JP2951402B2

JP2951402B2 - 抗アテローム硬化性アリール化合物

Info

Publication number: JP2951402B2
Application number: JP4501716A
Authority: JP
Inventors: フランツマン、カール・ウイットルド; オコナー、ケビン・ジュリアン; ホーク、ロイ・リー; チャップマン、ジェイムズ・ムード
Original assignee: UERUKAMU FUAUNDEESHON Ltd ZA; YUNIBAASHITEI OBU SAUSU KARORAINA ZA
Current assignee: UERUKAMU FUAUNDEESHON Ltd ZA; YUNIBAASHITEI OBU SAUSU KARORAINA ZA
Priority date: 1990-12-12
Filing date: 1991-12-11
Publication date: 1999-09-20
Anticipated expiration: 2014-09-20
Also published as: CA2098122C; IL100331A0; AU9056091A; US5658944A; HU9301709D0; EP0639178A1; ATE157651T1; IE914304A1; GB9027023D0; TW275065B; DE69127556D1; ZA919773B; KR930703246A; CA2098122A1; WO1992010468A1; EP0639178B1; JPH06507151A; IL100331A; HUT64514A; NZ240935A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規なジアリール化合物類、その製造、該化
合物を含有する医薬、並びに、特にアテローム硬化症の
予防および治療におけるその治療剤としての使用に関す
る。

アシル補酵素Ａ−コレステロールアシルトランスフェ
ラーゼ（ACAT）は、コレステロールの腸内吸収や、動脈
壁におけるコレステロールの蓄積（コレステロールエス
テルとして）に関与することが知られている。従って、
ACATを阻害する化合物は、有力な血中コレステロール低
下活性、および動脈におけるコレステロール沈着の減少
の両方を示す可能性がある。

LDLコレステロールの温和な減少、トリグリセリドの
著しい減少および血漿HDLコレステロールの顕著な上昇
をもたらす、総括的に「繊維（fibrates）」として知ら
れている化合物群は、タイプII A、II B、III、IV、お
よびＶの高脂血症の治療に有効であることが見い出され
ている。HDLコレステロールレベルの上昇は、これによ
って動脈壁からの遊離コレステロール除去が促進され、
該遊離コレステロールが肝臓に戻される（逆コレステロ
ール輸送）のため、特に重要である。

従って、ACAT阻害剤の血中コレステロール低下活性／
抗アテローム硬化活性を、血中脂質低下活性/HDL増大活
性に組合わせることは、アテローム硬化の予防および治
療において特に有用であろう。誘起されたHDLコレステ
ロールレベルの上昇は、動脈壁におけるACAT阻害から生
じる遊離コレステロールを除去するための、逆コレステ
ロール輸送メカニズムの能力増大をもたらす。このよう
な薬剤は、血清コレステロールレベル及びトリグリセリ
ドレベルの高い冠動脈狭窄性の心臓病の危険を有する患
者に対して特に有益である。

上記に基づいて、我々は、有力な血中脂質低下活性／
血中コレステロール低下活性を有する一連の新規化合物
を発見した。

従って、本発明によれば、次式（Ｉ）の化合物および
塩、並びにそれらの生理学的に機能する誘導体が提供さ
れる。

上記式において、・Arは、窒素、酸素および硫黄から独立に選択される１
または２のヘテロ原子を任意に含有する単環性または二
環性の芳香族基である。前記基は、ハロゲン、ニトロ、
アミノ、−NRR¹（およびR¹は水素、C_1-8アルキル及びC
_1-8アルカノイルから独立に選択される）、シアノ、カ
ルボキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキ
シ、C_1-8アルキル（シクロアルキル及びシクロアルキル
アルキルを含む）、C_1-8アルコキシ（シクロアルコキシ
及びシクロアルキルアルコキシを含む）、C_1-8チオアル
キルから独立に選択される１以上の原子または基で任意
に置換され得る。前記アルキル、アルコキシ及び／又は
チオアルキル基は、一以上のハロゲン原子、アリール、
アリールオキシ、アラルキル及びアラルキルオキシで任
意に置換され得る。前記アリール、アリールオキシ、ア
ラルキル及び／又はアラルキルオキシ基は、ハロゲン、
アルキル、アルコキシ、アルカノイル、ヒドロキシアル
キル、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキ
シ、カルボキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアル
コキシ及び１〜３の酸素原子を含むC_3-8ポリエーテル基
から独立に選択される１以上の原子又は基で任意に置換
され得る。

・Ｄは−CH₂−、−NH−又は−Ｏ−である。

・Ｅは−Ｎ＜又は−CH＜である。

・ＧはC_1-12の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキル又
はアラルキルである。該アラルキル基に任意に、ハロゲ
ン、アミノ、Ｎ−（C_1-6アルキル）アミノ、N,N−ジ（C
_1-6アルキル）アミノ、C_1-6アルキル及びC_1-6アルコキ
シから独立に選択される１以上の原子もしくは基、また
は１〜３の酸素原子を含むC_3-8ポリエーテル基で置換さ
れ得る。

・Ｊは一つの結合、またはC_1-6の直鎖もしくは分岐鎖の
アルキレンである。

・ｎは０から10の整数である。

・ＲおよびR¹は先に定義したとおりである。

・Ｋは−CH₂OH、−CHO、−CONHCH₂CONH₂、−CONH（C_1-6
アルキル）、−OC（C_1-4アルキル）₂OCOヘテロアリー
ル、−CO₂R²（R²は水素、C_1-8アルキル、アリール、ヘ
テロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、又は１
〜３の酸素原子を含有するC_3-8ポリエーテル基であ
る。）、又は−CONHAr′（Ar′はフッ素、ニトロ、−NR
R¹（ＲおよびR¹は先に定義した通りである。）、C_1-6ア
ルキル、およびC_1-6アルコキシ基から選択される１以上
の原子又は基によって任意に置換されているフェニル基
である。）、該アルキルおよび／またはアルコキシ基は
末端の炭素で−CO₂R₃（R₃はC_1-6アルキルである）によ
って任意に置換されている。

医薬としての使用に適当な式（Ｉ）の化合物の塩は、
生理学的に許容な塩である。しかし、非生理学的に許容
な塩は、本発明の化合物の製造における中間体として、
並びにそれらの生理学的に許容な塩、および生理学的に
機能する誘導体として使用することに対して本発明の範
囲内にある。

上記において言及された「生理学的に機能する誘導
体」とは、in vivoにおいて式（Ｉ）の化合物、又はそ
の生理学的に許容な塩の一つに転化される化合物であ
る。

特に良好なACAT阻害性／繊維様特性を有する式（Ｉ）
の好ましい化合物には、式（Ｉ）においてAr〜Ｋが下記
の通りであるもの及びその生理学的に機能する誘導体が
包含される。

・Arは、フェニルまたはナフチルである。該芳香族基は
ハロゲン、C_1-8アルキル、C_1-8アルコキシ（シクロアル
キルアルコキシを含む）から独立に選択される１以上の
原子もしくは基で置換されている。前記アルキル及び／
又はアルコキシ基は任意に、１以上のハロゲン原子、C
_1-8チオアルキル、アリール、アリールオキシ及びアラ
ルコキシによって置換され得る。該アラルコキシ基は任
意に、アルキル、アルカノイル又はヒドロキシアルキル
で置換され得る。

・Ｄは−NH−又は−Ｏ−である。

・Ｅは−Ｎ＜である。

・ＧはC_5-8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、（４−ハ
ロフェニル）C_1-3アルキル又は［４−ジ（C_1-6アルキ
ル）アミノフェニル］C_1-3アルキルである。

・ＪはC_1-3アルキレンである。

・ｎは０から４の整数である。

・ＲおよびR¹はそれぞれ水素およびC_1-4アルキルである
か、又は両方ともC_1-4アルキルである。

・Ｋは−CO₂R²（R²は水素又はC_1-4アルキルである）又
は−CH₂OHである。

特に好ましい本発明の合物は、２−（４−｛２−［３
−（2,4−ジメトキシフェニル）−１−ヘプチルウレイ
ド］エチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸、
２−（４−｛２−［３−（2,4−ジフルオロフェニル）
−１−ヘプチルウレイド］エチル｝フェノキシ）−２−
メチルプロピオン酸、２−（４−［３−（2,4−ジメト
キシフェニル）−１−ヘプチルウレイドメチル］フェノ
キシ）−２−メチルプロピオン酸、２−｛４−［１−ヘ
プチル−３−（2,4,6−トリクロロフェニル）ウレイド
メチル］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸、２−
｛４−［１−（3,3−ジメチルブチル）−３−（2,4−ジ
メトキシフェニル）ウレイドメチル］フェノキシ｝−２
−メチルプロピオン酸、３−（2,4−ジメトキシフェニ
ル）−１−ヘプチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−１
−メチルエトキシ）ベンジル］尿素、３−（2,4−ジメ
チルフェニル）−１−ヘプチル−１−［４−（５−ヒド
ロキシ−4,4−ジメチルペンチルオキシ）ベンジル］尿
素、およびそれらの生理学的に許容される塩、並びにそ
の生理学的に機能する誘導体である。

