HUT64514A - Process for producing arylic comdounds with anti-atherosclerotic effect - Google Patents

Process for producing arylic comdounds with anti-atherosclerotic effect Download PDF

Info

Publication number
HUT64514A
HUT64514A HU9301709A HU170993A HUT64514A HU T64514 A HUT64514 A HU T64514A HU 9301709 A HU9301709 A HU 9301709A HU 170993 A HU170993 A HU 170993A HU T64514 A HUT64514 A HU T64514A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
methyl
group
atoms
Prior art date
Application number
HU9301709A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9301709D0 (en
Inventor
Karl Witold Franzmann
Kevin Julian O'connor
Roy Lee Hawke
James Mood Chapman
Original Assignee
Wellcome Found
Univ South Carolina
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wellcome Found, Univ South Carolina filed Critical Wellcome Found
Publication of HU9301709D0 publication Critical patent/HU9301709D0/hu
Publication of HUT64514A publication Critical patent/HUT64514A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Anti-Oxidant Or Stabilizer Compositions (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya új diaril-származékok, eljárás a vegyületek előállítására, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és alkalmazásuk, különösen ateroszklerózis megelőzésére és kezelésére.
Az acil koenzim A - koleszterin acil transzferáz (ACAT) enzim arról ismeretes, hogy szerepe van a koleszterin bélben történő felszívódásában és koleszterin észter formájában az érfalakban történő akkumulálódásában. így azon vegyületek, melyek gátolják az ACAT-t, alkalmasak arra, hogy mind a potenciális hipokoleszterinémiás hatást, mind a koleszterin érben történő leülepedésének csökkenését demonstrálják.
A gyűjtőnéven fibrátokként ismert vegyületek csoportja mérsékelten csökkenti az LDL koleszterint, lényegesen csökkenti a triglicerideket és növeli a HDL koleszterint a plazmában és ezen vegyületek hasznosak a Ha, Ilb, III, IV és V hiperlipidémiák kezelésében. A HDL koleszterin szintjének növelése különösen fontos, mivel megkönnyíti a szabad koleszterin eltávolítását az érfalakról és elősegíti ezen koleszterin visszatérését a májba (reverz koleszterin szállítás).
Ebből következik, hogy egy olyan gyógyszer, amely egyesíti magában az ACAT inhibitor hipokoleszterinémiás és antiateroszklerotikus tulajdonságait, hipolipidémiás és HDL fokozó tulajdonságokkal különösen hasznos az ateroszklerózis megelőzésében és kezelésében. Az így kialakult fokozott HDL koleszterin szint növeli a reverz koleszterin transzport mechanizmus kapacitását és ezáltal az érfalból
az ACAT gátlásból eredő szabad koleszterin eltávolítható. Az ilyen gyógyszer különösen hasznos az egyaránt magas koleszterin-szintet és triglicerid-szintet mutató IIA és III típusú páciensek esetében, akik különösen veszélyeztetettek az összehúzódó koronária szívbetegség révén.
A fentiek alapján azt találtuk, hogy számos új vegyület hatásos hipolipidémiás és hipokoleszterinémiás tulajdonságokkal rendelkezik.
A találmány szerint (I) általános képletű vegyületeket találtunk, ahol
Ar jelentése adott esetben egy vagy két heteroatomot, mégpedig egymástól függetlenül nitrogén-, oxigén- és kénatomot tartalmazó mono- vagy biciklusos aromás csoport, amely adott esetben egy vagy több atommal vagy csoporttal lehet szubsztituálva, mégpedig halogénatommal, nitro- vagy aminocsoporttal, -NRR1 általános képletű csoporttal, ahol R és R3 egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkanoil-, ciano-, karboxi-alkoxi-, alkoxi-karbonil-alkoxi-, 1-8 szénatomos alkilcsoport, beleértve a cikloalkil- és cikloalkil-alkilcsoportot is, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, beleértve a cikloalkoxi- és cikloalkil-alkoxicsoportot is, 1-8 szénatomos tioalkil-, alkil-, alkoxi- és/vagy tioalkilcsoport vagy -csoportok, melyek adott esetben egy vagy több halogénatommal, aril-, aril-oxi-, aralkilvagy aralkoxicsoporttal lehetnek helyettesítve, ahol az aril-, aril-oxi-, aralkil- és/vagy aralkoxicsoport vagy -csoportok adott esetben egy vagy több atommal vagy csoporttal lehetnek szubsztituálva, melyek lehetnek halogénatom, alkil-, alkoxi-, alkanoil-, hidroxi-alkil-, perfluor-alkil-, perfluor-alkoxi-, karboxi-alkoxi-, alkoxi-karbonil-alkoxi- vagy 3-8 szénatomos poliétercsoport, mely utóbbi 1-3 oxigénatomot tartalmaz;
D jelentése -CH2-, -NH- vagy -0-;
E jelentése -N< vagy -CH<;
G jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú vagy ciklusos alkil- vagy aralkilcsoport és az aralkilcsoport adott esetben egy vagy több atommal vagy csoporttal lehet szubsztituálva, melyek lehetnek halogénatom, aminocsoport, N-(l-6 szénatomos alkil)-amino-, N,N-di(l-6 szénatomos alkil)-amino-,
1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-3 oxigénatomot tartalmazó 3-8 szénatomos poliétercsoport;
J jelentése vegyértékkötés vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport;
n értéke 0-10;
R és r! jelentése a fenti; és
K jelentése -CH2OH, -CHO, -CONHCH2CONH2, -CONH(l-6 szénatomos alkil)-, -0C(l-4 szénatomos alkil)2 OCO heteroaril, -CO2R2, ahol R2 jelentése hidrogénatom,
1-8 szénatomos alkil- vagy arilcsoport, heteroaril-, aralkil-, heteroaralkil- vagy 3-8 szénatomos poliétercsoport, amely 1-3 oxigénatomot tartalmazhat vagy
-CONHAr', ahol Ar ’ adott esetben egy vagy több atommal vagy csoporttal szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens lehet fluoratom, nitrocsoport, -NRR^-, ahol R és R^ jelentése a fenti, 1-6 szénatomos alkilvagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, ahol az alkil és/vagy alkoxicsoport adott esetben a terminális szénatomon -CO2R3 csoporttal lehet szubsztituálva, ahol R3 1-6 szénatomos alkilcsoport
- és ide tartoznak továbbá ezen vegyületek sói és fiziológiailag reakcióképes származékai is. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói alkalmazhatók a gyógyászatban, azonban nem fiziológiailag elfogadható sók is ide tartoznak, melyeket a vegyületek előállításánál intermedierként használhatunk. Továbbá ide tartoznak a fiziológiailag elfogadható sók és a fizológiailag kialakított származékok.
A fiziológiailag reakcióképes származékok in vivő (I) általános képletű vegyületté alakíthatók vagy fiziológiailag elfogadható sóik egyikévé alakíthatók.
Az (I) általános képletű előnyös vegyületek, melyek különösen jó ACAT gátló és fibrátszerű tulajdonságokat mutatnak azok, ahol
Ar jelentése egy vagy több halogénatommal, 1-8 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, beleértve a cikloalkil-alkoxicsoportot, alkil- és/vagy alkoxicsoport vagy -csoportokkal szubsztituált fenil- vagy naftilcsoport, mely utóbbi alkoxicsoportok és/vagy alkilcsoportok adott esetben 1-3 halogénatommal, 1-8 szén• · · «
atomos tioalkil-, aril-, aril-oxi- és aralkoxicsoporttal lehetnek szubsztituálva, és az aralkoxicsoport adott esetben alkil-, alkanoil- vagy hidroxi-alkilcsoporttal lehet szubsztituálva;
D jelentése -NH- vagy -O-;
E jelentése -N<;
G jelentése 5-8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport (4-halogén-fenil)-1-3 szénatomos alkilcsoport vagy [4-di(l-6 szénatomos alkil)-amino-fenil]-l-3 szénatomos alkilcsoport;
J jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport;
n értéke 0-4;
R és jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy mindkettő 1-4 szénatomos alkilcsoport és
K jelentése -CO2R2, ahol R2 jelentése hidrogénatom vagy
1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -CH2OH;
továbbá ezen vegyületek fiziológiailag elfogadható sói és funkcionális származékai.
Különösen előnyösek a
2—(4—{2 — [3—(2,4-dimetoxi-fenil)-1-heptil-ureido]-etil}-fenoxi)-2-metil-propionsav,
2—(4-{2—[3—(2,4-difluor-fenil)-1-heptil-ureido]-etil}-fenoxi)-2-metil-propionsav,
2—(4-[3-(2,4-dimetoxi-fenil)-1-heptil-ureido-metil]-fenoxi)-2-metil-propionsav,
2-{4-[l-heptil-3-(2,4,6-triklór-fenil)-ureido-metil]-fenoxi}-2-metil-propionsav,
2—{4—[1—(3,3-dimetil-butil)-3-(2,4-dimetoxi-fenil)-ureido• « · .· ’ .· ’ · .·· .··.
. . * · ... ..
*
- 7 -met i1]-fenoxi}-2-met i1-propionsav,
3-(2,4-dimetil-fenil)-1-heptil-l-[4-(5-hidroxi-4,4-dimetil-pentil-oxi)benzil]-karbamid és fiziológiailag elfogadható sói és reakcióképes származékai.
A találmány kiterjed továbbá
a) az (I) általános képletű vegyületekre és fiziológiailag elfogadható sóira és fiziológiailag elfogadható reakcióképes származékaira, mint gyógyászati hatóanyagra;
b) egy (!) általános képletű vegyületet és/vagy fiziológiailag elfogadható sóit vagy fiziológiailag elfogadható reakcióképes származékait és legalább egy gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmazó gyógyszerkészítményekre;
c) az (I) általános képletű vegyület vagy fizológiailag elfogadható sója vagy reakcióképes származéka alkalmazására ACAT inhibitor és/vagy fibrát adagolását igénylő klinikai állapot kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszer előállítására;
d) emlősök, beleértve az embert, olyan klinikai állapotának kezelésére vagy megelőzésére szolgáló módszerre, amelyben ACAT inhibitort és/vagy fibrátot ajánlanak, oly módon, hogy gyógyászatilag hatásos mennyiségű (I) általános képletű vegyületet vagy fiziológiailag elfogadható sóját vagy reakcióképes származékát az emlősnek beadjuk és
e) kiterjed a találmány továbbá az (I) általános képletű vegyületek, valamint sói és fiziológiailag reakcióképes származékai előállítására.
