Aliquot der obigen Verbindung gibt in Wasser mit Aramoniumhydroxyd einen kristallinen Niederschlag von N-[4-(2-Methylaalno-Kthoxy)-benzyl]-3,4-dlHthoxybeniamid, Schmelzpunkt 119-121° (aus Aethanol-Wasser).

ORIGINAL INSPECTED 90^8 09/0566

Beispiel 5

15.8 g 3,4-Dläthoxy-N-{4-hydroxybenzyl)-benzaBid in 500 ml Chlorbenzol und 11,7 ml einer 250ew.-Jiigen Lösung von Natriummethoxyd in Methanol (entsprechend 0,051 Mol Natriummethoxyd) werden geraäss Beispiel 4 mit 11,7 g 2-Chloräthyl-p-toluolsulfonat umgesetzt, wobei 11,7 g N-C4-(2-Chloräthoxy)benzyl]-3,4-diäthoxybenzamid, Schmelzpunkt 126-128° (aus Aceton-Aether) erhalten werden.

3,8 g N-[4-(2-Chloräthoxy)benzyl]-3,4-diäthoxybtnzamid in 20 ml Methanol werden mit 150 mg Natriumiodid und 13#5 nl 12$igem Methylamin in Methanol versetzt. Die Lösung wird 8 Stunden auf 100° erhitzt, die flüchtigen Bestandteile abdestilliert und das orangebraune OeI aus Aethylaoetat umkristallisiert, wobei 2,0 g unverändertes N-[4-(2-Chloräthoxy)benzyl]-3,4-diäthoxybenzamid erhalten werden. Das gelb gefärbte Aethylacetatfiltrat wird mit 1 η Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der wässrige Extrakt wird nit Ammoniumhydroxyd auf pH 10 eingestellt, wobei 1,4 g M-[4-(2-M·thylaminoäthoxy)benzyl]-3,4-diäthoxybenzamid, floheelipunkt 117-120° ausfallen. Ein Misohsohmelzpunkt mit dta naoh Verfahren A des Beispiels 4 über die Benzylzwisobenverbindung erhaltenen Präparat gibt keine Depression.

OWGlNAL INSPECTED 909809/0566

Beispiel 6

Eine Lösung von 2,2 g 2-[4-(3,4-Diäthoxybenzamidomethyl)phenoxy]äthylnethylcarbamlns&ure-äthylester In 20 Bl 32$iger Bromwasserstoffsäure In Eisessig wird bei 23° über Nacht aufbewahrt, sodann mit 10£igeto Natriumhydroxyd alkali siert und mit Aethylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und mit 3 η Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der hellgelbe saure wässrige Extrakt wird mit konzentriertem Ammonlumhydroxyd auf pH 10 eingestellt, wobei 0,5 g N-[4-(2-Methylaminoäthoxy)benzyl]-3,4-diäthoxybenzamid, Schmelzpunkt 118-120° ausfallen.

Der 2-[4-(3,4-Diäthoxybenzamidomethyl)phenoxy]äthylmethyl-oarbaminsäure-äthylester wird wie folgt hergestelltt

Ein Oemisoh von 4,6 g N-[4-(2-Benzylmethylamlnoäthoxy)benzyl]-3,4-diäthoxybenzamid und 1,1 ml frisch destilliertem Chloramelsensäure-äthylester in 20 ml trockenem Benzol wird l8 Stunden am Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung wird mit kalter 1 η Chlorwasserstoffsäure, dann mit Wasser gewasohen und die flüchtigen Komponenten werden im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird aus Benzol-Aether-Petroläther kristallisiert und gibt 3*9 g 2-[4-(3,4-DiäthoKy benzamidomethyl)phenoxy]äthylmethyl-oarbaminsäure-Kthylester, Schmelzpunkt 121-122°.

