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Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von neuen, 4-substituierten l, 2-Diaryl-3, 5-dioxopyrazolidinen.
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5-dioxo-pyrazolidineworin Arl und Ar2 Phenylreste bedeuten, welche in gleicher oder verschiedener Weise durch niedere Alkyloder Alkoxygruppen, eine niedere Alkanoyloxygruppe, eine Benzyloxygruppe oder Hydroxylgruppe substituiert sein können, Arg einen gegebenenfalls durch niedere Alkyl-oder Alkoxygruppen und bzw. oder eine niedere Alkanoyl- oder Alkanoyloxygruppe oder die Benzyloxygruppe oder die Hydroxylgruppe substituierten Phenylrest und X Sauerstoff oder Schwefel bedeuten, herstellen kann, indem man 1, 2- Diaryl-3, 5-dioxo-pyrazolidine der allgemeinen Formel II :
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mit Arylisocyanaten oder-isothiocyanaten der allgemeinen Formel III :
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wobei Ar/, Ar2'und Ar3'Reste entsprechend den für Ara, Ar2 und Ar3 gegebenen Definitionen mit Ausnahme von hydroxylsubstituierten Phenylresten bedeuten, vorzugsweise in Gegenwart von Pyridin in der Wärme umsetzt. Gewünschtenfalls werden anschliessend Verbindungen, worin mindestens einer der Reste Ar,', Ar2'und Ar3'durch eine Benzyloxygruppe oder eine niedere Alkanoyloxygruppe substituiert ist und X im ersteren Fall vorzugsweise Sauerstoff bedeutet, durch Hydrogenolyse bzw. Hydrolyse in Verbindungen mit mindestens einem durch eine Hydroxylgruppe substituierten Phenylrest Ar" Ara oder Arg übergeführt.
Wie weiter gefunden wurde, besitzen die erfindungsgemäss herstellbaren neuen Verbindungen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiphlogistische, antipyretische, analgetisch und urikosurische Wirksamkeit, wobei ihre Verabreichung sowohl parenteral als auch per os erfolgen kann.
Eine Anzahl von Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II ist bereits bekannt ; die Herstellung solcher Verbindungen kann z. B. generell durch Kondensation von geeigneten N, N'-Diarylhydrazinen mit Malon- ; äurediäthylester in Gegenwart von einem Mol eines Natriumalkoholats in einem niederen Alkanol oder dnem Benzolkohlenwasserstoff bei Siedetemperatur des Lösungsmittels erfolgen.
Als Beispiele von Verbindungen der allgemeinen Formel II seien 1, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin, L- (o-Methyl-phenyl)-, l- (p-Methyl-phenyl)-, l- (p-Methoxy-phenyl)-, l- (p-Äthoxy-phenyl)-, l- (p-Acet-
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Die hydrogenolytische Freisetzung einer oder mehrerer Hydroxylgruppen kann z. B. in Gegenwart von Raney-Nickel, Palladium- oder Platinkatalysatoren bereits bei Raumtemperatur und Normaldruck erfolgen. Die Hydrolyse von Verbindungen mit einer oder mehreren niederen Alkanoyloxygruppen, vorzugsweise Acetoxygruppen als Substituenten von Phenylresten erfolgt z. B. mittels alkoholischer Natronlauge oder Kalilauge.
Mit anorganischen und organischen Basen bilden die erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen der allgemeinen Formel I Salze, welche teilweise wasserlöslich sind.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens näher erläutern, jedoch keineswegs die einzigen Ausführungsformen desselben darstellen. Teile bedeuten darin Gewichtsteile, diese verhalten sich zu Volumteilen wie g zu cm3. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 : 11, 9 Teile Phenylisocyanat werden in 20 Vo1. -Teilen Benzol gelöst und unter Rühren zu einer Mischung von 25, 2 Teilen 1, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin mit 35 Vol.-Teilen Pyridin und 200 Vol.-Teilen Benzol zugetropft. Dann wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden unter Rückfluss gekocht und anschliessend zirka 14 Stunden bei Raumtemperatur weiter gerührt. Das ausgefallene Reaktionsprodukt wird abgesaugt, mehrmals mit 2-n. Salzsäure ausgerührt und gründlich mit Wasser gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol schmilzt das 1, 2-Diphenyl-4-phenylcarbamyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin bei 170-172 .
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 28 Teilen 1, 2-Bis- (p-methyl-phenyl) - 3, 5-dioxo-pyrazolidin das 1, 2- Bis- (p-methyl-phenyl) -4-phenylcarbamyl- 3, 5-dioxo-pyrazolidin.
Beispiel 2 : 133 Teile Phenylisocyanat, gelöst in 150 Vol.-Teilen Benzol, werden unter Rühren innerhalb 15 Minuten zu einer Suspension von 400 Teilen l- (p-Benzyloxy-phenyl)-2-phenyl-3, 5-dioxo-pyrazoli- din in 179 Vol.-Teilen Pyridin und 1100 Vol.-Teilen Benzol zufliessen gelassen. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden unter Rückfluss gekocht und das Reaktionsprodukt nach dem Erkalten abgesaugt. Es wird analog Beispiel 1 mit Salzsäure und Wasser behandelt und anschliessend noch zweimal bei 40-50'mit je 2000 Vol.-Teilen Alkohol ausgerührt. Das so erhaltene l- (p-Benzyloxy-phenyl)-2-phenyl-4-phenylcarb- amyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin schmilzt bei 123-125 o.
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15 Stunden am Rückfluss gekocht.
Nach dem Erkalten wird das ausgeschiedene Rohprodukt abfiltriert, eine halbe Stunde mit 500 Teilen l-n. Natronlauge gerührt und abgenutscht. Das Nutschengut wird mit 2-n. Salzsäure verrührt, erneut abgenutscht, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zweimal aus abs.
Äthanol umkristallisiert. Das so erhaltene 1, 2-Diphenyl-4- (p-methoxyphenylcarbamyl) -3, 5-dioxo-pyrazo- lidin schmilzt bei 147-150 .