Az a) , c) és d) pontokra tekintettel az (I) általa
nos képletü vegyületek azon képessége, hogy gátolják az ACAT hatást, hasznossá teszi ezen vegyületeket mint hipokoleszterinémiás szereket és a vegyületek segítségével a koleszterin koncentráció és a koleszterin észter érfalban tapasztalható állandó állapotát lehet csökkenteni. Hasonlóképpen az (I) általános képletü vegyületek fibrátszerű hatása révén alkalmazhatók hipolipidémiás szerként és használhatók továbbá a reverz koleszterin szállítási mechanizmus kapacitásának növelésére és ezáltal a szabad koleszterin eltávolítására az érfalból.
Azon képességük alapján, hogy a vegyületek csökkentik a már kialakult ateroszklerotikus plakk jelenlétét és késleltetik az új plakkok kialakulását, az (I) általános képletü vegyületeket az ateroszklerózis megelőzésére és kezelésére is használhatjuk.
A hipokoleszterinémiás és hipolipidémiás tulajdonságaiknál fogva az (I) általános képletü vegyületeket és fiziológiailag elfogadható sóit, valamint reakcióképes származékait alkalmazhatjuk a pancreatitis, azaz hasnyálmirigy-gyulladás megelőzésére és kezelésére és azáltal, hogy a humán hemoglobin oxigén affinitását eltoljuk, ezáltal javul a miokardiális működés, például ischémiás szövet kezelésében és alkalmazhatók továbbá hugysav kiválasztást fokozó szerként a megnövelt plazma hugysavszint csökkentésére, mely megnövelt szint, például hipertrigliceridémia következménye. A találmány szerinti vegyületek az ileumban kalcium antagonizmust is mutatnak, fokozzák a májban a hepatikus zsírsavoxidációt és képesek csökkentéi a plazma trigli• ·
• · • · ·· · · ·<
cerid szintjét és növelik a plazma HDL koleszterin szintet.
··
Az (I) általános képletű vegyületek említésénél a továbbiakban beleértjük a fiziológiailag elfogadható sókat és reakcióképes származékokat is.
A kívánt biológiai hatás eléréséhez szükséges (I) általános képletű vegyület mennyisége természetesen számos tényező függvénye, így például függ a választott vegyülettől, az alkalmazás módjától, az adagolás módjától és a beteg klinikai állapotától. Általában a napi dózis 5 mg-1 g, például 10 mg/nap. Az intravénás dózis például 100 mg-1 g között van, és ezt infúzióként kényelmesen beadagolhatjuk 1 mg-100 mg mennyiségben percenként. Az infúziós folyadékok, melyek erre a célra alkalmasak, tartalmazhatnak 0,1 mg-10 mg, előnyösen 1 mg hatóanyagot ml-ként. Az egységdózisok például 100 mg-1 g hatóanyagot tartalmaznak. így az injekciós ampullák például 100 mg-500 mg hatóanyagot alkalmaznak és az orálisan adagolható egységdózis készítmények, mint például a tabletták vagy kapszulák, például 100 mg-1 g, rendszerint 200 mg mennyiséget tartalmaznak. A fiziológiailag elfogadható sók esetében a fenti mennyiségek az (I) általános képletű vegyületből levezethető ion tömegére vonatkoznak.
A fent említett állapotok megelőzésére és kezelésére az (I) általános képletű vegyületeket önmagukban is alkalmazhatjuk, de előnyösen hordozókkal együtt szereljük ki a vegyületeket. A hordozó természetesen szükségszerűen kompatibilis a többi komponenssel és nem lehet káros a betegre nézve. A hordozó lehet szilárd vagy folyadékony vagy mind• · ·♦ ·.
• · · • ·« ..
• · · · ·· ·· ···· ·· • * * * • · · * * · · · ·
- 10 kettő és előnyösen egységdózis formájában készítjük ki, például tabletta formájában és a tabletta 0,05-95 tömeg% hatóanyagot tartalmazhat. Más farmakológiailag hatásos anyagok is lehetnek jelen, beleértve más (I) általános képletű vegyületeket is. A találmány szerinti készítményt a gyógyászatból ismert keverési módszerrel állíthatjuk elő.
A készítmények alkalmasak lehetnek orális, rektális, topikális, bukkális, például szublingvális és parenterális, például szubkután, intramuszkuláris, intradermális vagy intravénás adagolásra, bár az adott esetben használatos legmegfelelőbb adagolási mód függ a beteg állapotának komolyságától és természetétől, valamint az alkalmazott (I) általános képletű vegyülettől.
Orális adagolásra használhatunk például kapszulát, tablettát, pirulát, ostyát, cukorkát. Mindezek az (I) általános képletű vegyületet meghatározott mennyiségben tartalmazzák, továbbá alkalmazhatunk porokat, szemcséket, oldatot, szuszpenziót, melyet vizes vagy vízmentes folyadékban készítünk vagy olaj-a-vízben vagy víz-az-olajban emulziót. A készítményeket ismert módon állíthatjuk elő, mégpedig úgy, hogy a hatóanyagot és hordozót, amely egy vagy több komponensből állhat, összekeverjük, általában alaposan elkeverjük a hatóanyagot a folyékony vagy finom eloszlású szilárd hordozóval vagy mindkettővel, majd szükség esetén termékké formáljuk. így például a tablettát préseléssel vagy a vegyület por vagy szemcse formájában történő olvasztásával történhet adott esetben egy vagy több segédanyag felhasználásával. A préselt tablettákat megfelelő gépben ····
- 11 állítjuk elő, a vegyületet szabad folyás formában alkalmazzuk, például adott esetben kötőanyaggal, kenőanyaggal, inért hígítóval és/vagy felületaktív anyaggal vagy diszpergálószerrel összekevert por vagy szemcse formájában is alkalmazhatjuk. Az olvasztott tablettákat olvasztással megfelelő gépben állítjuk elő és a porított vegyületet inért folyékony hígítóval nedvesítjük.
A szublingvális adagolásra szolgáló készítmények lehetnek cukorkák, melyek ízesített bázisban, rendszerint szacharózban, tragant mézgában vagy gumiarábikumban tartalmazzák a vegyületet, továbbá használhatunk a hatóanyagot és egy inért bázist, például zselatint, glicerint vagy szacharózt és gumiarábikumot tartalmazó pasztillákat.
A parenterális adagolásra alkalmas készítmények rendszerint az (I) általános képletű vegyületet steril vizes készítmény formájában tartalmazzák és a készítmény előnyösen a páciens vérével izotóniás. A készítményeket előnyösen intravénásán adagoljuk, bár történhet az adagolás szubkután, intramuszkuláris vagy intradermális injekció útján is. A készítményeket előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a vegyületet összekeverjük vízzel és a kapott oldatot sterillé és a vérrel izotóniássá alakítjuk. Az injekciós készítmények rendszerint 0,1-5 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak.
A rektális adagolásra előnyösen egységdózisú kúpokat használunk. Ezeket úgy állítjuk elő, hogy egy (I) általános képletű vegyületet egy vagy több szilárd hordozóval, például kakaóvajjal összekeverjük, majd a kapott elegyet formáljuk.
• « • ·
- 12 A topikális adagolásra alkalmas készítményeket a bőrre visszük fel, előnyösen kenőcs, krém, lotion, pép, gél, spray, aeroszol vagy olaj formájában. Hordozóként használhatunk vazelint, lanolint, polietilén-glikolokat, alkoholt, két vagy több anyag kombinációját. A hatóanyag általában 0,1-15 tömeg% koncentrációban, előnyösen 0,5-2 tömeg% koncentrációban van jelen.
Az (I) általános képletű vegyületeket ismert módon állíthatjuk elő. így a D helyén -NH- és E helyén -N< csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatunk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol n, G, J, R és RÍ jelentése a fenti és K' jelentése K-nak felel meg, vagy ennek megfelelően védett formája, (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol Ar jelentése a fenti, rendszerint aprótikus poláros oldószerben, például diklór-metánban és adott esetben a termék védőcsoportját eltávolítjuk.
A J helyén -CH2- csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol n, R, RÍ, K’ jelentése a fenti, (V) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol G jelentése a fenti, oly módon, hogy poláros oldószerben, például etanolban melegítjük visszafolyató hűtő alatt, és a kapott imint, például palládiumcsontszénen hidrogénezéssel redukáljuk.
A (IV) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy kereskedelmi forgalomban lévő 4-hidroxi-benzaldehidet (VI) általános képletű vegyülettel reagálta13 tünk, ahol η, K', R és R1 jelentése a fenti és L kilépőcsoport, például brómatom, oly módon, hogy poláros oldószerben melegítjük visszafolyató hűtő alatt, például etanolban kálium-karbonát jelenlétében.
A J helyén 2-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet, ahol n, J, K', R és r! jelentése a fenti, (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol G' jelentése G jelentésének felel meg egy terminális metiléncsoportot kivéve, oly módon, hogy a két vegyületet összekeverjük és a kapott imint például palládium csontszénen hidrogénezve redukáljuk.
A (VII) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet, ahol J jelentése a fenti és P jelentése védőcsoport, például benzil-oxi-karbonilcsoport (VI) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, oly módon, hogy poláros oldószerben visszafolyató hűtő alatt melegítjük, például etanolban bázis jelenlétében, például kálium-hidroxidban és a védőcsoportot például ha P benzil-oxi-karbonilcsoport, akkor hidrogénezéssel palládiumcsontszénen eltávolítjuk.
A (IX) általános képletű vegyületeket a megfelelő (X) általános képletű aminokból állíthatjuk elő úgy, hogy (XI) általános képletű vegyülettel kezeljük, ahol R jelentése kilépőcsoport, például klóratom, P jelentése amino védőcsoport, például benzil-oxi-karbonilcsoport.
A (III), (V), (VI), (VIII), (X) és (XI) általános képletű vegyületek kereskedelmi forgalomban hozzáférhetők vagy ismert módon előállíthatok.
Az (I) általános képletű vegyületet megfelelő sóvá alakíthatjuk úgy, hogy megfelelő savval vagy bázissal reagáltad juk, a fiziológiailag elfogadható reakcióképes származékot pedig a szakember ismert módon állíthatja elő.