本発明の更なる側面に従えば、下記（ａ）〜（ｅ）が
提供される。

（ａ）治療剤として用いるための、式（Ｉ）の化合物お
よびそれらの生理学的に許容できる塩、並びにそれらの
生理学的に機能する誘導体。

（ｂ）式（Ｉ）の化合物および／またはその一つの生理
学的に許容できる塩或いは生理学的に機能する誘導体、
並びに少なくとも一つの薬学的担体を含有する薬学的製
剤。

（ｃ）ACAT阻害剤および／または繊維が指示されるよう
な臨床症状の予防または治療のための医薬の製造におけ
る、式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に許容できる
塩或いはその生理学的に機能する誘導体の使用。

（ｄ）ヒトのような哺乳類における、ACAT阻害剤および
／または繊維が指示される臨床症状の予防または治療の
ための方法であって、前記哺乳類に対して、治療的に有
効な量の式（Ｉ）の化合物或いはその生理学的に許容で
きる塩、またはその生理学的に機能する誘導体を投与す
ることを具備した方法。

（ｅ）式（Ｉ）の化合物およびその塩、並びにその生理
学的に機能する誘導体を製造するための方法。

上記（ａ）、（ｃ）および（ｄ）の側面に関していう
と、ACAT活性を阻害する式（Ｉ）の化合物の能力によっ
て、該化合物は血中コレステロール低下剤として、およ
び動脈壁におけるコレステロール及びコレステロールエ
ステルの定常状態の濃度を減少させるために有用であ
る。同様に、式（Ｉ）の化合物の繊維様活性によって、
該化合物は血中脂質低下剤として、および動脈壁から遊
離コレステロールを除去する逆コレステロール輸送メカ
ニズムの能力を増大させるために有用である。

式（Ｉ）の化合物は、慢性のアテローム硬化性プラー
クを消失させ、また新しい病巣の形成を遅らせる能力に
よって、アテローム硬化の防止および治療の両方に適用
され得る。

その血中コレステロール低下特性／血中脂質低下特性
の観点において、式（Ｉ）の化合物およびその生理学的
に機能する誘導体はまた、膵臓炎の予防および治療、心
筋機能を改善するヒトヘモグロビンの酸素親和性の「シ
フト」、例えば虚血性組織の治療において適用され、ま
た例えば高トリグリセリド血症から生じる増大した血症
尿酸レベルを低下させるための尿酸排泄剤として適用さ
れる。本発明の化合物はまた、回腸においてカルシウム
拮抗性を示し、肝臓において肝性脂肪酸酸化を刺激し、
また血漿トリグリセリドを低下させ血漿HDLコレステロ
ールを上昇させる能力を有する。

以後、「式（Ｉ）の化合物」との表記は全て、その生
理学的に許容できる塩およびその生理学的に機能する誘
導体を含めて上記の定義された式（Ｉ）の化合物を表わ
す。

勿論、望ましい生物学的効果を達成することが要求さ
れる式（Ｉ）の化合物の量は、例えば選択される特定の
化合物、意図される用途、投与の様式および患者の臨床
症状のような多くの因子に依存する。一般に、１日の投
与量は5mg〜1gの範囲に亘ると思われ、例えば１日当り1
0mgである。動脈内投与量は例えば100mg〜1gの範囲であ
り、これは便宜的には、１分当り1mg〜100mgの注射とし
て投与され得る。この目的のために適した注射液は、例
えば１ミリリットル当り0.1mg〜10mg、典型的には1mgを
含有する。単位投与量は、例えば100mg〜1gの活性化合
物を含有し得る。従って、注射用のアンプルは例えば10
0mg〜500mg、錠剤またはカプセルのような単位処方剤は
例えば100mg〜1g、典型的には200mgを含有し得る。生理
学的に許容され得る塩の場合、上記重量は該塩から誘導
されるイオンの重量を意味する。

上記で述べた症状の予防または治療のために、式
（Ｉ）の化合物は該化合物自体として使用され得るが、
好ましくは、許容され得る担体と共に薬剤処方の形態で
提供される。勿論、この担体は該処方の他の成分と適合
しなければならないという意味において許容され得るも
のでなければならず、且つ患者に有害であってはならな
い。該担体は固体もしくは液体、またはその両方であり
得るが、好ましくは当該化合物と共に単位投与量処方、
例えば0.05〜95重量％の活性化合物を含有する錠剤とし
て処方され得る。また、式（Ｉ）の他の化合物を含む他
の薬理学的活性物質も含有させ得る。本発明の処方剤
は、本質的に成分の混合からなる周知の調剤技術の何れ
かによって製造され得る。

処方剤には経口投与、直腸内投与、局部投与、口腔内
投与（舌下投与）および非経腸投与（例えば皮下、筋肉
内、皮膚内または静脈内）に適した処方が含まれるが、
所定のケースにおいて最も適切な投与経路は、治療され
る症状の性質および重篤度、並びに使用される式（Ｉ）
の具体的な化合物の特性に依存する。

経口投与に適した処方剤は、カプセル、カシェ剤、薬
用ドロップまたは錠剤のような所定量の式（Ｉ）の化合
物を含有する独立した担体として；粉末または顆粒とし
て；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液と
して；または水中油（oil−in−water）もしくは油中水
（water−in−oil）のエマルジョンとして提供され得
る。既述したように、このような処方剤は、活性化合物
および担体（一以上のアクセサリー成分を含んでもよ
い）を混合するステップを含んだ何れかの適切な調剤法
によって調製され得る。一般に、これら処方剤は、活性
化合物を液体もしくは微細に粉砕された固体またはその
両方の担体と均一かつ親密に混合し、次いで、必要なら
ば該生成物を形成することによって調製される。例えば
錠剤は、該化合物の粉末または顆粒を任意に一以上のア
クセサリー成分と共に圧縮し、またはモールドすること
によって調製され得る。圧縮された錠剤は、バインダ、
潤滑剤、不活性稀釈剤および／または表面活性／分散剤
と任意に混合された粉末または顆粒のような、自由に流
動する形態の化合物を適切な機械で圧縮することによっ
て調製され得る。モールドされた錠剤は、不活性稀釈液
で加湿された粉末化合物を、適切な機械でモールドする
ことによって製造され得る。

口腔内（舌下）投与に適した処方剤には、賦香された
基材中、通常はショ糖およびアラビアゴムまたはトラガ
カントゴムに式（Ｉ）の化合物を含有させた薬用ドロッ
プ、並びにゼラチンおよびグリセリン又はショ糖および
アラビアゴムのような不活性な基材中に該化合物を含有
するトローチが包含される。

非経腸投与に適した本発明の処方剤は、便宜的には、
式（Ｉ）の化合物の滅菌水溶液、好ましくは目的とする
患者の血液と浸透圧が等しい水溶液からなる。これらの
製剤は、皮下注射、筋肉内注射または皮膚内注射によっ
ても投与され得るが、好ましくは静脈内に投与される。
このような製剤は、便宜的には、該化合物を水と混合し
て得られた溶液を滅菌し、血液と等張にすることによっ
て調製される。本発明に従う注射組成物は一般に、0.1
〜５％（w/w）の活性化合物を含有する。

直腸内投与に適した処方剤は、好ましくは単位投与量
の座薬として提供される。これらは、式（Ｉ）の化合物
を一以上の従来の固体担体（例えばココアバター）と混
合し、次いで得られた混合物を成形することによって調
製され得る。

皮膚に対する局部塗布に適した処方剤は、好ましくは
軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレ
ー、エアロゾル又はオイルの形態をとる。使用され得る
担体には、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコー
ル類、アルコール類およびこれらの二以上の組み合わせ
が含まれる。一般に、活性化合物の濃度は組成物の0.1
〜15％（w/w）、例えば0.5〜２％である。

式（Ｉ）の化合物は、当業者に周知の方法によって調
製され得る。従って、Ｄが−NH−で、Ｅが−Ｎ＜である
式（Ｉ）の化合物は、式（II）の化合物を、（式中、ｎ、Ｇ、Ｊ、ＲおよびR¹は先に定義した通りで
あり、Ｋ′はＫに対して先に定義したのと同様である
か、またはそれらの適切に保護された形である）典型的には、例えばジクロロメタンのような非プロトン
性極性溶媒中で式（III）の化合物 Ar−NCO （III）（式中、Arは先に定義したとおりである）と反応させ、必要ならば生成物を脱保護して調製され得
る。

式（II）の化合物（式中、Ｊは−CH₂−である）は式
（IV）の化合物を、（式中、ｎ、Ｒ、R¹およびＫ′は先に定義した通りであ
る）典型的には、例えばエタノールのような極性溶媒中で式
（Ｖ）の化合物Ｇ−NH₂ （Ｖ）と還流し、生じたイミンを、例えばPd/C上で水素添加す
ることにより還元して調製され得る。