909809/0566

.28-

Beispiel 7

U93828

Zu einer Lösung von 0,4 g 3,4-Diäthoxy-N-i4-[2-(H-methylaoetamido)äthoxy]benzyl|-benzamid in 5 ml Aethanol wird 1 ml 48#ige Bromwasserstoffsäure gegeben. Die Lösung wird 24 Stunden am Rückfluss erhitzt, die flüchtigen Komponenten werden im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wird zwischen verdünnter Natronearbonatlösung und Aethylacetat verteilt. Der Aethylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen und dann mit 3 π Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die saure wässrige Sohicht wird alkallslert und gibt 0,16 g N-[4-(2-Methylaminoäthoxy)benzyl]-3,4-diäthoxy-benzamid, Schmelzpunkt 117-119°.

Das 3,4-Diäthoxy-N-[4-[2-(N-methylacetamido)ätho»y] benzyl^-benzamid wird wie folgt hergestellt:

5*9 8 3»4-Diäthoxy-N-(4-hydroxybenzyl)-benzamid in 150 ml Chlorbenzol und 4,5 ml einer 25Gew.-£igen Lösung von Natriummethoxyd in Methanol (entsprechend 0,019 Mol Natriummethoxyd) werden gemäss Beispiel 2 mit 2,7 g N-(2-Chloräthyl)-N-methylaoetamid behandelt und liefern 5,0 g 3,4-Diäthoxy-N-[4-[2-(N-methylacetamido)äthoxy]benzyl]benzamid, Schmelzpunkt 143-145°.

Beispiel 8

24,4 g 4-Hydroxybenzaldehyd in 200 ml Chlorbenzol

909809/0566

OWGlNAU INSPECTED

U93828

und 48 el einer 250ew.-£igen Lösung von Natriummethoxyd in Methanol (entsprechend 0,21 NoI Natriumnethoxyd) werden ■it 47 g 2-Benzyläthylajninoäthylchlorid-hydrochlorid genäse Beispiel 2 umgesetzt und liefern 33,3 g 4-[2-(Benzyläthylaaino)&thoxy]-benzaldehyd, oranges OeI, Siedepunkt 163-167°/O,l mm, njj¹ 1,5721.

Zu 14,2 g 4-[2-(Benzyiathylamlno)äthoxy]-benzaldehyd in 100 ml Aethanol werden 35 ^ml 13#iges Ammoniak in Aethanol gegeben. Die gelbe Lösung wird bei 4° über Nacht aufbewahrt und dann bei 100° und etwa 2,4 Atm. in Gegenwart von einem Teelöffel Raney-Nlckel hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert und die flüchtigen Komponenten werden im Vakuum abdestilliert. Das zurückbleibende OeI wird in I50 ml wasserfreiem Aether gelöst und die Lösung bei 4° mit Kohlendioxyd gesättigt. Der welsse amorphe Niederschlag wird abfiltriert, mit Petroläther (30-60°) gewasohen und in I50 ml Acetonitril gelöst. Diese Lösung wird mit dem gemüse Beispiel 1 aus 11 g 3,4-Diäthoxybenzoesäure erhaltenem Säureohlorid umgesetzt und gibt Id g N-[4-(2-Benzyläthylaminoäthoxy)benzyl]-3,4-dläthaxybenzanid, Schmelzpunkt 96-98° (aus Aethylacetat-Aether-Petroläther).

Oeaäss Beispiel 1 werden 14 g M-[4-(2-Benzyläthylaminoäthoxy)benzyl]-3,4-diäthoxybenzamid in das Hydroohlorid

ORIGINAL INSPECTED

909809/0666

U93828

mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure umgewandelt und mit 3 g 10£igem Palladiumkohle-Katalysator In Aethanol reduziert. Man erhält 11,6 g N-[4-(2-AethylaminoäthoxyJbenzyl]-3,4-diäthoxybenzamid-hydroohlorid, Schmelzpunkt 162-163 >

