<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von neuen cyclischen Aminen und deren Salzen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen cyclischen Aminen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin Rl'R2'R3'R4'Rs und R6 Wasserstoff oder Alkyl und Z Sauerstoff, Schwefel oder -O-Alk- (Alk ist niederes Alkylen) bedeuten, und deren Salzen. Bevorzugte Verbindungen sind solche, in welchen einer
EMI1.2
besondere geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1-7 Kohlenstoffatomen dar, beispielsweise Methyl, Äthyl oder Propyl.
Die Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäss hergestellt, indem man ein Isocyanat der allgemeinen Formel
EMI1.3
worin Rl > R2, R3, R6 und Z dieselbe Bedeutung wie oben besitzen, gegebenenfalls nach Umsetzung mit einem Alkohol, der Hydrolyse unterwirft und das erhaltene primäre Amin erwünschtenfalls alkyliert und/oder in ein Säureadditionssalz überführt.
Die als Ausgangsmaterialien benötigten Isocyanate der Formel II lassen sich ausgehend von Säuren der Formel
EMI1.4
worin R1, R2, R3, R6 und Z dieselbe Bedeutung wie oben besitzen, oder deren Estern in verschiedener Weise herstellen. Ihrerseits können die Säuren der Formel III oder ihrer Ester z. B. durch Umsetzung eines Cyclohexylvinyläthers, eines Cyclohexylvinylthioäthers oder eines Cyclohexylallyläthers mit einem K-Diazosäureester, beispielsweise einem niederen Alkylester einer niederen α-Diazoalkancarbonsäure, beispielsweise Äthyl-diazoacetat, gewonnen werden. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines Katalysators, wie z. B. Kupferpulver, durchgeführt.
Die Zusetzung eines Katalysators ist jedoch nicht unbedingt erforderlich.
<Desc/Clms Page number 2>
Die Isocyanate der Formel II können beispielsweise aus Säuren der Formel III bzw. deren Estern auf folgendem Wege hergestellt werden. Durch Umsetzung mit Hydrazin werden Säurehydrazide der allgemeinen Formel
EMI2.1
worin Ri, R. s, Rg, Rg und Z dieselbe Bedeutung wie oben besitzen, erhalten. In einer nächsten Verfahrensstufe werden diese Hydrazide durch Behandlung mit salpetriger Säure in Säureazide der allgemeinen Formel
EMI2.2
worin RD R2, R3, R6 und Z dieselbe Bedeutung wie oben besitzen, übergeführt und letztere durch Erwärmung in einem inerten Lösungsmittel unter Stickstoffabgabe unter Umlagerung in die entsprechenden Isocyanate der Formel II umgewandelt.
Nach einer andern Variante zur Gewinnung von Isocyanaten der Formel II werden die gemäss dem vorhergehenden Absatz erhältlichen Hydrazide der Formel IV der Hydrogenolyse unterworfen, wobei die Amide der Formel
EMI2.3
worin RIO R2, Rs, R6 und Z dieselbe Bedeutung wie oben besitzen, entstehen. Durch Behandlung mit Halogen und alkalischen Mitteln erhält man aus diesen Amiden die Isocyanate der Formel II. Die oben erwähnte Hydrogenolyse kann unter Verwendung der gebräuchlichen Hydrierungsmittel durchgeführt werden. Nach einer bevorzugten Ausführungsform wird die Hydrierung unter Verwendung eines RaneyNickel-Katalysators durchgeführt. Zur Überführung der Amide in Isocyanate verwendet man als Halogen vorzugsweise Chlor oder Brom. Als alkalische Mittel können gebräuchliche Agentien verwendet werden, z. B.
Alkalimetallhydroxyde, insbesondere Natriumhydroxyd.
Nach einer weiteren Darstellungsvariante setzt man Verbindungen der Formel III oder deren Ester mit Hydroxylamin um, wobei Hydroxamsäuren der Formel
EMI2.4
worin Ri, R , Rg, Rg und Z dieselbe Bedeutung wie oben besitzen, erhalten werden. Durch Behandlung mit geeigneten wasserabspaltenden Mitteln, wie z. B. Thionylchlorid, werden diese Hydroxamsäuren in Isocyanate der Formel II übergeführt.
