DE2551945A1 - Substituierte phenylaethanolamine und verfahren zu deren herstellung - Google Patents

Substituierte phenylaethanolamine und verfahren zu deren herstellung

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DE2551945A1 DE19752551945 DE2551945A DE2551945A1 DE 2551945 A1 DE2551945 A1 DE 2551945A1 DE 19752551945 DE19752551945 DE 19752551945 DE 2551945 A DE2551945 A DE 2551945A DE 2551945 A1 DE2551945 A1 DE 2551945A1
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compound
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Description

DH. ING. F. WtTKSTHOFK DH. K ν. PFX)IIM ANN PK. ING. D. HEHK BNS DIVU ING. It. GOKTZ PATENTANVTiLTE
H M UN ϋ Il KN riO SC.ftt'EIGEHSTRASSE TKI.KFON (OSD) (16 20 TEI.ES 5 2* 070
TXLKORAMMKt PHOTKCTPATltNT Mt)NCIIKH
1A-4-7
Beschreibung -zu der Patentanmeldung
PHARMACIA AS,
Herredsvegen, DE-3400 Hillerjzfd Dänemark
betreffend:
"Substituierte Pb.enylatb.anolamine und Verfahren zu deren Herstellung"
Die Erfindung betrifft neue Phenyläthanolamine der allgemeinen Formel I:
IiH-Q-R
(D
C HOH-CH- NH-C-R c
in der R eine substituierte Phenylgruppe der allgemeinen Formel:
ist
609823/1054
in der R*, R^ ^111^- -^x gleich oder unterschiedlich, sind und jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxy-, niedere Alkylcarbonyloxy-, Trifluormethyl-, Amino-, niedere Alkylamino-, niedere Dialkylamino-, Nitro-, Carboxy-, Carbamoyl-, niedere Alkylcarbonyl-, niedere Alkoxycarbonyl-, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Hydroxy-nieder-alkyl-, Hydroxy-nieder-alkoxy-, niedere Alkoxy-nieder-alkoxy-, niedere Alkylcarbonylnieder-alkoxy-, niedere Alkoxycarbonyl-niederalkoxy-, Carbamoyl-nieder-alkoxy-, Amino-nieder-alkoxy-, niedere Alkylamino-nieder-alkoxy-, Pi-niederalkylamino-nieder-alkoxy-, Cyano-nieder-alkoxy-, Carboxy-nieder-alkoxy-, Aryl-nieder-alkoxy-Gruppe bedeuten unter der Voraussetzung, daß nicht alle Reste R., R2 und R-, gleichzeitig Wasserstoff atome sind, oder R eine iuryl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome, Hydroxy-, Nitro-, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Amino-, niedere Alkylamino oder di-niedere Alkylaminogruppen substituiert ist, R^ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, Rj- ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine ,,gegebenenfalls substituierte, Benzylgruppe, Rg ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, Rr7 ein Wasserstoffoder Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe, Rq ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, Rq ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, Q -GO- oder -CHp- und L ein Wasserstoff atom oder eine niedere Alkylcarbonylgruppe bedeuten und deren Enantiomere und wenn mehr als Ϊ asymmetrisches Kohlenstoffdie Diastereoisomeren sowie deren Salze, vorzugsweise physiologisch verträgliche Salze.
Im Rahmen dieser Beschreibung und der Ansprüche bedeutet der Ausdruck "niedere Alkylgruppe" wenn er allein oder in Kombination mit anderen Gruppen verwen- -
*atom vorhanden ist 609823/1054
det wird, eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe, die vorzugsweise höchstens 6 Kohlenstoffatome enthält, z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Isopropyl-, oder tert.-Butylgruppe. Der Ausdruck "niedere Alkoxygruppe" bedeutet allein oder in Kombination mit anderen Gruppen eine gerad- oder verzweigtkettige .Alkoxygruppe, die vorzugsweise nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome enthält, z.B. eine Methoxy-, Äthoxy-, Isopropoxy- oder tert.-Butoxygruppe. Beispiele für niedere Alkylcarbonylgruppen sind die Acetyl-, Propionyl-, Isopropylcarbonyl- und tert.-Butylcarbonylgruppe. Als Beispiele für niedere Alkylcarbonyloxygruppen können erwähnt werden die Acetoxy-, Propionyloxy-^Esopropylcarbonyloxy- und tert,-Butylcarbonyloxygruppe. Als Beispiele für niedere Alkoxycarbonylgruppen können die Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl- und tert.-Butoxycarbonylgruppe erwähnt werden. Beispiele für Hydroxynieder-alkyloxygruppen sind die 2-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl- und 2-Hydroxy-1-methyläthylgruppe. Beispiele für Hydroxy-niederealkoxygruppen sind die 2-Hydroxyäthoxy-, 2-Hydroxypropoxy-, J-Hydroxypropoxy- und 2-Hydroxy-1-methyläthoxygruppe. Beispiele für niedere Alkoxy-niederalkoxygruppen sind die Methoxymethoxy-, 2-Methoxyäthoxy- und 2-Äthoxyäthoxygruppe. Beispiele für niedere Alkoxycarbonyl-nieder-alkoxygruppen sind die Methoxycarbonylmethoxy-, 2-Methoxycarbonyläthoxy- und Äthoxycarbonylmethoxygruppe. Beispiele für Carboxynieder-alkoxygruppen sind die Carboxymethoxy-, 1-Carboxyäthoxy-, 2-Garboxyäthoxy- und 3-Garboxy-2-methylpropoxygruppe. Beispiele für Carbamoyl-niederalkoxygruppen sind die Oarbamoylmethoxy-, 1- oder 2-Carbamoyläthoxy- und 3-Oarbamoylpropoxygruppe. Beispiele für Aryl-nieder-alkoxygruppen sind die Benzyloxy-, Phenäthoxy-, i-Methyl-3-phenylpropoxy- und 1-
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Methyl-3-phenylpropoxy- und 1-Methyl-2-(p-hydroxyphenyl)äthoxygruppe. Beispiele für niedere Alkylcarbonyl-nieder-alkoxygruppen sind die Acetylmethoxy-, 1- oder 2-Acetyläthoxy-, Propionylmethoxy-, 1- oder 2-Propionyläthoxy- und 3-Propioiiylpropoxygruppe. Beispiele für Cyano-nieder-alkoxygruppen sind die Cyanomethoxy-, 1- oder 2-Cyanoäthoxy- und 3-Cyanopropoxygruppe. Beispiele für niedere Alkylaminogruppen sind die ^ethylamino-, Isopropylamino-, tert.-Butylamino und Hexylaminogruppe. Beispiele für di-niedere-Alkylaminogruppen sind die Ν,ΪΤ-Diinethylamino- und N-Methyl-N-äthylaminogruppe. Beispiele für die Amino-nieder-alkoxygruppen sind die 2-Aminoäthoxy- und 2- oder 3-Aminopropoxygruppe. Beispiele für die nieder-Alkylamino-niederalkoxygruppen sind die 2-(N-Methylamino)äthoxy-, 2-(N-Äthylamino)äthoxy-, 2-(N-Isopropylamino)äthoxy- und 2-(N-tert.-"butylamino)äthoxygruppe. Beispiele für die di-niederen-Alkylamino-nieder-alkoxygruppen sind die 2-(N,W-Dimeth.ylamino)äthoxy- und 2- oder 3-(N,N-Dimethylamino)propoxygruppe. Beispiele für die gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe sind die Benzylgruppe und die Benzylgruppe substituiert mit der Hydroxy-, niedere Alkoxy- oder Alkylendioxygruppe, wie 4-Hydroxybenzyl- und 4-Methoxybenzylgruppe und 3,zf~Methylendioxybenzylgruppe^J'Der Ausdruck "Halogenatom" bedeutet ein Chlor-, Brom- oder jBTuoratom. Bevorzugte Furyl-, Thienyl-, Pyridylgruppen R sind unsubstituierte Gruppen, wie die 2-Furyl-, 2-Thienyl- und 2- oder 4-Pyridylgruppe. Die Furyl-, Thienyl- und PyridylgruppenE können Substituenten enthalten, wobei Hydroxygruppen und besonders niedere Alkoxy- und niedere Alkylgruppen zu erwähnen sind. Die niedere Alkylcarbonylgruppe L ist eine Gruppe, die im menschlichen
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oder tierischen Körper leicht abgespalten wird und die freie Hydroxygruppe ergibt, wie eine Acetyl-, Propionyl- oder Butyrylgruppe oder ähnliche.
Wenn E eine substituierte Phenylgruppe ist, ist es bevorzugt, daß R-1 und Rp jeweils ein Wasserstoff atom bedeuten und der Substituent R^ sich in 4-Stellung befindet und eine Alkoxygruppe oder eine> der oben erwähnten substituierten Alkoxygruppen ist.
Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche der allgemeinen Formel I1:
NH-Q-R1
CH.
CHOH-CH-NH-C-R,
(I1)
in der R^, haben und
j-, R^-, L und Q die oben angegebene Bedeutung vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine
Methylgruppe ist und R' eine Gruppe der allgemeinen
R'
Formel:
bedeutet, wobei R1^,, R'p 'ixn-d- R1* gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Nitro-, Hydroxy-, niedere Alkoxy- oder irgend eine der bei der Definition von R., Rp und R^ in Zusammenhang mit der allgemeinen Formel I angegebenen substituierten Alkoxy-
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gruppen bedeutet (die Alkoxy- oder substituierte Alkoxygruppe ist vorzugsweise der einzige Substituent an dem Benzolring und befindet sich vorzugsweise in ' 4-Stellung) unter der Voraussetzung, daß nicht alle Reste R'^, R'p und R' gleichzeitig Wasserstoffatome. bedeuten und R',-, ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom bedeutet sowie deren Enantiomere und wenn mehr als ein
•xasymmetrisches ist,auch die Diastereomeren sowie deren Salze, vorzugsweise physiologisch verträgliche Salze.
Eine bevorzugte Untergruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel I1 sind solche der allgemeinen Formel
NH-Q-R"
CHOH-CH2-NH-C-R'
RJL
._JL__
in der Rg, L und Q die oben angegebene Bedeutung haben, R" eine 4-Alkoxyphenylgruppe, wie eine 4-Äthoxyphenyl-, 4-Isopropoxyphenyl-, 4-tert.-Butoxyph.enyl- oder vorzugsweise 4—Methoxyphenyl-, 4-Hydroxyphenyi- oder 4-Uitrophenylgruppe und RV eine Isopropyl-, tert.-Butyl oder gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe- bedeuten und deren Enantiomere, und Salze, vorzugsweise physiologisch verträgliche Salze.
Eine andere bevorzugte Untergruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel I sind Verbindungen der allgemeinen Formel I1'·:
NH-CH2-R"1
(I1") , ■ CH3
CHOH-CH9-NH-C-R
60 9823/1054 kohlenstoffatom vorhanden
R6
in der R1-, Rg und Ii die oben angegebene Bedeutung
haben und R"1 eine 4-Äthoxyphenyl~, 4-Methoxyphenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 4-Nitrophenyl- oder 4-(2-Methoxy-
äthoxy)phenylgruppe bedeutet und deren Enantiomere»Diastgggg-
und Salze, vorzugsweise physiologisch verträglichen
Salze. Hierbei ist eine besonders bevorzugte Verbindung 3-(4-Methoxybenzylamino)-4-hydroxy-a-(tert.-butylamino-
methyl)-benzylalkohol in Form des Racemats oder eines der Enantiomeren sowie deren Salze (einschließlich der Disalze), z.B. die Hydrochloride.
Eine weitere interessante Untergruppe von Verbindungen entsprechend der Erfindung sind solche der allgemeinen Formel I, in der Rc und R^- jeweils eine Methyl gruppe
> ö jDiastereomere bedeuten und deren Enantiomere,und Salze, vorzugsweise physiologisch verträgliche Salze.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen interessante pharmakologische Eigenschaften, besonders aufgrund ihrer Affinität zu ß-adrenergen Rezeptoren. Besonders, hat sich ein bronchospasmolytischer Effekt gezeigt (aufgrund ihrer Fähigkeit der ßp-adrenergen Stimulierung). Daher können die erfindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel und als Zwischenprodukte zur Herstellung von Arzneimitteln verwendet v/erden.
Verbindungen, die eine Struktur besitzen, die derjenigen der erfindungsgemäßen Verbindungen etwas ähnlich ist, sind in der GB-PS 575 644, DT-OS 2 305 092, DT-OS 2 357 346 und NL-PS 85 197 beschrieben. Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich von diesen bekannten jedoch u.a. darin, daß sie den Rest R enthalten, der ein substituierter Benzol oder ein gegebenenfalls substituierter Furyl-, Thienyl- oder Pyridylring ist.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zur Verabreichung auf irgend eine geeignete Weise zubereitet, werden, wie es für analoge Arzneimittel üblich ist.
So können die Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, in Form von pharmazeutischen Zubereitungen, wie in fester, halbfester oder in flüssiger Eorm vorliegen und den erfindungsgemäßen Wirkstoff im Gemisch mit einem pharmazeutischen oder einem anorganischen Träger oder Excipiens enthalten und für die enterale oder parenterale Verabreichung geeignet sein. Der Wirkstoff kann z.B. mit üblichen Trägern zu Tabletten, Pillen, Kapseln, Suppositorien, Lösungen, Emulsionen, wäßrigen Suspensionen, InhalationsZubereitungen, z.B. in einem Aerosol-Sprühbehälter, und in anderen geeigneten Verabreichungsformen hergestellt werden. Beispiele für Träger sind Glucose, Lactose, Gummiacacia, Gelatine, Mannit, Stärkepaste, Magnesiumtrisilicat, Talcum, Maisstärke, Keratin, kolloidale Kieselsäure, Kartoffelstärke, Harnstoff und andere Träger, die zur Herstellung von Arzneimitteln in festem, halbfestem oder flüssigem Zustand geeignet sind und außerdem Hilfsmittel, Stabilisatoren, Verdickungsmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe und Konservierungsmittel.
Der aktive Bestandteil ist in den erfindungsgemäßen Mitteln in einer ausreichenden Menge enthalten, um bei der Verabreichung den gewünschten therapeutischen Erfolg zu ergeben. Die Dosis oder therapeutisch wirksame Menge der Verbindung variiert und hängt auch von dem Alter und dem Zustand des zu behandelnden Patienten ab.
Eine bevorzugte Tablette zur oralen Verabreichung enthält 0,1 bis 50, vorzugsweise Λ bis 20, und besonders 1 bis5 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung pro Dosisein-
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hext und kann ein- bis viermal täglich oder in Form eines Mittels mit verzögerter Wirkstofffreisetzung verabreicht werden.
Gemische zur oralen Verabreichung enthalten vorzugsweise 0,1 bis 1 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung pro ml. Die bevorzugte Dosis bei solchen Gemischen beträgt 5 bis 10 ml ein- bis viermal täglich.
S1Ur Aerosole ist die bevorzugte Dosiseinheit (einmalige Zerstäubung) 10 bis 500>ug pro Anwendung.
Injektionszubereitungen enthalten vorzugsweise 0,1 bis 5 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung pro ml.
Eine bevorzugte Injektionsdosis beträgt ungefähr 0,1 bis 2 ml.
Beispiele für repräsentative und bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind:
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[ NACHQEREIOHT
3-(4-Nitrobenzamido)-4-hydroxy-a-(tert.butylaminomethyl)benzylalkohol,
3-(3-Nitrobenzamido)-4-hydroxy-a-(tert .butylaminomethyl)behzylalkohol,
3-(2-Hitrobenzamido)-4-hydroxy-ct-(tert .butylaminomethyl)benzylalkohol,
3- (ii-Methoxybenzamido)-4-hydroxy-a- (tert. butylaminomethyl)benzylalkohol , -
3-(^-Chlor-benzamido)-i}-hydroxy-a-(tert .butylaminomethyl)benzylalkoholj
3-(3,4-Dichlor-benzamido)-il-hydroxy-a-(tert.butylaminomethyl)-benzylalkohol,
3-(ii-A\minobenzamido)-4-hydroxy-ra-(tert .butylaminomethyl benzylalkohol,
3-(4-Methoxybenzylamino)-4-hydroxy-a-(tert.butylaminomethyl)-benzylalkohol,
3-(4-Methylbenzylamino)-4-hydroxy-a-(tert.butylaminomethyl)-benzylalkohol,
3-(4-Hydroxybenzylamino)-4-hydroxy-a-(tert.butylaminomethyl )-benzylalkohol,.