式（IV）の化合物は、市販品として入手できる４−ヒ
ドロキシベンズアルデヒドを、典型的には、例えばエタ
ノールのような極性溶媒中、炭酸カリウムの存在下にお
いて還流することにより、式（VI）の化合物（式中、ｎ、Ｋ′、ＲおよびR¹は先に定義した通りであ
り、Ｌは適切な脱離基、例えばブロモ基である）と反応させることによって調製され得る。

ＪがC_2-6の直鎖又は分岐のアルキレンである式（II）
の化合物は、式（VII）の化合物を、（式中、ｎ、Ｊ、Ｋ′、ＲおよびR¹は先に定義した通り
である）式（VIII）の化合物Ｇ′−CHO （VIII）（式中、Ｇ′は末端メチレン基が１つ少ない以外、Ｇに
対して以前に定義したものと同様である）とを反応させることによって、典型的には二つの化合物
をお互いに混合し、生じたイミンを例えばPd/C上で水素
添加して還元することによって調製され得る。

式（VII）の化合物は、式（IX）の化合物を（式中、Ｊは先に定義した通りであり、Ｐは例えばベン
ジルオキシカルボニルのような適切な保護基である）典型的には、例えばエタノールのような極性溶媒中、例
えばKOHのような塩基の存在下で還流することにより、
先述した式（VI）の化合物と反応することによって、ま
た、例えばＰがベンジルオキシカルボニルの場合は、Pd
/C上で該生成物を水素添加により脱保護することによっ
て調製され得る。

式（IX）の化合物は、対応するアミン（Ｘ）を式（X
I）の化合物Ｌ−Ｐ（XI）（式中、Ｌは適切な脱離基、例えばクロロ基であり、Ｐ
は適切なアミノ保護基、例えばベンジルオキシカルボニ
ル基である）と処理することによって調製され得る。

式（III）、（Ｖ）、（VIII）、（Ｘ）および（XI）
の化合物は、商業的に入手可能であり、または当業者に
周知の方法もしくは化学文献から知得できる方法によっ
て調製され得る。

式（Ｉ）の化合物の対応する塩への最適な転換は、適
切な酸または塩基と反応させることによって行われ得
る。生理学的に機能する誘導体への最適な転換は、当業
者に周知の方法もしくは化学文献から知得できる方法に
よって行われ得る。

本発明をより良く理解するために、以下に具体例を例
示する。

合成例１２−（４−｛［３−（2,4−ジメトキシフェニル）−１
−ヘプチルウレイド］メチル｝フェノキシ）−２−メチ
ルプロピオン酸の製造（ａ）２−（４−ホルミルフェノキシ）−２−メチルプ
ロピン酸エチル４−ヒドロキシベンズアルデヒド（24.4g、アルドリ
ッチ社）を無水エタノール（470ml）に溶解し、無水K₂C
O₃（27.6g）および２−ブロモイソ酪酸エチル（39.0g、
アルドリッチ社）を加えた。得られた混合物を一夜還流
し、放冷して、減圧下に溶媒を除去した。残渣を水（30
0ml）に懸濁し、CH₂Cl₂で抽出した。有機層を合わせ、
1.0NのNaOH水溶液および水で洗浄し、次いでMgSO₄で乾
燥した。溶媒を減圧下に除去し、残渣を減圧蒸留して所
望の生成物を得た（18.8g、bp110−118℃/0.1mmHg）。

（ｂ）Ｎ−ｎ−ヘプチル−２−（４−アミノメチルフェ
ノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチルステップ（ａ）で得た生成物（4.72g）を無水エタノ
ール（140ml）に溶解し、ｎ−ヘプチルアミン（2.3g、
アルドリッチ社）を加えた。得られた溶液を１時間還流
し、10％pd/Cを加え、懸濁液をパール（Paar）の水素添
加装置において、約10分後水素の通気を止めた。懸濁液
を濾過し、濾液を減圧下にエバポレートして所望の生成
物を透明なオイル（6.2g）として得た。

（ｃ）Ｎ−（2,4−ジメトキシフェニル）−Ｎ′−ヘプ
チル−Ｎ′−｛ｐ−［２−（カルベトキシ）イソプロポ
キシ］フェニル｝メチル尿素ステップ（ｂ）で得た生成物（3.49g）をCH₂Cl₂（100
ml）に溶解し、2,4−ジメトキシフェニルイソシアネー
ト（1.9g、アルドリッチ社）を加えた。得られた溶液を
８時間撹拌し、次いで減圧下にエバポレートした。残渣
を、ヘキサン/CH₂Cl₂EtOAc（38:31:31）を溶出液として
用いてシリカゲルカラムに通すことによりフラッシュク
ロマトグラフィーにかけ、所望の生成物（4.9g）を無色
のオイルとして得た。

（ｄ）Ｎ−（2,4−ジメトキシフェニル）−Ｎ′−ヘプ
チル−Ｎ′−｛ｐ−［２−（カルボキシ）イソプロポキ
シ］フェニル｝メチル尿素ステップ（ｃ）で得られた生成物（4.85g）をエタノ
ール（25ml）に溶解し、1.0NのNaOH水溶液（15ml）を加
えた。得られた溶液を、溶解するまで加熱し、次いで４
時間還流した。冷却後、CH₂Cl₂（100ml）および1.0NHCl
水溶液（60ml）を加えた。有機層を分離し、水層を追加
のCH₂Cl₂で抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、Mg
SO₄で乾燥して、減圧下にエバポレートし、淡黄色の粘
稠なオイルを得た。このものをヘキサン／エーテルから
再結晶し無色の固体として所望の生成物（2.1g）を得た
（融点80−81℃）。¹ H NMR（500MHz、δ、CDCl₃）： 6.33−8.04（m,8H,芳香族,NH） 4.44（s,2H,CＨ _２−フェニル） 3.61/3.69（２×s,6H,2,4−（OCH₃）_２） 3.26（t,2H,N−ＣＨ _２−（CH₂）₅CH₃） 0.65−1.80（m,19H,（CH₂）₅CH₃,（CH₃）₂C） FAB MS:（Ｍ−１）^＋＝485 元素分析（C₂₇H₃₈N₂O₆）:C66.57％（66.64％）、Ｈ
7.90％（7.87％）、Ｎ 5.72％（5.76％）合成例２２−（４−｛２−［３−（2,4−ジメトキシフェニル）
−１−ヘプチルウレイド］エチル｝フェノキシ−２−メ
チルプロピオン酸の製造（ａ）カルボベンジルオキシチラミン重曹（12.6g）を蒸留水（250ml）に溶解し、チラミン
（20.6g）を加えた。得られた懸濁液を沸騰するまで加
熱し、チラミンを溶解し、次いで室温まで冷却した。ク
ロロ蟻酸ベンジル（25.6g）を、時々激しく振りながら
撹拌下に加えた。さらに1.5時間撹拌と振蘯をした後、
沈殿を濾別し、蒸留水で洗浄した。固体をエーテル（25
0ml）に溶解し、蒸留水で洗浄した。有機層をMgSO₄で乾
燥し、減圧下にエバポレートして、残渣を得た。このも
のは冷却して固化させた。エーテル／ヘキサンから再結
晶して所望の生成物を無色の結晶として得た（融点96−
98℃）。

（ｂ）２−［４−（２−カルボベンジルオキシアミノ）
エチル］−フェノキシ−２−メチルプロピオン酸エチルステップ（ａ）で得られた生成物（42.8g）およびKOH
（6.2g）を無水エタノールに温めながら加えた。２−ブ
ロモイソ酪酸エチル（21.7g）を加え、得られた溶液を
5.5時間還流した。次に、KOH（4.0g）および２−ブロモ
イソ酪酸エチル（11.3g）をさらに加え、16.5時間連続
して還流した。冷却した後、沈殿したKBrを濾過して除
いた。濾液を減圧下にエバポレートし、淡茶色のオイル
を得た。該オイルをCH₂Cl₂（500ml）に溶解し、1.0N N
aOH水溶液、飽和NaCl水溶液、1.0N HCl水溶液、および
飽和NaCl水溶液で洗浄し、MgSO₄で乾燥して、溶液を減
圧下にエバポレートした。残渣をヘキサン/CH₂Cl₂/EtOA
c（50:25:25）を溶出液として使用し、シリカカラムを
通してフラッシュクロマトグラフィーにかけ、所望の生
成物（23.5g）を無色のオイルとして得た。

（ｃ）２−［４−（２−アミノエチル）フェノキシ］−
２−メチルプロピオン酸エチルステップ（ｂ）で得られた生成物（2.7g）をエタノー
ル（100ml）に溶解し、10％Pd/C（0.3g）を加えた。パ
ール（Paar）の水素添加を45分間行なうと、容器の圧力
が48.5から41.0psiに下がった。Pd/Cを濾過して除き、
濾液を減圧下にエバポレートして、所望の生成物（1.5
g）を無色のオイルとして得た。

