CH410905A

CH410905A - Verfahren zur Herstellung von Benzylguanidinen

Info

Publication number: CH410905A
Application number: CH1428160A
Authority: CH
Inventors: Eric Walton; Graham Keith Ruffell; Eugene Grivsky
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1959-12-23
Filing date: 1960-12-22
Publication date: 1966-04-15
Also published as: NL128795C; CS149570B2; DK106141C; FR1019M; DE1288591B; NL259381A; MY6600101A; LU39574A1

Description

Verfahren zur Herstellung von Benzylguanidinen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzylguanidinen der Formel
EMI1.1
worin sich Zi in der 2-oder 3-Stellung befindet und ein Halogenatom oder eine Alkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl-oder Nitrogruppe bedeutet, wenn Z2 ein Wasserstoffatom oder ein in der 4-, 5-oder 6-Stellung befindlicher Substituent ist, in welchem Falle Z2 ein Halogenatom oder eine Alkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl-oder Nitrogruppe ist, und Ri, R2, R3 und Rl, die gleich oder verschieden sind,je ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten ;

oder Zi ist ein Wasserstoffatom, wenn Z2 ein Wasser stoffatom oder ein Halogenatom oder eine Alkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl-oder Nitrogruppe in der 4-Stellung und Ri, R2, R3 und R4, die gleich oder verschieden sind, je ein Wasserstoffatom oder eine Alky, lgruppe bedeuten, wobei mindestens, zwei der Substituenten Z2, Rl, R2, Rs und R4 von Wasserstoff verschieden sind. Die Alkyl-und Alkoxygruppen sind vorzugsweise solche mit 1 bis 4 Kohlenstoff- atomen.

Solche Benzylguanidine der Formel I und ihre Säureadditionssalze senken selektiv die Funktion des sympathetischen Nervensystems und haben eine kleine oder gar keine Wirkung auf die parasympathetischen oder zentralen Nervenfunktionen. Sie sind daher fiir die Behandlung des hohen Blutdrucks geeignet.

Die Wirksamkeit der Benzylguanidine der Formel I und ihrer Säureadditiönssalze liegt in der Base selbst. Die Natur der Säure in den Additionssalzen hat keine grosse Bedeutung, vorausgesetzt, dass die Säure therapeutisch unwirksam und pharmakologisch und pharmazeutisch annehmbar ist. Brauchbare Säuren sind z. B. SalzsÏure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Wein säure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, p-Toluolsulfonsäure und Maleinsäure.

Von den Benzylguanidinen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen werden diejenigen vorgezogen, in denen Ri ein WasserstofEatom ist, R2 und/oder R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- grippe und R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder eine Äthylgruppe bedeuten. Besonders brauchbar sind N-Benzyl-N', N"-dimethylguanidih, N-2 Brom-und N-2, 4-Dichlorbenzylguanidin, N-2-Chlor- benzyl-N'-methylguanidin, N-2-Brom-, N-2-Chlor-, N-2-Methyl-und N-3-Methylbenzyl-N', N"-dimethyl- guanidin und N-2-Methyllbenzyl-N'-methyl-N"-äthyl- guanidih.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur. Herstellung von Benzylguanidinen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Guanidin der Formel I, in welchem der Benzylrest der Formel
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oder ein Substituent Ri, R2, R3, R4, der im Produkt ein Alkylrest zu sein hat, durch ein Wasserstoffatom ersetzt ist, oder dessen Salz mit einer Verbindung RroX, worin Rio den genannten Benzylrest oder einen Alkylrest bedeutet und X eihe reaktive Gruppe oder ein reaktives Atom ist, umsetzt.

Die als Ausgangsstoffe dienendbn GuFanidine können in bekannter Weise, z. B. durch Umsetzung eines Amins oder von Ammoniak mit einem Isothioharnstoff, hergestellt werden.

Die Säureadditionssalze der Benzylguanidine der Formel I kann man durch doppelte Umsetzung im Laufe des Herstellungsverfahrens oder nach dessen Beendigung in andere Salze überführen. So kann man aus den Hyd'rojodi'den durch Reaktion mit Chlorsilber oder duich Erwärmen mit methanolischer Salzsäure die Hydrochloride herstellen.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Stoffe können in jede beliebige Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen gebracht werden. Die zu verabreichende Menge hängt von vielen veränderlichen Faktoren ab, z. B. von der Aktivität und Toxizität des betreffenden Benzylguanidins, die Art und Frequenz der Verabfolgung und der Art der Zusammensetzung. Im allgemejnen verwendet man 5 bis 500 mg.

