CH410905A - Process for the preparation of benzylguanidines - Google Patents

Process for the preparation of benzylguanidines

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CH410905A
CH410905A CH1428160A CH1428160A CH410905A CH 410905 A CH410905 A CH 410905A CH 1428160 A CH1428160 A CH 1428160A CH 1428160 A CH1428160 A CH 1428160A CH 410905 A CH410905 A CH 410905A
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ethanol
benzyl
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Graham Keith Ruffell
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    • G—PHYSICS
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Description

  

  



  Verfahren zur Herstellung von Benzylguanidinen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzylguanidinen der Formel
EMI1.1     
 worin sich Zi in der 2-oder 3-Stellung befindet und ein Halogenatom oder   eine Alkyl-, Alkoxy-,    Trifluormethyl-oder Nitrogruppe bedeutet, wenn   Z2    ein Wasserstoffatom oder ein in der 4-, 5-oder 6-Stellung befindlicher Substituent ist, in welchem Falle   Z2    ein Halogenatom oder eine   Alkyl-,    Alkoxy-, Trifluormethyl-oder Nitrogruppe ist, und Ri, R2, R3 und   Rl,    die gleich oder verschieden   sind,je    ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten ;

   oder Zi ist ein Wasserstoffatom, wenn Z2 ein Wasser  stoffatom    oder ein Halogenatom oder eine Alkyl-, Alkoxy-,   Trifluormethyl-oder    Nitrogruppe in der 4-Stellung und Ri, R2, R3 und   R4, die gleich oder    verschieden sind, je ein Wasserstoffatom oder eine Alky, lgruppe bedeuten, wobei mindestens, zwei der Substituenten Z2, Rl, R2, Rs und R4 von Wasserstoff verschieden sind. Die Alkyl-und Alkoxygruppen sind vorzugsweise solche   mit 1 bis    4   Kohlenstoff-    atomen.



   Solche   Benzylguanidine    der Formel I und ihre Säureadditionssalze senken selektiv die Funktion des   sympathetischen    Nervensystems und haben eine kleine oder gar keine Wirkung auf die parasympathetischen oder zentralen   Nervenfunktionen.    Sie sind daher fiir die Behandlung des hohen Blutdrucks geeignet.



   Die Wirksamkeit der   Benzylguanidine    der Formel I und ihrer   Säureadditiönssalze    liegt in der Base selbst. Die Natur der Säure in den Additionssalzen hat keine grosse Bedeutung, vorausgesetzt, dass die Säure therapeutisch unwirksam und pharmakologisch und pharmazeutisch annehmbar ist. Brauchbare Säuren   sind z.    B. SalzsÏure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Wein   säure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, p-Toluolsulfonsäure    und Maleinsäure.



   Von den Benzylguanidinen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen werden diejenigen vorgezogen, in denen   Ri    ein WasserstofEatom ist, R2   und/oder      R3    ein Wasserstoffatom oder eine   Methyl-      grippe    und R4 ein Wasserstoffatom oder eine   Methyl-    oder eine Äthylgruppe bedeuten. Besonders brauchbar sind   N-Benzyl-N', N"-dimethylguanidih,    N-2   Brom-und N-2, 4-Dichlorbenzylguanidin, N-2-Chlor-    benzyl-N'-methylguanidin,   N-2-Brom-, N-2-Chlor-,       N-2-Methyl-und N-3-Methylbenzyl-N', N"-dimethyl-    guanidin und   N-2-Methyllbenzyl-N'-methyl-N"-äthyl-      guanidih.   



   Das erfindungsgemässe Verfahren zur. Herstellung von Benzylguanidinen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Guanidin der Formel   I,    in welchem der Benzylrest der Formel
EMI1.2     
 oder ein Substituent Ri, R2, R3, R4, der im Produkt ein Alkylrest zu sein hat, durch ein Wasserstoffatom ersetzt ist, oder dessen Salz mit einer Verbindung   RroX,    worin Rio den genannten Benzylrest oder einen Alkylrest bedeutet und X   eihe    reaktive Gruppe oder ein reaktives Atom ist, umsetzt.



