LU85856A1 - Composes de phenethanolamine - Google Patents

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Lawrence Henry Charles Lunts
Harry Finch
Alan Naylor
Ian Baxter Campbell
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Description

\ *
La présente invention concerne des composés de phénétnsnolsmine ayant % ç. une action stimulante aux- B2-adrénorécepteurs, des procédés peur leur prépa- ,v ration, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur application en médecine.
-¾
5 Ainsi î'inventionfournit des composés de formule générais Q
hoch2 P.1
un 11 * I
HD~*\ 7·—yHCH2NH(jXCH20CH2YAr (I) ·=· OH R2 où
Ar représente un groupe phênyle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis entre les atomes d'halogène, ou Cl-Cô-alcoyîe (alcoyle en C1 à C6), -(CH2) R, /où R est un hydroxy, un C1-C6-alcoxy, -MR3R4 (où q A' 10 R3 etR6 représentent chacun un atome d'hydrogène, ou un groupe C1-C4-alcoyle, ou -NR3R4 forme un groupe amino hétérocyclique saturé qui a ce 5 à 7 chaînons et contient éventuellement dans le noyau un ou plusieurs atomes choisis entre -O- ou -S- ou un groupe -NH- ou -!\i(CH3)-), NR5COR6 (où R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Cî-C4-aicoyle, et R6 15 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-C4-alcoyle, C1-C4-alcoxy ou -MR3R4), -NR5S02R7 (où R7 représente un groupe C1-C4-alccyie, phênyle ou -NR3R4), -CORB (où RB représente hydroxy, C1-C4-alcoxy ou -\R3R4).
-3R9 (où R9 est un atome d'hydrogène, ou un groupe Cl-C4-a!cov!e ou phênyle'· -SOR9, SC RS, ou -Cf», et q représenta un nombre ende'- ahSTV o= D à V 20 " “ 'v “ " ’ -0(CH ) RIO /où R1G représente un groupe hydroxy ou Cl-C4-sicoxy et r est un nombre entier 2 ou 3/, ou des grouces -\G2 ou ç— --- ce formule -0(CH ) D-, où p représente un nent-n ·>.
R1 et R2 représentent chacun un atome d'nydrogène eu cr -.ru alcoyleavec la précision que le total des atomes de carbone cs^s Ri p-, r? - 95 ne dépasse pas 4; X représente une chaîne Cl-C7-slcoyiène, CZ-OT-aicânylène eu C2-C?-£ld.r..;s-u St, /? 2 fl J1 Y représente une liaison, ou une chaîne C1-C6-alcoyiène, C2-C6-alcényiène \ * * ou C2-C6-alcynylène avec les précisions que le total des atomes oe carbone □ans X et Y est de 2 à 10 et que lorsque X représente un Cl-C7-alccy!è~e. et Y représente une liaison ou un C1-C5-alcoyiène, alors le groupe Ar est 5 un groupe phényle substitué avec la précision supplémentaire que lorsqu’il est substitué par un ou deux substituants seulement choisis entre les atomes d'halogène ou les groupes C1-C3-alcoyle ou C1-C3-alcoxy, il contient au moins un substituant additionnel qui est différent de ces substituants; et leurs sels et produits ce solvatation (p. ex. hydrates) physiologiquement 10 acceptables.
On appréciera que les composés de formule générale (I) possèdent un ou deux atomes de carbone asymétriques, à savoir l'atome de carbone du groupe _CH_
0H
et, lorsque RI et R2 sont aes groupes différents, l'atome oe carbone auquel : i5 ils sont attachés.
^ Les composés selon l'invention comprennent donc tous leurs énantiomères, diastéréoisomères et mélanges, y compris les racémates. On préfère les composés où l'atome de carbone dans le groupe -CH-
OH
est dans la configuration R.
2Q Dans la définition de la formule générale (I), le terme alcényiène ccmprenc à la fois les structures cis et trans.
Dans-la formule générale (I), la chaîne X peut p. ex. contenir os 2 è 7 atomes oe carbone et peut être p. ex.
-(CH25 2-, -ich2), -(Dh;)r, -(ch2)£-, -CH2cao-, 25 -(CH2)2CH=CH-, -(CH2)2C=C-, -CH=CHCH2-, -CH = CH {CH 2) 2~ ou -CH Cr CCH -. La chaîne Y peut être p. ex. _ 2 2 ~ 2 ’ -(CH 2 /2“» — (CH 2) 2—, -(CK2)5-* - ( CH J ) 6-, -CH = CH-, -C=C-, -CH2CH=CH-, ou -CH2CaC-.
Y
En général, le ncmbretolal d'atomes ce carbone cens les chaînes > jr. Y' est ce préférence ce A à 10 compris et peut être p. ex. 5. £. ? p- préfere er. particulier les composés où le total ces atomes de ^-=.- / 3 y les chaînes X et Y est de 5, 6 ou 7.
u..
- ^ Dans un groupepréféré -de composés de formule (i) X représente une ομπγ- * Cl-C7-alcoylène et Y représente une liaison ou une chaîne Cl-Cô-alcoylene.
V
Les composés particuliers de ce type sont ceux où 5 X est-(CH2)lt- et Y est -CH -, - ( CH 2 ) 2“ ou -(CH 2)3-.
Dans les composés de formule (I) RI et R2, p. ex. , peuvent être chacun des groupes méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle sauf que si l’un des radicaux RI et R2 est un groupe propyle ou isopropyle, l'autre est un atome d'hydrogène 10 ou un groupe méthyle. Ainsi p. ex. Ri peut être un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle ou propyle. R2, p. ex. , peut être un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.
R1 et R2 sont chacun de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe - méthyle.
Lin groupe préféré de composés est celui où RI et R2 sont tous deux des atomes d'hydrogène, ou RI est un atome d'hydrogène et R2 est un groupe ~ C1-C3-alcoy!e, en particulier un groupe méthyle, ou R1 est un groupe méthyle et R2 est un groupe méthyle.
Lorsque -î\!R3RA dans les composés de formule (I) représente un groupe 20 amino hétérocyclique saturé, celui-ci peut avoir 5, 6 ou 7 chaînons et éventuellement contenir dans le noyau un hétéroatome choisi entre -O-, -S-, ou un -groupe -MH- ou )-. Comme exemples de tels grocnes -MR3R4 on peut citer pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylànimino, pipérszino, M-méthyîpisêraziηo. mcrpholino, r.omomorpnolinc ou thiamorpholinc.
Le groupe pnsnyle représenté par Ar peut contenir p. ex. 1, 2 ou ; sucst·-tuants, uui peuvent être présents dans les positions 2, 3, 5 eu 5 sur 1“ noyau pnényle.
Comme exemples ces substituants qui peuvent être tr飣"ts s^r le phényle représenté par Ar on ceut citer Ü /
^ tL
/ (4 r Λ chloref
» brome, iode, fluo.r, méthyle, éthyl^ -(CH2)qR
7 L où Rest hvdroxy, méthoxy. éthoxy, amir.o, methylamino, ithylalnino, diméthylamino, diéthylamino, morpholino, 5 pipéridino, pipérazino, N-méthylpipérezino, -NHCHO, NHCOR6 (où R6 est Cl-C4-alc., p. ex. méthyle, éthyle, isopropylaoU n-butyl^ Cl-C4-alcoxy, p. ex. mlthoxy, éthoxy, isopropoxy, ou n-butoxy, phényle^ amino ou N,N-diméthylamino), -N(CH3)C0CH3, -NR5S02R7i où R5 représente un atome d'hydro-10 gène ou ion groupe méthyle et R7 représente methyle, éthyle isopropyle, n-butyle.ou phényle, -NHS02NH2> -NHS0 2N (CH 3) 2, -C00H, -cooch3, -conh2, -C0N(CH3)2, -C0NR3Ri* ( où nr3r“ est pipéridino, morpholino, piperazino oïl N-methyl-^ piperazino) -SR9 ( où R9 est méthyle, éthylaou phénylsi i, 15 -SOCH3, -S02CH3, ou CN et q est zéro, 1, 2 ou 3], -N02, -o(ch2)2oh, -o(ch2)3oh, -o(ch2)2och3, ou -o(ch2)2och2ch3.