Beispiel Q

Zu einer Lösung von 12,8 g Kaliumhydroxyd (86,5#ig) in 400 ml Aethanol werden 30,4 g Isovanillin gegeben. Die erhaltene Lösung wird unter Rühren und Erhitzen zum Rückfluss mit 32 g n-Propylbromld innerhalb 2 Stunden versetzt. Nachdem das Gemisch weitere 14 Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt wurde, werden die flüchtigen Komponenten abdestilliert und der Rückstand wird zwischen Aether und Wasser verteilt. Der Aetierextrakt wird mit Seigern Kaliumhydroxyd und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das FiItrat wird auf ein kleines Volumen eingeengt und bei 4° über Nacht aufbewahrt. Man erhält 31 g ^-Methoxy-O-propoxybenzaldehyd, Schmelzpunkt 50-52°.

Zu einer Suspension von 23,2 g 4-Methoxy-3-propoxybenzaldehyd in 350 ml Wasser wird unter kräftigem Rühren bei 90° im Verlauf von 1 1/2 Stunden eine Lösung von 34 g Kaliumpermanganat in 550 ml Wasser gegeben. Danach wird das Gemisch noch 1 1/4 Stunde unter Rühren zum Rückfluss er-

909809/0566 original inspected

- 31 - U93828

hitzt, gekühlt und mit 15#igem Kaliuahydroxyd auf pH 10 eingestellt. DLe dunkelbraunen Feststoffe werden abflltriert und das Plltrat wird Bit konzentrierter Chlorwasserstoff säure auf pH 2 eingestellt. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und aus Methanol-Wasser umkristallisiert. Man erhält 21,3 β ^-Methoxy^-propoxybenzoesäure. Schmelzpunkt 134-156 .

19#5 β 4-Metho3cy-3-propoxybenzoesäure werden gemäss Beispiel 2 mit Thionylchlorid unter Bildung des Säurechlorids behandelt. Öleses Säurechlorid wird mit 13,7 g 4-Hydroxybenzylamin-hydrochlorid umgesetzt, wobei 19,8 g N-(4-Hydroxybenzyl)-4-methoxy-3-propoxybenzamid, Schmelzpunkt 170-172⁰ (aus Aethanol-Wasser) erhalten werden.

22 g N-(4-Hydroxybenzyl)-4-methoxy-3-propoxybenzaald in 300 ml Chlorbenzol und 17*2 ml einer 25Gew.-£igen LBsung von Natriummethoxyd in Methanol (entsprechend 0,073 Mol Natriummethoxyd) werden mit 230 ml einer Chlorbenzollöeung von 2-Benzylmethylaminoäthylchlorld, das gemäss Beispiel 2 aus 22,2 g des Hydrochloride erhalten wurde, umgesetzt. Man erhält 17,5 g N-U-(2-BenzylmethylamlnoKthoxy)benzyl]-4-methoxy-3-propoxybenzamid, Schmelzpunkt 124-125° (aus Ace ton-Ae ther).

ORIGINAL INSPECTED

909809/0566

-32- 1433828

12,5 S N-[4-(2-Benzylmethylaminoäthaxy)benzyl]-4-methoxy-3-propoxybenzamid werden gemäss Beispiel 2 Bit aethanolischer Chlorwasserstoffsäure in das Hydrochlorid überführt und in Aethanol mit 3 g lOjSigem Palladiumkohle-Katalysator reduziert. Man erhält 10 g N-[4-{2-Methylaminoäthoxy)benzyl]-^-methoxy-J-propoxybenzamid-hydrochlorid, Schmelzpunkt I58-I60⁰ (aus Acetonitril).