3~( 35Ί j5~'^i'iinethoxyberizylamino)-iJ-hydroxy-rt-( tert.butylaminomethyl )benzylalkohol,
3-(2-Hydroxybenzylamino )-4-hydroxy-a-( tert. butylaminomethyl )beri;-zylalkohol,
3-(3J fi-Dimethoxybenzylamino)-4-hydr'oxy-a-( tort .butylaminomethyl )-benzylalkohol,
.609823/1054
ί?1 945.3
3- (.!»-Nitrobenzylamino )-4-hydroxy-a- (tert. buty laminomethyl )ben-
zylalkohol,
3- (4-Aminobenzylamino)-4-hydroxy-a-( tert .butylaminoinethyl benzylalkohol,
3~(3-Methoxy-4-hydroxybenzylamino)->\-hydroxy-a-(tert .butylaminomethyl benzylalkohol,
3~(2-Methoxybenzylamino)-h-hydroxy-a-(tert.butylaminomethyl)-benzylalkohol-,
3-(3-Methoxybenzylamino)-il-hydroxy-a-(tert .butylaminomethyl )-benzylalkohol,
3-(3~Hydroxybenzylamino)-4-hydroxy-a-(tert.butylaminomethyl)-benzylalkohol j
3~(3j ^-Dihydroxybenzylamino)-k-hydroxy-a-(tert.butylaminomethyl )benzylalkohol,
3~ (3,5-Dihytlroxybenzylamino )-4-hydroxy-a-( tert .butylaminomethyl )benzylalkohol}
3- (3~ Methyl- ^-hydroxybenzy lamino )-2l-hydroxy- a- (tert. buty laminomethyl )benzylalkohol,
3-(3-Chlor ')-i|-hydroxybenzylamino)-i4-?iydroxy-a-(tert .butylaminomethyl)benzylalkohol,
3~ (3~Methyl-i4-methoxybenzylamino)-4-hydroxy-u-( tert .butylarninomethy1)benzylalkohol,
3-(3)5-D.imethyl-4-methoxybenzylamino)-il-ihydroxy-a-(tert .butylaminomethylbenzylalkohol,
3"( 3-Nitro-ii-hydroxybenzylamino)-4-hydroxy-a-(tert .butylaminomfethyDbenzylalkohol,
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3-(3-Brom— 4-hydroxybenzylainino)-'4-hydroxy-a-(tert .butylaniino- .
methyl)benzylalkohol3
3-(3,5-Dichlor--'4-hydroxybenzylainirio)-if-hydroxy-a-(tert .butylaminomethyl)benzylalkohol,
3-(i4-Äthoxybenzylamino)-4-hydroxy-«-(tert.butylaininomethyl)-
benzylalkoholj
3-(i[-Propoxybenzylamino)-^-hydroxy-u-(tert .butylaminomethyl)-
benzylalkohol,
3- (it-Isopropoxybenzylamino )-4-hydroxy-a- (tert. butylaminomethyl )-
benzylalkohol,
3"(4-tert .Butoxybenzylamino)-1l-hydroxy-a-(tert .butylaminomethyl )-
benzylalkohol j
3"( 3j'I-Diäthoxybenzy!amino)-^J-hydroxy-a-(tert .butylaininomethyl )-benzylalkohol j
3-(3-Äthoxy~2J-hydroxybenzylamino)-4-hydroxy-a-(tert -butylarninomethyl)benzylalkohol,
3-(/<-Carboxybenzylamino)-^-hydroxy-a-(tert.butylaminomethyl)- ■ benzylalkohol,
3-(^-Äthoxycarbonylbenzylamino)-4-hydroxy-a-(tert.butylaminomethyl )benzyla-lkoholj ■ · 3- (3~ Carboxy- ^-hydroxybenzy lamino)- ^) -hydroxy-«-(tert. buty laminomethyl )benzylalkohol,
3-(^- [Ν,Ν-dimethylamino] benzylainino)-4-hydroxy-a-( tert .butylaminomethylbenzylalkohol,
3-|_ii-(2-Hydroxyäthoxy)benzylaminoj -^-hydroxy-«-(tert .butylaminomethyl Jbenzylalkoholj
3~ [h- (2-Jfethoxyäthoxy )benzylaminoj -4-hydroxy-a- (tert. butylaininomethyl )benzylal kohol, ' ' ■
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- 13 -
3-pl-(Äthoxycarbonylmethoxy)benzylamino] ->l-hydroxy-a-( tert .butyl-
aminomethyl )betizylalkohol,
3- [^-(Carboxyinethoxyibenzylaininoj-^-hydroxy-a-Ctert .butylamino-
methyl)benzylalkoholj
3- [^-(Garbamoylmethoxy )benzylaminoj -i)-hydroxy-(x-( tert .butylamino-
methyl)benzylalkohol,
3-[_iJ-(2-iithoxyäthoxy)benzylaminoj -4-hydroxy-a-(tert .butylamino-
methyl)benzylalkohülj
3-Γ 4-(2-Hydroxypropoxy)benzylaininoJ-li-hydroxy-u-(tert.butylamino-
methyl)benzylalkohol,
3- \j[- (Acetylmethoxy )benzylarnino| -il-hydroxy-a- (tert. butylamino-
methyl)benzylalkohol,
3-[4-(Cyanornethoxy)benzylamino] -4-hydroxy-a-( tert .butylaminome-
thyl)benzylalkohol,
3- [Jl-(2-Cyanoäthoxy )bonzylamiriqj -Jl-hydroxy-a-( tert. butylamino-
niethyDbenzylalkohol,
3-|_(5-Methoxyfur-2-ylmethy 1) aminoj-4-hydroxy-a-(tei^t .butylamino-
methyl)benzylalkoholj
3- [(5~ifethoxythien-2-ylmethyl)amino] -'!-hydroxy-α-(tert.butylami-
nomethyl)benzylalkoholj
3~[ (5-M3thylfur-2-ylmethyl)aminoJ-4-hydroxy-a-(tert.butylamino-
inethy 1 )benzy] alkohol j
3~(2-IVridylmethylamino)-^-hydT>ox.y-u-( tert .butylaminornethyl)-
benzylalkoholj
3-( il-IVridylmethylamino)-4-hydroxy-a- (tert .butylaminoinethyl )-
benzylalkohol,
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■ - 14 - .
3-(2-Furylcarbonylamino)-1!-hydroxy-a-(tert. butylaminomethyl )-
benzylalkohol,
3~(2-Thienylcarbonylamino)-4-hydroxy-a-(tert.butylaminomethyl)-benzylalkohol,
3- (5-MethoTcyfur—2-yl)carbonylaminoj-Jl-hydrox.y-a-( tert .butylaminomethyl benzylalkohol,
3~ J 5~Me thy 11 hi en-2-yl carbonyl) amino] -'4-hydroxy-a-(tert .butylaminomethyl )benzylalkohol,
3-(i4-Hydroxybenzamido)-lt-hydroxy-a-( tert. butylaminomethyl )benzylalkohol,
3-(3,5-Dihydroxybenzamido)-^-hydroxy-a-(tert.butylaminomethyl)-benzylalkohol,
3-(3-Methoxybenzamido)-4-hydroxy-a-(tert.butylaminomethyl)benzylalkohol,
3- (2-M3thoxybenzamido)-k-hydroxy-a- (tert. butylarninomothyl)benzylalkohol,
3-(i]-£thoxybenzamido)-^-hydroxy-cx-(tert .butylaminomethyl)benzylalkohol.
3-(1i-Propoxybenzamido)-iJ-hydroxy-a-(tert .butylaminomethyl)benzylalkohol,
3~( 1J-Isopropoxybenzamido)-;4-hydroxy-a-( tert.butylaminomethyl )-benzylalkohol, \
3-(1I-tert .Butoxybenzamido^-Jt-hydroxy-a-Ctert. butylaminoinethVl )-benzylalkohol, \"
3-(3,1l-Dimethoxybenzamido)-4-hydroxy-a-(tert.butylaminomethy4)-benzylalkohol,
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- 15 3-(1I-Me thy Ib enz amido)-4-hydroxy-α-(tert.butylaminomethyl)benzyl-
alkohol,
3-( 3 ji<-Dimethylbenzamido)-il-hydroxy-a-(tert . butylaininomethylibenzylalkohol,
3~( 3,5-D.imethoxybenzamido)-4-hydroxy-a-( tert. butylaminomethyl )-benzylalkohol,
3-(3,iJ,5-Trimethoxybenzamido)-i}-hydroxy-oc-(tert .butylaminomethyl )· benzylalkohol,.
3-(i|-Methoxybenzamido)-iJ-hydroxy-5-chlor —-a-(tert. butylaminomethyl )benzylalkohol,
3-( il-Methoxybenzamidoi-^-hydroxy-S-brom.—«- (tert .butylaminomethyl )benzylalkohol,
3~ (1I-Athoxybenzamido)-k-hydroxy-5-chlor—a-(tert .butylaminomethyl )benzylalkoholj
3~( 3-Chlor -il-methoxybenzamido)-4-hydroxy-5-chlor.— a-(tert .butylaminomethyl )benzylalkohol5
3-(3-Methyl-4-äthoxybenzamido)-4-hydroxy-5-chror—α-(tert.butylaminomethyl )benzylall5pholj
3-(3}5-Diäthoxybenzamido)-4-hydroxy-5-chlor—a-(tert.butylaminomethyl )benzylalkohol3
3-(3~Methyl-4-methoxybenzamido)-'l-hyf]roxy-5-cti]or.—a-(tert .butylaminomethyl )benzylalkohol,
3~(3~Chlor -4-methoxy-5-met'hylbenzamido)-4-hydroxy-5-chlor—a-(tert.butylaminomethylbenzylalkohol,
3-(k-Methoxybenzy!amino)-H-hydroxy-5-chlor—a-(tert.butylaminomethyl )benzy !alkohol,
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3-(^-Methoxybenzylamino)-^J-hydr oxy-b-brom —α-(tert. but yl ami nomethyl benzylalkohol, 3-(iJ-Methoxybenzylamino)-'4-hydroxy-2-methyl-ra-(tert. butyl aininomethyl)benzylalkohol, 3-( 4-Met hoxyb en zy !amino)-^l-hydroxy-5-methyl-a-(tert .butylaminomethyl)benzylalkohol, 3-( 4-Methoxybenzy3arninoW-l-hydroxy-2 ,5-dimethyl-a-( tert .butylaminomethyl)benzylalkohol, 3-[i|-(Carbamoylmethoxy )benzarnidoJ-ll-hydroxy-a-( tert .butylaminomethyl)benzylalkohol, 3_ i^ i|_ ( 2-Methoxyethoxy )benzamidoJ-IJ-hydroxy-a- (tert. butylaminomethyl)benzylalkoholj 3- i iJ-(2-Äthoxyethoxy) benzamid ο ]-^-hydroxy-a-( tert. but yl ami nomethyl benzylalkohol, 3-[^-(2-Hydroxypropoxy)benzamido j-'t-hydroxy-a-(tert .butylaminomethyl)benzylalkohol, 3-[_^-(Acetylmethoxy ) benzamid ο j -l|-hydroxy-«-(tert .butylaminomethyl)benzy!alkohol, 3-'_^~(Cyanoinethoxy )benzamidoj -4-hydroxy-a-( tert. butylaminor.nethy 1 )-benzylalkohol j 3-[^-(2-Cyanoäthoxy)benzamido| -2l-hydroxy-a-(tert. butylaminomethyl)benzylalkohol, 3-( ij-Methoxybenzylainino )-iJ-acetoxy-a- (tei't · bufcylaminomethyl )-benzylalkohol j 3-(i|-Methoxybenzylamino)-4-propionyloxy-et-(tert .butylaminomethyl)benzylalkohol, 3- (^1-Methoxybenzylamino )-'J-isobutyryloxy-a- (tert. butylaminornothyl)benzylalkohol,
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J? as
3-( 4-Methoxybeiizylanri.no)-2J-butyryloxy-η-(tert .butylaminomethyl)-
benzylalkohol, 3-(i|-Methoxybenzylamino)-il-hydroxy-a-[l-(tert.butylaiiiino)äthylJ -
benzylalkohol
3~( 4-Methoxybenzamido)-it-acetoxy-a-( tent. butyl arninoiriethyl )-benzylalkohol j 3-(it-Methoxybenzamido)-iJ-isobutyryloxy-nt-(tert .butylaminomethyl)-benzylalkohol, 3-(il-Äthoxybenzylamino)-4-acetoxy-u-(tert .butylaminomethyl)benzylalkohol, 3-(4-Äthoxybenzy!amino)-h-isobutyryloxy-a-(tert.butylaminomethyl )benzyl -'Hk ohol, 3-C4-Äthoxybenzylamino)-4-butyryloxy-a-(tert-butylaminomothyl)-benzylalkohol, 3-(4-Äthoxybenzamidö)-4-isobutyryloxy-a-(tert.butylaminomethyl)-benzylalkohol, 3-(4-Methoxybenzylamino)-*1-isobutyryloxy-5-chior^-et-(tert .butylaminomethyl )benzylalkohol, 3-(4-Methoxybenzylamino)-il-isobutyryloxy-5-brom—a-(tert .butylaminomethyl )benzylalkohol, 3-(h-Methoxybenzylamino)-4-valeryloxy-a-(tert.butylaminomethyl) benzylalkohol,
■und die entsprechenden Verbindtmgen, die anstelle der tert,-Butyl-Gruppe eine Isopropyl-Gruppe enthalten,, wie 3-(4-Äthoxybenzylaniino)-4-hydiOxy-a-(icopropylaminomethyl)benzylalkohol,
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3-(Z)-Methoxybenzy.Larnino)-^-hydroxy-(x-(inopropylaininoiriethyl)benzylalkohol,
3-(4-Hydroxybenzylamino)-14-hydroxy-a-(inopr'.jpylaminomethyl)ben-
zylalkohol,
3-(4-Nitroben7.y].amino)-i<-hydroxy-rz-n sopj-opyl ami nomcthyl) benzylalkohol,
3- (2-Pyridylrne thy !amino )-4-hydroxy-«- ( isopropylaminomethyl) benzylalkohol,
3-(4-Äthoxybenzamido)-ii-hydroxy-fi-(ir;opropylaminomethyl)ben-
zylalkoholj
3- (i4-Methoxybenzamido)-^-hyd:-oxy-a- ( isopropylaminomethyl )benzylalkohol,
3-(4-Hydroxybenzamido)-1l-hydroxy-a- (isopropylaminomcthyl )benzylalkohol,
3~( il-Nitrobenzamido)-4-hydroxy-a- (isonropylp.ininomet.hyl) ben zylalkohol,
3-(2-Pyridylcarbonylamino)-^-hydroxy-a-(isopropylaninomethyl)-benzylalkohol,
3~( k- Eyridylcarbonylamino)- 1^-hydroxy-a- (isopropylaminomethyl )-benzylalkohol ,
3- (i|-Me thoxybenzy lamino)- ^ -ace t oxy-a-(isopropylaminomethyl) benzylalkohol,
3-(J4-M.ethoxybenzy laminoi-il-prop ionyloxy-α-(isopropylaminomethyl )benzylalkohol ,
3-(^-Methoxybenzylamino)-4-isobutyryloxy-a-(isopropylaminomethyl )benzylalkohol,
3-(i|-Methoxybenzylamino)-it-butyryloxy-a-( isopropylaminomethyl )-
benzylalkohol,
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3-(ii-Methoxybenzylan)ino)-'l-valerylox,7-u-(ir,opropylaminomethyl)-benzylalkohol,
3-(4-Methoxybenzamido)-il-acetoxy-a-(ir?opropyLaminoinethyl)benzylalkohol,
3-(il-]yfethoxybenzarnido)-4-isobutyryloxy-a-(i:3opropylaninomethyl)-benzylalkohol.,
3-(ii-Methoxybenzamido)-J4-isobutyryloxy-5-chlor — u-(isopropylaminomethyl)benzyla]kohol,
3-(ij-Methoxybenzylamino)-il-iGobutyryloxy-5-chlor—a-(isonropylaminomethyl)bonzy]alkohol,
3_(i|-Methoxybenz.ylarnino)-i»-butyryloxy-5-chlor—«-(ioopropylaminomethyl)benzylalkoholj
3-(i(-Methoxybenzylainino)-14-propionyloxy-5-chlor—a-(isopropylaminomethyl)benzylalkohol,
und die entsprechenden Verbindungen, die anstelle der tert,-Butyl-Gruppe eine df <L -Dimethyiphenäthyl-Gruppe enthalten, wie"
3-(4-Methoxybenzylamino)-il-hydroxy-rt-(a,a-d i-rnethylphenä4i/laminomethyDbenzylalkohol, :
3-(ii-Äthoxybenzylamino)-4-hydroxy-a-(a,a-dimethylphenäthylaminomethyl)benzylalkoholj
3-(^-Methoxybenzamido)-4-hydroxy-a-(aja-dimethylphenetyläTninomethyl)benzylalkohol, \
3-(3,'4-Diniethoxybenzylamino)-'4-hydr'oxy-«-(a ,a-dimethylaminophenetylaminomethyl)benzylalkohol,
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und die entsprechenden' Verbindungen, die anstelle der fert.-Butyl-Gruppe eine 1-Methyl-2-(4-methoxyphenyl)äthyl-Gruppe enthalten, wie
3-( ^l-Methoxybenzylamino )-/J-hydroxy-a- (l-methyl-2-ί 4-methoxyphenyl] äfchylaminomethyl benzylalkohol,
3-(^-Äthoxybenzylamino)-it-hydroxy-a-(l-methyl-2-[ 4-methoxyphenylj .äthylaminomethyl )benzylalkohol,
3-( il-,]Vethoxybenzamido)-i|-hydroxy-a- (l-methyl-^-L^-methoxyphenylj .äthylaminomethyl )benzylalkohol,
3-(3,4-I?limethoxybenzylamino)-4-hydroxy-a-(l-methyl-2-[4-methoxy phenyIj äthylaminomethyl)benzylalkoholj
und die entsprechenden' Verbindungen, die anstelle der tertr-/" Butyl-Gruppe eine 1-Methyl-2r C4-«ethoxyphenyl)-äthyl-Gruppe . ♦ enthalten, wie
3- (4-Hethoxybenzylamino)-^l-hydroxy-ex-(1-methy 1-2- |_4-hydroxyphenyl! äthylaminomethyl benzylalkohol,
3-(i(-Äthoxybenzylamino)-il-hydroxy-a-(l-inethyl-2- [^-hydroxyphenylj äthylaminomethyl)benzylalkoholJ
3-( 4-i/iethoxybenzamido)-i(-hydroxy-a-( l-methyl-2-^-hydroxyphenyl] äthylaminomethyl)benzylalkohol,
3-( 3 j 4-ßimethoxybenzylamino)-^l-hydroxy-α-(1-methyl-2-[^-hydroxy-
phenyljäthylaminomethyl)benzyla]kohol,
und deren pharmakologisch geeignete Salze, wie das Hydrochlx>rid.
