JPH02292213A - 制癌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本考案は４−アルキルレゾルシノールを有効成分とする
制癌剤に関する。

〔従来の技術および課題〕

４位にｎ−プロピル基、ｎ−プチル基、ｎ−ペンチル基
、ｎ−ヘキシル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−オクチル基、
ｎ−ノニル基、ｎ−ウンデシル基を持ったレゾルシノー
ルがＴｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎｓ＋ｅｎｔａｇｒｏｐｈ
ｙｔｅｓ　，　Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ　ｒｕｂｒｕ
ｍ　　に対して抗菌性を有していること（Ａｇｒｉｃ．
　Ｂｉｏｌ．　Ｃｈｅｍ．＋４９（５）　，　１３２７
（１９８５））　、および４位にエチル基、ｎ−プロビ
ル基、ｎ−ブチル基、イソアミル基、ｎ−ヘキシル基、
ｎ−ヘプチル基を持ったレゾルシノールが舎清酒の火落
菌に対して抗菌性を有していること〔薬学雑誌９２（６
）　，７６８（１９７２）　）　、は知られている。

しかしながら、これらの化合物の制癌剤としての有用性
についてはこれまで全く知られていなかった。

新規かつ有用な制癌剤は常に求められている。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは４位に置換基を持ったレゾルシノールの抗
菌性以外の薬理活性について調べたところ、下記一般式
（１）で示される４−アルキルレゾルシノールがすぐれ
た抗腫瘍効果を有することを見出し、本発明を完成する
に至った。

〔式中、Ｒはアルキル基を表わす〕

上記一般式（１）においてアルキル基は好ましくは炭素
数２〜ｌ２の直鎖もしくは分岐アルキル基であり、例え
ばエチル基、ｎ−プロビル基、イソプロビル基、ｎ−ブ
チル基、イソブチル基、ｎーペンチル基、イソアミル基
、ｎ−ヘキシル基、２−エチルブチル基、ｎ−へブチル
基、２−メチルヘキシル基、ｎ−オクチル基、ｎ−ノニ
ル基、ｎ−デシル基、ｎ−ウンデシル基、ｎ−ドデシル
基などを包含する。

一般式（１）で表わされる４−アルキルレゾルシノール
は先に述べたように公知の化合物であり、公知方法にし
たがって製造することができる。例えば飽和のカルボン
酸とレゾルシノールを塩化亜鉛の存在下で縮合させたの
ち、縮合物を亜鉛アマルガム／塩酸で還元する方法（Ｌ
ｉｌｌｅ．　Ｊ．　Ｂｉｔｔｅｒ，ＬＡ．Ｐｅｉｎｅｒ
．Ｖ．Ｔｒ．Ｎａｕｃｈ−Ｉｓｓｕｅｄ．　　　Ｉｎｓ
ｔ．Ｓｌａｎｔｓｅｖ　　１９６９，　Ｎｏ．１８，　
１２７　）　、あるいはレゾルシノールと対応するアル
キルアルコールとをアルミナ触媒を使用して２００〜４
００″Ｃの高温下で反応させて得る方法（英国特許１，
５８１，４２８号）等によって容易に得ることができる
。

本発明の制癌剤は、後述の試験例で示されるように急性
毒性および変異原性試験の結果から毒性が低いことがわ
かった。

本発明の制癌剤の投与方法としては腫瘍治療における一
般的な方法を適用できる。たとえば経口投与、皮下、筋
肉内もしくは必要に応じて静脈内への注射、直腸内への
投与および外用剤としての塗布、点滴などが可能である
。投与量は患者および腫瘍の種類、症状などによって適
宜選択できる。

一般的に一回当りの投与量は２　ｍｇ＝　１　０　０　
ｍｇｌ　ｋｇ（体重）程度である。本発明の制癌剤は各
種の方法によって投与することができ、これに応じた各
種剤型、例えば散剤、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、液剤
等の経口投与剤；皮下、筋肉若しくは静脈注射剤、輸液
混合剤または坐剤等の非経口投与剤とすることができる
。

製剤化に際しては公知の方法が採用できる。例えば一般
式（１）で示される化合物をソルビット、アラビアゴム
、ゼラチン等の結合剤；デンプン、乳糖、マンニトール
、無水ケイ酸アビセル、リノール酸、プロピレングリコ
ール等の賦形剤；タルク、ステアリン酸マグネシウム等
の滑沢剤；結晶セルロース、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム等の崩壊剤；レシチン等の湿潤剤等を適宜
組み合せて処方することにより散剤、錠剤、カプセル剤
または顆粒剤を製造することができる。注射剤も公知の
方法によって調整できるが、例えばソルビットシロップ
、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシセルロース
、ステアリン酸アルミニウム等の懸濁化剤或いはモノオ
レフィン酸ソルビタン、ボリオキシエチレン硬化ヒマシ
油、レシチン等の乳化剤を用い、注射用蒸留水等に懸濁
或いは乳化させることにより調整する。

また坐剤は一般式（１）で示される化合物を通常用いら
れる基剤、例えばカカオ脂、合成油脂等に常法に従って
分散固化することにより製造される。

〔実施例〕

以下に本発明の制癌剤の有効成分である一般式（Ｉ）の
化合物の製造例と本発明を実施した場合の制癌効果と安
全性について試験例をもって説明する。

製造例　（４−アルキルレゾルシノールの製造）ｎ一カ
プロン酸２　３．　２　３　ｇに塩化チオニル７１．８
５ｇを室温で１時間かけて滴下したのちさらに５時間撹
拌した。反応終了後、過剰の塩化チオニルを留去した。