Beispiel 10

Gemäss Beispiel 1 werden 20 g 3*4-di-n-Propo:xybenzoesäure mit Thionylchlorid In das Säurechlorid überführt. Dieses Säurechlorid gibt mit 25 g 4-(2-Benzylmethylaninoäthoxy)benzylamln-Carbonatkoaplex gemäss Beispiel 1 24 g H-[4-(2-Benzylmethylaminoäthoxy)benzyl]-3,4-dipropo«ybenzamid, Schmelzpunkt 85-88 (aus Benzol-Petroläther).

15*2 g N-[4-(2-Benzylmethylamincäthoxy)benzyl]-3,4-dipropoxybenzamid werden als Hydrochlorld mit Palladiumkohle-Katalysator gemäss Beispiel 1 hydriert und liefern 11,2 g N- [4- (2-Me thylaminoäthoxy) benzyl] -3,4-dipropoxybenzamidhydroohlorld, Schmelzpunkt I89-190⁰ (aus Aethanol-Aceton).

Beispiel 11
31,5 β 3,4-Diäthoxy-N-(4-hydroxybenzyl)-benzamid in

909809/0566 original inspected

-33- U93828

800 al Chlorbenzol und 24 ml einer 25Öew.-£igen Lösung von Natriunanethoxyd in Methanol (entsprechend 0,105 ^Mo1 Natriummethoxyd) werden gemäss Beispiel 4 mit 28,5 g N-(2-Chloräthyl)-N-butylbenzylamln unter Bildung von M-[4-(2-Benzylbutylamlnoäthoxy)benzyl]-3,4-diäthoxybenzamid, Schmelzpunkt 60-62° (aus Aether-Petroläther) umgesetzt.

16,1 g N-[4-(2-Benzylbutylaminoäthoxy)benzyl]-3,4-Diäthoxybenzamid werden als Hydrochlorid mit Palladiumkohle-Katalysator gemäss Beispiel 1 hydriert. Man erhält 12,1 g N-C 4-(2-Butylaminoäthoxy)benzyl]-3,4-diäthoxybenzamidhydroohlorid. Schmelzpunkt 197-198⁰ (aus Acetonitril-Aethylaeetat).

Beispiel 12

15 g 4-Aethoxy-N-(4-hydroxybenzyl)-3-methoxybenzamid in 350 ml Chlorbenzol und 14,4 ml einer 25Qew.-Jfigen Lösung von Natriummethoxyd in Methanol (entsprechend 0,053 Mol Hatrlumuethoxyd) werden mit 250 ml einer Chlorbenzollösung von N-Benzyl-2-chlor-N-methylpropylamin, das aus 15*9 8 de> Hydrochloride erhalten wurde, gemäss Beispiel 2 umgesetzt, wobei 11,3 g eines OeIs erhalten werden. Dies·· OeI wird in Form des Hydrochloride gemäss Beispiel 1 mit Palladiumkohle-Katalysator hydriert. Das Hydrierungsprodukt

ORIGINAL i

909809/0666

wird alkalieiert und in Aether aufgenommen. Der Aetherextrakt wird mit Wasser gewaschen» über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat zum Trocknen eingeengt. Das zurückbleibende OeI wird in Aether gelöst und zu einer Lösung von 12 g wasserfreier Oxalsäure in 400 ml Aether gegeben. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Aether gewaschen und aus Methanol-Acetonitril-Aether umkristallisiert. Das N-[4-(2-Methylamino-l(und 2)-methy1-äthoxy)benzyl3-4-äthoxy-3-methoxybenzamid-oxalat-hemihydrat schmilzt bei 116-118° und sintert bei 112°.

Beispiel 15

l8,5 g N-(4-Hydroxybenzyl)-4-methoxy-3-propoxybenzamid in 300 ml Chlorbenzol und 14,2 ml einer 25Gew.-£lgen Lösung von Natriummethoxyd in Methanol (entsprechend 0,062 NoI Natriummethoxyd) werden mit 400 ml einer Chlorbenzollösung von N-Benzyl-2-chlor-N-methylpropylamln, das aus l8,3 g des Hydrochiorids erhalten wurde, gemäss Beispiel h umgesetzt. Man erhält 20 g N-£4-[2-(benzylmethylamlno)-l(und 2)-methyläthoxy]benzyl]-4-methoxy-3-propoxybenzamid, Schmelzpunkt 63-65° (aus Aether-Petroläther).

