Verfahren zur Herstellung von Benzylguanidinen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Benzylguanidinen der Formel
EMI1.1
worin sich Zi in der 2-oder 3-Stellung befindet und ein Halogenatom oder eine Alkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl-oder Nitrogruppe bedeutet, wenn Z2 ein Wasserstoffatom oder ein in der 4-, 5-oder 6-Stellung befindlicher Substituent ist, in welchem Falle Z2 ein Halogenatom oder eine Alkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl-oder Nitrogruppe ist, und Ri, R2, R3 und Rl, die gleich oder verschieden sind,je ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeuten ;
oder Zi ist ein Wasserstoffatom, wenn Z2 ein Wasser stoffatom oder ein Halogenatom oder eine Alkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl-oder Nitrogruppe in der 4-Stellung und Ri, R2, R3 und R4, die gleich oder verschieden sind, je ein Wasserstoffatom oder eine Alky, lgruppe bedeuten, wobei mindestens, zwei der Substituenten Z2, Rl, R2, Rs und R4 von Wasserstoff verschieden sind. Die Alkyl-und Alkoxygruppen sind vorzugsweise solche mit 1 bis 4 Kohlenstoff- atomen.
Solche Benzylguanidine der Formel I und ihre Säureadditionssalze senken selektiv die Funktion des sympathetischen Nervensystems und haben eine kleine oder gar keine Wirkung auf die parasympathetischen oder zentralen Nervenfunktionen. Sie sind daher fiir die Behandlung des hohen Blutdrucks geeignet.
Die Wirksamkeit der Benzylguanidine der Formel I und ihrer Säureadditiönssalze liegt in der Base selbst. Die Natur der Säure in den Additionssalzen hat keine grosse Bedeutung, vorausgesetzt, dass die Säure therapeutisch unwirksam und pharmakologisch und pharmazeutisch annehmbar ist. Brauchbare Säuren sind z. B. SalzsÏure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Wein säure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, p-Toluolsulfonsäure und Maleinsäure.
Von den Benzylguanidinen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen werden diejenigen vorgezogen, in denen Ri ein WasserstofEatom ist, R2 und/oder R3 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- grippe und R4 ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder eine Äthylgruppe bedeuten. Besonders brauchbar sind N-Benzyl-N', N"-dimethylguanidih, N-2 Brom-und N-2, 4-Dichlorbenzylguanidin, N-2-Chlor- benzyl-N'-methylguanidin, N-2-Brom-, N-2-Chlor-, N-2-Methyl-und N-3-Methylbenzyl-N', N"-dimethyl- guanidin und N-2-Methyllbenzyl-N'-methyl-N"-äthyl- guanidih.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur. Herstellung von Benzylguanidinen der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Guanidin der Formel I, in welchem der Benzylrest der Formel
EMI1.2
oder ein Substituent Ri, R2, R3, R4, der im Produkt ein Alkylrest zu sein hat, durch ein Wasserstoffatom ersetzt ist, oder dessen Salz mit einer Verbindung RroX, worin Rio den genannten Benzylrest oder einen Alkylrest bedeutet und X eihe reaktive Gruppe oder ein reaktives Atom ist, umsetzt.
Die als Ausgangsstoffe dienendbn GuFanidine können in bekannter Weise, z. B. durch Umsetzung eines Amins oder von Ammoniak mit einem Isothioharnstoff, hergestellt werden.
Die Säureadditionssalze der Benzylguanidine der Formel I kann man durch doppelte Umsetzung im Laufe des Herstellungsverfahrens oder nach dessen Beendigung in andere Salze überführen. So kann man aus den Hyd'rojodi'den durch Reaktion mit Chlorsilber oder duich Erwärmen mit methanolischer Salzsäure die Hydrochloride herstellen.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Stoffe können in jede beliebige Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen gebracht werden. Die zu verabreichende Menge hängt von vielen veränderlichen Faktoren ab, z. B. von der Aktivität und Toxizität des betreffenden Benzylguanidins, die Art und Frequenz der Verabfolgung und der Art der Zusammensetzung. Im allgemejnen verwendet man 5 bis 500 mg.
Beispiel 1
3 g N-Benzyl-S-methylisothioharnstoff-hydrojodid und 5 ml 33 % iges alkoholisches Methylamin werden drei Stunden unter R ckflu¯ auf dem Dampfbad erhitzt. Das Produkt wird zur Trockne, zu einem Sirup eingedampft, der nach Kratzen langsam kristallisier. Man erhält rohes N-Benzyl-N'-methylguanidinhydrojodid vom Schmelzpunkt 85-92 C.
