DE2242375C3 - 1,4-Disubstituierte 6-Nitro-2(1 H(-chinazolinone - Google Patents

1,4-Disubstituierte 6-Nitro-2(1 H(-chinazolinone

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DE2242375C3
DE2242375C3 DE2242375A DE2242375A DE2242375C3 DE 2242375 C3 DE2242375 C3 DE 2242375C3 DE 2242375 A DE2242375 A DE 2242375A DE 2242375 A DE2242375 A DE 2242375A DE 2242375 C3 DE2242375 C3 DE 2242375C3
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Shigeho Inaba
Kikuo Ikeda Ishizumi
Toshiaki Komatsu
Masao Koshiba
Kazuo Kobe Mori
Shigeaki Takarazuka Morooka
Hiroshi Noguchi
Hisao Nishinomiya Yamamoto
Michihiro Nishinomiya Yamamoto
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Description

3. Arzneimittel, bestehend aus einem Nitrechinazolinon gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln und/ oder Hilfsstoffen.
(IV)
20 in der R1 und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung oaben and W ein Sanerstoflatoin; oder eine Iminogruppe ist, mit einem Carbaminsäureester, einem Carbaminsäurehalogenid, Cyansäure oder deren Salz umsetzt oder
(c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V
Die Erfindung betrifft 1,4-disubstituierte 6-Nitro-2(lH)-chinazoiinone der allgemeinen Formel I
30
U)
(V)
in der R1 und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Kohlensäurederivat der allgemeinen Formel Vl
in der R1 einen mit der Methylengruppe über ein Kohlenstoffatom verbundenen aromatischen oder nichtaromatischen 5- oder6gliedrigen heterocyclischen Rest mit einem Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom und R2 eine Phenyl- oder Thienylgruppe bedeutet.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Nitrochinazolinone der allgemeinen Formel I. das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise entweder
(a) eine Verbindung der allgemeinen Formel 11 ^0
R2
(II)
in der R2 und R3 die im Anspruch I angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel 111
C=O
(Vi)
in der Y und Z jeweils ein Chloratom, einen niederen Alkoxyrest, eine Benzyloxygruppe, einen niederen Alkylmercaptorest, eine Trichlormethyl» oder 1-Imidazolylgruppe bedeutet, umsetzt oder (d) eine Verbindung der allgemeinen Formel VU
(VII)
R1-CH2-OH
(HD
«5
in der R1 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt, oder
in der R1 und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und X1, X2 und X3 ein Halogenatom darstellen, mit Ammoniak umsetzt oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel Viii
(VIII)
in der R1 und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Oxidationsmittel behandelt, oder
(f) eine Verbindung der allgemeinen Formel IX
(IX)
in der R1 und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, nitriert.
Die Umsetzung gemäß (a) kann in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt werden. Man kann auch zunächst die Verbindung der allgemeinen Formel Il mit einem Kondensationsniittel in einem Lösungsmittel unter Bildung eines Metallsalzes umsetzen und anschließend das gebildete Metallsalz mit dem reaktionsfähigen Ester der Verbindung der allgemeinen Formel III kondensieren.
Als reaktionsfähige Ester der Verbindung der aligemeinen Formel III werden vorzugsweise die Halogenwasserstoffsäureester, wie das Chlorid, Brotnid oder Jodid, oder ein Sulfonsäureester, wie der Methansulfonsäureester. Trichlormethansulfonsäureester oder p-Toluolsulfonsäureester, verwendet.
Beispiele für geeignete Kondensationsmittel sind Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Natriumamid, Ka-Humamid, Butyllithium, Phenyllithium, Natriummethylat, Kaliummethylat. Natriumäthylat, Kaliumäthylat und Quecksilber 11 )-chlorid.
Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol und Monochlorbenzol, Amide, wie Dimethylacetamid, Diäthylacetamid und Dimethylformamid, Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran und Dioxan sowie Dimethylsulfoxid. Die Art des verwendeten Lösungsmittels hängt von der Art des eingesetzten reaktionsfähigen Esters und dem verwendeten Kondensationsmittel ab.
