LU86002A1 - Composes d'aminophenol - Google Patents

Description

La présenta invention concerne des dérivés d'aminophéno! ayant v une action stimulante sur les BZ-adrénorécepteurs. des procédés pour leur préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur application en médecine.

5 Des dérivés d’aminophénol possédant un suostituant suironamidc ou uréidD dans le noyau phénol ont été antérieurement, décrits comme broncho-dilatateurs ayant une activité stimulante sur les ô-adrénoréœpteurs.

Ainsi le brevet britannique \° 99358** cécrit des composés de structure générale

IjiHSO 2R 1

Il H-ZÇHNR3RIt

JkV R2 A · 10 où R1 représente un alcoyie inférieur, un phényie ou un tolyle: X représente entre autres un hydroxy; Z représente entre autres -CH(OH)- ; R2 st P3 représentent chacun entre autres un hydrogène; et R** représente un hvdrogène. un alcoyie inférieur ou un aralcoyle ou un aryioxyalcoyle où le noyau aryle peut éventuellement être substitué par hydroxy, méthoxy ou méthyiènedioxy.

15 le brevet britannique Ι\!° 1 286 225 décrit des composés ce structure générale * f

RNHCON

\ » — · // V.

HO—·' -ÇH-ÇHNÎHR1* \ _ H i 1 .

-=. OH R3 où Ri représente un hydrogène, un aicoy.E e~ Z' è 15. jo pn~n..= , Un ciméthyl-t aminoétnyle ou un diéthylaminopropyie; P2 et R3 représentent chacun entre autres un hydrogène; et R4 représente un alcoyie en C3 à C5. un cycloaicoyle en C3 à C6, un cycioaicoyiméthyie en Zl è ZS ou le groupe / ; l u 2 % ' •ί R5 -ch<ch3)ch2-^ R6 où R5 et R6 représentent chacun un hydrogène, un hydroxy ou un mêthoxy.

Dn a maintenant trouvé un nouveau groupe de dérivés aminophênol, qui diffèrent dans leur structure de ceux décrits dans les brevets britanniques M° 993 58^ et 1 286 225, et qui ont un profil d'activité souhaitable et utile.

Ainsi, l'invention fournit des composés de formule générale (I)

QNH

\ , •—· R 1

// \\ I

H0—\ fHCH2NH^(CH2)B0(CHa)nAr (I) ·=· OH R2 où m est un nombre entier allant de 2 à 8 et n est un nombre entier allant de 1 à 7 avec la précision que la somme de m+n est de k à 12; 10 Ar représente un groupe phényie éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis entre les atomes d'halogène, les groupes aicoyle en Cl à C6 ou alcoxy en Cl è C6, ou un groupe alcoylènedioxy de formule -0(CH2)dD- , où p représente 1 ou 2; RI et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe aicoyle 15 en C1 à C3 avec la précision que le total ces atomes de caroone dans R1 et R2 n'est pas supérieur à U\ Q représente un groupe R3CO-, R3MHCO-, R3RA\SC2 - ou R5SC^ -, où R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe a:coyle en Cl è C3 et R5 représente un groupe aicoyle en Cl à CU\ et leurs sels et produits 20 de solvatation (p. ex. hydrates) physiologiquement acceptables.

Dn appréciera que les composés de formule générale (I) possèdent f ur 0ü Q2UX atomes de carbone asymétriques, è savoir l'atome de carbone / / / a > 3 > *

du groupe -CH- et, lorsque R1 et R2 sont des groupes différents, l'atome î. OH

de carbone auxquels ils sont attachés.

Les composés selon l'invention comprennent donc tous leurs énantiomères, diastêréoisomères et mélanges, y compris les racémates. On préfère 5 les composés où l’atome de carbone dans le groupe -CH- est en configuration R. OH

Sous un aspect, l'invention fournit des composés de formule (I) où m, n, R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus, Ar représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants cnoisis entre 10 les atomes d'halogène, les groupes alcoyle en C1 à C3 ou alcoxy en C1 à C3, ou un groupe alcoylènedioxy de formule -0(CH?) 0- où p vaut 1 ou 2.

et Q représente le groupe R3C0-, R3NHCD- ou R5S0.2. - où R3 et Ri» sont tels que définis dans la formule (I), et R5 représente un groupe alcoyle en Cl à C3.

- 15 Dans la formule générale (I), la chaîne -(CH_) - peut être p. ex.

Z m -(CH2 )2 -, -(CH2 )3 -, -(CH2 )4 -, -(Cl·^ )5 -, -(CK, )6 - ou -(CH2 )7 et la .. chaîne -(CH2)n‘ peut être p· ex· "(CH, ^ -, -(CH^ ). “· -(CH ) - ou -(CH ) -.

LJ LO

De préférence, le nombre total d'atomes de carbone dans les chaînes 20 -(CH2 )m~ et -(CH2 ) - est de 6 à 12 compris et peut être p. ex. 7, B, 9 ou 10. On préfère en particulier les composés où le total de m+n est 7, 8 ou 9,

Les composés préférés de formule générale (I) sont ceux où m vaut 2 ou 3 et n vaut 6, ou m vaut 4 et n vaut 3, 4 ou 5, ou m vaut 5 et n vaut 25 2, 3 ou 4. De préférence m vaut 5 et n vaut 4.

Dans les composés de formule (I), Ri et R2 peuvent être chacun, p. ex,, des groupes méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle sac? que si l'un des radicaux R1 et R2 est un groupe propyle ou isopropyle. l'autre est un atome d hydrogéné ou un groupe méthyle. Ainsi p. ex. R' Peut être un atome . 3Q d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle ou propyle. R2 peut être, p. ex., un atome d hydrogène ou un groupe méthyle. R1 et R2 représentent chacun de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.

un groupe préféré de composés est celui où Ri st R2 sont tous L-

U

-A

deux des atomes d'hydrogène, ou RI est un atome d'hydrogène et R2 est t un groupe alcoyle en C1 à C3, en particulier un groupe méthyle.

Dans le groupe Q, R3 et R4 peuvent être chacun p. ex. un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle, et R5 peut 5 être p. ex. un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle ou butyle. De préférence R3 représente un hydrogène ou un méthyle, RU représente un hydrogène ou un méthyle, et R5 représente un alcoyle en ci à C3. Les significations préférées pour le groupe Q sont HDD- CH^ CD-, \h CD-, (CH^^MSO^ -, et R5SC^ où R5 est un alcoyle en C1 à C3, plus particulièrement 10 un méthyle ou un n-propyle. Un groupe préféré de composés est celui où Q est le groupe HCD-, MH,, CO- ou, de préférence, CH^ SO,,-.

Les exemples des substituants éventuels qui peuvent être Présents sur le groupe phényle représenté par Ar comprennent les atomes de brome, d'iode ou, en particulier, de chlore ou de fluor, ou un groupe alcoyle en 15 Cl à C3 (p. ex. méthyle ou éthyle), ou un groupe aicoxy en Cl à C3 (p. ex.

- méthoxv ou éthoxy). Le groupe phényie représenté par Ar peut p. ex. contenir un ou deux substituants, qui peuvent être présents dans les positions 2, 3, 4, 5 ou 6 sur le noyau phényle. Ar est de préférence un groupe phényle éventuellement substitué par un substituant, en particulier un groupe méthyle 20 ou un atome de fluor, de préférence Ar représente un groupe pnényle non substitué.

Un groupe préféré de composés est constitué oar ceux de formule (la)

QNH

» 1 •-· R i // \\ ! HO—/.—ipHCH 2NHSjl( CH2)m0(CH 2)nAr (ia) ·== OH R2 où 25 m est un nombre entier allant de 2 à 5; n est un nombre entier allant ce 2 à 6, et le total de m+n est de 7, 6 ou 9: - R' représente un hydrogène et R2 représente un atome d'hyarogène ou un groupe méthyle; / / 4 5 %

Ar représente un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe * méthyle ou un atome de fluor; et Q représente HCD-, CH3CQ-, CO-, (CH ^ NSO^- ou R5S02 - où R5 est un alcoyle en Cl à C3; et leurs sels et produits de solvatation physiologiquement 5 acceptables.

Un groupe particulièrement préféré de composés de formule (la) est celui où m vaut 5 et n vaut U.

Un autre groupe particulièrement préféré de composés de formule (la) est celui où Q est R5S0 - et R5 est un groupe méthyle.

10 Dans un autre groupe paticulièrement préféré de composés de formule (la), Ar est un groupe phényle substitué par un atome de fluor ou. de préfé-I rence, un groupe phényle non substitué.

Comme composés de l'invention particulièrement importants, on : peut citer: I 15 N-[2-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[[6-(4-phénylbutoxy)hexyl] ûmino]éthyl]phinyl]méthanesulfonamide ; N-[2-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[[6-[4-(4-fluorophénvl) butoxy]hexyl]amino]éthyl]phényl]methanesulf onamide; N-[2-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[ [ 1 -methy1-6-(2-phenyléthoxy) 20 hexy1]amino]éthyl]phenyl]méthanesulfonamide ; N-[2-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[[6-(3-phénylpropoxy)hexyi] amino]éthyl]phenyl]formamide; N-[2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[[6-(4-phenyibutoxy)hexyl] amino]éthyl]phenyl]urée; 25 N-[2-hydroxy-5-[1 -hydroxy-2-[ [ 3-[(6-phe'nylhexyl)oxy] propyl] amino]e^thyl ]phenyl]meVr.sr.esul f onamide; ^ N-[2-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[[6-(3-phénylpropoxy)hexyl] amino]éthyl]phényl]uré e; Î 6 » N-[2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[[6-(3-phénylpropoxy)hexyl] amino]ethyl]phényl]methanesul f onamide; N-[2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[[6-[4-(4-méthylphényl) butoxy]hexyl]amino]éthyl]phényl]methanesulf onamide: 5 et leurs sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables.

Les sels physiologiquement acceptables appropriés des composés de formule générale (I) comprennent les sels d'addition d’acides dérivés d'acides inorganiques et organiques, comme les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, phosphates, maléates, tartrates, citrates, benzoates, 4-mêthoxy-^ benzoates, 2- ou t-hydroxybenzoates, i*-chlorobenzoates, p-toluènesulfonates, méthanesulfonates, suîfamates, ascorbates, saiicylates, acétates, fumarates, succinates, lactates, glutarates, gluconates, tricarballylates, hydroxy-naphta-lènecarboxylates, p. ex. 1-hydroxy- ou 3-hydroxy-2-naphtalènecarboxylates, ou oléates. Les composés peuvent également former des sels avec des basas i 15 appropriées. Comme exemples de tels sels on peut citer les sels de métaux alcalins (p. ex. de sodium et de potassium), et les sels de métaux aicaiino-terreux (p. ex. de calcium ou de magnésium).