Isocyanate der Formel II können auch hergestellt werden, indem man Säuren der Formel III (die aus deren Ester z. B. durch alkalische Verseifung, insbesondere mit Alkalimetallhydroxyden, wie Natriumhydroxyd, erhältlich sind) mit einem niederen Alkylester der Chlorameisensäure umsetzt, wobei man Anhydride der Formel
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
worin R1, R2, R3, R6 und Z dieselbe Bedeutung wie oben besitzen und R7 einen niederen Alkylrest darstellt, erhält. Durch Behandlung dieser Anhydride mit Natriumazid gelangt man zu Aziden der Formel V, welche, wie weiter oben beschrieben, durch Erwärmen in einem inerten Lösungsmittel unter Abspaltung von Stickstoff in Isocyanate der Formel II übergeführt werden können.
Die bevorzugte Ausgangsverbindung, 2-Cyclohexyloxycyclopropylisocyanat, kann z. B. ausgehend vom Äthylester der 2-Cyclohexyloxycyclopropylcarbonsäure hergestellt werden. Durch Behandlung mit Alkali führt man diesen Ester in die freie Säure über, welche man anschliessend mit dem Äthylester der Chlorameisensäure unter Bildung des 2-Cyclohexyloxycyclopropylcarbonsäureäthoxyameisensäure-anhydrids umsetzt. Dieses Anhydrid wird mit Natriumazid in das entsprechende Azid übergeführt, und durch Wärmebehandlung erhält man das gewünschte Isocyanat.
Die gebildeten Isocyanate der Formel II können direkt der Hydrolyse unterworfen werden. Die Hydrolyse kann unter Verwendung der üblichen Agentien, sowohl im sauren als auch im alkalischen Milieu durchgeführt werden. Gemäss einer besonderen Ausführungsform der Erfindung werden die Verbindungen der Formel II vor der Hydrolyse mit einem Alkohol, insbesondere einem niederen Alkohol behandelt, wobei Carbaminsäureester der Formel
EMI3.2
worin Ri, R , Rg, Rss, R und Z dieselbe Bedeutung wie oben besitzen, erhalten werden. Die Hydrolyse dieser Carbaminsäureester kann ebenfalls unter Verwendung der üblichen Agentien unter sauren oder alkalischen Bedingungen erfolgen.
Beispielsweise werden die Isocyanate der Formel II oder die Carbaminsäureester der Formel IX unter Verwendung von Bariumhydroxyd in Alkohol, von konzentrierter Salzsäure, von verdünnter Salzsäure mit oder ohne Zusatz von Essigsäure oder von Natriumhydroxyd hydrolysiert.
Durch Hydrolyse gelangt man zu Verbindungen der Formel I, in welchen die beiden Reste R4 und Rs Wasserstoff bedeuten. Verbindungen, in welchen einer oder beide dieser Reste Alkyl bedeuten, können aus diesen Verbindungen in an sich bekannter Weise durch Alkylierung hergestellt werden. Die Monomethylverbindungen können z. B. durch Erwärmung der freien Amine in Gegenwart von Ameisensäure- äthylester und anschliessende Behandlung mit Methyljodid hergestellt werden. Die Dimethylverbindungen erhält man z. B. durch reduktive Methylierung der primären Amine mit Formalin.
Die Verbindungen der Formel I weisen basischen Charakter auf und bilden mit Säuren Additionssalze.
Derartige Salze können sowohl mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw., als auch mit organischen Säuren, wie Maleinsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Ameisensäure, Essigsäure, p-Toluolsulfosäure usw. gebildet werden.
Die Verbindungen der Formel I stellen wertvolle Heilmittel dar. Sie können als solche z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organisch oder anorganisch inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten sie Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer.
Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind Monoaminoxydasehemmer, d. h. sie üben einen hemmenden Einfluss auf die Monoaminoxydase aus. Sie können in der Psychotherapie zur Behandlung von depressiven Zuständen eingesetzt werden.
<Desc/Clms Page number 4>
Beispiel l : a) Zu einer Lösung von 310 g Cyclohexylvinyläther in 320 ml wasserfreiem Xylol werden 3 g Kupferpulver und anschliessend langsam, bei einer Temperatur von 120 C, eine Lösung von 400 g Äthyldiazoacetat in 400 ml wasserfreiem Xylol gegeben. Nach beendigter Zugabe wird die Reaktionsmischung 3 h unier Rücknussbedingungen erhitzt. Die Reaktionsmischung wird nach dem Kühlen filtriert, im Vakuum auf dem Wasserbad eingeengt und das verbleibende Öl destilliert. Die erhaltene Äthylester der 2-Cyclohexyloxycyclopropylcarbonsäure siedet bei 100-108'C/3 mm. b) Eine Mischung von 21, 2 g des Äthylesters der 2-Cyclohexyloxycyclopropylcarbonsäure und 8 g Natriumhydroxyd werden in 10 ml Wasser und 50 ml Äthanol gelöst und anschliessend während 3 h unter Rückfluss erwärmt.