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Als Nebenprodukt bildet sich bei dieser Umsetzung im
allgemeinen auch ein Chinazolinderivat der allgemeinen Formel X
Q-CH2-R1
in der R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben. Die Abtrennung der Nitrochinazolinone der allgemeinen Formel I von den Verbindungen der allgemeinen Formel X kann nach üblichen Methoden erfolgen, z. B. durch Chromatographie oder fraktionie-
is rende Kristallisation.
Die Umsetzung gemäß (b) mit einem Carbaminsäureester oder Carbaminsäorehalpgenid wird vorzugsweise in Gegenwart einer Lewissäure, wie Zinkchlorid, durchgeführt Die Umsetzung mit Cyansäure
oder deren Salz wird vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Essigsäure, durchgeführt.
Beispiele für verfahrensgemäß eingesetzte Carbaminsäureester sind Methylcarbamat, Äthylcarbamat, Isopropylcarbamat und Benzylcarbamat. Ein Bei-
zs spiel füi ein verfahrensgemäß eingesetztes Carbaminsäurehalogenid ist Carbamylchlorid.
Beispiele für die Salze der Cyansäure sind Natrium- und Kaliumcyanat.
Die Reaktionstemperatur bei diesem Verfahren
hängt von der Art der die NCO-Gruppe enthaltenden Verbindungen ab.
Die Umsetzung gemäß (c) kann in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels und eines basischen Kondensationsmittels durchgeführt werden.
Beispiele für bevorzugt verwendete Kohlensäurederivate der allgemeinen Formel VI sind Phosgen, Chlorkohlensäuremethylester, Chlorkohlensäureäthylester, Chlorkohlensäureisopropylester, Chlorkohlensäurebenzylester, Chlormercaptoameisensäureäthylester, Trichloracetylchlorid. Hexachloraceton oder U'-Carbonyldiimidazol.
Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Xylol, Chlorbenzol, Pyridin, Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform, Dichloräthan und Dimethylformamid.
Beispiele für geeignete basische Kondensationsmittel sind anorganische Basen, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, und tertiäre Amine, wie Triäthylamin, N,N-Dimethylanilin oder Pyridin.
Die Reaktionstemperatur, die von der Art des eingesetzten Kohlensäurederivats abhängt, kann bei etwa Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels liegen.
Die Umsetzung gemäß (d) kann in Gegenwart eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches durchgeführt werden. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Methanol. Äthanol, Isopropanol, tert.-Butanol, 2-Äthoxyäthanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Aceton, Pyridin, Benzol, Toluol, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid sowie deren Gemische. Ammoniak wird zum Reaktionsgemisch als Gas, als Lösung in Alkohol, z. B. Methanol oder Äthanol, als flüssiges Ammoniak oder als Ammoniumsalz, wie Ammoniumacetat, Ammoniumformiat, Ammoniumcarbamat oder Ammoniumphosphat zugegeben. Aus dem Ammoniumsalz entwickelt sich während der Umsetzung Ammoniak. Bei Verwendung eines Am-
moniumsalzes kann die Umsetzung in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriummethylat, Natrhimäthylat, Kaliumäthylat,' Triäthylamin oder Pyridin durchgeführt werden. Die Umsetzung verläuft im allgemeinen bereits bei Raumtemperatur. Gegebenenfalls kann'sie bei höheren oder niedrigeren Temperaturen durchgeführt werden. Vorzugsweise wird das Reaktionsgemisch erhitzt.
Die verfahrengemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel VIl sind neu. Sie sind auch wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Chinazolinderivate. Diese Verbindungen können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel Xl I
O2N-
C=O
NH
CH2
R1
in der R1 und R2 die vorstehende Bedeutung haben, mit der entsprechenden Trihalogenessigsäure oder deren reaktionsfähigem Derivat der allgemeinen Formel X
X2-C-COOH
(X)
in der X15X2 undX3 die vorstehende Bedeutung haben, hergestellt werden. Beispiele für die reaktionsfähigen Derivate der Trihalogenessigsäure sind die Säurehalogenide und -anhydride.
Bei der Umsetzung gemäß (e) wird als Oxidationsmittel vorzugsweise Kaliumpermanganat, Natrrampermanganat, Mangandioxid, Magnesiumdioxid oder Natriummetaperjodat verwendet Die Umsetzung kann in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemces diircfagefiihrt werden. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind Benzol, Toluol, Äther, Tetrahydrofuran, Dioxaa, CMorofrom, Tetrachlorkohlenstoff Aceton, Äthanol, Isopropanol, Dimethylformamid, Dnnetbyisulfoxid, Wasser and deren Gemische. Die Oxidationsreaktion wird im allgemeinen bei Temperaturen von etwa Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittete durchgeführt.
