AT226239B

AT226239B - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzylguanidinen

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Publication number: AT226239B
Application number: AT964060A
Authority: AT
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1959-12-23
Filing date: 1960-12-23
Publication date: 1963-03-11

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  Verfahren zur Herstellung von neuen Benzylguanidinen 
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzylguanidinen der Formel (I) und deren Säureadditionssalze. Diese Verbindungen dämpfen symphatische Nervenfunktionen selektiv und haben nur wenig oder gar keinen Einfluss auf die parasympathischen oder Zentralnervenfunktionen. Sie eignen sich daher zur Behandlung von Hypertension. 
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   In dieser Formel bedeuten entweder Z1 ein Halogenatom, eine Alkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrorguppe in Stellung 2 oder 3, Z2 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, eine Alkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe in Stellung 4,5 oder 6, R1,   R2, R3   und R4 sind gleich oder verschieden und bedeuten jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe ; oder   Z1 ein Wasserstoffatom, Z2   ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom, eine Alkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe in Stel- 
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 harnstoff bzw. einem Salz hievon oder mit Cyanamid umgesetzt wird. 



   Die Aktivität der Benzylguanidine der Formel (I) sowie deren Säureadditionssalze sind durch die Base begründet. Für die Salze ist die verwendete Säure bedeutungslos, obwohl sie natürlich pharmakologisch und pharmazeutisch unbedenklich sein soll ; beispielsweise können Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Paratoluolsulfonsäure oder Maleinsäure verwendet werden. 



   Nach besonderen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung werden zur Herstellung der neuen Benzylguanidine folgende Ausgangssubstanzen verwendet : a) Ausgangssubstanzen, worin Z2 und R1-R4 Wasserstoff bedeuten und   Z ein   Halogenatom oder eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe in Stellung 2 darstellt ; b) Ausgangssubstanzen, worin Z2 Wasserstoff und   Z ein   Halogenatom oder eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe in Stellung 2 bedeutet und   RI,     R,   R3 und R4 gleiche oder verschiedene Alkyl- 
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 ;können ; c) Ausgangssubstanzen, worin   Z und Z   gleich oder verschieden sind und je ein Halogenatom oder eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe bedeuten, wobei Z1 in Stellung 2   steht ;

   Rl, R2, R3   und R4 gleiche oder verschiedene Alkylgruppen sind ; und beliebige drei Gruppen von Zl,   RI,     R,   R3 und R4 auch ein Wasserstoffatom sein können ; d) Ausgangssubstanzen, worin   RI¯R4   Wasserstoff und   Z und Z   gleich oder verschieden sind und je ein Halogenatom oder eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe bedeuten, wobei Z1 in Stellung 2 steht. 

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   Die Säureadditionssalze der durch die oben beschriebenen Reaktionen hergestellten Benzylguanidine der Formel (I) können durch doppelte Umsetzung entweder während oder nach den Reaktionen in andere Salze umgesetzt werden. Beispielsweise können die Hydrochloride aus den Hydrojodiden durch Reaktion mit Silberchlorid oder durch Erwärmen mit methanolischer Salzsäure hergestellt werden. 



   Die Benzylguanidine der Formel (I) und deren Säureadditionssalze können mit einem verträglichen Trägerstoff hiefür in pharmazeutischen Mischungen dargereicht werden, die nach irgendeinem Mischverfahren für die Komponenten hergestellt werden. 



   Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt werden soll. 



   Beispiel   1 :   a) 12, 5 g 2-Brombenzylamin, 10 g   S-Methyl-isothiouroniumsuIfat   und 20 ml Wasser wurden in einen 100 ml Erlenmeierkolben gegeben. Die Mischung wurde 11/2 h lang in einem Dampfbad unter dem Abzug erhitzt, wobei Methylmercaptan entweicht (durch fauligen Geruch feststellbar). Die Reaktionsmischung wurde dann gekühlt und mit 100 ml Alkohol verdünnt. Es schied sich ein farbloser Feststoff ab, der gesammelt und mit Alkohol gewaschen wurde.

   Dieser Feststoff schmolz bei   230-2320 C ;   nach Umkristallisieren aus Wasser schmolz er bei   247-248   C.   Er hatte die richtige Zusammensetzung für 2-Brombenzylguanidinsulfat. b) Eine Mischung von 14 g   2-Brombenzylamin,   10 g S-Methylthiouroniumsulfat und 30 ml Wasser wurde auf einem Dampfbad ungefähr   1/2   h lang erwärmt, wobei Methylmercaptan entwich. Es schied sich ein weisser Feststoff, bestehend aus   2-Brombenzylguanidinsulfat   ab ; er wurde gesammelt, mit Alkohol 
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 benzylamin und 3 ml Wasser wurden 2 h lang unter   Rückfluss   auf 100   C erhitzt, wobei Methylmercaptan entwich. Die Mischung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit einem Überschuss an starker Lauge alkalisch gemacht.