18 g N-^4-[2-(Benzylmethylamino)-l(und 2)-methyläthoxy]benzyl]-4-methoxy-3-propoxybenzamid werden als Hydro- ι ohlorid mit Palladiumkohle-Katalysator gemäss Beispiel 1 hydriert und liefern I3 g N-[4-(2-Methylamino-l(und 2)-methyl-

909808/0666

äthoxy) benzyl ]-4-methoxy-3-propoxybenzaMd-hydrochlorid, Schmelzpunkt 155-157 (aus Aethanol-Aether).

Beispiel 1»

59 β 3 *4-Diäthoxy-N-(4-hydroxybenzyl)-benzamid in 1,5 Liter Chlorbenzol und 45 ml einer 25gew.-£igen Lösung von Natrium»thoxyd in Aethanol (entsprechend 0,198 NoI Natriuumethoxyd) werden mit 1,3 Liter einer Chlorbenzollösung von N-Benzyl-2-chlor-N-methylpropylamin, das aus 58,6 des Hydrochloride erhalten wurde, gemäss Beispiel 4 umgesetzt. Man erhält 79#4 g N-i4-[2-(Benzylmethylamin)-l (und 2)-methyläthoxy]benzyi\-3*4-diäthoxybenzamid, Schmelzpunkt 52-54° (aus Aether-Petroläther).

56,3 g N-t4-[2-(Benzylamino)-l(und 2)-methylÄthoxy]-benzyll—-3,4-diäthoxybenzamid werden als Hydrochlorid mit Palladiumkohle-Katalysator gemäss Beispiel 1 hydriert. Man erhält 41,5 β N-[4-(2-Methylamino-l(und 2)-methyläthoxy) benzyl]-3,4-diäthoxybenzamid-hydrochlorid, Schmelzpunkt 156-158° (aus Aceton-Aether). Die kristalline freie Base wird duroh Lösen des Hydrochloride in Wasser und Zusatz von Ammoniumhydroxyd bis zum pH 10 erhalten und schmilzt bei 104-106° (aus Aoeton-Aether).

Duroh dreimaliges Umkristallisieren von 2 g N-[4-(2-909809/0566

Methylamino-Kund 2)-methyläthoxy)benzyl]-3,4-diäthoxybenzamld-hydrochlorld aus Isopropanol werden 0,5 β N-[ 4-(2~Methylamino-2-methyläthoxy)benzyl]-3,4-diäthoxybenzamidhydrQchlorid, Schmelzpunkt I65-167⁰ erhalten. Die kristalline freie Base, die wie oben beschrieben erhalten wird, schmilzt bei 120-122° (aus Aethylaoetat-Aether-Petroläther).

Beispiel 15

65,5 g 4-Hydroxybenzaldehyd in 600 ml Chlorbenzol und 131 ml einer 25Gew.-£lgen Lösung von Natriummethoxyd in Methanol (entsprechend 0,58 Mol Natriummethoxyd) werden mit 1,5 Liter einer Chlorbenzollösung von N-Benzyl-2-chlor-N-methyl-propylamin, das aus 160 g des Hydrochloride erhalten wurde, gemäss Beispiel 1 umgesetzt. Man erhält 115,5 β 4-[2-Benzylmethylamino-l(und 2)-methyläthoxy]-benzaldehyd, farbloses OeI, Siedepunkt 66 /0,1 mm, n_ 1,5731. Dieses Produkt wird in 6OO ml Aethanol gelöst und mit 270 ml 13£igem Ammoniak in Aethanol versetzt. Die Lösung wird bei 4° über Nacht aufbewahrt und dann bei 60° und 60 atm. in Gegenwart von 4 Teelöffeln Raney-Nickel hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und die flüchtigen Komponenten werden im Vakuum abdestilliert. Das zurückbleibende OeI wird in 300 ml wasserfreiem Aether gelöst und die Lösung wird bei 4° mit Kohlendloxyd behandelt, bis keine weitere Fällung auftritt. Der welsse amorphe Niederschlag wird ab-

