DE1445601A1 - Verfahren zur Herstellung von cyclischen Diazoverbindungen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von cyclischen DiazoverbindungenInfo
- Publication number
- DE1445601A1 DE1445601A1 DE19631445601 DE1445601A DE1445601A1 DE 1445601 A1 DE1445601 A1 DE 1445601A1 DE 19631445601 DE19631445601 DE 19631445601 DE 1445601 A DE1445601 A DE 1445601A DE 1445601 A1 DE1445601 A1 DE 1445601A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- lower alkyl
- aluminum hydride
- formula
- groups
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/023—Preparation; Separation; Stabilisation; Use of additives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
- C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
- C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
H45601 "
■ -
CIBA AKTIENGESELLSCHAFT, BASEL (SCHWEIß
Anm. P 14 45 6OI.O
Case SU 356
Deutschland
Deutschland
Neue Unterlagen {Art. 711 Abs. 2 h, 1 Sau 3 des ÄWu«us5fl.ä. v. 4.9.
Verfahren zur Herstellung von cyclischen Diazaver lbindungen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von cyclischen Diazaverbindungen,
dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung
der allgemeinen Formel
ο η -α -ρ
to .3/4
Il l-y *
co "ι/
ο c—A—σ
OJ / \
^ R-N HaI ,
Ξ C-A2-C=N
Νβϋβ
worin jedes der Radikale A. und Ap für eine direkte Bindung
oder ein Niederalkylenradikal steht, wobei A- und Ap zusammen
höchstens 4 Kohlenstoffatome enthalten, R einen organischen Substituenten bedeutet und jede der Gruppen R , Rp, R., und
Ru Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet und
Hai ein Halogenatom darstellt, mit einem Reduktionsmittel vom Typus des Aluminiumhydrids in Gegenwart eines organischen
Lösungsmittels behandelt, den erhaltenen Komplex durch Zusatz einer anorganischen Base und Wasser zersetzt und die
erhaltene Diazacycloalkanverbindung aus der organischen LÖ7, c-,
sung isoliert.
In den Ausgangsstoffen der vorliegenden Erfindung bedeutet Hai insbesondere ein Halogenatom mit einem Atomgewicht
über 19> und steht vor allem für Chlor, aber auch
für Brom oder Jod.
Ein Reduktionsmittel vom Typus des Aluminiumhydrids ist insbesondere ein Alkalimetallaluminiumhydrid, vor
allem Lithiumaluminiumhydrid, aber auch Natriumaluminiumhydrid,
oder ein Erdalkalimetall-aluminiumhydrid, z.B. Magnesiumaluminiumhydrid, oder Aluminiumhydrid allein, aber
auch Aluminiumborhydrid. Gegebenenfalls kann man zwecks Erhöhung der Reaktivität des Reduktionsmittels einen Aktivator,
z.B. Aluminiumchlorid, zum Reaktionsgemisch zusetzen. Optimale Ausbeuten an gewünschten Produkten werden durch Verwendung
von ungefähr stöchiometrischen Mengen des Aluminiumhydrid-Reagens erzielt. So werden auf ein Mol Ausgangsstoffe
vorzugsweise 3 Mol Lithiumaluminiumhydrid*verwendet. Die Reaktion lässi, sich aoer auch durch Verwendung von überschüssigen oder von
909803/1102 den oben ge-
nannten kleineren Mengen eines Reduktionsmittels vom Typus
des Aluminiumhydrids durchführen. So lässt sich 1,5-3 Mol, z.B. ungefähr 2 Mol Lithiumaluminiumhydrid auf ein Mol
Ausgangsstoff verwenden, obwohl man dabei etwas niedrigere Ausbeuten erhält.
Die Behandlung des Ausgangsstoffes mit einem Reduktionsmittel vom Typus des Aluminiumhydrids wird in
Gegenwart eines organischen Lösungsmittels oder.Lösungsmittelgemisches
durchgeführt. Es sind insbesondere diejenigen Lösungsmittel geeignet, welche gegenüber dem Reduktionsmittel
inert sind und einen Siedepunkt zwischen ungefähr 35 und 150 aufweisen. Wenn erwünscht, kann man das zur
Herstellung der Ausgangsstoff- und Reduktionsmittellösung verwendete Lösungsmittel durch ein anderes Verdünnungsmittel
ersetzen. .So kann man z.B. den Ausgangsstoff mjj/b dem
Aluminiumhydrid-Reagenz in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels, z.B.'Tetrahydrofuran, vermischen, welches dann
durch ein anderes, z.B. höher siedendes Lösungsmittel, z.B. Toluol oder Xylol, ersetzt werden kann. Bevorzugte
Lösungsmittel sind z.B. Aether, z.B. Tetrahydrofuran, Diäthyläther, Di-n-propyläther oder Diisopropyläther,
Kohlenwasserstoffe, z.B. Benzol, Toluol oder Xylol.
Die Reaktion wird bei erhöhter. Temperatur, meistens uf-.·:-" Rückfluss, durchgeführt. Man arbeitet bei einer
Temperatur zwischen u. gefahr 3?* und einer Temperatur, wel-
909803/1102
ehe unter dem Zersetzungspunkt des Reduktionsmittels (d.h.
ungefähr 1500 für das Lithiumaluminiumhydrid) ist, vorzugsweise
zwischen ungefähr 35-1^0 .
Der erhaltene Komplex wird durch Zusatz von Wasser und einer anorganischen Base oder ihrer Lösung, insbesondere
wässrigen Lösung, zersetzt und der anorganische Teil in einer, zur Piltrierung geeigneten körnigen Form
ausgefällt. Es werden ungefähr stöchiometrische Basenmengen verwendet. Die Granulation des Niederschlags wird durch
Hinzufügen von so viel Wasser bewirkt, dass sich keine wässrige Phase abtrennt. Als anorganische Basen werden Alkalimetallhydroxyde,-z.B.
Lithiumhydroxyd, Natriumhydroxyd,
Kaliumhydroxyd, oder andere äquivalente anorganische Basen, z.B. Calciumhydroxyd, oder vorzugsweise wässrige Lösungen
solcher Basen, verwendet. Gleichzeitig liefern diese Lösungen die notwendige Wassermenge oder wenigstens einen
Teil davon. Wie erwähnt, gibt man einen Teil des Wassers vorteilhaft in.der Form einer wässrigen Lösung der Base
zum Reaktionsgemisch. Eine weitere Wassermenge, kann zugesetzt werden., um die Zersetzung des Komplexes zu vervollständigen
und die Granulation des anorganischen Nieder- . schlags zu begünstigen, welcher dann durch Filtrierung ab-'
getrennt wird. Die Zersetzung des Komplexes wird meistens unter Kühlung, bei einer Temperatur unterhalb 30° vorgenommen.
,.
90980 3/1102
Der erhaltene anorganische Niederschlag wird von
der organischen Lösung z.B. durch Filtrierung getrennt.
Die so erhältlich© Diaza-cycloalkanverbindung wird
aus der organischen Lösung meistens durch Abdampfen des Lösungsmittels isoliert. Wenn erwünscht, kann die als Rückstand
erhaltene basische Verbindung nach an sich bekannten Methoden weiter gereinigt werden. So kann man z.B. den Rückstand,
mit einer Base/ wie einem Alkalimetallhydroxyd, z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, einem Alkalimetallcarbonate
z.B. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat., oder Ammoniak,
vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, z.B. Toluol oder Wasser, wenn erwünscht, Extraktion mit einem
geeigneten organischen Lösungsmittel, z.B. Diäthyläther, Benzol, Toluol oder Eisessig, Abdampfen des Lösungsmittels,
und, gegebenenfalls Destillation und/oder Kristallisation
oder Umkristallisation,reinigen.
Für verschiedene Zwecke, z.B. Identifizierung oder weitere Reinigung, kann man die gemäss dem Verfahren
der vorliegenden Erfindung erhaltenen Diaza-cycloalkanverbindungen
in ihre Derivate, wie Säureadditionssalze, z.B. solche von anorganischen Säuren, z.B. Chlorwasserstoff-,
Bromwasserstoff-, Salpeter-, Thiocyan-, Schwefel-. oder Phosphorsäure, oder von organischen Säuren, wie organischen
Carbonsäure."., z.B. Essigsäure, Propionsäure/ Glykolsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure,
909803/1102
Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure., Hydroxymaleinsäure, Fumarsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure,
Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Salicylsäure, 4-Aminosalicylsäure,
2-Phenoxy-benzoesäure, 2-Acetoxy-benzoesäure, Nicotinsäure oder Isonicotinsäure, oder von organischen
Sulfonsäuren, z.B. Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure,
2-Hydroxyäthansulfonsäure, Aethan-l,'2-disulfonsäure, Benzolsulf
onsäure, Toluolsuifonsäure oder Naphthalin-2-sulfonsäure,
oder Salze von sauren organischen Nitroverbindungen, wie Pikrin-, Pikrolori- oder Flaviansäure, oder von Metallkomplexsäuren,
z.B. Phosphorwolfram-, Phosphormolybden-, Chloroplatin- oder Reineckesäure, umwandeln.
Erhaltene freie Basen können in ihre Säureadditionssalze durch Umsetzung mit Säuren, z.B. mit den oben
genannten Säuren, z.B. durch Behandlung der Lösung einer Base in einem geeigneten inerten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch
mit einer Säure oder mit ihrer Lösung oder mit einem geeigneten Anionenaustauscher und Isolierung
des gewünschten Salzes, umgewandelt werden.·'
Die Säureadditionssalze können in die freien Verbindungen, Z..B. durch Behandlung mit einer geeigneten Base,
wie einem Metallhydroxyd, z.B. Lithiumhydroxyd, Natriumhydroxyd,
Kaliumhydroxyd oder Calciumhydroxyd, oder mit
einem Metallcarbonat, z.B. Natrium-, Kalium- oder Caiciumcarbonat oder -hydrogencarbonat, mit Ammoniak oder mit einea
909803/ 1102
Anionenaustauscher, umgewandelt werden.