   Die als   Ausgangsstoffe dienendbn GuFanidine    können in bekannter Weise, z. B. durch Umsetzung eines Amins oder von Ammoniak mit einem Isothioharnstoff, hergestellt werden.



   Die Säureadditionssalze der   Benzylguanidine    der Formel I kann man durch doppelte Umsetzung im Laufe des Herstellungsverfahrens oder nach dessen Beendigung in andere Salze überführen. So kann man aus den Hyd'rojodi'den durch Reaktion mit   Chlorsilber    oder   duich    Erwärmen mit methanolischer Salzsäure die Hydrochloride herstellen.



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Stoffe können in jede beliebige Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen gebracht werden. Die zu verabreichende Menge hängt von vielen veränderlichen Faktoren   ab,    z. B. von der Aktivität und Toxizität des betreffenden   Benzylguanidins,    die Art und Frequenz der Verabfolgung und der Art der Zusammensetzung. Im   allgemejnen    verwendet man 5 bis 500   mg.   



   Beispiel 1
3 g   N-Benzyl-S-methylisothioharnstoff-hydrojodid    und 5 ml 33 % iges alkoholisches Methylamin werden drei Stunden unter R ckflu¯ auf dem Dampfbad erhitzt. Das Produkt wird zur Trockne, zu einem Sirup eingedampft, der nach Kratzen langsam kristallisier. Man erhält rohes N-Benzyl-N'-methylguanidinhydrojodid vom Schmelzpunkt   85-92  C.   



   Dieses Hydrojodid wird mit überschüssiger lOn Natriumhydroxydlösung gerührt und das erhaltene Öl mit einem verhältnismässig grossen Volumen Ather (250-300   ml)    extrahiert. Der Ïtherische Extrakt wird mit Natriumhydroxydplättchen   getrock-    net. Nach Entfernung des Athers behandelt man die erhaltene Base mit ungefähr 0, 5 ml Methyljodid, worauf sich etwas Hitze entwickelt. Nach einer halben Stunde wird das Produkt in Wasser suspendiert, sorgfältig mit entfärbter Jodwasserstoffsäure neutra  lisier, t    und mit Äther gewaschen. Nach Eindampfen zur Trockne ergibt die wässrige Schicht einen gummiartigen Stoff, der in Aceton gelöst und durch por  tionsweise    Zugabe von Ather fraktioniert   kristalli-    siert wird.

   Man erhält eine kleine Ausbeute an    N-Benzyl-N', N"-dimethylguaniLdin-hydrojodid vom    Schmelzpunkt 195-197  C nach Umkristallisation aus   Methanol-Ather.   



   Beispiel 2
Ungefähr 10 g N,   N'-Dimethylguanidinsulfat    wer den in einem kleinen Volumen Wasser gel¯st und mit einer geringen Menge Bariumhydroxydlösung behandelt, um alle Sulfationen als Bariumsulfat zu entfernen. Das Filtrat liefert nach Eindampfen im Vakuum bei   30  C    N,   N'-Dimethylguanidin    als einen stark basischen Sirup. 3 g dieser Base und 2, 2 ml   Benzyljodid    in   10 ml Sithanol wenden eine    Stunde auf dem   Dampfbad    erwärmt. Die Lösung wird dann eingedampft, der erhaltene gummiartige Stoff mit Wasser gewaschen und mit entfärbter Jodwasserstoffsäure neutralisiert.

   Der wässrige Extrakt wird mit   Ather    gewaschen und zu einem farblosen Sirup ein  gedampft, der    nochmals in einer kleinen Menge Wasser gelöst wird. Zugabe von   Kaliumjodid    und Abk hlen auf 0¯C f hrt zur Abtrennung von   N-Benzyl-N', N"-dimethylguanidin-hydrojodid    vom Schmelzpunkt   194-198  C    nach Kristallisation aus   Aceton-Ather.   