Les composés selon l'invention ont une action stimulante sélective sur les BZ-adrénorécepteurs. qui en outre est d'un profil particulièrement aia^ia-20 geux. L'action stimulante a été mise en évidence sur la tracnée oe codage isolée, où l'on a montré que les composés produisent une relaxation ces contractions induites par PtsF^. tes composés selon l'invention présentent une durée d'action particulièrement longue dans cette expérience.

Les composés selon l'invention peuvent être utilisés dans le traitement 25 des maladies associées à l'obstruction réversible des voies aériennes comme l'asthme et la bronchite chronique.

Les composés selon l'inventio" nejvent également être utilisés ^ pour le traitement de l'accoucnement prématuré, oe la dépression et de la défaillance cardiaque par congestion, et sont également indiqués comme 30 utiles pour le traitement oes maladies Dermatologiques inflammatoires et allergiques, au glaucome, et sans ie traitement des états où i. v e avantage ^ s assisses 1 acidité gastrique, en particulier dans l'ulcération gastrique 7 et gastro-duodénale.

«· L'invention fournit donc en outre les composés de formule (I) et leurs sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables pour application dans le traitement ou la prophylaxie des maladies associées à 5 une obstruction réversible des voies aériennes chez des sujets humains ou animaux.

Les composés selon l'invention peuvent être formulés pour l'administration de n'importe quelle manière commode. L'invention comprend donc dans sa portée les compositions pharmaceutiques comprenant au moins un 10 composé de formule (I) ou un de ses sels ou produits de solvatation physiologiquement acceptables formulé pour application en médecine humaine ou vétérinaire. Ces compositions peuvent être présentées pour application avec des supports ou excipients physiologiquement acceptables, éventuellement avec des agents médicinaux supplémentaires.

15 Les composés peuvent être formulés sous une forme appropriée à l'administration par inhalation ou insufflation, ou pour l'administration orale, buccale, parentérale, locale (y compris nasale) ou rectale. Gn préfère l'administration par inhalation ou insufflation.

Pour l'administration par inhalation, les composés seion l'invention 20 sont commodément délivrés sous la forme d'une présentation de liquides de pulvérisation en aérosol à partir de récipients sous pression, avec utilisation d'un vecteur approprié, comme le dichlorodifluorométnane. le trichloro-fluorométhane. le aichiorotétrafiuoroéthane. le dioxyde de carbone ou un autre gaz approprié, ou à partir d'un néouliseur. Dans le cas d'un aérosol 25 sous pression, on peut déterminer l'unité posologique en fournissant une souoaoe pour délivrer une quantité mesurée.

Autre solution, pour l’administration par inhalation ou insufflation, îes composés selon l'invention peuvent prendre la forme d'une composition de poudre seche, p. ex. un mélange pulvérulent du compose et d'une base de poudre appropriée comme le lactose . amioc.n. _e composition de poudre peut être présentée sous forme posologique unitaire sans p. ex. des capsules ou cartouches, p. ex. de gélatine, ou oes biisters à partir desquels on peut - administrer la poudre à l'aide d'un inhalateur ou insuffiateur. v D°ur - administration ora.e. la composition pharmaceutique peut ^35 prendre ia forme, p. ex., oe comprimés, capsules, poudres, solutions, siroDs / l\_ 8 ou suspensions préparés par des moyens classiques avec des excipients acceptables.

Pour l'administration bucale la composition peut prendre la forme de comprimés, gouttes ou pastilles formulés de façon classique.

5 Les composés de l'invention peuvent être formulés pour l'administra tion parentérale. Les formulations injectables, peuvent être présentées sous forme posologique unitaire dans des ampoules, ou dans des récipients muti-multi-doses avec addition d'un agent de conservation. Les compositions peuvent prendre des formes telles que suspensions, solutions ou émulsions dans des 10 véhicules huileux ou aqueux, et peuvent contenir des agents de formulation comme des agents de suspension, de stabilisation et/ou de dispersion. Autre solution, l'ingrédient actif peut être sous forme de poudre aux fins de reconstitution avec un véhicule approprié, p. ex. l'eau apyrogène stérile, avant l'emploi.

15 Pour l'administration locale la composition pharmaceutique peut prendre la forme d'onguents, de lotions ou de crèmes formulés de façon classique, avec p. ex. une base aqueuse ou huileuse, généralement avec addition d'agents épaississants et/ou solvants appropriés. Pour l'application “ nasale, la composition peut prendre la forme d'un liquide de pulvérisation, 20 formulé p. ex. sous forme de solution ou suspension aqueuse ou sous forme d'aérosol avec utilisation d'un pulseur approprié.

Les composés de l'invention peuvent également être formulés cans des compositions rectales comme des suppositoires ou oes lavements à garder, p. ex. contenant des bases pour suppositoires classiques comme le beurre 25 de cacao ou un autre glycéride.

Lorsque des compositions pharmaceutiques sont décrites ci-dessus pour l'administration orale, buccale, rectale ou locale, on peut les présenter de façon classique en association avec des formes à libération conrôîée.

Une dose quotidienne proposée de composé actif pour le traitement 30 de l'homme oçr de 0.005 ma à 100 mg, qui peut être commodément administrée en une ou deux doses. La dose précise employée Dépens naturellement ce l'âge et de l'état du malade et ce la voie c’acministration. A.ns. une oose appropriée pour l'administration par inhalatic:1 est oe G,005 mg à 20 mg, pour K l'administration orale de 0.02 mg à 100 mg. et pour 1 'administration parentérale, 35 de 0.01 mg è 2 mg pour l'administration par iniection et de *

V

9

On peut préparer les composés selon l'invention par un certain ^ nombre de procédés, comme il est dit ci-dessous où Q, m, n, Ar, RI et R2 sont tels que définis pour la formule générale (I) sauf indication contraire.

On appréciera que certaines des réactions décrites ci-dessous sont capables ^ d'affecter d'autres groupes dans le produit de départ qui sont désirés dans le produit final; ceci s'applique en particulier dans les procédés de réduction décrits, en particulier lorsqu'on utilise un agent réducteur hydrure et qu'on requiert des produits finals où Q représente le groupe R3CO-, et où l'on utilise l'hydrogène et un catalyseur métallique dans la préparation d'inter-10 médiaires contenant une liaison éthylène ou acétylène. Il faut donc prendre garde selon la pratique classique, soit d'utiliser des réactifs qui n'affectent pas de tels groupes, soit d'effectuer la réaction comme partie d'une séquence qui évite leur utilisation lorsque de tels groupes sont présents dans le produit de départ. Dans les procédés généraux décrits ci-dessous, l'étape finale 15 dans la réaction peut être l'enlèvement d'un groupe protecteur. Les groupes protecteurs appropriés et leur enlèvement sont décrits dans le procédé général (2) ci-dessous.

Selon un procédé général (1), on peut préparer un composé de formule v générale (I) par alcoylation. On peut utiliser des procédés classiques d'ai- 20 coylation.

Ainsi, par exemple, dans un procédé (a), on peut préparer un composé de formule générale (I) où R1 est un atome d'hydrogène par alcoylation d'une amine de formule générale (II)

QN'H

\__ 6 / \ , c R 60—. .—CH CH oNR ' R ε (II} \ / i

OH

(où chacun oes radicaux R6 et R7 est un atome d’nycrogène ou un groupe 25 protecteur et R8 est un atome d'hydrogène) suivie par l'enlèvement de n'importe quel groupe protecteur lorsqu'il y en a.

On peut conduire l’alcoylation (a) en utilisant un agent alcovlant ! de formule générale (III): f i ' 10 «s * LCH(CH2)m0(CH2)nAr (III) R2 où L représente un groupe sortant, p. ex. un atome d'halogène comme le chlore, le brome ou l'iode, ou un groupe nydrocarbylsulfonyloxy comme méthane-suifonyloxy ou p-toluènesulfonyloxy.

L'alcoylation est conduite de préférence en présence d'un fixateur 5 d'acide approprié, p. ex. des bases inorganiques comme le carbonate de sodium ou de potassium, des bases organiques comme la triéthyiamine, la diiso-propyléthylamine ou la pyridine, ou des alcoylène-oxydes comme l'éthylénoxyde ou le propylènoxyde. La réaction est commodément conduite dans un solvant comme l'acétonitrile ou un éther, p. ex. le tétrahydrofuranne (THF) ou le 10 dioxanne, une cétone, p. ex. la butanone ou la méthyi-isobutyl-cétone, un amide substitué, p. ex. le diméthylformamide (DMF) ou un hydrocarbure chloré, p. ex. le chloroforme, à une température comprise entre la température ambiante (TA) et la température de reflux du solvant.

Selon un autre exemple (b) d'un procédé d'alcoylation, on peut » 15 préparer un composé de formule générale (I) où R1 repré&sente un atome d'hydrogène par alcoylation d'une amine de formule générale (IV): QNH^ ·_-· R60__/ \—x1 CH,NR7R8 , \ _ / 2 (IV) •........ · où R6 et R7 sont tels que définis ci-oessus, R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupe transformable en un atome d'hyorogène dans les conditions de la réaction, et X1 re°résente

^ -CH(OH)- ou ^C = G

t i >_ 11 avec un composé de formule générale CV): R2C0(CH2)m0(CH2)nAr (V) en présence d'un agent réducteur, suivie si nécessaire par l'enlèvement des groupes protecteurs éventuels.

Comme exemples de groupes R8 appropriés transformables en un 5 atome d'hydrogène on peut citer les groupes arylméthyle comme benzyle, 6(-méthylbenzyle et benzhydryle.

Les agents réducteurs appropriés comprennent l'hydrogène en présence d'un catalyseur comme le platine, l'oxyde de platine, le palladium, l'oxyde de palladium, le nickel de Raney ou le rhodium, sur un support comme le charbon 10 de bois, en utilisant un alcool, p. ex. l'éthanol, ou un ester, p. ex. l'acétate d'éthyle, ou un éther, p. ex. le THF, ou l'eau, comme solvant de la réaction, ou un mélange de solvants, p. ex. un mélange de 2 ou plusieurs de ceux qui viennent d'être mentionnés, à température et pression normales ou augmentées, p. ex. de 20 à 100°C et de 1 à 1G atmosphères.