Dieses Hydrojodid wird mit überschüssiger lOn Natriumhydroxydlösung gerührt und das erhaltene Öl mit einem verhältnismässig grossen Volumen Ather (250-300 ml) extrahiert. Der Ïtherische Extrakt wird mit Natriumhydroxydplättchen getrock- net. Nach Entfernung des Athers behandelt man die erhaltene Base mit ungefähr 0, 5 ml Methyljodid, worauf sich etwas Hitze entwickelt. Nach einer halben Stunde wird das Produkt in Wasser suspendiert, sorgfältig mit entfärbter Jodwasserstoffsäure neutra lisier, t und mit Äther gewaschen. Nach Eindampfen zur Trockne ergibt die wässrige Schicht einen gummiartigen Stoff, der in Aceton gelöst und durch por tionsweise Zugabe von Ather fraktioniert kristalli- siert wird.
Man erhält eine kleine Ausbeute an N-Benzyl-N', N"-dimethylguaniLdin-hydrojodid vom Schmelzpunkt 195-197 C nach Umkristallisation aus Methanol-Ather.
Beispiel 2
Ungefähr 10 g N, N'-Dimethylguanidinsulfat wer den in einem kleinen Volumen Wasser gel¯st und mit einer geringen Menge Bariumhydroxydlösung behandelt, um alle Sulfationen als Bariumsulfat zu entfernen. Das Filtrat liefert nach Eindampfen im Vakuum bei 30 C N, N'-Dimethylguanidin als einen stark basischen Sirup. 3 g dieser Base und 2, 2 ml Benzyljodid in 10 ml Sithanol wenden eine Stunde auf dem Dampfbad erwärmt. Die Lösung wird dann eingedampft, der erhaltene gummiartige Stoff mit Wasser gewaschen und mit entfärbter Jodwasserstoffsäure neutralisiert.
Der wässrige Extrakt wird mit Ather gewaschen und zu einem farblosen Sirup ein gedampft, der nochmals in einer kleinen Menge Wasser gelöst wird. Zugabe von Kaliumjodid und Abk hlen auf 0¯C f hrt zur Abtrennung von N-Benzyl-N', N"-dimethylguanidin-hydrojodid vom Schmelzpunkt 194-198 C nach Kristallisation aus Aceton-Ather.
Beispiel 3
Ein Gemisch von 2, 2 g 2, 4- Dichlorbenzylchlorid und 2 g Guanidinbase in 20 ml Athanol wird 5 Stunden auf dem Dampfbad unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wird durch Verdampfen entfernt und der Rückstand mit warmem Wasser und verdünnter Salzsäure behandelt, bis er gerade sauer ist. Etwas ungel¯ster Feststoff wird entfernt und das Filtrat mit Ather gewaschen. Die wässrige Lösung wird mit Natniumhydroxyd stark alkalisch gemacht und mit Ather extrahiert. Nach Eindampfen erhält man 2, 4 Dichlorbenzylguanidin vom Schmelzpunkt 120 bis 125 C nach zwei Umkristallisationen aus Benzol.
Process for the preparation of benzylguanidines
The invention relates to a process for the preparation of new benzylguanidines of the formula
EMI1.1
where Zi is in the 2- or 3-position and denotes a halogen atom or an alkyl, alkoxy, trifluoromethyl or nitro group when Z2 is a hydrogen atom or a substituent in the 4-, 5- or 6-position, in which case Z2 is a halogen atom or an alkyl, alkoxy, trifluoromethyl or nitro group, and Ri, R2, R3 and Rl, which are identical or different, each represent a hydrogen atom or an alkyl group;
or Zi is a hydrogen atom when Z2 is a hydrogen atom or a halogen atom or an alkyl, alkoxy, trifluoromethyl or nitro group in the 4-position and Ri, R2, R3 and R4, which are identical or different, are each a hydrogen atom or an alkyl group, where at least two of the substituents Z2, Rl, R2, Rs and R4 are different from hydrogen. The alkyl and alkoxy groups are preferably those having 1 to 4 carbon atoms.
Such benzylguanidines of the formula I and their acid addition salts selectively lower the function of the sympathetic nervous system and have little or no effect on the parasympathetic or central nervous functions. They are therefore suitable for the treatment of high blood pressure.