（ｄ）２−［４−（ヘプチルアミノエチル）フェノキ
シ］−２−メチルプロピオン酸エチルステップ（ｃ）で得られた生成物（1.5g）およびヘプ
タアルデヒド（0.7g）をお互いに混合した。この反応は
十分に発熱的であった。更に生成物を無水エタノール
（100ml）に溶解した。パール（Paar）ｒの水素添加を1
0時間行なうと、容器内の圧力が49.0から42.7psiに下が
った。Pd/Cを濾過によって除去し、濾液を減圧下にエバ
ポレートし所望の生成物（2.1g）を無色のオイルとして
得た。

（ｅ）２−（４−｛２−［３−（2,4−ジメトキシフェ
ニル）−１−ヘプチルウレイド］エチル｝フェノキシ）
−２−メチルプロピオン酸エチルステップ（ｄ）で得られた生成物（2.1g）および2,4
−ジメトキシフェニルイソシアネート（1.1g、アルドリ
ッチ社）を、CH₂Cl₂（50ml）に溶解した。得られた溶液
を室温で17時間撹拌し、次に減圧下にエバポレートし
た。残渣を、ヘキサン/CH₂Cl₂/EtOAc（50:25:25）を溶
出液として使用し、シリカカラムを通してフラッシュク
ロマトグラフィーにかけ、所望の生成物（2.0g）を非常
に淡い茶色のオイルとして得た。

（ｆ）２−（４−｛２−［３−（2,4−ジメトキシフェ
ニル）−１−ヘプチルウレイド］エチル｝フェノキシ）
−２−メチルプロピオン酸ステップ（ｅ）で得られた生成物（2.0g）を無水エタ
ノール（50ml）に溶解し、1.0N NaOH水溶液（30ml）を
加えた。得られた溶液を0.5時間還流し、室温に冷却
し、2.0N HCl水溶液（100ml）で酸性にして、CH₂Cl₂で
抽出した。有機層を合わせて、水および飽和NaCl水溶液
で洗浄し、MgSO₄で乾燥し、減圧下にエバポレートし、
粘稠な黄色のオイルを得た。エーテル／ヘキサンで再結
晶を繰り返し、所望の生成物（1.5g）を無色の結晶とし
て得た（融点95−96℃）。¹ H NMR（500MHz,δ,CDCl₃）： 6.44−7.99（m,7H,芳香族） 3.82（s,3H,OCH₃） 3.76（s,3H,OCH₃） 3.45（t,2H,CH₂） 3.18（s,3H,CH₂） 2.84（s,3H,CH₂） 1.55−1.58（m,8H,C（CH₃）₂,CH₂） 1.26−1.30（m,8H,（CH₂）_４） 0.86（t,3H,（CH₂）₆CＨ _３） FAB MS:（Ｍ−１）^＋＝499 元素分析（C₂₈H₄₀N₂O₆）:C 67.28％（67.17％）、Ｈ
8.10％（8.05％）、Ｎ 5.57％（5.60％）合成例３２−（４−｛２−［３−（2,4−ジフルオロフェニル）
−１−ヘプチルウレイド］エチル｝フェノキシ）−２−
メチルプロピオン酸（ａ）２−［４−ヘプチルアミノエチル）フェノキシ］
−２−メチルプロピオン酸エチル合成例２のステップ（ａ）から（ｄ）と同様である。

（ｂ）２−（４−｛２−［３−（2,4−ジフルオロフェ
ニル）−１−ヘプチルウレイド］エチル｝フェノキシ）
−２−メチルプロピオン酸エチルステップ（ｄ）で得られた生成物（3.3g）をCH₂Cl
₂（100ml）に溶解し、2,4−ジフルオロフェニルイソシ
アネート（1.6g、アルドリッチ社）を加えた。得られた
溶液を室温で一夜撹拌した後、減圧下にエバポレートし
た。残渣を、溶出液としてトルエン／ヘキサン/CH₂Cl₂/
EtOAc（50:30:10:10）を用いたシリカカラムを通してフ
ラッシュクロマトグラフィにかけ、所望の生成物（4.8
g）を無色のオイルとして得た。

（ｃ）２−（４−｛２−［３−（2,4−ジフルオロフェ
ニル）−１−ヘプチルウレイド］エチル｝フェノキシ）
−２−メチルプロピオン酸ステップ（ｅ）で得られた生成物（2.4g）を無水エタ
ノール（25ml）に溶解し、1.0N NaOH水溶液（10ml）を
加えた。得られた溶液を室温で3.7時間撹拌し、1.0M H
Cl水溶液（100ml）で酸性にして、CH₂Cl₂で抽出した。
有機層を合わせ、飽和食塩水（50ml）洗浄し、MgSO₄で
乾燥し、減圧下にエバポレートして無色のオイルを得
た。これを、溶出液としてヘキサン/CH₂Cl₂/EtOAc（50:
25:25）を用いたシリカカラムに通してフラッシュカラ
ムクロマトグラフィにかけ、所望の生成物（1.4g）を非
常に淡い黄色の粘稠なオイルとして得た。¹ H NMR（500MHz、δ、CDCl₃）： 6.77−7.99（m,6H,芳香族） 6.27（s,1H,NH） 4.10（q,4H,OCH₂） 3.48（t,2H,CH₂） 3.19（t,2H,CH₂） 2.84（t,2H,CH₂） 1.59（m,2H,CH₂） 1.53（s,6H,（CH₃）₂C） 1.22−1.28（m,10H,（CH₂）_５） 0.86（t,3H,（CH₂）₆CＨ _３） FAB MS:（Ｍ−１）^＋＝475 元素分析（C₂₆H₃₄F₂N₂O₄）:C 65.65％（56.53％）、Ｈ
7.25％（7.19％）、Ｎ 5.86％（5.88％）合成例４−98 合成例１から３の方法と類似の方法で、式（Ｉ）の以
下の化合物を調製した。全ての化合物の¹HNMRおよび元
素分析は、提案された構造に一致している。