909809/0566 owginal inspected

-37- U93828

filtriert« mit Aether gewaschen und in Aethanol gelöst. Die Lösung wird mit alkoholischer ChlorwasserstoffsSure auf pH 2 eingestellt, zum Trocknen eingeengt und der Rückstand wird aus Aethanol-Aethylacetat umkristallisiert. Man erhält 60 g 4-[2-(Benzylmethylamino)-l-methyläthoxy]benzylamin-dihydrochlorid, Schmelzpunkt 235-236°.

Eine Lösung von 10,7 g 4-[2-(Benzylmethylamino)-l-methyläthoxy}benzylamln-dihydrochlorid in 50 ml Wasser wird mit 15£igem Natriumhydroxyd auf pH 12 eingestellt. Das gebildete OeI wird mit Aether extrahiert, der Aetherextrakt mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen der flüchtigen Komponenten wird das zurückbleibende OeI gemäss Beispiel 1 mit dem aus 7*4 g 3,4-Dläthoxybenzoesäure erhaltenen Säurechlorid in I50 ml Acetonitril behandelt und gibt 12 g N-j4-[2-(Benzylmethylaminoj-l-methyläthoxy]benzyl]-3,4-dläthoxybenzamid, Schmelzpunkt 89-90° (aus Aether-Petroläther). Hydrierung dieser Verbindung als Hydrochlorid mit Palladiumkohle-Katalysator gibt N-[4-(2-Methylandno-l-methyläthoxy)benzyl]-3,4-diäthoxybenzamid-hydrochlorid, Schmelzpunkt 178-18O⁰ (aus Aethanol-Aether). Die kristalline freie Base, die wie oben beschrieben erhalten wird, eohmilzt bei 56-58° (aus Aethylaoetat-Aether-Petroläther).

BAD ORIGINAL

909809/0566

Beispiel l6

Zu einer Lösung von 29 g Propylenoxyd in 50 Bl Wasser werden 67,5 β N-Benzyl-N-äthylamin gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 1/2 Stunde bei 50° und dann 20 Stunden bei 25° kräftig gerührt. Es bilden sich 2 Schichten. Fraktionierte Destillation des Oemisohes gibt 89,3 β 1-Benzyläthylaminopropan-2-ol; Siedepunkt 75-82°/l,5 mm, n~ 1,5085, farbloses OeI.

65,4 g l-Benzyläthylaminopropan-2-ol werden in 3OO ml Chloroform, das vorher mit Chlorwasserstoff gesättigt wurde, mit 32 ml Thionylchlorid bei 4° eine Stunde lang behandelt. Nach weiteren 3 Stunden Rühren bei 4° werden die flüchtigen Komponenten im Vakuum abdestilliert. Das zurückbleibende OeI wird aus Aethylacetat-Aether kristallisiert und gibt 54 g N-Benzyl-2-chlor-N-äthylpropylamin-hydrochlorid, Schmelzpunkt IO5-IO6⁰. Oemäss Beispiel 4 werden 31,5 g 3,4-Diäthoxy-N-(4-hydroxybenzyl)-benzamid in 6OO ml Chlorbenzol und 24 ml einer 25 Qew.-^igen Lösung von Natriummethoxyd in Methanol (entsprechend 0,105 Mol Natriummethoxyd mit N-Benzyl-2-chlor-N-äthylpropylamln, das aus 24,8 g des Hydrochloride erhalten wurde, umgesetzt. Man erhält 33 g N-£4-[2-(Benzyläthylamino)-1(und 2)-methyläthoxy]benzyl]-3,4-diäthoxybenza*id, Schmelzpunkt 57-58° (aus Aether-Petroläther).