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_ 2i
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salze können erfindungsgemäß nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden, z.B. indem man
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II:
R-NH
10
L1O-
r Ii π
(ID
in der En, Rg, Rr7, Rg und Rq die oben angegebene Bedeutung haben und R1V und L1 jeweils die für Rf- bzw. L angegebene Bedeutung haben oder Gruppen bedeuten, die in solche umgewandelt werden können, wie sie für Rj- bzw. L angegeben sind, Q^die Gruppierung -GO- oder -CHOH- oder eine in eine solche Gruppierung umwandelbare Gruppe und R.q und R^2 Jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe, wie eine Benzylgruppe( bedeuten oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt:
X1-Q1-R"" (III)
in der R"" die für R angegebene Bedeutung hat oder eine in eine solche Gruppe umwandelbare Gruppe bedeutet, X, eine austretende Gruppe ist und Q1 die für Q angegebene Bedeutung hat oder eine Gruppe -CS- ist, oder
b) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen Q die
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Gruppierung -OH2- bedeutet, eine Verbindung der oben angegebenen allgemeinen Formel II, in der R^0 ein Wasserstoffatom bedeutet oder ein Salz davon umsetzt · mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV:
O=CH-R"" (IV) ,
in der R"" die oben angegebene Bedeutung hat oder (wenn Rlr" eine basische Gruppierung enthält) einem Salz davon unter reduzienaide Bedingungen oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V:
R13-N-Q'-R""
L1O f
in der R"", Rr7, Rg, Rq, Q1 und L1 jeweils die oben angegebene Bedeutung haben, R.^ ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe, wie eine Benzylgruppe, wenn Q1 die Gruppierung -CO- oder -CS- bedeutet,oder eine Schutzgruppe, wie eine Formyl- oder Benzyloxycarbonyl gruppe, wenn Q1 die Gruppierung -CHp- bedeutet und R,. eine Gruppe der allgemeinen Formel:
-CO-C=O, -CH-CH-R4 oder -Q-CH-X2,
bedeutet, wobei R. und Q. die oben angegebene Bedeutung haben und X2 eine austretende Gruppe bedeutet, umsetzt mit einem Amin der allgemeinen Formel VI:
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R CII
I12 I 3
HN - C-R"
(VI)
in der R"c, fig und R12 die oben angegebene Bedeutung haben oder einem Salz einer solchen Verbindung oder
d) eine Verbindung- der allgemeinen Formel VII:
R10-N-Q'-R""
L1O
?H
Q1-CH-N - C-R''
(VII)
in der R"", R^, R"$, R5, R7, R3, R9, R10, R12, Q1, L1 die oben angegebene Bedeutung haben unter der Voraussetzung, daß Q1 eine Thiocarbonyl- oder Garbonylgruppe bedeutet und/oder Q1 eine Carbonylgruppe bedeutet oder ein Salz davon reduziert oder
e) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen Q die Gruppierung -CH2- bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII:
L1O
iv -ι <·» V— ΓΙ -ι
,12 ! 3 Q1-CH-N - C-R"5
(VIII) ,
in der R"", R4, R"5, R6, R7, RQ, R9, R12, L' und Q4 die oben angegebene Bedeutung haben oder ein Salz davon reduziert oder
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f) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen Rr7 ein Halogenatom ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel IX:
R13-N-Q'-R""
L1O
Q1-CH-N - C-R"
J- ι D
R.
(IX)
in der RM", R4, R11^1 R5, R8, R9, R12, R13, L', Q' und die oben angegebene Bedeutung haben(oder ein Salz davon halogeniert oder
g) eine Verbindung der allgemeinen Formel X:
R13-N-Q1-R""
L'O
\N
-Q1-CH-NII
1 I
(X)
in der R"",. R4, R7, Rg, Rq, R155-R15, Q' und Q1 die oben angegebene Bedeutung haben,oder ein Salz davon umsetzt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:
OH
(XI)
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in der R"c> Rg und- Xx. die oben angegebene Bedeutung haben oder (wenn RV eine basische Gruppe enthält) einem bestimmten Salz dieser Verbindung
und wenn nötig, anschließend an irgend eine der Reaktionen a bis g eine oder mehrere der Gruppen R"", R"c, L' , Q1 bzw. Qx, in die entsprechenden Gruppen R, R1-, L, Q bzw. -CHOH- umwandelt und/oder - wenn nötig die Schutzgruppen R^' R17 und/oder Rx-Q abspaltet und/oder - wenn das erwünscht ist - eine oder mehrere der Gruppen R, Rc-, Rr; und L in andere Gruppen, die unter die Definition von R, Rj-, Rr, und L fallen, umwandelt und gegebenenfalls eine als freie Base erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein Salz umwandelt oder gegebenenfalls eine als Salz erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in die freie Base oder ein anderes Salz umwandelt.
Als Beispiele für Salze der oben angegebenen Verbindungen sind die Säureadditionssalze mit anorganischen oder organischen Säuren zu erwähnen, die von Salz-, Schwefel-* PhosphoEH, Essige Malein-j üxal-^ Zitronen-, Fumar-, Wein-, Ascorbin-, Bernstein- und p-Ioluolsulfonsäure, die nach an sich bekannten Verfahren hergestellt werden können, z.B. durch Zugabe der betreffenden Säure zu der Base, vorzugsweise in einem Lösungsmittel. Wenn mehr als eine basische Aminofunktion vorhanden sind, können eine oder mehrere dieser Gruppen Salze bilden. Wenn z.B. Q1 die Gruppierung -CH2- ist, wie bei der oben erwähnten bevorzugten Verbindung 3-(4-Methoxybenzylamino)-4-hydroxya-(tert.-butylajninomethyl benzylalkohol, kann ein Mono- oder ein Disalz hergestellt werden, z.B. mit den oben erwähnten anorganischen oder organischen Säuren.
Der Ausdruck "Gruppe, die in eine solche umgewandelt wer-
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den kann", wie er oben angewandt wird, bezeichnet z.B. die entsprechenden Gruppen, enthaltend geschützte Gruppen, wie geschützte Hydroxy- und Aminogruppen oder Schutzgruppen für Hydroxy- und Aminogruppen. Gruppen, die in solche Gruppen umgewandelt werden können, sind bekannt und die Einführung dieser Gruppen in die oben angegebenen Ausgangsverbindungen und die anschließende Umwandlung dieser Gruppen in die gewünschten Gruppen werden nach an sich bekannten Verfahren durchgeführt. Als Beispiele für Schutzgruppen für Hydroxy- und Aminogruppen können erwähnt werden Benzyl-, aromatisch oder aliphatisch substituierte Benzylgruppen, wie Diphenylmethyl- oder p-Methoxybenzylgruppe, Alkoxycarbonylgruppen, wie tert.-Butoxycarbonyl— oder Benzyloxycarbonylgruppen oder Aryloxycarbonylgruppen, wie p-Nitrophenoxycarbonylgruppen. Die meisten dieser Schutzgruppen können entfernt werden durch Hydrogenolyse mit Edelmetallkatalysatoren, vorzugsweise z.B. Palladium auf Kohle bei niedriger (Temperatur. Wenn in der betreffenden Verbindung jedoch Schwefel enthalten ist, ist es günstig, einen modifizierten Katalysator zu verwenden. Als Beispiel für eine Schutzgruppe, die auf andere Weise entfernt wird, kann die tert.-Butoxycarbonylgruppe erwähnt werden, die durch Hydrolyse entfernt werden kann, z.B. mit kalter Salzsäure unter Argon-Atmosphäre. Ein weiteres Beispiel für eine Schutzgruppe ist die Sriisethylsilylgruppe, die durch Hydrolyse entfernt werden, kann, z.B. mit Wasser. Der Ausdruck "darin umwandelbare Gruppe" umfaßt auch .Fälle, bei denen zwei Gruppen, z.B. zwei der oben erwähnten Gruppen zusammen geschützt sind. Als Beispiel für solche geschützte Gruppen können zwei geschützte Hydroxygruppen erwähnt werden, wie die Gruppierung -O-CO~O-(cyclisches Carbonat).
Die Gruppe Ji-Q ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom.
Als Beispiele für Schutzgruppen R10 kann die Benzylgruppe
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• - 27 -.
erwähnt werden, wenn Q! z.B. eine Carbonylgruppe ist t oder E^10 kann eine Formyl- oder Benzyloxycarbonylgruppe sein "bei einer Verbindung der allgemeinen Formel VII, wenn Q1 z.B. eine Methylengruppe ist.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel II oder einem Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III nach der Verfahrensvariante a) ist im Prinzip eine N-Alkyl ie rung, eine N- Acylierung oder eine N-Thioacylierung, die in an sich bekannter Weise durchgeführt werden kann. Die Verbindung der allgemeinen Formel III ist z.B. ein Halogenid, ein aktivierter Ester, ein Säurehydrid, ein gemischtes Anhydrid oder ein Oniumsalz, wobei X^. z.B. ein Halogenatom oder (wenn Q1 die Gruppierung -GH2- bedeutet) eine substituierte Sulfonyloxygruppe oder ein geladenes Heteroatom oder (wenn Q' -CO- bedeutet), eine Hydroxy-, Mercapto-, substituierte SuIfony1oxy-, substituierte Carbonyloxy-, substituierte Oarbonylthio-, aktivierte Alkoxy- oder Alkylthio- oder (wenn Q1 -CS- bedeutet) eine Hydroxy-, Mercapto-, substituierte Carbonyloxy-, Alkoxy- oder Alkylthiogruppe bedeutet.
Bevorzugte Beispiele für Gruppen X1 sind Halogen-, z.B. Brom- oder vorzugsweise Chloratome $ substituierte Sulfonyloxygruppen, z.B. p-Ioluolsulfonyloxy- oder Benzolsulfony1oxygruppen; ein geladenes Heteroatom ist z.B. der Rest einer Onium-Verbindung, z.B. eines Ammonium (X,, -z.B. Trimethylamin) oder eine^Sulfonium-SaIzPs(X,.= z.B. Dimethylsulfid); eine substituierte Carbonyl oxygrupp e, z.B. der Rest eines Säur eanhydr ids, z.B. eine Äthoxycarbonyloxy- oder Benzyloxycarbonyloxygruppe, eine aktivierte Alkoxygruppe ist z.B. eine Gyanomethoxy- oder polyhalogenierte Alkoxygruppe, wie die 2,2,2-Trifluoräthoxygruppe; eine substituierte Carbonyl-
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thiogruppe ist z.B. der Rest eines Thioanhydrids, wobei X,. vorzugsweise eine Gruppe der allgemeinen Formel -S-CO-E"" ist, wobei R"11 die oben erwähnte Bedeutung hat; eine Alkylthiogruppe ist z.B. eine Methylthio-, Äthylthio- oder Carb oxyme thy lthio gruppe und eine Alkoxygruppe ist z.B. eine Methoxy- oder Äthoxygruppe.
Wenn Verbindungen, bei denen Q die Gruppierung -CO-bedeutet, durch ΪΓ-Acylierung nach der Verfahrensvariante a) hergestellt werden sollen, wird die Reaktion vorzugsweise durchgeführt durch Zugabe einer Verbindung, der allgemeinen Formel III, bei der Xx. vorzugsweise ein Halogenatom, wie ein Brom- oder vorzugsweise ein Chloratom ist oder X^, eine Alkoxycarbonyloxygruppe ist, wobei die Verbindung z.B. in Aceton gelöst sein kann, zu einer Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel II oder einem Salz davon, vorzugsweise Hydrochlorid, in beispielsweise Wasser oder einem Gemisch aus Wasser und Aceton. Die Reaktion ist üblicherweise exotherm und es ist häufig erwünscht, das Gemisch zu kühlen. Die Reaktion wird vorzugsweise bei einer Temperatur durchgeführt, die ungefähr bei Raumtemperatur oder darunter liegt, obwohl etwas höhere Temperaturen in einigen Fällen ebenfalls geeignet sind, vorzugsweise aber unter 300G. Die Ausbeute kann erhöht werden durch Zugabe eines Säureakzeptors, wie Pyridin. Die Reaktionszeit kann zwischen einigen Minuten und einigen Tagen variieren. Aus praktischen Gründen ist die Umsetzung im Labormaßstab im allgemeinen nach einem Tag und einer Hacht beendet. Wenn das entstehende Produkt in dem angewandten Lösungsmittel unlöslich ist, kann es abfiltriert werden, sonst kann das entstehende Produkt durch Abdampfen des Lösungsmittel gewonnen werden. Anstelle von Gemischen von Wasser und Aceton kann irgend ein anderes geeignetes Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch ange-
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wandt werden, das gegenüber den Reaktionst eilnehm era. und Reaktionsprodukten inert ist. Wenn Xx. z.B. eine Hydroxygruppe bedeutet, ist es günstig, ein Kondensationsmittel, wie ein Carbodiimid, z.B. Dicyclohexylcarbodiimid zuzusetzen und die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, wie Pyridin,durchzuführen.