   Die abgeschiedene feste Base wurde mit Äther extrahiert und die Eextrakte wurden eingedampft. Der Rückstand wurde in Äthanol gelöst und es wurde ein geringer Überschuss an Bernsteinsäure zugesetzt. Durch Zusatz von Äther wurde N-2-Chlorbenzyl-N'-äthylguanidinhydrogensuccinat erhalten, da nach Umkristallisieren aus Wasser und dann aus Äthanol Kristalle mit einem Fp. von 152 bis 153  C ergab. 



   Beispiel 3 : Eine Lösung von 4, 2 g   2, 4-Dichlorbenzylamin   in 10 ml Äthanol und eine Lösung von   5, 5-g NS-Dimethylisothioharnstoffsulfat   in 10 ml Wasser wurde gemischt und 3 h lang auf 1000 C erhitzt. 



  Das Produkt wurde zur Trockne eingedampft und der gummiartige Rückstand durch Zusatz von Natriumhydroxydlösung in die Base übergeführt. Diese wurde mit Äther extrahiert und die ölige Base nach Entfernung des Äthers in einem geringen Überschuss Salzsäure gelöst. Die salzsaure Lösung wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Das so erhaltene N-2, 4-dichlorbenzyl-N'-methylguanidin-hydrochlorid schmolz bei   177-184  C.   



   Beispiele 4-14 
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<tb> 
<tb> Beispiel <SEP> Z1 <SEP> Z2 <SEP> R1 <SEP> R2 <SEP> R3 <SEP> R4 <SEP> Salz <SEP> Lösungsmittel <SEP> für
<tb> die <SEP> Kristallisation <SEP> Fp
<tb> 4 <SEP> H <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> Hydrojodid <SEP> Äthanol/Äther <SEP> 191-196 C
<tb> 5 <SEP> 2-Cl <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Sulfat <SEP> heisses <SEP> Wasser <SEP> 237-240  <SEP> C <SEP> 
<tb> 6 <SEP> 2-NO, <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Sulfat <SEP> Äthanol/Wasser <SEP> 225-228  <SEP> C <SEP> 
<tb> 7 <SEP> 2, <SEP> 4-CI2 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Sulfat <SEP> Äthanol/Wasser <SEP> 219-220  <SEP> C <SEP> 
<tb> 8 <SEP> 2-Br <SEP> H <SEP> CH, <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Hydrojodid <SEP> Methanol/Wasser <SEP> 138-141  <SEP> C <SEP> 
<tb> 9 <SEP> 2-CI <SEP> H <SEP> CH,

   <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Hydrojodid <SEP> Äther/Propanol <SEP> 112-1150 <SEP> C
<tb> 10 <SEP> 2-CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> H <SEP> H <SEP> Hydrojodid <SEP> Äthanol/Äther <SEP> 157-1600 <SEP> C
<tb> 11 <SEP> 2-Br <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> Hydrojodid <SEP> Äthanol/Äther <SEP> 178-181  <SEP> C <SEP> 
<tb> 12 <SEP> 3-C1 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> Hydrojodid <SEP> Methanol <SEP> 216-2180 <SEP> C
<tb> 13 <SEP> 3-NO2 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> Hydrojodid <SEP> Methanol/Äther <SEP> 227  <SEP> C <SEP> 
<tb> 14 <SEP> 3-CHs <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> CH3 <SEP> H <SEP> Hydrojodid <SEP> Methanol/Äthanol <SEP> 233-234  <SEP> C <SEP> 
<tb> 
 
Beispiel 15 :

   Zu einer Lösung von 23 g 2-Chlorbenzylamin in 100 ml Äther wurde eine Lösung von 11, 5 g Methylisothiocyanat in 50 ml Äther unter leichtem Schütteln zugesetzt. Die Lösung erwärmte sich etwas und nach 5 min schied sich N-2-Chlorbenzyl-N'-methylthioharnstoff als weisser kristalliner Niederschlag, Fp.   118-123  C,   ab. Dieser wurde gesammelt, in 60 ml Methanol gelöst und mit 20 ml Methyljodid behandelt. Nach ständigem Kochen am Rückfluss (die Mischung erwärmte sich zunächst spontan) wurde sie eingedampft und der Rückstand wurde aus Methanol/Äther umkristallisiert. Dabei wurde   N-2-Chlorbenzyl-N', S-dimethylisothioharnstoffhydrojodid,   Fp. 173-176  C, erhalten. 31 g dieses Hydrojodids wurden durch Schütteln mit einem Überschuss (30 g) Natriumkarbonat, in 75 ml Wasser in die Base umgewandelt und gleichzeitig mit Äther extrahiert.

