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Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Benzamide der allgemeinen Formel
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in der R1, R4 und R5 niedere Alkylgruppen und R2 und R3 Wasserstoff oder niedere Alkylgruppen bedeuten, wobei mindestens ein Rest R2 oder R3 Wasserstoff ist, und deren Säureadditionssalze. Unter einer niederen Alkylgruppe ist eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1-7 C-Atomen zu verstehen, z. B.
Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isopropyl, tert. Butyl, Hexyl und Heptyl.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass man in einer Verbindung der allgemeinen Formel
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in der R1, R2, R3, R4 und R5 die obige Bedeutung haben und Z eine Benzylgruppe oder eine Gruppe R6CO- (in der R6 Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-oder Carboxy-niederalkylgruppe ist) bedeutet, durch katalytische Hydrierung beziehungsweise Hydrolyse die Gruppe Z abspaltet und gewünschtenfalls die erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt.
Die Debenzylierung einer Verbindung der Formel II kann dadurch bewerkstelligt werden, dass man die Verbindung zunächst mit einer starken Säure, z. B. mit einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure in Alkohol oder wässerigem Alkohol, oder Eisessig und dann mit Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, z. B. Palladium oder Platin, oder eines Nickelkatalysators, z. B.
Raney-Nickel, behandelt. Ein erhaltenes Gemischvon Verbindungen der Formel I kann erwünschtenfalls durch fraktionierte Kristallisation oder durch Chromatographie in seine beiden Komponenten aufgetrennt werden.
Die Hydrolyse einer Verbindung der Formel II, in der Z eine Gruppe R, CO- darstellt, kann entweder mit wässeriger Säure oder Base, z. B. mit einer wässerigen Mineralsäure oder wässerigem Alkali durchge-
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führt werden. Vorteilhaft wird durch 24stündiges Erhitzen am Rückfluss in äthanolischer Lösung mit etwa 2, 5 Teilen 48%iger Bromwasserstoffsäure hydrolysiert. Neutralisation des Reaktionsgemisches gibt die Verbindung der Formel I. Für die Hydrolyse von Urethanen, d. h. Verbindungen mit R6 = nieder-Alkoxy, genügt mehrstündige Behandlung mit 32% iger Bromwasserstoffsäure in Eisessig bei Raumtemperatur.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II, in der Z eine Benzylgruppe darstellt, können wie folgt erhalten werden :
Man setzt 4-Hydroxybenzylamin mit einem dialkoxy-substituierten Benzoylhalogenid zu dem entsprechend substituierten N- (4-Hydroxybenzyl)-benzamid unter den üblichen Bedingungen einer Schotten- Baumann-Reaktion um, d. h. unter gleichzeitigem Zusatz des dialkoxy-substituierten Benzoylhalogenids und von wässerigem Alkali zu einer energisch gerührten Mischung eines Lösungsmittels, z. B. ÄthylenchloridWasser, das das 4-Hydroxybenzylamin enthält, unter Aufrechterhaltung schwach alkalischer Reaktionsbedingungen.
Das Benzamid wird dann mit einem N-Benzyl-N-niederalkyl-aminoalkyl-halogenid veräthert. Die Reaktion kann unter folgenden Bedingungen ausgeführt werden : Das Benzamid wird in das Alkalisalz, vorzugsweise das Natriumsalz, durch Reaktion mit einem A1ka1i-niederalkoxyd überführt. Das Alkalisalz des Benzamids wird dann mit dem Halogenid in einem nicht polaren organischen Lösungsmittel, z. B.
Kohlenwasserstoffen oder halogenierten Kohlenwasserstoffen, umgesetzt.
Nach einem andern Verfahren wird ein N-Benzyl-N-niederalkylaminoalkylhalogenid mit 4-Hydroxybenzaldehyd zu einem N-Benzyl-N-niederalkylaminoalkoxybenzaldehyd umgesetzt. Dieser substituierte Benzaldehyd wird dann reduktiv mit Ammoniak in einem niederen Alkanol, vorzugsweise Äthanol, und Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, wie eines Edelmetallkatalysators, z. B. Platin oder Palladium, oder Nickel kondensiert, wobei das entsprechende Diamin erhalten wird. Das Diamin wird dann mit einem dialkoxysubstituierten Benzoylhalogenid zu einer Verbindung der Formel II umgesetzt.
