AT246144B - Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Säureamiden - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Säureamiden 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Säureamiden der allgemeinen Formel I : 
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 worin Rl Wasserstoff ; Halogen, z. B. Fluor, Chlor oder Brom, vorzugsweise Chlor ; Nitro, Amino ; niederes Alkylamino ; Phenylalkylamino mit niedrigem Alkylteil ; halogensubstituiertes Phenylalkylamino mit niedrigem Alkylteil ; durch niederes Alkoxy substituiertes Phenylalkylamino mit niedrigem Alkylteil und di-niederes Alkylamino, Ru und R3 niedere Alkylgruppen, vorzugsweise Methyl ; und n eine der ganzen Zahlen 1, 2 oder 3 bedeuten. 



   In der obigen Formel I vorhandene niedere Alkylreste enthalten insbesondere 1-7 Kohlenstoffatome und können geradkettig oder verzweigt sein. Geeignete Reste sind z. B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isobutyl, tert. Butyl, Hexyl, Heptyl, usw. 



   Bevorzugte Verbindungen der Formel I sind solche, bei welchen sich der Substituent Rl in p-Stellung zu   der- (CHa) n-Gruppe befindet.   Die Erfindung umfasst auch die Herstellung von Säureadditionssalzen der obigen Verbindungen. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind therapeutisch wertvolle Stoffe mit blutdrucksenkender und analgetischer Wirkung. Sie können z. B. als Hypotensiva und als Analgetika verwendet werden. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man das Amid oder das Nitril einer Säure der allgemeinen Formel II : 
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 worin R4 Wasserstoff, Halogen, Nitro, niederes Alkylamino, Phenylalkylamino (mit niedrigem Alkylteil), halogensubstituiertes Phenylalkylamino (mit niedrigem Alkylteil), durch Alkoxy substituiertes Phenylalkylamino (mit niedrigem Alkylteil) der di-niederes Alkylamino bedeutet und n dieselbe Bedeutung wie oben besitzt, mit einer Verbindung der Formel III :

   

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 worin   R   und R3 dieselbe Bedeutung wie oben besitzen, in Gegenwart einer Mischung von Phosphorpentoxyd und Phosphorsäure oder von Schwefelsäure umsetzt, erwünschtenfalls vorhandene Nitrogruppen zu Aminogruppen reduziert, letztere erwünschtenfalls in substituierte Aminogruppen überführt und erwünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen in Säureadditionssalze überführt. 



   Die Umsetzung der Amide oder der Nitrile der Formel II mit dem Piperidon der Formel III wird vorzugsweise in Gegenwart einer Mischung von Phosphorpentoxyd mit o-Phosphorsäure durchgeführt. 



  Auf ein Gewichtsteil des verwendeten substituierten Säureamides oder Säurenitrils setzt man im all- 
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 pentoxyd und ungefähr   2t   bis ungefähr 10 (vorzugsweise ungefähr 5 bis ungefähr 6) Gewichtsteile o-Phosphorsäure ein. Die zur Anwendung gelangende Phosphorsäure kann wasserfrei sein, vorzugsweise enthält sie jedoch eine geringe Menge Wasser, z. B. bis zu ungefähr 15%. Zweckmässig nimmt man die Um- 
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 bevorzugt in wasserfreier Form eingesetzt ; sie kann jedoch auch bis zu ungefähr 2% Wasser enthalten. Man setzt zweckmässig ungefähr 0, 85-1, 2 Gewichtsteile Schwefelsäure pro Gewichtsteil Säureamid oder Säurenitril ein. Falls die Umsetzung in Gegenwart von Schwefelsäure vorgenommen wird, empfiehlt sich die Verwendung eines organischen Lösungsmittels, z.

   B. von Chloroform oder auch von Tetrachlorkohlenstoff, Methylenchlorid, Benzol, Heptan, usw. 



   Die erhaltenen Verbindungen können in an sich bekannter Weise z. B. durch Neutralisierung des Reaktionsgemisches mit Alkali, insbesondere wässerigem Alkali, und Abtrennung des gebildeten Niederschlags isoliert werden. 