   Beispiel 3
Ein Gemisch von 2, 2 g 2, 4-   Dichlorbenzylchlorid    und 2 g   Guanidinbase    in 20 ml Athanol wird 5 Stunden auf dem   Dampfbad    unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird durch Verdampfen entfernt und der Rückstand mit warmem Wasser und verdünnter Salzsäure behandelt, bis er gerade sauer ist. Etwas ungel¯ster Feststoff wird entfernt und das Filtrat mit Ather gewaschen. Die wässrige Lösung wird mit   Natniumhydroxyd    stark alkalisch gemacht und mit   Ather    extrahiert. Nach Eindampfen erhält man 2, 4  Dichlorbenzylguanidin    vom Schmelzpunkt 120 bis   125  C    nach zwei   Umkristallisationen    aus Benzol.



  



  Process for the preparation of benzylguanidines
The invention relates to a process for the preparation of new benzylguanidines of the formula
EMI1.1
 where Zi is in the 2- or 3-position and denotes a halogen atom or an alkyl, alkoxy, trifluoromethyl or nitro group when Z2 is a hydrogen atom or a substituent in the 4-, 5- or 6-position, in which case Z2 is a halogen atom or an alkyl, alkoxy, trifluoromethyl or nitro group, and Ri, R2, R3 and Rl, which are identical or different, each represent a hydrogen atom or an alkyl group;

   or Zi is a hydrogen atom when Z2 is a hydrogen atom or a halogen atom or an alkyl, alkoxy, trifluoromethyl or nitro group in the 4-position and Ri, R2, R3 and R4, which are identical or different, are each a hydrogen atom or an alkyl group, where at least two of the substituents Z2, Rl, R2, Rs and R4 are different from hydrogen. The alkyl and alkoxy groups are preferably those having 1 to 4 carbon atoms.



   Such benzylguanidines of the formula I and their acid addition salts selectively lower the function of the sympathetic nervous system and have little or no effect on the parasympathetic or central nervous functions. They are therefore suitable for the treatment of high blood pressure.



   The effectiveness of the benzylguanidines of formula I and their acid addition salts lies in the base itself. The nature of the acid in the addition salts is not of great importance, provided that the acid is therapeutically ineffective and pharmacologically and pharmaceutically acceptable. Usable acids are e.g. B. hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, succinic acid, oxalic acid, p-toluenesulfonic acid and maleic acid.



   Of the benzylguanidines of the formula I and their acid addition salts, preference is given to those in which Ri is a hydrogen atom, R2 and / or R3 is a hydrogen atom or a methyl group and R4 is a hydrogen atom or a methyl or an ethyl group. N-Benzyl-N ', N "-dimethylguanidine, N-2-bromo- and N-2, 4-dichlorobenzylguanidine, N-2-chlorobenzyl-N'-methylguanidine, N-2-bromo-, N are particularly useful -2-chloro-, N-2-methyl- and N-3-methylbenzyl-N ', N "-dimethyl-guanidine and N-2-methyllbenzyl-N'-methyl-N" -ethyl-guanidine.



   The inventive method for. Production of benzylguanidines of the formula I is characterized in that a guanidine of the formula I in which the benzyl radical of the formula
EMI1.2
 or a substituent Ri, R2, R3, R4, which has to be an alkyl radical in the product, is replaced by a hydrogen atom, or its salt with a compound RroX, in which Rio denotes the benzyl radical mentioned or an alkyl radical and X is a reactive group or a reactive atom is, converts.



   The serving as starting materials GuFanidines can in a known manner, for. B. by reacting an amine or ammonia with an isothiourea.



   The acid addition salts of the benzylguanidines of the formula I can be converted into other salts by double conversion in the course of the production process or after it has ended. The hydrochlorides can be produced from the hydroiodides by reaction with silver chloride or by heating with methanolic hydrochloric acid.