Zur Herstellung einer Verbindung der Formel II, in der Z eine Gruppe R6CO- darstellt, wird z. B. ein Dialkoxybenzoesäure-p-hydroxybenzylamid mit einem N- (RgCO-)-N-niederalkylamino-aIkyl- halogenid umgesetzt. Eine weitere Herstellungsmöglichkeit besteht darin, dass man eine Verbindung der Formel II, in der Z eine Benzylgruppe darstellt, mit einem Halogenameisensäurealkylester umsetzt.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Benzamide, insbesondere das N- [4'- (2"-Methylaminoäthoxy)- benzyl]-3, 4-diäthoxybenzamid, können als Antiemetica verwendet werden, z. B. zur Unterdrückung von durch Gastrointestinalstörungen, Reisekrankheit oder Schwangerschaft oder durch die Verabreichung anderer Therapeutica verursachtem Erbrechen.
Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzlichen Ölen, Gummi, Polyalkylenglykolen, Vaseline enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-,
Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
In den folgenden Beispielen sind alle Temperaturen in Centi-graden angegeben :
Beispiel 1 : Zu einer Suspension von 9, 55g N- [4'- (2"-BenzyI-methylaminoäthoxy)-benzyl]-3, 4- dimethoxybenzamid in 200ml Wasser werden 22ml n-Chlorwasserstoffsäure gegeben. Die erhaltene hellgelbe Lösung wird lyophilisiert, der Rückstand in 150 ml Älhanol gelöst und bei 25 und etwa 6 at mit 2 g 10%igem Palladiumkohle-Katalysator hydriert. Mach Abfiltrieren des Katalysators, Konzentrieren des Filtrats im Vakuum und Kristallisation des Rückstandes aus Äthanol werden 7, 5 g [4'-2"-Methylamino- äthoxy) -benzyl]-3, 4-dimetoxybenzamid-hydrochlorid, Fp. 183-1850 erhalten.
Das N-[4'-C2"-Benzyl-methylaminoäthoxy) -benzyl]-3, 4-dimethoxybenzamid wird wie folgt erhalten :
Zu 46, 2g 2-Benzyl-methylaminoäthylchlorid-hydrochlorid in 50 ml Wasser werden 100ml Chlorbenzol gegeben. Das Gemisch wird unter kräftigem Rühren bei 4 mit 75 ml 50%igem Natriumhydroxyd versetzt, der Chlorbenzolextrakt schnell dekantiert und die verbleibende alkalische, viskose wässerige Phase mit Portionen von 100 ml Chlorbenzol reextrahiert. Die Chlorbenzolextrakte werden vereinigt, schnell über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert und bei 4 bis zum Gebrauch aufbewahrt.
Zu einer Suspension von 24, 4 g-4-Hydroxybenzaldehyd in 200 ml Chlorbenzol werden unter Rühren auf einmal 48 ml einer 25 gew.-% igen Lösung von Natriummethoxyd in Methanol gegeben. Das Gemisch erwärmt sich etwas und gibt dann eine rosa gefärbte Suspension. Man rührt unter Erhitzen am Rückfluss
2 h, darauf wird das Methanol langsam abdestilliert bis der Dampfdruck konstant ist. Unter Rühren und Rückfluss wird die gelbe Suspension in 45 min in Anteilen mit der im vorstehenden Absatz be-
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halten werden. Destillation im Hochvakuum gibt 40, 8 g 4- [2' (N-Benzyl-methylamino)-äthoxy]-benzal- dehyd.
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Zu-179 g 4-[2'- (N-Benzyl-methylamino) -äthoxy]-benzaldehyd in 200 ml Äthanol werden 350 ml 13%iges Ammoniak in Äthanol gegeben. Die gelbe Lösung wird bei 40 über Nacht aufbewahrt und dann bei 100 und 2, 4 at mit 6 Teelöffeln Raney-Nickel hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators und Abdestillierung der flüchtigen Komponenten im Vakuum werden 175 g eines gelben Öles erhalten. Dieses Öl wird in 900 ml wasserfreiem Äther gelöst und bei 4 mit Kohlendioxyd behandelt, bis keine weitere Fällung eintritt. Der weisse amorphe Niederschlag wird abfiltriert, mit Petrol äther C30-60 0) gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 156 g 4-(2'-Benzyl-methylaminoäthoxy)-benzylamin-Carbonatkomplex erhalten werden.