A találmány további részleteit a következő példákkal illusztráljuk.
1. előállítási példa
2-(4-< Γ3-(2,4-dimetoxi-fenil)-l-heptil-ureidol-metill-fenoxi)-2-metil-propionsav előállítása
a) 2-(4-formil-fenoxi)-2-metil-propánsav-etil-észter
24,4 g Aldrich-féle 4-hidroxi-benzaldehidet feloldunk 470 ml vízmentes etanolban és 27,6 g vízmentes káliumkarbonátot és 39 g Aldrich-féle 2-bróm-izovajsav-etil-észtert adunk hozzá. A kapott elegyet egész éjjel melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd hagyjuk lehűlni és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 300 ml vízben szuszpendáljuk és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat IN vizes nátrium-hidroxiddal és vízzel mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot vákuumdesztilláljuk. 18,8 g kívánt terméket kapunk, amely 0,1 Hgmm-nél 110-118 °C-on forr.
b) N-n-heptil-2-(4-amino-metil-fenoxi) -2-metil-propánsav-etil-észter
4,72 g a) pont szerinti terméket feloldunk 140 ml vízmentes etanolban és hozzáadunk 2,3 g Aldrich-féle n-hep• «
- 15 til-amint. A kapott oldatot 1 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt, hozzáadunk 10 %-os palládiumcsontszenet és a szuszpenziót Paar-féle hidrogénező készülékbe helyezzük. A hidrogén felvétel kb. 10 perc múlve megszűnik. A szuszpenziót leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és
6,2 g tiszta olaj formájú kívánt terméket kapunk.
c) N-(2,4-dimetoxi-fenil)-N1-heptil-N1-<p-Γ2-(karbetoxi)-izopropoxil-fenil1-metil-karbamid
3,49 g b) pont szerinti terméket feloldunk 100 ml diklór-metánban és hozzáadunk 1,9 g Aldrich-féle 2,4-dimetoxi-fenil-izocianátot. A kapott oldatot 8 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatografáljuk szilikagél-oszlopot használunk, valamint hexán, diklór-metán és etil-acetát 38 : 31 : 31 arányú elegyét használjuk eluálószerként és 4,9 g színtelen olaj formájú terméket kapunk.
d) N-(2,4-dimetoxi-fenil)-N1-heptil-N1-{p-Γ2-(karboxi)-izopropoxil-feniil-metil-karbamid
4,85 g c) pont szerinti terméket feloldunk 25 ml etanolban és hozzáadunk IN vizes nátrium-hidroxidot 15 ml mennyiségben. A kapott oldatot oldódásig melegítjük, majd 4 órán át visszafolyató hűtő alatt melegítjük, lehűtjük, hozzáadunk 100 ml diklór-metánt és 60 ml IN vizes sósavat, a szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist további diklór-metán hozzáadásával extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk és vákuumban lepárolva halványsárga viszkózus olajat kapunk, amely hexánok és éter elegyéből történő kristályosítás ha
tására színtelen szilárd anyag formájában válik ki 2,1 g mennyiségben. Op. 80-81 °C.
ÍH-NMR (500 MHz, 8, CDC13): 6,33-8,04 (m, 8H, aromás, NH) ,
4,44 (s, 2H, CH2-fenÍl), 3,61/3,69 (2 X s, 6H,
2,4-(OCH3)2) , 3,26 (t, 2H, N-CH2-(CH2)5CH3) és 0,65-1,80 (m, 19H, (CH2)5)CH3, (CH3)2C).
FAB MS: (M-l)+ = 485.
Analízis a Ο27Η3βΝ2θ6 képlet alapján:
számított: C % = 66,64, H % = 7,87, N % = 7,56, talált: C % = 66,57, H % = 7,90, N % = 7,87.
2. előállítási példa
2-(4-{2-Γ3-(2,4-dimetoxi-fenil)-l-heptil-ureidol-etill-fenoxi)-2-metil-propionsav előállítása
a) Karbobenzil-oxi-tiramin
12,6 g nátrium-hidrogén-karbonátot feloldunk 250 ml desztillált vízben és hozzáadunk 20,6 g tiramint. A kapott szuszpenziót forrásig melegítjük, közben feloldódik a tiramin, majd lehűtjük szobahőmérsékletre. 25,6 g klór-hangyasav-benzil-észtert adunk hozzá keverés közben, és időnként intenzíven rázzuk. Még 1,5 órán át keverjük és rázzuk, majd a csapadékot leszűrjük, desztillált vízzel mossuk. A szilárd anyagot feloldjuk 250 ml éterben és desztillált vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát fölött szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a kapott maradék hűtés hatására megszilárdul. Éter és hexán elegyéből átkristályosítva színtelen kristályok formájában a kívánt terméket kapjuk. Op. 96-98 °C.
b) 2-Γ4-(2-karbobenzil-oxi-amino)-etil]-fenoxi-2-metil-propionsav-etil-észter
42,8 g a) pont szerinti terméket és 6,2 g kálium-hidroxidot feloldunk melegítés közben 600 ml vízmentes etanolban, hozzáadunk 21,7 g 2-bróm-izovajsav-etil-észtert és a kapott oldatot visszafolyató hűtő alatt 5,5 órán át melegítjük. 4 g további kálium-hidroxid és 11,3 g 2-bróm-izovajsav-etil-észter hozzáadása után még 16,5 órán át keverjük, majd melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd lehűtjük és a kivált kálium-bromidot leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és világosbarna olajat kapunk. Az olajat feloldjuk 500 ml diklór-metánban 1 N vizes nátrium-hidroxiddal, majd telített vizes nátrium-kloriddal, 1 N vizes sósavval és telített vizes nátrium-kloriddal mossuk, magnézium-szulfáttal szárítjuk, az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagéloszlopon gyorskromatografáljuk, hexánok, diklór-metán, etil-acetát 50 : 25 : 25 arányú elegyét használjuk eluálószerként és a kívánt terméket 23,5 g mennyiségben színtelen olaj formájában kapjuk.
c) 2-Γ4-(2-amino-etil)-fenoxi1-2-metil-propionsav-etil-észter
2,7 g b) pont szerinti terméket feloldunk 100 ml etanolban és hozzáadunk 0,3 g 10 %-os palládiumcsontszén katalizátort. 45 percig Paar-féle hidrogénező készüléken hidrogénezzük és 48,5-41,0 psi nyomás csökkenés keletkezik. A palládiumcsontszén katalizátort leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a kívánt terméket 1,5 g színtelen olaj formájában kapjuk.
4
V
d) 2-Γ4-(heptil-amino-etil)-fenoxil-2-metil-propionsav-etil-észter
1,5 g c) pont szerinti terméket és 0,7 g heptaldehidet összekeverünk egy megfigyelhetően exoterm reakció során és a terméket 100 ml vízmentes etanolban oldjuk. 1 órán át folytatjuk a Paar-féle hidrogénezést és a nyomás 49-ről
42,7 psi-re csökken. A palládiumcsontszenet leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk és a kívánt terméket 2,1 g színtelen olaj formájában kapjuk.
e) 2-(4--(2-(3-(2,4-dimetoxi-fenil) -1-heptil-ureido] -etill-fenoxi)-2-metil-propionsav-etil-észter
2,1 g d) pont szerinti terméket és 1,1 g Aldrich-féle 2,4-dimetoxi-fenil-izocianátot feloldunk 50 ml diklór-metánban. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 17 órán át keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot gyorskromatografáljuk szilikagél oszlopon és hexán, diklór-metán és etil-acetát 50 : 25 : 25 arányú elegyével eluáljuk. A kívánt terméket 2 g igen világos barna olaj formájában kapjuk.
f) 2-(4-{2-(3-(2,4-dimetoxi-fenil)-1-heptil-ureidol-etil1-fenoxi) -2-metil-propionsav
2,0 g e) pont szerinti terméket feloldunk 50 ml vízmentes etanolban és hozzáadunk 1 N vizes nátrium-hidroxidot 30 ml térfogatban. A kapott oldatot 0,5 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt, szobahőmérsékletre lehűtjük, 100 ml 2 N vizes sósavval megsavanyítjuk, diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, továbbá telített vizes nátrium-kloriddal is mossuk és mag····
4
- 19 nézium-szulfát felett szárítjuk. Vákuumban bepároljuk, viszkózus sárga olajat kapunk. Éter és hexánok elegyéből történő ismételt átkristályosítás után a kívánt terméket 1,5 g színtelen kristályok formájában kapjuk. Op. 95-96 °C. 1H-NMR (500 MHz, 8, CDC13): 6,44-7,99 (m, 7H, aromás),
3,82 (s, 3H, OCH3), 3,76 (s, 3H), OCH3), 3,45 (t,
2H, CH2), 3,18 (s, 3H, CH2), 2,84 (s, 3H, CH2),
1,55-1,58 (m, 8H, C(CH3)2, CH2), 1,26-1,30 (m,
8H, (CH2)4) és 0,86 (t, 3H, (CH2)6CH3).
FAB MS: (M-l)+ = 499.
Analízis a C2gH4QN2O6 képlet alapján:
számított: C % = 67,17, H % = 8,05, N % = 5,60, talált: C % = 67,28, H % = 8,10, N % = 5,57.
3. előállítási példa
2-(4-{2~Γ3-(2,4-difluor-fenil)-l-heptil-ureidol-etill-fenoxi)-2-metil-propionsav előállítása
a) 2-f4-(heptil-amino-etil)-fenoxil-2-metil-propionsav-etil-észter
Lásd a 2. példa a)-d) lépését.
b) 2-(4-{2-(3-(2,4-difluor-fenil)-1-heptil-ureido]-etil)-fenoxi)-2-metil-propionsav-etil-észter
3,3 g d) pont szerinti terméket feloldunk 100 ml diklór-metánban és hozzáadunk 1,6 g Aldrich-féle 2,4-difluor-fenil-izocianátot. A kapott oldatot egész éjjel keverjük szobahőmérsékleten, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot szilícium-dioxid oszlopon kromatografáljuk, toluol, hexán, diklór-metán és etil-acetát 50 : 30 : 10 : 10 arányú elegyét használjuk eluálószerként és 4,8 g színtelen olaj fór-
májú terméket kapunk.
c) 2-(4-{2~Γ3-(2,4-difluor-fenil)-l-heptil-ureidol-etil>-fenoxi) -2-metil-propionsav
2,4 g e) pont szerinti terméket feloldunk 25 ml vízmentes etanolban és hozzáadunk 10 ml 1 N vizes nátrium-hidroxidot. A kapott oldatot 3,7 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 100 ml 1 N vizes sósavval megsavanyítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 50 ml telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk és színtelen olajat kapunk, melyet szilícium-dioxid oszlopon keresztül gyorskromatografálunk. Eluálószerként hexán, diklór-metán, etil-acetát 50 : 25 : 25 arányú elegyét használjuk. 1,4 g igen halványsárga viszkózus olaj formájú terméket kapunk. iH-NMR (500 MHz, δ, CDC13): 6,77-7,99 (m, 6H, aromás),
6,27 (s, 1H, NH), 4,10 (q, 4H, 0CH2), 3,48 (t,
2H, CH2), 3,19 (t, 2H, CH2), 2,84 (t, 2H, CH2),
1,59 (m, 2H, CH2), 1,59 (m, 2H, CH2), 1,53 (S, 6H, (CH3)2C), 1,22-1,28 (m, 10H, (CH2)5) és 0,86 (t, 3H, (CH2)6CH3).