Beispiel 1
3 g N-Benzyl-S-methylisothioharnstoff-hydrojodid und 5 ml 33 % iges alkoholisches Methylamin werden drei Stunden unter R ckflu¯ auf dem Dampfbad erhitzt. Das Produkt wird zur Trockne, zu einem Sirup eingedampft, der nach Kratzen langsam kristallisier. Man erhält rohes N-Benzyl-N'-methylguanidinhydrojodid vom Schmelzpunkt 85-92 C.

Dieses Hydrojodid wird mit überschüssiger lOn Natriumhydroxydlösung gerührt und das erhaltene Öl mit einem verhältnismässig grossen Volumen Ather (250-300 ml) extrahiert. Der Ïtherische Extrakt wird mit Natriumhydroxydplättchen getrock- net. Nach Entfernung des Athers behandelt man die erhaltene Base mit ungefähr 0, 5 ml Methyljodid, worauf sich etwas Hitze entwickelt. Nach einer halben Stunde wird das Produkt in Wasser suspendiert, sorgfältig mit entfärbter Jodwasserstoffsäure neutra lisier, t und mit Äther gewaschen. Nach Eindampfen zur Trockne ergibt die wässrige Schicht einen gummiartigen Stoff, der in Aceton gelöst und durch por tionsweise Zugabe von Ather fraktioniert kristalli- siert wird.

Man erhält eine kleine Ausbeute an N-Benzyl-N', N"-dimethylguaniLdin-hydrojodid vom Schmelzpunkt 195-197 C nach Umkristallisation aus Methanol-Ather.

Beispiel 2
Ungefähr 10 g N, N'-Dimethylguanidinsulfat wer den in einem kleinen Volumen Wasser gel¯st und mit einer geringen Menge Bariumhydroxydlösung behandelt, um alle Sulfationen als Bariumsulfat zu entfernen. Das Filtrat liefert nach Eindampfen im Vakuum bei 30 C N, N'-Dimethylguanidin als einen stark basischen Sirup. 3 g dieser Base und 2, 2 ml Benzyljodid in 10 ml Sithanol wenden eine Stunde auf dem Dampfbad erwärmt. Die Lösung wird dann eingedampft, der erhaltene gummiartige Stoff mit Wasser gewaschen und mit entfärbter Jodwasserstoffsäure neutralisiert.

Der wässrige Extrakt wird mit Ather gewaschen und zu einem farblosen Sirup ein gedampft, der nochmals in einer kleinen Menge Wasser gelöst wird. Zugabe von Kaliumjodid und Abk hlen auf 0¯C f hrt zur Abtrennung von N-Benzyl-N', N"-dimethylguanidin-hydrojodid vom Schmelzpunkt 194-198 C nach Kristallisation aus Aceton-Ather.

Beispiel 3
Ein Gemisch von 2, 2 g 2, 4- Dichlorbenzylchlorid und 2 g Guanidinbase in 20 ml Athanol wird 5 Stunden auf dem Dampfbad unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird durch Verdampfen entfernt und der Rückstand mit warmem Wasser und verdünnter Salzsäure behandelt, bis er gerade sauer ist. Etwas ungel¯ster Feststoff wird entfernt und das Filtrat mit Ather gewaschen. Die wässrige Lösung wird mit Natniumhydroxyd stark alkalisch gemacht und mit Ather extrahiert. Nach Eindampfen erhält man 2, 4 Dichlorbenzylguanidin vom Schmelzpunkt 120 bis 125 C nach zwei Umkristallisationen aus Benzol.