   Der ätherische Extrakt wurde 

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 getrocknet und eingedampft, wobei ein farbloser Sirup erhalten wurde, der wieder in verdünnter Schwefelsäure zu einer Lösung mit einem PH von ungefähr 5, 0 gelöst wurde. Diese Lösung wurde im Vakuum auf ein Volumen von ungefähr 50 ml eingeengt und mit 100 ml 35%igem wässerigem Methylamin und genügend Methanol, um eine homogene Lösung zu bilden, versetzt und dann 6 h lang langsam am Rückfluss gekocht. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft und der weisse feste Rückstand aus Methanol/ Azeton umkristallisiert. Das so erhaltene   N-2-Chlorbenzyl-N', N"-dimethylguanidinsulfat   schmolz bei   276-2780   C. 



   Beispiel 16 : 9 g 2-Brombenzylisothiocyanat wurde mit einer Lösung von 100 ml 0, 880 Ammonium- 
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 lang am Rückfluss gekocht. Die erhaltene Lösung wurde schwach eingedampft um den Methyljodid- überschuss zu entfernen. Nach Zusatz von Äther kristallisierte das N-2-Brombenzyl-S-methylisothioharnstoffhydrojodid, Fp.   126-127, 5     C, aus.   3, 5   g hievon mit 5 ml 50%igem wässerigen Äthanol und 0, 9 ml einer   50%igen Dimethylaminlösung   in Methanol wurden   23/4   h am Rückfluss gekocht. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wurden 0, 5 ml 50%iges methanolisches Dimethylamin zugesetzt und die Mischung wurde   21/2   h am   Rückfluss   gekocht.

   Sie wurde dann im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde aus n-Propanol/Äther umkristallisiert. Das so erhaltene N-2-Brombenzyl-   N', N'-dimethylguanidinhydrojodid   schmolz bei   162-163, 5    C. 



   Beispiel 17 : 3, 6 g   N-2-Chlorbenzyl-N', S-dimethylisothioharnstoffhydrojodid   (Beispiel 15) gelöst in 10 ml Äthanol wurden mit 5 ml 33%igem wässerigem Äthylamin versetzt und die Mischung wurde 6 h lang am Rückfluss gekocht. Durch Eindampfen im Vakuum wurde ein gummiartiger Rückstand erhalten, der aus Azeton/Äther umkristallisiert wurde. Das so erhaltene N-2-Chlorbenzyl-N'-äthyl-N"methylguanidinhydrojodid schmolz bei   102-105  C.   



   Beispiel 18 : Zu einer Lösung von 12 g 2-Methylbenzylamin in 100 ml Äther wurde eine Lösung von 7, 3 g Methylisothiocyanat in Äther zugesetzt. Nach ungefähr 15 min wurde der erhaltene kristalline Niederschlag gesammelt. Der so erhaltene   N-Methyl-N'-2-methylbenXylthioharnstoff   schmolz bei 130 bis 135  C. 
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 hydrojodid bestand. 



   Eine Lösung von 7, 9 g dieses Hydrojodids in 30 ml warmem Wasser wurde mit 6 ml 28% igem wässerigem Methylamin und 30 ml Methanol versetzt, wobei eine klare Lösung erhalten wurde. Die Mischung wurde
12 h lang am   Rückfluss   gekocht, dann im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Methanol/Äther umkristallisiert. Das so erhaltene   N, N'-Dimethyl-N"-2-methylbenzylguanidinhydrojodid   schmolz bei   187-189  C.   



   Beispiel 19 : 8 g   N, S-Dimethyl-N'-2-methylbenzylisothioharnstoffhydrojodid   (Beispiel 18) gelöst in 40 ml warmem Wasser, wurden mit 8 ml 33% igem wässerigem Äthylamin und genügend Alkohol (etwa 30 ml) um eine klare Lösung zu ergeben, versetzt. Die Mischung wurde ungefähr 12 h lang am Rückfluss gekocht und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei ein Sirup erhalten wurde, der aus Methanol/ Äther kristallisierte. Das so erhaltene N-Äthyl-N'-methyl-N"-2-methylbenzylguanidinhydrojodid schmolz bei   142-146  C.   