FAB MS: (M-l)+ = 475.
Analízis a C26H34F2N2O4 képlet alapján: számított: C % = 65,53, H % = 7,24, N % = 5,88. talált: C % = 65,65, H % = 7,19, N % = 5,86.
4-98. előállítási példák
Az alábbi (I) általános képletű vegyületeket az 1-3. példák analógiájára állítottuk elő. Valamennyi vegyületnél az 1-H-NMR és az analízis adatok megfelelnek a javasolt szerkezetnek.
4) 2-{4-[3-(4-klór-fenil)-1-heptil-ureido-metil]-fenoxi}-2-metil-propionsav-etil-észter, op.: 46-48 °C;
5) 2-{4-[3-(4-klór-fenil)-l-heptil-ureido-metil]-fenoxi}-2-metil-propionsav, op.: 120-122 °C;
6) 2-[N-(4-klór-2-trifluor-metil-fenil) -N-heptil-ureido-metil-fenoxi]-2-metil-propionsav-etil-észter, színtelen olaj ;
7) 2-(4-{[(l-heptil-3-(2,4,6-triklór-fenil) -ureido]-metil}-fenoxi)-2-metil-propionsav-etil-észter, halványsárga folyadék;
8) 2-(4-{[l-heptil-3-(2,4,6-triklór-fenil)-ureido]-metil}-fenoxi)-2-metil-propionsav, op.: 52-54 °C;
9) 2-[3-(2,4-difluor-6-metoxi-fenil)-1-heptil-ureido]-metil-fenoxi]-2-metil-propionsav-etil-észter, színtelen olaj;
10) 1-(2,4-difluor-6-metoxi-fenil)-3-[4-(2-hidroxi-l,1-dimetil-etoxi)-benzil]-karbamid, színtelen olaj;
11) 2-{4-[3-(2-etoxi-fenil)-1-heptil-ureido-metil] -fenoxi}-2-metil-propanol, halvány cserszínű ólaj ;
12) 2-(4-{[3-(2,4-dimetoxi-fenil)-1-heptil-ureido]-metil}-fenoxi)-propionsav, op.: 98-99 °C;
13) 5-(4-{[3-(2,4-dimetoxi-fenil)-1-heptil-ureido]-metil}-fenoxi-2,2-dimetil-valeriánsav-etil-észter, színtelen olaj ;
14) 2-[4-({1-[2-(4-klór-fenil)-etil]-3-(2,4-dimetoxi-fenil)-ureido}-metil)-fenoxi]-2-metil-propionsav, op.: 118,5-120 °C;
15) (4-{[3—(2,4-dimetoxi-fenil)-1-oktil-ureido]-metil}-fe« · ·
- 22 noxi)-2-metil-propionsav, op.: 62-64 °C;
16) (4-{[3-(2,4-dimetoxi-fenil) -1-pentil-ureido] -metil}-fenoxi)-2-metil-propionsav-etil-észter, sárga olaj;
17) 2-(4-{[3-(2,4-dimetoxi-fenil)-1-pentil-ureido]-metil}-fenoxi)-2-metil-propionsav, op. : 119-120 °C;
18) 2-(4-{[1-(3,3-dimetoxi-butil)-3-(2,4-dimetoxi-fenil)-ureido]-metil}-fenoxi)-2-metil-propionsav, op. : 149-150 °C;
19) 1-heptil-l- [4- (2-hidroxi-l, 1-dimetil-etoxi) -benzil]-3-
-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-karbamid, op.: 109-110 °C;
20) 3-(2,4-dimetoxi-fenil)-1-heptil-l- [4- (2-hidroxi-l-metil-etoxi)-benzil]-karbamid, színtelen olaj;
21) 2-[4-(N'-2-bifenilil-N-heptil-ureido-metil) -fenoxi]-2-metil-propionsav-etil-észter, op.: 61-62 °C;
22) 2-{4-[3-(2-bifenilil)-1-heptil-ureido-metil]-fenoxi}-2-metil-propionsav 0,75 káliumsó (amorf szilárd anyag);
23) 2-{4-[l-heptil-3-(2-fenoxi-fenil)-ureido-metil]-fenoxi}-2-metil-propionsav-etil-észter, halvány cserszínű gumi;
24) 3-(2,4-dimetil-fenil)-1-heptil-l-{4-[(5-hidroxi-4,4-dimetil-pentil)-oxi]-benzilj-karbamid, színtelen olaj;
25) 2-{4-[3-(2-etoxi-4,6-difluor-fenil)-1-heptil-ureido-me ti 1]-fenoxi}-2-metil-propionsav-etil-észter, színtelen olaj;
26) 2-{4- [3 - (4-klór-2-etoxi-fenil) -1-heptil-ureido-metil]-fenoxi}-2-metil-propionsav-etil-észter, színtelen olaj;
27) 2-(4-{[3-(2,4-dimetoxi-fenil)-1-heptil-ureido]-metil}-fenoxi)-2-metil-propionsav-etil-észter, színtelen olaj;
28) 2-(4-{[3-(5-klór-2,4-dimetoxi-fenil)-1-heptil-ureido]-metil}-fenoxi)-2-metil-propionsav-etil-észter, sárga • ·
- 23 olaj ;
29) 2-{4-[3-(2-etoxi-l-naftil)-1-heptil-ureido-metil]-fenoxi}-2-metil-propionsav-etil-észter, op.: 89-91 °C;
30) 2- [N1 - (2,5-di-t-butil-fenil) -N-heptil-ureido-metil-f enoxi] -2-metil-propionsav-etil-észter, op.: 82,5-84,5 °C;
31) 2-{4-[3-(2-bifenilil)-1-heptil-ureido-metil]-fenoxi}-2-metil-propanol, színtelen olaj;
32) 2—{4-[3—(4—fluorenil)-1-heptil-ureido-metil]-fenoxi}-2-metil-propionsav-etil-észter, op.: 78-79 ’C;
33) 2-{[3-(2-fluor-fenil)-1-heptil-ureido-metil]-fenoxi}-2-metil-propionsav-etil-észter, színtelen olaj;
34) 2-{4-[3-(2,6-difluor-fenil)-1-heptil-ureido-metil]-fenoxi}-izovajsav-etil-észter, színtelen olaj;
35) 2-{4-[3-(2,4-difluor-fenil)-1-heptil-ureido-metil]-fenoxi}-2-metil-propionsav-etil-észter, színtelen olaj;
36) 2-[4-(2,4-difluor-N-heptil-fenil-acetamido-metil)-fenoxi]-2-metil-propionsav-etil-észter, igen halvány sárga ólaj;
37) 2-{4-[l-terc-butil-3-(2,4-difluor-fenil)-ureido-metil]-fenoxi}-2-metil-propionsav-etil-észter, op.: 80-82 °C;
38) 5-{4-[3-(2,4-difluor-fenil)-1-heptil-ureido-metil]-fenoxi}-valeriánsav-etil-észter, színtelen olaj;
39) 2-(4-{3-[2-(4-terc-butil-benzil-oxi)-4,6-difluor-fenil]-1-heptil-ureido-metil}-fenoxi)-2-metil-propionsav-etil-észter, színtelen olaj;
40) 2-{N’-[2-(4-terc-butil-benzil-oxi)-fenil]-N-heptil-ureido-metil}-fenoxi-2-metil-propionsav-etil-észter, színtelen olaj;
41) 2-(4-{N'2-(4-terc-butil-benzil-oxi)-4-klór-fenil]-N• ·
-24-heptil-ureido-inetil}-fenoxi) -2-metil-propionsav-etil-észter, op.: 76-78 °C;
42) 2-(4-([(4-klór-fenoxi)-karbonil]-heptil-amino-metil}-fenoxi)-2-metil-propionsav-etil-észter, szilárd anyag;
43) 2-(4-(3-(4-klór-fenil)-l-dodecil-ureido-metil]~fenoxi}-2-metil-propionsav-etil-észter, sárga olaj;
44) 2-(4-([(4-klór-fenoxi)-karbonil]-dodecil-amino-metil}-fenoxi)-2-metil-propionsav-etil-észter; színtelen viszkózus olaj;
45) 5-(4-(3-(4-klór-fenil)-1-heptil-ureido-metil]-fenoxi}~ -valeriánsav-etil-észter, színtelen olaj;
46) 1-(4-klór-2-trifluor-metil-fenil)-3-heptil-3-[4-(2-hidroxi-2,2-dimetil-etoxi)-benzil]-karbamid, színtelen olaj;
47) 2-(4-(3-(2,4-diklór-fenil)-1-heptil-ureido-metil]-fenoxi}-2-metil-propionsav, op.: 73-74,5 ’C;
48) 2-(4-(3-(3,4-diklór-fenil)-1-heptil-ureido-metil]-fenoxi}-2-metil-propionsav-etil-észter, színtelen gyanta;
49) 2-(4-(l-dodecil-3-(2,4,6-triklór-fenil)-ureido-metil]-fenoxi}-2-metil-propionsav, színtelen olaj;
50) 2-(4-(3-(4-klór-2-nitro-fenil)-1-heptil-ureido-metil]-fenoxi}-2-metil-propionsav-etil-észter, sárga gyanta;
51) 2-(4-[l-heptil-3-(2-metoxi-fenil)-ureido-metil]-fenoxi}-2-metil-propionsav-etil-észter, sárga olaj;
52) (4-[3-(4-metoxi-fenil)-l-heptil-ureido-metil]-fenoxi}-2-metil-propionsav-etil-észter, színtelen gyanta;
53) 2-(4-(l-heptil-3-(2-trifluor-metoxi-fenil)-ureido-metil] -fenoxi} -2-metil-propionsav-etil-észter, színtelen olaj;
54) 2-(4 —{3-[2 —fluor—6—(2 ,2,2-trifluor-etoxi)-fenil]-1-hept-ureido-metil}-fenoxi)-2-metil-propionsav-etil-észter, halvány cserszínű olaj;