Andere, zur Identifizierung und Charakterisierung der verfahrensgemäss erhaltenen Verbindungen verwendete
Derivate sind z.B. N-(N-substituierte Carbamyl)- oder
. insbesondere N-(H-substituierte Thiocarbamyl)-Derivate der
Diaza-cycloalkanverbindungen. Diese Derivate lassen sich
durch Umsetzung der verfahrensgemäss erhaltenen Verbindun-' gen mit einer äquimolekularen Menge von N-substituierten
Isocyanaten oder insbesondere N-substituierten Isothiocyanaten,
z.B. N-Phenylisothiocyanat, herstellen. Sie kristallisieren meistens gut und können durch Umkristallisation
gereinigt werden.
Die im Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendeten Ausgangsstoffe lassen sich nach an sich bekannten
Methoden herstellen. Die Ausgangsstoffe werden z.B/ dadurch erhalten, dass man ein primäres Amin der Formel R-NHp,
worin R die vorher angegebene Bedeutung hat, mit einer Carbonylverbindung der allgemeinen Formel R1(R2)C=O, worin
R, und R^ die vorher angegebene Bedeutung haben, oder mit
ihren reaktionsfähigen Derivaten (z.B..einem Bisulfit-Additionsprodukt,
oder, wenn mindestens eine der Gruppen R, oder Rp oder beide Gruppen für Wasserstoff stehen, mit ihrem
reaktionsfähigen Polymer) in .Gegenwart von Cyanwasserstoff oder von einem Metalicyanid, insbesondere Alkalimetailcyanid,
z.B. Natriumcyanid oder Kaliumcyanid (gemäss der Me-
909803/1102
•thode der Strecker-Synthese, oder ihrer Variante nach
Zelinsky-Stadnikoff,.für die Herstellung von Amino-nitrilen)
umsetzt, wobei man eine Nitrilverbindung der allgemeinen Formel R-NH-C(R1)(Rg)-C=N erhält. Die: letztgenannte
Verbindung kann auch dadurch erhalten werden, dass man ein Amin der Formel R-NH2 oder ein Amin, in,welchem das Sticke
stoffatom. ausser dem Substituenten R, noch eine Schutzgruppe trägt, welche die Disubstitution des primären Amins verhindern soll und leicht abspaltbar ist (z.B. eine Benzalgruppe
oder eine Carbobenzoxygruppe), mit einem halogenierten aliphatischen Nitril der Formel HaI0-C(R,)(Kg)-A2-C=N
(z.B. Ghloracetonitril oder Brompropionitril),.oder mit einem ungesättigten aliphatischen Nitril, in welchem die
Doppelbindung durch die Nitrilgruppe für die Reaktion mit
dem Amin genügend aktiviert ist (z.B. Acrylnitril), in Gegenwart einer Base, z.B. Benzyl-trimethyl-ammoniumhydroxyd,
umsetzt und. gegebenenfalls das gewünschte sekundäre Amin von gleichzeitig gebildeten tertiären Aminen
trennt, oder die leicht abspaltbare Schutzgruppe abspaltet
(z.B. durch milde Hydrogenolyse oder Hydrolyse). Diese letzte Methode liefert Zwischenprodukte der Formel
R-NH-C(R1) (R2)-A2-C=N,--worin A3 für Alkylen steht.
Durch Behandeln eines erhaltenen. Zwischenprodukts
der Formel R-NH-C(R1:) (R2)-A2-C5N, vrorin Ag, R, R1 und R2
die vorher■angegebene Bedeutung haben, mit einem halogenier-
,909803/110
ten aliphatischen Carbonsäure-halogenid der Formel HaI0-CO-
A, -C(R,) (Ri1) -Hai, worin A,, R,, R,, und Hai die vorher an-1
% 3 x ^ χ 3 4
gegebene Bedeutung haben und HaI0für Halogen, insbesondere
Chlor, aber auch Brom steht, vorzugsweise in Gegenwart einer geeigneten Base, z.3. Natriumcarbonat oder Pyridin,.
erhält man den gewünschten Ausgangsstoff der vorher angegebenen Formel. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart
eines geeigneten Lösungsmittels, z.B. Benzol oder Aethylenchlorid, und gegebenenfalls unter Kühlung oder bei
erhöhter Temperatur durchgeführt.
Da die Ausgangsstoffe leicht zugänglich sind und nach verschiedenen Methoden hergestellt werden können, ist
dais Verfahren der vorliegenden Erfindung yiel.sei.tig; anwendbar und kann';."für.■ die -Herstellung, von.-,verschiedensten: DiazaoyclQaAkanverbindungen,
■ vorzugsweise mit ..,6-10.; ? ins be sonde.-*
re 6.^8-Ringgliedern, verwendet werden.
In den oben für Ausgangsstoffe und Endprodukte genannten Formeln kann jede der Gruppen A, und A2, welche
auch für je eine direkte Bindung stehen, ein Niederalkylenradikal mit gerader oder verzweigter Kohlenstoffkette, welche
vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome, insbesondere Methylen, aber, auch 1,1-Aethylen, 1,2-Aethylen, l-Methyl-1,2-
äthylen, 1,1-Propylen,' 1,3-Propylen oder 1,4-Butylen, be
deuten. Die Summe der Kohlenstoffatome in den geraden.Al--
Jcylenketten A1 und ko ist ve-ywe-a» 0-4, insbesondere :
909803/1102
0-2. ' -
Das mit R bezeichnete organische Radikal ist z.B. ein aliphatisches, cycloaliphatisches, cycloaliphatisch-aliphatisches
Radikal, eine Aryl- oder araliphatische Gruppe, ein
heterocyclisches Radikal aromatischen Charakters oder eine heterocyclisch-aliphatische Gruppe, in welcher der heterocyclische
Teil aromatischen Charakter aufweist.
Die aliphatischen1Gruppen haben vorzugsweise 1-12
Kohlenstoffatome und bedeuten z.B. Alkyl, insbesondere Niederalkyl,
z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopr-opyl, n-Butyl,
Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl,
Neopentyl, n-Hexyl, Isohexyl, n-Heptyl, n-Octyl,
2,2,3i3~1'e'bramethylbutyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl oder
n-Dodecyl, Alkenyl, insbesondere Niederalkenyl/ z.B. Allyl,
2-Methallyl oder 2-Butenyl, oder Alkinyl, insbesondere Niederalkinyl,
z*.B. Propargyl.
Cycloaliphatische Substituencen sind z«3. Cycloalkyl mit vorzugsweise J)-Q, insbesondere 5-7 Itingkohlenstoffatomen,
z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, 2-Methyl-cyclopentyl, Cyclohexyl, 2-Isopropyl-cyclohexyl,
4,^-Dimethyl-cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl,
Cycloalkenyl mit vorzugsweise 5-8, insbesondere 5-7 Ringkol-:
lens toff atomen, z.B. 1-Cyclopentenyl, 2-Cyclopentenyl,
BAD ORIGINAL
909I03/H02
3-Cyclopentenyl, 1-Cyclohexenyl, 2-Cyclohexenyi, 'j>-Cydo-r
hexenyl, 1-Cycloheptenyl, 2-Cycloheptenyl oder 1-Cyclooctenyl.
Cycloaliphatisch-aliphatische Substituenten sind z.B. Cycloalkyl-niederalkyl, worin Cycloalkyl vorzugsweise
3-8, insbesondere 5-7 Hinskohlenstoffatome aufweist, z.B. Cyclopropylraethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl, 1-Cyclopentyläfchyl,
2-Cyclopentyläthyl, 3-Cyclopentylpropyl,
Cyclohexylmethyl, l-Cyclohexyläthyl, 2-Cyclohexyläthyl,
Cycloheptylmethyl, 2-Cycloheptyläthyl oder Cyclooctylmethyl,
Cycloalkyl-niederalkenyl, worin Cycloalkyl vorzugsweise 3-8, insbesondere 5-7 Ringkohlenstoff atome aufweist, z.B. 3-'
Cyclopropylallyl, 3-Cyclopentylallyl, ^-Cyclopentyl-2- butenyl
oder 3-Cyclohexylallyl,:Cycloalkenyl-niederalkyl,
worin Cycloalkenyl vorzugsweise 5-8, insbesondere <5-7 Ringkohlenstoffatome
' aufweis-fe",. z'.B.-U-Cy.clopentenylm^hyl,, 2-
. / ,1 -Cyclohexehylme'thyl,
)'-äthyl· -Coder·. ·Ί
methyl·.·. .
Aliphatische, aber auch cycloaliphatische oder cycloaliphatisch-aliphatische Radikale vom oben genannten
Typus können Substituenten, insbesondere funktioneile Gruppen enthalten. Die letzteren substituieren- innerster Linie
a-.-phatische, insbesondere Niederalkylradikale, aber auch
cycloaliphatische oder cycloaliphatisch-aliphatische Radika-
909803/1 102
le. Cycloaliphatische Radikale können auch durch Niederalkyl,
z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl oder Isopropyl, substituiert sein. Funktionelle Gruppen sind z.B. Sauerstoff
enthaltende Gruppen, z.B. Hydroxyl/ Niederalkoxy, z.B.