Anschliessend wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der feste Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und die Lösung durch Zufügen von 6n-Salzsäure angesäuert, wobei sich ein öliger Niederschlag bildet, der durch Kratzen zur Kristallisation gebracht werden kann. Die gebildete 2-Cyclohexyloxycyclopropylcarbonsäure wird abfiltriert mit wenig Wasser gewaschen und aus 40%igem Äthanol umkristallisiert ; Fp. 79-81 C. c) Zu einer Lösung bestehend aus 60 g 2-Cyclohexyloxycyclopropylcarbonsäure, 150 ml Aceton und 75 ml Wasser gibt man unter Rühren bei einer Temperatur von-5 C eine Lösung von 40, 5 g Triäthylamin in 300 ml Aceton. Die Mischung wird dann kurze Zeit gerührt.
Dann fügt man eine Lösung von 43, 5 g des Äthylesters der Chlorameisensäure in 100 ml Aceton zu und rührt während 30 min bei -5 0 C weiter. Es bildet sich dabei 2-Cyclohexylcyclopropylcarbonsäure-äthoxyameisensäure-anhydrid. Man versetzt nun mit einer Lösung von 32 g Natriumazid in 200 ml Wasser und rührt während 2 h bei einer Temperatur von-5 bis 0 C, wobei sich das entsprechende Azid bildet. Die Reaktionsmischung wird in eine eisgekühlte gesättigte Natriumchloridlösung gegossen und dreimal mit je 400 ml Äther extrahiert.
Die ätherischen Lösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Man fügt einen Liter absoluten Äthanols zu den ätherischen Extrakten und erwärmt anschliessend auf einem Dampfbad, um den Äther wegzudestillieren. Die verbleibende Lösung wird während 6 h unter Rückfluss erwärmt, wobei sich 2-Cyclohexyloxycyclopropanisocyanat bildet. Durch Erwärmung auf dem Wasserbad entfernt man anschliessend bei vermindertem Druck das Lösungsmittel. Der verbleibende Rückstand wird mit 300 ml 40% iger wässeriger Natriumhydroxydlösung behandelt und während 36 hunter Rückfluss gekocht. Die Lösung wird abgekühlt und mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert, in Äther aufgenommen, wieder eingeengt und das verbleibende Öl destilliert.
Das erhaltene 2-Cyclohexyloxycyclopropylamin siedet bei 50-60 C/1 mm.
Durch Einleiten von Chlorwasserstoffsäure in eine ätherische Lösung von 2-Cyclohexyloxycyclopropylamin wird diese Verbindung in das Hydrochlorid übergeführt. Man erhält 2-Cyclohexyloxycyclopropylamin-hydrochlorid nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthanol/Äthylacetat als reine,
EMI4.1
Methanol gelöst. Die erhaltene Lösung wird mit Raney-Nickel versetzt und die Lösung bei einem Wasserstoffdruck von ungefähr 3, 5 at bis zum Nachlassen der Wasserstoffaufnahme unter Schütteln hydriert. Der Nickel-Katalysator wird durch Filtration abgetrennt, das Filtrat im Vakuum eingeengt, der Rückstand mit Wasser versetzt und anschliessend mit Äther extrahiert. Nach dem Filtrieren und Entfernung des Lösungsmittels wird die verbleibende Flüssigkeit durch Destillation gereinigt.
Man erhält 1-Dimethylamino-2-cyclohexyloxycyclopropan, welches bei 48-53'Cil mm siedet.
1-Dimethylamino-2-cyclohexyloxycyclopropan wird in das Hydrochlorid übergeführt, indem man eine ätherische Lösung dieses Amins mit trockenem Chlorwasserstoff sättigt. Nach dem Umkristallisieren aus einer Mischung von Äthanol/Äthylacetat erhält man l-Dimethylamino-2-cyclohexyloxycyclopropanhydrochlorid als kristalline Verbindung vom Fp. 187-1890 C.
Beispiel 3 : a) Eine Lösung von 66 g 2-Cyclohexyloxycyclopropylcarbonsäureäthylester in 150ml Äthanol und 157 ml 85%igem Hydrazinhydrat wird während 24 h unter Rückflussbedingungen gekocht und anschliessend im Vakuum auf dem Wasserbad zu einem gelblichen, sirupartigen Konzentrat eingeengt.