Beispiel 4 : Ein Gemisch von 25 Teilen 1, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-pyrazoJidin, 15 Teilen o-Methoxyphenylisocyanat und 50 Vol.-Teilen abs. Pyridin wird während 7 Stunden bei 1000 gerührt, hierauf abgekühlt und in 500 Teile Wasser gegossen. Das Rohprodukt wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen,
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hierauf mit einem Gemisch von 2-n. Salzsäure und Methanol verrührt, wiederum abgenutscht und gründlich mit Wasser gewaschen.
Dann wird es zunächst aus 2000 Vol.-Teilen eines Gemisches von Äthanol-Butanon 2 : 1, und anschliessend aus Butanon umkristallisiert, wobei man das 1, 2-Diphenyl-4- (o-methoxy-phenyl
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werden hier wie auch bei den nachstehenden Verbindungen zur völligen Zersetzung des im Rohprodukt vorliegenden Pyridinsalzes 10 Vol.-Teile konzentrierter Salzsäure zugefügt.
Ebenfalls analog erhält man das 1, 2-Diphenyl-4- (p-äthoxy-phenylcarbamyl)-3, 5-dioxo-pyrazolidin,
Smp. 140-1430 (aus Äthanol) unter Verwendung von 16, 3 Teilen p-Äthoxy-pbenyl-isocyanat und ein- stündiger Reaktionsdauer ; sowie das 1, 2- Diphenyl-4- (2', 5'-dimethoxy-phenylcarbamvl) - 3, 5-dioxo-pyr- azolidin vom Smp. 171-175 (aus Äthanol/Äthylacetat) unter Verwendung von 18 Teilen 2, 5-Dimeth- oxy-phenylisocyanat und einstündiger Reaktionsdauer.
Beispiel 5 : Ein Gemisch von 50 Teilen 1, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin, 27 Teilen Phenylisothiocyanat und 100 Vol.-Teilen abs. Pyridin wird 12 Stunden bei 1000 gerührt. Nach dem Erkalten wird es in eine Mischung von 1000 Teilen Wasser und 200 Vol.-Teilen Äthanol gegossen und die ungelöste
Substanz abgenutscht. Das Nutschengut wird zur Entfernung öliger Teile mit Äther und hierauf mehrmals mit Wasser gewaschen, und anschliessend aus einem Gemisch von 500 Vol.-Teilen Äthanol, 400 Vol.Teilen Aceton und 10 Vol.-Teilen konz. Salzsäure kristallisiert. Das so erhaltene 1, 2-Diphenyl-4-phenyl- thiocarbamyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin wird aus Cyclohexan umkristallisiert und schmilzt dann bei 137-139 o.
Beispiel 6 : Eine Mischung von 25, 2 Teilen 1, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin, 17, 7 Teilen pAcetoxy-phenylisocyanat und 100 Vol.-Teilen Pyridin wird unter Rühren 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch in 1000 Teile Wasser eingerührt und das Ganze unter Zusatz von Eis mit konz. Salzsäure kongosauer gestellt. Hierauf wird das Reaktionsprodukt abgenutscht und mit Wasser neutral gewaschen.
Das so erhaltene rohe und noch feuchte 1, 2-Diphenyl-4- (p-acetoxy-phenylcarbamyl) -3, 5-dioxo-pyrazoli- din wird mit 100 Vol.-Teilen 2-n. Natronlauge in 400 Vol.-Teilen Äthanol 15 Minuten unter Rückfluss gekocht, dann mit 1000 Teilen Wasser versetzt, und über Aktivkohle filtriert. Das Filtrat wird auf zirka 500 erwärmt, mit 300 Vol.-Teilen Äthanol versetzt und mit konz. Salzsäure kongosauer gestellt. Nach Abkühlen und mehrstündigem Stehenlassen wird das ausgeschiedene 1, 2- Diphenyl-4- (p-hydroxy-phenyl- carbamyl)-3, 5-dioxo-pyrazolidin abgenutscht, neutral gewaschen und getrocknet. Nach zweimaliger Umkristallisation aus 600 bzw. 500 Vol.-Teilen Äthanol schmilzt die reine Substanz bei 190-193 .
Zu derselben Verbindung gelangt man aucn, indem man analog der ersten Verfahrensstufe 25, 2 Teile 1, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin mit 21 Teilen p-Benzyloxy-phenylisocyanat umsetzt und das erhaltene 1, 2-Diphenyl-4- (p-benzyloxy-phenylcarbamyl) -3, 5-dioxo-pyrazolidin analog Beispiel 2 oder 11 hydrogenolysiert.
Beispiel 7 : 25, 2 Teile 1, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin, 17, 7 Teile o-Acetoxy-phenylisocyanat und 50 Vol.-Teile abs. Pyridin werden unter Rühren 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Das beim Erkalten festgewordene Reaktionsgemisch wird in 500 Teile Wasser eingerührt und das Rohprodukt abgenutscht und mehrmals mit Wasser gewaschen. Dann wird es in eisgekühlte l-n. Salzsäure eingerührt, wiederum abgenutscht, mit Wasser neutral gewaschen, im Vakuum getrocknet und aus 1500 Vol.-Teilen Methanol, welches 10 Vol.-Teile konz. Salzsäure enthält, umkristallisiert. Das so erhaltene 1, 2-Diphenyl- 4- (o-acetoxy-phenylcarbamyl)-3, 5-dioxo-pyrazolidin schmilzt bei 148 unter Zersetzung.
10, 7 Teile des obigen Produktes werden mit 25 Vol.-Teilen 2-n. Natronlauge und 100 Vol.-Teilen Äthanol 15 Minuten unter Rückfluss gekocht. Hierauf wird die Reaktionslösung in 500 Teile Wasser gegossen, die milchige Trübung mit Aktivkohle entfernt und das Filtrat mit 30 Vol.-Teilen 2-n. Salzsäure angesäuert. Das 1, 2-Diphenyl-4- (0-hydroxy-phenylcarbamyl) -3, 5-dioxo-pyrazolidin fällt sofort aus, doch wird zur Erleichterung der Filtration das Ganze zunächst 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsprodukt abfiltriert und aus 150 Vol.-Teilen Dioxan umkristallisiert. Smp. 220-221 unter Zersetzung.
Anstatt die Acetoxyverbindung in kristallisierter Form zu gewinnen, kann man auch das in Wasser eingerührte Reaktionsgemisch mit 1000 Vol.-Teilen Chloroform extrahieren, den Extrakt mit Wasser waschen, mit Natriumsulfat trocknen und in einem Rotationsverdampfer eindampfen. Der ölige Rückstand kann wie oben angegeben zur Hydroxyverbindung hydrolysiert werden.