   The substances obtainable according to the invention can be brought into any desired form of pharmaceutical compositions. The amount to be administered will depend on many variable factors, e.g. B. on the activity and toxicity of the benzylguanidine in question, the type and frequency of administration and the type of composition. Generally from 5 to 500 mg is used.



   example 1
3 g of N-benzyl-S-methylisothiourea hydroiodide and 5 ml of 33% alcoholic methylamine are heated under reflux on the steam bath for three hours. The product is evaporated to dryness to a syrup which slowly crystallizes after scratching. Crude N-benzyl-N'-methylguanidine hydroiodide of melting point 85-92 ° C. is obtained.



   This hydroiodide is stirred with excess 10N sodium hydroxide solution and the oil obtained is extracted with a relatively large volume of ether (250-300 ml). The essential extract is dried with sodium hydroxide flakes. After removing the ether, the base obtained is treated with approximately 0.5 ml of methyl iodide, whereupon some heat develops. After half an hour the product is suspended in water, carefully neutralized with decolorized hydriodic acid, and washed with ether. After evaporation to dryness, the aqueous layer gives a rubbery substance that is dissolved in acetone and fractionally crystallized by adding ether in portions.

   A small yield of N-benzyl-N ', N "-dimethylguaniLdin-hydroiodide with a melting point of 195-197 ° C. is obtained after recrystallization from methanol-ether.



   Example 2
Approximately 10 g of N, N'-dimethylguanidine sulfate is dissolved in a small volume of water and treated with a small amount of barium hydroxide solution to remove all sulfate ions as barium sulfate. After evaporation in vacuo at 30 C, the filtrate gives N, N'-dimethylguanidine as a strongly basic syrup. 3 g of this base and 2.2 ml of benzyl iodide in 10 ml of sithanol are heated on the steam bath for one hour. The solution is then evaporated and the gummy material obtained is washed with water and neutralized with decolorized hydriodic acid.

   The aqueous extract is washed with ether and evaporated to a colorless syrup, which is redissolved in a small amount of water. Addition of potassium iodide and cooling to 0¯C leads to the separation of N-benzyl-N ', N "-dimethylguanidine hydroiodide with a melting point of 194-198 C after crystallization from acetone-ether.



   Example 3
A mixture of 2.2 g of 2,4-dichlorobenzyl chloride and 2 g of guanidine base in 20 ml of ethanol is refluxed on a steam bath for 5 hours. The solvent is removed by evaporation and the residue treated with warm water and dilute hydrochloric acid until just acidic. Some undissolved solid is removed and the filtrate is washed with ether. The aqueous solution is made strongly alkaline with sodium hydroxide and extracted with ether. After evaporation, 2.4 dichlorobenzylguanidine with a melting point of 120 to 125 ° C. is obtained after two recrystallizations from benzene.

Claims (1)