The effectiveness of the benzylguanidines of formula I and their acid addition salts lies in the base itself. The nature of the acid in the addition salts is not of great importance, provided that the acid is therapeutically ineffective and pharmacologically and pharmaceutically acceptable. Usable acids are e.g. B. hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid, succinic acid, oxalic acid, p-toluenesulfonic acid and maleic acid.
Of the benzylguanidines of the formula I and their acid addition salts, preference is given to those in which Ri is a hydrogen atom, R2 and / or R3 is a hydrogen atom or a methyl group and R4 is a hydrogen atom or a methyl or an ethyl group. N-Benzyl-N ', N "-dimethylguanidine, N-2-bromo- and N-2, 4-dichlorobenzylguanidine, N-2-chlorobenzyl-N'-methylguanidine, N-2-bromo-, N are particularly useful -2-chloro-, N-2-methyl- and N-3-methylbenzyl-N ', N "-dimethyl-guanidine and N-2-methyllbenzyl-N'-methyl-N" -ethyl-guanidine.
The inventive method for. Production of benzylguanidines of the formula I is characterized in that a guanidine of the formula I in which the benzyl radical of the formula
EMI1.2
or a substituent Ri, R2, R3, R4, which has to be an alkyl radical in the product, is replaced by a hydrogen atom, or its salt with a compound RroX, in which Rio denotes the benzyl radical mentioned or an alkyl radical and X is a reactive group or a reactive atom is, converts.
The serving as starting materials GuFanidines can in a known manner, for. B. by reacting an amine or ammonia with an isothiourea.
The acid addition salts of the benzylguanidines of the formula I can be converted into other salts by double conversion in the course of the production process or after it has ended. The hydrochlorides can be produced from the hydroiodides by reaction with silver chloride or by heating with methanolic hydrochloric acid.
The substances obtainable according to the invention can be brought into any desired form of pharmaceutical compositions. The amount to be administered will depend on many variable factors, e.g. B. on the activity and toxicity of the benzylguanidine in question, the type and frequency of administration and the type of composition. Generally from 5 to 500 mg is used.
example 1
3 g of N-benzyl-S-methylisothiourea hydroiodide and 5 ml of 33% alcoholic methylamine are heated under reflux on the steam bath for three hours. The product is evaporated to dryness to a syrup which slowly crystallizes after scratching. Crude N-benzyl-N'-methylguanidine hydroiodide of melting point 85-92 ° C. is obtained.
This hydroiodide is stirred with excess 10N sodium hydroxide solution and the oil obtained is extracted with a relatively large volume of ether (250-300 ml). The essential extract is dried with sodium hydroxide flakes. After removing the ether, the base obtained is treated with approximately 0.5 ml of methyl iodide, whereupon some heat develops. After half an hour the product is suspended in water, carefully neutralized with decolorized hydriodic acid, and washed with ether. After evaporation to dryness, the aqueous layer gives a rubbery substance that is dissolved in acetone and fractionally crystallized by adding ether in portions.
A small yield of N-benzyl-N ', N "-dimethylguaniLdin-hydroiodide with a melting point of 195-197 ° C. is obtained after recrystallization from methanol-ether.
Example 2
Approximately 10 g of N, N'-dimethylguanidine sulfate is dissolved in a small volume of water and treated with a small amount of barium hydroxide solution to remove all sulfate ions as barium sulfate. After evaporation in vacuo at 30 C, the filtrate gives N, N'-dimethylguanidine as a strongly basic syrup. 3 g of this base and 2.2 ml of benzyl iodide in 10 ml of sithanol are heated on the steam bath for one hour. The solution is then evaporated and the gummy material obtained is washed with water and neutralized with decolorized hydriodic acid.
The aqueous extract is washed with ether and evaporated to a colorless syrup, which is redissolved in a small amount of water. Addition of potassium iodide and cooling to 0¯C leads to the separation of N-benzyl-N ', N "-dimethylguanidine hydroiodide with a melting point of 194-198 C after crystallization from acetone-ether.
Example 3
A mixture of 2.2 g of 2,4-dichlorobenzyl chloride and 2 g of guanidine base in 20 ml of ethanol is refluxed on a steam bath for 5 hours. The solvent is removed by evaporation and the residue treated with warm water and dilute hydrochloric acid until just acidic. Some undissolved solid is removed and the filtrate is washed with ether. The aqueous solution is made strongly alkaline with sodium hydroxide and extracted with ether. After evaporation, 2.4 dichlorobenzylguanidine with a melting point of 120 to 125 ° C. is obtained after two recrystallizations from benzene.