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Verfahren zur Herstellung von neuen Acridanderivaten und ihren Additionssalzen mit anorganischen und organischen Säuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Acridanderivaten und ihren Säureadditionssalzen.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die bisher nicht bekannten Acridanderivate der allgemeinen Formel I :
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in welcher Ri und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylreste, oder zusammen einen Polymethylenrest, und R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogenatome bis Atomnummer 35, Trifluormethylreste oder niedere Alkyl- oder Alkoxyreste bedeuten, Rg den Phenylrest, einen Biphenylyloder Phenoxyphenylrest oder einen Benzyl- oder Diphenylalkylrest, deren Benzolkerne in allen Fällen höchstens je drei Substituenten aus der durch Halogenatome, Trifluormethylreste, Nitrogruppen, Aminogruppen und niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylamino-, Dialkylamino- und Alkanoylaminoreste gebildeten Gruppe enthalten können, oder einen gegebenenfalls durch Halogenatome,
niedere Alkyl- oder Alkoxyreste substituiertem Pyridylrest, R6 Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest, und A einen Alkylidenoder Alkylenrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine vorzügliche antivirale und tumorhemmende Wirksamkeit mit günstigem therapeutischen Index besitzen. Die antivirale Wirksamkeit lässt sich im Tierversuch z. B. an der Maus gegenüber dem Columbia-SK-Virus nachweisen, während die tumorhemmende Wirksamkeit in Tierversuchen z. B. am induzierten DimethylbenzanthracenHautcarcinom der Maus festgestellt wurde.
Die Tierversuche charakterisieren die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze als Wirkstoffe zur Behandlung von Viruskrankheiten, wie Encephalitis, Encephalomyelitis u. a., sowie zur Behandlung von Neoplasien. Überdies zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze eine milde, aspirinartige, analgetische Wirksamkeit.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den entsprechenden, weiter unten genannten Ausgangsstoffen sind Ri und R2 unabhängig voneinander beispielsweise durch Wasserstoff, Methyl-, Äthyl- oder n-Propyl-reste, Isopropyl-, n-Butyl-oder Isobutyl-reste verkörpert oder bilden zusammen z. B. den Tetramethylen-, Pentamethylen- oder Hexamethylenrest. R3 und R4 sind unabhängig vonein-
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Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen Rg ein niederer Alkylrest ist, erhält man gewünschtenfalls, indem man auf eine Verbindung der allgemeinen Formel I :
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in welcher R1, R2, R3, R4, R5 und A die oben angegebene Bedeutung haben, einen reaktionsfähigen Ester eines niederen Alkanols oder unter reduzierenden Bedingungen ein niederes Oxoalkan einwirken lässt.
Als reaktionsfähige Ester von niederen Alkanolen kommen insbesondere Halogenide, Alkansulfonsäureester und Arylsulfonsäureester in Frage, die in organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Methanol, Äthanol, Aceton, Butanon oder Benzol, und vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z. B. eines Alkalicarbonats, umgesetzt werden. Niedere Oxoalkane, wie Formaldehyd und Acetaldehyd, werden z. B. in Gegenwart von katalytisch aktiviertem Wasserstoff in einem inerten organischen Lösungsmittel zur Reaktion gebracht, Formaldehyd kann auch gelöst in Ameisensäure in der Wärme eingesetzt werden.
Die Ausgangsstoffe, reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel II, sind durch Umsetzung von Acridan oder substituierten Acridanen der allgemeinen Formel IV :
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in welcher R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Halogenalkanoylhalogeniden, Alkansulfonyloxyalkanoylhalogeniden oder Arylsulfonyloxyalkanoylhalogeniden in inerten organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Benzol oder Toluol, in der Wärme leicht herstellbar. Einzelne Vertreter dieses Verbindungstypus, z. B. das 10-Chloracetyl-, das 10- (3-Chlor-propionyl)- und das 10- (5-Jod-valeryl)acridan, sind bekannt. Eine Anzahl substituierter Acridane der allgemeinen Formel IV ist bekannt, und weitere sind analog den bekannten herstellbar.
Amine der allgemeinen Formel III sind in grosser Zahl bekannt.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden gewünschtenfalls anschliessend in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Äther, mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder einer Lösung derselben und trennt das ausgefallene Salz ab. Zur Verwendung als Arzneistoffe können an Stelle freier Basen nicht-toxische Salze hergestellt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen pharmakologisch annehmbar sind, d. h. keine toxischen Wirkungen ausüben.
Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z. B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasser- stoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfbn- säure, Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze können peroral, rektal und parenteral verabreicht werden. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 50 und 5000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragées, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 10-500 mg eines erfindungsgemäss erhältlichen Wirkstoffes oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben. Ferner kommt auch die Anwendung entsprechender Mengen von nicht-einzeldosierten Applikationsformen, wie Sirups, Sprays, Aerosole, Salben oder Puder, in Betracht.
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Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 5 und 90% einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver ; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen (Carbowaxen) von geeigneten Molekulargewichten zu Tabletten oder zu Dragée-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.
B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit einer Neutralfettgrundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit Polyäthylenglykolen (Carbowaxen) von geeignetem Molekulargewicht enthalten, in Betracht.
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffes in einer Konzentration von vorzugsweise 0, 5-10%, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässeriger Lösung.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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:zung ;
9,9-Dimethyl-10-[N-(5-chlor-2-pyridyl)-glycyl]-acrdan-hydrochlorid, Smp. 1800 unter Zersetzung ;
9,9-Dimethyl-10-(1'-oxo-3'-chlorbenzylamino)-propyl]-acridan-hydrochlorid, Smp. 2080 unter Zersetzung.
Die vorgenannten Verbindungen können z. B. auch nach der in den Beispielen 2 und 4 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt werden. b) Das als Ausgangsstoff dienende 10- (Chloracetyl)-9, 9-dimethyl-acridan wird wie folgt hergestellt : 104, 7 g (0, 50 Mol) Dimethylacridan werden in 500 ml abs. Benzol gelöst und mit 62 g (0, 55 Mol) Chloracetylchlorid während 3 h unter Rückfluss gekocht. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Methylenchlorid-Hexan umkristallisiert. Man erhält so
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Äther versetzt und verrieben. Das Unlösliche wird abgenutscht und nacheinander mit 25 ml Wasser und 25 ml Äther gewaschen.
Das Filtergut wird aus Methylenchlorid-Hexan umkristallisiert, wobei das
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unter Zersetzung ; 10-[N- (3, 4- Dichlorphenyl) -glycyl]-9, 9-pentamethylen-acridan, Smp. 171 .
Die vorgenannten Verbindungen können auch nach der in den Beispielen 1 und 5 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt werden.
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: 18 g (0, 070und das ausgefallene Benzylamin-hydrochlorid abgenutscht. Das Filtergut wird mit 150 mlÄther gewaschen. Das Filtrat wird unter Rühren mit 65 ml 2n-Salzsäure versetzt, wobei das schwerlösliche 10- (N-Benzyl-
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rieben. Das Unlösliche wird abgenutscht und nacheinander mit 100 ml Wasser und 100 ml Äther gewaschen. Das Filtergut wird aus Methylenchlorid-Hexan umkristallisiert, wobei 10, 5 g 10- [N- (3, 4-Dichlorphenyl)- glycyl]-acridan erhalten werden, Smp. 140 .
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:10-[5-(3,4-Dichlorbenzylamino)-valeryl]-acridan-hydrochlorid, Smp. 1570 unter Zersetzung.
Die vorgenannten Verbindungen können z. B. auch nach der in den Beispielen l und 5 beschriebenen
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bicarbonat versetzt und das überschüssige p-Chloranilin sowie das n-Butanol mit Wasserdampf abdestilliert. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, die ätherische Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 16 g eines braunen Öls, das an 500 g Aluminium-
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und 4 beschriebenen Arbeitsweise hergestellt werden.
Beispiel 6 : 4g (0, 009 Mol) 10-[N-(2,4-Dichlorbenzyl)-glcycl]-9,9-dimethyl-acridan (freigesetzt aus dem Hydrochlorid, Smp. 2350 unter Zersetzung) werden in 1, 6 g (0, 030 Mol) 85%iger Ameisensäure gelöst und mit 2 ml (0, 020 Mol) einer 40% igen Formalinlösung versetzt. Unter Rühren bei Raumtemperatur tritt heftiges Aufschäumen ein. Nach dem Nachlassen der Gasentwicklung wird noch während 8 h in einem Ölbad von 100 bis 1100 erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man mit 3 ml 5n-Salzsäure und dampft unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird mit 100 ml Methylenchlorid versetzt und aus dem Hydrochlorid des 10-[N-(2,4-Dichlorbenzyl)-N-methyl-glycyl]-9,9-dimethyl-acridan mit 20 ml 2n-Natronlauge die entsprechende Base freigesetzt.
Die Methylenchloridlösung wird mit dreimal 50 ml Wasser gewaschen, über Calciumchlorid getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (3, 9 g) wird in 100 ml Äther gelöst und mit 3 ml 3 n ätherischer Salzsäurelösung ins Hydrochlorid übergeführt. Das
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ausgefallene Hydrochlorid wird abgenutscht und aus Methylenchlorid-Hexan umkristallisiert. Man erhält so 3g 10- [N- (2, 4-Dichlorbenzyl)-N-methyl-glycyl]-9, 9-dimethyl-acridan Hydrochlorid, Smp.
204-205'unter Zersetzung.
Beispiel 7 : 1, 79g (0, 0042 Mol) 10- [N- (2, 4-Dichlorbenzyl)-glycyl]-9, 9dimethyl-acridan (freigesetzt
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lösung versetzt. Das ausgefallene 10-[N-(2,4-Dichlorbenzyl)-N-methyl-glycyl]-9,9-dimethyl-acridanhydrochlorid wird aus Methylenchlorid-Hexan umkristallisiert, Smp. 204-205 unter Zersetzung.