Wenn Verbindungen, bei denen Q die Gruppierung -CHp- bedeutet, durch die N-Alkylierung nach der Verfahrensvariante a) hergestellt werden sollen, kann die Reaktion analog der oben erwähnten N-Acylierung nach der Verfahrensvariante a) durchgeführt werden unter der Voraussetzung, daß es günstiger sein kann, das Gemisch aus einer Verbindung der allgemeinen Formel II oder einem Salz davon und einer Verbindung der allgemeinen .Formel III zu erhitzen.
Wenn Verbindungen, bei denen Q1 die Gruppierung -CS-bedeutet, durch N-Thioacylierung nach der Verfahrensvariante a) hergestellt werden sollen, kann die Reaktion in analoger Weise durchgeführt v/erden, wie die oben erwähnte N-Acylierung nach der Verfahrensvariante a).
Es hat sich überraschenderweise gezeigt, daß die Verfahrensvarianten a ) und b) durchgeführt werden können, ohne daß Schutzgruppen in den Ausgangsverbindungen enthalten sind, z.B. indem man als Ausgangsverbindung ein Salz, wie das Hydrochlorid, einer Verbindung der allgemeinen Formel II einsetzt, wobei L1 und fi^2 jeweils ein Wasserstoffatom und CL die Gruppierung -CHOH- bedeuten.
Die Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel II oder einem Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV oder einem Salz davon nach der Verfahrens-
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Variante b) ist im Prinzip eine reduktive N-Alkylierung, · v die in einer an sich bekannten Weise durchgeführt werden kann. Die reduktiven Bedingungen werden vorzugsweise eingestellt durch Anwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators. Die Hydrierung wird vorzugsweise durchgeführt, indem man die beiden Reaktionsteilnehmer in einem Lösungsmittel, wie einem Alkohol, z.B. Methanol, vermischt, wobei ein Katalysator, z.B. PtOo oder Platin auf Kohle zugegeben werden kann,und einen Wasserstoffstrom in das Gemisch einleitet, günstigerweise unter Rühren. Die Hydrierung kann bei normalem Druck durchgeführt werden und kann innerhalb von 0,5 bis 10 Stunden vollständig sein. Wenn die Wasserstoffaufnähme beendet ist, kann der Katalysator abfiltriert und das entstehende Produkt durch Eindampfen des Lösungsmittels unter inerter Atmosphäre, wie unter Argon, gewonnen werden. Wenn E^2 eine Schutzgruppe ist, kann diese während der Reaktion oder anschließend abgespalten werden. Z.B. kann eine Benzylgruppe R-12 mi* Hilfe von Pd/H2 abgespalten werden.
Die Verfahrensvariante c) ist im Prinzip eine N—Alkylierung,
die in an sich bekannter Weise durchgeführt -werden
Wenn man als Ausgangsverbindung eine solche der allgemeinen Formel ¥ anwendet, bei der R^ eine Gruppe der allgeaeinen Formel -CO-G=O ist, wobei H,, die oben
R4
angegebene Bedeutung hat, ist es besonders bevorzugt, daß IL2 ^1 der Verbindung der allgemeinen Formel VI ein Wasserstoffato» bedeutet und die Reaktion kann in einem ineriren Lösungsmittel, wie Äthanol oder verdünntem Äthanol durehgefühirte werden und durch Zugabe eines Reduktionsmittels, wie Matriumborhydrid,zur Reduktion des entstehenden Zwischenproduktes in situ. Das Verfahren
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■wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt, aber höhere oder niedrigere Temperaturen können ebenfalls angewandt werden.
Wenn man eine Ausgangsverbindung der allgemeinen
Formel V anwendet, bei der R^y. eine Gruppe der allgemeinen
Formel:
-GH-CH-R.,
V *
ist, in der R2, die oben angegebene Bedeutung hat, kann die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise einem Alkohol, durchgeführt werden, der imstande ist, die Ausgangsverbindungen zu lösen und der vorzugsweise einen ausreichend niedrigen Siedepunkt hat, um eine Zersetzung der Reaktionsteilnehmer und/oder Reaktionsprodukte zu vermeiden, z.B. Methanol oder Äthanol. Die Reaktion wird vorzugsweise in kurzer Zeit, z.B. innerhalb einer Stunde unter Rückfluß unter inerter Atmosphäre, wie Argon-Atmοsphäre, durchgeführt.
Wenn eine Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel V
angewan Formel:
angewandt wird, in der R^- eine Gruppe der allgemeinen
ist, in der R^, X2 ^11^ Q*i &ie oben angegebene Bedeutung haben, ist es besonders bevorzugt, daß Xp ein Halogenatom, wie ein Bromatom ist und daß R^2 bei der Verbindung der allgemeinen Formel VI eine Schutzgruppe, z.B. eine Benzylgruppe bedeutet.
Die Reaktion kann in einem inerten Lösungsmittel, z.B. Acetonitril oder Benzol durchgeführt werden und die Reakt ions temperatur ist vorzugsweise Raumtemperatur. Es können jedoch auch höhere oder niedrigere Temperaturen
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angewandt v/erden.
Als Beispiele für austretende Gruppen X~ können Halogenätome, substituierte Sulfonyloxygruppen oder geladene Heteroatome erwähnt werden und spezielle Beispiele hierfür sind oben angegeben.
Wenn Rx., eine Schutzgruppe ist, kann diese in an sich bekannter Weise abgespalten werden. Z.B. kann eine Benzylgruppe abgespalten werden durch katalytische Hydrierung, eine Trichloräthoxygruppe kann abgespalten werden mit Hilfe von Zinkpulver in verdünnter Essigsäure, eine Benzyloxycarbonylgruppe mit Hilfe von Bromwasserstoffsäure in Eisessig bei Raumtemperatur und eine Formylgruppe mit Hilfe von 1n Salzsäure in Methanol.
Wenn R^p eine Schutzgruppe ist, kann diese während der Reaktion oder anschließend abgespalten werden. Z.B. kann eine Benzylgruppe R-^ abgespalten werden mit Hilfe von Pd/H2.
Die Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel VII oder einem Salz davon nach der Verfahrensvariante d) kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Die Reduktion einer Carbonylgruppe iL· unter Bildung einer Gruppe der Formel -CHOH- kann durchgeführt werden mit Natriumborhydrid oder komplexen Metallhydriden. Z.B. kann Lithiumaluminiumhydrid angewandt werden, wenn die Verbindung der allgemeinen Formel VII in dem für die Lösung des Lithiumaluminiumhydrids angewandten Lösungsmittel, z.B. Äther oder Tetrahydrofuran löslich ist. Wahlweise kann die Reduktion durch katalytische Hydrierung durchgeführt werden unter Verwendung von beispielsweise einem Edelmetallkatalysator, wie Palladium auf Kohle, vorzugsweise Platinoxid o.der Platin auf Kohle.
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Die Reduktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt, es können jedoch auch höhere und niedrigere Temperaturen angewandt werden. Die Reduktion einer Thiocarbonylgruppe Q1 in eine Methylengruppe kann mit Hilfe eines mit Wasserstoff gesättigten Uickelkatälysators durchgeführt werden. Die Reduktion kann in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt werden, das imstande ist, die Ausgangsverbindung zu lösen, das WlXi der Ausgaügsverbindung oder dem gewünschten Produkt nicht reagiert und das leicht entfernt werden kann. Ein Beispiel für ein derartiges lösungsmittel ist jHe.thanol.
Die Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII oder eines^Salzes davon nach der Verfahrensvariante e) kann in äft sieh bekannter Weise durchgeführt werden, z.B. iinter Verwendung von Jfatriumborhydrid oder vorzugsweise katalytisch mit Hilfe eines Katalysators, wie Raney-Nickel Platinoxid oder Platin auf Kohle und die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie einem Alkohol,z.B. Äthanol, durchgeführt oder es kann verdünntes Ithanol als'Lösungsmittel angewandt werden wenn Natriumborbydrid angewandt xd.rd, oder Methanol wenn die Reduktion katalytisch durchgeführt wird. Die Reduktion wird vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt, es können jedoch auch höhere und niedrigere Temperaturen angewandt werden. Wenn R^p eine Schutzgruppe ist, kann diese während der Reaktion oder anschließend abgespalten werden. Z.B. kann eine Benzylgruppe R^g mifc Hilfe von abgespalten werden.
Die Einführung eines Halogenatoms Rr7 nach der Verfahrensvariante f) kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Z.B- kann ein Chloratom R-, in den Benzolring eingeführt werden durch Behandlung der Ausgangsverbindung mit
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gasförmigem Chlor (oder einer Chlorlösung), vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel, wie Eisessig. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise, bei Raumtemperatur, es können jedoch auch höhere und niedrigere Temperaturen angewandt werden.
Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel X jöit einer Verbindung der allgemeine» lOrmel XI nach
der Verfahrensvariante g) ist im Prinzip eine !^Alkylierung,
die in an sich bekannter Weise durchgeführt werden
kann, z.B. wie oben im Zusammenhang mit der N-Alkylie rung
nach der Verfahrensvariante a) angegeben. ■
Nach Durchführung einiger der oben erwähnten Verfahrensvarianten kann es erforderlich sein, eine oder mehrere
anseheDenen Gruppen .der durch die Symbole R"", R"5, I,1, Q' bzw.ngpin die ¥*
entsprechenden Gruppen E, Bc, Lj Q bzw, -OHOH- umzuwandeln, um eine Verbindung der allgemeinen !Formel I oder ein Salz davon zu erhalten. Als Beispiele für solche erforderlichen Umwandlungen kann die Umwandlung einer Benzyloxygruppe, die in R"" vorhanden ist, in die entsprechende freie Hydroxygruppe und die Umwandlung einer geschützten Hydroxygruppe, die in Q. vorhanden ist, in eine entsprechende freie Hydroxygruppe erwähnt werden.
Ein anderes Beispiel für eine notwendige Umwandlung, die nach einigen der Hauptreaktionen durchgeführt werden muß, ist die Umwandlung einer Thiocarbonylgruppe Q* in eine Garbonylgruppe, die in an sich bekannter Weise durchgeführt werden kann, z.B. mit Hilfe von Silberoxid. Weitere Beispiele für erforderliche Umwandlungen, die nach einigen der Hauptreaktionen durchgeführt werden müssen, ist die Reduktion einer Garbonylgruppe Q,. zu einer " Gruppe der Formel -GHOH-, die Reduktion einer Thiοcarbonyl-
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gruppe Q1 zu einer Methylengruppe (die beiden Umwandlungen sind oben näher beschrieben) und die Entfernung irgend öiner Schutzgruppe E^q, R^2 und/oder Ή..·, (z.B. die Entfernung einer Benzylgruppe mit Hilfe von Pd/Hp).
Bei einer Verbindung, die nach einer der oben angegebenen Verfahrensvarianten erhalten worden ist, z.B. einer Verbindung der allgemeinen Formel I oder einem Salz davon kann es erwünscht sein, einige der Gruppen H, R1- und Ii in andere Gruppen, die unter die Definition von R, R1- und L fallen, umzuwandeln. Diese Umwandlungen können in an sich bekannter Weise durchgeführt werden. Ein Beispiel für eine solche Umwandlung ist die Hydrierung einer Nitrogruppe R,. - R-*, die in R enthalten ist, zu einer Aminogruppe R^. - R,, die in R enthalten ist.
Es ist für den Fachmann selbstverständlich, zu bestimmen, welche Gruppen bei den Ausgangsverbindungen während der Durchführung der oben angegebenen Verfahren geschützt werden sollen. Als Beispiel für eine Umsetzung, bei der eine Schutzgruppe angewandt wird, ist die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der in R eine Aeinogruppe vorhanden ist, nach der Verfahrensvariante a), wobei die in R"" vorhandene Aminogruppe geschützt werden muß, z.B. durch eine Benzyloxycarbonylgruppe. Es ist selbstverständlich, daß der Ausdruck "Schutzgruppen11 auch solche Schutzgruppen umfaßt, die während der Reaktion entfernt werden und natürlich sollte die Schutzgruppe in jedem einzelnen Falle so gewählt werden, daß sie die Reaktion nicht in nennenswertem Maße negativ beeinflußt. ·
Die Verbindungen der allgemeinen Formel II sind bekannt oder Analoge bekannter Verbindungen und können auf an sich bekannte Weise oder auf analoge Weise hergestellt werden. Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel.
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II, wobei E4 . Wasserstoff ist, ist in dem folgenden Schema angegeben:
CII
+ NC-CH^-NH-C-R",
1.
1) AlCl3, C6H5NO2, HCl
2) H2O
3) NaOH
CtL
CO-CH2-NH-C-R"
CH,
CO-CH2-NH-C-R"5,hCl
1) 65% HNO3, 19 - 29°C
2) NH3 aq.
3) HCl
L1O
CH.
CHOH-CH2-NH-C-R"5,HC1 R6
wobei E1V, E6, E7, Eg, Eq und L1 die oben angegebene Bedeutung haben. Bei dieser Synthese ist I#* vorzugsweise ein Wasserstoffatom bei den Verfahren, die vor der oben angegebenen Nitrierung durchgeführt werden.
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Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, bei denen R^, ein Wasserstoff atom oder eine niedere Alkylgruppe ist, ist in dem folgenden Schema angegeben:
NO.
Br.
CH3COOH
NO.
1) Il
HN C— R1'		 HCl R14O -T k ß-B Rn C
Ί Γ ι 		H3 ,HCl
I
R6		 R7 J CO-CH-N C
I · ' 		— R"5
2) { R. R δ
Pd/C CH3OH
R"5,HC1
II1
wobei R^, RV, Rg, Ry, Rg, En und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und R^. eine Schutzgruppe (z.B. eine
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Benzylgruppe) bedeutet (oder die gleiche Bedeutung hat wie L' unter der Voraussetzung, daß E.^fcein Wasserstoff atom ist).
Verbindungen der allgemeinen !Formel V und deren Salze können in an sich bekannter Weise oder analog zu bekannten Verfahren hergestellt werden. Ein. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel V ist in dem folgenden Schema angegeben?
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Cl-Q'-R"1' Pyridin:
R13-N-Q1-R""
R.
R13-N-Q'-R""
^8
NaBH,
XO-CH-Br i R4
C3H5OH
R13-N-Q'-R""
(CH3J2SO (NaHCO3)
nach.
dem Kornblum-
Verfahren NaOH
R13-N-Q'-R""
CH-CH-R,
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wobei R"", R4, R7, H8, R9, R15, R14 und Q1 die oben
angegebene Bedeutung haben. Wenn Verbindungen der
allgemeinen Formel V hergestellt werden sollen, bei denen Q1 eine Gruppierung -CIL)- bedeutet, ist Rx.^ z.B. eine
Trichloräthoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl- oder vorzugsweise eine Formylgruppe.
Verbindungen der allgemeinen Formel VIII werden als Zwischenprodukte bei der Verfahrensvariante b) hergestellt und können in einigen Fällen bei der Verfahrensvariante b) isoliert werden.
Solche Ausgangssubstanzen für die die Herstellung hier nicht beschrieben ist, sind entweder bekannte Verbindungen oder Verbindungen, die auf analoge V/eise mit der Herstellung bekannter Verbindungen oder analog bekannten Verfahren hergestellt werden können.
Eine nach irgend einem der oben angegebenen Verfahren hergestellte Verbindung kann in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden, z.B. durch Filtrieren, Eindampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden nicht-einschränkenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel Λ
3- (4-Nitrobenzamido)-4-hydroxy-a- (tert. -butylaminomethyl )■ benzylalkoholhydrochlorid
a) 4-Hydr oxy-6) - (N-tert. -butylamino ) ac et ophenon
Diese Verbindung wurde hergestellt nach H.D. Moed et al., Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 71, 933 (1952).