Les exemples particuliers d'un groupe phényle monosucstitué représenté par Ar comprennent le phényle substitué par le groupe -(CH2 )qR où R est un C1-C6-alcoxy et q est un nombre entier 1, 2 ou 3, ou R est -MR3RA, 20 MR5SÜ„ R7, -C0R8, -SR9 ou 0(CH ) R10 /où q, R3, RA, R5, R7, RB, R9, r et RIO 2 2 r sont tels que définis pour la formule (I). En particulier, le groupe Ar peut être un phényle substitué par -OH, -CH2ÛH, -(CH2)20H, ~f~h2'30h5 -ch2och3, -nh(ch3), -n(ch3)2, -NHCH,CH,, morpholino, pyrrolidino. pipéridino, -CH2N(CK3}2, 25 -CH2-pipiridino, -NHSQ2CH3, -NHS0 2(CH 2'j 2CH 3, -NHS02(CH2) 3CH3, -NH50 2-phényla -NKSO 2N ( CK 2 ) 2, -CC2H, -CO CH,, -CO„CK „CH,, -CO„CCH J,CH., -C0HH„, -C0N(CH -SCH3, -SCH2CH3, -S-phény la eu -0(CH2)20CH3.
. U
1 // 1 ^ w’’ 5 ί
Lss exemples particuliers d'un groupe phényie trisubstitué représenté > par Ar comprennent le phênvle substitué par un amino et deux groupes méthyle, rnr ; (p. ex. 3,5-diméthyi-Zt-amÎno-phênyle), un groupe amino et 2 atomes de chlore, (p. ex..3,5-dichloro-4-aminophêny!e), ou 3 groupes méthoxy, (p. ex. 3,4,5-5 triméthoxyphényle). Les exemples particuliers d'un groupe phényie disuhstitué représenté par Ar compr ennent le phényie substitué par 2 groupes hycroxyie, (p. ex. 3,5-dinydroxyphényle), ou un hydroxyle et un groupe méthoxy, (p. ex. 3-méthoxy-4-hydroxyphényle).
En général, lorsque le substituant sur le groupe phényie représenté l0 par Ar est un des groupes -(CH„ ) R, où R est 2 q
-NR3RS -NR5C0R6, -NR5S02R7, -COR8, -SR9, -S0R9, -SO 2r 9 ou -CN
et q est un nombre entier 1, 2 ou 3, il est souhaitable que tout substituant 5 additionnel présent sur le groupe pnényie soit un substituant qui est différent 15 de ces substituants.
Ί Lorsque X et/ou Y dans les composés de formule (I) est une chaîne alcénylèr.e ou alcynylène, le groupe Ar peut être p. ex. un phényie.
Dans un aspect, l'invention fournit des composés de formule (I) qui peuvent être représentés par la. formule (la) hoch2 •-^ 1 HO-, f— ÇHCH2NHC(CH2)m-0-(CH2)n-Ar (le) ’·=· OH R2 2o où m est un nombre entier allant oe 2 à B et n est un nombre entier allant de 1 è 7 avec 1s précision que le total de m + n est ce 4 è 12; r'.i représente un groupe phenyle substitué par un ou plusieurs substituants 7 f choisis entre les atomes d'halogène, ou C1-C6-aicoyle, -{CH ) ?.. /où R est * 25 un hydroxy, un Cl-C5-sIcoxy, -MR3R4 (où R3 et E4 représentent chacun un stGme c hycrcgene, ou un groupe C1-C4-alcayi£, ou -XR3FU forme un grouse amino nâtêrccyciique saturé qui a de 5 à 7 chaînons et contient éventuellement oans le nc/su u- eu plusieurs atomes choisis entre -G- c. -S- eu un ! / u-u—- - r. - -%R5C3R5 (où R5 représente y- a~z~s c'hvcrccè-e , 6 ; ôu un groupe C1-C4-alcoyle, et R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-Ci»-alcoyle, Cl-Cfc-alcoxy, phényle ou -MR3R4), -MR5S0 R7 (où r R7 représente un groupe C1-C4-aicoyîe, phényle ou -MR3R4), -CDR8 (où R8 représente un hydroxy, C1-Ci.-alcoxy ou -MR3R4), -SR9 (où R9 est un atome 5 d'hydrogène, ou un groupe Cl-Cfc-alcoyle ou phényle), -SORS, SO^ HS, du -CM, et q représente un nombre entier allant de 0 à 3/, -0(CH ) Rio /où 2 r R10 représente un hydroxy ou un groupe C1-C4-alcoxy et r est un nombre entier 2 ou 3/, ou des groupes -MO , avec la précision que si le groupe phényle Ar est substitué par seulement 1 ou 2 substituants choisis dans les atomes d'halogène ou les groupes C1-C3-alcoyle ou C1-C3-aicoxy, il contient au moins un substituant additionnel qui est différent de ces substituants; R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe C1-C3-alcoyle avec la précision que le total des atomes de carbone dans Ri et •t R2 ne dépasse pas k\ et leurs sels et produits de solvatation (p. ex. hydrates) physiologiquement acceptables).
Un groupe particulier de composés d= formule (la) est celui où m est un nombre entier allant de 2 à 8 et n est un nombre entier allant de 1 è 7 avec la précision que le total de 20 m + n est de k à 12;
Ar représente un groupe phényle substitué par 1 ou 2 substituants choisis entre hydroxy, -NR3R4 (où R3 et Ri» représentent chacun un atome d’hydrogène, ou un groupe Cl-C^-alcoyle, ou -MR3R& forme un groupe amine Hétérocyclique saturé qui a de 5 à 7 chaînons et contient éventuellement dans le neveu 25 un ou plusieurs atomes choisis entre -M-, -O- ou -S-), -NR5CGR6 (cù R5 représente un atome 0 hydrogène ou un groupe Cl-Cà-aiccyie, et R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-D»-aicoyis, C1-C4-alcoxy, ohênvie eu -f„R3RA), -MR5SO R7 (où R7 représente un grouse Ci-ZX-alcoyîe, onény'.e -MR3R·»,.
-COR8 (où R8 représente un hydroxy, un C1-C4-aicoxy ou -UR3-U\ -SR9 -'où τη > RS esu un atome d hydrogéné, ou un groupe Ci—uaicoyie eu phénvie) P 5 -SCR9, SO 2^-9, -MO^ ou -CH R11 (où RH est un hydroxy ou -MR3R4); H- e.. represenuenu chacun* upï atome ci Pivorogsrie ou u— — Cî-siocyle avec la précision que le total des atomes de carbone sens Ri et R2 ne dépasse pas 7 et leurs sels et produits de solvatation (p. ex. hydrates) physiologiquement * acceptables.
Λ Dans les composés de formule (la) la chaîne -( ch ) - oeut contenir . 2m' * p. ex. de 3 à 8 atomes de carbone et peut être p. ex.
5 . -(CH2)3-, -(CH2)5- ou (CH2)6-. La chaîne-(CH2)n~ peut être p. ex. -(CH2)2-, -(CH2)3-f -(CHj)^-, -(CH2)5-, -(CH2)6- ou-(CH2)7-.
Les composés préférés de formule (la) sont ceux où m est 3. t, 5 ou 6, en particulier t ou 5 et n est 2, 3. 5 ou 6, en particulier 2, 3 ou i*.
10 De préférence, le nombre total d'atomes de carbone dans les chaînes -(CH ) - et -(CH ) - est de 6 à 12 compris et peut être p. ex. 7, 8, S ou 2 m 2 n 10. On préfère en particulier les composés où le total de m et n est de 7, 8 ou 9.
Comme exemples de substituants particuliers qui peuvent être présents 15 sur le groupe phényle représenté par Ar dans les composés ce formule (la) .¾ ^ on peut citer ceux décrits ci-dessus pour les composés de formule (I).