BAD 909809/0566

15 g N-l4-[2-(Benzyläthylamino)-l(und 2)-methyläthoxy]benzyl^-3,4-diäthoxybenzamid werden als Hydrochlopid mit Palladiumkohle-Katalysator gemäss Beispiel 1 hydriert und geben 10 g N- 4-[2-(äthylamino)-l(und 2)-raethyläthoxylbenzyl -3,4-diäthoxybenzamid-hydrochlorid^ das in zwei kristallinen Formen vom Schmelzpunkt 110-113° und 145-147° (aus Aceton-Aether oder Aceton!tril-Aether) existiert.

Beispiel 17

a) Tablette

N-[4-{2-Methylaminoäthoxy)benzyl]-

3,4-diäthoxybenzamid-hydrochlorid 100 mg

Lactose 202 mg

Maisstärke 80 mg Araijel BO 11 20 mg Calclumstearat 8 mg Totalgewicht 410 mg

b) Suppositorium

N-[4-(2-Methylaminoäthoxy)benzyl]-

3,4-di äthoxybenzamid-hydrochlorid	210 mg
Benzooain	30 mg
Tween 8o '	96 mg
welsses Bienenwachs	39 n«
Propylenglykolmonostearat	1O7«5 n«

Totalgewicht 1450 mg

909809/056 6

c) In.1ekti.ona lösung

N-[4-(2-Me thylaminoäthoxy)benzyl]-3,4-diäthoxybenzeunid-hydrochloricl 25 mg

Wasser q.s.ad 1 ml

el) Kapsel

N- [4- (2-Me thy laminoäthoxy) benzyl] 4& >ioxybenzamid-hydroohlorid

Lactose Malsstärke Talk

Totalgewicht 360 mg

100	mg
200	mg
50	mg
10	mg

ORIGINAL INSPECTED

909809/0566

Claims

Patentansprüche

ί. Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Benzamide der allgemeinen Formel

in der R₁, R₄ und R₅ niedere Alkylgruppen und R₂ und R3 Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, wobei mindestens ein Rest R₂ oder R₃ Wasserstoff 1st,

und deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man die Gruppe Z einer Verbindung der allgemeinen Formel

HHO--^ ^-QR₄

^ ^₂

L₂ L ^N—/

II

in der R₃, R₉, R₄ und R₈ die obige Bedeutung haben und Z Halogen oder eine gesohützte Aminogruppe der Formeln

9098Q9/05&&

Ml

H93828

oder

In denen Ri die obige Bedeutung hat und R₈ Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy- oder Carboxy-niederalkylgruppe bedeutet in die Gruppe

R₁NH—

in der Ri die obige Bedeutung hat,

umwandelt und gewünsohtenfalls das erhaltene Produkt in ein Säureadditionssalz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der Ri bis Rs die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen«

90980 9/0B66

BAD ORIGINAL

katalytisch zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I hydriert wird.
3· Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man N-[4-(2-Benzylmethylaminoäthoxy)-benzyl]-3,4-diäthoxybenzamid katalytisch zulp, [4-(2-Methylaminoäthoxy)benzyl]-3,4-diSthoxybenzamid hydriert.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

/ yj—CJH^-CHO-^ ^-CIH₂ * *2 *3

Ha

in der Ri bis R₆ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₈OCX

OC

in der R₈ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung

hat und X Halogen darstellt,

umsetzt und das Reaktionsprodukt zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I hydrolysiert.