15 Autre solution, lorsque l'un des radicaux R7 et R8, ou les deux, sont des atomes d'hydrogène, l'agent réducteur peut être un hydrure comme le diborane ou un hydrure métallique comme le borohydrure de sodium, le cyanborohydrure de sodium ou l'hydrure de lithium-aluminium. Les solvants appropriés pour la réaction avec ces agents réducteurs dépendent de l'hydrure 20 particulier utilisé, mais comprennent les alcools comme le méthanol ou l'éthanol, ou les éthers comme le diéthvléther ou le tert-butvl-méthyl-éther. ou le TH-.

Lorsqu'on utilise un composé de formule (Ilj où R7 et R8 représentent chacun un atome d'hydrogène, on peut former l'imine intermédiaire de formule 25 (VI):

QNH

\ ·—· // \ r60—·χ —ipHCH 2N = (p(CH2)m0(CH2)nAr (VI ) ·=· OH R2 * / ► ' « 12 (où R6 est tel que défini pour la formule (II)).

La réduction de l’imine en utilisant les conditions décrites ci-dessus, suivie, si nécessaire, par l'enlèvement des groupes protecteurs éventuels, donne un composé de formule générale (i).

-* Lorsqu'on désire utiliser un intermédiaire protégé de formule générale (II) ou (IV) il est particulièrement commode d'utiliser l'hydrogène et un catalyseur comme il est dit ci-dessus avec les groupes protecteurs R6 et R7 qui sont capables d'être transformés en un atome d'hydrogène dans ces conditions réductrices, évitant ainsi la nécessité d'une étape séparée de déprotection.

Les groupes protecteurs appropriés de ce type comprennent les groupes arylméthyle comme benzyle, benzhydryle et et-méthylbenzyle.

Dans un autre procédé général (2), on peut obtenir un composé de formule générale (I) par déprotection d'un intermédiaire protégé de formule générale (VII):

QNH

--- R1 R6Ü—· CHCH2NR7C(CH2)m0(CH2)nAr (VII) " \=/ i)H R 2 15 (où R6 et R7 sont tels que définis ci-dessus sauf qu'au moins l'un des radicaux R6 et R7 est un groupe protecteur).

Le groupe protecteur peut-être n'importe quel groupe protecteur classique, p. ex. tel que décrit dans "Protective Groups in Drganic Chemistry", dir. publ. J.F.iiJ. ^cOmie (Plenum Press. 1973). Comme exemples de groupes 2>q protecteurs d'hydroxyle appropriés représentés par R6 on peut citer les groupes aralcoyle comme benzyle, diphényiméthyïe ou triphényiméthyle et tétrahydropyranyle. Comme exemples de groupes protecteurs d'amino appropriés représentés par R7 on peut citer les groupes aralcoyle comme benzyle, C<-méthybenzyle, diphényiméthyïe ou tripnényimétny.e et les groupes acyie 25 comme trichioracétyle ou trifiuoracétyle.

La déprotection pour donner un composé de formule générale (Γ,· peut être conduite en utilisant des techniques classiques. Ainsi, p. ex., iorscue i R6 et/ou R7 est un groupe aralcoyle on peut le cliver par hydrogénoivse u 13 en présence d'un catalyseur métallique (p. ex. le palladium sur charbon de bois). Lorsque R6 est le tétrahydropyranyle, on peut le cliver par hydrolyse dans des conditions acides. Les groupes acyle représentés par R7 peuvent être enlevés par hydrolyse, p. ex. avec une base comme l'hydroxyde de so-5 dium, ou un groupe comme trichioracétyle peut être enlevé par réouction avec, p. ex. le zinc et i acioe acétique. Le choix du groupe acyle R7 et son procédé d'enlèvement dépendent cependant de la nature du groupe Q.

Dans un autre procédé général (3), on peut préparer un composé de formule générale (I) par réduction. Ainsi, p. ex., on peut préparer un 1Π composé de formule générale (î) en réduisant un intermédiaire de formuloe générale (\/III):

QNH

•-· R60—. X1-X2-X3-CH;,QCH9Xlt-Ar (VIII) \ _ / * (où R6 est tel que défini pour la formule générale (II) et au moins l'un des ~ radicaux X1, X2, X3 et XU représente un groupe réductible et l’(es) autre(s) prend(prennent) la signification appropriée comme suit, à savoir XI est 15 -CH(GH)-, X2 est -CH !\!R7, X3 est -CR1R2(CH ) - et XU est 2^ 2 m-1 -(CH^ )^_^ - ) puis si nécessaire en enlevant les grouoes protecteurs éventuels.

Les groupes réductibles appropriés comprennent ceux où XI est un groupe ).C=0 , X2 est un groupe -CH MY- (où Y représente un groupe transformable en hydrogène par hydrogénation catalytique, p. ex. un groupe 2l' arylméthyie comme benzyle, benzhydryle ou c(-méthylDenzyle), ou un groupe imine (-CH=!\i-) ou un groupe -COMH-, X3 est un groupe -CD(CH 1 - ou 2 " m-i un groupe -CR1R2X5- où X5 est un alcénylène en C2 à C7 ou un alcynyîène en C2 à C7, ou -X2-X3- est un groupe -CH^\=CR2Ch ' - ou X4 es" un 2 '2 m-1 aicenylene en C2 a uu un a.cynyisne en c du. Dans un ssp~~~ ^'"^mo1^-· 25 du procédé de réduction, le groupe R5 peut être un groupe transformable en hydrogène dans les conditions réductrices employées et peut être p.

ex. un groupe arylmétnyie comme benzyle, benzhydryle ou Of-metncloenZs-e.

La réduction peut être conouite en utilisant ces agents réducteurs commodément employés pour la réduction des cétones. imines, amid°= l !Ï i ^ 14 protégées, alcènes et alcynes. Ainsi, p. ex., lorsque XI dans la formule générale ^ (VIII) représente un groupe ^C=0 ceci peut être réduit en un groupe -CH(OH)- en utilisant de l'hydrogène en présence d’un catalyseur comme il est dit ci-dessus pour le procédé (1) partie (b). Autre solution, l'agent réducteur 5 peut être. p. ex., un hydrure comme le diborane ou un hydrure métallique comme l'hydrure de lithium-aluminium, l'hydrure de sodium-bis(2-mêthoxy-éthoxy)aluminium, le borohydrure de sodium ou î'hycrure d'aluminium. La réaction peut être conduite dans un solvant, éventuellement un alcool, p. ex. le méthanoi ou l'éthanol, ou un éther comme le THF, ou un hydrocaroure halogéné comme 10 le dichlorométhane.

Lorsque X2 dans la formule générale (VIII) représente un groupe -CH NY- ou le groupe -CH=N-, ou X2-X3 représente -CH N=CR2(CH ) 2 2 2 m-1 ceci peut être réduit en un groupe -CH, NH- ou -CH0 NHCHR2(CH A - c i 2 m-i en utilisant de l'hydrogène en présence d'un catalyseur comme il est dit 15 ci-dessus pour le procédé (1) partie (b). Autre solution, lorsque X2 ou -X2-X3 est le groupe -CH=N- ou -CH OCR 2 (CH ) - ceci peut être réduit 2 2 m-1 * en un groupe -CK, \H- ou -CH_ NHCHR2(CH„ ) . - en utilisant un agent ci 2m-.

„ réducteur et les conditions qui viennent d'être décrites pour ia réduction de XI lorsque ceci représente un groupe ^ C=0.

^ Lorsque X2 ou X3 dans la formule générale (tlll) représente un groupe -CGNH- ou -CD(CH j . - ceci peut être réduit en jn groupe -O Nh- ou Z m-1 2 -CH (CH > „ - en utilisant un hydrure comme le diborane ou un nvoru^s 2 2 m- i métallique complexe comme l'hydrure de lithium-aluminium ou l'hyorure οε sodium-bis(2-méthoxyêthoxy)aluminium dans un solvant ccmme un éther, p.

25 ex. le TH- ou le diêthyléther.

Lorsque X3 dans la formule générale (VIiç représente un groupe -CR1R2X5- ceci peut être réduit en un groupe -CR1R2(Ch } - en utilisant 2 m-1 de 1 hydrogène en présence d un catalyseur comme il est dit antérieurement pour le procédé (1) partie (b).

30 Lorsque X6 est un alcényiène en C2 à C6 o^, un aicyn^iène g- C? t à C6 ceci peut être réduit en -(CH ) - en utCisant ce Cnvc-og-ne ~ 2 n-1 " ... un catalyseur comme il vient d’être décrit. Dans cet aspeco procédé ς se réduction. Les produits oe départ appropriés ce ~onr.ule <\ l", comprenne·* * j ceux où CR1R2X5 et/ou X4 contiennent chacun une liaison -OC- ou -OC- - 15

Lorsque tous deux contiennent des liaisons non saturées, celles-ci peuvent être semblables ou différentes.

Les exemples particuliers du procédé de réduction sont ceux où l'on prépare un composé de formule générale (I) où -(CH ) - représente 2 m 5 "(CH ) - à partir d'un composé correspondant où -(CH ) - représente 2 5 2 m -CH=CH(CH2)3-, -CsC(CH2 )3 -, -(Cl·^ )2 CH=CHCH2 - ou -(CH 2) 2OCCH2 -

Dans d autres exemples on peut préparer un composé de formule générale (I) où -(CH 2)n - représente -(O^)^- ou -(CH 2)3 - par réduction d'un composé correspondant de formule générale (ï) où -(CH2 ) - représente 10 -CH CH=CH-CH -, -CH C=CCH -, -CH CH CH=CH-, -CH CH CM> , 2 2 2222 22 -CH CH=CH- ou -CH2C=C-.

Dans les procédés généraux décrits ci-dessus, le composé de formule (I) obtenu peut être sous la forme d'un sel, commodément sous la forme d'un sel physiologiquement acceptable. Si on le désire, ces sels peuvent être 15 transformés en les acides libres correspondant en utilisant des procédés classiques.

- Les sels physiologiquement acceptables des composés de formule générale (I) peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule générale (I) avec un acide ou une base approprié(el en présence d'un solvant 20 approprié comme 1 acétonitrile. 1 acétone, le chloroforme, l'acétate d'éthyle, ou d un alcool, p. ex. le méthanol, l'étnanol ou î'iso-propanol.