   Beispiel 20 : 9, 2 g 2-Brombenzylisothiocyanat wurden zu 6, 8 ml einer 33   G/V%igen   Lösung von Äthylamin in Wasser zugefügt und die Mischung wurde 5 min lang am Dampfbad erwärmt. Es wurden 10 ml Äthanol zum Auflösen des Öls zugesetzt. Die Mischung wurde 30 min lang am Rückfluss gekocht und dann im Vakuum eingeengt, bis sich ein Öl abschied. Nach Kühlen und Animpfen der Mischung wurde N-2-Brombenzyl-N'-äthylthioharnstoff, Fp.   110, 5-111, 5  C erhalten. 10, 95   g hievon wurden in 20 ml Äthanol suspendiert und es wurden 7, 1 g Methyljodid zugesetzt. Es entwickelte sich Wärme und die Mischung wurde 15 min lang am Rückfluss gekocht. Hierauf wurden weitere 2, 3 g Methyljodid zugesetzt und die Mischung wurde 5 min lang erwärmt. Der   Überschuss   an Methyljodid wurde abdestilliert. 



  Nach Kühlen und Zusatz von Äther wurde   N-2-Brombenzyl-N'-äthyl-S-methylisothioharnstoffhydro-   jodid Fp.   145-146   C erhalten. 2, 0   g hievon wurden mit 10 ml Äthanol und 7, 5 ml wässerigem Methylamin   (40%)     4t   h lang am Rückfluss gekocht, wobei sich Methylmercaptan entwickelte. Die Lösung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde aus n-Propanaol und Äther umkristallisier. Das so erhaltene N-2-Brombenzyl-N'-äthyl-N"-methylguanidinhydrojodid schmolz bei 137, 5 bis   138, 5  C.    



   Beispiel 21 : 6, 62 g 2-Chlorbenzylisothiocyanat wurden zu einer Lösung von 10 ml wässerigem Methylamin   (35%)   und 10 ml Äthanol zugefügt. Es entwickelte sich Wärme und nach Abklingen der Reaktion wurde die Mischung 5 min lang auf einem Dampfbad erwärmt. Sie wurde dann im Vakuum bis zur beginnenden Kristallisation eingeengt.

   Nach Abkühlen der Mischung wurde der Niederschlag abfiltriert und mit wässerigem Äthanol gewaschen ; der so erhaltene   N-2-Chlorbenzyl-N'-methylthio-   harnstoff schmolz bei   118-1210 C. 7, 55   g hievon wurden gemäss Beispiel 20 in   N-2-Chlorbenzyl-N', S-   

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   dimethylisothioharnstoffhydrojodid   umgewandelt, wovon 3, 56 g mit 10 ml einer   50%igen Lösung   von Dimethylamin in Methanol 8 h lang am Rückfluss gekocht wurden. Dabei entwickelte sich Methylmercaptan. Die Lösung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft, der Rückstand mit Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht und das Öl mit Benzol und Äther extrahiert.

   Nun wurde ein Überschuss an Bernsteinsäure in Äthanol zu diesem Extrakt zugesetzt, worauf ein Öl ausfiel, das langsam kristallisierte. Durch mehrmaliges Umkristallisieren aus n-Propanol und Äther wurde reines   N-2-Chlorbenzyl-N', N"-   trimethylguanidinhydrogensuccinat, Fp.   112-114  C,   erhalten. 



   Beispiel 22 : 21, 6 g   N-Benzyl-N'-äthylthioharnstoff wurden   in 10 ml Äthanol suspendiert und es wurden 25 ml Methyljodid zugesetzt. Die entwickelte Wärme bewirkte einen leichten Rückfluss. Nach 25 min langem Stehen bei Raumtemperatur wurde die Lösung im Vakuum konzentriert, wobei N-Benzyl- 
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 von 25   ml40 GjV%iger   Lösung von Methylamin in Methanol und 15 ml Wasser 5 h lang am Rückfluss gekocht. Die Lösung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde in ver- dünnter Salzsäure gelöst, worauf mit Äther zur Entfernung von nicht basischem Material gewaschen wurde. Die saure Lösung wurde mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und das Öl mit Äther extrahiert.
Die Ätherextrakte wurden zur Trockne eingedampft und es wurde eine Lösung von Oxalsäure in n-Propanol und dann Äther zugesetzt.