Methoxy, Aethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy, n-Butyloxy
oder Isobutyloxy, aber auch Niederalkenyloxy, z.B. Allyloxy
oder 2-Butenyloxy, Polyalkylendioxy, z.B. Polyäthylendioxy
oder Polypropylendioxy (welche Gruppen 2-20 Niederalkylendioxy-Teile
enthalten und eine freie terminale Hydroxygruppe oder eine terminale Niederalkoxy-, z.B. Methoxy-
oder Aethoxygruppe aufweisen können), Aryloxy, z.B. Phenoxy oder Aryl-niederalkoxy, wie Phenyl-niederalkoxy,
z.B. Benzyloxy, Diphenylmethoxy oder (4-Chlorphenyl)-methoxy.
'
Weitere funktioneile Substituenten von aliphatischen, insbesondere Niederalkyl-, aber auch von cycloaliphatischen
oder cycloaliphatisch-aliphatischen Radikalen, sind Stickstoff enthaltende Gruppen, wie Aminogruppen, z.B.
unsubstituiertes Amino, oder monosubstituiertes Amino, z.B. Niederalkylamino, wie Methylamino oder Aethylamino, Arylr
amino, insbesondere Phenylamino, araliph&tisches Amino,
in welchem das aliphatische Radikal ein niederes aliphatisches Kohlenwasserstoffradikal isti: insbesondere -Phenyl-
r/ ederalkylamino, ζ.B, Benzylamino., (2-Phenyläthyl) -amino/,
oder disubstituiertes Amino, wie Di-niederalkylamino, z.B.
909803/1102
-13.-· U45601
Dimethylamino, N-Aethyl-N-methylamino, BiäthyIamino, Din-propylaraino
oder Di-isopropylair.ino, N-Cycloalkyl-N-nie-
deralkylamino, worin Cycloalkyl 3-8, vorzugsweise 5-7 Ringkohlenetoffatome
aufweist, z.B. N-Cyclopentyl-N-methyl-
amino oder N-Cyclohexyl-N-methylamino, N-Aryl-N-niederal-
kylaraino, wie .N-Niederalkyl-N-phenylamino, z.B. N-Methyl-
N-pheriylamino, N-Aryl-niederalkyl-N-niederalkylamino, wie
N-Niederalkyl-N-phenyl-niederalkylamino, z.B. N-Benzyl-
N-methylaiuino, N-Methyl-N-(2-phenyläthyl)-amino, oder ■
Alkylenamino, worin Alkylen 4-8 Kohlenstoffatome aufweist,
wie !-Pyrrolidino, 2-Methyl-l-pyrrolidino, 1-Piperidino,
2-Methyl-l-piperidino, 3-Methyl-l-piperidino, 4-Methyl-l-
piperldlnoj. Ι,β-Hexylenamino, 1,7-Heptylenamino, Oxaalky-
lenamino, worin Alkylen vorzugsweise 4-Kohlenstoffatome
aufweist, z*B. 4-Morpholino, 3-Methyl-4-morpholino, Thia-
alkylenaminoi worin Alkylen vorzugsweise 4-Kohlenstoffatome
aufweist, z.B. 4*Thiamorpholino, Azaalkylenamino, worin
Aikylen 4-6 Kohlenstoffatome aufweist, z.B. 1-Piperazino,
4-M©thyl-l-piperazino, 4-Aethyl-l-piperazino, (3-Aza-3-
methyl-l,6-hexylen)-amino oder (4-Aza-4-methyl-l,7-hepty-1en)-amino.
/,Schwefel enthaltende Substituenten von aliphatischen Radikalen, insbesondere Niederalkyl-, aber auch von
cycloaliphfctisehen öder cycloaliphatisch-aliphatischen
Radikalen, sind in erster Linie Mercapto oder Niederaikyi-
909303/1102
mercapto, z.B. Methylmercapto oder Aethylmercapto, Arylmercapto,
wie Phenylmarcapto, Aryl-niederalkyi-mercapto,
wie Phenyl-niederalkyl-mercapto, z.B. Benzylmercapto oder
2-Phenyläthylrnercapto.
Weitere Substituenten von aliphatischen, insbesondere Niederalkyl-, aber auch cyclöaliphatischen oder
cycloaliphatisch-aliphatischen Radikalen sind Halogenatome,
wie Fluor, Chlor oder Brom, wobei ein oder mehrere Halogenatome an einem oder mehreren Kohlenstoffatomen haften, können.
■Aryl-Substituenten sind z.B. monocyclisch^ oder
bicyelische Arylradikale, z.B. Phenyl, 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl,
oder substituiertes Phenyl, substituiertes 1- oder 2-Naphthyl, während aralipL..>«,iech.e Substituenten vor
allem monocyclisch oder bicyolisch ;;.ind, z.B. Phenylniederalkyl,
z.B. Benzyl, 1-Phenyläthyl.. 2-Phenyläthyl oder
3-Phenylpropyl, oder substituiertes PLenyl-niederalkyl,
oder Naphthyl-niederalkyl, z.B. 1-Naphthyläthyl, 2-(l-Naphthyl)-äthyl/
2-Naphthylmethyl oder l-(2-Naphthyl)- -
äthyl, oder substituiertes Naphthyl-niederalkyl.
Heterocyclische Substituenten aromatischen Charakters sind ZiB. monocyclische oder bicyclische Radikalst -wie
Pyridyl, z.B.. 2 -Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl, Thier-yl,
z,B. 2-Thienyl, Furyl, z.B. 2-3uryI, Quinolyl,. z.B. 2-Quinolyl
oder 4-Quinolyl, Ieoquinolyl/ z.B. 1-Isoquinolyl,
BAD
Sü9803/-t102
Pyridazinyl, z.B. 3-Pyridazinyl oder ^-Pyridazinyl, Pyrimidyl,
z.B. 2-Pyrimidyl oder 4-Pyrimidyl, Pyrazinyl, z.B.
2-Pyrazinyl, oder substituiertes Pyridyl, substituiertes Thienyl, substituiertes Quinolyl, substituiertes Isoquinolyl,
substituiertes Furyl, substituiertes Pyridazinyl, substituiertes Pyrimidyl oder substituiertes Pyrazinyl.
Heterocyclisch-aliphatische Substituenten, in welchen der heterocyclische Teil aromatischen Charakter
aufweist, sind z.B. monocyclische oder bicyclische heterocyclisch-aliphatische Substituenten, wie Pyridyl-niederalkyl,
z.B. 2-Pyridylmethyl, 2-(3-Pyridyl)-äthyl, 4-Pyridylmethyl,
Thienyl-niederalkyl, z.B. 2-Thenyl, Furyl-niederalkyl,
z.B. 2-Furfuryl, Quinolyl-niederalkyl, z.B. 2-Quinolylmethyl,
Isoquinolyl-niederalkyl, z<B. 2-(l-Isoquinolyl)-äthyl,
Pyridazinyl-niederalkyl, z.B. 3-Pyridazinylmethyl,
Pyrimidyl-niederalkyl, z.B. 2-Pyrimidylmethyl,
2-(2-Pyrimidyl)-äthyl, 4-Pyrimidylmethyl, Pyrazinyl-niederalkyl,
z.B. 2-Pyrazinylmethyl, oder substituiertes Pyridyl-niederalkyl, substituiertes Thienyl-niederalkyl, ■.
substituiertes Furyl-niederalkyl, substituiertes Quinolylniederalkyl,
substituiertes Isoquinolyl-niederalkyl, substituiertes Pyridazinyl-niederalkyl, substituiertes Pyrimidyl
-niederalkyl oder substituiertes Pyrazinyl-niederalkyl,
Die oben genannten Arylradikale, wie monocyclische oder bicyclische Arylradikale, insbesondere Phenyl,
909803/1102
aber auch 1-Naphthyl oder 2-Naphthyl, oder die het.erocyclischen
Radikale aromatischen Charakters, wie die monocyclischen oder bicyclischen heterocyclischen Radikale aromatischen
Charakters, wie Pyridyl, können durch e.inen oder mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten substituiert
sein. Geeignete Substituenten sind z.B.· Niederalkyl, z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl,
sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, 2,2,3,3-Tetramethylbutyl
oder 5,5-Dimethyl-hexyl, Hydroxyl, Niederalkoxy, z.B.
Methoxy, Aethoxy, n-Propyloxy, Isopropyloxy oder n-Butyloxy,
Niederalkenyloxy, z.B. Allyloxy, 2-MethylalIyIoxy, ..
2-Butenyloxy,,Niederalkylendioxy, z.B. Methylendioxy oder
1,1-Aethylendioxy, Halogen, z.B. Fluor, Chlor oder Brom,
Acyloxy, wie Niederalkoxy-carbonyloxy, z.B.' Methoxycarbonyloxy
oder Aethoxycarbonyloxy, Niederalkanoyloxy, z.B.
Acetoxy oder Propionyloxy, Aryl-carbonyloxy, z.B. Benzoyloxy,
3i^j5-T^iniethoxy-benzoyloxy oder K-Chloro-benzoyloxy,
Mercapto, Niederalkylmercapto, z.B. Methylmercapto oder
Aethylmercapto, Nitro, Amino, monosubstituiertes Amino, wie Niederalkylamino, z.B. Methylamino oder Aethylamino,,. .. ·
Acylamino, z.B. Niederalkanoylamino, z.B. Acetylamino oder
Pr.^ionylamino, disubstituiertes Amino, wie. Di-niederalkylamino,
z.B. Dimethylamino oder Diäthylamino, oder Polyhalogen-niederalkyl,
z.B. Trifluormethyl, ..
"Jede der Gruppen R1, R2, R-z und R^ bedeutet' V
■ 909803/1102
Wasserstoff oder Niederalkyl, z.B. Methyl, Aethyl, n-Propyl
oder Isopropyl.