909809/0566 ^B*D opjq,_Nal
5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass man N-[4-{2-Benzylmethylaminoäthoxy)benzyl]-3j4-diäthoxybenzamid mit einem Chlorameisensäureester zu einem 2-[4-(3,4-Diäthoxybenzamidomethyl)phenoxy1äthylmethy!carbaminsäureester umsetzt und diesen zu N-[4-(2-Methylaminoäthoxy}benzyl]-3,4-diäthoxybenzamid hydrolysiert.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der Rx bis Rr die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I hydrolysiert.
7. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 6, daduroh gekennzeichnet, dass man N-[4-[2-(N-Methylaoetamido)äthoxy]-benzyl]-3,4-diäthoxybenzamid zu N-[4-(2-Methylaminoäthoxy)-benzyl]-3,4-diäthoxybenzamid hydrolysiert.
8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel

909809'" BADORIQtNAL

- H93828

Jl, L \=/ '

Hc

in der R₂ bis R₅ die Im Anspruch l angegebene Bedeutung haben und X Halogen darstellt, mit einem AmIn der allgemeinen Formel

RiNH₂

In der Ri die Im Anspruoh 1 angegebene Bedeutung hat« zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt.
9. Verfahren naoh den Ansprüchen 1 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass man N-[4-(2-Chloräthaxy)benzyl]-3,4-diathoxybenzamld mit Methylamin zu N-[4-(2-Methylaminoäthoxy)· benzyl]-3,4-diäthoxybenzamld umsetzt. ·
10. Verfahren naoh den Ansprüchen 1 und 2, daduroh gekennzeichnet, dass eine als Auegangsprodukt verwendete Verbindung der allgemeinen Formel

909809/056 6

Hi

Ν—CH-OH'

\θΒ

Ha

in der Ri bis R₅ die im Anspruch 1 angegebene

Bedeutung haben,

durch Umsetzung von 4-Hydroxybenzylamin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

III

zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

IV

und Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel IV mit einer Verbindung der Formel

909809/0566

OWGiNAL INSPECTED

erhalten wird, wobei in den obigen Formeln Ri bis R₈ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und X Halogen darstellt.
11. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass eine als Ausgangsprodukt verwendete Verbindung der allgemeinen Formel

N—CH—CH

CHI ^R2 ^R3

ZIa

• in der Ri bis R₅ die im Anspruch 1 angegebene

Bedeutung haben,

durch Umsetzung von p-Hydroxybenzaldehyd mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

909809/0566

- JHf

Ht

OO

zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

GBO

Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel VI mit Ammoniak in Gegenwart von Wasserstoff und eines Hydrierungskatalysators zu einer Verbindung der allgemeinen Formel

und Umsetzung dieser Verbindung mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

90980 9/0566 original inspected

HS

(III)

erhalten wird, wobei in den obigen Formeln R₁ bis R₅ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und X Halogen darstellt.
12. Verfahren nach den Ansprüchen 1 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass eine als Ausgangsprodukt verwendete Verbindung der allgemeinen Formel

Hc

durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

IV

9 0 9809/0566

60

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

ICH-CHO₃SC₆H₄CH₃(P) E₂

VIII

erhellten wird, wobei in den obigen Formeln R₂ bis R₅ die im Anspruch 1 Eingegebene Bedeutung haben und X Halogen

darstellt.
13· Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 8, dadurch gekennzeichnet, dass eine als Ausgangsprodukt verwendete Verbindung der allgemeinen Formel

Z—CH₂—CH₂

durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

HO & ^V-CH₀

IV

909809/0566

Si

U93828

wobei in den obigen Formeln R₄ und R₈ die Im Anspruoh 1 angegebene Bedeutung haben und X Halogen darstellt,
mit einem Aethylendihalogenid erhalten wird.
14. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 6, dadurch gekennzeichnet, dass eine als Ausgangsprodukt verwendete Verbindung der allgemeinen Formel

duroh Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

einer Verbindung der allgemeinen Formel

909809/0566

U93828

erhalten wird, wobei in den obigen Formeln R, bis R^- die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und X Halogen darstellt.

909809/0566 ^: original inspected