Zu einer Suspension von 10, 7 g Veratrumsäure (vorher über Nacht bei 60 im Vakuum getrocknet) in 75 ml trockenem Benzol werden während t h 40 ml Thionylchlorid unter Rühren und Erhitzen am Rückfluss zugegeben. Das Gemisch wird weitere 2 h unter Rühren am Rückfluss erhitzt und die erhaltene Lösung wird im Vakuum zum Trocknen eingeengt. Der feste Rückstand wird in 75 ml trockenem Benzol gelöst, und die flüchtigen Komponenten werden abdestilliert.
Diese Operation wird wiederholt ; danach wird der Rückstand in 100 m1 Acetonitril gelöst und unter Rühren und Erhitzen am Rückfluss während i h mit einer Lösung von 18 g 4-(2'-Benzyl-methylaminoäthoxy)-benzylamin-Carbonatkomplex
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(2"-Benzyl-methylaminoäthoxy) -benzyl]-3, 4-dimethoxybenzamid,halten :
Zu einer Lösung von 16, 5 g über Phosphorpentoxyd getrockneter 4-Äthoxy-3-methoxybenzoesäure in 400 ml trockenem Benzol werden in i h 25 ml Thionylchlorid unter Rühren und Erhitzen am Rückfluss gegeben. Nach weiteren 2 h Rühren und Erhitzen wird die Lösung im Vakuum zum Trocknen eingeengt. Der Rückstand wird in 100 ml trockenem Benzol gelöst, und die flüchtigen Komponenten werden abdestilliert. Diese Operation wird wiederholt.
Der Rückstand, rohes 4-Äthoxy-3-methoxybenzoylchlorid wird in 200 ml Methylenchlorid gelöst, die Lösung wird bis zum Gebrauch unter Stickstoff aufbewahrt.
Zu 12, 7 g 4-Hydroxybenzylamin-hydrochlorid in 50 ml Wasser werden 100 ml Methylenchlorid gegeben. Zu dem Gemisch, das mit Stickstoff belüftet und durch Zusatz von 15%gem Natriumhydroxyd auf PH 7, 5-8 eingestellt ist, wird unter kräftigem Rühren die oben hergestellte Lösung von 4-Äthoxy-3methoxybenzoylchlorid im Verlauf von li h gegeben, wobei durch gleichzeitigen Zusatz von 15%gem Natriumhydroxyd der pH-Bereich von 7, 5-8 eingehalten wird. Es bildet sich ein Niederschlag. Das Gemisch wird bei 40 eine weitere h gerührt und dann mit 3n-Chlorwasserstoffsäure auf PH 5-6 eingestellt. Die erhaltenen Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Aceton-Wasser umkristallisiert, wobei 18, 1 g N-(4'-Hydroxybenzyl)-4-äthoxy-3-methoxybenzmid, Fp. 157-1580 erhalten werden.
31, 5 g N- (4'-Hydroxybenzyl)-4-äthoxy-3-methoxybenzamid in 500 ml Chlorbenzol und 25, 8 ml einer 25gew. -%igen Lösung von Natriummethoxyd in Methanol (entsprechend 0, 011 Mol Natriummethoxyd) werden mit 600 ml einer Chlorbenzollösung von 2-Benzyl-methylaminoäthylchlorid (erhalten aus 33, 2 g des Hydrochlorids) behandelt. Man erhält 29 g N-[4'-(2"-Benzyl-methylaminoäthoxy)-benzyl)- 4-äthoxy-3-methoxybenzamid, Fp. 82-84 (aus Aceton-Äther-Petroläther).
Beispiel 3: 13 g N-[4'-2"-Benzyl-methylaminoäthoxy)-benzyl]-3methoxy-4-propoxybenzmid werden mit äthanolischem Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid überführt und in Äthanol mit 3 g 10% gem
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N- [4' (2"-Methylaminoäthoxy)-benzyl]-erhalten :
Aus 15 g 3-Methoxy-4-propoxybenzoesäure wird gemäss Beispiel 1 mit il ml Thionylchlorid 3-Methoxy-4-propoxybenzoylchlorid hergestellt. Die letztere Verbindung wird dann mit 10, 5 g 4-Hydroxybenzylamin-hydrochlorid gemäss Beispiel 2 umgesetzt, wobei 14, 3 g N- (4'-Hydroxybenzyl)-3-methoxy- 4-propoxybenzamid, Fp. 174-175 (aus Aceton-Wasser) erhalten werden.