Beispiele 4-14 Beispiel Z1 Z2 R1 R2 R3 R4 Salz umkristallisiert aus Fp.¯C 4 H H CH3 H CH3 H Hydrojodid ¯thanol/¯ther 191-196 5 2-Cl H H H H H Sulfat warmes Wasser 237-240 6 2-NO2 H H H H H Sulfat Athanol/Ather 225-228 7 2, 4-C12 H H H H H Sulfat Athanol/Ather 219-220 8 2-Br H CH3 H H H Hydrojodid Methanol/Wasser 138-141 9 2-Cl H CH3 H H H Hydrojodid Äther/Propanol 112-115 10 2-CH3 H CH3 H H H Hydrojodid Athanol/Ather 157-160 11 2 Br H CH3 H CH3 H Hydrojodid Athanol/Ather 178-181 12 3-Cl H CH3 H CH3 H Hydrojodid Methanol 216-218 13 3-NO2 H CH3 H CH3 H Hydrojodid Methanol/Äther 227 14 3-CH3 H CH3 H CH3 H Hydrojodid Methanol/Athanol 233-234 Beispiele 15-26 Beispiel Z1 Z2 R1 R2 R3 R4 Salz kristallisiert aus Examples 4-14 Example Z1 Z2 R1 R2 R3 R4 Salt recrystallized from m.p.¯C 4 H H CH3 H CH3 H Hydroiodide ¯thanol / ¯ther 191-196 5 2-Cl H H H H H sulfate warm water 237-240 6 2-NO2 H H H H H sulfate ethanol / ether 225-228 7 2, 4-C12 H H H H H sulfate ethanol / ether 219-220 8 2-Br H CH3 H H H Hydroiodide methanol / water 138-141 9 2-Cl H CH3 H H H Hydroiodide ether / propanol 112-115 10 2-CH3 H CH3 H H H Hydroiodide Ethanol / Ether 157-160 11 2 Br H CH3 H CH3 H Hydroiodide Ethanol / Ether 178-181 12 3-Cl H CH3 H CH3 H Hydroiodide Methanol 216-218 13 3-NO2 H CH3 H CH3 H Hydroiodide methanol / ether 227 14 3-CH3 H CH3 H CH3 H Hydroiodide methanol / ethanol 233-234 Examples 15-26 Example Z1 Z2 R1 R2 R3 R4 Salt crystallizes out Fp.¯C 15 2-Br H H H H H Sulfat Wasser 244-246 16 2-Cl H C2H6 H H H Hydrosuccinat 1. Wasser 2. ¯thanol 152-153 17 2-Cl 4-Cl CH3 H H H Hydrochlorid Äthanol/Ather 177-184 18 2-Cl H CH3 H CH3 H Sulfat Methanol/Aceton 276-278 19 2-Br H CH3 CH3 H H Hydrojodid n-Propanol/Ather 162-1631/2 20 2-Cl H C2H6 H CH3 H Hydrojodid Aceton/Ather 102-105 21 2-CH3 H CH3 H CH3 H Hydrojodid Methanol/Ather 187-189 22 2-CH3 H C2H6 H CH3 H Hydrojodid Methanol/Ather 142-146 23 2-Br H C2H5 H CH3 H Hydrojodid n-Propanol/Ather 1371/2 1381/2 24 2-Cl H CH3 H CH3 CHs Hydrooxalat n-Propanol/Ather 112-114 25 H M.p.¯C 15 2-Br H H H H H sulfate water 244-246 16 2-Cl H C2H6 H H H hydrosuccinate 1. Water 2. Ethanol 152-153 17 2-Cl 4-Cl CH3 H H H hydrochloride ethanol / ether 177-184 18 2-Cl H CH3 H CH3 H sulfate methanol / acetone 276-278 19 2-Br H CH3 CH3 H H Hydroiodide n-propanol / ether 162-1631 / 2 20 2-Cl H C2H6 H CH3 H Hydroiodide Acetone / Ether 102-105 21 2-CH3 H CH3 H CH3 H Hydroiodide methanol / ether 187-189 22 2-CH3 H C2H6 H CH3 H Hydroiodide methanol / ether 142-146 23 2-Br H C2H5 H CH3 H Hydroiodide n-propanol / ether 1371/2 1381/2 24 2-Cl H CH3 H CH3 CHs Hydrooxalate n-Propanol / Ether 112-114 25 H. H C2Hs H C2II6 H Hydrooxalat n-Propanol/Ather 162-163 26 H H CH3 H n-C3H7 H Hydrooxalat n-Propanol/1581/2- Athylacetat/Ather 1591/2 PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Benzylguanidinen der Formel EMI3.1 worin Zi in der 2-oder 3-Stellung liegt und ein Halogenatom oder eine Alkyl-, Alkoxy-, Trifluor- methyl-oder Nitrogruppe bedeutet, wenn Z2 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom oder eine Alkyl-, Allcoxy-, Trifluormethyl-oder Nitrognu,uppe in der 4-, 5-oder 6-Stellung ist und Ri, R2, R3 und R4, die gleich oder verschieden sind, H C2Hs H C2II6 H Hydrooxalate n-propanol / ether 162-163 26 H H CH3 H n-C3H7 H Hydrooxalate n-propanol / 1581/2-ethyl acetate / ether 1591/2 PATENT CLAIM Process for the preparation of benzylguanidines of the formula EMI3.1 where Zi is in the 2- or 3-position and is a halogen atom or an alkyl, alkoxy, trifluoromethyl or nitro