55) 2-{4-[3-(4-klór-2-metoxi-fenil) -l-heptil-ureido-metil]-fenoxi}-2-metil-propionsav, op.: 121-122 °C;
56) 2-{4-[l-heptil-3-(2-metil-tio-fenil)-ureido-metil] -fenoxi}-2-metil-propionsav-etil-észter, színtelen olaj;
57) 2-{4-[N'-(2-etoxi-fenil)-N-heptil-ureido-metil]-fenoxi}-2-metil-propionsav-etil-észter, színtelen olaj;
58) 2-{4-[3-(2,4-diklór-6-etoxi-fenil)-N-heptil-ureido-metil]-fenoxi}-2-metil-propionsav, színtelen ólaj;
59) N-[4-(1-etoxi-karbonil-l-metil-etoxi) -benzil]-N-heptil-karbonsav, színtelen olaj;
60) 2-{4-[l-heptil-3 - (2-propoxi-fenil) -ureido-metil] -f enoxi}-2-metil-propionsav-etil-észter, színtelen ólaj;
61) 2-{4-[3-(2,6-dimetoxi-fenil)-l-heptil-ureido-metil] -fenoxi}-2-metil-propionsav-etil-észter, színtelen olaj;
62) 2-[4-(N-heptil-2,4-dimetoxi-fenil-acetamido-metil) -fenoxi]-2-metil-propionsav-etil-észter, halvány cserszínű olaj ;
63) 2-{4-[3-(2,4-dimetoxi-fenil)-l-heptil-ureido-metil] -fenoxi}-vajsav, halványsárga ólaj;
64) 3-(2,4-dimetoxi-fenil)-l-heptil-l-[4-l-hidroxi-metil-propoxi)-benzil]-vajsav, cserszínű olaj;
65) 5-{4—[3-(2,4-dimetoxi-fenil)-l-heptil-ureido-metil]-fenoxi-2,2-dimetil-valeriánsav, cserszínű ólaj;
66) 2-{4-[l-heptil-3-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-ureido-metil]-fenoxi}-2-metil-propionsav, op.: 140-142 °C;
• i
67) 2-(4-{1-[2-(4-klór-fenil)-etil]-3-(2,4-dimetoxi-fenil)-ureido-metil}-fenoxi)-2-metil-propionsav-etil-észter, op.: 89,5-91 °C;
68) 2-{4-[3-(2,4-dimetoxi-fenil)-1-nonil-ureido-metil]-fenoxi}-2-metil-propionsav, op.: 55-57 °C;
69) 2-{4-[3-(2,4-dimetoxi-fenil)-1-propil-ureido-metil]-fenoxi} -2-metil-propionsav-etil-észter , op.: 69-71 °C;
70) 2-(4-(3-(2,4-dimetoxi-fenil)-1-propil-ureido-metil]-fenoxi}-2-metil-propionsav, op.: 96-98 °C;
71) 2-(4-(l-terc-butil-3-(2,4-dimetoxi-fenil)-ureido-metil]-fenoxi}-2-metil-propionsav-etil-észter, op.: 80-81 °C;
72) 2-(4-(3-(2,4-difluor-6-metoxi-fenil)-1-(1,1-dimetil-oktil)-ureido-metil]-fenoxi}-2-raetil-propionsav-etil-észter, op.: 57-59 °C;
73) 2-(4-(3-(2,4-dimetoxi-fenil) -1-(1,1-dimetoxi-hexil)-ureido-metil] -fenoxi}-2-metil-propionsav-etil-észter, halvány cserszínű olaj;
74) 2-(4-(3-(klór-2-tienil)-1-heptil-ureido-metil]-fenoxi}-2-metil-propionsav-etil-észter, sárga cserszínű olaj;
75) 3-(2,4-dimetoxi-fenil)-l-heptil-l-{2-[4-(2-hidroxi-l,1-dimetil-etoxi)-fenil]-etil}-karbamid, cserszínű olaj;
76) 2-(4-{2-[l-heptil-3-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-ureido]-etil}-fenoxi)-2-metil-propionsav, op.: 100-102 °c;
77) 2-(4-{2-[l-heptil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-ureido]-etil}-fenoxi)-2-metil-propionsav, op.: 53-103 °C (üveg);
78) 2-(4-{2-[l-heptil-3-(2,4,6-triklór-fenil)-ureido]-etil}-fenoxi)-2-metil-propionsav, op.: 47-55 °C;
79) 2-(4-(2-(3-(2,6-dizopropil-fenil)-1-heptil-ureido]• t ·
- 27 -etil}-fenoxi)-2-metil-propionsav, op.: 56-57 ’C;
80) l-{2-[4-(2-hidroxi-l,1-dimetil-etoxi)-fenil]-etil}-3-(2,4-dimetoxi-fenil)-1-(6,6-dimetil-heptil)-karbamid, színtelen olaj;
81) 2-(4-{2-[3-(2,4-dimetoxi-fenil)-1-(3,3-dimetil-butil)-ureido]-etil}-fenoxi)-2-metil-propionsav, 145-147 °C;
82) 5-(4-{2-[3 - (2,4-dimetoxi-fenil)-1-heptil-ureido]-etil}-fenoxi)-2,2-dimetil-valeriánsav, cserszínű ólaj;
83) 2-(4-{3-[3-(2,4-dimetoxi-fenil)-1-heptil-ureido]-propil}-fenoxi)-2-metil-propionsav, sárga olaj;
84) 2-(4-[l-heptil-3-(2-tolil) -ureido-metil]-fenoxi}-2-metil-propionsav-etil-észter, színtelen olaj;
85) 2-{4-[N*-(2,6-dimetil-fenil)-N-heptil-ureido-metil]-fenoxi}-2-metil-propionsav-etil-észter, op.: 68-70 ’C;
86) 2-{4-[N'-(4-bróm-2,6-dimetil-fenil)-N-heptil-ureido-metil]-fenoxi}-2-metil-propionsav-etil-észter, op.: 72-74 °C;
87) 2-{4-[l-heptil-3-(2-izopropil-fenil) -ureido-metil]-fenoxi}-2-metil-propionsav-etil-észter, op.: 38-39 ’C;
88) 2-{4-[l-heptil-3-(2-izopropil-6-metil-fenil)-ureido-metil] -f enoxi} -2-metil-propionsav-etil-észter, op.: 88-90 °C;
89) 2-{4-[3-(2,6-diizopropil-fenil)-1-heptil-ureido-metil]-fenoxi}-2-metil-propionsav-etil-észter, op.: 135-136 °C;
90) 2-{4-[l-heptil-3-(l-metoxi-2-naftil)-ureido-metil]-fenoxi}-2-metil-propionsav-etil-észter, halványzöld olaj;
91) 2-(4-{1-[2-fluor-6-(4-pivaloil-benzil-oxi)]-3-heptil-ureido-metil}-fenoxi)-2-metil-propionsav-etil-észter, színtelen olaj;
92) 2—(4-{3—[2-(4-terc-butil-benzil-oxi) -4-metoxi-fenil]-19 *
-28-heptil-ureido-metil}-fenoxi)-2-metil-propionsav-etil-észter, halvány cserszínű olaj;
93) 2-[4- (3-{2-fluor-6-[4-(l-hidroxi-2,2-dimetil-propil)-benzil-oxi]-fenil}-l-heptil-ureido-metil)-fenoxi]-2-metil-propionsav-etil-észter, csaknem színtelen olaj;
94) 2-(4-{3-[2,4-diklór-6-(4-pivaloil-benzil-oxi)-fenil]-1-heptil-ureido-metil}-fenoxi)-2-metil-propionsav-etil-észter, halványsárga gumi;
95) 3-(2,4-dimetoxi-fenil)-l-heptil-l-[4-(2-hidroxi-l,1-dimetil-etoxi)-benzilj-karbamid, sárga olaj;
96) 2-{4-[3-(2,4-difluor-fenil)-1-heptil-ureido-metil]-fenoxi}-2-metil-propionsav, nincs op. (amorf folyadék);
97) 2 — {4 —[3—(2—cikklohexil—metoxi-4—metoxi—fenil)-1-heptil-ureido-metil]-fenoxi}-2-metil-propionsav-etil-észtér, halvány cserszínű olaj; és
98) 2-(4-{2-[3-(2,4-dimetoxi-fenil)-ureido]-etil}-fenoxi)-2-metil-propionsav, op.: 159-160 °C.
Gyógyászati készítmények előállítása az alábbi példákban
A hatóanyag bármelyik (I) általános képletű vegyület lehet, előnyösen az 1-98. példák termékeinek egyike.
Tabletta Tablettánként
Hatóanyag 5,0 mg
Laktóz 82,0 mg
Keményítő 10,0 mg
Povidon 2,0 mg
Magnézium-sztearát 1,0 mg
·
A hatóanyagot, a laktózt és keményítőt összekeverjük, a porokat tisztított vízben oldott Povidon oldat alkalmazásával granuláljuk, a granulátumokat szárítjuk, hozzáadunk magnézium-sztearátot és 100 mg-os tablettákká préseljük.
Szabálvzott felszívódásé tabletta Tablettánként
Hatóanyag 500 mg
Hidroxi-propil-metil-cellulóz 112 mg
(Methocel K4M Prémium)
Laktóz B.P. 53 mg
Povidon B.P.C. 28 mg
Magnézium-sztearát 7 mg
700 mg
A készítményt az első három komponens és a povidon oldat nedves granulálásival állítjuk elő, majd hozzáadjuk a magnézium-sztearátot és préseljük.
Kapszula
Hatóanyag
Laktóz B.P.