22 g der vorstehenden Verbindung in 500 ml Chlorbenzol und 17, 2 ml einer 25gew.-%igen Lösung von Natriummethoxyd in Methanol (entsprechend 0, 75 Mol Natriummethoxyd) werden mit 300 ml einer Chlorbenzollösung von 2-Benzyl-methylaminoäthylchlorid (erhalten aus 22, 2 g des Hydrochlorids) behandelt.
Man erhält 21 g N-[4'-(2"Benzyl-methylaminoäthoxy)-benzyl]-3-methoxy-4-propoxybenzamid, Fp. 68-70 (aus Acetonitril) gemäss Beispiel 2.
Beispiel 4 : Eine Lösung von 88 g N-[4'-(2"-Benzyl-methylaminoäthoxy)-benzyl]-3,4-diäthoxybenzamid in 200 ml Äthanol wird mit etwa 50 ml 20% iger Chlorwasserstonsäure in Äthanol auf PH 2 eingestellt. Die Lösung wird sofort im Vakuum zur Trockne eingedampft, der halbfeste Rückstand wird in 150 ml Äthanol gelöst, und die flüchtigen Komponenten werden abdestilliert. Der Rückstand wird in 600 ml Äthanol bei 250 und etwa 6 at mit 20 g 10%igem Palladiumkohle-Katalysator hydriert. Der Ka-
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talysator wird abfiltriert und zur Lösung von abgesetzten Kristallen mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer werden vereinigt und die flüchtigen Komponenten abdestilliert. Der anfänglich als Öl erhaltene Rückstand kristallisiert beim Stehen.
Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Aceto-
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Ein Aliquot der obigen Verbindung gibt in Wasser mit Ammoniumhydroxyd einen kristallinen Niederschlag von N-[4'-(2"-Methylaminoäthoxy)-benzyl]-3,4-diäthoxybenzamid, Fp. 119-121 (aus ÄthanolWasser). Das N-[4'-(2"-Benzyl-methylaminoäthoxy)-benzyl]-3,4-diäthoxybenzmid wird wie folgt erhalten :
11 g 3,4-Diäthoxybenzoesäure werden in das Säurechlorid überführt und mit 15, 7g 4- (2"-Benzylmethylaminoäthoxy)-benzylamin-Carbonatkomplex (Siche Beispiel 1) behandelt. Man erhält 17, 6g N- [4'- (2"-Benzyl-methylaminoäthoxy)-benzyl]-3,4-diäthoxybenzamid, Fp. 102-104 (aus Benzol-Äther-Petrol- äther).
Beispiel 5 : Eine Lösung von 2, 2 g N-2-[4'-3",4"-Diäthoxybenzamidomethyl)-phenox]-äthyl- N-methylcarbaminsäureäthylester in 20 ml 32% iger Bromwasserstonsäure in Eisessig wird bei 250 über Nacht aufbewahrt, sodann mit 10%igem Natriumhydroxyd alkalisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und mit 3n-Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Der hellgelbe
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51, 1 ml frisch destilliertem Chlorameisensäureäthylester in 20 ml trockenem Benzol wird 18 h am Rückfluss erhitzt. Die erhaltene Lösung wird mit kalter n-Chlorwasserstoffsäure, dann mit Wasser gewaschen, und die flüchtigen Komponenten werden im Vakuum abdestilliert.
Der Rückstand wird aus Benzol-Äther-Petroläther kristallisiert und gibt 3, 9 g N-2-[4'-(3",4"-Diäthoxybenzsmidomethyl)-phenoxy]-
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am Rückfluss erhitzt, die flüchtigen Komponenten werden im Vakuum abdestilliert, und der Rückstand wird zwischen verdünnter Natroncarbonatlösung und Äthvlacetat verteilt. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen und dann mit 3n-Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die saure wässerige Schicht wird alkalisiert und gibt 0, 16 g N- [4'- (2"-Methylaminoäthoxy)-benzyl]-3, 4-diäthoxybenzamid, Fp. 117 bis 1190.