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b) 3-Nitro-4-hydroxy-W -(tert.-butylamino)acetophenonnitrat
4-Hydroxy-QJ-(tert.-butylamino)acetophenon (394 g, 1,9 Mol) wurde zu öliger Salpetersäure (1,6 l) innerhalb von 1 h bei 17 bis 28 G unter Rührentgelegentlich wurde ein Eisbad angewandt). Die klare dunkle Lösung, die gegen Ende der Zugabe trübe wurde, wurde 1 h bei Eaumtemperatür gerührt, anschließend wurde V/asser (1,2 1) unter Kühlen im Eisbad auf 15 bis 25°C zugegeben. Nach weiterem 1 h langem Stehen im Eisbad wurde der abgeschiedene gelbe •Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhielt 500 g (84 %) 3-Nitro-4-hydroxy-O-(tert.-butylamino)acetophenonnitrat, Fp. 158 bis 161,2°C.
c) 3-Nitro-4-hydroxy-ul -(tert;-butylamino)acetophenonhydrochlorid
3-Nitro-4-hydroxy-ü) -(tert.-butylamino)acetophenonnitrat (247 g, 0,79 Mol) wurde in 1n wäßrigem Ammoniak (1,6 1) suspendiert und 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Der abgeschiedene gelbe Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser (600 ml) gewaschen, in Wasser (3,4 1) suspendiert und 1 h gerührt. Die Substanz wurde abfiltriert, an der Luft getrocknet und schließlich im Vakuum über Schwefelsäure getrocknet. Man erhielt 211 g freie Base, Fp. 146 bis 148°G.
Die freie Base wurde in einem Gemisch von 3n Salzsäure (420 ml) und Wasser (1680 ml) gelöst durch Erhitzen bis zum Siedepunkt und die leicht trübe Lösung wurde filtriert.
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Beim Abkühlen und Ankratzen schied sich eine gelbe kristalline Substanz ab. Das Geraisch wurde bei 5°C stehengelassen, der Feststoff abfiltriert und an der Luft und anschließend im Vakuum über Schwefelsäure getrocknet. Man erhielt 197 g (86 %) 3-Nitro-4-hydroxy- LJ-(tert.-butylamino)acetophenonhydrochlorid, Fp. 214,8 bis 217°C
d) 3-Amino-4-hydroxy-a-(tert.-butylaminomethyl)benzylalkohol-hydrochlorid
Ein Gemisch von 3-Nitro-4-hydroxy-W -(tert.-butylamino)-acetophenonhydrochlorid (10 g, 0,035 Mol), Methanol (250 ml) und PtÜ2 (250 mg) wurde . in eine Hydriervorrichtung gegeben und unter einem Wasserstoffdruck von 2 at hydriert. Nach 17 h war die berechnete Wasserstoffmenge aufgenommen und das FiItrat wurde im Vakuum bei 40 bis 5O0C eingedampft. Es blieb ein gelber Schaum, zurück. Das entsprechende Verfahren wurde drei weitere Male mit der gleichen Menge Ausgangssubstanzen durchgeführt. Zu den vereinigten schaumartigen Rückständen (34 g) wurde Äthanol (90 ml) (Temperatur 5O0C) zugegeben. Beim Ankratzen wandelte sich der Schaum in eine kristalline Substanz um, die nach Stehen bei -20°C abfiltriert, mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet wurde. Man erhielt 27,5 g (75 %) 3-Amino-4-hydroxy-oc-(t ert. -butylaminomethyl )benzylalkoholhydrochlorid, Fp. 199 bis 2000C.
e) 3-(4~Nitrobenzamido)-4-hydroxy-a-(tert.-butylaminomethyl)benzylalkoholhydrochlorid
Zu einer Losung von 3-Amino-4-hydroxy-a-(tert.-butylaminomethyl)benzylalkoholhydrochlorid (5,2 g, 0,02 Mol) in Wasser (10 ml) und Aceton (70 ml) wurde unter Rühren
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p-Nitrbbenzoylchlorid (3,7 S, 0,02 Mol) in einzelnen .Anteilen zugegeben. Die Temperatur stieg in 2 min auf 27°0 und es fiel eine gelbe Substanz aus. Nach 24 h langem Stehen bei Raumtemperatur wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhielt 6,87 g einer Substanz, Ip. 218,2 bis 2200C. Das rohe Produkt wurde aus 70%igem Äthanol (164 ml) umkristallisiert. Man erhielt 5,32 g (65 %) analytisch reines 3-(4-Nitrobenzamido)-4-hydroxy-oc-(tert.-butylaminomethyl)benzylalkoholhydrochlorid, Pp. 234 bis 234,20O.
Analyse: für C19H24GlN5O5: C ,67 H N 25 01
Berechnet 55 ,90 5,90 10, 38 8,65
Gefunden: 55 6,02 10, 8,75
Unter Anwendung im wesentlichen des in Beispiel 1 e) angegebenen Verfahrens, aber bei Verwendung anderer Säurechloride anstelle von p-Nitrobenzoylchlorid wurden die Hydrochloride der Formel .!"" synthetisiert:
Il
NHC-R
H0 - ^ CH,
CH,
TABELLE I:
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Bei- . R ' TABELLE I Berechnet %c »I SN ici %C Gefunden %H T85 %u JSCl ,53 I *ö
\jn
spiel
Nr. 		3-Nitrophenyl F-P- 55,67 5,90 10,25 3,65 ■55 5 ,09 io?o8 8 ,35 I Ul
—L
2 2-Nitrophenyl 0C 53,78 6,08 9,91 8,36 53 ,45 6 10f00 8 VO
3 3 j 5-Dinitrophenyl 231,6-232 ,80 ,01
,93		 ,72
,90		 VTl
4 4-3Vfethoxyphenyl
3-Methoxyphenyl		 175,4-177,8 60,83
60,83		 6,89
6,89		 7,10
7,10		 8,98
8,98		 60
60		 7
6		 6,95
7,06		 8
8
CD 5
6		 3,4-Qimethoxyphenyl 169 ,2-174 /70
,65
09323 7 ι 3,4j5-'frimethoxyphenyl
;		 225,4-225,6
205-207		 ,25 ,50
8 > ^,
4-A thoxyphenyl		 148-153 61,68 7,15 6,85 8,67 61 7 ,18 6,75 8 ,73 ro
ο
cn		 9 ; 4-Chlorphenyl 154,2-158,6 57,14 6,06 7,02 17,76 57 ,50 6 ,40 6,97 17 ,58 cn
Ol
10 i3,4-Dichlorphenyl 222f2-222;8 52,61 5,34 6,46 24,52 52 »25 5 ,33 6,39 24 CD
Il 4-M-thylphenyl 238-238,6 63,39 7,18 7^10 9,36 63 ,55 7 ,58 7,47 9 ,01 cn
12 4-Benzyloxyphenyl . 224,6-226,8 66,30 6,63 5,95 7,53 66 ,25 6 «51 5,57 7 ,34
13 3,5"D ibenzyloxyphenyl . 217-219 68,68 .6,46 4,8C 6,14 68 ,40 6 ,14 6 ,63
14 2-Thienyl 195-200 55 j 05 6,25 7,55 9,56 55 ,55 6 ,93 7,50 9 ,33
15 2-Furyl I77-I8O 54/76 6,75 7,52 9,51 54 ,10 6 7,35 9
16 199,6-200 mit 1 Mol Wasser- ,85
204-205XX
* mit 0,8 Mol Wasser - **
- 45 -
Beispiel 17
3-(4-Methoxybenzylamino)-4-hydroxy-a- (tert. -butylaminomethyl)benzylalkoholhydrochlorid
Ein Gemisch von 3-Amino-4-hydroxy-a- (tert. -butylaminomethyl)benzylalkoholhydrochlorid (6,53 g, 0,025 Mol), p-Methoxybenzaldehyd (3,4 g, 0,025 Mol), PtO2 (180 mg) und Methanol'(125 ml) wurde in eine Hydriervorrichtung gegeben und bei normalem Druck (20 bis 30 cm HpO über· osphärendruck) 1 h und 50 min hydriert. Während dieser
Zeit wurde die berechnete Wasserstoffmenge absorbiert und die Hydrierungvourch Einleiten von Argon abgebrochen. Der Platinkatalysator wurde unter kontinuierlicher Argon-Zufuhr abfiltriert, aber das Filtrat wurde trotzdem durch Oxidation schnell dunkel. Das Filtrat wurde sofort im Vakuum bei 40 bis 500C eingedampft. Man erhielt einen leicht bräunlichen Schaum (9,53 g), der zweimal durch Ausfällen aus Äthanol/Äther (1:*1) umkristallisiert wurde. Man erhielt 5,2 :g (66 %) analytisch reines 3-(4-Methoxybenzylamino)-4-hydroxy-a-(tert.-butylaminomethyl)-benzylalkoholhydrochlorid, Ip. 196,6 bis 197,80C.
63 ,06 7 ,67 7 ,36 9 ,31
63 ,10 7 ,80 7 ,35 9
Berechnet für
Gefunden;
Unter Anwendung im wesentlichen des in Beispiel 17 beschriebenen Verfahrens, aber unter Verwendung anderer Aldehyde anstelte. von/ p-Methoxybenzaldehyd wurden die Hydrochloride der Formel I1'''' synthetisiert (Tabelle II):
NHCHn-R
3 ΐ"1"
CIIOIlCII NIlC;-OH7
TABELLE II
Beispiel
Nr.
F.p.
On
Berechnet
Gefunden
Hol Kristall· wasser
cn ο co
4-Methylphenyl
|4-Hydroxyphenyl ι ^Hydroxy phenyl -^-Hydroxyphenyl' 3j4-Dimethoxyphenyl 354,5-Trinethoxyphenyl ;4-Äthoxyphenyl '!M-Isopropcxyphenyl 3-iie thy !-^-hydroxyphenyl 3-riethyl-^-methoxyphenyl
3,5-Dimethyl-il-'iiiethoxyphenyl 4-(2-Methoxyäthoxy)phenyl 4-(Carbamcylr:ethoxy) phenyl 4-(Dimethylanino)phenyl 2-Pyridyl*
I8lr2-l82
187,4-188,6
148,8-150
196-198
108-112
202
202-203
142-143
201,8-203,2
184,8-185,6
185,6-186,2
192,4-193,4
I88-I89
I79-I8I
65,82
61,29
60,13
59,85
60,58
57,93
63,86
64,61
58,80
63,86
64,61
62,17
58,26
63,44
8,01 7,47 7,54 7,56 7,65 8,02 7,91 8713 7,75 7,91 8,13
7,83 7,22 8,21
7,68
7,53,
7,38
7,35
6,73
5,75
7,09
6,85
6,53
7,09
6,85
6,59
9,71
10;57
9,72 9,53 9,34 9,30 8,52 7,28 8,98 8,67 8;27 8,98 8,67
8,34 8,19 8;92
65,65
61,32
60,20
59,70
60,70
57,90
63,70
64,55
58,52
63,95
64,40
61,85
58,20
63,15
8,16 7,49 7,58 7,53 7,69 7,76 7,88 8,02
7,99 7f82 8,11
7,65 7,24 8,22
7,62 7,51 7,36 7,33
6,65 5,79 7,05 6,77 6,49 6,98 6,96
6549
9,61
10;42
9,89 9,65 9,20 9,14 8,51 7,28 8,92 8,73
0,29
8f9l 8,86
0,3!
0,7
0,8J
•x*-
!O
8,47]
m η
8,16 9,20<LrD72
" Ul Ut
Anmerkung zu TABEItLE II:
*) kristallisiert mit 0,9 Mol Wasser und
0,5 Mol Methanol
**) kristallisiert mit 1 Mol Methanol
Beispiel 22.
3_(4-Aminobenzamido)—4~hydroxy-a-(tert.-butylaminomethyl)benzylalkoholhydroclilorid
Ein Gemisch von 3-(4-JNitrobenzamido)-4-hydroxy-a,-(tert.-butylaminomethyl)benzylalkoholhydrochlorid (7,37 S , 0,018 Mol), PtO2 (250 mg) und Methanol (225 ml) wurde in eine Druckhydriervorrichtung mit einem Anfangsdruck von 2 at gegeben. Die Hydrierung wurde begonnen und die berechnete Wasserstoffmenge innerhalb von 17 min aufgenommen. Die Hydrierung wurde abgebrochen und der Platinkatalysator abfiltriert. Das klare, farblose liltrat wurde im Rotationsverdampfer bei 40 bis 500C eingedampft. Der Rückstand, ein cremefarbener Schaum (713 g) wurde dreimal aus Methanol/Äther umkristallisiert. Man erhielt 3,5Qg (50 %) analytisch reines 3-(4—Aminobenzamido)-4—hydroxy-a-(tert.-butylaminomethyl)-benzalkoholhydrochlorid.
Analyse:
Berechnet für
Gefunden:
Beispiel 34
3-(2-Aminobenzamido)-4-hydroxy-a-(tert.-butylaminomethyl)benzylalkoholhydro chlorid
Im wesentlichen auf die im Beispiel 33 beschriebene Weise
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Ol 3° 3 ' 0.4 H2O ϊ H ,85 Gl 16
G H 10 ,72 9, 93
58 ,95 6,98 10 8,
58 ,90 7,06
wurde 3- (2-Mtrobenzamido)-4-hydroxy-oc- (tert.-butylaminomethyl)benzylalkoholhydrochlorid hydriert. Nach Umkristallisieren aus Äthanol/Äther erhielt man die analytisch reine Titelverbindung. Pp. 190,4 bis 191,20O.
Analyse: f f ΐ τ G Ή ■5 3 5 60 C 6 H 11 N 9 01
Berechnet 59 ,07 6 ,90 11 ,06 9 ,33
Gefunden: i e 1 3 ,95 ,98 ,01 ,27
B e i s ρ
3-(4-Methoxybenzamido )-4-hydroxy-5-chlor-oc- (tert.-butylaminomethyl)benzylalkoholhydrochlorid
Zu einer Aufschlämmung von 3-(4-Methoxybenzamido)-4-hydroxy-a-(tert.-butylaminomethyl)benzylalkoholhydrochlorid (0,5 g, 0,0013 Mol) in Eisessig (5 ml) wurde eine EiSeSSIgZGhIOr-IIoSUn1S(II5So ml), enthaltend 0,0898 g (0,0013 Mol) Chlor bei Raumtemperatur unter Rühren innerhalb von 10 min zugegeben. Das Gemisch wurde unter kontinuierlichem Rühren 2>4 h bei Raumtemperatur gehalten, anschließend die unlösliche Substanz abfiltriert, mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhielt 160 mg (32 %) eines Produktes, Pp. 196 bis 199°C. 80 mg des rohen Produktes wurden aus Methanol (2 ml) umkristallisiert (unlöslicher Anteil wurde abfiltriert). Man erhielt 50 mg (20 %) analytisch reines 3-(4-Methoxybenzamido)-4-hydroxy-5-chlor-a-(tert.-butylaminomethyl)-benzylalkoholhydrochlorid, Fp. 205 bis 206°C.
Analyse: für °20H26C12N2°4 : G 6 H Gl 52 6 N
Berechnet 55,95 6 ,10 16, 79 6 ,53
Gefunden: 56,00 ,13 16, ,46
6 0 9 8 2 3/10 5 Λ
_ 4-9 -
Beispiel 3j5
3- (4-Methoxybenz amido )-4-hydroxy-5-brom-ot- (tert. butylaminomethyl)benzylalkoholhydrobromid
Im wesentlichen auf die in dem Beispiel 35 beschriebene Weise wurde 3-(4-Methoxybenzamido)-4-hydroxy-a-(tert.-butylaminomethyl)benzylalkoholhydrobromid mit Brom in Eisessig bromiert. Die analytisch reine Titelverbindung wurde aus dem Reaktionsgemisch mit Äther ausgefällt. j?p. 168 bis 169,6°G.
Analyse:
Berechnet für G20H25Br2N2O2 ♦ O75H2O:
G H N Br 45,55 5,13 5,35 30,86
Gefunden: 45,55 5,16 5,31 30,31
Beispiel 3J2.