Beispiel 8 : 25, 2 Teile 1, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin, 19, 3 Teile p-Acetoxy-phenylsenföl und 50 Vol.-Teile Pyridin werden 3 Stunden unter Rühren auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Erkalten löst man das Reaktionsgemisch in einer Mischung von Äthylacetat und Benzol und wäscht die Lösung zweimal mit Wasser, zweimal mit 2-n. Salzsäure und zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung, trocknet sie mit Natriumsulfat und dampft sie ein. Der schmierige Rückstand wird mit 500 Vol.-Teilen Äthanol gekocht und die pulverige, ungelöste Substanz nach dem Abkühlen abfiltriert und aus Butanon, unter Entfärbung mit Kohle, umkristallisiert. Das so erhaltene 1, 2-Diphenyl-4- (p-acetoxy-phenylthio- carbamyl)-3, 5-dioxo-pyrazolidin schmilzt bei 174-176 o.
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11, 1 Teile des obigen Produktes werden mit 40 Vol.-Teilen 2-n. Natronlauge und 40 Vol.-Teilen Äthanol 5 Minuten unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird die Reaktionslösung mit Wasser verdünnt, wobei sie klar bleibt. Durch Ansäuern mit 2-n. Salzsäure wird das 1, 2-Diphenyl-4- (p-hydroxy-phenyl- thiocarbamyl-) -3, 5-dioxo-pyrazolidin ausgefällt, dann abgenutscht, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Nach Umkristallisation aus Äthanol schmilzt es bei 206-209 o.
In analoger Weise erhält man unter Verwendung von 28 Teilen 1, 2-Bis- (p-methyl-phenyl) -3, 5-dioxo-
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2-Bis- (p-metbyl-phenyl)-4- (p'-acetoxy-phenylthiocarbamyl)-3, 5-dioxo-pyrazolidinBeispiel 9 : Zu einer Mischung von 25 Teilen 1, 2-Diphenyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin und 50 Vol.-Teilen abs. Pyridin fügt man 16 Teile m-Acetyl-phenylisocyanat, wobei starke Erwärmung bis auf zirka 1000 eintritt. Das zu einem Kristallkuchen erstarrende Reaktionsgemisch wird noch 10 Minuten stehengelassen, dann in 500 Teile Wasser eingerührt und die ungelöste Substanz abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen und schliesslich aus einer Mischung von 500 Vol.-Teilen Äthanol und 25 Vol.-Teilen konz. Salzsäure umkristallisiert.
Das erhaltene 1, 2-Diphenyl-4- (m-acetyl-phenylcarbamyl) -3, 5-dioxo-pyrazolidin wird aus Äthanol und gewünschtenfalls anschliessend aus Äthylacetat umkristallisiert und schmilzt dann bei 144 unter Zersetzung.
Bei Ansätzen von mehr als zirka /n, Mol ist der stark exothermen Reaktion durch relative Vergrösserung der Pyridinmenge und bzw. oder allmähliche Zugabe des m-Acetyl-phenylisocyanats Rechnung zu tragen.
Beispiel 10 : 36 Teile l- (p-Benzyloxy-phenyl)-2-phenyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin werden in 100 Vol.Teilen abs. Pyridin gelöst und 16 Teile m-Acetyl-phenylisocyanat zugegeben, wobei Erwärmung eintritt. Das Reaktionsgemisch wird zirka 14 Stunden ohne Wärmezufuhr stehengelassen und dann in 1000 Teile Wasser gegossen. Das sich ölig abscheidende Rohprodukt wird abgetrennt und mit Salzsäure und Wasser l : l gerührt, bis man ein festes Produkt erhält. Dieses wird mit durch Ansäuern der wässerigen Phase gewonnener weiterer fester Substanz vereinigt und in der Mischung von 500 Vol.-Teilen warmem Eisessig und 25 Vol.-Teilen konz. Salzsäure gelöst. Nach Filtration lässt man die Lösung unter Rühren langsam in 1000 Teile eiskaltes Wasser eintropfen, filtriert die ausgeschiedene Substanz ab und wäscht sie neutral.
Nach Trocknen im Vakuum schmilzt das erhaltene l- (p-Benzyloxy-phenyl)-2-phenyl-4- (m'-acetyl-phenyl- carbamyl)-3, 5-dioxo-pyrazolidin bei 91-95 .
26 Teile des obigen Reaktionsproduktes werden in 150 Vol.-Teilen Dioxan in Gegenwart von 2 Teilen Palladium-Kohle-Katalysator bei Raumtemperatur und Normaldruck bis zur Aufnahme der äquimolaren Menge Wasserstoff hydriert. Hierauf wird vom Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel abgedampft, der Rückstand in einer Mischung von 50 Vol.-Teilen 2-n. Natronlauge und 50 Vol.-Teilen Äthanol unter Erwärmen gelöst, die Lösung mit Wasser auf 600 Vol.-Teile verdünnt und die ausgeschiedene Substanz unter Verwendung einer unter der Bezeichnung Hyflo bekannten Schicht abfiltriert. Das Filtrat wird mit Salzsäure angesäuert, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über Calciumchlorid getrocknet.
Das so erhaltene 1- (p-Hydroxy-phenyl) -2-phenyl-4- (m'-acetyl-phenylcarbamyl) -3, 5-dioxo-pyrazolidin wird in 30 Vol.-Teilen warmen Äthanols gelöst, die Lösung filtriert und mehrere Tage unter Eiskühlung aufbewahrt. Die auskristallisierte Substanz schmilzt bei 170-173 und nach weiterer Umkristallisation aus Äthanol bei 174-175 o.