Nátrium keményítő glikolát
Magnézium-sztearát
Kapszulánként
250 mg
143 mg mg mg
0 mg
A kapszulákat úgy állítjuk elő, hogy a készítmény komponenseit összekeverjük és kétrészes kemény zselatin kapszulákat megtöltünk az eleggyel.
- 30 Szabálvzott felszívődású tabletta
Hatóanyag
Mikrokristályos cellulóz
Laktóz B.P.
Etil-cellulóz
Kapszulánként
250 mg
125 mg
125 mg mg
513 mg
A szabályzott felszívódású kapszulát úgy állítjuk elő, hogy az első három komponenst összekeverjük, extrudáljuk, majd az extrudátumot gombositjük és szárítjuk. A szárított pelleteket bevonjuk etil-cellulózzal, mint szabályzott felszívódású membránnal kapszulákba töltjük.
Porkapszula inhalálási célja
Hatóanyag (0,5-7,0 μιηόΐ por)
Laktóz (30-90 Mmól por) és kétrészes kemény zselatin
Kapszulánként
4,0 mg
46,0 mg
50,0 mg
A porokat addig keverjük, amíg homogén nem lesz és megfelelő méretű kemény zselatin kapszulákba töltjük (kapszulánként 50 mg-ot).
Injekciós oldat
Hatóanyag
Glicerin forma
101 mg
3,5 ml
A hatóanyagot feloldjuk rázás közben 2-3 perc alatt glicerin formában. A kapott oldatot aszeptikus körülmények között ampullákba osztjuk szét.
• · « • · ·« • · · ·
- 31 A orális oldat
Hatóanyag
Glicerin forma
414 mg
3,5 ml
A hatóanyagot feloldjuk az elegy 2-3 percig tartó rázásával a glicerin formában. A kapott oldatot aszeptikus körülmények között ampullákba osztjuk.
B orális oldat
Hatóanyag 179 mg
Labrafil M1944 CS (Gattefosse) 7,0 ml
A hatóanyagot feloldjuk a Labrafil M1944 CS-ben úgy, hogy az elegyet 40-45 °C-on 5-10 percig keverjük. A kapott oldatot aszeptikus körülmények között ampullákba töltjük.
Intramuszkuláris injekciókészítmény
Hatóanyag
0,20 g
Benzil-alkohol
0,10 g
Glikofurol 75
1,45 g
Injekciós víz tetszés szerint 3 ml-ig
3,00 ml
A hatóanyagot feloldjuk a glikofurolban, a benzilalkoholt hozzáadjuk és feloldjuk, majd 3 ml-ig vízzel töltjül fel. Az oldatot steril mikropórusú szűrőn keresztül leszűrjük és steril 3 ml-es üvegfiolákba zárjuk.
Inhalációs aeroszol
Hatóanyag (0,5-7 μπιόΐ por)
Szorbitán trioleát
Szacharin nátrium (0,5-7 gmól por)
Metanol
Triklór-fluor-metán
Diklór-difluor-metán
200 mg
100 mg mg mg
4,2 g
10,0 ml-ig
A szorbitán trioleátot és a mentolt feloldjuk triklór-fluor-metánban, a szacharin nátriumot és a hatóanyagot az elegyben diszpergáljuk, majd megfelelő aeroszol tartóba helyezzük és a szeleprendszeren keresztül diklór-fluor-metánt fecskendezünk be. A készítmény 100 μΐ dózisonként 2 mg hatóanyagot tartalmaz.
Szirup készítmény
Hatóanyag
0,25 g
Szorbit oldat 1/50 g
Glicerin 1,00 g
Nátrium-benzoát 0,0050 g
ízanyag Tisztított víz 0,0125 ml 5 ml-ig
A nátrium-benzoátot feloldjuk egy adag tisztított vízben és szorbit oldatot adunk hozzá. A hatóanyagot hozzáadjuk, feloldjuk. A kapott oldatot összekeverjük a glicerinnel, majd tisztított vízzel a kívánt térfogatig feltöltjük.
Kúp Kúponként
Hatóanyag (63 Mmól)* 250 mg
Kemény zsír, BP (Witepsol H15 - Dynamit Nobel) 1770 mg
2020 mg * A hatóanyagot olyan por formájában használjuk, ahol a részecskék legalább 90 %-a 63 Mmólos átmérőjű vagy ennél kisebb átmérőjű.
Witepsol H15 1/5-ét megolvasztjuk egy gőzzel körülvett edényben 45 ’C-os maximális hőmérsékleten. A ható« · anyagot 200 μπι méretű szitán keresztül szitáljuk és hozzáadjuk keverés közben a megolvadt bázishoz, miközben egy vágófejjel ellátott Silversont használunk, ameddig sima diszperziót nem kapunk. A hőmérsékletet 45 °C-on tartjuk, a visszamaradó Witepsol H15-öt hozzáadjuk a szuszpenzióhoz és addig keverjük, amíg homogén nem lesz. Az egész szuszpenziót ezután 250 μιη-es rozsdamentes acél szitán engedjük keresztül és folyamatos keverés közben hagyjuk 40 °C-ra hűlni. 38-40 °C-on 2 g-os alikvotokat megfelelő műanyag for-
mákba töltünk és a kúpokat hagyjuk ni. szobahőmérsékletre
Pesszárium készítmény Pess z ár iumonként
Hatóanyag (63 Mmól) 250 mg
Vízmentes dextróz 380 mg
Burgonya keményítő 363 mg
Magnézium-sztearát 7 mg
1000 mg
A komponenseket közvetlenül összekeverjük és a kapott elegy préselésével kapjuk a pesszáriumokat.
Biológiai példa (i) ACAT hatás gátlásának in vitro vizsgálata
Az ACAT hatás meghatározását Ross és társai szerint végeztük úgy, hogy [^4C]oleoil-CoA-t koleszterin [14C]oleátba viszünk be forrásként hepatikus mikroszómákat használunk mind az ACAT, mind a koleszterin esetében. A mikroszómákat 3,5 napig 0,4 % koleszterint és 0,2 % kólsav diétát kapott hímnemű CD patkányok májából állítottuk elő, mielőtt » · ··
a patkányokat elöltük volna. A tesztvegyület különböző koncentrációit beoltottuk 0,5 mg/ml mikroszomális szuszpenzióval és 15 perc múlva egy 50 yg-os alikvotot eltávolítunk és 25 Mmól [14C]-dúsított oleoil-CoA-val inkubáljuk 4 percig. A reakciót 1 ml etanol és 4 ml hexán hozzáadásával befejeztük. Rázás után a hexános fázist eltávolítottuk és szárazra pároltuk. A hexános extraktumot ezután 150 μΐ HPLC oldószerbe vittük és befecskendeztük egy B&J OD5 reverz fázisú C18 oszlopra, miközben acetonitril, izopropanol, heptán 50 : 40 : 10 arányú izokratikus mobil fázisát használtuk 0,5 % ecetsavban 1 ml/perc áramlási sebesség mellett. A reakció termékét a [ l4C]oleoil-koleszterint radiometrikus egyes áramlású detektorral mértük. Az egyes vegyületekre az ACAT IC50 értéket a %-os gátlás görbéjéből határoztuk meg, amelyre felvittük az inhibitor koncentrációt és a kontrollt.
Az 1-3. példák szerinti vegyületek IC50 értékei: 4,5 Mmól, 3,4 M^ól és 7,6 Mmól.
(ii) Koleszterin kolsav elegyévei táplált patkányok hipolipidémiás hatásának meghatározása
200-300 g testsúlyú, hímnemű CD, Charles River, Sprague-Dawley törzsű patkányokat használtunk. Hiperkoleszterolémiát a patkányokon úgy idéztük elő, hogy 0,4 % koleszterint és 0,2 % kolsavat tartalmazó táplálékot adagoltunk a patkányoknak. A táplálék adagolását megelőzően halotán aneszthezia alatt vérmintát vettünk az alapvonalú lipidszintek meghatározására szív pungálás segítségével. A vért hagyjuk megalvadni és az ossz koleszterin a dextrán • · ·
r t « ♦ • ·
- 35 kicsapható lipoprotein koleszterin (VLDL + LDL) és az ossz triglicerid szint analízisére szérumot kaptunk. A patkányokat olyan csoportokba osztottuk, hogy minden csoport hasonló átlagos alap szérum lipidszinttel rendelkezzen. A kezdeti vérminta-vétel után 5 nappal megkezdődött az egyes tesztvegyületek és a koleszterin kolsav dús diéta adagolása. A gyomorszondán át vizsgálandó vegyületeket b.i.d. adagoltuk vagy 0,5 %-os metil-cellulózban vagy 5 %-os nátrium-hidrogén-karbonátban reggel 9 órakot és délután 3 órakor, 3 napon keresztül és reggel 9 órakor a 4. napon. A diéta részeként adagolt vegyületeket etanolban feloldottuk és a táplálékra permeteztük. Az etanolt hagytuk elpárologni és az étert 3 napig adagoltuk a patkányoknak. A 4. napon a vérmintát összegyűjtöttük és meghatároztuk a végső szérum lipidszinteket. Valamennyi vérmintát egy 4 órás éheztetés után vettük.
Az 1. példa szerinti vegyület 25 mg/kg dózisnál 55 %-kal csökkentette az LDL koleszterint és 67 %-kal csökkentette 50 mg/kl dózisnál. A 2. példa szerinti vegyület megfelelő számai 5 mg/kg dózisnál 41-71 %-os volt a csökkenés, 25 mg/kg-nál 61 %-os és a 3. példa szerinti vegyület esetében 0,5 mg/kg dózisnál a csökkenés 90 %-os és 2 mg/kg dózisnál 74 %-os.