   Hiebei kristallisierte N-Benzyl-N'-äthyl-N"-methylguanidinhydrogenoxalat,
Fp.   162-163  C,   aus. 



   Beispiel 23 : 14, 9 g Benzylisothiocyanat wurden langsam zu einer Lösung von 15 ml n-Propylamin in 20 ml Propanol zugesetzt, wobei zur Mässigung der exothermen Reaktion in Wasser gekühlt wurde. 



   Die so erhaltene Lösung wurde 20 min lang bei Raumtemperatur stehen gelassen, dann im Vakuum zur
Trockne eingedampft und der Rückstand wurde aus Benzol/Petroläther (Kp.   60-800 C) umkristallisiert,   wobei   N-Benzyl-N'-n-propylthioharnstoff,   Fp.   93-94  C,   erhalten wurde.   16, 5   g hievon wurden zu
20 ml Methyljodid zugesetzt, worin es sich unter geringer Erwärmung löste. Nach   stündigem   Stehen bei Raumtemperatur wurde die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand kristallisierte langsam beim Stehen unter Äther.

   Das so erhaltene rohe N-Benzyl-S-methyl-N'-n-propyl-   isothioharnstoffhydrojodid,   Fp.   71-76   C,   wurde nicht weiter gereinigt.   3, 5   g dieses Hydrojodids wurden mit 20 ml einer 40%igen Lösung von Methylamin in Methanol 51/2 h am Rückfluss gekocht. Die erhaltene Lösung wurde im Vakuum bis zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in verdünnter Salzsäure gelöst, die Lösung wurde mit Äther gewaschen, dann mit Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und das Öl mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden im Vakuum zur Trockne eingedampft und es wurde eine Lösung von Oxalsäure in n-Propanol und dann Äthylazetat und Äther zugesetzt. Das so erhaltene N-Benzyl-N'-methyl-N"-n-propylguanidinhydrogenoxalat schmolz bei   158, 5-159, 50   C. 



   Beispiel 24 : 3 g   N-Benzyl-S-methylisothioharnstoffhydrojodid   und 5 ml 33% iges alkoholisches Methylamin wurden 3 h lang unter Rückfluss am Dampfbad erhitzt. Das Produkt wurde bis zur sirupösen Konsistenz eingedampft und kristallisierte beim Kratzen zu rohem N-Benzyl-N'-methylguanidinhydrojodid, Fp.   85-92  C.   Dieses Hydrojodid wurde mit einem Überschuss an 10 n-Natronlauge gerührt und das resultierende Öl mit einem relativ grossen Volumen Äther (250-300 ml) extrahiert. Der ätherische Extrakt wurde über Natriumhydroxydplätzchen getrocknet. Nach Entfernung des Äthers wurde die erhaltene Base mit ungefähr 0, 5 ml Methyljodid behandelt, wobei sie sich etwas erwärmte. Nach einer halben Stunde wurde das Produkt in Wasser suspendiert, sorgfältig mit entfärbter Jodwasserstoffsäure neutralisiert und mit Äther gewaschen.

   Die wässerige Schicht gab nach Eindampfen zur Trockne eine gummiartige Masse, die in Azeton gelöst und durch langsamen Zusatz von Äther fraktioniert kristallisiert wurde. Nach Umkristallisieren von Methanol-Äther wurde so N-Benzyl-N', N"-dimethylguanidinhydrojodid, Fp.   195-197  C,   erhalten. 



   Beispiel 25 : Ungefähr 10 g   NN'-Dimtehylguanidinsulfat   wurden in einem geringen Volumen Wasser gelöst und mit der geringstmöglichen Menge Bariumhydroxydlösung zur Entfernung des gesamt vorhandenen Sulfats als Bariumsulfat behandelt. Das Filtrat gab nach Eindampfen in Vakuum bei 30   C   N, N'-Dimethylguanidin   als stark basischen Sirup. Ein Teil dieser Base (3 g) und 2, 2 ml Benzyljodid in 10 ml Äthanol wurden 1 h lang am Dampfbad erhitzt. Die Lösung wurde dann eingedampft und die erhaltene gummiartige Masse mit Wasser geschüttelt und mit entfärbter   Jodwasserstoffsäure   neutralisiert. Der wässerige Extrakt wurde mit Äther gewaschen und zu einem farblosen Sirup eingedampft, der in wenig Wasser gelöst wurde.