3-(4-Hydroxybenzamido)-4-hydroxy-a-(tert.-butylaminomethyl)benzylalkoholhydrochlorid
3-(4-Benzyloxybenzamido)-4-hydroxy-a-(tert.-butylaminomethyl)benzylalkoholhydrochlorid (4,71 g, 0,01 Mol) (Beispiel 13), 10 % Pd/G (45O mg) und Methanol (15O ml) wurden unter Argon-Atmosphäre vermischt und das Gemisch in eine Hydriervorrichtung gegeben und bei Mormaldruck (20 bis 30 cm HpO iibeE Atraosphärendruck) 30 min hydriert. Während dieser Zeit wurden 285 ml IL-, (theoretisch 245 ml H2 bei 26°G) absorbiert. Die Hydrierung wurde durch Einleiten von Argon abgebrochen. Der Pd/G-Katalysator wurde unter Argon-Atmosphäre abfiltriert (.Feuergefahr) und das farblose JTiltrat im Vakuum bei 40 bis 50°G eingedampft. Der Rückstand, ein weißer Schaum (3,87 g)fwurde aus Äthanol/Äther (3^5) umkristallisiert. Der abgetrennte Feststoff wurde im Vakuum über H2SO. getrocknet. Man er-
609823/1 Ü5A
hielt 2,4- g (63 %) analytisch reines 3-(4-Hydroxyb enzamido ) -^—hydroxy-a-^ter t. -.butyl aminomethyl) -benzylalkoholhydrochlorid, Fp. 2100C.
Analyse: C H Cl -N
Berechnet für C19H25ClN2O4: 59,91 6,62 9,31 7,36 Gefunden: 59,90 6,61 9,4-2 7,39
Beispiel 38
3- (3 ,-5-£ihydroxybenzamido )-4-hydroxy-a- (tert. -butylamino-
methyl)benzylalkoholhydrochlorid
Im wesentlichen auf die im Beispiel 37 beschriebene Weise wurde 3-(3,5-Dibenzyloxybenzamido)-4-hydroxy-a-(tert.-butylaminomethyl)benzylalkoholhydrochlorid (Beispiel 14) hydriert. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol/Äther erhielt man die analytisch reine Titelverbindung, Fp. 216 bis 2180C.
Analyse:
Berechnet für C.QH25ClN2O5.0,3 Mol H2O:
C H Cl . N 56,73 6,41 8,81 6,97 Gefunden: 56,70 6,48 8,89 6,97
Beispiel 22
a) 3-Nitro-4-benzyloxypropiophenon
Diese Verbindung wurde hergestellt nach A.A. Larsen et al., J.Med.Chem. 10, 462 (1967).
b) 3-Nitro-4-benzyloxy-a-brompropiophenon
Zu einer 61°C warmen Lösung von 3-^itro-4-benzyloxypropio-
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— 51 —
phenon (9153 Si O532 Mol) in Eisessig (8JO ml) wurden 12,5 % einer Lösung, enthaltend Brom (51,1 g, 32 Mol) in Eisessig (420 ml) während 5 min unter Bühren zugegeben. Die gelbe Lösung wurde auf 49 bis 510G abgekühlt, die verbleibende Bromlösung innerhalb von 30 min zugegeben. Nach weiterem 30 min langem Stehen bei 49 bis 51 °C wurde die klare rötlich-braune Lösung in Eiswasser (5 1) unter Rühren gegossen. Die ausgefallene fettartige, braune Substanz wurde dreimal mit Chloroform (800 ml, 400 ml und 400 ml) extrahiert. Die vereinigten Chloroformauszüge wurden dreimal mit Wasser (400 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Chloroform wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand (118 g) aus Äthanol (350 ml) umkristallisiert. Man erhielt 86,9 g {75 %) 3-Nitro-4-benzylo:xy-a-brompropiophenon, I5Xj. 88,6 bis 89,2°C.
Aus 3-Nitro-4-benzyloxy-a-brompropiophenon wurden folgende Verbindungen hergestellt:
c) 3-Nitro-4-benzyloxy-a-/~N-benzyl-E-(tert.-butyl)amino_7-propiophenonhydrochlorid durch Umsetzung mit N-Benzyl-N-
(tert.-butyl)amin.
d) 3-Amino-4-benzyloxy-a-(i-/~N-benzyl-li-(tert.-butyl)-amino^7äthyl)benzylalkoholhydrochlorid aus der Nitrolceto-Verbindung (c) durch Reduktion mit PtOp und Wasserstoff entsprechend Beispiel 1d.
Aus 3-Amino-4-benzyloxy-«-(i-/~N-benzyl-N-(tert.-butyl)-amino_7äthyl)benzylalkoholhydrochlorid wurden folgende Verbindungen hergestellt:
e) 3-(4-Methoxybenzamido)-4-hydroxy-a-/~1-(tert.-butylamino)äthylj^benzylalkoholhydrochlorid durch N-Acylierung
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mit p-Methoxybenzoylchlorid entsprechend Beispiel 1e) und · anschließende Umwandlung der 4-Benzyloxygruppe in die 4-Hydroxygruppe und der N-Benzyl-N-tert.-butylaminogruppe in eine tert.-Butylaminogruppe mit Hilfe von H^/Pd entsprechend Beispiel 37·
f) 3-(4~Methoxybenzylamino)-4-hydroxy-a-/~1-(tert.-butylamino)äthyl_7benzylalkoholhydroChlorid durch Ή-Alkylierung mit p-Methoxybenzaldehyd entsprechend Beispiel 17 und anschließende Umwandlung der 4-Benzyloxygruppe in eine 4-Hydroxygruppe und der E-Benzyl-N-tert.-butylaminogruppe in die tert.-Butylaminogruppe mit Hilfe von ^/Pd entsprechend Beispiel 37·
Beispiel 40
a) 3-Nitro-4-benzyloxy-a-bromacetophenon
Die Titelverbindung wurde entsprechend den Beispielen 39a) und 39b) synthetisiert.
b) 3-Nitro-4-benzyloxy-cx-(brommethyl)-benzylalkohol
Zu einer Lösung von Natriumborhydrid (1,49 g) in 320 ml Äthanol, die im Eisbad gekühlt war (5°C), wurde 3-Nitro-4-benzyloxy-oc-bromacetophenon (52,5 g> O515 Mol) in kleinen Anteilen zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 30min bei 5°G gerührt und nach vollständiger Zugabe 24 h bei Raumtemperatur. Dann wurde Salzsäure (220 ml) zugetropft und das Gemisch 20 h bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum eingedampft und Wasser (200 ml) zu dem Rückstand gegeben. Beim Extrahieren mit drei Anteilen Äther (200, 100 und 100 ml) erhielt man nach dem Waschen der vereinigten Auszüge mit Wasser, Trocknen über Magnesiumsulfat und . Atidampfen des Äthers 49,04 g eines braunen Sirups.
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c) 3-Nitro-4—benzyloxystyroloxid
Zu einer Lösung von rohem 3-Nitro-4-benzyloxy-a-(brommethyljbenzylalkohol (48,6 g, 0,138 Mol) in Ither (300 ml) wurde eine 30%ige wäßrige Natriumhydroxidlösung (300 ml) zugegeben. Das entstehende dunkelorange Gemisch wurde 1 h unter Rühren bei Raumtemperatur gehalten. Es wurde Wasser (1000 ml) zugegeben und das Gemisch zweimal mit Äther (250 ml) extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge wurden dreimal mit Wasser (3OO ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhielt 38,5 g (97 %) eines orange-farbenen Öls von 3-Nitro-4-benzyloxystyroloxid.
d) 3-Nitro-4-benzyloxy-a-(tert.-butylaminomethyl)-benzylalkoholhydrochlorid
Zu einer Suspension von rohem 3-Nitro-4-benzyloxystyroloxid (35,4 g, 0,13 Mol) in Äthanol (135 ml) wurde tert.-Butylamin (10 g, 0,137 Mol) in Äthanol (50 ml) suf. einmal unter Rühren und Sieden unter Rückfluß zugegeben. Das Gemisch wurde weitere 4 h unter Rückfluß erhitzt und das klare rote Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft. Zu dem Rückstand, einem rötlich-braunen Öl, wurde yjn. Salzsäure (200 ml) und Methanol (800 ml) zugegeben. Nach dem Schütteln wurde das Gemisch zumindest zweimal mit Methanol im Vakuum eingedampft. Der braune, sirupartige Rückstand (43,1 g) wurde in Äthylacetat (13O ml) gelöst und (nach Animpfen) bei -20°C stehengelassen. Die ausgefallene Substanz wurde abfiltriert, mit eiskaltem Äthylacetat (60 ml) gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhielt 14,84 g (30 %), Sp. 185,2 bis 189 0. 1 g des rohen Produktes wurde dreimal aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 0,59 g analytisch reines
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■■■-- 54 -
—^-benzyloxy-α- (tert. -butylaminomethyl )-benzylalkoholhydrochlorid, Fp. 192 bis 193°C.
Analyse: 0 H Cl N
Berechnet für C19H25GlN2O4 : 59,91 6,62 . 9,31 7,36
Gefunden: 60,00 6,63 9,52 7,27
e) 3-Amino-4-benzyloxy-a-(tert.-butylaminomethyl)benzylalkoholmaleinat
Zu SnCl2-2H2O (1,87 S, 0,0078 Mol) wurde konzentrierte' Salzsäure (6 ml) zugegeben. Das trübe Gemisch wurde über Nacht unter Rühren stehengelassen, wobei es klar wurde. Es wurde 3--N"itro-^l~benzyloxy-a-(tert.-butylaminomethyl)benzylalkoholhydrochlorid (1 g, 0,0026 Mol) auf einmal unter Rühren zugegeben. Es wurde einige Minuten gerührt und anschließend Wasser (6 ml) zugegeben und das Gemisch, in dem sich eine klebrige Substanz abschied, wurde kurze Zeit auf 8O0C erwärmt, wobei sich der größte Teil des Produktes löste. Das Gemisch wurde eine weitere Stunde unter Rühren bei 50 bis 6O0C gehalten und zu der gelben Lösung eine 30%ige Natriumhydroxidlösung (20 ml) unter Wasserkühlung zugegeben. Das trübe Gemisch wurde dreimal mit iither (20 ml) extrahiert und die hellgelben Ätherauszüge viermal mit Wasser (10 ml) gewaschen. Die Ätherauszüge wurden nach dem Trocknen über Magnesiumsulfat im Vakuum eingedampft. Zu dem Rückstand, einem gelblichbraunen Sirup,wurde Maleinsäure (0,24 g) zugegeben und anschließend das Gemisch in Methanol gelöst. Die Methanollösung wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand war ein brauner Sirup (0,87 g)· 0,73 g des rohen Produktes wurden zweimal aus Acetonitril und zweimal aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 0,22 g (30 %) analytisch reines 3-Amino-4-benzyloxy-a-(tert.-butylaminomethyl)-benzylalkoholmaleinat . 0,5 H3O , Ip. 154 bis 158,60C.
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Analyse: für G25 H30N2O • O. 5 H2 0: 6 N
Berechnet G H 6 ,38
62 ,85 7 ,11 ,30
62 ,95 6 ,82
Gefunden:
Aus 3-Amino-4-benzyloxy-oc~(tert.-butylaminomethyl)-benzylalkoholhydrochlorid wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
f) 3-(4-Methoxybenzamido)-4-hydroxy-oc-(tert.-butylaminomethyl)benzylalkoholhydrochlorid durch N-Acylierung mit p-Methoxybenzoylchlorid entsprechend Beispiel 1e) und anschließende Umwandlung der 4-Benzyloxygruppe in eine 4-Hydroxygruppe mit Hilfe von Ho/Pd entsprechend Beispiel
g) 3-(4-Methoxybenzylamino)-4-hydroxy-a-(tert.-butylaminomethyl)-benzylalkoholhydrochlorid durch N-Alkylierung mit p-Methoxybenzaldehyd entsprechend Beispiel-i7 und anschließende Umx^andlung der 4-Benzyloxygruppe in eine 4-Hydroxygruppe mit Hilfe von Ho/Pd entsprechend Beispiel 37·
Beispiel' 41
a) 3-Nitro-4-benzyloxy~ß-methylstyrol-oxid
Die Titelverbindung vnirde entsprechend den Beispielen 40a) bis 40c) hergestellt.
b) 3-Nitro-4-benzyloxy-a/~1-(isopropylamino)äthyl_7-benzylalkoholhydrochlorid
' Ein Gemisch von 3-Hitro-4-benzyloxy-ß-methylstyroloxid
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(0,54 g, 0,0019 Mol)', 2-Propylamin (0,22 g, 0,0037 Mol) und Äthanol (15 ml) wurden 24 h in einem Autoklaven auf 150 C erhitzt. Das rötlich-braune Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft. Zu dem Rückstand, einem bräunlichschwarzen Sirup (0,61 g)fwurde 3n Salzsäure (10 ml) und Methanol,bis die Lösung klar war, zugegeben. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft. Man erhielt als Rückstand 0,65 g einer braunen, fettartigen kristallinen Substanz. 0,59 g des rohen Produktes wurden einmal aus Acetonitril (18 ml) und einmal aus Äthanol (3 ml) umkristallisiert. Man erhielt 0,27 g (41 %) 3-Nitro-4-benzyloxy-oo-/~1-(isopropyiamino)äthyl_7benzylalkoholhydrochlorid, Fp. 201,4 bis 203,20G.
c) 3-Amino-4-hydroxy-a-(i-/~isopropylamino_7äthyl)benaylalkoholhydrochlorid
Ein Gemisch von 3-Nitro-4-benzyloxy-a-(i-/xsopropylamino 7-äthyl)benzylalkoholhydrochlorid (2,75 g, 0,008 Mol), 10 % Pd/G (350 mg) und Methanol (20 ml) wurde 22 h unter Normaldruck hydriert. Die Hydrierung wurde durch Einleiten von Argon abgebrochen. Der Pd/G-Katalysator wurde unter Argon abfiltriert und Äther (20 ml) zu dem gelben Filtrat zugegeben. Die Titelverbindung (1,42 g, 68 %, Fp. 204 bis 2060G), die sich abschied, wurde gesammelt und mit Äther gewaschen.
d.) 3-(4-Methoxybenzylamino)-4-~hydroxy-a-(i-/~isopropylamino_7-äthyl)benzylalkoholhydrochlorid
3-Amino-4-hydroxy-a-(i-/~isopropylamino_7äthyl)benzylalkoholhydrochlorid (1,3 g» 0,005 Mol) wurde mit p-Methoxybenzaldehyd (0,68 g, 0,005 Mol) entsprechend Beispiel 17 alkyliert. Beim Eindampfen des Reaktionsgemisches blieb ein halbfester Rückstand zurück, der in Methanol (4,5 ml) gelöst wurde. Bei Zugabe von Äther (18 ml) fielen 0,18 g
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der Ausgangsverbindung aus. Beim Eindampfen des Filtrats erhielt man 1,14- g eines amorphen Feststoffes, der durch NMR-Spektrum als die Titelverbindung identifiziert wurde.
Beispiel 42
3-Methyl-4-hydroxy-5-(4-methoxybenzylamino)-α-(tert.-butylaminomethyl^enzylalkoholhydrochlorid
a) 3-Methyl-4-hydroxy-6j-(N-tert.-butylamino)-acetophenon
Die Verbindung wurde aus o-Kresol entsprechend Beispiel 1a) hergestellt. Man erhielt 75 %, Fp- 188,2 bis 191,00O (aus Äthanol).
b) 3-Methyl-4-hydroxy-5-nitro- ti -(tert.-butylamino)-acetophenonhydroChlorid
Die Verbindung wurde entsprechend den Beispielen 1b) und 1c) synthetisiert. Fp. '7 2500C (verdünnte Salzsäure).
c) 3-Methyl-4~hydroxy-5-amino-a-(tert.-butylaminomethyl)-benzylalkoholhydrochlorid
Beim Hydrieren der Nitroverbindung entsprechend Beispiel 1d) erhielt man 97 % cLer Titelverbindung, Fp. 196,2 bis 198,20C.
d) 3-Methyl-4-hydroxy-5-(4—methoxybenzylamino)-a-(tert.-butylaminomethyl)benzylalkoholhydroChlorid
Die oben erwähnte Aminoverbindung wurde im wesentlichen entsprechend Beispiel 17 benzyliert. Fp. der analytisch reinen Titelverbindung 181 bis 183°C.