Die Gruppe R, welche für eines der oben genannten
organischen Radikale steht, ist in erster Linie ein Arylradikal, insbesondere Phenyl oder substituiertes Phenyl,
aber auch Naphthyl oder substituiertes Naphthyl, oder ein heterocyclisches Radikal aromatischen Charakters, wie
ein monocyclisch-heterocyclisches Radikal aromatischen Charakters, insbesondere Pyridyl oder substituiertes Pyridyl,
oder ein aliphatisches, insbesondere ein Niederalkylradikal.
Die Arylradikale und die heterocyclischen Radikale' aromatischen Charakters können in erster Linie
durch die oben genannten Substituenten substituiert sein.
Das Verfahren der vorliegenden Anmeldung ist insbesondere für die Herstellung von asymmetrisch substituierten
Diaza-eycloalkanverbindungen der oben angegebenen Formel geeignet, worin die Gruppen A,, A2 und R die
vorher angegebene Bedeutung haben, eine der Gruppen R,, R9, R, und Rj, ein Niederalkylrest ist und die anderen für
Wasserstoff oder einen Niederalkylrest stehen. Die für die Herstellung von asymmetrisch substituierten Diazacycloalkanverbinäungen
bekannten Verfahren bestehen aus vielen Verfahrensschritten und ergeben geringe Ausbeuten, weshalb
sie für eine Anwendung in der Industrie nicht geeignet sind.
Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Herstellung von asymmetrisch
80&8Q3/U02
- i8 -
substituierten Diaza-cycloalkanverbindungen sind solche der
oben angegebenen Formel, worin R, A^ und Ap die vorher angegebene
Bedeutung haben, eine der Gruppen R1, Rp, IU und
Rh für eine Niederalkylgruppe steht und die anderen Gruppen
Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe bedeuten.
Die gemäss dem Verfahren der vorliegenden Erfindung
erhaltenen Diaza-cyoloalkanverbindungen sind physiologisch
wirksam und zeigen z.B. anthelmintische Wirkungen. Die Verbindungen werden überdies insbesondere als Zwischenprodukte,
z.B. für -die Herstellung von Heilmitteln, keimtötenden
und Schädlingsbekämpfungsmitteln und von Reaktionsbeschleunigern für die Kautschuksynthese verwendet. So
lassen sich die Verbindungen ch.trch erschöpfende Alkylierung
mit langkettigen Alkyln&icgenicen, z.B. Dodecylbromia,
in quaternäre Ammoniumverbindungen überführen, welche als keimtötende-Mittel verwendet werderu
Das Verfahren der vorliegende" Erfindung ^zX, z.B.
insbesondere für die Herstellung vcn asymmetrisch substituierten Piperazinverbindungen der Formel
f3 ■ ' ■ ■ .
CH0-G-H,
. / 2 X4
. / 2 X4
R—N N-H
BAD ORIGINAL.
909803/1102
. -.19 -
geeignet, worin R die vorher angegebene Bedeutung hat, aber vorzugsweise für ein Aryiradikal, insbesondere Phenyl oder
substituiertes Phenyl, Naphthyl oder substituiertes Naphthyl,
ein heterocyclisches Radikal aromatischen Charakters, wie ein monocyclisch-heterocyclisches Radikal aromatischen
Charakters, z.B. Pyridyl oder substituiertes Pyridyl, oder ein aliphatisches Radikal, z.3. Niederalkyl, steht, eine
der Gruppen R,, Rp, R, und Rj, eine Niederalkylgruppe ist und'
die anderen Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe bedeuten. Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Herstellung von solchen
asymmetrisch substituierten Piperazinverbindungen sind diejenigen der Formel q -d
H 15
C -C—R,
. . . R—Ή Hai , f
R2-C Οφ
worin R, R1, R^, R^, R^ und Hai die oben angegebene Bedeutung
haben, wobei eine der Gruppen R-, Rp, R, und R2, einen
Niederalkylrest bedeutet und die anderen für Wasserstoff oder einen Niederalkylrest stehen.
Asymmetrisch substituierte Piperazine werden z.B. als Zwischenprodukte für die Herstellung von physiologisch
wirksamen Verbindungen verwendet. So wird z.B. durch Umsetzung eines asymmetrisch substituierten Piperazine der Formel
909803/1102
CK OH2
worin R für Phenyl oder substituiertes Phenyl oder für
ein Pyridylradikal steht, mit einer Verbindung der Formel
O-Alk
l· X-CH2—CH2—CH Ph
worin Ph Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeutet, Alk für
Niederalkyl und X für eine veresterte Hydroxylgruppe, insbesondere Halogen, z.B. Chlor oder Brom, steht, eine Verbindung
der Formel ' " .
/H2 | CH | CH2 |
\ | / | |
—CH~ |
O-Alk·
oder ihr Salz, worin R , Ph und Alk die vorher angegebene
el
Bedeutung haben, hergestellt. Diese Verbindungen zeigen,
unter anderem, adrenolytisehe Eigenschaften und sie können z.B. für die Behandlung der Reynaud-Krankheit oder als
diagnostische Mittel für die Untersuchung der Nebennierenfunktion
verwendet werden. Bevorzugte Ausgangsstoffe für die Herstellung -von asymmetrischen Piperazinen, welche im
obigen Verfahren verwendet werden, sind solche der Formel·
■ . 909803/1102
C CH2-HaI
CH-C=N
worin R und Hal die vorher angegebene Bedeutung haben,
a
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ist auch
• r
für die Herstellung von solchen Verbindungen der vorher angegebenen
Formel, worin R, R-, R2, R, und R^ die oben angegebene
Bedeutung haben, eines der Radikale A, und Ap ein Alkylenradikal
bedeutet und das andere für eine direkte Bindung oder für ein Niederalkylenradikal steht, wobei A1 und Ap zusammen
höchstens- 4 Kohlenstoffatome enthalten, d.h. für die Herstellung
von Diaza-cycloalkanen, welche mehr als β Ringglieder
aufweisen, geeignet. Die für die Herstellung von diesen Verbindungen bisher angewendeten Verfahren sind lang, benötigen
schwer zugängliche Ausgangsstoffe, ergeben meistens geringe Ausbeuten"und sind deshalb unrentabel. Bevorzugte Ausgangsstoffe
für die Herstellung von solchen Diaza-cycloalkanen sind jene der oben angegebenen Formel, worin R, R1, R2, R, und R^
die oben angegebene Bedeutung haben, eine der Gruppen A, und
Ap ein Aikylenradikal bedeutet und die andere für eine direkte
Bindung oder für ein Niederalkylenradikal steht, wobei A, und Ap zusammen höchstens 4 Kohlenstoffatome enthalten.
Bevorzugte Verbindungen mit mehr als 6 Ringgliedern,
welche gemäsa dem Verfahren der vorliegenden Erfindung hergestellt werden können, sind diejenigen der Formel
909803/1102
-QZ-
-Cf R
Br-E
If-H
-OH.
2I
worin eine der Gruppen A, und
ein Niederalkylenradikal bedeutet und die andere für eine direkte Bindung oder für
ein Niederalkylenradikal steht, wobei A. und Ap zusammen höch
stens 4 Kohlenstoffatome enthalten, R die vorher angegebene
Bedeutung hat, aber vorzügsweise^fjir eini'Arylradikalj .: ,
insbesondere Phenyl- oder substituiertes Phenylradikal, Naphthyl-
oder substituiertes Naphthyl, ein heterooyclisches· Radikal aromatischen Charakters, wie ein monocyclischheterocyclisches
Radikal aromati." v:er. Charakters, z.B.
Pyridyl oder substituiertes Pyridyl, eier ein aliphatisches Radikal, z.B. Niederalkyl, steht .und jedes der. Radikale H,,. Rg
R,- und Rj+ Wasserstoff oder eine Nieaeraiicylgrup^e bedeutet.
Die für die Herstellung von diesen Verbindungen
verwendeten Ausgangsstoffe sind diejenigen der Formel
0 H.
-A1-
E—B
Hai
-C=N
BAD ORlGiNAL
ÜÜ98Q3V1102
U45601
worin A,, A2, R, R1, Rg, R^, R^ und Kai die oben angegebene
Bedeutung haben, wobei eine cer Gruppen A-. und A0 ein Niederalkylenradikal
bedeutet und die andere für eine direkte Bindung oder für ein Niederalkylenradikal steht, wobei A_ und
Ap zusammen höchstens 4- Kohlenstoffatom enthalten.
Diaza-cycloalkanverbindungen vom oben genannten
TypuSj welche mehr als 6 Ringglieder enthalten, wenden z.B.
als Zwischenprodukte für die Herstellung von physiologisch wirksamen Verbindungen verwendet. So wird durch Umsetzung
eines Diaza-cycloalkans der Formel
worin R. ein aliphatisches Radikal, insbesondere Nieder-'alkyl,
oder Phenyl- oder substituiertes Phenylradikal bedeu tet und jeder der Buchstaben m und η für die Zahl 1 oder 2
steht, mit einem halogenierten Niederalkanonitr.il, Reduktion
der Cyangruppe in der erhaltenen Verbindung in eine Arninomethylgruppe
und Reaktion der erhaltenen Aminverbindung mit S-Methyl-isothioharnstoffsulfat, eine Verbindung der Formel
OA«
909803/Π02
Br 13
)--CK2 JSH
JSF-niederalkyl-lf-cr
CS/
worin R. und die Buchstaben χ und η die vorher angegebene
ο
Bedeutung haben, erhalten. Verbindungen von diesem Typus zeigen eine 'blutdrucksenkende Wirkung. Bevorzugte Ausgangsstoffe
für die Herstellung von Diaza-cycloalkanen, welche für die Herstellung von diesen Wirkstoffen verwendet werden,
sind diejenigen der Formel
)rrCH2~Hai
(OTL)
-C=N
worin FL. Hai und die Buchstaben ra und η die vorher angegebene
Bedeutung haben.
Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen
des Verfahrens, bei denen man von einer auf beliebiger Verfahrensstufe als Zwischenprodukt erhältlichen
Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte vornimmt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht,
oder wobei ein Ausgangsstoff unter.den Reaktionsbedingungen gebildet wird. Erhaltene neue intermediäre
Produkte bilden auch einen Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Diese umfasst somit Verbindungen der Formel
eA0
v" 9 0 9 8 0 3/1102
Hal
σ A2 cyr
worin A", A2, R, it-, Rp, H^, H2, und Ha.1 die vorher angegebene
Bedeutung haben, besonders geeignete Zwischenprodukte im Verfahren
der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel
I!
S-Ji ' Hai
worin R die vorher angegebene Bedeutung- hat, aber vorzugsweise für ein Arylradik'al, insbesondere Phenyl- oder substituiertes
Phenylradikal, Naphthyl oder substituiertes Naphthyi;'din
üeterocyclisches Radikal aromatischen Charakters, wie eih 'nioriocyclisch-heterocyc'lisches Radikal aromatischen
Char aktie rs, z.B. Pyridyl oder substituiertes Pyridyl, oder ein alipfiatisches Radikal, z.3. ^ied&ralkyl, steht, eine
der Gruppen R., Rp, R^ und Rk eine" Ni ede r alkyl gruppe bedeutet
und d±& anderen Gruppen für Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe
stehen und Kai Halogen, insbesondere Chlor, aber auch- Brom bedeutet. Zu diesen Zwischenprodukten gehören
Verbindungen der Formel
909803/1102
GH ^ nail.
R —IT
a \
a \
worin R. und Hai die verlier anzögebene Bedeutung haben. Be
a
vorzugte Zwischenprodukte für die Herstellung von Diazacycloalkanen
mit mehr als β Ringgliedern sind auch die Ver bindungen der Formel
0
h
Il
/V
5.—λ Hal
■ρ
"1
"1
worin R die vorher angegebene Bedeutung hat, steht aber vorzugsweise
für ein Arylradikial, insbesondere Phenyl- oder sub
stituiertes Phenyl rad! kai, Ivaphthyl oder substituiertes Naph
thyl, ein heterocyclisches Radikal aromatischen Charakters,,
wie monocyclisch-heterocyclisches Radikal aromatischen Charakters,
z.B. .Pyridyl oder substituiertes Pyridyl, oder ein aliphatisches Radikal, z.B. Nieceralkyl, jedes der Radikale.
R.., Rp, R^ und Ri: Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe
bedeutet, eine der Gruppen A. und A„ für ein Niederalkylenradi:-:;.! und die an^^re für eine direkte Bindung oder ein Aieder^l.-:y^v_r.radikal ._ Sr,X,3 viob^i A, und A0 zusammen IiSoiistens · Kohlenstoffatome enthalten. Besonders hervorzuheben
bedeutet, eine der Gruppen A. und A„ für ein Niederalkylenradi:-:;.! und die an^^re für eine direkte Bindung oder ein Aieder^l.-:y^v_r.radikal ._ Sr,X,3 viob^i A, und A0 zusammen IiSoiistens · Kohlenstoffatome enthalten. Besonders hervorzuheben
90 9803/1102
sind Verbindungen der Formel
worin PL. Hai und jeder der Buchstaben m und η die vorher angegebene
Bedeutung haben.
Die Erfindung wird in den folgenden Beispielen näher beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden
ange^ben.
909803/ 1 102
- 23 -
U45601
iel 1
■ Ein Gemisch' vo:i 'Zl';J1J g Lithiurnaluminlumhydrid ·
(Q, 3 Mol) in 2δ0 rr.i Tetrahydrofuran, wird unter Stickstoff
20 Minuten am Rückfluss jj^kocht, dann auf 25 abgekühlt
und eine Lösung von .22,2c ^ (ΰ,Ι Mol) N-(Chioracetyl)-N-(l-cyanäthyl)-anilin
in r-5 ».!-Tetrahydrofuran tropfenweise
im Laufe von 18 Minuten zu^geben. Die Temperatur wird
dabei durch Kühlung von aussen bei, 25 oder darunter gehalten.
Das Gemisch wird dann zum Sieden.erhitzt und das Tetrahydrofuran abdestilliert. Das letztere wird durch
' gleiche Mengen Toluol ersetzt.. Man fährt mit der Destillation
so lange fort-, bis man nach 5Q- Minuten ein Destillat
-von insgesamt 500 .7.1 erhält und. die Temperatur der
Flüssigkeit im Destillationskolben.110° erreicht. Das
Reaktionsgemisch wird 6 Stunden am.Rückfluss gekocht und auf 25° abgekühlt. Man setzt in 25 Minuten l8 ml Wasser
und in 10 Minuten 12 ,,3 «il einer 15$igen wässrigen Natriumhydroxydlösung,
zu, wobei man die Temperatur bei ungefähr 25 hält. Man lässt über Nacht stehen, filtriert den anorganischen
Niederschlag ab, wäscht mit Tetrahydrofuran und dampft das "FiItrat zur Trockne ein.
Der öii^e Rückstand wird 2,5 Stunden mit 8,5 g
Natriumcarbonat in 50 ml Toluol am Rückfluss gekocht, "das
/.organische Xator-al abfiltriert, mit Toluol gewaschen
und das FiItrat zur Trockne oinje-darnpft. Der ölige Rück-
•909803/1102
stand wird unter ver.-ninoer-tcm DrviClc destilliert}. Kr.n erhall
AuJboui-o (reines iVocuXt); 10,'5 Γ. iocer ^iI,b% t*.'x'h.J .
4äs J-Meihyi-l-phenyl-piperazin bei 115-125° / 1,.O nimj^
Das erhaltene Produkt wird durch Umsetzung mit einer äquimolekularen Menge Piienylisothiocyanat und Ukkristallisierung
des festen Produktes aus Aethanol als 2-Methyi-l -phenyl -4- (X-phonyl-thiocarbamyi) -piperazin
identifiziert. F. I58-I0G0.
Das verwendete Ausgangsmateriai wird wie folgt
hergestellt :
Zu einer Lösung von 83O g Natriumhydrosulfit in
15^0 ml Wasser werden in einer Stunde 352 g Acetaldehyd
zugegeben. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wird dabei unter Eiskühlung bei 60-70° gehalten. Nach einem
weiteren halbstündigen Rühren gibt man in einer halben Stunde bei einer Temperatur von 6O-7O insgesamt 7^-5 S
Anilin zu. Das Reaktionsgemisch wird mit 200- ml Wasser versetzt und das verdünnte Gemisch weitere 20 Minuten ge-
rührt. Eine Lösung von.405*0 g'Natriumcyanid in 900 ml
Wasser wird in 15 Minuten zugesetzt, wobei die Temperatur unter 70° gehalten wird. Nach Zusatz des ungefähr ersten
Drittels der Natriumcyanidlösung bilden sich zwei Flüssigkeit sschichten. Das Gemisch wird weitere 20 Minuten gerührt,
das heisse Gemisch in zwei Becher gegossen und unter Rühren auf 10° abgekühlt. Man filtriert den kristallinen
Niederschlag ab., wäscht mit Wasser und kristalli-
BAD QRiG'NM.
909803/1102
siert ihn durch Auflösen in ungefähr 8Oö ml Aethanol,
Verdünnen der Lösung rr.it ungefähr 3OO ml V/asser und Kühlen
auf -8° um. Das erhaltene N-(i-Cyanäthyi)-anilin wird abfiltriert.,
rr.it Wasser gewaschen und unter vermindertem
Druck bei 50° getrocknet. F. 90-92°.
Ein Gemisch-von 17*^g N-(l-Cyanäthyi)-anilin
und 12,6 g Natriumcarbonat in 87 ml Benzol wird in einen
mit einem Wasserabscheider versehenen Kolben gesetzt und eine Lösung- von l8,2 g Chloracetylchlorid in $7 ml Benzol
vorsichtig zugegeben. Man kocht dann das Reaktionsgemisch
75 Minuten am Rückfluss, lässt abkühlen und über Nacht stehen. Das anorganische Material wird abfiltriert,
mit Benzol gewaschen und das Piltrat eingedampft. Wan
löst den öligen Rückstand in 200 ml 50$igem wässrigem
Aethanol. Das gewünschte N-(Chloracetyl)-N-(l-cyanäthyl)-anilin
fällt nach Kratzen, Impfen und Kühlen auf -8° aus.
Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen ·
und unter vermindertem ©ruck getrocknet. P. 66-68°.
BAD ORiQiNAL 909803/1 102
->- - . 1U5601 3i
Sine Suspension von Il ,37 Z Ijithiu;riulu;riiniur:ihydrid
(0,3'Mol) in 2oO ...1 Tetrahydrofuran Viird.unoor
SoiCiiSoOix 20 .".Knuten £<..."ϊ .'.'UCiv. ^.UuG JOiCOCIiC j Cann £VUj. c-5
abgekühlt und bei gljichor T-orr.peratur in 20 Minuten mit
einer Lösung von 23,o5~ 2 'Λ-{α.-ΟηΙοΐ"ρ^ορΐο;^ΐ)-λτ-(ΐ-θ7αη-äthyi)-anilin
(0>l, XoIy in o5 -1 Tctrahydrgruran versetzt
Das Tetrahydrofuran wird abdestiliiert und so ian^e durch
Toluol ersetzt, bis ms.n 300 .r.-.l. Destillat erhält und die
Plüssi^keitstemperatur ungefähr 110 ist. Das Reaktionsgemisch
wird dann 6 Stunden arr. Hückfluss gekocht, auf 25
abgekühlt, innerhalb 15 7-inuten mit l8 ir.l V.'asser und innerhalb
IO Minuten mit 12,3 ^l 15/^iS&r wässriger Natriumhydroxydlösung
bei einer Temperatur von 25° versetzt. Man
lässt über Nacht stehen, filtriert das anorganische Material
ab und wäscht mit Toluol. Das Piltrat wird zur
Trockne eingedampft und der ölige Rückstand 2,5 Stunden
mit 8,5 g Natriumcarbonat in 50 ml Toluol am Rückfluss
gekocht. Das anorganische Material wird abfiltriert, mit Toluol gewaschen und das Piltrat zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wird destilliert und das Produkt bei 117-125° /1,0 mm gesammelt. Man erhält das 2,5-Dirnethyi-l-phenylpiperazin.;
Ausbeute: 10,1 3 (oder 57jl~% d.Th.).