４）２−｛４−［３−（クロロフェニル）−１−ヘプチ
ルウレイドメチル］フェノキシ｝−２−メチルプロピオ
ン酸エチル，融点46−48℃；５）２−｛４−［３−（４−クロロフェニル）−１−ヘ
プチルウレイドメチル］フェノキシ｝−２−メチルプロ
ピオン酸，融点120−122℃；６）２−［Ｎ′−（４−クロロ−２−トリフルオロメチ
ルフェニル）−Ｎ−ヘプチルウレイドメチルフェノキ
シ］−２−メチルプロピオン酸エチル，無色オイル７）２−（４−｛［１−ヘプチル−３−（2,4,6−トリ
クロロフェニル）ウレイド］メチル｝フェノキシ）−２
−メチルプロピオン酸エチル，淡黄色の液体；８）２−（４−｛［１−ヘプチル−３−（2,4,6−トリ
クロロフェニル）ウレイド］メチル｝フェノキシ）−２
−メチルプロピオン酸，融点52−54℃；９）２−［３−（2,4−ジフルオロ−６−メトキシフェ
ニル）−１−ヘプチルウレイドメチルフェノキシ］−２
−メチルプロピオン酸エチル，無色オイル； 10）１−（2,4−ジフルオロ−６−メトキシフェニル）
−３−［４−（２−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエトキ
シ）ベンジル］尿素，無色オイル； 11）２−｛４−（３−（２−エトキシフェニル）−１−
ヘプチルウレイドメチル］フェノキシ）−２−メチルプ
ロパノール，淡黄褐色のオイル； 12）２−４−｛［３−（2,4−ジメトキシフェニル）−
１−ヘプチルウレイド］メチル｝フェノキシ）プロピオ
ン酸，融点98−99℃； 13）５−（４−｛［３−（2,4−ジメトキシフェニル）
−１−ヘプチルウレイド］メチル｝フェノキシ）−2,2
−ジメチル吉草酸エチル，無色オイル； 14）２−［４−（｛１−［２−（４−クロロフェニル）
エチル］−３−（2,4−ジメトキシフェニル）ウレイ
ド｝メチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン酸，
融点118.5−120℃； 15）（４−｛［３−（2,4−ジメトキシフェニル）−１
−オクチルウレイド］メチル｝フェノキシ）−２−メチ
ルプロピオン酸，融点62−64℃； 16）（４−｛［３−（2,4−ジメトキシフェニル）−１
−ペンチルウレイド］メチル｝フェノキシ）−２−メチ
ルプロピオン酸エチル、黄色のオイル； 17）２−（４−｛［３−（2,4−ジメトキシフェニル）
−１−ペンチルウレイド］メチル｝フェノキシ）−２−
メチルプロピオン酸，融点119−120℃； 18）２−（４−｛［１−（3,3−ジメチルブチル）−３
−（2,4−ジメトキシフェニル）ウレイド］メチル｝フ
ェノキシ）−２−メチルプロピオン酸，融点149−150
℃； 19）１−ヘプチル−１−［４−（２−ヒドロキシ−1,1
−ジメチルエトキシ）ベンジル］−３−（2,4,6−トリ
メトキシフェニル）尿素，融点109−110℃ 20）３−（2,4−ジメトキシフェニル）−１−ヘプチル
−１−［４−（２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ）
ベンジル］尿素，無色オイル； 21）２−［４−（Ｎ′−２−ビフェニル−Ｎ−ヘプチル
ウレイドメチル）フェノキシ］−２−メチルプロピオン
酸エチル，融点61−62℃； 22）２−｛４−［３−（２−ビフェニルイル）−ヘプチ
ルウレイドメチル］フェノキシ｝−２−メチルプロピオ
ン酸0.75カルシウム塩，融点なし（無定形固体）； 23）２−｛４−［１−ヘプチル−３−（２−フェノキシ
フェニル）ウレイドメチル］フェノキシ｝−２−メチル
プロピオン酸エチル，淡黄褐色のゴム状物； 24）３−（2,4−ジメチルフェニル）−１−ヘプチル−
１−｛４−［（５−ヒドロキシ−4,4−ジメチルペンチ
ル）オキシ］ベンジル｝尿素，無色のオイル； 25）２−｛４−［３−（２−エトキシ−4,6−ジフルオ
ロフェニル）−１−ヘプチルウレイドメチル］フェノキ
シ｝−２−メチルプロピオン酸エチル，無色のオイル； 26）２−｛４−［３−（４−クロロ−２−エトキシフェ
ニル）−１−ヘプチルウレイドメチル］フェノキシ｝−
２−メチルプロピオン酸エチル，無色のオイル； 27）２−（４−｛［３−（2,4−ジオメトキシフェニ
ル）−１−ヘプチルウレイド］メチル｝フェノキシ）−
２−メチルプロピオン酸エチル，無色のオイル； 28）２−（４−｛［３−（５−クロロ−2,4−ジメトキ
シフェニル）−１−ヘプチルウレイド］メチル｝フェノ
キシ）−２−メチルプロピオン酸エチル，黄色のオイ
ル； 29）２−｛４−［３−（２−エトキシ−１−ナフチル）
−１−ヘプチルウレイドメチル］フェノキシ｝−２−メ
チルプロピオン酸エチル，融点89−91℃； 30）２−（Ｎ′−（2,5−ジ−ｔ−ブチルフェニル）−
Ｎ−ヘプチルウレイドメチルフェノキシ］−２−メチル
プロピオン酸エチル，融点82.5−84.5℃； 31）２−｛４−［３−（２−ビフェニルイル）−１−ヘ
プチルウレイドメチル］フェノキシ｝−２−メチルプロ
パノール，無色のオイル； 32）２−｛４−［３−（４−フルオレニル）−１−ヘプ
チルウレイドメチル］フェノキシ｝−２−メチルプロピ
オン酸エチル，融点78−79℃； 33）２−｛［３−（２−フルオロフェニル）−１−ヘプ
チルウレイドメチル］フェノキシ｝−２−メチルプロピ
オン酸エチル，無色オイル； 34）２−｛４−［３−（2,6−ジフルオロフェニル）−
１−ヘプチルウレイドメチル］フェノキシ｝−２−イソ
酪酸エチル，無色オイル； 35）２−｛４−［３−（2,4−ジフルオロフェニル）−
１−ヘプチルウレイドメチル］フェノキシ｝−２−メチ
ルプロピオン酸エチル，無色オイル； 36）２−［４−（2,4−ジフルオロ−Ｎ−ヘプチルフェ
ニルアセトアミドメチル）フェノキシ］−２−メチルプ
ロピオン酸エチル，非常に淡い黄色のオイル； 37）２−｛４−［１−ｔ−ブチル−３−（2,4−ジフル
オロフェニル）ウレイドメチル］フェノキシ｝−２−メ
チルプロピオン酸エチル，融点80−82℃； 38）５−｛４−［３−（2,4−ジフルオロフェニル）−
１−ヘプチルウレイドメチル］フェノキシ｝吉草酸エチ
ル，無色のオイル； 39）２−（４−｛３−［２−（４−ｔ−ブチルベンジル
オキシ）−4,6−ジフルオロフェニル］−１−ヘプチル
ウレイドメチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン
酸エチル，無色のオイル； 40）２−｛Ｎ′−［２−（４−ｔ−ブチルベンジルオキ
シ）フェニル］−Ｎ−ヘプチルウレイドメチル｝フェノ
キシ−２−メチルプロピオン酸エチル，無色のオイル； 41）２−（４−｛Ｎ′−［２−（４−ｔ−ブチルベンジ
ルオキシ）−４−クロロフェニル］−Ｎ−ヘプチルウレ
イドメチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エ
チル，融点76−78℃； 42）２−（４−｛［４−クロロフェノキシ）カルボニ
ル］ヘプチルアミノメチル｝フェノキシ）−２−メチル
プロピオン酸エチル，融点なし（無定形固体）； 43）２−（４−［３−（４−クロロフェニル）−１−ド
デシルウレイドメチル］フェノキシ｝−２−メチルプロ
ピオン酸エチル，黄色のオイル： 44）２−（４−｛［４−クロロフェノキシ）カルボニ
ル］ドデシルアミノメチル｝フェノキシ）−２−メチル
プロピオン酸エチル，無色の粘稠なオイル； 45）５−｛４−［３−（４−クロロフェニル）−１−ヘ
プチルウレイドメチル］フェノキシ｝吉草酸エチル，無
色のオイル； 46）１−（４−クロロ−２−トリフルオロメチルフェニ
ル）−３−ヘプチル−３−｛４−（２−ヒドロキシ−2,
2−ジメチルエトキシ）ベンジル］尿素，無色のオイ
ル； 47）２−｛４−［３−（2,4−ジクロロフェニル）−１
−ヘプチルウレイドメチル］フェノキシ｝−２−メチル
プロピオン酸，融点73−74.5℃； 48）２−［４−［３−（3,4−ジクロロフェニル）−１
−ヘプチルウレイドメチル］フェノキシ｝−２−メチル
プロピオン酸エチル，融点なし（無色ろう状物）； 49）２−｛４−［１−ドデシル−３−（2,4,6−トリク
ロロフェニル）ウレイドメチル］フェノキシ｝−２−メ
チルプロピオン酸エチル，無色のオイル； 50）２−｛４−［３−（４−クロロ−２−ニトロフェニ
ル）−１−ヘプチルウレイドメチル］フェノキシ｝−２
−メチルプロピオン酸エチル，黄色のオイル； 51）２−｛４−［１−ヘプチル−３−（２−メトキシフ
ェニル）ウレイドメチル］フェノキシ｝−２−メチルプ
ロピオン酸エチル，黄色のオイル； 52）｛４−［３−（４−メオキシフェニル）−１−ヘプ
チルウレイドメチル］フェノキシ｝−２−メチルプロピ
オン酸エチル，融点なし（無色のろう状物）； 53）２−｛４−［１−ヘプチル−３−（２−トリフルオ
ロメトキシフェニル）ウレイドメチル］フェノキシ｝−
２−メチルプロピオン酸エチル，無色のオイル； 54）２−（４−｛３−［２−フルオロ−６−（2,2,2−
トリフルオロエトキシ）フェニル］−１−ヘプチルウレ
イドメチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エ
チル，淡黄褐色； 55）２−｛４−［３−（４−クロロ−２−メトキシフェ
ニル）−１−ヘプチルウレイドメチル］フェノキシ｝−
２−メチルプロピオン酸，融点121−122℃； 56）２−｛４−［１−ヘプチル−３−（２−メチルチオ
フェニル）ウレイドメチル］フェノキシ｝−２−メチル
プロピオン酸エチル，無色のオイル； 57）２−｛４−［Ｎ′−（２−エトキシフェニル）−Ｎ
−ヘプチルウレイドメチル］フェノキシ−２−メチルプ
ロピオン酸エチル，無色のオイル； 58）２−｛４−［３−（2,4−ジクロロ−６−エトキシ
フェニル）−１−ヘプチルウレイドメチル］フェノキ
シ｝−２−メチルプロピオン酸エチル，無色のオイル； 59）Ｎ−［４−（１−エトキシカルボニル−１−メチル
エトキシ）ベンジル］−Ｎ−ヘプチルカルバミン酸２
−エトキシフェニル，無色のオイル； 60）２−｛４−［１−ヘプチル−３−（２−プロポキシ
フェニル）ウレイドメチル］フェノキシ｝−２−メチル
プロピオン酸エチル，無色のオイル； 61）２−｛４−［３−（2,6−ジメトキシフェニル）−
１−ヘプチルウレイドメチル］フェノキシ｝−２−メチ
ルプロピオン酸エチル，無色のオイル； 62）２−［４−（Ｎ−ヘプチル−2,4−ジメチルフェニ
ルアセトアミドメチル）フェノキシ］−２−メチルプロ
ピオン酸エチル，淡黄褐色のオイル； 63）２−｛４−［３−（2,4−ジメトキシフェニル）−
１−ヘプチルウレイドメチル］フェノキシ｝酪酸，淡黄
色のオイル； 64）３−（2,4−ジメトキシフェニル）−１−ヘプチル
−１−［４−（１−ヒドロキシメチルプロポキシ）ベン
ジル］尿素，黄褐色のオイル； 65）５−｛４−［３−（2,4−ジメトキシフェニル）−
１−ヘプチルウレイドメチル］フェノキシ｝−2,2−ジ
メチル吉草酸，黄褐色のオイル； 66）２−｛４−［１−ヘプチル−３−（2,4,6−トリメ
トキシフェニル）ウレイドメチル］フェノキシ｝−２−
メチルプロピオン酸，融点140−142℃； 67）２−（４−｛１−［２−（４−クロロフェニル）エ
チル］−３−（2,4−ジメトキシフェニル）ウレイドメ
チル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチル，
融点89.5−91℃； 68）２−｛４−［３−（2,4−ジメトキシフェニル）−
１−ノニルウレイドメチル］フェノキシ｝−２−メチル
プロピオン酸，融点55−57℃； 29）２−｛４−［３−（2,4−ジメトキシフェニル）−
１−プロピルウレイドメチル］フェノキシ｝−２−メチ
ルプロピオン酸エチル，融点69−71℃； 70）２−｛４−［３−（2,4−ジメトキシフェニル）−
１−プロピルウレイドメチル］フェノキシ｝−２−メチ
ルプロピオン酸，融点96−98℃； 71）２−｛４−［１−ｔ−ブチル−３−（2,4−ジメト
キシフェニルウレイドメチル］フェノキシ｝−２−メチ
ルプロピオン酸エチル，融点80−81℃； 72）２−｛４−［３−（2,4−ジフルオロ−６−メトキ
シフェニル）−１−（1,1−ジメチルオクチル）ウレイ
ドメチル］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチ
ル，融点57−59℃； 73）２−｛４−［３−（2,4−ジメトキシフェニル）−
１−（1,1−ジメトキシヘキシル）ウレイドメチル］フ
ェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチル，淡黄褐色
のオイル； 74）２−｛４−［３−クロロ−２−チエニル）−１−ヘ
プチルウレイドメチル］フェノキシ｝−２−メチルプロ
ピオン酸エチル，黄−黄褐色のオイル； 75）３−（2,4−ジメトキシフェニル）−１−ヘプチル
−１−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−1,1−ジメチル
エトキシ）フェニル］エチル｝尿素，黄褐色のオイル； 76）２−（４−｛２−［１−ヘプチル−３−（2,4,6−
トリメトキシフェニル）ウレイド］エチル｝フェノキ
シ）−２−メチルプロピオン酸，融点100−102℃； 77）２−（４−｛２−［１−ヘプチル−３−（2,4,6−
トリメチルフェニル）ウレイド］エチル｝フェノキシ）
−２−メチルプロピオン酸，融点53−103℃（ガラ
ス）； 78）２−（４−｛２−［１−ヘプチル−３−（2,4,6−
トリクロロフェニル）ウレイド］エチル｝フェノキシ）
−２−メチルプロピオン酸，融点47−55℃； 79）２−（４−｛２−［３−（2,6−ジイソプロピルフ
ェニル）−１−ヘプチルウレイド］エチル｝フェノキ
シ）−２−メチルプロピオン酸，融点56−57℃； 80）１−｛２−［４−（２−ヒドロキシ−1,1−ジメチ
ルエトキシ）フェニル］エチル｝−３−（2,4−ジメト
キシフェニル）−１−（6,6−ジメチルヘプチル）尿
素，無色のオイル； 81）２−（４−｛２−［３−（2,4−ジメトキシフェニ
ル）−１−（3,3−ジメチルブチル）ウレイド］エチ
ル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸，融点145
−147℃； 82）５−（４−｛２−［３−（2,4−ジメトキシフェニ
ル）−１−ヘプチルウレイド］エチル｝フェノキシ）−
2,2−ジメチル吉草酸，黄褐色のオイル； 83）２−（４−｛３−［３−（2,4−ジメトキシフェニ
ル）−１−ヘプチルウレイド］プロピル｝フェノキシ）
−２−メチルプロピオン酸，黄色のオイル； 84）２−（４−［１−ヘプチル−３−（２−トルイル）
ウレイドメチル］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン
酸エチル，無色のオイル； 85）２−｛４−［Ｎ′−（2,6−ジメチルフェニル）−
Ｎ−ヘプチルウレイドメチル］フェノキシ｝−２−メチ
ルプロピオン酸エチル，融点68−70℃； 86）２−｛４−［Ｎ′−（４−ブロモ−2,6−ジメチル
フェニル）−Ｎ−ヘプチルウレイドメチル］フェノキ
シ｝−２−メチルプロピオン酸エチル，融点72−74℃； 87）２−（４−［１−ヘプチル−３−（２−イソプロピ
ルフェニル）ウレイドメチル］フェノキシ｝−２−メチ
ルプロピオン酸エチル，融点38−39℃； 88）２−（４−［１−ヘプチル−３−（２−イソプロピ
ル−６−メチルフェニル）ウレイドメチル］フェノキ
シ｝−２−メチルプロピオン酸エチル，融点88−90℃； 89）２−｛４−［３−（2,6−ジイソプロピルフェニ
ル）−１−ヘプチルウレイドメチル］フェンキシ｝−２
−メチルプロピオン酸エチル，融点135−136℃； 90）２−｛４−［１−ヘプチル−３−（１−メトキシ−
２−ナフチル）ウレイドメチル］フェノキシ｝−２−メ
チルプロピオン酸エチル，淡黄色のオイル； 91）２−（４−｛１−［２−フルオロ−６−（４−ピバ
ロイルベンジルオキシ）］−３−ヘプチルウレイドメチ
ル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸エチル，無
色のオイル； 92））２−（４−｛３−［２−（４−ｔ−ブチルベンジ
ルオキシ）−４−メトキシフェニル］−１−ヘプチルウ
レイドメチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸
エチル，淡黄色のオイル； 93）２−［４−（３−｛２−フルオロ−６−［４−（１
−ヒドロキシ−2,2−ジメトキシプロピル）ベンジルオ
キシ］フェニル｝−１−ヘプチルウレイドメチル）フェ
ノキシ］−２−メチルプロピオン酸エチル，ほぼ無色の
オイル； 94）２−（４−｛３−［2,4−ジクロロ−６−（４−ピ
バロイルベンジルオキシ）フェニル］−１−ヘプチルウ
レイドメチル｝フェノキシ）−２−メチルプロピオン酸
エチル，淡黄色のゴム状物； 95）３−（2,4−ジメトキシフェニル）−１−ヘプチル
−１−［４−（２−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエトキ
シ）ベンジル］尿素，黄色のオイル； 96）２−｛４−［３−（2,4−ジフルオロフェニル）−
１−ヘプチルウレイドメチル］フェノキシ｝−２−メチ
ルプロピオン酸，融点なし（無定形固体）； 97）２−｛４−［３−（２−シクロヘキシルメトキシ−
４−メトキシフェニル）−１−ヘプチルウレイドメチ
ル］フェノキシ｝−２−メチルプロピオン酸エチル，淡
黄褐色のオイル；および 98）２−（４−｛２−［３−（2,4−ジメトキシフェニ
ル）ウレイド］エチル｝フェノキシ）−２−メチルプロ
ピオン酸，融点159−160℃。