   Nach Zusatz von Kaliumjodid und Abkühlen auf 0   C schied sich N-Benzyl-   N', N"-dimethylguanidinhydrojodid,   Fp.   194-198  C   nach Umkristallisieren aus Azeton-Äther, ab. 



   Beispiel 26 : Eine Mischung von 2, 2 g   2, 4-Dichlorbenzylchlorid   und 2 g Guanidinbase in 20 ml Äthanol wurde 5 h lang am Dampfbad am Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand mit warmem Wasser und verdünnter Salzsäure versetzt, bis er gerade sauer reagierte. Es wurde der in geringer Menge vorhandene ungelöste Rückstand entfernt und das Filtrat mit Äther gewaschen. Die wässerige Lösung wurde mit Natronlauge stark alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert, wobei nach Abdampfen des Äthers   2, 4-Dichlorbenzylguanidin   erhalten wurde, das nach Umkristallisieren aus Benzol bei   120-125   C   schmolz. 



   Beispiel 27 : Eine Mischung von 0, 8 g Cyanamid und 2, 5 g o-Brombenzylaminhydrochlorid, Fp. 230 bis 234   C, wurde ungefähr 20 min lang in einem Silikonbad auf 150   C erwärmt. Die so erhaltene gummi- 

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 artige Masse wurde in Methanol gelöst und langsam mit trockenem Äther behandelt. Es schied sich o-Brombenzylguanidinhydrochlorid in Form von weissen Kristallen ab, die nach Umkristallisieren aus Methanol-Äther bei 145-146  C schmolzen. 



   Beispiel 28 : Eine Mischung von 0, 68 g Cyanamid und 2,4-Dichlorbenzylaminhydrochlorid wurden 3 h lang auf 150   C erhitzt und die erhaltene glasartige Masse aus Äthanol-Äther fraktioniert kristallisiert. Die ersten Produkte enthielten jeweils Ausgangsmaterial, nämlich 2, 4-Dichlorbenzylaminhydrochlorid, die weiteren Produkte bestanden jedoch hauptsächlich aus dem gewünschten Guanidinhydrochlorid, das durch Auflösen in Wasser und Ausfällen der festen Base mit Natriumhydroxyd gereinigt wurde. Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Benzol hatte das erhaltene   2, 4-Dichlorbenzylguanidin   einen Schmelzpunkt von 120 bis 125  C. 



    PATENTANSPRÜCHE :   
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzylguanidinen der Formel 
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 und Säureadditionssalzen hievon, in welcher Formel entweder Z1 ein Halogenatom, eine Alkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe in Stellung 2 oder 3,   Z2 ein Wasserstoff atom   oder ein Halogenatom, eine Alkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe in Stellung 4,5 oder 6 ist und   Rl,   R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten ;

   oder   Zl   ein Wasserstoffatom,   Z2 ein Wasserstoffatom   oder ein Halogenatom, eine Alkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyloder Nitrogruppe in Stellung 4 ist und   R, R , R   und   R4 die   obige Bedeutung haben, wobei jedoch wenigstens zwei von Z2, R1,   R2,   R3 und R4 von Wasserstoffatomen verschiedene Substituenten sind, dadurch gekennzeichnet, dass 
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 b) Ammoniak oder ein Ammoniumderivat oder ein Salz hievon mit einem am S substituierten Isothioharnstoff bzw. einem Salz hievon oder mit Cyanamid umgesetzt wird.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangssubstanzen verwendet werden, worin Z2 und R1-R4 Wasserstoff bedeuten und Z1 ein Halogenatom oder eine Methyl-, Trifluormethyloder Nitrogruppe in Stellung 2 darstellt.

3. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangssubstanzen verwendet werden, worin Z2 Wasserstoff und Z1 ein Halogenatom oder eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe EMI5.4 drei Gruppen von Z, R1, R2, R3 und R4 auch ein Wasserstoffatom sein können.

4. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangssubstanzen verwendet werden, worin Z1 und Z2 gleich oder verschieden sind und je ein Halogenatom oder eine Methyl-, Trifluormethyloder Nitrogruppe bedeuten, wobei Z1 in Stellung 2 steht, R , R , R und R4 gleiche oder verschiedene Alkylgruppen sind ; und beliebige drei Gruppen von Z, R1, R2, R3 und R4 auch ein Wasserstoffatom sein können.

5. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass Ausgangssubstanzen verwendet werden, worin Rl-R Wasserstoff und Z und Z gleich oder verschieden sind und je ein Halogenatom oder eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Nitrogruppe bedeuten, wobei Z1 in Stellung 2 steht.