Beispiel 11 : 36 Teile l- (p-Benzyloxy-phenyl)-2-phenyl-3, 5-dioxopyrazolidin und 15 Teile p-Methoxy- phenylisocyanat in 50 Vol. Teilen abs. Pyridin werden 4 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch in 500 Vol.-Teilen Äthylacetat gelöst und die Lösung zunächst mit gesättigter Natriumchloridlösung und dann je zweimal mit 2-n. Natronlauge, 2-n. Salzsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, auf ungefähr das halbe Volumen eingeengt und noch heiss mit heissem Cyclohexan versetzt. Nach dem Erkalten wird das 1- (p-Benzyloxy- phenyl) -2-phenyl-4- (p'-methoxy-phenylcarbamyl) - 3, 5-dioxo-pyrazolidin abfiltriert und aus Äthylacetat umkristallisiert. Smp. 147-150 .
22 Teile des obigen Produktes werden in Gegenwart von 5 Teilen Palladium-Kohle in 500 Teilen Dioxan bei Normaldruck und Raumtemperatur bis zur Aufnahme der äquimolaren Menge Wasserstoff hydriert.
Dann wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat eingedampft, der Rückstand in 1000 Teilen 0, 2-n. Natronlauge gelöst und die zuvor mit Aktivkohle und einer unter der Bezeichnung Hyflo bekannten Schicht geklärte Lösung mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Das ausgeschiedene Produkt wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen, getrocknet und mehrmals aus abs. Äthanol umkristallisiert. Das erhaltene l- (p- Hydroxyphenyl)-2-phenyl-4- (p'-methoxy-phenylcarbamyl)-3, 5-dioxo-pyrazolidin schmilzt bei 188-190 .
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dioxo-pyrazolidin.
Beispiel 12 : 36 Teile l- (p-Benzyloxy-phenyl)-2-phenyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin, 18 Teile 2, 5-Dimethoxy-phenylisocyanat und 50 Vol.-Teile abs. Pyridin werden 1 Stunde auf dem Dampfbad erhitzt und dann noch heiss auf eine Mischung von 100 Vol.-Teilen konz. Salzsäure und zirka 400 Teilen Eis gegossen. Das Rohprodukt wird abfiltriert, gründlich mit Wasser gewaschen, dann zirka 30 Minuten mit 50 Vol.-Teilen konz. Ammoniaklösung in 1000 Teilen Wasser gerührt, wiederum abfiltriert und mit Wasser und schliesslich mit 1-n. Salzsäure gewaschen. Hierauf wird es in 1000 Teilen mit 10 Vol.-Teilen konz. Salzsäure versetztem Eisessig in der Wärme gelöst und die Lösung nach dem Erkalten in 1000 Teile kaltes Wasser getropft.
Das ausgefallene l- (p-Benzyloxy-phenyl)-2-phenyl-4- (2', 5'-dimethoxy-phenyl- carbamyl)-3, 5-dioxo-pyrazolidin wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Smp. 82-85 .
27 Teile l- (p-Benzyloxy-phenyl)-2-phenyl-4- (2', 5'-dimethoxy-phenylcarbamyl)-3, 5-dioxo-pyrazolidin in 170 Vol.-Teilen Dioxan werden in Gegenwart von 6 Teilen Palladium-Kohle-Katalysator bei Raumtemperatur und Normaldruck bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme hydriert. Das grösstenteils ausgeschiedene Hydrierungsprodukt wird zusammen mit dem Katalysator abfiltriert und das Filtergut mit verdünnter Natronlauge extrahiert. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand ebenfalls mit verdünnter Natronlauge extrahiert ; die vereinigten alkalischen Extrakte werden durch eine unter der Bezeichnung Hyflo bekannte Schicht filtriert, und mit Salzsäure angesäuert.
Das ausgeschiedene rohe l- (p-Hydroxy-phenyl)- 2-phenyl-4- (2', 5'-dimethoxy-phenylcarbamyl)-3, 5-dioxo-pyrazolidin wird abgenutscht, mit Wasser neutral gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und aus zirka 220 Vol.-Teilen Äthanol, unter Entfärbung mit Kohle, umkristallisiert. Nach wiederholter Kristallisation aus Äthanol schmilzt die Reinsubstanz bei 195-198 o.
Beispiel 13 : 36 Teile l- (p-Benzyloxy-phenyl)-2-phenyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin, 17, 7 Teile o-Acetoxyphenylisocyanat und 50 Vol.-Teile Pyridin werden 2 Stunden auf dem Dampfbad auf 1000 erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch in Äthylacetat gelöst, die Lösung je zweimal mit Wasser, 2-n. Salzsäure und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft.
Das als zähflüssiges öl zurückbleibende rohe 1- (p-Benzyloxy-phenyl) -2-phenyl-4- (0'-acetoxy-phenyl- carbamyl)-3, 5-dioxo-pyrazolidin wird mit 100 Vol.-Teilen 2-n. Natronlauge und 100 Vol.-Teilen Alkohol eine Stunde unter Rückfluss gekocht, wobei sich aus der anfänglich klaren Lösung allmählich das Natriumsalz des Hydrolysenproduktes als gelbes Pulver abscheidet. Das Reaktionsgemisch wird einige Stunden unter Eiskühlung stehengelassen, das ausgeschiedene Natriumsalz abfiltriert und mit Äthanol und Wasser gewaschen. Hierauf wird es in 250 Vol.-Teilen Dioxan mit 10 Vol.-Teilen konz. Salzsäure 15 Minuten gekocht, die Dioxanlösung nach Filtration mit Wasser auf 1000 Vol.-Teile verdünnt und die zunächst ölig ausscheidende Substanz nach dem Erstarren abgenutscht und mit Wasser gewaschen.
Nach Un'1kristalli- sation aus Butanon schmilzt das erhaltene l- (p-Benzyloxy-phenyl)-2-phenyl-4- (o'-hydroxy-phenyl- carbamyl)-3, 5-dioxo-pyrazolidin bei 209-2100 unter Zersetzung..
9, 9 Teile des obigen Hydrolysenproduktes werden in 500 Teilen Wasser, in welchem 3, 3 Teile Natriumhydroxyd gelöst wurden, in Gegenwart von 22 Teilen Raney-Nickel bei Raumtemperatur und Normaldruck bis zur Aufnahme der äquimolaren Menge Wasserstoff hydriert, wobei der Ausgangsstoff erst im Verlauf der Hydrierung in Lösung geht. Hierauf wird der Katalysator abfiltriert, das grüne Filtrat in der Hitze mit Salzsäure angesäuert, das ausgeschiedene Hydrierungsprodukt nach dem Erkalten abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus zirka 700 Vol.-Teilen Äthanol unter Zusatz des gleichen Volumens Wasser umkristallisiert. Das erhaltene l- (p-Hydroxy-phenyl)-2-phenyl-4- (o'-hydroxy-phenyl-carbamyl)-3, 5-dioxo-pyrazolidin schmilzt bei 220 unter Zersetzung und wird gewünschtenfalls, z.