Die verfahrensgemäß eingesetzten Verbindungen der allgemeinen Formel VIII können durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel X111
CH-OH
NH-CH1-R1
(XlIl)
in der R, und R2 die vorstehende Bedeutung haben, mit einem Carbaminsäureester Garbarn"insäurcha!o>' genid, Cyansäure'oder deren Salz hergestellt werden. Bei der Umsetzung mit einem Carbaminsäureester; wie· Methylcarbamat, Äthylcarbamat oder Benzyl-i carbamat, oder einem Carbaminsäurehälogeriid, wie Carbamylchlorid, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer Lewissäure, wie Zinkchlorid.iünd unter Erhitzen durchgeführt. Bei der Umsetzung rnit
to Cyansäure oder deren Salz, wie Natrium- oder Kaliumcyanat, wird die Umsetzung vorzugsweise in einem sauren Lösungsmittel, wie Essigsäure, durchgeführt.
Die Umsetzung gemäß (f) wird vorzugsweise mit
verdünnter Salpetersäure, konzentrierter Salpetersäure, rauchender Salpetersäure, Mischsäure, z. B. einem Gemisch aus Salpetersäure oder rauchender Salpetersäure in Schwefelsäure, Essigsäure. Essigsäureanhydrid oder Phosphorsäure. Kaliumnitrat und Schwefelsäure, Kupfer(ll)-nitrat in Essigsäureanhy-
»o drid, einem Acylnitrat, wie Acetylnitrat oder Benzoylnitrat, Distickstoffpentoxid, Tetranitromethan oder Nitroniumtetrafluorborat durchgeführt. Die Nitrierungsreaktion kann unter Kühlung oder Erwärmen durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur hängt von der Art der eingesetzten Verbindungen und dem Nitrierungsmittel ab.
Die Chinazolinone der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe mit insbesondere antiphologistischer und analgetischer Wirkung. Ferner haben diese Verbindungen antivirale Eigenschaften. Somit betrifft die Erfindung auch Arzneimittel, die aus diesen Verbindungen und üblichen Trägerstoffen und oder
Verdünnungsmitteln und Oder Hilfsstoffen bestehen.
In dem Buch von L. Weinstein. »Pharmacological Basis of Therapeutics«, L. S. Goodman A. GiI-man. McMillan Company, 1970, S. 1305 bis 1307. sind einige Verbindungen mit antiviralen Eigenschaften beschrieben, die bereits in der Klinik angewendet werden, z. B. 5-Jod-2'-desoxyuridin (Idoxuridin). Adamantyl-(l)-amin (Amantadin) und N-Methylisatin-/Mhiosemicarba7on (Methisazon). Die Wirkung von Idoxuridin ist jedoch auf Viren des DNA-Typs beschränkt, wie Herpes simplex und Vaccinia. Die Anwendung erfolgt lokal. Die Verbindungen sind sehr
toxisch. Die einzige klinische Verwendung für Amantadin besteht in der Vorbeugung gegen A2-lnfluenzavirus-lnfektion. Diese Verbindung hat starke Nebenwirkungen auf das Zentralnervensystem und deshalb muß die Verabfolgung vorsichtig erfolgen.
Methisazon wurde zurBetemdhing von Pockemnfektion vorgeschlagen, doch befindet sieb die Verbindung noch in der kimischen Untersuchung. Als Nebenwirkungen wurden Erbrechen, Dermatitis und Gelbsucht berichtet.