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek, ahol
    Ar jelentése adott esetben egy vagy két heteroatomot, mégpedig egymástól függetlenül nitrogén-, oxigén- és kénatomot tartalmazó mono- vagy biciklusos aromás csoport, amely adott esetben egy vagy több atommal vagy csoporttal lehet szubsztituálva, mégpedig halogénatommal, nitro- vagy aminocsoporttal, -NRR1 általános képletű csoporttal, ahol R és Rl egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkanoil-, ciano-, karboxi-alkoxi-, alkoxi-karbonil-alkoxi-, 1-8 szénatomos alkilcsoport, beleértve a cikloalkil- és cikloalkil-alkilcsoportot is, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, beleértve a cikloalkoxi- és cikloalkil-alkoxicsoportot is, 1-8 szénatomos tioalkil-, alkil-, alkoxi- és/vagy tioalkilcsoport vagy -csoportok, melyek adott esetben egy vagy több halogénatommal, aril-, aril-oxi-, aralkilvagy aralkoxicsoporttal lehetnek helyettesítve, ahol az aril-, aril-oxi-, aralkil- és/vagy aralkoxicsoport vagy -csoportok adott esetben egy vagy több atommal vagy csoporttal lehetnek szubsztituálva, melyek lehetnek halogénatom, alkil-, alkoxi-, alkanoil-, hidroxi-alkil-, perfluor-alkil-, perfluor-alkoxi-, karboxi-alkoxi-, alkoxi-karbonil-alkoxi- vagy 3-8 szénatomos poliétercsoport, mely utóbbi 1-3 oxigénatomot
    - 37 tartalmaz;
    D jelentése -CH2-, -NH- vagy -0-;
    E jelentése -N< vagy -CH<;
    G jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú vagy ciklusos alkil- vagy aralkilcsoport és az aralkilcsoport adott esetben egy vagy több atommal vagy csoporttal lehet szubsztituálva, melyek lehetnek halogénatom, aminocsoport, N-(l-6 szénatomos alkil)-amino-, N,N-di(l-6 szénatomos alkil)-amino-,
    1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-3 oxigénatomot tartalmazó 3-8 szénatomos poliétercsoport;
    J jelentése vegyértékkötés vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport;
    n értéke 0-10;
    R és RÍ jelentése a fenti; és
    K jelentése -CH2OH, -CHO, -CONHCH2CONH2, -CONH(l-6 szénatomos alkil)-, -OC(l-4 szénatomos alkil)2 OCO heteroaril, -CO2R2, ahol R2 jelentése hidrogénatom,
    1-8 szénatomos alkil- vagy arilcsoport, heteroaril-, aralkil-, heteroaralkil- vagy 3-8 szénatomos poliétercsoport, amely 1-3 oxigénatomot tartalmazhat vagy -CONHAr' , ahol Ar' adott esetben egy vagy több atommal vagy csoporttal szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens lehet fluoratom, nitrocsoport, -NRR1, ahol R és R1 jelentése a fenti, 1-6 szénatomos alkilvagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, ahol az alkil és/vagy alkoxicsoport adott esetben a terminális • ·
    - 38 szénatomon -CO2R3 csoporttal lehet szubsztituálva, ahol R3 1-6 szénatomos alkilcsoport és sói és fiziológiailag elfogadható reakcióképes származékai.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol
    Ar jelentése egy vagy több halogénatommal, 1-8 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal, beleértve a cikloalkil-alkoxicsoportot, alkil- és/vagy alkoxicsoport vagy -csoportokkal szubsztituált fenil- vagy naftilcsoport, mely utóbbi alkoxicsoportok és/vagy alkilcsoportok adott esetben 1-3 halogénatommal, 1-8 szénatomos tioalkil-, aril-, aril-oxi- és aralkoxicsoporttal lehetnek szubsztituálva, és az aralkoxicsoport adott esetben alkil-, alkanoil- vagy hidroxi-alkilcsoporttal lehet szubsztituálva;
    D jelentése -NH- vagy -0-;
    E jelentése -N<;
    G jelentése 5-8 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport (4-halogén-fenil)-1-3 szénatomos alkilcsoport vagy [4-di(l-6 szénatomos alkil)-amino-fenil]-l-3 szénatomos alkilcsoport;
    J jelentése 1-3 szénatomos alkiléncsoport;
    n értéke 0-4;
    R és R1 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy mindkettő 1-4 szénatomos alkilcsoport és
    K jelentése -CO2R2, ahol R2 jelentése hidrogénatom vagy
    1-4 szénatomos alkilcsoport vagy -CH2OH;
    és sói és fiziológiailag elfogadható származékai.
    i • ·
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületekhez tartozó
    2-(4-{2-[3-(2,4-dimetoxi-fenil)-1-heptil-ureido]-etil}-fenoxi)-2-metil-propionsav;
    2-(4—{2 — [3—(2,4-difluor-fenil)-1-heptil-ureido]-etil}-fenoxi)-2-metil-propionsav;
    2-(4-(3-(2,4-dimetoxi-fenil)-1-heptil-ureido-metil]-fenoxi) -2-metil-propionsav;
    2-{4-[l-heptil-3-(2,4,6-triklór-fenil)-ureido-metil]-fenoxi}-2-metil-propionsav;
    2- {4-[1-(3,3-dimetil-butil)-3-(2,4-dimetoxi-fenil)-ureido-metil] -fenoxi} -2-metil-propionsav;
    3- (2,4-dimetoxi-fenil)-1-hepti1-1-[4-(2-hidroxi-l-metil-etoxi)-benzil]-karbamid;
    3-(2,4-dimetil-fenil)-1-heptil-l-[4-(5-hidroxi-4,4-dimetil-pentil-oxi)-benzil]-karbamid;
    és fiziológiailag elfogadható ósi és reakcióképes származékai .
  4. 4. Az 1-3. igénypontok szerinti (I) általános képletű vegyület vagy reakcióképes fiziológiailag elfogadható származéka gyógyászati célra.
  5. 5. Az 1-3. igénypontok szerinti (I) általános képletű vegyület vagy fiziológiai reakcióképes származéka olyan klinikai állapot kezeléséé vagy megelőzésére, ahol egy ACAT inhibitor és/vagy fibrát javallt.
  6. 6. Az 1-3. igénypontok szerinti (I) általános képletű vegyület vagy fiziológiai reakcióképes származéka ateroszklerózis kezelésére vagy megelőzésére.
    • ·4· ·· ·* ·· ···«·· * · • · · · ·♦» «· • · · · « · · · * ·· ···· «« *· ·*
  7. 7. Gyógyszerkészítmény, amely egy 1-3. igénypontok szerinti vegyületet vagy reakcióképes származékát és egy vagy több más hatóanyagot és gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény ateroszklerózis megelőzésére vagy kezelésére.
  9. 9. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, ahol Ar jelentése adott esetben egy vagy két heteroatomot, mégpedig egymástól függetlenül nitrogén-, oxigén- és kénatomot tartalmazó mono- vagy biciklusos aromás csoport, amely adott esetben egy vagy több atommal vagy csoporttal lehet szubsztituálva, mégpedig halogénatommal, nitro- vagy aminocsoporttal, -NRRl általános képletű csoporttal, ahol R és R1 egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-8 szénatomos alkil-, 1-8 szénatomos alkanoil-, ciano-, karboxi-alkoxi-, alkoxi-karbonil-alkoxi-, 1-8 szénatomos alkilcsoport, beleértve a cikloalkil- és cikloalkil-alkilcsoportot is, 1-8 szénatomos alkoxicsoport, beleértve a cikloalkoxi- és cikloalkil-alkoxicsoportot is, 1-8 szénatomos tioalkil-, alkil-, alkoxi- és/vagy tioalkilcsoport vagy -csoportok, melyek adott esetben egy vagy több halogénatommal, aril-, aril-oxi-, aralkilvagy aralkoxicsoporttal lehetnek helyettesítve, ahol az aril-, aril-oxi-, aralkil- és/vagy aralkoxicsoport vagy -csoportok adott esetben egy vagy több atommal vagy csoporttal lehetnek szubsztituálva, melyek lehetnek halogénatom, alkil-, alkoxi-, alkanoil-, hid• ••· ·· >· «· • · · 4 · · • · · · ·«· • · * 9 9 9 9 • · ·*·» 99 ·· ··
    I »
    - 41 roxi-alkil-, perfluor-alkil-, perfluor-alkoxi-, karboxi-alkoxi-, alkoxi-karbonil-alkoxi- vagy 3-8 szénatomos poliétercsoport, mely utóbbi 1-3 oxigénatomot tartalmaz;
    D jelentése -CH2~, -NH- vagy -O-;
    E jelentése -N< vagy -CH<;
    G jelentése hidrogénatom, 1-12 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú vagy ciklusos alkil- vagy aralkilcsoport és az aralkilcsoport adott esetben egy vagy több atommal vagy csoporttal lehet szubsztituálva, melyek lehetnek halogénatom, aminocsoport, N-(l-6 szénatomos alkil)-amino-, N,N-di(l-6 szénatomos alkil)-amino-,
    1-6 szénatomos alkil- vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport vagy 1-3 oxigénatomot tartalmazó 3-8 szénatomos poliétercsoport;
    J jelentése vegyértékkötés vagy 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport;
    n értéke 0-10;
    R és R1 jelentése a fenti; és
    K jelentése -CH2OH, -CHO, -CONHCH2CONH2, -CONH(l-6 szénatomos alkil)-, -OC(l-4 szénatomos alkil)2 OCO heteroaril, -CO2R2, ahol R2 jelentése hidrogénatom,
    1-8 szénatomos alkil- vagy arilcsoport, heteroaril-, aralkil-, heteroaralkil- vagy 3-8 szénatomos poliétercsoport, amely 1-3 oxigénatomot tartalmazhat vagy -CONHAr’, ahol Ar’ adott esetben egy vagy több atommal vagy csoporttal szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens lehet fluoratom, nitrocsoport, -NRR^, • · « · · · · • ♦ · ··· ·· • ····«· ·«*· ·♦ ·· ·· * · ahol R és R1 jelentése a fenti, 1-6 szénatomos alkilvagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport, ahol az alkil és/vagy alkoxicsoport adott esetben a terminális szénatomon -CO2R3 csoporttal lehet szubsztituálva, ahol R3 1-6 szénatomos alkilcsoport és sói vagy származékai előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, - ahol n, G, J, R és R1 jelentése a fenti - és K* jelentése K-val egyezik vagy védett formáját egy (III) általános képletű vegyülettel - ahol A jelentése a fenti - reagáltatunk és kívánt esetben a védőcsoportot eltávolítjuk.