B. durch Lösen in Natronlauge und Ausfällen mit Salzsäure, weitergereinigt.
Beispiel 14 : 3, 72 Teile 1- (p-Benzyloxy-phenyl) -2- (m-methyl-phenyl) -3, 5-dioxo-pyrazolidin und 1, 19 Teile Phenylisocyanat werden in 10 Vol.-Teilen abs. Pyridin eine Stunde auf 1000 erhitzt. Nach 5 Minuten sind die Reaktionskomponenten unter Grünfärbung in Lösung gegangen. Nach dem Erkalten giesst man das Reaktionsgemisch in 100 Teile Wasser, nutscht das ausgeschiedene Pyridinsalz des Kondensationsproduktes ab, wäscht es mit Wasser, schlämmt es in 100 Vol.-Teilen 4-n. Salzsäure auf, nutscht es erneut ab, wäscht es neutral und trocknet es im Vakuum bei 80 . Dann wird es in 300 Vol.-Teilen Isopropanol unter Zusatz von 2 Vol.-Teilen konz.
Salzsäure gelöst und durch mehrtägiges Stehenlassen unter Eiskühlung das l- (p-Benzyloxy-phenyl)-2- (m-methyl-phenyl)-4-phenylcarbamyl-3, 5-dioxo-pyrazolidin zur Kristallisation gebracht.
4, 1 Teile des obigen Kristallisates, das immer noch etwas Pyridinsalz enthält, werden in 130 Vol.-Teilen Dioxan-Dimethylformamid-Gemisch (l : l) in Gegenwart von 2 g Palladium-Kohle-Katalysator bei Raumtemperatur und 4 Atmosphären Druck bis zum Stillstand der Wasserstoffaufnahme hydriert. Hierauf wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat eingedampft, der Rückstand in Natronlauge gelöst, mit Salz-
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The present invention relates to a new process for the preparation of new, 4-substituted 1,2-diaryl-3,5-dioxopyrazolidines.
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5-dioxo-pyrazolidineworin Arl and Ar2 denote phenyl radicals which can be substituted in the same or different ways by lower alkyl or alkoxy groups, a lower alkanoyloxy group, a benzyloxy group or hydroxyl group, Arg an optionally by lower alkyl or alkoxy groups and / or a lower alkanoyl - Or alkanoyloxy group or the benzyloxy group or the hydroxyl group substituted phenyl radical and X is oxygen or sulfur, can be prepared by 1,2-diaryl-3, 5-dioxo-pyrazolidines of the general formula II:
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with aryl isocyanates or isothiocyanates of the general formula III:
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where Ar /, Ar2 'and Ar3' are radicals corresponding to the definitions given for Ara, Ar2 and Ar3, with the exception of hydroxyl-substituted phenyl radicals, preferably reacted in the presence of pyridine under heat. If desired, compounds in which at least one of the radicals Ar, ', Ar2' and Ar3 'is substituted by a benzyloxy group or a lower alkanoyloxy group and X in the former case preferably denotes oxygen, are then converted into compounds with at least one by a hydroxyl group by hydrogenolysis or hydrolysis substituted phenyl radical Ar "Ara or Arg converted.
As has also been found, the novel compounds which can be prepared according to the invention have valuable pharmacological properties, in particular anti-inflammatory, antipyretic, analgesic and uricosuric activity, and they can be administered both parenterally and orally.
A number of starting materials of the general formula II are already known; the preparation of such compounds can e.g. B. generally by condensation of suitable N, N'-diarylhydrazines with malonic; Äurediethylester in the presence of one mole of a sodium alcoholate in a lower alkanol or a benzene hydrocarbon at the boiling point of the solvent.
Examples of compounds of the general formula II are 1, 2-diphenyl-3, 5-dioxo-pyrazolidine, L- (o-methyl-phenyl) -, l- (p-methyl-phenyl) -, l- (p- Methoxyphenyl) -, l- (p-ethoxyphenyl) -, l- (p-acet-
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The hydrogenolytic release of one or more hydroxyl groups can, for. B. in the presence of Raney nickel, palladium or platinum catalysts at room temperature and normal pressure. The hydrolysis of compounds with one or more lower alkanoyloxy groups, preferably acetoxy groups, as substituents of phenyl radicals is carried out, for. B. by means of alcoholic caustic soda or potassium hydroxide.
The compounds of the general formula I which can be prepared according to the invention form salts, some of which are water-soluble, with inorganic and organic bases.
The following examples are intended to explain the implementation of the process according to the invention in more detail, but by no means represent the only embodiments thereof. Parts mean parts by weight; these relate to parts by volume as g to cm3. The temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1: 11.9 parts of phenyl isocyanate are in 20 Vo1. Dissolved parts of benzene and added dropwise with stirring to a mixture of 25.2 parts of 1,2-diphenyl-3,5-dioxo-pyrazolidine with 35 parts by volume of pyridine and 200 parts by volume of benzene. The reaction mixture is then refluxed for 4 hours and then stirred for a further 14 hours at room temperature. The precipitated reaction product is filtered off with suction, several times with 2-n. Stirred out hydrochloric acid and washed thoroughly with water. After recrystallization from benzene, the 1,2-diphenyl-4-phenylcarbamyl-3,5-dioxo-pyrazolidine melts at 170-172.
In an analogous manner, using 28 parts of 1,2-bis (p-methyl-phenyl) -3, 5-dioxo-pyrazolidine, 1,2-bis (p-methyl-phenyl) -4-phenylcarbamyl- 3, 5-dioxo-pyrazolidine.