Die Nitrochiriazoünone der allgemeinen Formel I können zar Behandlang end Unrückung von Vireninfektionen verwendet werden, die deren Viren des DNA-Typs, wie Viren der Poxvirosgreppe, Adenovirusgruppe. Herpesviren, Papova-Virasgruppe, Pi-
codna-Viren. Viren des RNA-Typs wie Myxo-Viren. Paramyxo-Viren. Arbo-Viren, Picoma-Viren, Reo-Viren, Rhabdo-Viren and andere oakogene Vtrosarten, wie Leeko-Viren aod Heis-Viren. verursacht werden. Sk körnten auch zar Beaandhntganor-
mater Zustände eingesetzt wenden, die been tmpfen mit abgeschwächten lebenden Viren (Lebeadvaccmen) verursacht werden. Die Nttrochinazolinone können in sehr niedriger
509618/265
Konzentration die Vermehrung von Yaecinia-Virus in GewebekiUlturen unter Verwendung von Hühnerembryofibroblasten oder HeLa-Zellen hemmen. Ferner -haben: sie eine vernaehlässigbare Cytotoxizität. Deshalb sind die ,erfindungsgemäßen Verbindungen sehr sicher und wirksam Eals antivirale Mittel. Beispielsweise hat die Verbindung Nr. 1, die in Tabelle 1 aufgeführt ist, einen Wert für die minimale Hemmkjpnzentration (MlC) von 0,2|ig/ml und einem Wert für die minimale toxische Konzentration (MTC) von > 100 og/ml. Deshalb hat der chemotherapeutische Index (MTC/MiC) der Verbindung Nr. 1 einen Wert von >500. Die MIC von Methisazon, das als Arzneistoff zur Behandlung der Pockeninirküon verwendet wird, beträgt 5 und die MTC betritt 20. Somit hat der chemotherapeutische Index dieser Verbindung den Wert 4. Die Verbindung Nr. 1 ist damit mindestens 125mal sicherer als Methisazon. In dieser Hinsicht sind die Verbindungen der Erfindung dem Methisazon überlegen, da ihr chemotherapeutischer Index wesentlich höher liegt als der von Methisazon, vgl. Tabelle I
Die antivirale Wirkung der Verbindungen der Erfindung wurde auch durch In-vivo-Versuche bestätigt.
Bei der intranasalen Infektion von Mäusen mit Vaccinia-Virus sterben alle Mäuse der unbehandelten infizierten Kontrollgruppe innerhalb von 12 Tagen, während die mit einer oralen oder subcutanen Dosis von 100 mg der Verbindung Nr. 12 2mal täglich an fünf aufeinanderfolgenden Tagen behandelten Mäuse überleben. Außerdem können keine Nebenwirkungen bei den behandelten Mäusen beobachtet werden. Auch in dieser Hinsicht sind die Verbindungen der Erfindung dem Methisazon als antivirales Mittel überlegen. Die Verbindungen der Erfindung stellen damit einen bedeutenden Fortschritt in der Entwicklung antiviraler Mittel wegen ihrer hohen Wirksamkeit und sehr niedrigen Toxizüat dar.
Als antivirale Mittel können die Verbindungen der allgemeinen Formel I entweder allein oder in Form von Arzneimitteln in der Human- und Veterinärmedizin eingesetzt werden. Die Arzneimittel für die Humanmedizin können enteral oder parenteral verabreicht werden. Beispiele für bevorzugte Exzipientien, die gegenüber den Nitrochinazolinonen inert sind, sind Wasser. Gelatine. Lactose, Stärke. Stearinsäure. Magnesiumstearat, Talkum. Vaseline, pflanzliche CRe, Alkohole, wie Äthanol, Benzylalkohol. Pflanzengummen und Polyalkylenglykole. Die Arzneimittel können in Form von Tabletten, Pulvern. Dragees (mit Zucker dragierte Tabletten), Kapseln, Suppositories, Fliissigfceitea, Elixieren, Ematetoeea, Suspensionen. Syrupen. Schokolade, Bonbons, Getränken oder Kaugummi vorliegen. GegebeaeafeHs werden sie sterilisiert, and sie körnen auch andere Häfsstofle enthalten, wie KoaserkmitteL Stabilisatoren. Anfeuchtemmet, Netzmittel oder Paffer. Die Arzneimitte! werden nach abheben Verfahren hergestellt Sk sollen mindestens 0,1% des Wirkstoffs enthalten.
Die Arzneimittel der Erfindung können enteral, parenteral oder m Form von nasalen oder oralen Aerosoipräparatea verabfolgt werden. Die Arzneimittel der Erfindung stad auch wertvoll zur Vorbeugeng und Bekämpfaag viraler iaca bei lokaler Anwendung, z. B. m Formen von Salben. Lotionen, Cremen. Sprays and Tropfen.