group, when Z2 is a hydrogen atom or a halogen atom or an alkyl, alkoxy, trifluoromethyl or nitro group, uppe is in the 4-, 5- or 6-position and Ri, R2, R3 and R4, which are identical or different, je ein Wasser stoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten ; oder Zi ein Wasserstoffatom ist, wenn Z2 ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom oder eine Alkyl-Alkoxy-, Trifluormethyl-oder Nitrogruppe in der 4-Stellung, und Ri, R2, R3 und R4, die gleich oder verschieden sind, je ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten, wobei mindestens zwei der Substituenten Z2, Ri, R2, R3 und R4 von Wasserstoff verschieden sind, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Guanidin obiger Formel, in welchem der Bcnzylrest der Formel EMI4.1 oder ein Substituent Ri, R2, R3, R4, der im Produkt ein Alkylrest zu sein hat, durch ein Wasserstoffatom ersetzt ist, each represent a hydrogen atom or an alkyl group; or Zi is a hydrogen atom when Z2 is a hydrogen atom or a halogen atom or an alkylalkoxy, trifluoromethyl or nitro group in the 4-position, and Ri, R2, R3 and R4, which are identical or different, each represent a hydrogen atom or a Mean alkyl group, where at least two of the substituents Z2, Ri, R2, R3 and R4 are different from hydrogen, characterized in that a guanidine of the above formula in which the benzyl radical of the formula EMI4.1 or a substituent Ri, R2, R3, R4, which has to be an alkyl radical in the product, has been replaced by a hydrogen atom, oder dessen Salz mit einer Verbindung RloX, worin Rlo den genannten Benzylrest oder einen Alkylrest bedeutet und X eine reaktive Gruppe oder ein reaktives Atom ist, umsetzt. or its salt with a compound RloX, in which Rlo denotes the benzyl radical or an alkyl radical and X is a reactive group or a reactive atom. UNTERANSPRUCHE 1. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, da¯ man durch Umsetzung von N Benzyl-N'-methylguaniçdin oder von dessen Säure- additionssalz mit einem reaktiven Methylderivat N-Benzyl-N', N"-dimethylguanidin herstellt. SUBClaims 1. Process according to claim, characterized in that N-benzyl-N ', N "-dimethylguanidine is produced by reacting N benzyl-N'-methylguaniçdin or its acid addition salt with a reactive methyl derivative. 2. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man durch Umsetzung von N, N' Dimethylguanidi, oder von dessen Säureadditionssalz mit einem reaktiven Benzylderivat N-Benzyl-N', N" dimethylguanidin herstellt. 2. The method according to claim, characterized in that N-benzyl-N ', N "dimethylguanidine is prepared by reacting N, N' dimethylguanidine, or its acid addition salt with a reactive benzyl derivative. 3. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man N-2-ChlorbenzyltN'-methyl- guanidin oder N, N'-Dimethylguanidin odeT deren Säureadditionssalz mit einer Verbindung RloX umsetzt, worin Rio ein Methyl-bzw. 2-Chlorbenzylrest ist. 3. The method according to claim, characterized in that N-2-chlorobenzyltN'-methylguanidine or N, N'-dimethylguanidine or their acid addition salt is reacted with a compound RloX, wherein Rio is a methyl or. 2-chlorobenzyl radical. 4. Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man das erhaltene Guanidin mit einer therapeutisch indifferenten SÏure in sein Addi tionssalz überführt. 4. The method according to claim, characterized in that the guanidine obtained is converted into its addition salt with a therapeutically indifferent acid.
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