Z. -oh Umsetzung dc.j 2,5-^i^-^yl-I-phenylazi^j
..It einer äQUi.r.ci okular en Xtr^o Pnonylisothio-
909803/1102
cyanais erhalt man das-2,^-DiiT.ethyl~l~phenyl-4-(N-phenyl·-
thiocarbamyi)-piperazin., welches nach Urr.kri stall isation
aus Aethanol bei 163-165 schmilzt.-■
Das verwendete Ausgangsmaterial wird.wie folgt
hergestellt :
Zu einer Suc^snsion von 52,2 g N-(l-Cyanäthyl)-anilin
und 37,8 S Natriumcarbonat in 482 ml Benzol gibt
man tropfenweise, innerhalb 10 Minuten, eine Lösung von
49,5 S a-Chlor-propionylchlprid in 100 ml Benzol. Das Gemisch
wird vorsichtig erwärmt. Bei ungefähr 3^ tritt ein
heftiges Schäumen ein, wonach aas Reaktionsgemisch 2,5-.
Stunden am Rückfluss gekocht wird. Man lasst das Reaktionsgemisch
abkühlen und über Nacht stehen, Bas anorganische Material wird abfilrriert, mit Benzol gewaschen
und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml
abs. Äethanol behandelt. Nach Kratzen, Impfen und Kühlen über
Nacht auf -8° fallt das N-(a-Chlor-propionyl)-N-(I-cyanäthyl)-anilin
aus». Bs wird abfütriert, mit kaltem
Aethanol gewaschen und unter vermindertem Druck bei 50° getrocknet* 3?. 83-86°.
909803/1102
B3.isniel 5 ' ·■· ·
Zu einer Lösung von 113,7 S Lithiuir.clurniriiumhydrid
(3 Mol) in 2800 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff werden innerhalb 35 Ki nut en. 222,6 g X-(Chlor acetyl)·
N-(1-cyanäthyl)-anilin (l XoI) in 85O ml Tetrahydrofuran
zugegeben, wobei man die Temperatur ungefähr bei 25 hält. Dann ',bringt man das Reaktionsgemisch zum Sieden, destilliert
das Tetrahydrofuran ab und ersetzt es durch gleiche Mengen Toluol, bis das Destillat 5OOO ml und die Flüssigkeitstemperatur
110 erreicht.. Das Reaktionsgemisch wird 4 Stunden am Rückfluss gekocht, abgekühlt und bei Raumtemperatur
über Nacht stehen gelassen. Man gibt 180 ml Wasser und 123 ml einer 15$igen wässrigen Natriumhydroxydlösung
zu, wobei man die Temperatur bei 25 hält. Das anorganische Material wird abfiltriert, das.FiItrat zur
Trockne eingedampft und der Rückstand unter vermindertem pruck destilliert. Das gewünschte 2-Methyl-l-phenyl-piperazin
wird bei 115-119 / 1*0 mm gesammelt.; Ausbeute: 87,6 £■ (oder 50,- d.Th.)·'
Das rohe, gernäss der unten beschriebenen Methode
erhaltene N-(Chloracetyl)-IC-(2-cyan-2-propyl)-anilin
wird in 85 ml Tetrahydrofuran 30103t und tropfenweise zu
einer Lösung von 12,0 g Lithiur.'.^lu.;.i:iiu:v.hydrid in 300 ml
9803/1102
Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Gemisch wird 6 Stunden unter Rühren a;vi Rückfluss gekocht, auf 25 abgekühlt, mit
19 ml Wasser und dann mit 13 ml einer 15y£Lgen wässrigen
Natriunihydi-ojcydlöour^ vernetzt. Das anorganische Material
wird abfiltriert, das Fiitrat zur Trockne eingedampft und
der Rückstand mit Natriumcarbonat in Toluol 2,5 Stunden unte,r Rückfluss gekocht. Das anorganische Material wird
abfiltriert, das FiItrat zur Trockne eingedampft und'der
Rückstand destilliert. Das gewünschte 2,2-Dimethyl-l-pher.,
- .iiperazin wird bei 110-115° / 1,0 mm gesammeltj Ausbeute:
Das erhaltene-Produkt wird, nach Umsetzung mit
einer äquimolekuiaren Menge Phenylisothiocyanat, als 2,2-Dimethyl-l-phenyl-4-(X-phenyl-thiocarbamyl)
-piperazirl identifiziert, welches, nach Umkristallisation-aus Aethanol,
bei 193-195° schmilzt.
Das verwendete- Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt :
Zu einer Lösung von 312,2 g Natriumbisulfit in
590 ml Wasser werden 43,»5 S Aceton zugegeben,, wobei die .
Temperatur bei 60-70° gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird 45 Minuten am Rückfluss gekocht und dann mit 46,5 g
Anilin behandelt, wobei rr.an die Temperatur bei 95° hält. Man kocht das Reaktionsgerni^ch eine Stunde am Rückfluss,
gibt zuerst IGO .:.! Aceton, dann eine Lösung von 29,5 S
Natriumcyanid in 05 >"·! Wassar zu und setzt das Kochen am
BAD ORiGJNAL
909803/1102'
Rückfluss 30 Minuten Tort. Nach Abkühlen kristallisiert
die obere, Schicht, "..eiche abfiltriert, rr.it IGO nil 5Gi-" l'ö"·
wässrigem Aethanoi ~ov;.xschcr. unä getrocknet wird, lian erhält
das N-(2-CyariO-2-propyl)-anilin, welches nach Ur.-.kristallisation
aus 50/jig^rr. wässrigen Ae'ohanoi bei 92-9^
SChiTiilzt.
Sin Gemisch von 19*2 £ N-(2-Cyano-2-propyl)-anilin
und Ι4·,·δ g Chloracetylchlorid in Benzol wird in
Gegenwart Von Natriumcarbonat, wie in Beispiel 1 beschrieben,
am Rückfluss gekocht. Das erhaltene Rohprodukt wird als Ausgangsmaterial verwendet. Sine Probe des K-(2-Gyan-2-propyl)'*N~(ehloracetyl)-anilins
schmilzt nach Umkristallisation
aus Essigester bei 88-90°.
Beispiel.5 : '
Das rohe^ gernäss der unten beschriebenen Methode
hergestellte N*(ß-Ghior-propionyl)-N-(l-cyanäthyl}^
anilin wird in 85 ml Tetrahydrofuran gelöst und die Lösung zu 10,9 S Lithiurr.aiuminiurnhycrid in j>GO ml Tetrahydrofuran
zugegeben. Pas Reaktionsgemisch viird β Stunden
οχά Rückfluss gekocht, auf 25 abgekühlt und zuerst mit
17j3 ml Wasser und dann mit ii.,8 rnl einer 15$igen wässri-
^n Natriumhydroxyclöouns versetzt. Das anorganische Maüorial
Wxrd abfiltriebt, das PiItrat eingedanipft und der
Rückstand mit Natriumcarbonat in Toluol am Rückfluss ^e-
909803/1102
-*-■ U45601 36
kocht. Nach Abkühlen., Filtrieren und Eindampfen de Stil- ..
liert man den Rückstand mater vermindertem Druck. Man er- hält
das 2-Kethyl-l-phenyl-l.,4-diaza-cyeloheptan, welches
bei 13O-I320 /-1,0 mm gesandelt wird; Ausbeute: Ί,6 g.
' Das verwendete.Ausgangsmaterial wird gemäss dem
in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wie folgt hergestellt : Ξίη Gemisch von 29,2 g N-(l-Cyanäthyl)-anilin und
27,7 S ß-Chlor-propicnyichlorid in Benzol wird in Anwesenheit
von 21,2"g Natriumcarbonat 45 Minuten am Rückfluss
gekocht, das Reaktionsgemisch abgekühlt, das feste Material abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft. Das.
rohe N-(ß-Chlor-propionyl)-U-(i-cyanäthyl)-anilin wird
ohne weitere Reinigung verwendet.
"Eine Lösung von 34,2 g rohes N-Cß-Chlor-pro-.
pionyl)-KT-(l-cyanäthyi)-anilin in 150 ml Tetrahydrofuran
wird zu einer Lösung von 16,15 g Lithiümaluminiumhydrid
in 400 ml Tetrahydrofuran zugesetzt, ivobei die Temperatur -.
bei 37-40 gehalten wird. Diese Temperatur wird für weitere
21,5 Stunden aufrecht erhalten. Nach Abkühlen auf 20° gibt man zum Reaktionsgernisch 25,1 ml Wasser und 17,1 ml.
einer 15/oigen wässrigen Natriumcarbonatlösung, wobei die
Temperatur unter 25 gehalten wird. Das anorganische Material wird abfiltriert, das Fiitrat eingedampft und der
V ■■- ■ BAD ORIGINAL
-9 09803/1102 .. - - 0 :-;
■_·„_■· HA5601
3?