Die Wirkstoffntenge η diesen Arzaeiantteln oder -Präparaten ist derart, daß die Tagesdosis OJ bis 200 mg/kg beträgt.
Die Verbindungen der Erfindung sind nicht nui in der Humanmedizin, sondern auch in der Velerinäimedizin zur Bekämpfung von Vireninfektionen ge< eignet, z. B. bei Haustieren, wie Rindern, Pferden Schweinen, Schafen und Kaninchen, sowie bei Geflügel, wie Hühner, Truthühner und Wachteln, ferner bei Hunden, Katzen und Kanarienvögeln.
Die anzuwendende Dosis der Verbindung hängi von verschiedenen Faktoren ab, wie der Art der Ver-
bindung, der Art des Virus, der Schwere der Krankheit dem zu behandendem Tier, dem Körpergewicht, dei Dauer der Behandlung und der Art der Verabfolgung Die Tagesdosis beträgt im allgemeinen 0,2 bis 400 mg/kg.
Die Verbindungen können systemisch, d. h. parenteral oder nicht parenteral, und lokal, z. B. durch Inhalation, lokaler Anwendung oder Eintropfen ir das Auge, in geeigneter Herstellungsform für diese Anwendung, z.B. als Flüssigkeiten, Salben, Pulver
Granulaten. Brei. Plätzchen, Kapseln. Tabletten untei Zusatz der vorgenannten Lösungsmittel, Hilfsstoffe und Verdünnungsmittel verwendet werden.
Zur Verwendung in der Vetrinärmedizin werden die Verbindungen der Erfindung entweder allein oder im
^S Gemisch mit Trinkwasser oder Futter in mischbarei Form verwendet. Bei der letztgenannten Anwendung bestehen diese Mittel aus einer oder mehreren dei Verbindungen der Erfindung und einem oder mehreren Zusatzstoffen, wie Wasser, Äthanol, Propylenglykol.
Magermilch, genießbaren ölen. Syrup, Getreide, grenzflächenaktiven Verbindungen, Emulgatoren, genießbaren Trägerstoffen, wie genießbarem Pulver, handelsüblichem Tierfutter. Konzentraten und Futterzusätzen. Die Beispiele erläutern die Herstellung der erfin-
dungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel 1
Eine Lösung von 2,0 g l-Tetrahydropyran-2-ylmethyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon in 13 ml konzentrierter Schwefelsäure wird unter Kühlung mit einem Eis-Kochsalzbad tropfenweise und unter Rühren mit einem Gemisch aus 0,5 ml rauchender Salpetersäure und 0.6 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt. Sodann wird das Gemisch 16 bis 18 Stunden bei einer Temperatur unterhalb 0' C gerührt. Danach wird das Gemisch unter Rühren auf 150 g zerstoßenes Eis gegossen. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, mit Was- _ ser gewaschen und getiocknet. Das Produkt wird an so Kieselgel mit Choroform als Laeftnittd Chromatographien Das Etoat wird eingedampft. Man erhält das 1 - Tetrahydropyran - 2 - yhnethyl - 4 - phenyl-6-mtro-2<l H l-chinazolinon vom F. 185 bis 186 C.
a Beispiel 2
Eine Suspension von 3.0 g 4-Phenvt-6-nitro-2<l HK chmazohnon wird in 50 ml Dimethylformamid mit 0,7 g 50*/oigem Natriumhydrid versetzt «ad I Stunde
fe bei 50C gerührt Danach werden 3.96 g Tetrahydropyran-2 ylmethylbromkl zugegeben, und das erhaltene Gemisch wird 7 Stunden auf 1000C erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 300 ml Wasser gegossen end mit Chloroform
extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet and unter vermindertem Dreck eingedampft. Der rote ölige Ruckstand wird an Kieselgel mit Chloroform als
Laufmittel chromatographiert. Das Eluät wird eingedampft. Es werden 2,1 g l-Telialiydio^vran-2-ylrae-' thyl-4-phenyl-6-nitro-2(lH)-chinazolihon und 0,4 g 2 - Tetrahydropyran - 2 - yltnethyl - 4 - phenyl - 6 - nitro-2(1 H)-chinazolinon erhalten. Die Verbindungen werden aus Äthanol umkristallisiert. Die erstgenannte Verbindung schmilzt bei 186 bis 1870C.