HU9301709A 1990-12-12 1991-12-11 Process for producing arylic comdounds with anti-atherosclerotic effect HUT64514A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB909027023A GB9027023D0 (en) 1990-12-12 1990-12-12 Anti-atherosclerotic aryl compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU9301709D0 HU9301709D0 (en) 1993-09-28
HUT64514A true HUT64514A (en) 1994-01-28

Family

ID=10686924

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9301709A HUT64514A (en) 1990-12-12 1991-12-11 Process for producing arylic comdounds with anti-atherosclerotic effect

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5658944A (hu)
EP (1) EP0639178B1 (hu)
JP (1) JP2951402B2 (hu)
KR (1) KR930703246A (hu)
AT (1) ATE157651T1 (hu)
AU (1) AU647859B2 (hu)
CA (1) CA2098122C (hu)
DE (1) DE69127556D1 (hu)
GB (1) GB9027023D0 (hu)
HU (1) HUT64514A (hu)
IE (1) IE914304A1 (hu)
IL (1) IL100331A (hu)
NZ (1) NZ240935A (hu)
TW (1) TW275065B (hu)
WO (1) WO1992010468A1 (hu)
ZA (1) ZA919773B (hu)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4401893A1 (de) * 1994-01-24 1995-07-27 Bayer Ag Substituierte Arylharnstoffe
SE9401353D0 (sv) * 1994-04-21 1994-04-21 Pharmacia Ab Novel antitumour compounds with antimitotic activity
IL115995A0 (en) * 1994-11-15 1996-01-31 Bayer Ag Substituted 4-biarylbutyric or 5-biarylpentanoic acids and derivatives as matrix metalloprotease inhibitors
DE4443891A1 (de) * 1994-12-09 1996-06-13 Bayer Ag Heterocyclisch substituierte Oxy-phenyl-(phenyl)glycinolamide
GB9606805D0 (en) * 1996-03-30 1996-06-05 Glaxo Wellcome Inc Medicaments
US5866609A (en) * 1996-08-09 1999-02-02 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted vinylurea derivatives and medicine containing the same
EP1175412A1 (en) 1999-04-28 2002-01-30 Dr. Reddy's Research Foundation Substituted bicyclic heterocycles, process for their preparation and their use as antiobesity and hypocholesterolemic agents
US6787552B2 (en) * 2000-08-11 2004-09-07 Nippon Chemiphar Co., Ltd. PPAR delta activators
AU2002224139A1 (en) * 2000-12-05 2002-06-18 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Ppar (peroxisome proliferator activated receptor) activators
BR0207227A (pt) * 2001-02-15 2004-02-10 Pfizer Prod Inc Compostos receptores ativados proliferadores ppar
WO2002064549A1 (en) * 2001-02-15 2002-08-22 Pfizer Products Inc. Ppar agonists
US6548538B2 (en) * 2001-05-22 2003-04-15 Bayer Aktiengesellschaft Propionic acid derivatives
EP1399426A2 (en) * 2001-06-12 2004-03-24 Active Pass Pharmaceuticals, Inc. Compounds, compositions and methods for modulating beta-amyloid production
US20030191144A1 (en) * 2001-06-12 2003-10-09 Active Pass Pharmaceuticals, Inc. Compounds, compositions and methods for modulating beta-amyloid production
PT1424330E (pt) 2001-08-10 2011-12-22 Nippon Chemiphar Co Activador do receptor ä responsivo a proliferadores peroxissomais
IL161351A0 (en) 2001-10-12 2004-09-27 Nippon Chemiphar Co ACTIVATOR FOR PEROXISOME PROLIFERATOR-ACTIVATED RECEPTOR delta
US7015345B2 (en) * 2002-02-21 2006-03-21 Asahi Kasei Pharma Corporation Propionic acid derivatives
AU2003241579B9 (en) 2002-06-19 2009-07-30 Eli Lilly And Company Amide linker peroxisome proliferator activated receptor modulators
EP1388352A1 (en) 2002-08-08 2004-02-11 Laboratoires Fournier S.A. Use of a ppar-alpha agonist to treat patients suffering from weight gain associated with a ppar-gamma agonist treatment
NZ539451A (en) 2002-10-21 2008-03-28 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted tetralin and indane derivatives and their use in therapy
PL378268A1 (pl) * 2002-11-26 2006-03-20 Pfizer Products Inc. Aktywatory PPAR
WO2004064730A2 (en) 2003-01-14 2004-08-05 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
US6987118B2 (en) 2003-05-21 2006-01-17 Pfizer Inc. Tetrahydroisoquinoline derivatives as PPAR-alpha activators
TWI359812B (en) 2004-06-17 2012-03-11 Cytokinetics Inc Compounds, compositions and methods
US7538223B2 (en) 2005-08-04 2009-05-26 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions and methods
TW200808321A (en) 2005-12-15 2008-02-16 Cytokinetics Inc Certain chemical entities, compositions and methods
US7825120B2 (en) 2005-12-15 2010-11-02 Cytokinetics, Inc. Certain substituted ((piperazin-1-ylmethyl)benzyl)ureas
WO2007078815A2 (en) 2005-12-16 2007-07-12 Cytokinetics, Inc. Certain chemical entities, compositions, and methods
JP5178526B2 (ja) 2005-12-19 2013-04-10 サイトキネティクス・インコーポレーテッド 化合物、組成物および方法
RU2435764C2 (ru) 2006-04-18 2011-12-10 Ниппон Кемифар Ко., Лтд. АГЕНТ, АКТИВИРУЮЩИЙ РЕЦЕПТОР, АКТИВИРУЕМЫЙ ПРОЛИФЕРАТОРАМИ ПЕРОКСИСОМ δ
NZ588612A (en) 2008-04-15 2012-08-31 Nippon Chemiphar Co Benzothiophen derivatives as activators of peroxisome proliferator activated receptor (PPAR)
EP2802557B1 (en) 2012-01-10 2016-04-06 Eli Lilly and Company Leukotriene b4 antagonist compound
WO2013169648A1 (en) 2012-05-07 2013-11-14 Novartis Ag Pharmaceutical combinations comprising a dgat1 inhibtor and a triglyceride lowering drug

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2614045A1 (de) * 1976-04-01 1977-10-06 Boehringer Mannheim Gmbh Neue phenoxyalkylcarbonsaeuren und verfahren zur herstellung derselben
US4397868A (en) * 1982-01-26 1983-08-09 American Cyanamid Company Method of treating atherosclerosis with trisubstituted ureas
US4623662A (en) * 1985-05-23 1986-11-18 American Cyanamid Company Antiatherosclerotic ureas and thioureas
US4387106A (en) * 1982-01-26 1983-06-07 American Cyanamid Company Method of treating atherosclerosis with di(aralkyl)ureas and di(aralkyl)thioureas
EP0358724A4 (en) * 1987-06-15 1990-06-05 Iraj Lalezari COMPOSITION, COMPOUND AND METHOD FOR REDUCING LIPIDS, MODIFYING THE AFFINITY OF HEMOGLOBIN FOR OXYGEN AND PREVENTING THE BLOOD LEVEL.
US4921997A (en) * 1988-06-15 1990-05-01 Montefiore Medical Center Method of synthesis and novel compounds for pharmaceutical uses
GB8827152D0 (en) * 1988-11-21 1988-12-29 Wellcome Found Anti-atherosclerotic diaryl compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DE69127556D1 (de) 1997-10-09
AU647859B2 (en) 1994-03-31
NZ240935A (en) 1994-11-25
TW275065B (hu) 1996-05-01
IL100331A0 (en) 1992-09-06
CA2098122C (en) 2003-09-23
CA2098122A1 (en) 1992-06-13
HU9301709D0 (en) 1993-09-28
GB9027023D0 (en) 1991-01-30
ATE157651T1 (de) 1997-09-15
JP2951402B2 (ja) 1999-09-20
AU9056091A (en) 1992-07-08
ZA919773B (en) 1993-06-11
WO1992010468A1 (en) 1992-06-25
JPH06507151A (ja) 1994-08-11
EP0639178B1 (en) 1997-09-03
EP0639178A1 (en) 1995-02-22
IE914304A1 (en) 1992-06-17
KR930703246A (ko) 1993-11-29
US5658944A (en) 1997-08-19
IL100331A (en) 1996-09-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT64514A (en) Process for producing arylic comdounds with anti-atherosclerotic effect
HU184959B (en) Process for producing new amino-ethanel derivatives
LU85856A1 (fr) Composes de phenethanolamine
PL154186B1 (en) Method for manufacturing arylic derivatives of the hydroxamic acid
FR2491467A1 (fr) Nouveaux n-alkyl inferieur)-3-phenoxy-1-azetidinecarboxamides possedant notamment une activite sur le systeme nerveux central, et leur procede de preparation
FR2527204A1 (fr) Nouveaux composes utiles comme medicaments anti-allergiques et procede et intermediaires pour leur separation
LU86002A1 (fr) Composes d&#39;aminophenol
DE2332837A1 (de) Amine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel
EP0038343B1 (de) Substituierte oxocarbonsäuren, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung und sie enthaltende arzneimittel
FR2461699A1 (fr) Nouveaux derives de type methylene-3 azetidine utiles comme medicaments et compositions therapeutiques les contenant
EP1001944B1 (fr) Derives de pyrazine, leur preparation et les medicaments les contenant
EP0143016B1 (fr) Dérivés de 4-(3-alkynyloxy-2-hydroxy-propyl)-piperazin-1-yl-N-phényl acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
US3856951A (en) Substituted benzoic acid hypoliphemic agents
CH646425A5 (fr) Composes heterocycliques azotes therapeutiquement actifs, et medicament les contenant.
EP0550568A1 (en) Anti-atherosclerotic aryl compounds
JPS6270335A (ja) ２環性アリルエ−テル誘導体、その製法および用途
BE1001376A4 (fr) Derives de l&#39;acide benzoique et leur procede de preparation.
JPH01319466A (ja) バクロフェン誘導体、およびこれを含有する医薬品
JPH06503839A (ja) 経口活性抗ウィルス化合物
JP2756740B2 (ja) ２−シクロヘキセノン化合物及び該化合物を有効成分とする脳機能改善薬
JPH02292213A (ja) 制癌剤
FR2690917A1 (fr) Aminoesters, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.
FR2544313A1 (fr) Les n-cycloalcoyl methyl-2 oxo-3 diaryl 5-6 as triazines, leur procede de fabrication et leur utilisation en tant que medicament
FR2632641A1 (fr) ((aryl-4-piperazinyl-1)-2 ethoxy)-3 p-cymene, les derives ortho, meta, para monosubstitues ou disubstitues sur le noyau phenyle dudit produit, le procede de preparation desdits derives, et les medicaments contenant lesdits composes comme principe actif
US4124706A (en) Esters of bis-(hydroxyalkylthio)-alkanes

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal