Verfahren zur Herstellung von neuen Acridanderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Acridanderivaten, diese Verbindungen und ihre Säureadditionssalze als neue Stoffe sowie diese enthaltende Arzneimittel und deren Anwendung.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die bisher nicht bekannten Acridanderivate der Formel I,
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in welcher R1 und R2 unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Alkylreste, oder zusammen einen Polymethylenrest, und R3 und R4 unabhängig voneinander Wasserstoff, Halogenatome bis Atomnummer 35, Trifluormethylreste oder niedere Alkyl- oder Alkoxyreste bedeuten, R5 einen Benzyl- oder Diphenylalkylrest, deren Benzolkerne in allen Fällen höchstens je drei Substituenten aus der durch Halogenatome, Trifluormethylreste, Nitrogruppen, Aminogruppen und niedere Alkyl-, Alkoxy-, Alkylamino-, Dialkylamino- und Alkanoylaminoreste gebildeten Gruppe enthalten können, oder einen gegebenenfalls durch Halogenatome, niedere Alkyl- oder Alkoxyreste substituiertem Pyridylrest, R6 einen niederen Alkylrest,
und A einen Alkyliden- oder Alkylenrest mit 1-5 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine vorzügliche antivirale und tumorhemmende Wirksamkeit mit günstigem therapeutischem Index besitzen. Die antivirale Wirksamkeit lässt sich im Tierversuch z. B. an der Maus gegenüber dem Columbia-SK-Virus nachweisen, während die tumorhemmende Wirksamkeit in Tierversuchen z. B. am induzierten Dimethylbenzanthracen Hautcarcinom der Maus festgestellt wurde.
Die Tierversuche charakterisieren die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze als Wirkstoffe zur Behandlung von Viruskrankheiten, wie Encephalitis, Encephalomyelitis und anderen sowie zur Behandlung von Neoplasien. Überdies zeigen die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze eine milde, aspirinartige, analgetische Wirksamkeit.
In den Verbindungen der Formel I und den entsprechenden, weiter unten genannten Ausgangsstoffen sind R1 und R2 unabhängig voneinander beispielsweise durch Wasserstoff, Methyl-, Äthyl- oder n-Propyl-reste, Isopropyl-, n-Butyl- oder Isobutylreste verkörpert oder bilden zusammen z. B. den Tetramethylen-, Pentamethylen- oder Hexamethylenrest. R3 und R4 sind unabhängig voneinander beispielsweise Wasserstoff, Fluor, Chloroder Bromatome, Trifluormethyl-, Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Methoxy-, Athoxy-, n-Propoxyoder Isopropoxyreste.
R5 ist z. B. ein Benzyl-, o-Chlorbenzyl-, p-Chlorbenzyl-, p-Methylbenzyl-, p-Isopropylbenzyl-, p-Methoxy benzyl-, 2, 4-Dichlorbenzyl-, 3,4-Dichlorbenzyl-, Diphenyl- methyl-, 1,2-Diphenyläthyl-, 2,2-Diphenyläthyl-, 2,2-Di (p-chlorphenyl)-äthyl, 2-Pyridyl-, 3-Pyridyl-, 4-Pyridyl-, 5-Chlor-2-pyridyl-, 5-Brom-2-pyridyl-, 6-Fluor-3-pyridyl-, 2-Chlor-3-pyridyl-, 4-Methyl-2-pyridyl-, 5-Methyl-2-pyridyl-, 6-Methyl-2-pyridyl-, 6-Methoxy-3-pyridyl-, 6-n Butoxy-3-pyridyl oder 4, 6-Dimethyl-2-pyridyl-rest.
R6 ist z. B. ein Wasserstoff oder ein Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, sek. Butyl-, n-Pentyl-, Isopentyl- oder n-Hexylrest.
A ist als Alkylidenrest z. B. ein Methylen-, Äthyliden-, Propyliden-, Isopropyliden,- Butyliden, Isobutyliden oder Pentylidenrest, und als Alkylenrest z. B. ein Äthylen-, Propylen-, Äthyläthylen-, Trimethylen-, Tetramethylenoder Pentamethylenrest.
Verbindungen der Formel I stellt man her, indem man auf eine Verbindung der Formel II,
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in welcher R1, R2, R3, R4, R6 und A die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben, einen reaktionsfähigen Ester einer Hydroxyverbindung der Formel III,
R5-OH (III) in welcher R5 die oben angegebene Bedeutung hat, einwirken lässt.
Als reaktionsfähigen Ester von Hydroxyverbindungen der Formel III und von niederen Alkanolen kommen insbesondere Halogenide, Alkansulfonsäureester und Arylsulfonsäureester in Frage, die in organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Methanol, Äthanol, Aceton, Butanon oder Benzol, und vorzugsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie z. B. eines Alkalicarbonats, mit Verbindungen der Formel II umgesetzt werden.
Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemässe Herstellungsverfahren, Verbindungen der Formel II, werden durch Umsetzung von reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der Formel IV,
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in welcher R1, R2, R3, R4 und A die oben angegebene Bedeutung haben, mit Aminen der Formel V,
H2N-R6 (V) in welcher R5 die oben angegebene Bedeutung hat, erhalten.
Reaktionsfähige Ester von Verbindungen der Formel VI sind durch Umsetzung von Acridan oder substituierten Acridanen der Formel VI,
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in welcher R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Halogenalkanoylhalogeniden, Alkansulfonyloxyalkanoylhalogeniden oder Arylsulfonyloxyalkanoylhalogeniden in inerten organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Benzol oder Toluol, in der Wärme leicht herstellbar. Einzelne Vertreter dieses Verbindungstypus, z. B. das 10-Chloracetyl-, das 10-(3-Chlorpropionyl)-und das 10-(5-Jod-valeryl)-acridan, sind bekannt. Eine Anzahl substituierter Acridane der Formel IV ist bekannt, und weitere sind analog den bekannten herstellbar.
Amine der Formel V und reaktionsfähige Ester von Hydroxyverbindungen der Formel III sind in grosser Zahl bekannt. Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel I werden gewünschtenfalls anschliessend in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt.
Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Äthanol oder Äther, mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder einer Lösung derselben und trennt das ausgefallene Salz ab. Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen nichttoxische Salze hergestellt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen pharmakologisch annehmbar sind, d. h. keine toxischen Wirkungen ausüben. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der Formel I können z.
B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, p-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Äpfel- säure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze können peroral, rektal und parenteral verabreicht werden. Die täglichen Dosen der freien Basen oder von pharmazeutisch annehmbaren Salzen derselben bewegen sich zwischen 50 und 5000 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 10-500 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben. Ferner kommt auch die Anwendung entsprechender Mengen von nichteinzeldosierten Applikationsformen, wie Sirups, Sprays, Aerosole, Salben oder Puder, in Betracht.
Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 5 und 90 % einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen (Carbowaxen) von geeigneten Molekulargewichten zu Tabletten oder zu Dragée-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.
B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.
Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit einer Neutralfettgrundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit Polyäthylenglykolen (Carbowaxen) von geeignetem Molekulargewicht enthalten, in Betracht.
Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Wirkstoffes in einer Konzentration von vorzugsweise 0, 5-10 %, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässriger Lösung.
Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern: a) 1000 g Wirkstoff, z. B. 10-[N-(3,4-Dichlorbenzyl) glycyl ]-9,9-dimethyl-acridan-hydrochlorid, werden mit 550,0 g Lactose und 292,0 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60,0 g Kartoffelstärke, 60,0 g Talk, 10,0 g Magnesiumstearat und 20,0 g kolloidales Siliciumdioxyd zu und presst die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 200 mg Gewicht und 100 mg Wirkstoffgehalt (Hydrochlorid), die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können. b) Aus 1000 g Wirkstoff, z.
B. 10- [N-(3,4-Dichlor- phenyl)-glycyl]-acridan, 379,0 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 6,0 g Gelatine stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 10,0 g kolloidalem Siliciumdioxyd, 40,0 Talk, 60,0 g Kartoffelstärke und 5,0 g Magnesiumstearat mischt und zu 10 000 Dragee Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 533,5 g krist. Saccharose, 20,0 g Schellack, 75,0 g arabischem Gummi, 250,0 g Talk, 20,0 g kolloidalem Siliciumdioxyd und 1,5 g Farbstoff überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 240 mg und enthalten je 100 mg Wirkstoff.
Im nachfolgenden Beispiel sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 8,4 g (0,03 Mol) 9,9-Dimethyl-10-(N-methyl-glycyl)- acridan Smp. 115 , 3,9 g (0,03 Mol) Benzylchlorid und 7,8 g (0,06 Mol) Di-isopropyläthylamin werden während 20 Stunden in einem Ölbad auf 140-150 erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgut mit 300 ml Äther und 100 ml Wasser geschüttelt, die wässrige Phase abgetrennt und die Ätherlösung mit 50 ml 2-n. Natronlauge und 3 mal mit 50 ml Wasser gewaschen. Der nach dem Abdestillieren des Äthers zurückbleibende Rückstand (12,0 g) wird in 30 ml Aceton gelöst, mit 4,5 g Oxalsäuredihydrat versetzt und die Lösung stehengelassen. Es kristallisiert das 1 0-(N-Benzyl-N-methyl-glycyl)-9, 9-dimethyl-acridan-sesquioxalat aus, Smp. 1900 unter Zersetzung.