Sous un autre aspect, l'invention fournit des composés de formule (I) où RI et R2 sont tels que définis pour la formule (I), X représente une cnaîne C1-C7-alcoylène, C2-C7-alcénylène ou C2-C7-alcynylèng et Y représente 20 une liaison, ou une chaîne C1-C6-alcoylène, C2-C6-aîcénylène ou C2-C6-aicynylène. avec les précisions que le total des atomes de carbone dans X et Y ne dépasse pas 10, et que lorsque X représente un Cl-C7-aicDyiène, Y représente un C2-C6-alcényiène ou un C2-C6-aicynyiène, et Ar est un groupe phényle substitué tel que défini pour la formule (I).
25 Sous un autre aspect l'invention fournit ces composés ce formule r'· où X et Y sont tels qu'ils 'viennent d'être définis. Ar représente un grouse Phényle éventuellement substitué par 1 ou 2 substituants cnoisis entre les atomes d'halogène, les groupes C1-C3-alccyle ou Cl-C3-alcoxy, ou par un groupe alcoylènedioxy de formule -0(CH } □- où p vaut 1 ou 2 et RI et 30 R2 sont tels que définis pour la formule (I).
Comme composés particulièrement importants de l'invention en peut * citer: i ♦ ί ε - A-Hydroxy-c1-[[[6-[3-[4-(hydroxymethyl)phenyl]propoxy]- >ν h e xy 1 ] ami no] met hyl3 benzène dimethanol; n» 4-Hydroxy-a1-[[[5-[.2-[4- (phenylthio)phenyl]éthoxy]ph en yll- ? emino3mêthyl3-l,3-benzènediméthanol; '5 A-Hy'droxy-a1-[[[6-[2-[A-(l-piperidinyl)phe/nyl]ethoxy]- hexyl3aminojmlthyl3-l,3-benzènedimithBnol;
Methyl 4-[3-[[6-[ [2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxyméthyl) phényljethyl]emino]hexyi]oxy]propyl]benzoate; a1-[[[6-[A-(A-Amino-3,5-diméthylphênyl)butoxy]hexyl]amino] 10 méthyl]-4-hydroxy-1,3-benzènediméthanol; et leurs sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables.
Comme autres composés particulièrement importants de l'invention, on peut citer: 4-Hydroxy-a^-[[[6-[A-(A-hydroxyphényl)butoxy]hexyl3air,ino3-15 mêthyl3-l,3-benzènediméthanol; i· a1-[[[6-[3-(4-Amino-3,5-dichlorophényl)propoxy]hexyl3- ^ amino]méthyl3-A-hydroxy-l, 3-benzènediméthanol ; et leurs sels 'l et produits de solvatation physiologiquement acceptables.
D'autres composés particulièrement importants de l'invention.
20 sont : A-Hydroxy-a1-[[[6-[2-[A-( m!thylthio)phényl]éthoxv]hexyl]-amino]méthyIj-l,3-benzènediméthanol; A-Hydraxy-a1-[[[6-[3-[û-(méthoxyméthyl)phényl]propoxy]-hexy1]ami no]méthylj-1,3-benzenedimethanol; 25 A-Hydrcxy-c1i-[[[6-[3-[A-;2-méthoxyéthoxy)phényljpropoxyj- hexyljaminojrr:lthyl]-l,3-benzènedimlthBnol; 4-Hydroxy-c*-[[[6-[3-[4-{l-pipéridinyl)phényl]propoxyj-hexyi]Bminojfr'ethYl]-l,3-benzèr.sdimethencl; A-Hydroxy-ai-[[[ô-L3-[4-(l-pyrrolidinyl}phenyl]propoxy]-30 hexyl]amino3mithy13-1,3-benzènediméthanol; A-Hydroxy-a1-[[[6-[2-[A-(l-pyrrolidinyl)phényl3éthoxyl - . hexyl ] amino3 me t hy 1 ]-l, 3-ber.zène dimét ha no 1 ; i“* N-[A-[û_[[£_|_ ’l 2-Hydroxy-2-lA-hydroxy-3-{ hydroxymethyl.
phenyljethyl3enino3hexyl]oxy3butyl3phényl3butane-3S sulfonamide; et leurs sels et produits de solvatation ' physiologiquement acceptables.
9 j Comme autres composés particulièrement importants de l'invention, on W peut citer: - Ethyl 4-[3-[[6-[[2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxyméthyl)- 3 phenyl]amino]hexyl]oxy]propyl]benzoate; 5 Propyl 4-[2-[[6-r[2-[4-hydroxy-3-(hydroxyméthyl)phényl]-2- hydroxyéthyl]amino]hexyl]oxy]éthyl]benzoate; et leurs sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables.
Les sels physiologiquement acceptables appropriés des composés de formule générale (I) comprennent les sels d'addition d’acides dérivés d’acides 10 inorganiques et organiques, comme les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, phosphates, maléates, tartrates, citrates, benzoates, 4-méthoxy-benzoates, 2- ou it-hydroxybenzoates, 4-chlorobenzoates, p-toluènesulfonates, méthane-sulfonates, ascorbates, saiicylates, acétates, fumarates, succinates, lactates, glutarates, gluconates, tricarballylates, hydroxynaphtalènecarboxylates, ^ 15 P. ex. 1-hydroxy- ou 3-hydroxy-2-naphtalènecarboxyiates, ou oléates. Les ~ composés peuvent également former des sels avec les bases appropriées.
- Comme exemples de tels sels on peut citer ies sais de métaux alcalins (p. ex. de sodium et de potassium), et de métaux aicalino-terreux (p. ex. de calcium ou de magnésium).
20 Les composés selon l'invention ont une action stimulante sélective aux B2-aürénorécepteurs, qui en outre est d'un profil particulièrement intéressant.. On a mis en évidence l'action stimulante sur la trachée isolée du cobaye, où l'on a montré que les composés provoquent une relaxation des contractions induites par PGF2o(. Les composés selon l'invention ont montré une durée 25 c’action particulièrement longue dans ce test.
Les composés selon l'invention peuvent être utilisés dans le traitement des maladies associées à une obstruction réversioie des voies aériennes comme l'asthme et la bronchite chronique.
Les composés selon l'invention peuvent également eure utilisés pour 50 le traitement de l'accouchement prématuré, de la dépression et ce ls défaillance ; cardiaque due à une congestion, et sont également indiqués comme utiles ^ dans le traitement des maladies inflammatoires et dermatologiques allergicues,
iS
* eu glaucome, et dans le traitement des états où L y ε avantage à sosisssr l'acidité gastrique, en particulier dans l'ulcération gastrique et gastrc-^ duodenale.
IC
> ^ L’invention fournit donc en outre Iss composés ce formule (I) et leurs ç sels et produits oe solvatation physiologiquement acceptaoies pour application î dans le traitement ou le prophylaxie de maladies associées à des obstructions ' réversibles oes voies aériennes chez oes sujets humains ou animaux.
5 tes composés selon l’invention peuvent être formulés oiur l’administration de n'importe quelle manière commode. L'invention comprend donc dans sa portée les compositions pharmaceutiques comprenant au moins un composé de formule (I) ou un de ses sels ou produits de solvatation physiologiquement acceptables formulé pour application en méoecine humaine ou vétérinaire.
10 Ces compositions peuvent être présentées pour application avec des supports ou excipients pnysiologiquement acceptâmes, éventuellement avec des agents médicinaux supplémentaires
Les composés peuvent être formulés sous une forme appropriée à l'admi-> nistration par inhalation ou insufflation, ou pour l'application craie, buccale, js' 1,5 parentérale, locale (y compris nasale) ou rectale. On préfère l'administration J- par inhalation ou insufflation.
Pour l'administration par inhalation il est commode de fournir les composés selon l'invention sous la forme d'une présentation en aérosol à pulvériser, à partir de conditionnements sous pression, avec utilisation d'un vecteur 20 approprié, comme le dichlorodifîuorométhane, le trichlorofluorométhane, ie dichlorotétrafluoroéthane,- le cioxyde de carbone ou un autre gaz approprié. ou à partir d'un nêhuliseur. Dans le cas d'un aérosol sous pression, l'unité nosologique peut être déterminée en fournissant une souPaoe pouf fournir une quantité mesurés.