Nach Beifügung von Wasser wird das Produkt mit Äther extrahiert, der ätherische Extrakt getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhält als sehr viskoses, destillierbares Öl 2-Cyclohexyloxycyclopropylcarbonsäurehydrazid, das bei 150-153'C/1 mm siedet. b) Eine Lösung von 10 g 2-Cyclohexyloxycyclopropylcarbonsäurehydrazid in 500 ml 97%igem Äthanol wird in Gegenwart von 80 g Raney-Nickel während 3 h unter Rühren und unter Rückflussbedingungen gekocht. Die Lösung wird filtriert und im Vakuum zu einem öligen Rückstand eingeengt.
Das erhaltene 2-Cyclohexyloxycyclopropylcarbonsäureamid wird aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert ; Schmelzpunkt 101-104 C. c) Das Säureamid kann nach Hofmann durch Einwirken einer wässerigen Natriumhypobromidlösung über das entsprechende Bromamid in das 2-Cyclohexyloxycyclopropylisocyanat übergeführt werden. d) Die aus dem erhaltenen Isocyanat durch Anlagern von 1 Mol Wasser intermediär entstehende Carbaminsäure zerfällt spontan in Kohlendioxyd und 2-Cyclohexyloxypropylamin ; Kp. 50-60 C/l mm Hg.
Beispiel4 : a) Zu einer Lösung von 2, 5 g Natrium in 80 ml absolutem Äthanol gibt man 3, 5 g Hydroxylaminhydrochlorid. Das sich ausscheidende Natriumchlorid wird abfiltriert und das Filtrat zu 10, 6 g 2-Cyclohexyloxycyclopropylcarbonsäureäthylester gegeben. Die Mischung wird während 2 h unter
<Desc/Clms Page number 5>
Rückflussbedingungen erwärmt, anschliessend mit 50 ml Wasser verdünnt und durch Zufügen von 3n-Salzsäure auf ein PH von 3, 2 eingestellt.
Durch Extraktion mit Äther erhält man s-Cyclohexyloxycyclopropylhydroxamsäure in Form eines Öls. b) Die Hydroxamsäure kann nach Lossen durch Einwirken von Thionylchlorid in das entsprechende Amidchlorid übergeführt werden, das durch Behandeln mit wässerigem Alkali Chlorwasserstoff abspaltet und in das 2-Cyclohexyloxycyclopropylisocyanat übergeht. c) Die aus dem Isocyanat durch Anlagern von 1 Mol Wasser intermediär entstehende Carbaminsäure zerfällt spontan in Kohlendioxyd und 2-Cyclohexyloxycyclopropylamin ; Kp. 50-60 C/l mm Hg.
Beispiel 5 : a) Eine Mischung von 15, 5 g Cyclohexyloxycyclopropylamin und 65 ml Ameisensäure- äthylester wird während 20 h unter Rücknussbedingungen erwärmt und der überschüssige Ameisensäure- äthylester im Vakuum entfernt. Die verbleibende Flüssigkeit kristallisiert in der Kälte. Man erhält N- (2- Cyclohexyloxycyclopropyl) - formamid. b) 18, 3 g N- (2-Cyclohexyloxycyclopropyl) -formamid in 500 ml Tetrahydrofuran werden in Stick- stoffatmosphäre mit 2, 4 g Natriumhydrid umgesetzt.
Das Reaktionsprodukt wird während 1 h unter Rückfluss erhitzt, anschliessend mit 75 g Methyljodid versetzt und über Nacht weiter unter Rückfluss- bedingungen erhitzt. Überschüssiges Reagens und das Lösungsmittel werden im Vakuum abdestilliert, und das verbleibende rohe Produkt wird mit 250 ml 6n-Salzsäure über Nacht unter Rückflussbedingungen erwärmt. Die Lösung wird nun unter Stickstoffatmosphäre im Vakuum eingeengt und der verbleibende Niederschlag mit Wasser behandelt. Die erhaltene wässerige Lösung wird durch Zufügen von 4n-Natronlauge alkalisch gestellt und anschliessend mit Äther extrahiert, wobei man l-Methylamino-2-cyclohexyloxy- cyclopropan erhält. Die Verbindung schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Essigsäureäthylester bei 112-113 C.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Herstellung von neuen cyclischen Aminen der allgemeinen Formel
EMI5.1
EMI5.2
der allgemeinen Formel
EMI5.3
EMI5.4