＜薬剤処方例＞以下の例において、「活性成分」とは上記で定義した
式（Ｉ）の化合物の何れかであり、好ましくは合成例１
〜78のうちの一つである。

錠剤１錠当り活性成分 5.0mg 乳糖 82.0mg 澱粉 10.0mg ポビドン 2.0mg ステアリン酸マグネシウム 1.0mg 上記の活性成分、乳糖および澱粉を一緒に混合する。
この混合粉末を、精製水中のポビドン溶液を用いて顆粒
化する。この顆粒を乾燥し、ステアリン酸マグネシウム
を添加し、圧縮して100mgの錠剤を製造する。

徐放錠１錠当り活性成分 500mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセル K4
Mプレミアム） 112mg 乳糖B.P. 53mg ポビドンB.P.C. 28mg ステアリン酸マグネシウム 7mg 700mg この処方剤は、ポビドン溶液を用いて最初の三つの成
分の湿式顆粒化を行い、ステアリン酸マグネシウムを添
加し、圧縮することにより調製され得る。

カプセル１カプセル当り活性成分 250mg 乳糖B.P. 143mg デンプングリコール酸ナトリウム 25mg ステアリン酸マグネシウム 2mg 420mg カプセルは、上記処方の成分を混合し、得られた混合
物を二分割の硬質ゼラチンカプセルに充填することによ
って調製され得る。

徐放性カプセル１カプセル当り活性成分 250mg マイクロクリスタリンセルロース 125mg 乳糖B.P. 125mg エチルセルロース 13mg 513mg この徐放性カプセルは、次のようにして調製され得
る。まず、最初の三つの成分の混合物を押し出し成形
し、該押し出し物を小球化および乾燥する。乾燥された
ペレットを徐放性膜としてのエチルセルロースでコーテ
ィングし、二分割の硬質ゼラチンカプセル中に充填す
る。