2- Autre solution, peur '.'administration par inhalation ou insufflation, les composés seion l'invention peuvent prendre la forme d’une composition de poudre sèche, o. ex. c un mélange pulvérulent ou composé et d’une base de poudre appropriée comme :e lactose ou i'amicon. ta composition de poudre peut être présentés sous une forme posologique unitaire. ?. ex. dans ces capsules ou des cartouches, p. ex. de gélatine, ou oes conditionnements en alvéoles à partir desquels on peut administrer la poudre è l'aide d'un inhalateur eu :rsj""latejr.
^cur : acmic-Etraticr. buccale, la composition peut prendre la forme ce comprimes, courtes du pastilles formulés de façon classique.
;Â es composes ce u;n.sntion peuvent être formulés ροογ Ι οοΆ" str=“i'~-r' * *1 t i parentérale. Les formulations injectables peuvent être présentées sous i forme posologique unitaire en ampoules, ou en récipients multi-ooses avec addition d'un agent de conservation. Les compositions peuvent prendre des 2' formes comme des suspensions, solutions ou émulsions dans ces vénicuies * J huileux ou aqueux, et peuvent contenir des agents de fcrmulatic- comme ' des agents de suspension, ce stabilisation et, ou ce dispersion, Autre solution, l’ingrédient actif peut être sous forme ce mesure aux *ins ce reconstitution avec un véhicule approprié, p. ex. l'eau apvrogène stérile, avant l’emploi.
Pour l'administration locale, la composition pharmaceutique peut prendre ,D la forme d’onguents, lotions ou crèmes formulés de façon classique, avec P. ex. une base aqueuse ou huileuse, généralement avec addition d'agents épaississants et/ou solvants appropriés. Pour l'application nasale, la composition peut prendre la forme d'un agent de pulvérisation, formulé p. ex. en solution ou suspension aqueuse ou en aérosol avec utilisation d'un vecteur approprié.
* -2s composés de l'invention peuvent également être formulés en comDo- 5-* sitions rectales comme les suppositoires ou les lavements à garder, p. ex.
V contenant des bases suppositoires classiques comme le beurre de cacao ou un autre glycérine.
^ Lorsque les compositions pharmaceutiouessont oécrites ci-dessus pour l'administration orale, buccale, rectale ou locale, elles peuvent être présentées de façon classique associées à oes formes à libération retard.
bne posologie quotidienne proposée de composé actif pour le traitement oe î homme est de G.0005 mg à 100 mg, qui peut être commodément administrée 25 en 1 ou 2 doses. La dose précise employée dépend naturellement oe l'âge et de i état du malade et du mode d'administration. Ainsi une dose appropriée pour l'administration par inhalation est de 0.0005 mg à 10 mg, pour l'admi-is-ύΓ3νΐοη orale de 0,32 mg à 100 mg, st Pour l'acministration parentérale ce 0,001 mg à 2 mg.
L,n Aeut préparer :es composés se.cn l'invention par ur. certain nombre de procédés décrits ci-dessous où X. V, Ar, Ri et R2 sont tels que définis \ 30uria formuIe 9énéraie (I; sauf incication contraire. On appréciera que ~Bi vaines des réactions oécrites ci-dessous sont capables d'affecter d'autres ojpss dans le procuit de départ qui sont souhaites dans le orcct.lt ~'”~b · : 12 ' J* ·. . ceci s'applique en particulier aux procédés de réduction dêcr:ts, en part;- \ cuiier lorsqu'on utilise du diborans ou de 1 hydrogène et un catalyseur - et lorsqu'une liaison éthylène ou acétylène est requise dans le composé de l'invention. Il faut donc prendre soin selon la pratique classique d'utiiisa-5 des réactifs et/ou des conditions réactionnelles dans lesquels ces groupes restent substantiellement inertes. Dans les procédés généraux décrits ci-dessous l'étape finale dans la réaction peut être l'enlèvement d'un groupe | protecteur. Les groupes protecteurs appropriés et leur enlèvement sont i décrits dans le procédé général (3) ci-dessous.
[ 10 Selon un procédé général (1), on peut obtenir un composé de formule | générale (I) par réaction d'un composé de formule générale (il) ; \2 ·—· ! // | * r13o-.^ *—z (II) I ; î ! i (où Z représente un groupe ‘ -CH-CH- ou -CHCH,L,
. 0 OH
: R12 et R13 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupa protecteur, et L représente un groupe sortant, p. ex. un atome d'halogène comme le 15 chlore, le brome ou l'iode, ou un groupe hydrocarbylsulfonyioxy comme méthane-suifonyioxy ou p-toluènesuîfonylcxy; avec une amine ce formule générale (III) R1 ; R14HNÇXCH20CH2YAr (t-t) R 2 (°ù R1A est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur - puis par enlèvement des groupes protecteurs éventuellement prés=n-s roras r o=- c·' 2C ocessous.
D·-' peut conauire 3e réaction en présence π’μγ-p ex. U- alcool, comme l’éthanol, un hydrocarbure haiogénê. p. ex. ie chiorc^-e / f 13 ί un amide substitué, p. ex. le dimêthylformamide eu un êtner ccnr.o ►â-- yW- hydrofuranne ou le dioxanne à une température allant de la température f ambiante (TA) au reflux, éventuellement en présence d'une Dess comma — amine organique, p. ex. la diisopropyléthylamîne ou une nase inorganicic 5 comme le carbonate de sodium.
Dans un autre procédé générai (2), on peut préparer un composé de formule générale (I) par alcoylation. On peut utiliser des ·, , - * Wwk—B3 O OiiwCyiB!^· 3Γ*.
classiques.
Ainsi, p. ex., dans un procédé (a), on peut préparer un composé de formu’e 10 générale (I) où Ri est un atome d'hydrogène par alcoylation d'une amine de formule générale (IV) r12och2 •-· r130_/ (piCH2NRlt4R15 (IV)
£- ^.=/ OH
“ (où Ri2, R13 et Rl4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur et R15 est un atome d'hydrogène) puis par enlèvement de tout groupe protecteur éventuellement présent.
15 On peut conduire l'alcoylation (a) en utilisant un agent a’*coyiant de formule générale (V): LCHXCH „DCH „YAr (V) 1 , R2 'où L est tel que défini ci-dessus).
L’alcoylation est de préférence conduite en Dréconnc „ acide approprié, p. ex. des bases inorganiques ca~~£ -£ ......____________ ^ du de potassium, des bases organiques comme la triêf»„'**··-= ·_, „.·.·____ _ . éthylamine ou la pyridine, ou d'aicoviène-oxvces ecm-c „„ „ w * fc - ».d 'LXywL' Uu
le propylènoxyde. La réaction est commodément cond.-’-c. —^ ç comme l’scétonitrile ou un éther, p. ex. le tétrahycr-f^^_^c -G
*. οπέ cétona. p. ex. la bdtanone ou la méthyl-isebuty 1 - ce- - - - --y-:- c £ p. ex. le ±méthylformemide ou un hydrocarbure chloré, u = -.· -
U
v,^ è une température comprise, entre la TA et la température de reflux du ? solvant.
* ^ SsIon un aufcrs exemple (b) d’un procédé d'alcoylation, on peut préparer un composé de formule générale (I) où Ri représente un atome d’hydrogène 5 par alcoylation d'une amine ce formule générale (IV) telle que définie ci-dessus, sauf que R15 est un atome d hydrogène ou un groupe transformable en un atome d hydrogène dans les conditions de la réaction, avec un composé de formule générale (VI): R2C0XCH20CH2YAr (VI) en présence d un agent réducteur, suivie si nécessaire par l'enlèvement 10 des groupes protecteurs éventuellement présents.
Comme exemples de groupes RI 5 appropriés transformables en un atome d hydrogène, on peut citer ies groupes aryiméthyle comme benzyle, alpha-méthylbenzyle et benzhydryle.
Les agents réducteurs appropriés comprennent l’hydrogène en présence 15 d’un catalyseur métalllique comme le platine, l’oxyde de platine, le palladium, le nickel ce Raney ou le rhodium, sur un support comme le charbon ce bois, en utilisant un alcool, p. ex. l’éthanol ou un ester, p. ex. l’acétate d’éthyle ou un éther, p. ex. le tétrahydrofuranne (THF), ou l’eau, comme solvant ce la réaction, ou un mélange de solvants, p. ex. un mélange de 2 ou plus 20 de ceux qui viennent d’être mentionnés, à température et pression normales eu augmentées, p. ex. entre 23 et 132°C et entre ' et "OC etmcsn-èrss.
Autre solution, lorsque RH et/ou R':5 sont ces atomes d’hycrcgène. l’agent réducteur peut être un hyrirure comme le diborane ou un nyorure métallique comme le borohydrure rie sodium, le cyanoborohydrure de‘sodium 25 ce l’hycrure de lithium-aluminijm. l.bs solvants sporonriés pour la réaction avec ces agents réducteurs dépendent os i’hycrure particulier utilisé, mais comprennent des alcools comme le méthanol ou l’éthanol, ou oes éthers comme ~ ie diéthyléther ou le tert-butyl-méthyî-éther, ou le THF.
- Lorsqu’on utilise un composé rie formule (IV) où R14 et R15 sent tous " 30 ceux des atomes d’hydrogène, on peut former l’intermédiaire de formule i i 15
If R12och2 · —· II \ -R130-." ^--^HCH2N=ÇXCK20CH2VAr (VII) *=· OH R2 (où R12 et R13 sont tels que définis pour la formule (II)).
La réduction de l'imine en utilisant les conditions décrites ci-dessus, suivis, si nécessaire, par l'enlèvement des groupes protecteurs éventuels, donne un composé de formule générale (I).
5 Dans un autre procédé général (3), on peut obtenir un composé de formule générale (I) par déprotection d'un intermédiaire protégé de formule générale (VIII): - r12och2 . R * 7 jj ^ | * R130-· ÇHCH2NRlI‘!i:XCH2OCH0YAr (VIII) \ / ! \ m -ÛH R2 (où R12, R13 et RH sont tels que définis ci-dessus sauf qu'au moins i'un des radicaux R12, R13 et RH est un groupe protecteur).
10 Le groupe protecteur peut être n’importe quel groupe protecteur classique, p. ex. tel que décrit dans "Protective Groups in Orga.oic Chemiser,". c:r. publ. j.F.ir. McOmie (Plénum Press. 1973). Ainsi RI2 et/ou RI3 P. e*.. peu-snt être chacun un têtrahyaropyranyie, et PH peut être un groupe acyle comme trichloracétyie ou trifiuoracêtyle.
15 On peut conduire la déprotection pour donner un composé de formule générale (I) en utilisant ces techniques classiques. Ainsi p. ex. lorsque RI2 et/ou R13 est un tétrahydropyranyie, on peut le cliver par hyoroiyse oans des conditions acides. Les groupes aeyis représentés par RH peuvent être enlevés par hydrolyse, p. ex. avec une base comme l'hydroxyde ce sodiuT, * 22 nu u~ groupe comme le trichloracétyie peut être enlevé par récucticn s·, et.
p. ex. cH zinc et de l'aciae acétique.
/ ; 16
Dans un mode de réalisation particulier du procédé ce déprotection Γ- (3), R12DCH, - et R13 0- peuvent ensemble représenter un groupe protecteur R16 OCH,-Rl7><-0- (où R16 et R17, qui peuvent être semblables ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe aîcoyle ou aryle). Dr. peut cliver 5 le groupe protecteur en utilisant p. ex. de l'acide chlorhydrique oans un solvant comme l'eau ou un alcool comme l'étrianoi è des températures normales ou augmentées * Dans un autre procédé général, on peut préparer un composé de formule générale (I) par réduction. Ainsi, p. ex., on peut préparer un composé de formule générale (I) en réduisant un intermédiaire de formule générale (IX): X1* \ ·—— ·
Rl30-/ X1-X2-X3-CH20CH2Y“Ar (IX) * —*
/où R13 est tel que défini pour la formule généré (II) et au moins jr c=s radicaux X1, X2, X3, XA et Y représente un groupe réductible et'ou un groupe réductible et les autres prennent la signification appropriée comme suit, à savoir XI est -CH(OH)-, X2 est -CH^RIA, >3 est -CR1R2X
1.5 Xt est -CH DR!2 et Y et Ar sont tels que définis pour la form„ & r, ou:s si nécessaire en enlevant les groupes protecteurs éventuels.
Les groupes réductibles appropriés comprennent ceux 0lv >;: ss- g~ Qr=gg, C-0, X2 est un groupe -Ch2NR14-, (où RU représente un groupe transformai en hydrogène par hydrogénation catabtb·^ - ov ··>- —
20 comme benzyie, benznydryle ou abna-msb .··=,______~ „J” ~ *V‘V
•V-CH=M-) ou un groupe -CDûSH-, X3 est un ^—.*·
0,1 -L.JA- ou un grouoe CR1R2X
x (où X est un C2-C7-alcénvi«ne ou un pp-np .. .
ou—nviuib uu un L.z-c/-aicy.nyien0j ou -X2-X3- est un ά Sroupe -CH2X=CR2X, X4 est un groupe -CD Ris foù R'6 , . % 2 ·.—· “ “-“-cscUt U" ctCTe υ nydrugène, ou un a',rOvlp 'c - . , .
25 w uu cre^Cbiej du -Chl y S5- UH u^"C6"'3lC2n,\/*ΡΠΡ πi * ; tr p' _i ^ «, ' c 0b un ^2-Cb-aicynylene et Ar est un ch=rvI& 5U-,S— p * ? - par un groupe -CD R19 où R19 est un groupe araicoyle, p. ex. öenzyle.
£=^'' On peut conouire la réduction en utilisant les agents réducteurs commooé- " ment employés pour la réduction des acides carboxyliques. aldéhydes, esters, „ cétones, imines, amides, amines protégées, éthylènes et acétylènes, Ainsi, p. ex., lorsque XI dans la formule générale (IX) représente un groupe -C=C celui-ci peut être réduit en un grouse -CH(OH>- en utilisant de l'hycrcgene en présence d'un catalyseur métallique comme ü est dit ci-dessus pour ie procédé (2) partie (b). Autre solution, l'agent réducteur peut être, p. ex., un hydrure comme le diborane ou un nydrure métallique, p. ex. i'bydrure oe lithium-aluminium, i’nydrure ce sodium-nis(2-méthoxyéthoxy)aluminium.
1Q ie borohydrure de sodium ou i'nydrure d'aluminium. On peut conduire le réaction dans un solvant, si approprié dans un alcool, p. ex. ie méthanoi ou l'éthanol, ou un éther comme le THF. ou un hydrocarbure halogène comme le dichloro-méthane.
Lorsque X2 dans la formule générale (IX) représente un groupe 15 -CH^iNiRlt- ou le groupe -CH=\-, ou -X2-X3- représente -CH0 \=CR2X , ceci L.
1 peut être réduit en un groupe -CH \H- ou -Ch \hCHR2X- en utvsant 2 2 ' * l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique comme ii est dit ci- dessus pour le procédé (2) partie (b). Autre solution, lorsque X2 ou - \2-x3- est ie groupe -CH=.\;- ou CH VCR2X celui-ci peut être recuit er 23 ~ un groupe -l.h \H ou CH^i\,HCHR2X en utilisant un agent réducteur et .es ά
conditions telles que celles qui viennent d'être décrites pcuria réduction de X1 lorsque celui-ci reorésente un groupe -C=G
.crsQue X2 ou X3 cans la formule générale (·>:;, représente un grouoe -CO\H- ou -CCx- celui-ci peut être réouit en un groupe -CH^ Cm- ou 25 -CH X- respectivement en utilisant un hycrure comme le diborane ou un hydrure métallique complexe, p. ex. l’hvôrure ce 1 jm-aluminium c„ l'nvcrure ce sodi'jm-Ois^-métnoxyétnoxyùsiu-Tinium sans solvant comme un éther, P. ex. ie THV ou le diétnyl-émer.
·. Lorsque X3 représente un groupe CR1R2X où X est un C2-C?-a.cénylène v ou un „2-u/-alcynyîèn9 ou V représente un C2-C6-a;CSPylène eu un C2- C6-alcyny-èns, on peut récuire celui-ci en un CZ-CT-sicoylène c_ un C2-Co-sicoyiène en utilisant ce l'hycrogène en présence d'un catalyseur ce--e le 3i6t:ne ou ie oailadium sur un support comme le charbon ce cols cars 18 normale ou augmentée. Autre solution, lorsque X est un C2-C7-aicoylène y ou Y est un C2-C6-alcynyiène, on peut réduire ceux-ci en C2-C7-aicénylène > sn utilisant p. ex. de l'hydrogène et un catalyseur au palladium sur carbonate ' de calcium empoisonné au plomb dans un solvant comme la pyridine, ou de 5 Thydrure de lithium-aluminium dans un solvant comme le diéthylétner è basse température, p. ex. 0°C.
Lorsque XI* représente un groupe -CD„R18 ou -CHG celui-ci peut être
L
réduit en un groupe -CH, OH en utilisant un hydrure comme le dioorane ou un hydrure métallique complexe, p. ex. l'hvdrure de lithium-aluminium, i’hydrure 10 de sodium-bis(2-méthoxyêthoxy)aluminium, le borohydrure de sodium, l'hydrure de diisobutylaiuminium ou le triéthylborohydrure de sodium dans un solvant comme un éther, p. ex. le THF ou le diéthyléther, ou un hydrocarbure nalcgéné.
p. ex. le dichiorométhane à une température allant de 0°C au reflux.
Lorsque Ar est un pnényle substitué par un groupe -CG RI9 celui-ci -ï-- 15 peut être réduit en un phényle substitué par un groupe -CG H en utilisant ? ; de l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique comme il est dit ci- dessus pour le procédé (2) partie (b).
Dans les procédés de réduction qui viennent d'être décrits, les groupes X4 et R13 O dans un composé de formule (IX j peuvent ensemble commodément 2Q représenter un groupe R16 OCH .
RlT><0-
Lcrsque la réduction est terminée, le clivage de ce groupe en utilisant p. ex. s» ; uciue ctiU^ ucPw un su.vc.it. comme ^ eau a temoerst5normale donna un composé de formule (I).
Dans un autre procédé, on peut préparer un composé gS formule (lj 25 où Y est une chaîne C2-C6-alcynyIène où le groupe acétylène g-j-^p-.r au groupe Ar par réaction d'un intermédiaire ce formule "ν', , H0CJ12 •-· P 1 // \\ ? f HO—^.__!j:HCK2N'R^ÇXCH2DCH2Ylc=2H (X) / *=· OH p- 19 (dù Y1 et une liaison ou un groupe C1-Ci-alcoyiène et de préférence l'on des radicaux R1 et/ou R2 est un atome d’hydrogène) avec un haiogénure vv d'aryle Ar Hal (où Hal est ùn atome d’halogène, p. ex. un atome d'iode' suivie * si nécessaire par l’enlèvement d’un grouse protecteur éventuel. La réaction 5 est conduite en présence d’un catalyseur métallique (p. ex. le cuivre' et d’un réactif organo-métalligue comme le chlorure de bis(tnphénylpbosphinc}pal-ladium (II) et d’une base comme une amine organique, p. ex. la diéthylamine, la diisopropyiéthylamine.
On peut préparer les intermédiaires de formule (X) par réaction d'une 10 bromocétone de formule (XI) H0C|f 2 • · HO / —COCH.Br (XI) \ _ / 2 • «
~~~ avec une amine Rll*HNC(Rl)(R2)XCH20CH2Y 1C=CH
* en présence d'une base comme le carbonate de sodium et d'un soivant comme l'acétate d’éthyle, suivie par une réduction en utilisant un agent réducteur comme le borohydrure de sodium dans un solvant comme l’éthanol, un peut 15 préparer les amines intermédiaires utilisées dans ce procéoé par réaction d'un bromure HCSCY1CH20CH2XC(R1) (R2)Br avec une amine R1A1MH, . On peut préparer les bromures par alcoylation d'un alcool approprié HC=CY1CH20H avec un alcane disubstitué BrCH2XC(Ri)(R2)5r 2D en présence d’une Dase comme l’hydroxyde ce sodium et d'un catalyseur de transfert de pnsse comme ί£ bisuitste de tétrabutyiammonium. Les procuir--de départ pour cette réaction sont connus ou peuvent être préparés par des procédés analogues è ceux qui sont utilisés peur >e préparation ces composés connus.
25 II est également possible de préparer un composé de formule générale (I) par un procédé comprenant l’interconversion d'un autre composé de formule Sênérale (I).
U
20
Ainsi, on peut transformer un composé de formule (ï) où Ar est un pnényle substitué par un groupe nitro en le composé correspondant où Ar est un — ^·ν
Phényie substitué par un groupe amino par réduction. On peut utiliser gss agents réducteurs classiques, p. ex. de l'hydrogène en présence d’un catalyseur J comme le piatine ou ie palladium sur un support comme le charbon oe Dois dans un solvant comme un alcool, p. ex. l'éthanol.
Dans les procédés généraux décrits ci-dessus, le composé de formule ·.!) oDtenu peut être sous la forme d’un sel. commodément sous la forme d'ur sel physiologiquement acceptable. S: on le désire, on peut transformer ce IC tels sels en les bases libres correspondantes en utilisant des procédés c:ess.c„es.
On peut préparer des sels physiologiquement acceptables des composés de formule générale G.) en faisant réagir un composé de formule générale (I) avec un acide eu une base approprié(e) en présence d'un solvant approprie comme i acétomtrie. ï acétone, le chloroforme, l'acétate d'éthyle ou un 15 alcool, p. ex. le méthanoi, l'éthanol ou î’isopropanoi.
On peut également préparer des sels physiologiquement acceptables “7 à partir d autres sels, y compris d'autres sels nhysialogiquement acceptables.
7 des composés de formule générale (D, en utilisant des procédés classiques.
Lorsqu un énantiomère spécifique d'un composé oe formule générale 20 (I) est requis, on peut l'obtenir en dédoublant un racémate correspondant c un composé de formule générale (I) en utilisant oes procédés classiques.
Ainsi, dans un exemple on peut utiliser un acide optiquement actif approprie, pour former des sels avec le racémate d un composé de formule générale \ij. On peut séparer is mélange de seis isomsriquss résultant p. ex. par crlst^1-25 usation rractionnée, en les sels diastéréoisomérigues s partir descuels on peut isoler l'énantiomère requis d'un composé ce formule générale CD car transTormation en la base libre requise.
Autre solution, on peut synthétiser les énantiomères d'un composé de formule générale (I) s oartir ces intermédiaires eDtic Ornent s~ti"= 33 en utilisant l’un quelconque gBS procédés géné^a^x cécr:tc
Dn peut obtenir i8s aiastéréoisomères spécifiques d’un composé oe formule * par des procédés classiques, p. ex. par synthèse s partir d’un Produit ce départ asymétrique approprié en utilisant ]’-.n - !S:~,nc.,c „p* --- récrits, ou oar transformation d'un méiansc n’.« a ft 21 de formule générale (I) en dérivés diastéréoisomériques appropries, p. ex.
- sels que l'on peut alors séparer par des moyens classiques, p. ex. par cr.s- tallisation fractionnée. On peut obtenir les racémates des diastêrêolsorreres * par des procédés classiques de séparation, p. ex, par cristallisation "ractio"- * 5 née d’isomères de composés de formule (I).
les composés intermédiaires utilisés dans les procédés généraux ci-dessus sont des composés connus ou peuvent être préparés par des analogues à ceux utilisés pour la préparation des composés connus no
• i-O
procédés appropriés pour préparer les composés intermédia’rpc sor,u décris 10 dans le brevet britannique i\iD 2 HO 800 A (description »t ex°m-D- · .