Rückstand unter vermindertem Druck destilliert. Das 2-Methyl"-l-phenyl-l,4-c_aza-cyeloheptan
wird bei 118-120° /
1,0 ran gesammelt.; Ausbeute: 7,8 g (oder 33>9>» d.Th., berechnet
auf der Basis von N-(i-Cyanäthyl)-anilin).
Das verwendete Ausgangsrr.aterial wird wie folgt
hergestellt :
Ein Gemisch von 29,2 g N-(l-Cyanäthyl)-anilin,
27j7 g ß-Chlor-propionylehlorid und 21,2 g Natriumcarbonat
in 350 ml Aethylenchlorid wird 2,5 Stunden bei -15° gerührt
und bei -35 *>~s -4-0 "16,5 Stunden stehen gelassen.
Es werden 56,6-g des gewünschten N-(ß-Chlor-propionyl)-N-(l-cyanäthyl)fanilinsabfiltriert
und ohne weitere Reinigung verwendet.
Beispiel 7 ♦
'Zu einer Lösung von 7,58 g .Lithiurnaluminiumhydrid
(0,2 Mol) in.280 ml Tetrahydrofuran unter Stickstoff werden 22,26 g N-(Chloracetyl)-N-(l-cyanäthyl)-anilin
(0,1 Mol) in 85 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Das erhaltene
Geraisch wird am Rückfluss 6 Stunden gekocht, auf 25° abgekühlt und mit 12 ml Wasser und 8,2 ml einer
wässrigen Natriumoarbonatiösung behandelt. Das anorganische
Material wird abfiltriert.und der Niederschlag destil liert·. Man erhäl« ccs 2-Methyl-l-phenyi-piperazin, welches
bei 115-120° /l,0 ram gesam.-r.elt wird.j Ausbeute: 6,6 g.
S09803/1102
^iel 8 :
Zu einer Lösung von 9*^3 g Lithiu^aluminiurnhydrid
(0,25 3CoI) in 280 ,r.l Tetrahydrofuran unter Stickstoff
werden 22,2o g N-(Chloracetyl)-N-(l-cyanäthyl)-anilin
(0,1 Mol) in. 35 rul Te'crahyärofuran zugesetzt. Das erhaltene
Gemisch wird zvur. Sieden erhitzt. Das Tetrahydrofuran
wird abdestiiiiert und durch die gleiche Menge trockenen
Xylols so lange ersetzt, bis man 32^O ml Destillat erhält
und die-Plüssigkeitstsmpsratur 131 ist. Das Reaktionsgemisdi
wird 6 Stunden und K$ Minuten am Rückfluss gekocht,
dann auf 25° abgekühlt und mit 15 ml Wasser und 10,25 ml
einer 15/oigeh wässrigen Xatriuxhydroxydlösung versetzt.
Das anorganische Material wird abfiltriert, das FiItrat
eingedampft, der Rückstand in 35 rcl Toluol gelöst und
die Lösung 2,5 Stunden _ί Gegenwart von 8,5 g Natriunvcarbonat
&m Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen, Filtrieren
und Eindampfen der Lösung destilliert man den Rückstand unter vermindertem Druck. Man erhält das 2-Kethyl-l-phenyl
-piperazin, welches bei 114-120° /1,0 mm gesammelt
wird; Ausbeute: 11,15 g (oder 63,4$ d.Th.). ·■
BAD
90 9803/1102
Sine Lösung des rohen, gernäss car unten beschriebenen Methode erhaltenen N-(7-Chior-butyryl)-N-(l-cyanäthyl)-anilins
in 85 ».1 Tetrahydrofuran wird zu einer Lösung von 10,9 g Lithiumalurr.iniu.v.hydrid in 100 ml Tetrahydrofuran
zugegeben. Das Reaktionsgerr.isch wird 6 Stunden
am Rückfluss gekocht, ^uf 25 abgekühlt und mit 17*3 nil
Wasser und 11,8 ml einer 15/£igen wässrigen Natriumhydroxydlösung behandelt. Das anorganische Material wird abfiltriert,
das FiItrat zur Trockne eingedampft und der Rückstand, in Anwesenheit von Natriumcarbonat, in Toluol am
Rückfluss gekocht. Nach ?iltrieren und Eindampfen destilliert man den Rückstand und erhält das 2-Methyl-l-phenyl-1,4-diaza-cyclooctan,
welches bei 138-142° / 1,0 mm gesammelt wird4 Ausbeute: 10,4 g.
Das verwendete Ausgangsmaterial wird, gemäss'dem
Beispiel 1, wie folgt hergestellt :
Ein Gemisch von 29,2 g N-(l-Cyanäthyl)-anilin
und 30,0 g γ-Chlor-butyrylcnlorid in Benzol wird in Gegenwart
von 21,2 g Natriumcarbonat 45 Minuten am Rjjbkfluss
gekocht. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, das feste Material abfiltriert und das Lösungsmittel abgedampft.
Das rohe N-(7-Chlor-butyryi)-N-(l-cyanäthyl)-anilin wird
ohne weitere Reinigung verwandet.
90 9 803/1102
_^ U45601
Beispiel 10 ι'1* s' '
_ Durch Umsetzung eines. 1:~3-·νΙ<2ΐ-Gemisches von Nr
(Chioracetyl)-N-.(cyan;r.athyl)-anilin und .Lithiurnaluminiumhydrid
gemäss der in Beispiel 1.beschriebenen .Methode
oi'hält man das .1-Phenyl-piperazin.- Eine. ^Lösung. <3es Roh-..
Produktes in Toluol wird in Gegenwart von Natriumcarbo-^.· ,.
nat am Rückfluss gekocht, das anorganische Material abfiltriert, das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand
destilliert. Kochpunkt 156° / 6 aun.£ Ausbeute: 132 g.
DoI' verwendete Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt"
j " """ """ '" * "~ "'" " '
* Mäh' setzt"'Äh'il'in* mit"'Päraf orn;«.'ldehyd in Gegenwart
von Cyahwasserstoff'um'und'benandelt das erhaltene
N-Cyän-metnyi-anilin' mi't Chioracetylehlö'rid in Gegenwart
von Natriumcarbonat. Man'erhalt "das H-Chlbracetyl-N-cyä'nmethyl-anilih". ■-■■■-■■'-■-■"■'■■·--'.' - '
Beispiel 11 :
Eine Lösung von 0,1 Mol N-(Chl-oracetyl)-N-(cyanmethyl)-isopropylamin
in Tetrahydrofuran wird zu 0,3 Mol Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran zugesetzt. '
Die Reaktion wird gemäss den obigen Beispielen durchge
führt. Man erhält das 1-Isopropyl-piperazin, welches
durch Destillation gereinigt und bei I56-I630 gesammelt
Τ,Σ^τ
Ή
Λ
wird;. Ausbeute: 11,5 g·
Das AussanssmateriUvi wird wie ioL~t hergestellt:
Man setzt das Isopropylarr.in mit Paraforsiaidehyd
in Gegenwart vöri I\a.liur.ic/anld um und cchaiidel'c das c-v.altene
N-(Cyaninethyl)-i.aopropylaxin ir.it CJiloracetylchlorid.'
Diese Reaktionen Werden söasäss den obigen Beispielen durcli
geführt.
"■··■ ■■■·"·" "ΐύ'? BaiSOiel 12 :
Eine Lösung von 0,03 Mol N-(Chloracetyl)-N-(2-cyanäthyl)-methylaiain
in Tetrahydrofuran wird zu einer Lösung von 0,09 KoI Lithiuaialurniniumhydrid in Tetrahydrofuran
zugesetzt. Die Reaktion wird wie vorher beschrieben
durchgeführt. Man erhält das l-Methyl-1,4-diazacycloheptan,
welches durch Destillation gereinigt und beo 71-73° / 32 mm gesan-celt v;ird; Ausbeute: 2,8 g.
Das verwendete Ausgangsmaterial wird wie folgt
hergestellt :
Man setzt Methylamin mit Acrylnitril in Gegenwart einer geringen Menge Eenzyl-trimethyl-ammoniumhydroxyd
um und behandelt das erhaltene N-(2-Cyanäthyl)-meüiiylamJLn
mit Chloracetylchlorid. Man erhält das gewünschte N-(Chloracetyl)rN-(2-cyanäthyl)-methylamin.
09803/1102'
ν"1 ->
-
Zu einer Lö^'cs.z von Oj Ip Mo;I Lithiumaiuminiuinhydrid
in Tetrahydrofuran wird eina Lösung von 0,05 Mol
N- (ß-Chlor-propionyl)-IC-{2-cyanäthyl} -r.ethyla-iin in Tetrahydrofuran
zugesetzt. Xaeh Durchführung der Reaktion
nach vorher beschriebener Methode erhält man das 1-Methyl-1,5-c.iaza-cyclooctan^
welches durch Destillation gereinigt U".'. bei 72-75 / 12 ror. ~esa.r„"elt wird; Ausbeute: 13*3 £·
Das Produkt wird als Dinydrobromid (Schmelzpunkt 215-217 ) charakterisiere, welches durch Zusatz einer
48$igen Brorr.wasserstofflösung zu einer Lösung der Base
in Isopropanol und Umkristallisation aus Aethanol erhalten
wird.
Das verwendete Ausgangsmaterial wird durch' Umsetzung
des in Beispiel 12 erhaltenen N-(2-Cyanäthyl)-methylamins
mit ß-Chlor-propionyichiorid gemäss der vorher beschriebenen Methode hergestellt.