Das N-{4'-[2"-(N-methyl-acetamido)-äthoxy]-benzyl}-3,4-diäthoxybenzamid wird wie folgt hergestellt : 5, 9 g N-(4'-Hydroxybenzyl)-3,4-diäthoxybenzamid in 150 ml Chlorbenzol und 4, 5 ml einer 25gew.-
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Das N-[4'-(2"-Benzyl-äthylaminoäthoxy)-benzyl-3,4-diäthoxybenzamid wird wie folgt erhalten : 24, 4 g 4-Hydroxybenzaldehyd in 200 ml Chlorbenzol und 48 ml einer 25gew. -%igen Lösung von
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211000 C und etwa 2, 4 at in Gegenwart von 1 Teelöffel Raney-Nickel hydriert. Nach Beendigung der Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert, und die flüchtigen Komponenten werden im Vakuum abdestilliert. Das zurückbleibende Öl wird in 150 ml wasserfreiem Äther gelöst und die Lösung bei 4 mit Kohlendioxyd gesättigt.
Der weisse amorphe Niederschlag wird abfiltriert, mit Petroläther (30-60 0) gewaschen und in 150 ml Acetonitril gelöst. Diese Lösung wird mit dem gemäss Beispiel 1 aus 11 g 3, 4-
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werden gemäss Beispiel 2 mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure in das Hydrochlorid überführt und in Äthanol mit 3 g 10%igem Palladiumkohle-Katalysator reduziert. Man erhält 10 g N- [4'- (2"-Methyl-
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Zu einer Lösung von 12, 8 g Kaliumhydroxyd (86, 5%ig) 400 ml Äthanol werden 30, 4 g Isovanillin gegeben. Die erhaltene Lösung wird unter Rühren und Erhitzen zum Rückfluss mit 32 g n-Propylbromid innerhalb 2 h versetzt.
Nachdem das Gemisch weitere 14 h unter Rühren zum Rückfluss erhitzt wurde, werden die flüchtigen Komponenten abdestilliert, und der Rückstand wird zwischen Äther und Wasser verteilt. Der Ätherextrakt wird mit 5%igem Kaliumhydroxyd und dann mit Wasser gewaschen, über
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das Filtrat wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf PH 2 eingestellt. Der kristalline Niederschlag wird abfiltriert und aus Methanol-Wasser umkristallisiert. Man erhält 21, 5 g 4-Methoxy-3-propoxybenzoesäure, Fp. 154-1560.
19, 5 g 4-Methoxy-3-propoxybenzoesäure werden gemäss Beispiel 2 mit Thionylchlorid unter Bildung des Säurechlorids behandelt. Dieses Säurechlorid wird mit 13, 7 g 4-Hydroxybenzylamin-hydrochlorid umgesetzt, wobei 19, 8g N- (4'-Hydroxybenzyl)-4-methoxy-3-propoxybenzamid, Fp. 170-172 (aus Äthanol-Wasser) erhalten werden.
22g N- (4'-Hydroxybenzyl)-4-methoxy-3-propoxybenzamid in 500 ml Chlorbenzol und 17, 2 ml einer 25gew. -%igen Lösung von Natriummethoxyd in Methanol (entsprechend 0, 075 Mol Natriummethoxyd) werden mit 250 ml einer Chlorbenzollösung von 2-Benzyl-methylaminoäthylchlorid, das gemäss Beispiel 2 aus 22, 2 g des Hydrochlorids erhalten wurde, umgesetzt. Man erhält 17, 5 g N- [4'- (2"- Benzyl-methylaminoäthoxy)-benzyl]-4-methoxy-3-propoxybenzamid, Fp. 124-1250 (aus Aceton-Äther).
Beispiel 9: 15,2 g N-[4'-(2"-Benzyl-methylaminoäthoxy)-benzyl]-3,4-dipropoxybenzamid werden als Hydrochlorid mit Palladiumkohle-Katalysator gemäss Beispiel 1 hydriert und liefern 11, 2 g N-[4'- (2"-Methylaminoäthoxy)-benzyl]-3,4-dipropoxybenzamidhydrochlorid, Fp. 189-190 (aus ÄthanolAceton).
Das N-[4'-(2"-Benzyl-methylaminoäthoxy)-benzyl]-3,4-dipropoxybenzamid wird wie folgt erhalten :
Gemäss Beispiel 1 werden 20 g 3, 4-di-n-Propoxybenzoesäure mit Thionylchlorid in das Säurechlorid überführt. Dieses Säurechlorid gibt mit 25 g 4-(2'-Benzyl-methylaminoäthoxy)-benzylamin-Carbonatkomplex gemäss Beispiel 1 24 5 N-[4'-(2"-Benzyl-methylaminoäthoxy)-benzyl]-3,4-dipropoxybenzamid, Fp. 85-88 (aus Benzol-Petroläther).
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Hydrochlorid mit Palladiumkohle-Katalysator gemäss Beispiel 1 hydriert. Man erhält 12, 1 g N- [4'- (2"- Butylaminoäthoxy)-benzyl]-3,4-diäthoxybenzamidhydrochlorid, Fp. 197-198 (aus Acetonitril-Äthylacetat).
Das N-[4'-(2"-Benzyl-butylaminoäthoxy)-benzyl]-3,4-diäthoxybenzamid wird wir folgt erhalten : 31, 5 g N-(4'-hydroxybenzyl)-3,4-diäthoxybenzamid in 800 ml Chlorbenzol und 24 ml einer 25gew.-% igen Lösung von Natriummethoxyd in Methanol (entsprechend 0, 105 Mol Natriummethoxyd) werden gemäss
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N- (2-Chloräthyl) -N-butylbenäthoxy-3-methoxybenzamid-oxalat-hemihydrat schmilzt bei 116-118 und sintert bei 112 .
Beispiel 12 : 18 g N- {4'- [2"- (Benzyl-methylamino)-l" (und 2")-methyläthoxy]-benzyl}-4-methoxy-3- propoxybenzamid werden als Hydrochlorid mit Palladiumkohle-Katalysator gemäss Beispiel 1 hydriert und liefern 13 g N-[4'-(2"-Methylamino-1"(und 2")-methyläthoxy)-benzyl]-4-methoxy-3-propoxybenzamid- hydrochlorid, Fp. 155-157' (aus Äthanol-Äther).
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten : 18, 5 g N-(4'-Hydroxybenzyl)-4-methoxy-3-propoxybenzamid in 300 ml Chlorbenzol und 14, 2 ml einer 25gew. -%igen Lösung von Natriummethoxyd in Methanol (entsprechend 0, 062 Mol Natriummethoxyd) werden mit 400 ml einer Chlorbenzollösung von N-Benzyl-2-chlor-N-methylpropylamin, das aus 18, 3 g des Hydrochlorids erhalten wurde, gemäss Beispiel 4 umgesetzt. Man erhält 20 g N- {4'-[2"- (benzyl-methylamino)-l" (und 2")-methyläthoxy]-benzyl}-4-methoxy-3-propoxybenzamid, Fp. 63-65 (aus Äther-Petroläther).
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Beispiel 13: 56,3 g N-{4'-[2"-(Benzyl-methylamino)-1"(und 2")-methyläthoxy]-benzyl}-3,4-di- äthoxybenzamid werden als Hydrochlorid mit Palladiumkohle-Katalysator gemäss Beispiel 1 hydriert. Man erhält 41, 5 g N- [4-2"-Methylamino-1"(und 2")-methyläthoxy)benzyl]-3,4-diäthoxybenzamid-hydrochlorid, Fp. 156-158 (aus Aceton-Äther). Die kristalline freie Base wird durch Lösen des Hydrochlorids in Wasser und Zusatz von Ammoniumhydroxyd bis zum pH 10 erhalten und schmilzt bei 104-106 (aus Aceton-Äther).
Durch dreimaliges Umkristallisieren von 2 g N- [4'- (2"-Methylamino-l" (und 2")-methyläthoxy)-
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äther).
Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten :
59 g N-(4'-Hydroxybenzyl)-3,4-diäthoxybenzamid in 1, 5 Liter Chlorbenzol und 45 ml einer 25gew.- %igen Lösung von Natriummethoxyd) in Äthanol (ent3prechend 0, 198 Mol Natriummethoxyd) werden mit 1, 3 Liter einer Chlorbenzollösung von N-Benzyl-2-chlor-N-methylpropylamin, das aus 58, 6 des Hydrochlorids erhalten wurde, gemäss Beispiel 4 umgesetzt. Man erhält 79, 4 g N- {4'- [2"- (Benzyl- methylamino)-1"(und 2")-methyläthoxy]-benzyl}-3,4-diäthoxy-benzamid, Fp. 52-54 (aus ÄtherPetroläther).
Beispiel 14 : N-{4'[2"-(Benzyl-methylamino)-1"-methyläthoxy]-benzyl}-3,4-diäthoxybenzamid wird als Hydrochlorid mit Palladiumkohle-Katalysator hydriert. Man erhält N- [4'- (2"-Methylamino-l"methyläthoxy)-benzyl]-3,4-diäthoxybenzamid-hydrochlorid, Fp. 178-180 (aus Äthanol-Äther). Die kristalline freie Base, die wie oben beschrieben erhalten wird, schmilzt bei 56-58 (aus Äthylacetat- Äther-Petroläther).
Das N- [2"- (Benzyl-methylamino)-l"-methyläthoxy]-3, 4-diäthoxybenzamid wird wie folgt erhalten : 65, 5 g 4-Hydroxybenzaldehyd in 600 ml Chlorbenzol und 131 ml einer 25gew. -%igen Lösung von Natriummethoxyd in Methanol (entsprechend 0, 58 Mol Natriummethoxyd) werden mit 1, 5 Liter einer Chlorbenzollösung von N-Benzyl-2-chlor-N-methyl-propylamin, das aus 160 g des Hydrochlorids erhalten wurde, gemäss Beispiel 1 umgesetzt. Man erhält 115, 5 g 4- [2'-Benzyl-methylamino-l' (und 2')- methyläthoxy]-benzaldehyd, farbloses Öl, Kp. 66'/0, 1 mm, n2"6 1, 5731. Dieses Produkt wird in 600 ml Äthanol gelöst und mit 270 ml 13%igem Ammoniak in Äthanol versetzt.
Die Lösung wird bei 40 über Nacht aufbewahrt und dann bei 600 und 60 at in Gegenwart von 4 Teelöffeln Raney-Nickel hydriert.
Der Katalysator wird abfiltriert, und die flüchtigen Komponenten werden im Vakuum abdestilliert. Das zurückbleibende Öl wird in 300 ml wasserfreiem Äther gelöst, und die Lösung wird bei 4 mit Kohlendioxyd behandelt, bis keine weitere Fällung auftritt. Der weisse amorphe Niederschlag wird abfiltriert, mit Äther gewaschen und in Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit alkoholischer Chlorwasserstoffsäure auf pH 2 eingestellt, zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wird aus Äthanol-Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 60 g 4-[2'-Benzyl-methylamino)-1'-methyläthoxy]-benzylamin-dihydrochlorid, Fp. 235-236 o.
Eine Lösung von 10, 7g 4-[2'-(Benzyl-methylamino)-1'-methyläthoxy]-benzylamin-dihydrochlorid in 50 ml Wasser wird mit 15% igem Natriumhydroxyd auf pH 12 eingestellt. Das gebildete Öl wird mit Äther extrahiert, der Ätherextrakt mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdampfen der flüchtigen Komponenten wird das zurückbleibende Öl gemäss Beispiel 1 mit dem aus 7, 4g 3,4-Diäthoxybenzoesäure erhaltenen Säurechlorid in 150 ml Acetonitril behandelt und gibt 12 g N-{4'-[2"-(Benzyl-methylamino)-1'-methyläthoxy]-benzylamin-dihydrochlorid Fp. 89-90 (aus Äther-Petroläther).
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Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten :
Zu einer Lösung von 29 g Propylenoxyd in 50 ml Wasser werden 67, 5 g N-Benzyl-N-äthylamin gegeben. Das erhaltene Gemisch wird h bei 500 und dann 20 h bei 250 kräftig gerührt. Es bilden sich 2 Schichten. Fraktionierte Destillation des Gemisches gibt 89, 3 g 4g 3,4-Diäthoxybenzoesäure
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75-82 /1, 5 mm, n65, 4 g 1-Benzyläthylaminopropan-2-ol werden in 300 ml Chloroform, das vorher mit Chlorwasserstoff gesättigt wurde, mit 32 ml Thionylchlorid bei 40 eine Stunde lang behandelt. Nach weiteren 3 h Rühren
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