On peut également préparer les sels physiologiquement acceptables à partir d autres sels, y compris d autres sels physiologiquement acceptables, des composés de formule générale (I), en utilisant des procédés classiques 25 Lorsqu un énantiomère spécifique d'un composé de formule généra"’0 'X1 est requis, on peut 1 obtenir Par résolution d'un racemate corresponda'"·* d un composé de formule générale d; an utilisant des procédés classique-

Ainsi, dans un exemple on peut utiliser un acide optiquement actif approprié pour former des seis avec is rscémats G jp composé de format c 30 générale (I). On peut séparer 10 mélange oe sels isomériaues résultant p.

ex. par cristallisation fractionnée, er ies sels diastéréoisoménques à ρ8—;τ, desquels on peut isoler 1 énantiomère requis d'un composé oe formule genô^a’0 *- (I) par transformation en la base libre requise.

i Autre solution, on peut synthétiser les énantiomères d'un compte 35 de formule générale (I) à partir des intermédiaires optiquement actifs 30"^°-priés en utilisant l'un quelconque des procédés généraux ici décrits.

A

ï, 16

On peut obtenir les diastéréoisomères spécifiques d'un composé ^ de formule (I) par des procédés classiques, p. ex. par synthèse à partir d'un produit de départ asymétrique approprié en utilisant l'un quelconque des procédés ici décrits, ou par transformation d'un mélange d'isomères d'un 5 composé de formule générale (I) en des dérivés diastéréoisomériques appropriés, p. ex. des sels que l'on peut séparer par des moyens classiques, p. ex. par cristallisation fractionnée.

Des procédés appropriés pour préparer les composés intermédiaires utilisés dans les procédés généraux ci-dessus sont décrits ci-dessous. Dans 10 la discussion qui suit, Ar, RI, R2. R6, R7, R8, Q, X1, X2, X3, X6, X5, V et L

sont tels que définis ci-dessus sauf indication contraire. "Hai" représente un atome d'halogène. Lorsqu'on désire un intermédiaire avec un groupe hy-droxyle et/ou amino protégé, on peut l'obtenir en utilisant des procédés de protection classiques, p. ex. ceux décrits par ^cOmie (cf procédé (2) 15 ci-dessus).

Dn peut préparer les composés intermédiaires de formule générale (VIII) pour application dans le procédé générai (3) par un certain nombre de procédés.

Ainsi p. ex. on peut préparer les intermédiaires de 20 formule générale (VIII) où XI est un groupe ^.C=0 à partir d'une haiocétone de formule (IX): QNH^ r6q—/ \—cocH2Hal (IX) » -—- » par réaction avec une amine de formule générale fxi: R 1 R7NHÇ(CH2)m0(CH2)nAr (X) R2 - ’ c3“'-^tÎ d hydrogène ο^ u~ grcjoe rsns^ormaole 9" ar tel sterne /1 par hyorogénation catalytique.

/1 / V._ > ' 17

On peut conduire la réaction dans un solvant froid ou chaud, p. ex. le THF, le tert-butyl-méthyl-éther, le dioxanne, le chloroforme, le diméthyi-formamide (DMF). l'acétonitrile ou une cétone comme la butanone ou la méthyl-isobutylcétone, ou un ester., p. ex. l'acétate d'éthyle, de préférence en 5 présence d'une base comme la diisopropyléthylamine. le carbonate de sodium ou un autre fixateur d'acide comme le propylènoxyde.

Les intermédiaires de formules (II) et (IX) sont des composés connus ou peuvent être préparés selon les procédés décrits par Kaiser et coll. in J. Med. Chem., 1974, 17, 49 et Larsen et coli, in J. Med. Chem.. 1967, 10.

10 462.

Les intermédiaires de formule générale (VIII) où X1 est un groupe >C=0 peuvent être réduits en l'intermédiaire correspondant où xi est un groupe -CH(OH)- en utilisant p. ex. un hydrure métallique comme le borohydrure de sodium dans un solvant, p. ex. l'éthanol.

15 Les iminocétones de formule générale (VIII), c'est-à-dire où X2 est un groupe -CH=^- peuvent être obtenues à partir d'un dérivé phénylglyoxal de formule (XI):

QNH

\ R60—/ \—C0CH0 (XI) ·—· par réaction avec une amine de formule (X) où Y représente un atome d'hydrogène dans un solvant comme le benzène, le THF ou un alcool, p. ex. l'étbano. à des températures allant jusqu'au reflux. On peut obtenir les dérivés onénv.-glyoxai de formule (XI) à partir d'une hslocêtone ce formule ·ΊΧ'· uar l'action d'un dialcoylsulfoxyde comme le diméthylsulfcxyde.

On peut préparer les intermédiaires de formule générale Γν·τττ c.^ X3 est un groupe -CO(CH_ ) , - oar acviatio- d'une an·-no ,·.Ρ i /! ' 18 m

QNH

\ * —· r«0_/ XkHjNHR7 (ΧΠ) en utilisant un ester ou un dérivé activé d'un acide de formule (ΧΙΠ):

Ar(CH2)n0(CH2)mC02H (XIII)

Les dérivés activés appropriés comprennent le chlorure d'acide, un anhydride ou imidazolide. La réaction peut être éventuellement conduite dans un solvant comme le THF, le benzène ou le chloroforme, éventuellement 5 en présence d'une base comme la pyridine ou la triéthylamine. Les acides (XIII) peuvent être utilisés directement si l'on ajoute un agent de couplage T . comme le dicyclohexylcarbodiimide.

On peut obtenir les acides de formule (ΧΙΙΓ> par traitement d'un alcool de formule générale (XIV):

Ar(CH2)n0(CH2)mCH20H (XIV) 10 avec un agent oxydant approprié, p. ex, le dicnromate de pyridinium dans un solvant comme le DV.F.

On peut obtenir les intermédiaires ae formale (VIII; cù -X2-X3- représente "’rr-"' Dar réaction d'une amine ce eormüie ·'>::: où R? est un atome d'hydrogène avec un compose ce formule O cans ur solvant romme Ί5 l'acétonitrile.

On peut préparer les intermédiaires as ^crm^ie ·ΥΙΟ· cl «,r es* -COMH- par réaction c une amine ae formule <x:. ol R? est ir. - érogène avec un acide de formule (XV): - /

II

ij 19

QNH

•-· » R60—/ \—X 1C0 2H (XV) \ _ / 2 •-· en présence d'un agent de couplage comme le dlcyclohexylcarbodiimide. On peut préparer les acides de formule (XV) par des procédés analogues aux procédés classiques pour la préparation des acides Qi-céto- et o(-hydroxy-carboxyliques.

5 Gn peut préparer les intermédiaires de formule (VIII) où X3 est -CR1R2X5- et/ou XU est un alcénylène en C2 à C6 ou un alcynylène en C2 à C6 par des procédés analogues à ceux qui sont décrits ici pour la préparation de composés de formule (I).

Qn peut préparer les intermédiaires de formules (III), (V), (X) et 10 (XIV) comme il est dit dans le brevet britannique !\J° 2 UO 800 A ou par des ? procédés analogues à· ceux qui sont décrits ici.

Les exemples suivants précisent l'invention. Les températures sont en °C. "Sécher" se référé au séchage en utilisant du sulfate de magnésium sauf indication contraire. On effectue une chromatographie en couche mince 15 (CCM) sur· Si02 . La chromatographie sur colonne !Z‘ et la chromatograpnie instantanée /FCS/ sont toutes deux conduites sur silice (Merck 9385).

On utilise les abréviations suivantes: EA acétate d'éthyle; àpd à partir de ER diétnyiêther; TA température ambiante 20 Ca cyciohexane: CT composé ou titre ΆΕ méthanoi; TH'- tétrahydrofuranne; 1 toluène: ET éthanol; 25 A solution d'ammoniac à 0,88 DN1F diméthyîformamide / li ...

Λ 20

Intermediaire 1 N-[2-(Phénylméthoxy)-5-[[(phénylméthyl)[6-(3-phénylpropoxy)hexyl]âmino]acetyl1phenyl]formamide

On maintient à 23° pendant 18 h une solution ae JW5-ibromoacétyi)-5 2-(phénylméthoxy)phényl/formamide (0.53 g), bromhydrate de V.'6-(3-phényl-propoxy)hexyl/benzèneméthanamine (0,68 g) (Composé A) et \,\-ciisopropyi-étnylamine (0,65 g) dans le dichlorométhane (10 mi). On dilue le mélange avec de l'eau (20 ml), on extrait avec ER (30 ml) et on lave la phase organique avec de l'eau (20 ml), de la saumure (20 ml), on sèche et on fait évaporer 10 pour donner une huile. La purification par /FCS/ en éluant avec ER-CX (3:2) donne le produit sous la forme d'une huile jaune pâle (0,72 g). CC^i (ER-CX 3:2) Rf 0,28.

De même on prépare:

Intermédiaire 2 = 15 N-[2-(Phenylmethoxy)-5-[[(phénylmethvl)[6-(3- 7 phénylpropoxylhexyllaminoüace'tyljphe'nvllure'fi. (1>01g) CCD'! Silice désactivée avec Et^iV (EA-CX 4:1) à partir ae la \-/5-(Dromoacétyl)- 2-(phênylméthoxy)phényl/urée (0,8 g) et du composé A (0,91 g).

Întermédiaile 3 2o N-[2-(Phénylme,’thoxy)-5~[[(phénylme/thyl)[6-(3- phénylpropoxy)hexyl]amino]acétyl]phényll methanesulf onamide (0,5g) CL· i (CX-ER 3.2) 0,36 àpd ^-/5-<.bromoacétyl)-2-(phénylméthoxy)phényl/- méthanesulfonamide (0,45 g) et du composé A (0.46 g'.