Gemäß Beispiel 2 werden folgende Verbindungen hergestellt:
IO
1 - Furfuryl - 4 - phenyl - 6 - nitro -2(1H)- chinazolinone. 190 bis 190,5'C,
1 -(2- Pyridylmethyl)-4-phenyl-6-nitro-2(1 H)-chinazolinon, F. 175 bis 1760C,
1 - (3 - Pyridylmethy 1) - 4 - phenyl - 6 - nitro - 2( 1 H)-chinazoünon, F. 204 bis 205" C,
1 -(2-Thenyl)-4-phenyl-6-aitro-2(l H)-chinazolinon, F. 218 bis 219° C und
1 - Tetrahydropyran - 2 - ylmethyl - 4 - (2 - thienyl)-6-nitro-2(l H)-chinazolinon. F. 208,5 bis 209,5° C. μ
Beispiel 3
Ein Gemisch von 1,63 g 2-Tetrahydrofurfurylamino- *5 5-nitrobenzophenon, 3.0 g Carbaminsäureäthylester und 0,2 g Zinkchlorid wird 2 Stunden im Ölbad auf 1900C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reakgemisch in Chloroform gelöst und von unlöslichen Stoffen abfiltriert. Das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther gewaschen. Das unlösliche Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält das l-Tetrahydrofurfuryl-4-phenyl-6-nitro-2(l H)-chinazolinon vom F. 150 bis 152° C.
Beispiel 4
Ein Gemisch aus 1.63 g 2-Tetrahydrofurfurylamino-5-nitrobenzophenonimin, 6 ml Triethylamin und 50 ml Benzol wird tropfenweise unter Kühlung bei 5 bis 100C mit 35 ml einer 10%igen Lösung von Phosgen in Benzol versetzt. Danach wird das Gemisch 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und hierauf unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 50 ml verdünnter wäßriger Natriumcarbonatlösung und 50 ml Chloroform versetzt und der Rückstand unter mäßigem Rühren gelöst. Die organische Lösung wird abgetrennt und die wäß- so fige Lösung werter mit Chlform extrahiert. Die verewigten CUorofornextrakte werden mit Wasser wcaa. über NatrmmsoMat getrocknet and unter vermiadertem Dreck eingedampft. Der Rückstand wird as Kieselgel mit Chloroform als Laafmittet faromatograpbiert. Das Elr-rt wird eingedampft. Man erhält das 1 -Terraaydrofurfaryl-4-BhCByI-O-nitro-2(1 HH*mazohnoo vom F. 150 bis 152°C.
Beispiel 5
En Gemisch ans 1,63 g 2-Tetrahydrofurfurylamino-S - BrtrobeuzopheBOHnran. I ml Chlorkohlensäureithyiester ead 20ml Benzol wird 3Stunden unter ReckSeß gekocht Nach dem Abkehlen wird das ReafctioasgaascH mit Wasser gechen aod über NaU imiimiifin getrocknet. Das LösangsmitteJ wird «BterverniiaderteniDrsckabdestiRiert rad der Rückstand an Kieselgel mit Chloroform als Laufmittel ehföinatögrapliierl. Dfts Elüät Wird eingedampft. Man erhält das 1 -Tetrahytifofurfuryl*4-phenyl^6-nitroerhält das 1 -Tetfahydrofurfuryl-4-phenyl-6-nitro-2(1 H)-chinazolinon vom F. 150 bis IiSl0C.
Beispiel 6
Gemäßj; Beispiel 5, jedoch unter Verwendung von U'-Carbo'nyiditmidäzöl an Stelle von Chlorkbhlei^ säureäthylester, erhält man das 1-Tetrahydrofurfuryl-4-phenyl-6-nitro-2(lH)-chinazolinon vom F. 150 bis 151°C.
Beispiel 7
Ein Gemisch aus 2,36 g 2-(N-Tetrahydrofurfuryltrichloracetamido) - 5 - nitrobenzophenon, 2,4 g Ammoniumacetat, 0,5 g Triäthylamin und 30 ml Äthanol wird 10 Stunden unter Rückfluß gekocht und gerührt. Sodann wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Das erhaltene Gemisch wird mit Chloroform extrahiert, und die Chloroformextrakte werden mit verdünnter wäßriger Ammoniaklösung und Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Äther gewaschen. Das unlösliche Produkt wird abfiltriert und getrocknet. Man erhält das l-Tetrahydrofurfuryl-4-phenyl-6-nitro-2(l H)-chinazolinon vom F. 150 bis 152° C.