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Analyse: G H N Gl
Berechnet für G21E51CIlT2O5: 63,86 7,91 7,09 8,98
Gefunden: 63,90 7,94- 7,13 8,97
Beispiel 43
3- (4--Me thoxybenzamido ) -4-hydroxy-a- (tert. -butylam'inome thyl) -
benzylalkoholhydrochlorid
Eine Lösung von 4-Methoxybenzoesäure (0,76 g, 0,0050 Mol) und Triäthylamin (0,70 ml, 0,0050 Mol) in trockenem Aceton (8 ml) wurde auf -150G gekühlt und Äthylchlorformiat (0,54- g, 0,0050 Mol) zugetropft. Das Gemisch wurde 30 min bei -150G und 30 min bei O0G gerührt und auf -150C abgekühlt. Eine Lösung von 3-AminO-4-hydroxy-a-(tert.-butylaminomethyl)benzylalkoholhydrochlorid in Aceton (10 ml) und Wasser (1,7 ml) wurde auf -15°C gekühlt und auf einmal zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Die erhaltene Lösung wurde 30 min bei -15°C und 30 min bei O0G sowie 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Wasser umkristallisiert. Man erhielt 1,02 g (52 %) der Titelverbindung, Pp. 224 bis 225°C (identisch mit der nach Beispiel 5 hergestellten Verbindung).
Beispiel 44
3- (4-Ni trobenzylamino ) -4-hydroxy-a- (tert. -butyl aminom ethyl) -
benzylalkoholhydrochlorid
Zu einem Gemisch aus 3-Amino-4-hydro:xy-oc-(tert.-butylaminomethyl)benzylalkoholhydrochlorid (1,04 g, 0,004 Mol), Pyridin (0,32 g, 0,004 Mol), Wasser (2 ml) und Aceton (7 ml) wurde p-Nitrobenzylchlorid (0,69 g, 0,004 Mol) in Aceton (5 ml) unter Rühren und Einleiten von Argon innerhalb von 30 min bei Raumtemperatur zugegeben.. Unter ständiger .Argon-Zufuhr wurde das klare hellbraune Gemisch 24 h unter
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Rühren "bei Raumtemperatur gehalten und anschließend im Vakuum eingedampft. Es blieb eine gelbe, fettartige Substanz (1,98 g) zurück. 1,4-8 g der Substanz wurden einmal aus Wasser, einmal aus Acetonitril und einmal aus Methanol/Äther umkristallisiert. Man erhielt 0,67 G (57 %) analytisch reines 3-(4-Nitrobenzylamino)-4-hydroxy^-oc-(t ert. -butyl aminomethyl )benzylalkoholhydrochlorid, Pp. 134,2 bis 136,60G.
Analyse: C H Gl N
Berechnet für G19H26CIN3O4: 57,86 6,62 8,96 10,62 Gefunden: 57,40 6,68 8,93 10,52
Beispiel 4J?
a) 2,5-Dimethyl-4-hydroxy-U -(N-tert.-butylamino)-acetophenon
Me Verbindung wurde aus 2,5-Dimethylphenol entsprechend Beispiel 1a) hergestellt. Man erhielt 58 %, Fp. 201 bis 2100G.
b) 2,5-I>iraethyl-3-nitro-4-hydroxy-(ju -(tert.-butyl amino )-acetophenonhydrochlorid
Die Verbindung xirurde entsprechend den Beispielen 1b) und 1c) synthetisiert, Fp. 194 bis 198,5°G.■
c) 2,5-I>imethyl-3-aniino-4-hydroxy-a-(tert.-butylaminomethyl)-benzylalkoholhydrοchiorid
Beim Hydrieren der Nitroverbindung entsprechend Beispiel 1d) erhielt man 69 % der Titelver-bindung, J1P. 180 bis 183,5°G (aus Äthanol).
Aus 2,5-Dimethyl-3-amino-4-hydroxy-a-(tert.-butylamino-
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methy^benzylalkoholhydrochlorid wurden die folgenden. Verbindungen hergestellt:
e) 2,5-Dimethyl-3-(4-methoxybenzamido)-4-hydroxy-oc-(tert.-butylaminoni ethyl)benzylalkoholhydrochiοrid durch Ή-Acylierung mit p-Methoxybenzoylchlorid entsprechend Beispiel 1e).
f) 2,5-Dimethyl-3-(4-methoxybenzylamino)-4-hydroxy-cc-(tert.-butylaminomethyl)benzylalkoholhydroChlorid durch !-Alkylierung mit p-Methoxybenzaldehyd entsprechend Beispiel 17.
Beispiel 46_
a) 3-lTitro-4-acetoxyactophenon
3-Nitro-4-hydroxyacetophenon wurde 5 h mit Essigsäureanhydrid unter Rückfluß erhitzt. Man erhielt die Titelverbindung, i'p. 60 bis 610G.
b) J-Nitro-^acetoxy-oc-bromacetophenon
Eine Lösung von 3-;Nitro-4-acetoxyacetophenon (3,0 g, 0,014 Hol) in Eisessig (25 ml) wurde auf 50°C erwärmt und zwei Tropfen einer Lösung von Brom (2,3 S? 0,014 Mol) in Eisessig '(5 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und der Rest der Bromlösung innerhalb von 10 min zugegeben. Das Gemisch wurde 30 min bei Raumtemperatur gerührt und in Eiswasser (100 g) gegossen. Beim Extrahieren mit Äther und Eindampfen des Äthers im Vakuum erhielt man 4,2 g eines Öls, das durch das NMR-Spektrum als Tit el verbindung identifiziert^ wurde.
c) Aus 3-Nitro-4-acetoxy-a-bromacetophenon kann 3-Nitro-4-
609823/10 5 4
acetoxy-a-/~N-benzyl-N-(tert.-butyl)amino_7acetophenonhydrochlorid hergestellt werden durch Umsetzung mit N-Benzyl-N-(tert.-butyl)amin und aus diesem Produkt kann
d) 3-Amino-4-acetoxy-a-/~N-benzyl-N-(tert.-butyl)aminomethyl_7benzylalkoholhydrochlorid entsprechend Beispiel 39d) hergestellt v/erden.
Aus 3-^ifto-4-acetoxy-a-/~N-benzyl-N-(tert.-butyl) aminomethyl_7benzylalkoholhydrochlorid können die folgenden Verbindungen hergestellt v/erden:
e) 3-(4—Methoxybenzamido)-4-acetoxy-a-(tert.-butylaminomethyl)benzylalkoholhydrochlorid durch N-Acylierung mit p-Methoxybenzoylchlorid entsprechend Beispiel 1e) und anschließende Umwandlung der N-Benzyl-N-tert.-butylaminogruppe in eine tert.-Butylaminogruppe mit Hilfe von Hp/Pd entsprechend Beispiel 37-
f) 3-(4-Methoxybenzylamino)-4-acetoxy-oc-(tert.-butyl amino methyl)benzylalkoholhydrochlorid durch N-Alkylierung
mit p-Methoxybenzaldehyd entsprechend Beispiel 17 und anschließende Umwandlung der N-Benzyl—N-tert.-butylaminogruppe in eine tert.-Butylaminogruppe unter Verwendung von Ho/Pd entsprechend Beispiel 37·
Beispiel 4£
3-(4-Me thoxybenzylamino)-4-hydroxy-a-(tert.-butylaminomethyl)benzylalkoholhydrochlorid
Ein Gemisch von 3-Nitro-4-hydroxy-(jJ - (tert.-butyl amino )-acetophenonhydrochlorid (10,0 g, 0,035 Mol), PtO2 (100 mg), p-Methoxybenzaldehyd (5,0 g, 0,037 Mol) und Methanol (100 ml) wurde unter Anwendung eines Wasserstoff drucks von 2 at hydriert. Nach 24 h wurde die Hydrierung durch Einleiten von Argon abgebrochen. Das Eeaktions-
609823/1054
gemisch wurde filtriert und das i'iltrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde dreimal aus Äthanol/Äther umkristallisiert. Man erhielt 6,6 g (49 %) der litelverbindung, Fp. 189 bis 19O°G mit einem IE-Spektrum, das mit demjenigen der nach Beispiel 17 hergestellten Verbindung identisch war. ■
Beispiel 48
a) 3-Nitro-4-benzyloxy-a-( /~a, α-dimethylphenäthylamino J-
methyl)benzylalkoholhydrochlorid
Ein Gemisch von 3-Iiitro-4-benzyloxystyroloxid (Beispiel 40c) (1,0 g, 0,0037 Mol) und α,α-Dimethylphenäthylamin (0,55 g, 0,0037 Mol) in Äthanol (10 ml) wurde 4 h unter Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand in äthanolischer Salzsäure gelöst. Nach Eindampfen im Vakuum wurde der gelbe Rückstand mit Äthylacetat (20 ml) zum Sieden erhitzt und abgekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert. Es war cc, α-Dimethylphenäthylaminhydrochlorid (0,34 g). Das Filtrat wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand (1 ?A3 Si 85 %) eines gelben Öls wurde durch das NMR-Spektrum als die Titelverbindung identifiziert.
Aus 3-Nitro-4-benzyloxy-a-/~(a,a-dimethyJlphenäthylamino)-methyl_7benzylalkoholhydrochlorid können die folgenden Verbindungen hergestellt werden:
b ) 3-Amino-4-hydroxy-a-/~ (α, α-dim ethylphenäthylamino )methyl_7-benzylaikohoIhydrοchlorid entsprechend Beispiel 4ic).
Aus 3-Amino-4-hydroxy-a/~ (α, α-dimethylphenäthylamino )methyl_7-benzylalkoholhydrochlorid können hergestellt werden
c) 3-(4-Methoxybenzylamino)-4-hydroxy-a-/~(a,a-dimethylphenäthylamino)methyl_7benzylalkoholhydrochlorid durch N-Alkylierung mit p-Methoxybenzaldehyd entsprechend Beispiel 17«
60 9823/1054
Pharmakologische Versuche
Eine Reihe von erfindungsgemäßen Verbindungen wurde auf ihre bronchospasmolytische Wirkung (ß,,-Stimulierung) nach dem bekannten Verfahren nach Konzett-Rössler untersucht (an Lungenlänästhiertec.. Meerschweinchen; Konzett, H. und Rössler, R.: Versuchsanordnung zu Untersuchungen an der Bronshialmuskulattu;, Arch. Exp. Path. Pharmakol. 195, 71-74 (1940) )-. Eine Anzahl von Verbindungen zeigte eine signifikante Wirksamkeit, wie aus der folgenden Tabelle hervorgeht, die auch Daten für die Einwirkung auf die Herzgeschwindigkeit bzw. Herzfrequenz (ß^-Stimulierung) enthält. Ferner ist die akute Toxizität bei Mäusen nach intravenöser und oraler Verabreichung angegeben.
Ein besonderes Merkmal der erfindungsgemäßen Verbindungen ist, daß typische und bevorzugte Verbindungen eine hohe Bronchialselektivität besitzen (Verhältnis von bronchospasmolytischer Aktivität zu Erhöhung der Herzfrequenz) verglichen mit den bekannten Broncholytika. Das geht aus der Tabelle hervor, wo die Wirkung in Richtung einer Zunahme der Herzfrequenz bei mit Pentobarbital anästhesierten Mäusen untersucht und als "ED 100" angegeben ist, d.h. die Dosis, die zu einer Erhöhung der Herzfrequenz auf 100 Schläge/min führt. Das Verhältnis der zu der Erhöhung der Herzfrequenz führenden Dosis ("ED 100") geteilt durch die bronchospasmolytische Dosis (ED 50) ist ein Maß für die Selektivität in Richtung auf die bronchospasmolytische Wirkung. Dieses Verhältnis wurde für eine Anzahl von erfindungsgemäßen Verbindungen und für einige der bekanntesten Vergleichsverbindungen berechnet.
Wie aus der Tabelle hervorgeht, ist der Grad der Bronchoselektivität wesentlich höher als bei Isoprenalin. Zahlreiche
- 64 609823/1054
1A-47 318 - 64 -
Verbindungen zeigen die gleiche oder sogarceine höhere Selektivität als Salbutamol,* das bisher als das selektivste Broricho- - spasmolytikum in der Humanmedizin galt. Für eine Verbindung, nämlich 3-(4-Methoxybenzylamino)-4-hydroxy-ot -(tert.-butylaminomethyl)benzylalkoholhydrochlorid wurde die Bronchoselektivität mit derjenigen von Salbutamol bei Meerschweinchen verglichen, die bei Bev/ußtsein waren. Die wirksamen bronchospasmolytischen Dosen der beiden Verbindungen wurden mit Hilfe eines unter Druck stehenden Aerosols in Form einer 1 ^oigen Acetylcholinlösung als Spasmogen nach dem Verfahren von Wardell, J. Pharmacol Exp. Therap., 1974, 189, 167-184, untersucht und die Herzfrequenz wurde nach Farmer et al. (Br. J. Pharmac. Ghemotherap., 1968, 32, 193-200) bestimmt. Bei diesem Versuchsansatz ergab das oben erwähnte 3-(4-Methoxybenzylamino)-4-hydroxy-^L -(tert.butylaminomethyl)benzylalkoholhydrochlorid eine 10 mal so hohe Aktivität wie Salbutamol als Broncholytikum während die Herzstimulierung gleich war.
Damit zeigen die Ergebnisse, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in wirksamen bronchospasmolytischen Dosen verabreicht werden können, wobei v/eniger Nebenwirkungen auf das Herz eintreten als bei bekannten Bronchospasmolytika.
Für einige der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde die Tremor erzeugende Aktivität (ß-Stimulierung der Skelettmuskeln) bei Katzen bestimmt (nach Bowman, ¥.C. und Nott, M.W.: Actions of some sympathomimetic bronchodilator and beta-adrenoceptor blocking drugs on contractions of the cat soleus muscle, Brit. J. Pharmac, 1970, 38, 37-49) und mit der bronchospasmolytischen Wirkung bei der gleichen Tierart verglichen. Es zeigte-' sich, daß 3-(4-Methoxybenzamido)-4-hydroxy-oO -(tert.butylaminomethyl)benzylalkoholhydrochlorid das gleiche Verhältnis zwischen bronchospasmolytischer Dosis und Tremor erzeugender Dosis besaß wie Salbutamol während 3-(4-Methoxybenzylamino)-4-hydroxyot'-(tert.-butylaminomethyl)benzylalkoholhydrochlorid ein besseres Verhältnis zeigte als Salbutamol.
- 65 609823/1054
1Λ-47 310 - 65 -
•Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind gut vertraglich, wie aus der Tabelle hervorgeht. Für eine Verbindung, nämlich 3- (.4-Methoxybenzylamino) -4-hydroxy- «^ - (tert. -butylamino methyljbenzylalkoholhydrochlorid, wurde die akute intravenöse und orale Toxizität bestimmt, sowie ein 2 Wochen Toleranz-Versuch an Hunden durchgeführt und ergab eine gute Verträglichkeit. Ferner zeigte ein 3 monatiger Toxizitätsversuch bei Ratten für diese Verbindung keine toxischen Reaktionen.
Tabelle:
609823/1054
•3ε-
Verbindung
LD 50 bei Mäusen mg/kg
p. o.