25 Intermédiaire a N-[5-[l-Hydroxy-2-[[6-(4-phénvlbutoxv)hexvl](phénvIméthv1) aminn]éthyl]-2-(phénvlméthoxy)phénvl]tTiethanesul-P-onamide A une solütion ae \-/5-(bromoacétyi)-2-(Dnénylmétnoxy)phênyl/-- methanesulf onamide (1,9 g) et de ^-/6-(4-phénylbutoxy)hexyl/benZènemétn3namne - 30 (*‘'s2 Q) Gaas *e THr ‘Ί0~ mK* agitée sous azote on ajoute de la Wdiisaorcp. - ^ ethyiamme (1.23 g) et on agite le mélange sous azote à la TA pendant 4: - 21

On dilue la solution avec ER (50 ml), on filtre et on fait évaporer sous vide pour donner une huile brune (4,2 g) que l'on dissout dans ME (50 ml) et qu'on ^ traite avec du borohydrure de sodium (0,74 g). On agite le mélange sous azote

pendant 1 h, on dilue avec de l'eau (150 ml) et on extrait avec ER

5 (2 x 150 ml). On lave la phase organique avec de l'eau (2 x 100 ml), on sèche et on fait évaporer sous vide pour donner une huile brune. La purification par /FCS/ en éluant avec CX-EA (2:1) donne le CT sous la forme d'une huile jaune (1,92 g). CCM (CX-EA 2:1) Rf 0,23.

Trouvé C 69,8 H 7,8 h 4,2 10 C H !\i O S.O,75H O nécessite C 70,C H 7.7 \ 4,2%.

39 50 2 5 2

Intermédiaire 5 [ 5-[ 1 - Hydroxy-2-[ [6-(4-phénvlbutoxy)hexyl] (phenylmethy1) ami no] éthyl]-2-( phenylméthoxy) pheny 1] uree.

On traite une solution de \-/5-bromoacétyl)-2-(phénylméthoxy)-15 phényl/urée (2 g) et Î\-/6-(4-phénylbutoxy)hexy!/benzèneméthanamine (1,87 g) dans le THF (100 ml) agitée sous azote avec de la I\l,I\i-diisopropyl-éthylamine (1,42 g). On agite le mélange à la TA sous azote pendant 19 h, ^ on dilue avec ER (50 ml), on filtre et onfait évaporer le filtrat sous vide.

On traite une sollution de l’huile orange résultante (4,4 g) dans ME (100 ml) 20 avec du borohydrure de sodium (1,2 g) et on agite sous azote pendant 19 h. On dilue le mélange avec de l'eau (200 ml), on extrait avec ER (2 x 150 ml) et on lave la phase organique avec de l'eau (100 mlj, on sèche et on fait évaporer sous vide pour donner une huile orange. La purification par /FCS/ en éluant avec EA-CX (2:1) donne le CT sous la forme d'une huile 25 jaune (1,72 g). CCM (EA-ME 3:1) Rf 0,7.

Intermediaire 6

(E)-4-(4-Fluorophényl)-3-buten-1-oI

□n ajoute goutte è goutte du n-butyliithium (1,6 M aans l'hexane, 100 ml) à une suspension agitée de bromure ce ,'3-h'icroxyprop.v,i)triphényl-30 pnosphonium (32.1 g) aans ie THF sec (200 ml) re-roicl è 0°C sous azote. On ' ajoute goutte à goutte une solution de 4-fiuorobenzaldéhyoe (9,93 g) cans ie THF sec (100 ml', et or agite le mélange sous azote à 0°C pencant 30 minutée et à la TA penoant encore 1 h 1/2. On dilue avec soin le mélanae avec de / 22

l'eau (25 ml), on fait évaporer le solvant sous vide à 40° et on répartit le résidu entre EA (200 ml) et l'eau (200 ml). On réextrait la phase aqueuse avec EA (200 ml), on combine les phases organiques, on sèche et on fait évaporer sous vide pour donner une huile brune. La purification par /FCS/ en éluant 5 avec CX-ER (1:1) donne le CT sous la forme d'une huiie incolore (6.33 g). CCM

(CX-ER 1:1) Rf 0,13.

Intermediaire 7 (E)-1-[[4-(6-Bromohexyl)oxy]-2-butényl]-4-fluorobenzène ün agite pendant 18 h un mélange d'intermédiaire 6 (5,73 g), 1,6-10 dibromohexane (25,2 g), bisulfate de tétrabutylammonium (1,5 g) et solution à 40% d'hydroxyde de sodium (45 ml), on dilue avec de l'eau (200 ml) et on extrait avec EA (2 x 150 ml). On lave la phase organique avec de l'eau (100 ml), de la saumure (100 ml), on sèche et on fait évaporer sous vide pour donner une huile jaune. La purification par /FCS/ en éluant avec CX-EA 15 (10:0 -»9:1) donne une huile jaune (8,49 g). CCM (CX-EA 9:1) Rf 0,34.

Intermédiaire 8 (E)-N-[2-Hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[[6-[[4-(4-fluorophenyl) -3-butényl]oxy]hexyl]amino]éthyl]phényl] méthanesulE onamide 20 On ajoute l'intermédiaire 7 (1,34 g) à une solution agitée de /5- /(2-amino-1-hydroxyéthyl)/-2-hydroxyphényl/méthanesuifonamide (1.50 g) et de i\.,\-tiiisopropyléthylamine (0,57 g) dans le DM F (25 ml) à 70° sous azote.

On agite la solution s 70° pendant 5 h, on dilue avec de l'eau (1GC ml) et on extrait avec EA (2 x 100 ml). On lave la phase organique avec ae l'eau 25 (100 ml), on sèche (\a SD ) et on fait évaporer sous vide pour donner une 2 4 huile brune que l'on purifie par /FCS/ sur silice désactivée à la trïéthylamine (Merck 9385, 100 g) en éluant avec EA-ME (9:1) pour donner une mousse brune (0,5 g). La trituration avec ER donne le C' sous la forme d’un solide blanc (0,47 g) Pf 79-80° (déc.).

- / / // t * » 23

Intermédiaire 9 N-[5-Acétyl-2-(phénylméthoxy)phényl]propanesulf onamide On ajoute du chlorure de propanesulfonyle (2,8 g) à une solution agitée de 1-/3-amino-A-(phênylméthoxy)phényl/éthanone (3,95 g) et de tri-5 éthylamine (3,58 g) dans le dichiorométhane sec (80 ml) à 0°C. On agite la solution à 0°C pendant 2 h, on dilue avec ER (20G ml), on lave successivement avec HCl 2 N (100 ml) et une solution de bicarbonate oe sodium à 8¾ (100 ml), on sèche et on fait évaporer sous vide pour donner un solide crème.

On délaye ceci dans CX pour donner un solide qu'on agite dans l'hydroxyoe 10 de sodium 1 M (1G0 ml) et on sépare par filtration. On acidifie le filtrat avec de l'acide chlorhydrique 2 N extrait avec EA (2 x 150 ml). On fait évaporer sous vide les extraits organiques séchés réunis pour donner un solide crème qu'on recristallise à partir d'EA pour donner un solide blanc (3,AG g). Pf 130-130,5°.

- 15 Jntermédi aire 10 : N - [5-nromoacétyl-2-(phénylmethoxy)pheViyl] propane- nul £ onamide

On ajoute goutte à goutte pendant 1 h 1/2 une solution de brome (1,52 g) dans le chloroforme (25 ml) à une solution agitée d'intermédiaire 2o 9 (3 g) dans le chloroforme (25 mi) à la TA. On lave ia solution avec de i'eau (30 ml), une solution de bicarbonate de sodium à 8¾ (30 ml... or sècne (Na^SO^), et on fait évaporer sous vide pour donner un produit que l'on recristallise a partir d'EA pour donner un produit qu'on recristailise à partir d'EA ce qui donne ie CT sous ia forme d'un solide orange pâie (2.75 g), 25 Pf 99,5-100,5°.

Intermédiaire 11 N-[2-(Phénylméthoxy)“5-[2-[[6~(3-phe/r.vIoroooxv)hexylj (phénylméthyl)aminol-l-oxoéthyljDnénvlj propanesul£ onamide

30 On agite ensemble sous azote pendant 2 h 1/2 l'intermédiaire 1D

(0.65 g), de la ^-/6-(3-phênyiproooxy)hexyl/benzèneméthanamine (0.5 g) Et / de la M.iSi-diisopropyléthylamine (0,22 g) dans le DW.F (10 ml). Cn dilue la soiuticr j » 24 avec de l'eau (50 ml), on extrait avec EA (2 x 50 ml) et on lave la phase organique avec HCl 2 !\! (30 ml), une solution de bicarbonate de sodium à 8% (30 ml), puis on sèche (Ma0 SO, ). L'évaporation sous vide donne une huile jaune qu'on L μ purifie par /FCS/ en éluant avec T-EA (9:1) pour donner le CT sous la forme 5 d'une huile incolore (0,77 g). CCM (T-EA 9:1) Rf 0.15.

I ntermédiajre 12 1-[4-[(6-Bromohexyl)oxy]butyl]-4-methvlbenzène

On agite à la TA pendant 20 h un méiange de 4-méthylbenzènebutanol (6,5 g). 1,6-dibromohexane (24,4 g), hydroxyde de sodium aqueux (50¾ p/v; 10 25 ml), et bisulfate de tétrabutylammonium (0,5 g), on dilue avec de l'eau (50 ml), et on extrait avec ER (2 x 100 ml). On fait évaporer l'extrait séché et on purifie le résidu par /C/ en éluant avec CX puis par CX-ER (93:7) pour donner le CT sous la forme d'une huile incolore (9.8 g). CCM (CX-ER 9:1)

Rf 0,5.

15 Intermédiaire 13 Chlorhydrate de ? N-[ 6-[4-( ft-Methylphenyl)butoxy]hexyl3benzëneme*thanamine

On ajoute goutte à goutte l'intermédiaire 12 (5,0 g) à de la oenzyl-amine (25 ml) à 110°. On chauffe la solution à 110-120° pendant 2 h. on refroidit, on verse dans HCl (2 M; 250 ml), et on filtre pour donner le CT sous la forme 20 d'un solide blanc (5,3 g), Pf 119-121°.

Intermédi ajçe 1 4 3-[(6-Phenylhexyl)oxy]-1-propanol

On dissout du sodium (0.95 gi dans du 1.3-uropanediol chaud (9.47 g) puis on ajoute goutte è goutte ou (5-Dromonexyl)benzène (10 g). On 25 agite le mélange sous azote à 100° pendant 3 h, on le verse dans l’eau (200 ml) et HCl 2 M (30 ml) et on extrait avec ER (2 x 150 mi), on sèche et on fait évaporer sous vide pour donner une nulle jaune, ta purification par /FCS/ en éluant avec CX-ER (3:1 ->0:1; oonne le CT sous la forme d'une huile incolore (5,46 g). CCvi (CX-ER 3:1) Rf 0,08.