Beispiel 8
Ein Gemisch aus 3,42 g 2-(2-Thenylamino)-5-nitrobenzhydrol. 6 g Carbaminsäureäthylester und 0,5 g Zinkchlorid wird 2 Stunden im ölbad auf 180°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Chloroform gelöst und die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das l-(2-Thenyl)-4-phenyl-6-nitro-3.4-dihydro-2(1 Hj-chinazolinon.
Die erhaltene Verbindung wird in 80 ml Dioxan gelöst und tropfenweise mit einer Lösung von 1,6 g Kaiiumpermanganat in 30 ml Wasser versetzt. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur weiden einige Tropfen Ameisensäure zugegeben. Die erhaltene braune Fällung wird abfiltriert und das Filtrat un»er vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstaad wird m Chloroform gelöst, die Cbkxoformlösaag mit Wasser asc, ober Natriumsulfal getrocknet und eater rdertem Dreck eingedampft. Der Rückstand wird aas einer Mischung von Äthanol and Chloroform emkristafliskrt Man erhall das l-(2-Thenyl)-4-pheny1-6-nitro-2<lH)-chinazo-Hnon vom F. 219 bis 2200C.
Versuch A
Wirkung auf die Vermehrung von Vaccinia-Vires is Hühnerembryo-Fibroblast-ZeBkBJtHren
Es wird das übtkbe Verfahren der zweeaebei
RöhrcbcnverdönnaagaBethode dwchert la ib Heber Weise werden iusige Häereii FibroMast-Zdlea-Präparate hergestelt, d.h. 10 te
ti Tage alte Hahserembryoeen werden trypsiaiaer
und danach 3 Tage in Lactalbumin-Hanks-Medium, das 5% Kälberserum enthält, bei 37° C in einem verschlossenen Röhrchen inkubiert. Sodann wird das Wachstumsmedium verworfen, und die Zellen werden mit 1,1 · K^-Plaques bildenden Einheiten (PFU) von Vaccinia-Virus IHD-Stamm pro Röhrchen infiziert.
Der erhaltene infizierte'einschichtige Zellrasen wird mit Lactalbumin Eagles-Medium versetzt, das 2% Kälberserum enthält. Ferner wird die entsprechende Menge der zu untersuchenden Verbindung zugegeben. Nach dreitägiger Inkubation bei 370C werden unter dem Mikroskop cytopathogene Effekte (CPE) beobachtet. Die antivirale Aktivität der zu untersuchenden Verbindung wird ausgedrückt durch die minimale Hemmkonzentration (MIC, μg/ml) und ihre toxische Wirkung durch die minimale toxische Konzentration (MTC, μ£/ιτι1).
Die Ergebnisse mit einer Anzahl von Nitrochinazolinonen der allgemeinen Formel I sowie mit Methisazon sind in Tabelle I zusammengestellt. Sämtliche Verbindungen sind dem Methisazon, d.h. 1-Methylisatin-/Mhiosemicarbazon (vgl. Brit. J. Pharmacol., Bd. 15 (1960), S. 101), hinsichtlich ihres chemotherapeutischen Index (MTC/MIC) überlegen.
375
Tabelle I
Verbindung Nr. MIC MTC MTC/MIC
(vgl. Tabelle IV) (ng/ml) teg/ml) >500
1 0,2 >100 250
2 0,2 50 >250
3 0,4 >100 80
4 0,6 50 100
5 1,0 100 80
6 1,25 >100 500
7 0,2 100 4
Methisazon 5,0 20
Versuch B
Therapeutische Wirkung bei experimentell erzeugter Vaccinia-Infektion an Mäusen
Tabelle!! Verbindung
Nr. 1
Nr. 6
Methisazon
Infizierte unbehandelte Kontrollgruppe...
Überlebensrate, % (s. c.)