Example 2: 133 parts of phenyl isocyanate, dissolved in 150 parts by volume of benzene, are stirred into a suspension of 400 parts of l- (p-benzyloxyphenyl) -2-phenyl-3, 5-dioxo-pyrazoli- din allowed to flow in 179 parts by volume of pyridine and 1100 parts by volume of benzene. The reaction mixture is refluxed for 6 hours and the reaction product is filtered off with suction after cooling. It is treated analogously to Example 1 with hydrochloric acid and water and then stirred twice more at 40-50 ° with 2000 parts by volume of alcohol. The l- (p-benzyloxyphenyl) -2-phenyl-4-phenylcarb-amyl-3, 5-dioxo-pyrazolidine thus obtained melts at 123-125 o.
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Boiled under reflux for 15 hours.
After cooling, the precipitated crude product is filtered off, with 500 parts of 1-n for half an hour. Sodium hydroxide solution stirred and suction filtered. The Nutschengut is with 2-n. Stirred hydrochloric acid, suction filtered again, washed with water, dried and twice from abs.
Recrystallized ethanol. The 1,2-diphenyl-4- (p-methoxyphenylcarbamyl) -3, 5-dioxo-pyrazolidine thus obtained melts at 147-150.
Example 4: A mixture of 25 parts of 1,2-diphenyl-3, 5-dioxo-pyrazoJidine, 15 parts of o-methoxyphenyl isocyanate and 50 parts by volume of abs. Pyridine is stirred for 7 hours at 1000, then cooled and poured into 500 parts of water. The crude product is suction filtered, washed with water,
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then with a mixture of 2-n. Stirred hydrochloric acid and methanol, again suction filtered and washed thoroughly with water.
Then it is first recrystallized from 2000 parts by volume of a mixture of ethanol-butanone 2: 1, and then from butanone, the 1,2-diphenyl-4- (o-methoxyphenyl
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As with the compounds below, 10 parts by volume of concentrated hydrochloric acid are added to completely decompose the pyridine salt present in the crude product.
The 1,2-diphenyl-4- (p-ethoxyphenylcarbamyl) -3, 5-dioxo-pyrazolidine is also obtained analogously,
Melting point 140-1430 (from ethanol) using 16.3 parts of p-ethoxy-pbenyl isocyanate and a reaction time of one hour; as well as the 1,2-diphenyl-4- (2 ', 5'-dimethoxyphenylcarbamvl) - 3, 5-dioxo-pyrazolidine of melting point 171-175 (from ethanol / ethyl acetate) using 18 parts of 2, 5-dimethoxy-phenyl isocyanate and a reaction time of one hour.
Example 5: A mixture of 50 parts of 1,2-diphenyl-3, 5-dioxo-pyrazolidine, 27 parts of phenyl isothiocyanate and 100 parts by volume of abs. Pyridine is stirred at 1000 for 12 hours. After cooling, it is poured into a mixture of 1000 parts of water and 200 parts by volume of ethanol and the undissolved
Substance sucked off. The suction filter is washed to remove oily parts with ether and then several times with water, and then from a mixture of 500 parts by volume of ethanol, 400 parts by volume of acetone and 10 parts by volume of conc. Hydrochloric acid crystallizes. The 1, 2-diphenyl-4-phenyl-thiocarbamyl-3, 5-dioxo-pyrazolidine obtained in this way is recrystallized from cyclohexane and then melts at 137-139 o.
Example 6: A mixture of 25.2 parts of 1,2-diphenyl-3, 5-dioxo-pyrazolidine, 17.7 parts of pAcetoxyphenyl isocyanate and 100 parts by volume of pyridine is heated on the steam bath for 2 hours with stirring. After cooling, the reaction mixture is stirred into 1000 parts of water and the whole with the addition of ice with conc. Hydrochloric acid made Congo acidic. The reaction product is then filtered off with suction and washed neutral with water.
The crude and still moist 1,2-diphenyl-4- (p-acetoxyphenylcarbamyl) -3, 5-dioxo-pyrazolidine obtained in this way is mixed with 100 parts by volume of 2-n. Sodium hydroxide solution boiled under reflux for 15 minutes in 400 parts by volume of ethanol, then treated with 1000 parts of water and filtered through activated charcoal. The filtrate is heated to about 500, mixed with 300 parts by volume of ethanol and treated with conc. Hydrochloric acid made Congo acidic. After cooling and allowing to stand for several hours, the precipitated 1,2-diphenyl-4- (p-hydroxyphenylcarbamyl) -3,5-dioxo-pyrazolidine is suction filtered, washed neutral and dried. After two recrystallizations from 600 or 500 parts by volume of ethanol, the pure substance melts at 190-193.
The same compound is also obtained by reacting 2 parts of 1,2-diphenyl-3, 5-dioxo-pyrazolidine with 21 parts of p-benzyloxyphenyl isocyanate analogously to the first process stage 25 and the 1,2-diphenyl-4- (p-benzyloxyphenylcarbamyl) -3, 5-dioxo-pyrazolidine hydrogenolyzed analogously to Example 2 or 11.
Example 7: 25.2 parts of 1,2-diphenyl-3, 5-dioxo-pyrazolidine, 17.7 parts of o-acetoxyphenyl isocyanate and 50 parts by volume of abs. Pyridine is heated on the steam bath for 2 hours while stirring. The reaction mixture, which has solidified on cooling, is stirred into 500 parts of water and the crude product is suction filtered and washed several times with water. Then it is poured into ice-cold l-n. Stir in hydrochloric acid, again suction filtered, washed neutral with water, dried in vacuo and from 1500 parts by volume of methanol, which 10 parts by volume of conc. Contains hydrochloric acid, recrystallized. The 1,2-diphenyl-4- (o-acetoxyphenylcarbamyl) -3, 5-dioxo-pyrazolidine thus obtained melts at 148 with decomposition.
10, 7 parts of the above product are mixed with 25 parts by volume of 2-n. Sodium hydroxide solution and 100 parts by volume of ethanol boiled under reflux for 15 minutes. The reaction solution is then poured into 500 parts of water, the milky cloudiness is removed with activated charcoal and the filtrate is mixed with 30 parts by volume of 2-n. Acidified hydrochloric acid. The 1,2-diphenyl-4- (0-hydroxyphenylcarbamyl) -3, 5-dioxo-pyrazolidine precipitates out immediately, but the whole thing is first heated for 2 hours on the steam bath to facilitate filtration. The reaction product is then filtered off and recrystallized from 150 parts by volume of dioxane. M.p. 220-221 with decomposition.