- >ei«b 3omts\
Les exemples suivants précisent l'invention.
Les températures sont en °C. "Séché" se réfère au séchaco
du sulfate de magnésium sauf indication contraire On o^pn*, , * L
ul,ü6 ;a Cs- srapnie en couche mince (t.I.c.) sur SiO^ * ,,θΤο- 15 On emploie les abréviations suivantes: *t » diméthylformamide; ' THF tétrahydrcfuranne; L EA acétate d'éthyle; ER diéthyléther: 20 & chromatographie sur colonne sur silice rv ^FCS7 chromatograpnig instantan6P Q,,„ „Γ·ΛΛ lwK 5385); -e a«-*. ^UiOnne ο- ·> C^lerck 9385;: c Suice
Interm. intermédiaire; àpd à partir ce/du: 25 e;.av. éiution avec:
Lr. trouvé nec. nécessite T.I.c.(ou T LC) chromatographie en coucha r.inno r"--- w > π i » 1L· tr . i j i ΐ r*·. Ί tography ): ^ oma- 3u anal. ce manière analogue è: -Cl chlorure de (ex.: isobutyr, οη-,0Γ * C1-C4-alc. alcoyie en Cl à Cè. ^ *s°öotyry-e^ CT composé du titre.
i t 22
Interm. 1 ci-dessous est cMeninomethyl)-4_hydroxy-l,3- *r — - — £ benzenedimethenol- *** Intern. 2 a) l-[2-[(6-Bromohexyl)oxy]éfchyl]-2-(methvlthio)benzène -· 5 On agits rapidement du 2-(mêthylthio)benzèneéthanol (2.C s) et du 1.6- dioromohexane (9,31 g) à la TA avec du bisulfate de tétrabutylammonium (0.34 g) et de l'hydroxyde de sodium aqueux 12,5 M (11 ml) pendant 16 h. On dilue le mélange avec de l'eau (45 ml), on extrait avec ER (3 x 55 ml) et on lave consécutivement les extraits organiques réunis avec de l'eau (45 ml) 10 et de la saumure (45 ml), on sèche et on fait évaporer. Dn purifie l'huile résiduelle (8,84 g) par /FCS/ en utilisant ER-cyclohexane (0:1 OC -*2:98) comme éluant pour donner le composé du titre. T.Le. (cyclohexane - ER, 79 : 1)
Rf 0,17.
On prépare les composés suivants de manière analogue: 15 b) l-[2-[(6-Bromohexvl)oxy]ethyl-4-(methylthio)benzène, ’ 4 ...... 1 ' (3,08g) àpd 4-(methylthio)benzêneéthanol (3,06g) et 1,6-dibromohsxane (6,3mJ0· Purification par [FCS] él. av.
" ER-cyclohexane (1:99 + 1:40). T.l.c. (Cyclohexane-ER 4:1) Rf 0,5.
c) 4-[3-[(6-Bromohexyi)oxy]propyl1-N,N-diméthylbenzenBiTiine 20 (2,03g) àpd Interm. 3 (l,B7g) et l,6-dibromohexane.
Purification par [FCS] 11. av. ER-cyclohexene (1:00 -+1:15).
d) l-[4-[(6-Bromohexvl)oxy]butvl]-4-nitrobenzène, (1,92g) àpd 4-nitrobenzènebutanol (2,0g) et 1,6-dibromohsxane (4,73mJl). Purification par[FCS] el. av. ER-cyclohexane (3:200 * 1:19).
25 Analyse" tr.: C,54,C5;H,6,?5;N,4,15;Br,22,4.
CieH2Î4BrNC3 née.: C,53,65;H,£,75;N,3,9;5r,22,3£.
e) l-[2-(5-Bromopentyl)oxy]lthvl j-4-(phsnyithio)benzèn5, (1,3g) àpd / a » 23 * 4-(phênylthio)banzènséthanol (1,5g) et 1»5 dibromopentane (3,45g).
^ Purification par [C] él. av. cyclohexane puis av. cyclohexane - ER
* (19:1). T.l.c. (cyclohexane - ER 9:1) Rf 0,3.
f) i-[2-[(6-Bronohexvl)oxy]éthylj-4-(éthylthio)benzène, (2,25ç) apà 5 Interm. 4 (2,0g) et 1,6-dibronohexane (6,6g). Purification par [C] él. av. cyclohexane puis av. cyclohexane - EP. (19:1). T.l.c.
(cyclohexane-EA 19:1) Rf 0,2.
g) l-[4-[(6-Bromohexyl)oxy]butyl]-4-(néthylthio)benzène, (2.7g) àpd 4-(méthylthio)benzênebutanol (5.6g) et 1,6-dibromohexane (18.3g).
10 Purification parte] él, av. cyclohexane puis av. cyclohexane - ER
(19:1). T.l.c. (cyclohexane - ER 19:1) Rf 0,3.
h) 4-[3-[(6-Bromohexyl)oxy]propyl]benzonitrile, (4.7g) àpd Interm.
5 (3,5g) et 1,6-dibromohexane (15.9g). Purification parte] él. av. cyclohexane - ER (19:1). T.l.c. (cyclohexane - ER 9:1) Rf 0,2.
X 15 i) l-Bromo-4-[3-Ç(6-bromohexyl)oxv]propyl]benzëne, (13,9ç) àpd 4-bromobenzènepropanol (12,7g) et 1,6-dibromohexane (36,6g).
- Purification par [C] él, av. cyclohexane puis av. cyclohexane - ER (93:7). T.l.c. (cyclohexane - ER 9:1) Rf 0,4.
j) [ (E)-l-[4-[ (6-Bromohexyl)oxy]-l-butényl]-3-ir.sthoxv-4-(méthoxyméthox . ) 20 benzène, (1,55g) àpd Interm. 6 (1,4g) et 1,6-dibromohexane (6j,13g' .
Purification par [FC5] él. av. 5% EA/hexane jusqu'à 20¾. T.l.c.
(25¾ EA-cyclohexane) Rf 0,5.
Interm._3 4-(Dimethylamins)benzsneDroDansl 25 On ajouts ou (E)-éthyl-3-/4-(dinîêthylamino)Phêny2/-2-pr3cên3ate (IG.Ou g.* aans le THF (80 ml) à de l'hydrurs de litoium-alu'ririuT (5,73 g) dans le THF (20 ml) sous azote tout en agitant è 0-5° et on agite ie mélange à la TA pendant 2 h 1/2. Dn ajoute ce l’eau (t ml) er. rsfrdlc.sssnt sus: te la glace et en agitanfcvigoureusemsnt, puis de i’nydrcx,ce te szz'.j- ecusux 30 α 15/0 (6 nu j, puis de l'eau (16 ml). On filtre le mélange es o·"· la 7e bien le précipité avec du THF (100 ml). On fait évaporsr le filtrat et les eaux de lavage réunis et on extrait le résidu aqueux avec EA (BZ r(,. O sèche l'e-rcra:* orgameue (‘.va, Sû ^), on fait évaporer, et on purifie l’njile résiduelle car /r“S-'· - slution avec de l'ER-cyclohexane (1:1) donne une Tuile -Ί.ζί ç; eue / 24 l'on absorbe dans l'éthanol (40 ml) et qu'on ajouts à de i'oxyce oe palladium à lü5i sur charbon pré-réduït (sec, 1,00 g) dans l'éthanol (10 ml). Qn hydrogène * le mélange agité à la TA, on enlève le catalyseur (Hyflo), on fait évaporer la solution et on distille l'huile résiduelle oour donner le composé du titre 5 (CT) (3,5 g). T.l.c. (cyclohexane - ER 1:1) Rf 0.15.