14· ::
Zu einer lösung vor. 0^3 ^ol Lithiurnaluminium- ■
hydrid in Tetrahydrofuran wird 0,1 Mol I\T-(Bromacetyi)-N-(l-cyanäthyl)-anilin
in Tetrahydrofuran zugegeben. Die Reaktion wird wie in Beispiel 1 beschrieben durchgeführt
und man erhält das gewünschte 2-Methyl-l-phenyl-piperazin,
98Λ3/1.10
1U5601
welches durch Destillation gereirii£t und bei 115-125 /
1,0 ira gesai^elt wird; Ausbeute: Ky χ.
Im Beispiel I;anix aus Lithiur^alu^iniumhydrid
durch 'eine ilquivalci-vO Mcr.^3 von ;rc^r"iu;i.a.lu;r:iAj.vi;«hyü
^id oder Älu;r.iniur;.liydrid ersetzt
werde.
Der Ausgangsstoff vii'rd durch Umsetzung von N-
(i-Cyanäiliyl)-anilin mit 3ro:nacatylbron;id gemäss dem in
Beispiel! beschriebenen Verfahren hergestellt.
■ ■■■.- \ ..■,-■■.'■ .'.ι
9 098^3^1^1^28 eoe **°
Claims (1)
- Patentansprüche :1. Verfahren zur Herstellung von Diaza-cycloalkan- ' verbindungen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel ' ■G A1 GR—N HaiA1worin jedes der Radikale A, und A2 für eine direkte Bindung oder ein Niederalkylenradikal steht, wobei A1 und A_ zusammen höchstens 4 Kohlenstoffatome als Alkylenglieder enthalten, R einen organischen Substituenten bedeutet und jede der Gruppen R,, Rp, R., und R^. Wasserstoff oder eine Niederalkylgruppe bedeutet und Hai Halogen darstellt, mit einem Reduktionsmittel vom Typμs des Aluminiumhydrids in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels behandelt, den erhaltenen Komplex durch Zusatz einer anorganischen Base und Wasser zersetzt --■ und die erhaltene Diaza-cycloalkanverbindung aus der organischen Lösung isoliert... .. . 909803/ 11 0 2 S4eue Unierlagen (Art,7§1 Ab8-2^2. Verfahren nach An.jpruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff cine Verbindung der Formel0 JL·ü I3worin R einen organischen Substituenten bedeutet, eine der Gruppen R,, Rp, R, und R^ für Niederalkyl steht und jede der anderen Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet und Hai für Halogen steht, verwendet.3· Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass manuals Ausgangsstoff eine Verbindung der FormelIl-CHg HaiBr-Ha NCK C=Ni
CH3 ■worin R ein Phenyl- oder ein Pyridylradikal bedeutet und Hai für Halogen steht, verwendet.Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsstoff eine Verbindung der Formel909003/1102H45601/ Va—sr Kai \"2R-worin eine der Gruppen An und A2 ein Niederalkylenradikal bedeutet und die andere für eine direkte Bindung oder für Niederalkylen steht, wobei A, und Ap zusammen höchstens k-Kohlenstoffatome enthalten, R einen organischen Substituenten bedeutet und jede der Gruppen R., R2, R-, und R2, für Wasserstoff oder Niederalkyl steht und Hai Halogen bedeutet, verwendet .5« Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeiehnet, dass man als Reduktionsmittel vom Typus des Aluminiumhydrids Lithiumaluminiumhydrid verwendet.6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als organisches Lösungsmittel ein gegenüber . dem Reduktionsmittel vom Typus des Aluminiumhydrids inertesLösungsmittel mit einem Siedepunkt zwischen 35 und 150° verwendet .7. . Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Tetrahydrofuran als organisches Lösungsmittel0 Λverwendet. 90 9 8 03/ t 102 BADORIQiNAL8. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Toluol als organisches Lösungsmittel verwendet*9. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass man Xylol als organisches Lösungsmittel verwendet.10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den Ausgangsstoff mit dem Reduktionsmittel vom Typus des Aluminiumhydrids bei einer Temperatur zwischen ungefähr 35 und l40° behandelt.11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man den erhaltenen Komplex durch Zusatz von ungefähr stöchiometrischen Mengen einer anorganischen Base zersetzt.909803/1 102
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US228760A US3247206A (en) | 1962-10-05 | 1962-10-05 | Diaza-cycloalkane synthesis |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1445601A1 true DE1445601A1 (de) | 1969-01-16 |
Family
ID=22858474
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19631445601 Pending DE1445601A1 (de) | 1962-10-05 | 1963-10-04 | Verfahren zur Herstellung von cyclischen Diazoverbindungen |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3247206A (de) |
CH (1) | CH449632A (de) |
DE (1) | DE1445601A1 (de) |
FR (1) | FR1378964A (de) |
GB (1) | GB1041086A (de) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3535377A (en) * | 1965-12-24 | 1970-10-20 | Basf Ag | N-butyn-(1)-yl-(3)-anilides as herbicides |
US3639262A (en) * | 1968-06-05 | 1972-02-01 | Jefferson Chem Co Inc | Emulsifying agents |
US3965139A (en) * | 1972-12-18 | 1976-06-22 | Diamond Shamrock Corporation | 2-Chloro-N-(cyanomethyl)acetanilides |
JPS5124569B2 (de) * | 1973-09-05 | 1976-07-24 | ||
CN1809545A (zh) * | 2003-06-20 | 2006-07-26 | 艾尼纳制药公司 | N-苯基-哌嗪衍生物和预防或者治疗5HT2c受体相关疾病的方法 |
RU2006140687A (ru) * | 2004-06-18 | 2008-07-27 | Ньюросерч А/С (DK) | Новые алкил-замещенные производные пиперазина и их применение в качестве ингибиторов обратного захвата моноаминовых нейротрансмиттеров |
EP1844792A4 (de) * | 2004-12-14 | 2008-05-21 | Shionogi & Co | Therapeutisches mittel gegen obstipation |
ATE435216T1 (de) * | 2005-02-10 | 2009-07-15 | Neurosearch As | Alkylsubstituierte homopiperazinderivate und deren verwendung als monoamin neurotransmitter wiederaufnahmeinhibitoren |
US8278313B2 (en) * | 2008-03-11 | 2012-10-02 | Abbott Laboratories | Macrocyclic spiro pyrimidine derivatives |
US8436005B2 (en) * | 2008-04-03 | 2013-05-07 | Abbott Laboratories | Macrocyclic pyrimidine derivatives |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3040029A (en) * | 1962-06-19 | Preparation of homopiperazine and al- | ||
US2605263A (en) * | 1949-12-16 | 1952-07-29 | Rohm & Haas | Preparation of piperazine |
US2760971A (en) * | 1954-02-19 | 1956-08-28 | Sterling Drug Inc | N-aralkyl-n-(2-cyanoalkyl)-halogenated-alkanamides and their preparation |
US2809196A (en) * | 1955-08-30 | 1957-10-08 | Du Pont | Synthesis of piperazine |
US2927126A (en) * | 1957-10-16 | 1960-03-01 | Dow Chemical Co | Preparation of n-(2-cyanoethyl) amide compounds |
US3098066A (en) * | 1960-03-04 | 1963-07-16 | Ciba Geigy Corp | Diaza-heterocyclic guanidine compounds |
-
1962
- 1962-10-05 US US228760A patent/US3247206A/en not_active Expired - Lifetime
-
1963
- 1963-10-02 CH CH1211063A patent/CH449632A/de unknown
- 1963-10-03 FR FR949434A patent/FR1378964A/fr not_active Expired
- 1963-10-04 DE DE19631445601 patent/DE1445601A1/de active Pending
- 1963-10-07 GB GB39442/63A patent/GB1041086A/en not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FR1378964A (fr) | 1964-11-20 |
CH449632A (de) | 1968-01-15 |
GB1041086A (en) | 1966-09-01 |
US3247206A (en) | 1966-04-19 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CH365079A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Guanidine | |
CH392517A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer polycyclischer Guanidine | |
DE1445601A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von cyclischen Diazoverbindungen | |
CH500987A (de) | Neues Verfahren zur Herstellung von 2-Arylamino-1,3-diazacycloalkenen-(2) | |
DE1795587A1 (de) | Neue Nitrosoverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE1445904A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-Imidazolidon-Verbindungen | |
DE2206366A1 (de) | Tetrasubstituierte Harnstoffe | |
CH632994A5 (en) | Process for preparing guanidine derivatives | |
DE2213958A1 (de) | Substituierte 3-Benzylpyridine, ihre Herstellung und ihre Verwendung | |
DE1593728A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von substituierten Amidinen | |
DE1905353C3 (de) | 2-Benzylimidazolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen | |
DE2345951C2 (de) | 1-(2,6-Dichlorphenylamidino)-harnstoff bzw. dessen Hydrochlorid, Verfahren zu seiner Herstellung und diesen enthaltende therapeutische Zubereitung | |
DE2256979C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzolsulfonylharnstoffen | |
DE1543288A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Dibenzocycloheptenylaminen | |
DE866647C (de) | Verfahren zur Herstellung von sekundaeren 1, 3-Alkendiaminen | |
DE2438965A1 (de) | Basisch substituierte 3,4-dihydro2h-isochinolin-1-thione und verfahren zu ihrer herstellung | |
AT226239B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzylguanidinen | |
AT165069B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Phenoxyacetamidine | |
AT226731B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Guanidinverbindungen | |
AT315190B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Benzolsulfonylharnstoffe | |
DE2439461A1 (de) | Alpha-cyanamin-verbindungen, verfahren zur herstellung derselben und mittel mit einem gehalt derselben | |
DE2145683C3 (de) | Piperazinpropanole und deren Säureadditionsverbindungen | |
DE1795619A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1,3-disubstituierten 4-(2-Aminoaethyl)-2-imidazolidinonen | |
DE1445073C (de) | 3H-l,4-Benzodiazepin-4-oxyde | |
DE1122070C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von diuretisch wirksamen Disulfamylanilinverbindungen |