   Vorhandene Nitrogruppen können z. B. durch Behandlung mit Wasserstoff in Anwesenheit eines Hydrierungskatalysators, z. B. von Platinoxyd, Palladiumkohle, Raney-Nickel, usw., vorzugsweise in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie eines niederen Alkanols, zu Aminogruppen reduziert werden. Freie Aminogruppen können in an sich bekannter Weise durch Alkylierung in substituierte Aminogruppen übergeführt werden. Z. B. können sie mit einem geeigneten Aldehyd zu einer Schiff'schen Base umgesetzt werden, welche anschliessend reduziert wird. Die Reduktion der Schiff'schen Basen kann z. B. mittels Wasserstoff in Gegenwart eines oben erwähnten Hydrierungskatalysators vorgenommen werden oder unter Verwendung eines komplexen Metallhydrides, wie Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, usw., erfolgen. Geeignete Aldehyde für diese Umsetzungen sind z. B.

   Formaldehyd, Benzaldehyd, Anisaldehyd,   3, 4-Dimethoxy-benzaldehyd,   p-Chlorbenzaldehyd, usw. Verbindungen mit tertiären Aminogruppen können z. B. erhalten werden, indem man die sekundären Amine nochmals unter den vorstehend angegebenen Bedingungen mit einem Aldehyd umsetzt und anschliessend reduktiv behandelt. Die Einführung von zwei Alkylresten kann man zweckmässig auch so vornehmen, dass man nitrosubstituierte Verbindungen ohne Isolierung eines Zwischenproduktes mit der doppelten Menge Aldehyd unter reduktiven Bedingungen umsetzt. 



   Die erhaltenen Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise in Säureadditionssalze übergeführt werden, z. B. durch Umsetzung der Basen mit geeigneten Säuren, vorzugsweise mit einem Überschuss der letzteren, in einem inerten Lösungsmittel. Geeignete Säureadditionssalze werden z. B. unter Umsetzung mit Mineralsäuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und Schwefelsäure ; oder mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Citronensäure, Weinsäure, Milchsäure, Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, usw. erhalten. 



   Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Gummi, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw., enthalten. Die pharmazeutischen Präpatare können in fester Form, z. B. als Tabletten, Dragées, Suppositorien, Kapseln, oder in flüssiger Form, z. B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und/oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer. 



  Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. 



   Beispiel 1 : In ein mit Rührer versehenes Gefäss werden zunächst 70 g Phosphorpentoxyd und anschliessend vorsichtig 70 g 85%ige Phosphorsäure gegeben. Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion wird die Mischung unter ständigem Rühren auf   200-250   C   erwärmt, bis man eine klare viskose Lösung erhält. Die Lösung wird dann unter ständigem Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt. Unter Rühren setzt man nun 6 g Phenylacetamid und anschliessend 10 g   1, 3-Dimethyl-piperidon- (4)   zu. Die Mischung 

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      CChlorbenzylamino) -phenyl]-N- (1, 2, 5, 6-tetrahydro-1, 3-dimethyl-4-pyridyl) -acetamid   bei   129, 5-131 0   C. 



  Ein kleiner Anteil wird erneut aus Äthylacetat umkristallisiert und schmilzt dann bei   130-131, 50   C. 
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 5 Stunden unter Rückflussbedingungen erhitzt. Während der Umsetzung wird   l   Mol Wasser entfernt. 



  Die flüchtigen Komponenten werden unter vermindertem Druck entfernt und ein kleiner Anteil des Rückstandes aus Aceton umkristallisiert ; Smp.   156-157  C.   Der Rückstand wird in 150 ml Methanol gelöst und unter Rückfluss und Rühren erhitzt. 4 g Natriumborhydrid gelöst in 50 ml kaltem Methanol werden der Reaktionsmischung beigegeben. Nach Beendigung dieser Zugabe wird die Reaktionsmischung unter Rückfluss und Rühren während einer weiteren Stunde erhitzt, anschliessend auf Raumtemperatur abgekühlt und durch Zugabe von 20 ml Wasser versetzt. Nun wird Natriumchlorid im Überschuss hinzugegeben und die Mischung mit Chloroform extrahiert. Nach dem Trocknen der Chloroformlösung über Natriumsulfat wird das Chloroform auf dem Wasserbad abdestilliert. Der Rückstand wird aus Aceton 
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 Totalvolumen von 180 ml werden unter 3, 5 Atm.