残留物を１０℃に冷却した塩化メチレン１５０ｎ／！、
塩化亜鉛８１．７７ｇの懸濁液に仕込み、つづいてレヅ
ルシノール２　６．　４　２　ｇを加え３０分反応した
のち室温にもどし、さらに８時間反応した。

反応液に５％Ｈｌ，ｅｌｏｏｍｆを加えイソブロビルエ
ーテル１００ｍｆで２回抽出した。イソプロビルエーテ
ルを留去したのち残留物をカラムクロマト（シリカゲル
、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル＝３／１容量比）にかけて
精製した。つづいて亜鉛末３　０．　０　ｇを塩化第二
水銀２．５０ｇ，濃塩酸１．５１および水３８ｍｌと５
分振とうしたのち、傾瀉して水溶液をすてた。ついで水
２ｏＩＩｌｌＳ濃塩Ｍ４５ｍｆｆｉ、トルエン２５ｍｊ
２および先に得られた４−ｎ−ヘキサノイルレゾルシノ
ール１　４．　６　ｇの順に加え、３０時間加熱還流し
た。この間、酸の濃度を保つために６時間ごとに濃塩酸
１２．５ｍｌを４回加えた。室温に冷却し分液して水層
をイソプロビルエーテル５０ｎ／！で３回抽出し、有機
層とあわせ水１００ｍｆで水洗した。溶媒をエバボレー
タで留去し、残留物をｎ−ヘキサンから結晶化すると無
色針状結晶として４−ｎ−へキシルレゾルシノール４．
　３　ｇ　ヲ得タ。

試験例１　（制癌効果） ＤＢＡ／２Ｊマウス（１群ｌＯ匹）の左腋窩に２×１０
６個のＣｌｏｕｄｍａｎ　Ｓ−１９メラノーマ細胞を移
植し、移植後２４時間目より１日１回づつ１０日間連続
して４−ｎ−へキシルレゾン！イおよび４−イソアミル
レゾルシノールの０．５重量％ＤＭＳＯ溶液をマウスの
体重１０ｇ当り０．１ｍｊｌ！を腹腔内に注射投与した
。移植後３０日間経時的に腫瘍重量を次式により換算し
求めた。

腫瘍重量（ｇ）　＝ａ　ｘ　ｂ”／２ ａ＝腫瘍長径（ｃｍ）、ｔ）＝腫瘍短径（ｃｍ）また同
様にして対照例として薬剤無投与群についても腫瘍重量
を測定した。その結果を第１図に示す。

Ｃｌｏｕｄｍａｎ　Ｓ−９１メラノーマの成長を顕著に
抑制した。

試験例２　（安定性試験） （１）急性毒性 本発明制癌剤の代表化合物を生理食塩水に溶解し、これ
を１群１０匹のｄｄｙ系雄性マウスに経口投与（　ｐ　
．　ｏ　．　），腹腔内（ｉ．ｐ．）および皮下投与（
ｓ．ｃ）　Ｌ，、投与後２４時間までの生死を観察した
。その結果に基づきＬＤ，．をＬｉｔｃｈｆｉｅｌｄ−
ｗｉｌｃｏｘｏｎ法にしたかって算出した。その結果を
下表に示す。

Ｌ　Ｄ　ｓ。（　ｍｇ　／　ｋｇ　） 化合物 ｉ．ｐ．　　　　ｓ．ｃ．　　　　ｐ．ｏ．安全性の高
いことを確認した。

（２）変異原性 本発明制癌剤の代表化合物として４−イソアミルレゾル
シノールについてＳａｌｍｏｎｅｌｌａ　ｔｙｐｈｉｍ
ｕｒｉｕｎ＋を用いてＡｍｅｓ試験を行ない、変異原性
が無いことを確認した。

次に本発明の制癌剤の製剤化例について説明する。

例１ 錠剤： ４−ｎ−へキシルレゾルシノール Ｄ−マンニトール 結晶セルロース デンプン カルポキシメチルセルυ−スカリウム タルク ステアリン酸マグネシウム １個当り 上記配合割合で錠剤を調整する。

例２ 注射剤： ４−ｎ−へキシルレゾルシノール ソルビット カル！キシメチルセルロースナトリウムポリソルベート
８０ パラオキシ安息香酸メチル パラオキシ安息香酸プロビル 全量 １００ｍｇ １　５　０　ｍｇ ５０ｍｇ ３０ｍｇ １５ｍｇ ３■ ２　ｍｇ ３５０■ １００ｍｇ ２００■ １２ｍｇ ３．５■ ４　ｍｇ ０．５■ ３１８■ 上記配合割合のものを注射用蒸留水に混合し全量を４　
　ｍｌとする。

例３ 坐剤： ４−ｎ−ヘキシルレゾルシノー）シ　　　　　　　　　
　　　　　　　５　０　■上記配合割合のものを常法に
従い溶融，撹拌後成型固化し坐剤を調整した。

〔発明の効果］ 本発明は４−アルキルレゾルシノールを有効成分として
含有する制癌剤を提供する。

【図面の簡単な説明】

第１図はマウスの左腋窩に　Ｃｌｏｕｄｍａｎ　　Ｓ−
９１メラノーマ細胞を移植したのち４−アルキルレゾル
シノールの液剤を投与したときに日時の経過により腫瘍
重量が変化する様子を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒはアルキル基を表わす〕 で示される４−アルキルレゾルシノールを有効成分とし
   て含有する制癌剤。