吸入のための粉末カプセル１カプセル当り活性成分（0.5−7.0μｍ粉末） 4.0mg 乳糖（30−90μｍ粉末） 46.0mg 50.0mg 上記二つの粉末を均一になるまで混合し、適切な寸法
の硬質カプセル中に充填した（１カプセル当り50mg）。

注射溶液活性成分 101mg グリセロールホルマール 3.5ml 上記混合物を２〜３分間振蘯することにより、活性成
分をグリセロールホルマール中に溶解させた。得られた
溶液を、無菌条件下でアンプル中に分注した。

経口溶液Ａ活性成分 414mg グリセロールホルマール 7.0ml 上記混合物を２〜３分間振蘯することにより、活性成
分をグリセロールホルマール中に溶解させた。得られた
溶液を、無菌条件下でアンプル中に分注した。

経口溶液Ｂ活性成分 179mg ラブラフィルM1944 CS（Gattefosse） 7.0ml 上記混合物を40−45℃で５−10分間撹拌することによ
り、活性成分をラブラフィル（Labrafil）M1944 CS中に
溶解させた。得られた溶液を、無菌条件下でアンプル中
に分注した。

筋肉内注射方法活性成分 0.20g ベンジルアルコール 0.10g グリコフロール（Glycofurol）75 1.45g 注射用水 q.s.to 3.00ml 活性成分をグリコフロール中に溶解する。ベンジルア
ルコールを添加して溶解し、水を添加して3mlにする。
該溶液を滅菌したマイクロポアフィルターを通して濾過
し、滅菌した3mlガラス瓶に密封する。

吸入エアロゾル活性成分（0.5−7.0μｍ粉末） 200mg ソルビタン・トリオレート 100mg サッカリン・ナトリウム（0.5−7.0μｍ粉末） 5mg メタノール 2mg トリクロロフルオロメタン 4.2g ジクロロジフルオロメタン 10.0mlまでソルビタン・トリオレート及びメタノールを、トリク
ロロフルオロメタン中に溶解した。この溶液中にサッカ
リン・ナトリウム及び活性成分を分散し、次いでこれを
適切なエアロゾル容器内に移し、バルブシステムを通し
てジクロロフロオロメタンを注入した。この組成物は、
100μｌ中に2mgの活性成分を含有している。

シロップ処方活性成分 0.25g ソイルビトール溶液 1.50g グリセロール 1.00g 安息香酸ナトリウム 0.0050g 香料 0.0125ml 精製水 q.s.to 5.0ml 安息香酸ナトリウムを上記精製水の一部に溶解し、ソ
ルビトール溶液を添加する。活性成分を添加して溶解す
る。得られた溶液をグリセロールと混合し、次いで精製
水を添加して所定量とする。

座薬処方１座薬当り活性成分（63μｍ）^＊ 250mg 硬脂肪,BP 1770mg （Witepsol H15−Dynamit Nobel） 2020mg ＊活性成分は、粒子の少なくとも90％が直径63μｍ以下
の粉末として用いる。

Witepsol H15の1/5を、最大温度45℃のスチームジャ
ケット鍋で溶融する。活性成分をふるいにかけ、カッテ
ィングヘッドを具備したシルバーソン（Silverson）を
用い、滑らかな分散液が得られるまで混合しながら、こ
の溶融ベースに活性成分を添加する。混合物を45℃に保
持しながら、残りのWitepsol H15をこの分散液に添加
し、均一になるまで撹拌した。次いで、該分散液の全体
を250μｍステンレス鋼スクリーンに通し、連続的に撹
拌しながら40℃に冷却する。30−40℃において、該混合
物の2.0gのアリコットを適切なプラスチックモルードに
充填し、この座薬を室温にまで冷却する。

ペッサリー処方１ペッサリー当り活性成分（63μｍ） 250mg 無水デキストロース 380mg ポテトスターチ 363mg ステアリン酸マグネシウム７mg 1000mg 上記成分を直接混合し、得られた混合物を圧縮するこ
とによりペッサリーを調製する。

＜生物学的試験＞（ｉ）ACAT活性阻害のためのイン・ビトロ試験ロス（Ross）等の記載に従い、ACAT源およびコレステ
ロール源として肝ミクロソームを用い、［¹⁴C］オレイ
ル−CoAのコレステロール［¹⁴C］オレート中への取り込
みによりACAT活性を測定した。ミクロソームは、致死さ
せる前の3.5日間、0.4％コレステロール/0.2％コリン酸
の餌を給餌した雄CDラットの肝臓から調製された。種々
の濃度の試験化合物を0.5mg/mlのミクロソーム懸濁液と
共に予備インキュベートし、15分後に50μｇを取り、25
μＭの［¹⁴C］を富化したオレイル−CoAと共に４分間イ
ンキュベートした。1mlのエタノール及び4mlのヘキサン
を添加することにより、この反応を終了させた。振蘯し
た後、ヘキサン層をとって干乾するまで蒸発させた。次
いで、このヘキサン抽出物を150μのHPLC溶媒中に溶
解し、アイソクラチック移動相として、0.5％酢酸中の
アセトニトリル：イソプロパノール：ヘプタン（50:40:
10）を1.0ml/minの流速で用いて、Ｂ＆Ｊ・OD5・逆層C1
8カラム上に注入した。反応生成物（［¹⁴C］オレイルコ
レステロール）を、フロー・ワン・ラディオメトリック
検出器［Flow One radiometric detector）を用いて測
定した。対照濃度vs阻害剤濃度からの％阻害のプロット
から、夫々の化合物のACAT・IC₅₀値を決定した。合成例
１から３の化合物についてのIC₅₀は、それぞれ4.5μ
Ｍ、3.4μＭ及び7.6μＭであった。

（ii）コレステロール／コリン酸給餌ラットにおける血
中脂質低下活性の測定体重200−300gの雄スプラーグ・ドーリー系ラット（C
D、チャールズ・リバー）を用いた。0.4％コレステロー
ルおよび0.2％コリン酸にまで富化した餌を投与するこ
とにより、これらラットに高コレステロール血症を誘発
させた。この餌の投与に先だって、心臓窄刺によるハロ
セン麻酔下で採血し、基礎脂質レベルを測定した。この
血液を凝固させて血清を得、全コレステロール、デキス
トラン沈降リポタンパクコレステロール（VLDL＋LDL）
および全トリグリセリドを分析した。夫々の群の平均基
礎血清脂質レベルが同じになるように、ラットをグルー
プ化した。最初の採血の５日後に、夫々の試験化合物を
投与し、コレステロール／コリン酸を富化した餌の給餌
を開始した。強制栄養（gavage）によって試験されるべ
き化合物は、３日間は9:00a.m.および3:00p.m.に、４日
目には9:00a.m.に、0.5％メチルセルロース又は５％重
曹中b.i.d.で投与された。食餌の一部として投与される
化合物は、エタノールに溶解して餌にスプレーされた。
エタノールは蒸発され、この餌はラットに３日間与えら
れた。４日目に血液サンプルを採取し、最終血清脂質レ
ベルを測定した。全ての血液採取は、４時間の断食後に
行われた。