   Wasserstoffdruck geschüttelt. Die Temperatur wird während der Umsetzung auf ungefähr   760 C   gehalten. Nach 7 Stunden ist etwas mehr als die theoretisch benötigte Wasserstoffmenge aufgenommen. Die Reaktion wird unterbrochen. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck auf dem 
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   Beispiel 10 : Zu einer Lösung von 75 g Phosphorpentoxyd in 75 g   85%iger   Phosphorsäure fügt man 20 g Hydrozimtsäurenitril und 20 g   1, 3-Dimethylpiperidon- (4)   zu und erhitzt die Mischung unter Rühren während 10 Stunden auf 100   C. Die abgekühlte Reaktionsmischung wird in Eiswasser gegossen und die unlöslichen Teile abfiltriert. Die saure Lösung wird durch Zugabe von Natriumhydroxyd basisch gestellt und die sich ausscheidende Base in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird getrocknet, 
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Beispiel 11 : Zu einer Lösung von 50 g Phosphorpentoxyd in 50 g   85% niger   Phosphorsäure fügt man 10 g   y-Phenylbutyronitril   und 10 g 1, 3-Dimethylpiperidon- (4) zu.

   Die Reaktionsmischung wird unter 
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 welche ebenfalls bei   118-120  C   schmilzt. 

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Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen, substituierten Säureamiden der allgemeinen Formel I : EMI4.6 worin R1 Wasserstoff, Halogen, Nitro, Amino, niederes Alkylamino, Phenylalkylamino (mit niedrigem Alkylteil), halogensubstituiertes Phenylalkylamino (mit niedrigem Alkylteil), durch niederes Alkoxy substituiertes Phenylalkylamino (mit niedrigem Alkylteil, und di-niederes Alkylamino, R2 und Rg niedere Alkylgruppen und n eine der ganzen Zahlen 1, 2 oder 3 bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man das Amid oder das Nitril einer Säure der allgemeinen Formel II :

   <Desc/Clms Page number 5> EMI5.1 worin R4 Wasserstoff, Halogen, Nitro, niederes Alkylamino, Phenylalkylamino (mit niedrigem Alkylteil), halogensubstituiertes Phenylalkylamino (mit niedrigem Alkylteil), durch Alkoxy substituiertes Phenylalkylamino (mit niedrigem Alkylteil) oder di-niederes Alkylamino bedeutet und n dieselbe Bedeutung wie oben besitzt, mit einer Verbindung der Formel III : EMI5.2 worin R. und R3 dieselbe Bedeutung wie oben besitzen, in Gegenwart einer Mischung von Phosphor- psntoxyd und Phosphorsäure oder von Schwefelsäure umsetzt, erwünschtenfalls vorhandene Nitrogruppen zu Aminogruppen reduziert, letztere erwünschtenfalls in substituierte Aminogruppen überführt und erwünschtenfalls die erhaltenen Verbindungen in Säureadditionssalze überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung von Amiden oder Nitrilen der Formel II mit Verbindungen der Formel III bei einer Temperatur von ungefähr 50 C bis ungefähr 160 C erfolgt.

   3. Verfahren nach den Ansprüchen l und 2, dadurch gekennzeichnet, dass man pro Gewichtsteil des als Ausgangsprodukt verwendeten Amids oder Nitrils der Formel II ungefähr 2, 5 bis ungefähr 10 Gewichtsteile Phosphorpentoxyd und ungefähr 2, 5 bis ungefähr 10 Gewichtsteile Phosphorsäure verwendet.

   4. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man das durch Umsetzung zwischen dem Amid oder Nitril der Formel II mit der Verbindung der Formel III erhaltene Produkt durch Neutralisieren der Reaktionsmischung und Abfiltrieren des Niederschlags isoliert.

   5. Verfahren nach den Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man p-Nitrophenylacetamid oder p-Nitrophenyl-acetonitril mit 1, 3-Dimethyl-piperidon- (4) umsetzt und gegebenenfalls EMI5.3 (4-Aminophenyl) - N - (1, 2, 5, 6-tetrahydro-l, 3-dimethyl-4-pyridyl) -acetamidpyridyl)-acetamid reduziert.

   7. Verfahren nach den Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man p-Chlorphenylacetamid oder p-Chlorphenyl-acetonitril mit 1, 3-Dimethyl-piperidon- (4) unter Bildung von 2- (4-Chlor- phenyl)-N- (l, 2, 5, 6-tetrahydro-l, 3-dimethyl-4-pyridyl)-acetamid umsetzt.