: / * / ~ / Γ 25

Intermédiaire 15 [6-(3-Bromopropoxy)hexy1]benzène

On ajoute goutte .à goutte de la triphénylphosphine (7,50 g) dans le dichiorométhane sec (50 ml) pendant 10 minutes à une solution agitée d'in-5 termédiaire 1A (5,2 g) et de tétrabromure de carbone (9,A9 g) dans le dichloro- méthane sec (90 ml) à 0°C sous azote. On agite la solution à la TA pendan | 2 h, on absorbe sur de la silice (AO g) et on purifie par /FCS/. L'élution avec ! CX-ER (8:1) donne une huile incolore qu'on distille pour donner le CT sous la forme d’une huile incolore (5.58 g). CCM (ER) Rf 0.63.

10 Intermediaire 16 I N,N-Dimethyl-Nl-[5-[2-[[6-(A-phe,nylbutoxy)hexyl] I (phenylmethy1)amino3-1-oxoethyl1-2-(phenylmethoxy)phenyl] ' sul-P amide

Dn agite ensemble à la TA sous azote pendant U h 1/2 du \-/5-15 bromoacétyl-2-(phénylméthoxy)phényl/-N,i\i,-dirnétnysuIfamide (0.8 g), de la | ’ V/6-(A-phénylbutoxy)hexyl/benzèneméthanamine (C.6A g)· et de la \.\-diiso- propyléthylamine (0,27 g) dans le DMF (10 ml). Go fait évaporer ie solvant sous vide et on dissout le résidu dans EA (10D ml) et on lave è l’eau (75 ml).

Qn réextrait la phase aqueuse avec EA (2 x 5G ml) et on sèche les phases 20 organiques réunies et on les fait évaporer sous vide pour donner une huile jaune. La purification par /FCS/ en éluant avec T-EA (10:1) donne ie CT sous la forme d’une huile jaune (0.66 g). CCM (T-EA 5:1) Rf 0.35.

Intermediaire 17 N_[5_(4- Phinvlbutoxv)pentvl]benzènemethanamine 25 On ajoute goutte à goutte du /A-/(5-Dramopentyl)oxy/butyl/Denzène (A,0 g) à de la benzylamine (20 ml) è 110°. Dn cnauf^e la solution è 11G-1200 pendant 90 min et on refroidit, ün ajoute HCl (2 v: '25 ml' et on extrait le mélange avec EA (2 x 100 ml). Gn lave l’extrait organique a.eo eu carbonate de sodium aqueux (100 ml) et de la saumure (100 mi,, on sèche, et on fait 3o - évaporer. On distille le résidu pour donner le CT sous la forme d’une huile ! incolore (3,3 g) Peb 190-19570,1 mm Hg. CCM (CX-ER 1:1) Rf 0.25

‘ L

* 26 « , . ^ Exemple 1 I " N-[2-Hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[[6-(3-phénylpropoxy)hexyl] ! amino]éthyl]phenyl]formamide | On hydrogène une solution d'intermédiaire 1 (0,25 g) dans l'éthanol .5 (20 ml) à la TA et à la pression atmosphérique sur des catalyseurs au palladium à 10¾ sur charbon (0,15 g) et au platine à 10% sur charbon (0,15 g). Dn filtre le mélange à travers Hyflo et on fait évaporer sous vide. On triture le résidu avec ER et on refroidit pour donner le produit sous la forme d'un solide blanc (0,092 g), Pf 85-86° (déc.). CCM silice désactivée 10 avec Et^ N (EA-ME 7:3) Rf 0,68.

De même on prépare:

Exemple 2 M_[2-Hydroxy-5-[1-hydroxv-2-[[6-(3-phenylpropoxy)hexyl] amino]éthyl]phényl]uréc, 15 Pf 78-80°. CCM silice désactivée avec Etj\ (EA-ME 7:3) Rf 0.62 (0,26 g) à partir de l'intermédiaire 2 (0,6 g).

Exemple 3 N-[2-Hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[[6-(3-phénylpropoxy)hexylj aminoléthyljphenyllmethanesulE'onaroide, 20 Pf 130-134° (décj. CCM silice désactivée avec Et7 \ (EA-ME 7:3) Rf C.62 (0,13 g) à partir de l'intermédiaire 3 (0.3 g).

ExÇjnpIe h N-[2-Hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[[6-(4-phgnvlbutoxv)hexvl] amino3ethyl]phe/nyl]méthanesul,P onamide

25 On hydrogène l'intermédiaire 4 (0,98 g) dans l'éthanol absolu (2C

(20 ml) sur des catalyseurs au palladium à lün sur cnsrnon «e dois '50 mg et au platine à 5% sur charbon de bois (53 rrg). 3n filtre le mélange à travers " Hyflo et on fait évaporer sous vide. L’huile hrune résiduelle (G.72 g) se soli- ^ difie lorsqu'on la triture avec ER pour donner le CT (0,34 g). Pf 89-91°.

£ 30 Trouvé c £1,8 H 7,7 \ 5,55 C25h38 ^2% S.Q.25h?D nécessite C 62,1 H 8.G N 5,8%.

/ / / 27 « ~ Exemple 5 - N-[2-Hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[[6-(4-phenylbutoxy)hexyl] amino]éthyl]phenyl]ure£

On hydrogène une solution d'intermédiaire 5 (G,7 g) dans l'éthanol 5 (15 ml) sur catalyseurs au palladium à 10¾ sur charbon de bois (50 mg) et au platine à 5% sur charbon de bois (50 mg). On filtre le mélange à travers

Hyflo et on fait évaporer sous vide pour donner une huile jaune qu'on triture avec ER pour donner un solide blanc cassé (0,32 g), Pf 87-89°. CCM (EA-ME 1:1) Rf 0,18.

10 Exemple 6 N-[2-Hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[[l-méthyl-6-(2-phenyléthoxy) hexy1]amino]éthvl] phenyl]méthanesul^ onamide

On hydrogène une solution de /7-/2-phényléthoxy/heptan-2-one (0,70 g) et ^-/5-/2-/^5^60^101916^1)8^1^0-1-oxoéthyl/-2-(phénylméthoxy)-15 phényl/méthanesulfonamide (1,54 g) oans l'éthanol absolu (50 ml) sur un mélange de catalyseurs au pitine à 5¾ pré-réduit sur charbon de bois (253 me; et de palladium à 10% sur charbon de bois (250 mg) cans i'étnanGi (25 ml;. Gr· filtre le mélange à travers Hyflo et on fait évaporer sous vide pour donner un solide blanc (1,3 g). La purification par /FCS/ sur silice désactivée à 20 la triéthylamine (Merck 9385, 50 g) en éluant avec EA-ME (9:2) suivie par une trituration avec ER donne le CT sous la forme d'un solide blanc (C.88 g>, 122,5-123.5°.

Trouvé C 60.3 H 7,7 \ 5,9 ^6^2¾ S.0,75H O nécessite Z 63.3 H 7.9 \ 5.9%.

25 Exemple 7 N-[2-Hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[Γ 6-[à-(4-fluorophénvl) butoxv] hexvl] amino] éthvl] phénvljmethsnesul -f cnar.ide

On hydrogène une solution d'intermédiaire E (C.25 c) dans i'étnanoi absolu (10 ml) sur un mélange pré-réauit de catalyseurs au palladium à 10% 30 . sur charbon de bois (40 mg) et de platine à 5% sur charbon de bois (40 mg) □ans l'éthanol (5 m%. On filtre 19 mélange à travers Hvflo et or. fait é-sn"1"?-sous vide pour canner une huile brune au: lorsqu'on is triture avec EE canne / a 28 le CT sous la forme d'un solide blanc cassé (0,15 g) Pf 84-85° (déc.).

Trouvé C 56,5 H 7,4 N 5,4

Cl· H FJNL Oc S.2H O nécessite C 56,4 H 7,8 M 5,3¾.

CD 47 Z D c txe.mple 8 5 N-[2-Hydroxy-5-[l-hvdroxv-2-E[6-(3-phenylpropoxy)hexyl] .

amino]éthyl3phenyl3propanesul-P onamide

Gn hydrogène une solution d'intermédiaire 11 (0,65 g) dans l'éthanol absolu (40 ml) sur un mélange de catalyseurs pré-réduits au palladium à 10¾ sur charbon de bois (150 mg) etau platine à 5% sur charbon de bois (150 mg) 10 dans l'éthanol (10 ml). On filtre le mélange à travers Hyflo et on fait évaporer sous vide pour donner une huile jaune qui lorsqu'on la triture avec ER donne le CT sous la forme d'un solide blanc (170 mg), Pf 82-83,5° (déc.).

Trouvé c 62,3 H 7,9 N 5,5 C26H4G Γν2 ° 5S-0,5H 2° nécsssite C ό2·2 H 8’2 N 5.6%.

' T5 Exemple 9 N-[2-Hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[[3-[(6-phenylhexyl)oxy3 propyl3 amino3 éthylj phenvl3methanesulP onamide, benzoate ( sel )

Dn ajoute goutte à goutte l'intermédiaire 15 (0.69 g) dans le D^f 2i; (2 mi) à une solution de j\-/5-/(2-amino-1-n\,SroxyéthyI).'-2-hycroxyphényi. - méthanesulfonamide (0,85 g) et iv.M-diisopropyléthylarmne (0,33 g) dans le D^IF (20 ml) à 80° sous azote. Dn agite le mélange à 80° pendant 3 h, et on fait évaoorer sous vide. On dissout l'huile résiduelle dans EA (50 ml) et or lave à î'eau (100 ml). Dn réextrait la phase aaueuse avec EA (75 ml), on sèche 25 les phases organiques réunies (\a2 SO^ ) et on fait évaporer sous vide pour donner une huile. La purification par /FCS/ en éluant avec t-et-a (39:10:1) donne une huile brune que l'on cissout cane v£ (10 ml· et qu'on traite avec de l'acide benzoïque (0.08 g). On fait évaporer le solvant sous vide et on u triture le résidu avec ER pour donner le CT sous ia forme d'un solide ivoire ^ 30 (140 mg). Pf 133-133,5°.

Trouvé C 62.75 H 7,27 \ 4,77 C,. π N_CL S.C, H, α .0.5H O nécess.C 62,50 H 7,28 \ 4,70¾.

24 3b Z u / b z 2 / / t « * 29 β »

Fxemple 10 N-[2-Hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[[5-U-phénylbutoxy)pentyl] amino]ethyl]phenyl]acetamide

On agite sous azote pendant 6 h une solution de j\[-/5-bromoacétyl-5 2-(phénylméthoxy)phényl/'acétamide (1,00 g), intermédiaire 17 (0,9 g) et M,\- diisopropyléthylamine (0,46 g) dans le DMF (50 mî). On dilue la solution avec de l'eau (50 ml) et on extrait avec EA (2 x 100 ml) et on lave avec HCl 2 \ i ; (50 ml), du bicarbonate de sodium 2 M (50 mî), on sèche (Ma SD ) et on fait i *4 i évaporer sous vide pour donner une huile jaune qui cristallise lorsqu'on t s 10 la laisse reposer. On dissout le solide crème résultant (1,67 g) dans l'éthanol ; (90 ml) et on hydrogène sur un mélange de catalyseurs pré-réduits à l'oxyde l de palladium à 10% sur charbon de bois (300 mg) et à l'oxyde de platine à i 5% sur charbon de bois (300 mg) dans l'éthanol (25 ml). On filtre le mélange à travers Hyflo et on fait évaporer sous vide pour donner une huile qui 15 après trituration avec ER donne une mousse brune. La purification par /FCS/ | en éluant avec T-ET-A (39 : 10 : 1) donne une huile qui après trituration s avec ER donne le CT sous la forme d'une mousse brune (0,31 g) . CCS t. J U i “ ; A 39 : 10 : 1) Rf 0,26.

j: Trouvé C 68,66 H 8,53 M 6,39 i 20 ç,c H,, Ο, 0,5H 0 nécessite C 68,62 H 8,52 M 6,40%.

| 2b 5b 2 4 c ! Exemple 11 ! - AM-[2-Hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[[6-(4-phenvlbutoxy)hexvl] amino]éthyl]phenyl3-N,N-diméthylsul-£amide ! On hydrogène une solution d'intermédiaire '6 (0.61 g) dans l'éthanol i 25 absolu (30 ml) sur un mélange de catalyseurs pré-réouits è l'oxvce ce z'.azirs i" ; à 5% sur charbon de bois (150 mg) et à l'oxyce Ge palladium è 12% sur charbon ' de bois (150 mg) dans l'éthanol (10 ml). On filtre ie mélange è travers et on fait évaporer sous vide pour donner une ^'Ιε La purification par /FCS/ en éluant avec T-ET-A (39 : 1G : 1; oonne une nulle D: j^e eu. .erse^'er 30 la triture avec ER donne un solioe crème (0.2G gi. ^ 75-77% - Trouvé C 60.96 H 8,12 M 8.16 C,. Η,„ N OL S nécessite C 61.5* η S.‘4 M 6.28%.

: /! Π /u 30 F x ejn p i e i 2 N-[2-Hvdroxy-5-[1-hydroxy-2-[[6-[4-(4-méthylphenyl) butoxy]hexyl]amino]ethyl] phénvl ]méthanesul-f onamide □n laisse à la TA pendant 18 h une solution de N-/5-(bromoacétyl)-5 2-(phénylméthoxy)phényl/méthanesulf onamide (1,0 g), l'amine (0,9 g) obtenue par basification de l'intermédiaire 13, et la \,t\;-diisopropylêthylamine (0,4 g) dans le THF (20 ml), on filtre et on fait évaporer. On purifie le résidu par /C/ en éluant avec CX-ER (1:1) pour donner une huile jaune (1,0 g). On hydrogène l'huile dans l'éthanol (50 ml) et le THF (30 ml) sur palladium à 1050 lü sur charbon de bois (0,4 g) et platine à 5% sur charbon oe bois (0.3 g) pendant 5 h, on filtre et on fait évaporer. On purifie le résidu par /0/ en éluant avec T-ET-A (80:20:1) pour donner une gomme jaune, qu'on triture avec ER (40 ml) pour donner le CT sous la forme d'un solide jaune (0,2 g), Pf 65-67°.

CCM (T-ET-A 80:20:1) Rf 0,2.

15 Exemple 13 N-[2-Hvdroxy-5-[l-hydroxv-2-[[6-(4-phénylbutoxy)hexvlj amino]ethyl]phénvljméthanesulf onamide,acétste( sçl )

On traite une solution de N-/2-hydroxy-5- *i-nydroxy-2-//6-4-phényl-butoxy)hexyl/amino/éthyl/phényl/méthanesulfonamide (4.0 g) dans le chloro-20 forme (50 mi) avec de l’acide acétique (0,8 g) et on fait évaporer lee chlo roforme. On triture le résidu avec ER ^50 mî) pour laisser un solide jaune qu'on recristallise àpd EA-^E pour donner ie CT scus la forme d'un sgÜoe blanc (3.7 g), Pf 121-123°.

Trouvé C 59.3 H ?.c \ 5 A

25 C25H38r'2C5 S‘C2 -C-5h2 G nécess*c 55<2' " 7-c' * 5

On trouvera ci-dessous des exemples ne formulations appropriées de composés de i'invention. Le terme "ingréc.snt act;'" est .=é ;t. rwT représenter un composé ce l'irventior. et pe_t être, p εν.. : r~pcsé ce l'exemple 4.

/ Λ % 31

COMPRIMES

On peut les préparer par les procédés normaux comme par granulation humide ou compression directe.

A. Compression directe 5 mg/comprimé

Ingrédient actif 2,0

Cellulose microcristalline USP 196,5

Stéarate de magnésium BP 1,5

Poids à la compression 200.0 10 On tamise l'ingrédient actif à travers un tamis approprié, on mélange avec les excipients et on comprime en utilisant des poinçons de 7 mm de diamètre.

On peut préparer des comprimés d'autres concentrations en modifiant le rapport de l'ingrédient actif à la cellulose microcristalline ou le poids 15 à la compression et en utilisant des poinçons appropriés.

.V

B. Granulation humide mg. comprimé

Ingrédient actif 2.C

Lactose 3P 151,5

20 Amidon BP 30,G

Amidon de maïs prégélatinisé BP ' 15,0

Stéarate de magnésium BP 1,5

Poics à la compression 2ZZ.Z

On tamise l'ingrédient actif à travers un tamis approprié et on 25 mélange avec le lactcse, l'amioon et l'amicc- ce mais crégé.at.nsé. C~ eichte des volumes appropries d'eau purifiée et on granule les poudres. Acnés sécnace on trie ies granules et on les mélange avec stéarate ce magnésium, ûr: comprime alors les granules en comprimés en utilisant ces poinçons de , 7 mm de diamètre.

/ / 32 ί «*......-T.

« ,

On peut préparer des comprimés d'autres concentrations en modifiant le rapport de l'ingrédient actif au lactose ou le poios à la compression et en utilisant des poinçons appropriés.

C. Pour l'administration buccale 5 mg/comprimé

Ingrédient actif 2,0

Lactose BP 94,8

Saccharose BP 86,7

Hydroxypropylméthylcellulose 15,0 Ί0 Stéarate de magnésium BP 1,5

Poids à la compression 200,0

On tamise l'ingrédient actif à travers un tamis approprié et on mélange avec le lactose, le saccharose et î'hycroxypropyiméthylcellulose.

On ajoute des volumes appropriés d'eau purifiée et on granule les poudres, li· 15 Après sechage, on trie les granules et on les mélange avec le stéarate de j magnésium. Gn comprime alors les granules en comprimés en utilisant des poinçons appropriés.

On peut enrober les comprimés d'une pellicule avec des matières formant pellicule appropriées, comme l'hydroxypropylméthylcellulose, en 20 utilisant des techniques standard. Autre solution, on peut revêtir les comprimés de sucre.

CAPSULES

mg csDsule

Ingrédient actif 2,0 * Amidon 1500 97 ,-

25 Stéarate de magnésium BP

Poids au remplissage 1DC,0 * Forme c'amidon directement compressible.

P

fi * \ \ # 33

Dn tamise l'ingrédient actif et on le mélange avec les excipients.

Dn verse le mélange dans des capsules de gélatine dure \° 2 en utilisant un appareillage approprié. Dn peut préparer d'autres doses en modifiant le poids au remplissage etsi nécessaire en changeant la taille de la capsule de façon appropriée.

SIROP

Il peut s'agir d'une présentation avec ou sans saccharose.

mg/dose de 5 ml

Ingrédient actif 2,0 1Π

Saccharose BP 275Q.0

Glycérine BP 500,0

Tampon )

Arôme )

Colorant ) selon les besoins 15 .

Agent de conservation ) - Eau purifiée BP qsp 5,0 ml

On dissout l'ingrédient actif, le tampon, l'arôme, le colorant et l'agent de conservation dans une partie de l'eau et on ajoute la glycérine.

ün chauffe le reste de l'eau pour dissoudre le saccharose puis on refroidit. 2G

On comnine les deux solutions, on ajuste au volume et on mélange. On clarifie par filtration le sirop produit.

B. Sans saccharose mg- dese de 5 ml ingrédient actiî 2.C mo

OC

Hydroxypropyi-méthyiceliulose USP

(viscosité type 4000) 22,5 mg

Tampon

Arôme colorant ^ Agent de conservation selon les oesoms

Adoucissant

Eau purifiée B= qsp 5.2 / j\___ » é 3 h

Ja?

On disperse l'hydroxypropyl-méthylcelîulose dans l'eau chaude, on refroidit puis on mélange avec une solution aqueuse contenant l'ingrédient actif et les autres composants de la formulation. On ajuste au volume la solution résultante et on mélange. On clarifie le sirop par filtration.

5 AEROBOL SOUS PRESSION A DOSE MESUREE A. Aérosol en suspension.

mg/dose mesurée par récipient

Ingrédient actif micronisé 0,100 26,AO mg

Acide olêique BP 0,100 2,6A mg 10 Trichlorofluorométhane BP 23.6A 5,67 g

Dichlorodifluorométhane BP 61,25 1A,70

On micronisé l’ingrédient actif dans un moulin à énergie liquide jusqu'à un intervalle de tvaïlle particulaire fine. On mélange l'acide oléique avec le trichiorofiuorométhane à une température de 10-15°C et on mélange N 15 le médicament micronisé dans la solution avec un mélangeur à haut poouvoir de cisaillement. On mesure la suspension dans des récipients pour aérosol en aluminium, on fixe par gaufrage aux récipients des soupapes de mesure appropriées délivrant 85 mg de suspension et on verse par pression le dichlorodifluorométhane dans les récipients à travers les soupapes.

20 B. Aérosol en solution.

mg/dose mesurée par récipient

Ingrédient actif Q.C55 13,20 mg

Ethanol BP 11.100 2,66 g ; Dichiorotétrafiuoroéthane BP 25,15/ ό,ΟΑ g | 25 Dichlorodifluorométhane BP 37.7AG 9,06 g ; On peut également inclure oe ± actes cté.que 3-, c u"· agent censit- [ actif approprié, p. ex. le Snan 85 (trioléate oe sorDitan;·.

*.·· On dissoutt i ingrédient actif dans Γéthanol avec l'acide olêiQuS

j ou 1 agent tensiu-ac^x’· si on en utilise. Qn mesure la sc u'im' " '"og 'Pue i ·. 30 dans des récipients pouf aérosol appropriés, pj.s on y met le trionlcro-'.^or:- méthane. On fixe par gaufrage des soupapes oe mesure appropriées s_: les l récipients et on y déverse sous pression du dichlorodifluorométhane è travers 1 les so iapes.

Λ 35

w SUPPOSITOIRES

Ingrédient actif 2,0 mg *üJitepsol H15 qsp 1,0 g * Qualité déposée d'Adeps Solidus Ph. Eur.

5 On prépare une suspension de l'ingrédient actif dans le liiitep fondu et on verse, en utilisant un appareillage approprié, dans des mo. pour suppositoires d'une taille de 1 g.

INJECTION POUR L'AD"ü1I\ISTRATIO\ i\travei\euse mg/ml 10 Ingrédient actif 0,5 mg

Chlorure de sodium BP selon les besoins

Eau injectable BP qsp 1.0 ml - On peut ajouter du chlorure de sodium pour ajuster la tonicit et on peut ajuster le pH, en utilisant un acide ou une base, à celui de \ 15 stabilité optimale et/ou pour faciliter la dissolution de l'ingrédient au

Autre solution, on peut utiliser des sels tampon appropriés.

On prépare la solution, on clarifie et on verse dans des ampo,. de taille appropriée scellées par fusion du verre. On stérilise l'iniect,.. par chauffage dans un autoclave en utilisant l’un des cycles aopropra 20 Autre solution, on peut stériliser la solution par filtration et la verso, dans des ampoules stériles dans des conditions aseptiques. On peut co., la solution sous une atmosphère inerte d'azote ou d'un autre gaz appi,, ' CARTOUCHES D'IMHAL/JI j,\ mg.-· cartouche 25 Ingrédient actif micronisé r.

Lactose BP qsp 25.0

On micronisé l'ingrédient actif cans ur moul·-· è 0-/=- = n^·. à un intervalle de tailie particulaire fins avant ne mélange: avec du de qualité normale pour la compression dans un mélangeur· a -auts é-32 On verse le mélange pulvérulent dans des cansules oe gélatine cure. ' ! dans une encapsuleuse appropriée. On administre ie contenu dos csw'r / avec un inhalateur de poudre comme le Rotahaier de Glaxo.

Claims (12)

1. 3. Composés selon la revendication 2, où m vaut 2 ou 3 et n vaut 6, ou m vaut U et n vaut 3, z, ou 5, ou m vaut 5 etn vaut 2, 3 ou k. 5 h. Composés selon la revendication 3, où m vaut 5 et n vaut 4.
2. 5. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 où Ri et R2 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. ί
3. 6. Composés selon la revendication 5 où RI est un atome d'hydrogène et j 10 R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. i
4. 7. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à G où Q est HCÜ- I CH^ CD-, NH^CO-, (CH ^ NSO^ - , ou RSSO^ - où R5 est un alcoyle en C1 ! à C3. J. t
5. 8. Composés selon la revendication 7 où Q est R5SO^ - où R5 est un méthyle.
6. 9. Composés selon l'une quelconque des revedications 1 à 8 où Ar est un groupe phényle non substitué ou est un groupe phényle substitué par un substituant qui est un groupe méthyle ou un atome de fluor.
7. 10. Comnnqps de formule générais (la', QNH *-- R1 H0--χ /— ^HCH2NHÇ(CR2)œ0(CH2)nAr (la) ·=· OH R2. y- OÙ i 20 m est un nofnbre entier allant ce 2 à 5; n est un nombre entier allant de 2 à 6, et le total de m*n est de 7, B ou 9; R1 représente un hydrogène et R2 représente un atome d'hydrogène ou un / groupe méthyle; / Γ " τ· ' ν m £- Λ ' 38 4 ?* Ar représente un groupe phényle éventuellement substitué par un groupe méthyle ou un atome de fluor; et Q représente HCO-, CH^CO-, NH2 CO-, (CH^ NS02~ ou R5SÜ2 - où R5 est un alcoyle en Cl à C3; et leurs sels et produits de solvatation physiologiquement 5 acceptables.
8. 11. Composés de formule générale (la) selon la revendication 10 où m vaut 5 et n vaut 4, Q est CH SO - et Ar est un groupe phényle ou un groupe 3 2 phényle substitué par un atome de fluor.
9. 12. Le composé
10. 10 N-/2-hydroxy-5-/1-hydroxy-2//6-(i»-phênylbutoxy)hexyl/amino/êthyl/phênyl/mê- thanesulfonamide et ses sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables. %
11. 13. Les composes * N-[2-hydroxy-5-[1-hyd'roxy-2-[[6-(4-phényibutoxy)hexyl3 amina)£.thyl]phényl)methanesul f onamide; N-[2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[[6-[4-(4-fluorophenyl) butoxy]hexy1)amino]éthyl]phenyl]methanesulf onamide; N“[2-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[[l-methyl-6-(2-phenyléthoxy) hexyl]amino]ethyl3phenyl3me,thanesulf onamide;
12. 20 N-[2-hydroxy-5-[l -hydroxy-2-C [ 6- O-phe'nylpropoxy)hexyl ] amino]e/thyl3 phenyl] form ami de ; N-[2-hydroxy-5-[1 -hydroxy-2r[ [6-(4-phenyIbutoxy)hexyl3 amino.3 éthyl3phényl3'uree; -Q H-[2-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[ [ 3-C ( é-phe^nylhexyl) oxy 3 25 propyl3 amino]e'thyl]phényl3me'tHanesul f onamide; 'Τ'" kJ N-[2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[[é-(3-phenylpropoxy)hexyl3 / . amino.3éthyl3phenyl3uré e; fl ' ' ' ¥ m £ Ir 39 & 91 H. % N-[2-hydroxy-5-[l-hydroxy-2-[ [6-(3-phcnylpropoxy)hexyl] amiho]ethyl]phcnyl]méthanesu1 f onamide; N-[2-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[[6-[û-U-méthylphényl ) butoxy]hexyl]amino]éthyl]phcnyl]methancsulf onamide: 5 et leurs sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables. H. Composés de formule (I) tels que définis dans la revendication 1. où m. n, R1 et R2 sont tels que définis dans la revendication 1, Ar représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis entre les atomes d'halogène, les groupes alcoyle en C1 à C3 ou alcoxy en Cl à C3, ou un groupe alcoylènedioxy de formule -0(CH O- où p vaut 1 ou 2, et Q représente le groupe R3C0-, R3NHC0- ou RSSÜ^ - où R3 et R^ sont tels que définis dans la revendication 1, et R5 est un alcoyle en C1 à C3. % 15. Procédé de préparation de composés selon l'une quelconque des revendica- 15 tios 1 à ou d'un de leurs sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables, dans lequel: (la) pour la préparation d'un composé de formule (I) où R1 est un atome d'hydrogène, on alcoyle une amine de formule générale (II) QNH Π60—/ \—ÇI-ICH 2NR 7R 8 (II) ·=· OH 20. c^acun des radicaux R6 et R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur et R8 est un atome d'hydrogène) ' W / j ^ ci s V ___' " •λ·"’'"' * * ' m ·* f Λ 40 awsc un agent alcoylant de formule générale (III) S ‘ f i *5'. ! v ! LCH(Cll2)njO(Cll 2)πΛγ (III) i I Π2 (^0 L représente un groupe sortant) puis, si nécessaire, on enlève tout groupe | protecteur éventuellement présent; ou t Ob) pour la préparation d'un composé de formule (I) où R1 ost un atome d'hydro-9ène. on alcoyle une amine de formule générale (IV) QNH^ R60—· \—X1—CH,NR7R8 \_/ 2 (IV) • ’ · (où chacun des radicaux R6 et R-7 est un atome d'hydrogène ou un groupe % „f· protecteur, RB représente un atome d'hydrogène ou un groupe transformable ’<à? en un tel atome dans les conditions de la réaction, et X1 représente -CH(OH)- ou y C=0) avec un composé de formule générale (V) R2C0(CH2)m0(CH2)nAr (V) 10 en présence d'un agent réducteur puis, si nécessaire, on enlève tout groupe protecteur éventuellement présent; ou (2) on dêprotège un intermédiaire protégé deformule générale (VII) QNH )--* Rl R«0-- --CftCH2NR7j:(CH2)m0<CH2)nAr (VII) * '.=/ ÔH k2 «y» / 5 a- ✓ * * £ Λ f 4ΐ imf _ % Coù chacun des radicaux R6 et R7 est un atome d'hydrogène ou un groupe J?· y protecteur, sauF qu'au moins l'un des radicaux R6 et R7 est un groupe protecteur); ou (3) on réduit un intermédiaire do formule générale (VIII) QNH » —· r6q—/ \—xl-X^X^CHjOCHjX^-Ar (VIII) • » · 5 (où R6 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, X1 est -CH(OH) ou un groupe transformable en un tel groupe par réduction, X2 est -CH2 NR7 ou un groupe transformable en un tel groupe par réduction, X3 est -CRlR2(CH2)m_1 ou un groupe transformable en un tel groupe par réduction, et 10 x*i est -(CH ) ou un groupe transformable en un tel groupe par réduction, ÿ 1 2 n-1 ^ au moins l'un des radicaux X1, X2, Χ3 et XU représentant un groupe réductible), .. * 4¾ puis, si nécessaire, on enlève tout groupe protecteur éventuellement présent; y et si on le désire, on transforme le composé résultant de formule générale 15 (I) ou un de ses sels en un sel ou produit de solvatation physiologiquement acceptable. /U /* & rs bs * r 42 Λ * ζ· 16. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule % générale (I) tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 14 ou un de ses sels ou produits de solvatation physiologiquement acceptables, avec un support ou excipient physiologiquement acceptable. Woji, 3$ ---r-------- .t \ ' ^ y