ß2-Stimulierung Lunge von Meerschwein-• ED
i.v. ug/kg i.d. mg/kg
ß,~. Stimulierung .Zunahme der Herzfrequenz To
"ED 100" Ma i.v. jug/kg
"ED ED
cn
ο
co
00
3-(^-Ni trobenz ami do)-4-hydroxy-exciter t .butylaminomethyl)benzylalkoholhydrochlorid
3- (^-Methoxybenzamido )-it-hydroxy-
- a-(tert .butylaminomethyl)benzylalkohol-hydrochlorid
3~(3-Nitrobenzamido)-4-hydroxy-
- a-(tert.butylaminomethyl)benzy!alkoholhydrochlorid
- et- (tert .butylaminomethyl)benzylalkohol-hydrochlorid
3- (3 > 1I-Di chlor/benzami do) -k- -hydroxy-a-(tert.butylaminomethyl ^benzylalkohol- hydrochlorid
3-(^-Methoxybenzylamino)-^-hydroxya-(tert.butylaminomethyl)-benzylalkohol-hydrochlorid
3-(i}-Methylbenzylamino)-i)-hydroxy-
- a-(tert.butylaminomethyl)benzylalkohol-hydrochlorid
3- (^-HydroxybenzylaminoJ-^l-hydroxy-
- or (tert .butylaminomethylbenzylalkoholhydrochlorid
3- (3, ^-Dimethoxybenzylamino )-i}-hydro^- xy-or (tert .but ylaminome thy l)benzy 1-alkohol-hydrochlorid
>2000
>2000
'>2000
I 60 ';>2000
300
700
>2000
>2000
10
10
10
10
1000
> 1000
100
70
90
y 10:
y
33
cn
co cn
Fortsetzung der" Tabelle
3-(3-Hydroxybenzylamino)-4-hydroxy-a-(tert.butylaminomethyl)-benzylalkohol-hydrochlorid
3~(3,5-Dihydroxybenzamido)-4-hydroxya-(tert .butylaminomethyl)-benzylalkohol-hydrochlorid
3~(4-Äthoxybenzylamino)-4-hydroxy- -a-(tert.butylaminomethyl)benzylalkohol-hydrochlorid·
3-(3~Methoxy-4-hydroxybenzylamino)-o -4-hydroxy-°Ktert .butylaminomethyl)· co benzylalkohol'hydrochlorid 00 ro
ppyy droxy-c<tert.butylaminomethyl)-benzylalkohol-hydrochlorid
3-(4-Dimethylaminobenzylamino)- -4,-hydroxy-°Ktert .butylaminomethyl )benzylalkohol- hydrochlorid
3~(il-Nitro-benzylamino)-i<-hydroxy- - °Ktert .butylaminomethyl )benzylalkohol-hydrochlorid
3- Ql- (2-Methpxyethoxy )benzylaminoj -^-hydroxy-0K tert .butylaminomethyl )■ benzylalkohol-hydrochlorid
3-(^-Acetamidoχy benzylamino)-4-hydroxy- °Ktert. butylaminomethyl benzylalkohol—hydrochlorid
20
pjyyy amino)-i{-hydroxy- »{tert .butylaminomethyl )benzylalkohol- hydrochlorid
20
20
20
60
20
£2000
20 ! >2000
400
10-30 >2000
k 00
700
400
>1000
20 :>1000
300
20
30
10
0,5
100
100
j > 100
100
100
100
10
>
10
cn
cn
20
1500
300
cn
10 .-
Fortsetzung !der Tabelle
O CO OO
Isoprenalin * i 70 72000 ί VJl 0,3 ■
■		 0;06
Orciprenalin· 80 |>2000
S
j		 10 0,1
Soterenol 60 ; 750 100 ! ko 2
Terbutalin ^iO ; 7 2000 20 j 300 10
1
Salbutamol •
50 2000		 30 -3 10 j 100 10
; . : ! 10. ' '5
ϊ
t
\ 		i ;
I :
i -s i
i : ':
i
1		 i , \
I \
3 !
x Alle Dosen sind angegeben als
freie Base des racemischen Ge
misches		 i
i
i
I		 j
>
•
i.d. = intraduodenal I I cn
I \ cn
i
\
i
\ 		•I 1945
i
i
\

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    und R~ gleich, oder unterschiedlich sind
    und jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxy-, niedere Alkylcarbonyloxy-, Trifluormethyl-, Amino-, niedere Alkylamino-, niedere Dialkylamino-, Nitro-, Carboxy-, Carbamoyl-, niedere Alkylcarbonyl-, niedere Alkoxycarbonyl-, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Hydroxy-nieder-alkyl-, Hydroxy-nieder-alkoxy-, niedere Alkoxy-ni'eder-alkoxy-, niedere Alkylcarbonylnieder-alkoxy-, niedere Alkoxycarbonyl-niederalkoxy-, Carbamoyl-nieder-alkoxy-, Amino-nieder-alkoxy-,
    609823/1054
    1a-47 318
    niedere Alkylamino-nieder-alkoxy-, Di-niederalkylamino—nieder-alkoxy-, Cyano-nieder-alkoxy-^·, Carboxy-nieder-alkoxy-, Aryl-nieder-alkoxy-Gruppe "bedeuten unter der Voraussetzung, daß nicht alle Reste R,., R2 u11^ R7, gleichzeitig Wasserstoff atome sind# oder R eine JTuryl-, Thienyl- oder Pyridylgruppe, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome., Hydroxy-, Nitro-, niedere Alkyl-, niedere Alkoxy-, Amino-, niedere Alkylamino oder di-niedere Alkylaminogruppen substituiert ist, Rz ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, R^ ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkylgruppe oder eine t gegebenenfalls substituierte, Benzylgruppe, R^ ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, Rr-, ein Wasserstoffoder Halogenatom oder eine niedere Alkylgruppe, Rg ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, Rq ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe, C^ -GO- oder -CH0- und L ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylcarbonylgruppe bedeuten und deren Enantiomere und wenn mehr als 1 asymmetrisches Kohlenstoffdie Diastereoisomeren sowie deren Salze, vorzugsweise physiologisch verträgliche Salze.
    2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß R eine Phenylgruppe, R^ und R2 jeweils ein Wasserstoffatom und R, in 4-Stellung eine Alkoxygruppe oder eine der oben angegebenen substituierten AIkoxygruppen bedeutet.
    3. Verbindungen nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel
    NH-Q-R1
    CHOII-CII-NiI-C-R5 (j.)
    R,
    a torn vorhanden ist 6 0 9 8 2 3/1054
    1A-47 318
    in der R^, R1-, Rg, L und Q die oben angegebene Bedeutung haben und R^ vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder eine
    Methylgruppe ist und E1 eine Gruppe der allgemeinen
    .Formel: /1
    bedeutet, wobei R1^? R1 ο u11^· R1-ζ gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom, eine Nitro-, Hydroxy-, niedere Alkoxy- oder irgend eine der bei der Definition von E., E2 und E,. in Zusammenhang mit der allgemeinen Formel I angegebenen substituierten Alkoxy-
    gruppen bedeutet (die Alkoxy- oder substituierte Alkoxygruppe ist vorzugsweise der einzige Substituent an dem Benzolring und befindet sich vorzugsweise in 4~Stellung) unter der Voraussetzung, daß nicht alle Eeste R1^, R Ό und R1^ gleichzeitig Wasserstoffatome bedeuten und R1^7 ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom bedeutet sowie deren Enantiomere und wenn mehr als ein asymmetrisches ist,auch die Diastereomeren sowie deren Salze, vorzugsweise physiologisch verträgliche Salze.
    4. Verbindungen nach Anspruch 3, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I'1
    NH-Q-R"
    -CIIOH-CH2-NH-C-R1 5
    R6
    *Kohlenstoffatom vorhanden
    609323/1054
    318
    2 5 5 1 9 Λ 5
    in der Rg, L und Q die oben angegebene Bedeutung haben, E" eine 4-Alkoxyphenylgruppe, wie eine 4-Äthoxyphenyl-, 4-Isopropoxyphenyl-, 4-tert.-Butoxyphenyl- oder vorzugsweise 4-Methoxyphenyl-, 4-Hydroxyphenyl- oder 4-Nitrophenylgruppe und R',- eine Isopropyl-, tert.-Butyl- oder gegebenenfalls .substituierte Benzylgruppe bedeuten
    Diasterioisomere und deren Enantiomere, und Salze, vorzugsweise physiologisch
    verträgliche Salze- ·
    5 ο Verbindungen nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel I·'·
    MH-CII2-R1"
    (I1") ,
    1 CIIOH-CH2-NH-C-R5
    R6
    in der R1-, Rg und L die oben angegebene Bedeutung haben und H1" eine 4-1thoxyphenyl-, 4-Methoxyphenyl-, 4-Hydroxyphenyl-, 4-Witrophenyl- oder 4-(2-Methoxy-■äthoxyjphenylgruppe bedeutet und deren Enantioinere,Diastgg^g-
    und Salze, vorzugsweise physiologisch vertraglichen^
    Salze.
    6, Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Rc und Rg jeweils eine Methylgruppe bedeuten sowie deren Enantiomere, Diastereomere und Salze, vorzugsweise physiologisch verträglichen Salze.
    7· 3--(4-Methoxybenzylamino^-4-hydroxy-oC-(tert.butylaminomethyl!benzylalkohol und dessen physiologisch verträgliche Salze.
    _ 5 609823/105A
    1A-47 318
    8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man entweder
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II:
    R ~ NH 10
    L1O
    CII
    Q-CH-N -C-P" 1 ι 5
    in der E,,
    Rr7, Rq und
    ,, R^, Rr7, Rq und Eq die oben angegebene Bedeutung haben und RV und L1 jeweils die für Rr bzw. L angegebene Bedeutung haben oder Gruppen bedeuten, die in solche umgewandelt werden können, wie sie für Er- bzw. L angegeben sind, Q^die Gruppierung -CO- oder -GHOH- oder eine in eine solche Gruppierung umwandelbare Gruppe und R.q und R^2 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe, wie eine Benzylgruppe( bedeuten oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt:
    (III)
    in der R"" die für E angegebene Bedeutung hat oder eine in eine solche Gruppe umwandelbare Gruppe bedeutet, X,. eine austretende Gruppe ist und Q' die für Q angegebene Bedeutung hab oder eine Gruppe -OS- ist, oder
    b) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen Q die
    609823/105L
    1A-47 318
    Gruppierung -GH2- "bedeutet, eine Verbindung der oben angegebenen allgemeinen Formel II, in der R^q ein Wasserstoffatom bedeutet oder ein Salz davon umsetzt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV:
    O=OH-R
    D Π Il
    in der R"" die oben angegebene Bedeutung hat oder (wenn R"" eine basische Gruppierung enthält) einem Salz davon unter reduzisnaide Bedingungen oder
    c) eine Verbindung der allgemeinen Formel V:
    R13-N-Q1-R""
    L1O
    in der R"", Rr7, Rn5' Rqι ^' und- I*1 jeweils die oben angegebene Bedeutung haben, R^7 ein Wasserstoffatom oder eine Schutzgruppe, wie eine Benzylgruppe, wenn Q1 die Gruppierung -CO- oder -CS- bedeutet,oder, eine Schutzgruppe, wie eine Formyl- oder Acetylgruppe, wenn Q1 die Gruppierung -GHp- bedeutet und R,.. eine Gruppe der allgemeinen Formel:
    -CO-OO, -CH-CH-R4
    oder -Q -CH-X. 1 I c
    R4
    bedeutet, wobei R1, und CL· die oben angegebene Bedeutung haben und.Xn eine austretende Gruppe bedeutet, umsetzt mit einem Amin der allgemeinen Formel VI:
    609823/105*
    1A-47
    R,- CII ,12 ,· 3.
    HN - C-R",
    (VI)
    in der R11C5 R6 und Rx. ρ die oben angegebene Bedeutung haben oder einem Salz einer solchen Verbindung oder
    d) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII:
    R -N-Q'-R""
    L1O
    R12 CH3
    Q-,-CH-N - C-R"
    in der E
    , R"^, R6, B71 Rg, R9, R10, E12, Q',
    und
    L1 die oben angegebene Bedeutung haben unter der Voraussetzung, daß Q1 eine Thiocarbonyl- oder Carbonylgruppe bedeutet und/oder (L· eine Carbonylgruppe bedeutet oder ein Salz davon reduziert oder
    e) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen Q die Gruppierung -GHp- bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII:
    L1O
    -Q1-CH-N - C-R"5
    (VIII) ,
    in der H"", R^, R1V, R6, R7, Rq, R9, R12* L' und % die oben angegebene Bedeutung haben oder ein Salz davon reduziert oder
    609823/1Π5Α
    f) zur Herstellung von Verbindungen, bei denen Rr7 ein Halogenatom ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel IX:
    R13-N-Q'-R"1'
    L1O
    R CH
    ,12 ! 3
    Q1-CH-N - C-R''
    -L ι D
    R,
    (IX)
    in der R"", R^, R'^, R5, R8, Rg, R12, R13, L1, Q1 und die oben angegebene Bedeutung haben,oder ein Salz davon halogeniert oder
    g) eine Verbindung der allgemeinen Formel X:
    R13-N-Q1-R""
    L'O
    —R8:
    -Q
    -CII-N
    II
    (X)
    R,
    in der R"",-R^, R7, RQ, R9, R12, R15, q'und Q1 die oben angegebene Bedeutung haben,oder ein Salz davon umsetzt mit einer Verbindung der allgemeinen if'ormel:
    OH,
    X.-C-R" \
    (XI)
    609823/105A
    -sT-
    1A-47 318
    in der R1
    V,
    c und X. die oben angegebene Bedeutung
    haben oder (wenn H1V eine basische Gruppe enthält) einem bestimmten Salz dieser Verbindung
    Il Il
    und wenn nötig, anschließend an irgend eine der Reaktionen a bis g eine oder mehrere der Gruppen R R1Vj L! ,. ^1 bzw. ^ in die entsprechenden Gruppen R, Rc- j L, (4 bzw. -GHOH- umwandelt und/oder - wenn nötig die Schutzgruppen R^0, R^7 und/oder R-1Q abspaltet und/oder - wenn das erwünscht ist - eine oder mehrere der Gruppen R, R1-, R1-,-und L in andere Gruppen, die unter die Definition von R, R1-, R7 und L fallen, umwandelt und gegebenenfalls eine als freie Base erhaltene Verbindung der allgemeinen i'ormel 1 in ein Salz umwandelt oder gegebenenfalls eine als Salz erhaltene Verbindung der allgemeinen .Formel I in die freie Base oder ein anderes Salz umwandelt.
    9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Salz einer Verbindung der allgemeinen Formel Ha
    R10-NII
    CH-OH-CH-M
    R"
    Ha
    in der
    R",
    R5, R7,
    R8-, R9
    die in Anspruch 8
    - 10 -
    6 0 9823/1054
    14-47 318
    angegebene Bedeutung haben, umsetzt mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    X1 - Qf - R"1 ■« . III
    in der X1, Q' und R11" die in Anspruch 8 angegebene Bedeutung haben, oder unter reduktiven Bedingungen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
    0 = CH - Rf ·" IV
    in der R'''1 die in Anspruch 8 angegebene Bedeutung hat t und wenn nötig anschließend eine oder mehrere der Gruppen R"", Rc* bzw. Q1' in Gruppen R, R^ bzw. Q umwandelt und/ oder wenn nötig eine -Schutzgruppe R10 und/oder R12 abspaltet und wenn erwünscht, eine oder mehrere der Gruppen R, Rc und R^ in andere unter die Definition von R, Rc und R„ fallende Gruppen umwandelt und wenn erwünscht, ein Wasserstoffatom L durch Acylierung durch eine niedere Alkoxycarbonylgruppe L ersetzt und wenn erwünscht, eine als freie Base erhaltene Verbindung der Formel I in ein Salz umwandelt oder wenn erwünscht, eine:als Salz erhaltene Verbindung, der allgemeinen Formel I in eine Base oder ein anderes Salz umwandelt.
    10. Arzneimittel,, enthaltend eine Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff.
    11. Arzneimittel, enthaltend 3-(4-MethoxybenzylaminoJ-4-hydroxy-cii.-Ctert.butylaminomethyl^benzylalkohol oder ein Salz da*vron als Wirkstoff.
    609823/1054
DE19752551945 1974-11-20 1975-11-19 Substituierte phenylaethanolamine und verfahren zu deren herstellung Pending DE2551945A1 (de)

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