100 100 100
Für jeden Versuch wurden 8 Mäuse verwendet. Die zu untersuchende Verbindung wurde in einer Dosis von 100 mg/kg subcutan 2,4,16, 28,40, 52, 64, 76, 88 und 100 Stunden nach der Infektions mit dem Virus verabfolgt.
Tabelle III
Dosis
(mg/kg) 		Zahl der
überlebenden Tiere
Verbindung Nr. 6 		Zahl der
untersuchten Tiere
Methisazon
1000
2000 		5/5
4/5 		3/5
0/5
Als Versuchstiere wurden männliche Mäuse von ddN-Stamm mit einem Körpergewicht von 17 bi: 20 g verwendet. Die zu untersuchenden Verbindungei wurden als Suspension in 0,5%iger Carboxymethyl cellulose intraperitoneal verabfolgt. Die Tiere wurdet 7 Tage lang nach der Verabfolgung beobachtet.
Tabelle IV
Chemische Struktur der in Tabelle I bis III aufgeführten Verbindungen
3 Wochen alte männliche Mäuse vom ICR-Stamm werden für die Versuche verwendet Jedes Tier wird intranasal mit 2,2 · 10*-Plaques bildenden Einheiten iPFU) von Vaccinia-Virus IHD-Stamm infiziert. Sodann wird jedes Tier 2,4,16,28,40, 52,64,76,88 und 100 Standen nach der Infektion oral oder subcatan nat «er ta aetersBcbeaaen VenHUQtBig oenaBden. Die Masse werde» 12 Tage lang nach der Infektion beobachtet. Dk Egsse sind ia TabeBe Ii zusanv tBeogestefk.
Die Verbmdaagen Nr. 1 und 6 sräd Methisazon Sberlegea, da sie aiebt «w sefar wirksam sräd, sondern auch keine Ncbenwirkra^eR zc^est. Beispielsweise ist die akete Toxizität der Verbindaag Nr. 6 bei intraperitonealer Isfektioa iß Mäaae erebcfa »edr^er ate die von Methisazon. Dies gete aus TabeBe III hervor. Bei des Bot Metteazoa befaaadetfta Massen worden bei der Sektion starke gastro-duodenate 6$ Hanorrfaape end iatestiaale UfaeralkMi beobachtet. Bei den Nrtrocfaiaaea kosMea kai.e derartigea Neben kkie« beobachtet werden.
Verbindung Nr. R, R2
1 O O
2 N^
3 ^> -Cl
S
4 -V O
5 O O
6 O O
7 (Y
N 		O

Claims (2)

  1. Patentansprüche:
    I. 1,4-Disubstituierte 6-Nitro^l HN;hina2o-Enone der allgemeinen Formel I
    Cyansäure oder derm SaJz unaseGäoder
    te) eine Verisladuog der allgemeinen Formel V
    O2N
    NH
    in der R] einen mit der Methylengruppe über ein Kohlenstoffatom verbundenen aromatischen oder nichtaromatischen 5- oder 6gliedrigen herocyclisehen Rest mit einem Stickstoff-, Sauerstoff- oder Schwefelatom und R2 eine Phenyl- oder Thienylgruppe bedeutet.
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Nitrochinazo-Iinone gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeich- »5 net. daß man in an sich bekannter Weise entweder
    (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    (in
    35
    in der R2 und R3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel Hl
    R1-CH2-OH
    (IH)
    in der R, die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, umsetzt, oder (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
    45
    (IV)
    50
    55
    60
    in der R1 und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und W ein Sauerstoffatom oder eine Iminogruppe ist, ttiit einem Carbaminsäureester, einem Carbamin-
    in der R1 und R2 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Kohlensäurederivat der allgemeinen Formel VI
    C=O
    (VI)
    in der Y und Z jeweils ein Chloratom, einen niederen Alkoxyrest, eine Benzyloxygruppe, einen niederen Alkylmercaptorest, eine Trichlormethyl- oder 1-lmidazolylgruppe bedeutet, umsetzt oder
    <d) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII
    in der R1 und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und X1, X2 und X3 ein Halogenatom darstellen, mit Ammoniak umsetzt, oder
    (e) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII
    (VIII)
    in der R1 und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem Oxidationsmittel behandelt, oder
    eine Verbindung der allgemeinen Forme! IX
    (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel W
    (IX)
    IO
    in der R1 und R2 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, nitrieti.
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