Instead of obtaining the acetoxy compound in crystallized form, the reaction mixture stirred into water can also be extracted with 1000 parts by volume of chloroform, the extract is washed with water, dried with sodium sulfate and evaporated in a rotary evaporator. The oily residue can be hydrolyzed to the hydroxy compound as indicated above.
Example 8: 25.2 parts of 1,2-diphenyl-3,5-dioxo-pyrazolidine, 19.3 parts of p-acetoxyphenyl mustard oil and 50 parts by volume of pyridine are heated for 3 hours on the steam bath with stirring. After cooling, the reaction mixture is dissolved in a mixture of ethyl acetate and benzene and the solution is washed twice with water and twice with 2-n. Hydrochloric acid and twice with saturated sodium chloride solution, dry it with sodium sulfate and evaporate it. The greasy residue is boiled with 500 parts by volume of ethanol and the powdery, undissolved substance is filtered off after cooling and recrystallized from butanone, decolourising with charcoal. The 1, 2-diphenyl-4- (p-acetoxy-phenylthio-carbamyl) -3, 5-dioxo-pyrazolidine thus obtained melts at 174-176 o.
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11, 1 part of the above product are mixed with 40 parts by volume of 2-n. Sodium hydroxide solution and 40 parts by volume of ethanol boiled under reflux for 5 minutes. The reaction solution is then diluted with water, whereby it remains clear. By acidification with 2-n. Hydrochloric acid, the 1,2-diphenyl-4- (p-hydroxyphenyl-thiocarbamyl-) -3, 5-dioxo-pyrazolidine is precipitated, then suction filtered, washed with water and dried.
After recrystallization from ethanol it melts at 206-209 o.
In an analogous manner, using 28 parts of 1, 2-bis (p-methyl-phenyl) -3, 5-dioxo-
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2-bis (p-metbyl-phenyl) -4- (p'-acetoxy-phenylthiocarbamyl) -3, 5-dioxo-pyrazolidine Example 9: To a mixture of 25 parts of 1, 2-diphenyl-3, 5-dioxo- pyrazolidine and 50 parts by volume of abs. 16 parts of m-acetyl-phenyl isocyanate are added to pyridine, with strong heating up to about 1000 occurring. The reaction mixture, which solidifies to a crystal cake, is left to stand for a further 10 minutes, then stirred into 500 parts of water and the undissolved substance is filtered off, washed thoroughly with water and finally concentrated from a mixture of 500 parts by volume of ethanol and 25 parts by volume of conc. Recrystallized hydrochloric acid.
The 1,2-diphenyl-4- (m-acetyl-phenylcarbamyl) -3, 5-dioxo-pyrazolidine obtained is recrystallized from ethanol and, if desired, subsequently from ethyl acetate and then melts at 144 with decomposition.
In the case of batches of more than about n. Mol, the strongly exothermic reaction must be taken into account by increasing the amount of pyridine and / or gradually adding the m-acetylphenyl isocyanate.
Example 10: 36 parts of 1- (p-benzyloxyphenyl) -2-phenyl-3, 5-dioxo-pyrazolidine in 100 parts by volume of abs. Dissolved pyridine and added 16 parts of m-acetyl-phenyl isocyanate, with heating occurring. The reaction mixture is left to stand for about 14 hours without supplying heat and then poured into 1000 parts of water. The crude product which separates out as an oily is separated off and stirred 1: 1 with hydrochloric acid and water until a solid product is obtained. This is combined with further solid substance obtained by acidifying the aqueous phase and concentrated in a mixture of 500 parts by volume of warm glacial acetic acid and 25 parts by volume. Dissolved hydrochloric acid. After filtration, the solution is slowly added dropwise to 1000 parts of ice-cold water with stirring, and the substance which has separated out is filtered off and washed until neutral.
After drying in vacuo, the l- (p-benzyloxyphenyl) -2-phenyl-4- (m'-acetyl-phenyl-carbamyl) -3,5-dioxo-pyrazolidine obtained melts at 91-95.
26 parts of the above reaction product are hydrogenated in 150 parts by volume of dioxane in the presence of 2 parts of palladium-carbon catalyst at room temperature and atmospheric pressure until the equimolar amount of hydrogen is absorbed. The catalyst is then filtered off, the solvent is evaporated off and the residue is in a mixture of 50 parts by volume of 2-n. Sodium hydroxide solution and 50 parts by volume of ethanol are dissolved with heating, the solution is diluted to 600 parts by volume with water and the substance which has separated out is filtered off using a layer known as Hyflo. The filtrate is acidified with hydrochloric acid, the precipitate is filtered off, washed with water and dried over calcium chloride.
The 1- (p-hydroxyphenyl) -2-phenyl-4- (m'-acetyl-phenylcarbamyl) -3, 5-dioxo-pyrazolidine thus obtained is dissolved in 30 parts by volume of warm ethanol, the solution is filtered and stored under ice cooling for several days. The crystallized substance melts at 170-173 and after further recrystallization from ethanol at 174-175 o.
Example 11: 36 parts of 1- (p-benzyloxyphenyl) -2-phenyl-3, 5-dioxopyrazolidine and 15 parts of p-methoxyphenyl isocyanate in 50 parts by volume of abs. Pyridine is heated on the steam bath for 4 hours. After cooling, the reaction mixture is dissolved in 500 parts by volume of ethyl acetate and the solution is first treated with saturated sodium chloride solution and then twice each with 2-n. Caustic soda, 2-n. Washed hydrochloric acid and saturated sodium chloride solution, dried with sodium sulfate, concentrated to about half the volume and hot cyclohexane added while still hot. After cooling, the 1- (p-benzyloxyphenyl) -2-phenyl-4- (p'-methoxyphenylcarbamyl) -3, 5-dioxo-pyrazolidine is filtered off and recrystallized from ethyl acetate. 147-150.
22 parts of the above product are hydrogenated in the presence of 5 parts of palladium-carbon in 500 parts of dioxane at normal pressure and room temperature until the equimolar amount of hydrogen is absorbed.
Then the catalyst is filtered off, the filtrate is evaporated, the residue in 1000 parts of 0, 2-n. Sodium hydroxide solution and acidified the solution previously clarified with activated charcoal and a layer known as Hyflo with dilute hydrochloric acid. The precipitated product is filtered off and washed with water, dried and repeatedly from abs. Recrystallized ethanol. The l- (p-hydroxyphenyl) -2-phenyl-4- (p'-methoxyphenylcarbamyl) -3, 5-dioxo-pyrazolidine obtained melts at 188-190.
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dioxo-pyrazolidine.
Example 12: 36 parts of 1- (p-benzyloxyphenyl) -2-phenyl-3,5-dioxo-pyrazolidine, 18 parts of 2,5-dimethoxyphenyl isocyanate and 50 parts by volume of abs. Pyridine is heated on the steam bath for 1 hour and then still hot to a mixture of 100 parts by volume of conc. Poured hydrochloric acid and about 400 parts of ice. The crude product is filtered off, washed thoroughly with water, then concentrated with 50 parts by volume for about 30 minutes. Ammonia solution stirred in 1000 parts of water, again filtered off and washed with water and finally with 1-n. Washed hydrochloric acid. Then it is concentrated in 1000 parts with 10 parts by volume. Glacial acetic acid added to hydrochloric acid was dissolved in the heat and the solution was added dropwise to 1000 parts of cold water after cooling.
The precipitated 1- (p-benzyloxyphenyl) -2-phenyl-4- (2 ', 5'-dimethoxyphenyl-carbamyl) -3, 5-dioxo-pyrazolidine is filtered off, washed with water and dried in vacuo.
M.p. 82-85.
27 parts of 1- (p-benzyloxyphenyl) -2-phenyl-4- (2 ', 5'-dimethoxyphenylcarbamyl) -3, 5-dioxo-pyrazolidine in 170 parts by volume of dioxane are in the presence of 6 parts Palladium-carbon catalyst is hydrogenated at room temperature and normal pressure until the uptake of hydrogen has stopped. The hydrogenation product which has largely separated out is filtered off together with the catalyst and the filter material is extracted with dilute sodium hydroxide solution. The filtrate is evaporated and the residue is also extracted with dilute sodium hydroxide solution; the combined alkaline extracts are filtered through a layer known as Hyflo and acidified with hydrochloric acid.
The precipitated crude l- (p-hydroxyphenyl) -2-phenyl-4- (2 ', 5'-dimethoxyphenylcarbamyl) -3, 5-dioxo-pyrazolidine is suction filtered, washed neutral with water, dried over calcium chloride and recrystallized from about 220 parts by volume of ethanol, decolorizing with charcoal. After repeated crystallization from ethanol, the pure substance melts at 195-198 o.
Example 13: 36 parts of 1- (p-benzyloxyphenyl) -2-phenyl-3,5-dioxo-pyrazolidine, 17.7 parts of o-acetoxyphenyl isocyanate and 50 parts by volume of pyridine are heated to 1000 for 2 hours on a steam bath . After cooling, the reaction mixture is dissolved in ethyl acetate, the solution twice with water, 2-n. Washed hydrochloric acid and saturated sodium chloride solution, dried with sodium sulfate and evaporated.
The crude 1- (p-benzyloxyphenyl) -2-phenyl-4- (0'-acetoxyphenylcarbamyl) -3, 5-dioxo-pyrazolidine remaining as a viscous oil is mixed with 100 parts by volume of 2-n . Sodium hydroxide solution and 100 parts by volume of alcohol refluxed for one hour, the sodium salt of the hydrolysis product gradually separating out as a yellow powder from the initially clear solution. The reaction mixture is left to stand for a few hours with ice cooling, the precipitated sodium salt is filtered off and washed with ethanol and water. It is then concentrated in 250 parts by volume of dioxane with 10 parts by volume. Hydrochloric acid boiled for 15 minutes, the dioxane solution, after filtration, diluted to 1000 parts by volume with water and the substance which initially separates out as an oily substance is suction filtered after solidification and washed with water.
After uncrystallization from butanone, the 1- (p-benzyloxyphenyl) -2-phenyl-4- (o'-hydroxyphenylcarbamyl) -3,5-dioxo-pyrazolidine obtained melts below 209-2100 Decomposition..
9.9 parts of the above hydrolysis product are hydrogenated in 500 parts of water in which 3.3 parts of sodium hydroxide have been dissolved in the presence of 22 parts of Raney nickel at room temperature and normal pressure until the equimolar amount of hydrogen is absorbed, the starting material only in the course the hydrogenation goes into solution. The catalyst is then filtered off, the green filtrate acidified with hydrochloric acid while hot, the precipitated hydrogenation product is filtered off after cooling, washed with water and recrystallized from about 700 parts by volume of ethanol with the addition of the same volume of water. The resulting l- (p-hydroxyphenyl) -2-phenyl-4- (o'-hydroxyphenyl-carbamyl) -3, 5-dioxo-pyrazolidine melts at 220 with decomposition and is if desired, for.
B. by dissolving in sodium hydroxide solution and precipitation with hydrochloric acid, further purified.
Example 14: 3.72 parts of 1- (p-benzyloxyphenyl) -2- (m-methyl-phenyl) -3, 5-dioxo-pyrazolidine and 1.19 parts of phenyl isocyanate are dissolved in 10 parts by volume of abs. Pyridine heated to 1000 for one hour. After 5 minutes, the reaction components have gone into solution with a green color. After cooling, the reaction mixture is poured into 100 parts of water, the precipitated pyridine salt of the condensation product is filtered off with suction, washed with water and suspended in 100 parts by volume of 4-n. Hydrochloric acid, sucks it off again, washes it neutral and dries it in a vacuum at 80. Then it is concentrated in 300 parts by volume of isopropanol with the addition of 2 parts by volume.
Dissolved hydrochloric acid and caused the 1- (p-benzyloxyphenyl) -2- (m-methyl-phenyl) -4-phenylcarbamyl-3,5-dioxo-pyrazolidine to crystallize by standing for several days while cooling with ice.
4.1 parts of the above crystals, which still contain some pyridine salt, are in 130 parts by volume of dioxane-dimethylformamide mixture (l: l) in the presence of 2 g of palladium-carbon catalyst at room temperature and 4 atmospheres pressure up to Hydrogen uptake stopped. The catalyst is then filtered off, the filtrate is evaporated, the residue is dissolved in sodium hydroxide solution, washed with salt
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