Claims

Beispiele 4-14 Beispiel Z1 Z2 R1 R2 R3 R4 Salz umkristallisiert aus Fp.¯C 4 H H CH3 H CH3 H Hydrojodid ¯thanol/¯ther 191-196 5 2-Cl H H H H H Sulfat warmes Wasser 237-240 6 2-NO2 H H H H H Sulfat Athanol/Ather 225-228 7 2, 4-C12 H H H H H Sulfat Athanol/Ather 219-220 8 2-Br H CH3 H H H Hydrojodid Methanol/Wasser 138-141 9 2-Cl H CH3 H H H Hydrojodid Äther/Propanol 112-115 10 2-CH3 H CH3 H H H Hydrojodid Athanol/Ather 157-160 11 2 Br H CH3 H CH3 H Hydrojodid Athanol/Ather 178-181 12 3-Cl H CH3 H CH3 H Hydrojodid Methanol 216-218 13 3-NO2 H CH3 H CH3 H Hydrojodid Methanol/Äther 227 14 3-CH3 H CH3 H CH3 H Hydrojodid Methanol/Athanol 233-234 Beispiele 15-26 Beispiel Z1 Z2 R1 R2 R3 R4 Salz kristallisiert aus

Fp.¯C 15 2-Br H H H H H Sulfat Wasser 244-246 16 2-Cl H C2H6 H H H Hydrosuccinat 1. Wasser 2. ¯thanol 152-153 17 2-Cl 4-Cl CH3 H H H Hydrochlorid Äthanol/Ather 177-184 18 2-Cl H CH3 H CH3 H Sulfat Methanol/Aceton 276-278 19 2-Br H CH3 CH3 H H Hydrojodid n-Propanol/Ather 162-1631/2 20 2-Cl H C2H6 H CH3 H Hydrojodid Aceton/Ather 102-105 21 2-CH3 H CH3 H CH3 H Hydrojodid Methanol/Ather 187-189 22 2-CH3 H C2H6 H CH3 H Hydrojodid Methanol/Ather 142-146 23 2-Br H C2H5 H CH3 H Hydrojodid n-Propanol/Ather 1371/2 1381/2 24 2-Cl H CH3 H CH3 CHs Hydrooxalat n-Propanol/Ather 112-114 25 H

H C2Hs H C2II6 H Hydrooxalat n-Propanol/Ather 162-163 26 H H CH3 H n-C3H7 H Hydrooxalat n-Propanol/1581/2- Athylacetat/Ather 1591/2 PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Benzylguanidinen der Formel EMI3.1 worin Zi in der 2-oder 3-Stellung liegt und ein Halogenatom oder eine Alkyl-, Alkoxy-, Trifluor- methyl-oder Nitrogruppe bedeutet, wenn Z2 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom oder eine Alkyl-, Allcoxy-, Trifluormethyl-oder Nitrognu,uppe in der 4-, 5-oder 6-Stellung ist und Ri, R2, R3 und R4, die gleich oder verschieden sind,

je ein Wasser stoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten ; oder Zi ein Wasserstoffatom ist, wenn Z2 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom oder eine Alkyl-Alkoxy-, Trifluormethyl-oder Nitrogruppe in der 4-Stellung, und Ri, R2, R3 und R4, die gleich oder verschieden sind, je ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten, wobei mindestens zwei der Substituenten Z2, Ri, R2, R3 und R4 von Wasserstoff verschieden sind, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Guanidin obiger Formel, in welchem der Bcnzylrest der Formel EMI4.1 oder ein Substituent Ri, R2, R3, R4, der im Produkt ein Alkylrest zu sein hat, durch ein Wasserstoffatom ersetzt ist,

oder dessen Salz mit einer Verbindung RloX, worin Rlo den genannten Benzylrest oder einen Alkylrest bedeutet und X eine reaktive Gruppe oder ein reaktives Atom ist, umsetzt.

UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, da¯ man durch Umsetzung von N Benzyl-N'-methylguaniçdin oder von dessen Säure- additionssalz mit einem reaktiven Methylderivat N-Benzyl-N', N"-dimethylguanidin herstellt.

2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von N, N' Dimethylguanidi, oder von dessen Säureadditionssalz mit einem reaktiven Benzylderivat N-Benzyl-N', N" dimethylguanidin herstellt.

3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man N-2-ChlorbenzyltN'-methyl- guanidin oder N, N'-Dimethylguanidin odeT deren Säureadditionssalz mit einer Verbindung RloX umsetzt, worin Rio ein Methyl-bzw. 2-Chlorbenzylrest ist.

4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Guanidin mit einer therapeutisch indifferenten SÏure in sein Addi tionssalz überführt.