合成例１の化合物は、25mg/kgの投与量では55％、50m
g/kgの投与量では67％、夫々LDLコレステロールを低下
させた。合成例２の化合物に対応する数値は、5mg/kg
（41−71％）及び25mg/kg（61％）であり、合成例３の
化合物に対しては、0.5mg/kg（90％）及び2mg/kg（74
％）であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号ＦＩＡ６１Ｋ 31/19 Ａ６１Ｋ 31/19 31/215 31/215 Ｃ０７Ｃ 59/125 Ｃ０７Ｃ 59/125 Ｂ 69/712 69/712 Ｚ 69/716 69/716 Ｚ 229/14 229/14 233/29 233/29 235/34 235/34 271/42 271/42 273/18 273/18 275/28 275/28 323/18 323/18 323/31 323/31 323/62 323/62 Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99 (72)発明者フランツマン、カール・ウイットルドイギリス国、ビーアール３・３ビーエス、ケント、ベッケンハム、ラングレイ・コート（番地なし) (72)発明者オコナー、ケビン・ジュリアンイギリス国、テーエヌ12・７エヌピー、ケント、ブレンチレイ、ヒル・トップ、カウル・コテージ（番地なし) (72)発明者ホーク、ロイ・リーアメリカ合衆国、ノース・カロライナ州 27513、カレー、ラドロー・コート 105 (72)発明者チャップマン、ジェイムズ・ムードアメリカ合衆国、サウス・カロライナ州 29210、コロンビア、ウォーターマーク・プレイス 1111 (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) C07C 49/20 A61K 31/165 A61K 31/12 A61K 31/215 A61K 31/19 C21N 9/99 C07C 271/42 C07C 275/28 C07C 273/18 C07C 233/29 C07C 235/34 C07C 69/712 C07C 69/716 C07C 229/14 C07C 59/125 C07C 323/18 C07C 323/31 C07C 323/62 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）の化合物及び塩並びにそれらの生
理学的に機能する誘導体。上記式において、・Arは、塩素、酸素および硫黄から独立に選択される１
または２のヘテロ原子を任意に含有する単環性または二
環性の芳香族基である。前記基は、ハロゲン、ニトロ、
アミノ、−NRR¹（ＲおよびR¹は水素、C_1-8アルキル及び
C_1-8アルカノイルから独立に選択される）、シアノ、カ
ルボキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアルコキ
シ、C_1-8アルキル（シクロアルキル及びシクロアルキル
アルキルを含む）、C_1-8アルコキシ（シクロアルコキシ
及びシクロアルキルアルコキシを含む）、C_1-8チオアル
キルから独立に選択される１以上の原子または基で任意
に置換され得る。前記アルキル、アルコキシ及び／又は
チオアルキル基は、−以上のハロゲン原子、アリール、
アリールオキシ、アラルキル及びアラルキルオキシで任
意に置換され得る。前記アリール、アリールオキシ、ア
ラルキル及び／又はアラルキルオキシ基は、ハロゲン、
アルキル、アルコキシ、アルカノイル、ヒドロキシアル
キル、パーフルオロアルキル、パーフルオロアルコキ
シ、カルボキシアルコキシ、アルコキシカルボニルアル
コキシ及び１〜３の酸素原子を含むC_3-8ポリエーテル基
から独立に選択される１以上の原子又は基で任意に置換
され得る。・Ｄは−CH₂−、−NH−又は−Ｏ−である。・Ｅは−Ｎ＜又は−CH＜である。・ＧはC_1-12の直鎖、分岐鎖もしくは環状のアルキル又
はアラルキルである。該アラルキル基は、ハロゲン、アミノ、Ｎ−（C_1-6アル
キル）アミノ、N,N−ジ（C_1-6アルキル）アミノ、C_1-6
アルキル及びC_1-6アルコキシから独立に選択される１以
上の原子もしくは基、または１〜３の酸素原子を含むC
_3-8ポリエーテル基で任意に置換され得る。・Ｊは一つの結合、またはC_1-6の直鎖もしくは分岐鎖の
アルキレンである。・ｎは０から10の整数である。・ＲおよびR¹は先に定義したとおりである。・Ｋは−CH₂OH、−CHO、−CONHCH₂CONH₂、−CONH（C_1-6
アルキル）、−OC（C_1-4アルキル）₂OCOヘテロアリー
ル、−CO₂R²（R²は水素、C_1-8アルキル、アリール、ヘ
テロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、又は１
〜３の酸素原子を含有するC_3-8ポリエーテル基であ
る。）、又は−CONHAr′（Ar′はフッ素、ニトロ、−NR
R¹（ＲおよびR¹は先に定義した通りである。）、C_1-6ア
ルキル、およびC_1-6アルコキシ基から選択される１以上
の原子又は基によって任意に置換されているフェニル基
である。）、該アルキルおよび／またはアルコキシ基は
末端の炭素で−CO₂R₃（R₃はC_1-6アルキルである）によ
って任意に置換されている。
【請求項２】請求の範囲第１項に示されるような式
（Ｉ）の化合物及び塩並びにそれらの生理学的に機能す
る誘導体であって、・Arが、フェニルまたはナフチルであり、該芳香族基は
ハロゲン、C_1-8アルキル、C_1-8アルコキシ（シクロアル
キルアルコキシを含む）から独立に選択される１以上の
原子もしくは基で置換されており、前記アルキル及び／
又はアルコキシ基は任意に、１以上のハロゲン原子、C
_1-8チオアルキル、アリール、アリールオキシ及びアラ
ルコキシによって置換され得、該アラルコキシ基は任意
に、アルキル、アルカノイル又はヒドロキシアルキルで
置換され得る：・Ｄが−NH−又は−Ｏ−である：・Ｅが−Ｎ＜である：・ＧがC_5-8の直鎖もしくは分岐鎖のアルキル、（４−ハ
ロフェニル）C_1-3アルキル又は［４−ジ（C_1-6アルキ
ル）アミノフェニル］C_1-3アルキルである；・ＪはC_1-3アルキレンである；・ｎは０から４の整数である；・ＲおよびR¹はそれぞれ水素およびC_1-4アルキルである
か、又は両方ともC_1-4アルキルである；・Ｋは−CO₂R²（R²は水素又はC_1-4アルキルである）又
は−CH₂OHである化合物。
【請求項３】請求の範囲第１項に記載の、式（Ｉ）の化
合物およびそれらの生理学的に許容される塩、並びにそ
の生理学的に機能する誘導体であって、前記化合物が、２−（４−｛２−［３−（2,4−ジメトキシフェニル）
−１−ヘプチルウレイド］エチル｝フェノキシ）−２−
メチルプロピオン酸、２−（４−｛２−［３−（2,4−ジフルオロフェニル）
−１−ヘプチルウレイド］エチル｝フェノキシ）−２−
メチルプロピオン酸、２−（４−［３−（2,4−ジメトキシフェニル）−１−
ヘプチルウレイドメチル］フェノキシ）−２−メチルプ
ロピオン酸、２−｛４−［１−ヘプチル−３−（2,4,6−トリクロロ
フェニル）ウレイドメチル］フェノキシ｝−２−メチル
プロピオン酸、２−｛４−［１−（3,3−ジメチルブチル）−３−（2,4
−ジメトキシフェニル）ウレイドメチル］フェノキシ｝
−２−メチルプロピオン酸、３−（2,4−ジメトキシフェニル）−１−ヘプチル−１
−［４−（２−ヒドロキシ−１−メチルエトキシ）ベン
ジル］尿素、３−（2,4−ジメチルフェニル）−１−ヘプチル−１−
［４−（５−ヒドロキシ−4,4−ジメチルペンチルオキ
シ）ベンジル］尿素、から選択されるもの。
【請求項４】治療剤として使用するための、請求の範囲
第１項〜第３項の何れかに記載の式（Ｉ）の化合物また
はその生理学的に機能する誘導体。
【請求項５】ACAT阻害剤および／または繊維が指示され
る臨床症状の予防または治療に使用するための、請求の
範囲第１項〜第３項の何れかに記載の式（Ｉ）の化合物
またはその生理学的に機能する誘導体。
【請求項６】アテローム硬化の予防または治療に使用す
るための、請求の範囲第１項〜第３項の何れかに記載の
式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に機能する誘導
体。
【請求項７】ACAT阻害剤および／または繊維が指示され
る臨床症状の予防または治療のための医薬の製造におけ
る、請求の範囲第１項〜第３項の何れかに記載の式
（Ｉ）の化合物またはその生理学的に機能する誘導体の
使用。
【請求項８】アテローム硬化の予防または治療のための
医薬の製造における、請求の範囲第１項〜第３項の何れ
かに記載の式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に機能
する誘導体の使用。
【請求項９】ACAT阻害剤および／または繊維が指示され
る臨床症状の予防または治療のための方法であって、治
療的に有効な量の、請求の範囲第１項〜第３項の何れか
に記載の式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に機能す
る誘導体を投与することを具備した方法。
【請求項１０】アテローム硬化を予防または治療するた
め、請求の範囲第９項に記載の方法。
【請求項１１】請求の範囲第１項〜第３項の何れかに記
載の式（Ｉ）の化合物またはその生理学的に機能する誘
導体と、薬学的に許容され得る担体と、任意に、ACAT阻
害剤および／または繊維が指示される臨床症状の予防ま
たは治療に用いられる一以上の他の生理学的活性剤とを
含有する医薬。
【請求項１２】アテローム硬化の予防または治療におい
て用いるための請求の範囲第11項に記載の医薬。
【請求項１３】錠剤またはカプセルの形態である請求の
範囲第11項または第12項に記載の医薬。
【請求項１４】請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の化
合物を製造する方法であって、次式（II）の化合物を、（式中、ｎ、Ｇ、Ｊ、ＲおよびR¹は請求の範囲第１項で
定義した通りであり、Ｋ′はＫに対して請求の範囲第１
項で定義したのと同様であるか、またはそれらの適切に
保護された形である）式（III）の化合物 Ar−NCO （III）（式中、Arは請求の範囲第１項で定義したとおりであ
る）と反応させ、必要ならば生成物を脱保護することを具備
する方法。
【請求項１５】請求の範囲第11項または第12項に記載の
医薬を製造するための方法であって、（ａ）請求の範囲第14項に記載の方法によって、式
（Ｉ）の化合物またはその生理学的に機能する誘導体を
調製すること、（ｂ）ステップ（ａ）で得た生成物を、薬学的に許容
され得る担体および任意に１以上の他の生理学的活性剤
と混合することを具備した方法。
【請求項１６】請求の範囲第15項に記載の方法であっ
て、追加のステップとして、（ｃ）ステップ（ｂ）で得た混合物を、錠剤またはカ
プセルに成形するステップを具備した方法。