Intern._4 4-(Ethylthio)benzên&ethanol □n ajoute goutte à goutte du l-bromo-4-(éthylthio)benzène (16,0 g) dans le THF (80 ml) à du magnésium (1,82 g) pour maintenir un reflux doux. On 10 refroidit à 0° la solution trouble résultante et on ajoute goutte à goutte - de l'éthyiénoxyde (6,5 g) dans le THF (10 ml). On agite le mélange à la TA pendant 30 min. et au reflux pendant 1 h. On ajoute du chlorure d'ammonium aqueux saturé (200 ml) et on extrait le mélange avec ER (2 x 200 ml). On fait évaporer l'extrait séché et on purifie le résidu par /C/ en éluant avec 15 du cyclohexane - ER (7:3) pour donner l'alcool du titre (2,15 g). T.l.c. (cyclohexsne--, ER 1:1) Rf 0,4.
Interm·._5_ 4-(3-Hydroxypropvl)benzonitrile
Qn chauffe à 180-190° penoant 4 n un mélange de 4-brDmobenzènepropanol 20 (9,0 g), cyanure rie cuivre (4,5 g), icoure de cuivre (20 mg), et ï\:-méthyi- 2-pyrrolidone (20 ml) et on verse dans une solution de chlorure ferrique hexahydraté (4.5 g) dans i’acide chlorhydrique (2 M; 30 ml;. Or. chauffe le mélange; c /D-cO penoant 1p min. st on extrari avec E— ·~ 1GC m.' Or.
1 BK'-Tax- avec HCl (2 M; 50 ml), ce 1 eau (50 mi), et ce l’nycrcxyce ce sodium.
25 aqueux (2M. o0 rm), on sèche et en Tait évaporer. Qn purifie is résidu par /C/ en éluant avec du cyciohexane-ER (1:1) pour donne- le 2' (3.5 g y TLC (cyclohexane-ER 1:1) Rf 0,15.
c Intern._6_ (E)-4-[3-Hethoxy-4-(methoxyroéthoyv)ohenv11-3-buten-l-ol 30 Qn ajoute goutte è goutte c. r-o—l-Uchlum (i.£ v cens l’hexane. 25 ml) à une suspension agitée de bromure ce {3-hydroxypropyl)triphânyi?hCr- / / 25 phonium (8,03 g) dans le THF sec (50 ml) refroidi à G0 sous azote. Cn agite i la solution rouge sang résultante è G° pendant 10 min. puis on ajoute goutte à goutte du 3-méthoxy-4-(mêthoxyméthoxy)-benzaldéhvde (3,60 g) dans le -*& THF sec (10 ml) pendant 5 min. On laisse le mélange se réchauffer à la TA.
> c on agite pendant 4 h, on ajoute de l'eau (IG ml) et on enlève la plus granoe patie du solvant sous vide à 40°. On lave une solution de l'huile résiduelle dans ER (200 ml) avec de l'eau (150 ml), on sèche, on traite avec du chardon de bois, on concentre et on purifie par /FCS/ en éîuant avec EA/hexsne (1:1) pour donner le CT (1,55 g). TLC (EA-hexane 1:1) Rf 0,30.
i0 lnterm._7 l-[4-[(6“Bromohexvl)oxy]butyl]-3-methoxy-4-(méthoxyméthoxy)benzéne
On hydrogène une solution d'Interm. 2j (2,05 g) dans T éthanol absolu (30 ml) sur un catalyseur pré-réduit au PdO è 10% sur charbon (0,2 g, pâte è 50% dans l'eau) jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène (13G ml) cesse.
û 15 On enlève le catalyseur par filtration (Hyflo) et on enlève le soldant sous vide à 40° pour donner le CT (2,05 g). TLC (EA-hexane 1:2) Rf C.54. lnterm._8
4-[4-[(6-3romohexyl)oxy]butyl]-2-méthoxyphénoI
Dn fait refluer pendant 2 h 1/2 un mélange d'interm. 7 (1,50 g), d'acide 20 4-toluènesulfonique (Û,7B g) dans l’eau (3 ml) et le THF (27 ml), on refroidit et on enlève le solvant sous vide à 40°. ün absorbe l'huile résiduelle dans EA (50 ml), on lave la solution avec du bicarbonate de sodium è 8% (50 ml), on sèche, on concentre et on purifie par /FCS/ él. av. 20% EA/hgxane, donnant le CT (1,0 g). TLC (EA-hexane 1:2) Rf 0,56.
lnterm. 9 25 - 6-[(Tétrahyore^2H-pyran-2-yl)cxv]-i-hexsnDl □n fait foncre de Thexane-1,6-diüi (70,9 g; Gans un oai" etes- à enu.
60°, on refroidit la masse fcncue à 45° et on ajoute rapidement ou dinycrr-propane (16,82 g) suivi par de l'acide chlorhycricue 10 i\ (0,1 ml). Cn agite 3Q Ie mélange et on ajoute de l'eau froide pour maintenir une température réactionnelle d'environ 50°. Lorsque la réaction excthermicue est tombés, on agite le mélange à la TA pendant 1/2 h, puis on le dilue a ver te /=£„ (530 ml) et cn extrait avec ER (Z x 253 ml). On lave la solution, d:E9 arec / 26
de l'esu (3 x 500 ml), on sèche et on concentre pour donner une huile que - l'on purifie par /FCS/ él. su. EA/hexane (1:1), donnant le CT (19,6 g). Ti_C
%, (EA/hexane (1:1) Rf 0.40.
if *
Intern._10 5 6-[(2-Propynyl)oxy]-l-hexanol
On agite è la TA pendant 5 h un mélange d’interm. 9 (18,6 g), de bromure oe propargyle (à B0% ds le toluène; 14,88 g), de solution aqueuse à 4050 p/v d'hydroxyde de sodium (200 ml) et de bisulfate de tétraoutylammonium (3,34 g), on dilue auec de l'eau (5GD ml) et on extrait auec ER (2 x 250 ml).
10 On sèche la solution d'ER et on concentre pour donner une huile qu'on absorbe dans un mélange de mêthanol (100 ml) et d'acide chlorhydrique 2 înî. Après avoir agité pendant 2 h, on enlève le mêthanol sous vide à 40°, on dilue la phase aqueuse résiduelle avec de la saumure (100 ml), on extrait avec ER (2 x 75 ml), on sèche, on concentre, et on purifie par /FCS/ él. av.
15 25% EA/cyciohexane, donnant le CT (8,6 g) TLC (EA:hexane 1:4) Rf 0,16.
Interm._11 6-[[3-(4-Aminophenyl)-2-propynyl]oxy]hexanol
On ajoute de l'iodure cuivreux (100 mg) à une solution agitée de 4-iodo-benzèneamine (5,5 g), d'intermédiaire 10 (3,9 g) et de chlorure de bis(triphényl-20 phosphine)palladium (II) (175 mg) dans la diéthylamine (60 ml) sous azote. Au bout de 24 h, on fait évaporer le solvant et on répartit le résicu entre le bicarbonate de sodium aqueux à 850 (100 ml) et l'EA (100 mi). Gn lave è l'eau la couche organique, on sèche (i\ia2SG4), on concentre et oc pur:"ie par /FCS/ él. av. hexane/EA 1:1 peur donner le CT (3,5 g). TLC (Texane Έ-25 1:1} Rf 0.05.
Intern._12 6-[3-(4-Aminophényl)propoxy]hsxsnoi, (3.8 g) Pf 35-41° àpo l'interm. 11 (3,9 g) anal. Interm. 7.
Intern._13_ -s? _ sr é-[ 3- (4-Anir.o-3,5“dichlcrcshénvl)propoxvjr.exenol -- —III I II., -i i — — I—— il..........— II.. I I |, I II ..... , |
Gn ajoute du fsi-chiorosuccinimide (3,25 g) è une solution d'interm. "2 27 (2,9 g) dans le DMF (30 ml) à 40° sous azote. On agite la solution à 40° pendant * 90 min., on fait- évaporer le solvant et on ajoute de i'ER (10D ml) au résidu.
On filtre le mélange (Hyflo) et on fait évaporer le filtrat sur silice, qu'on * soumet à /FCS/ él.av. hexâne/ER 1:1 pour donner ie CT (2,1 g}. TLC (hexane/ 5 ER 1:1) Rf 0,19.
Interm._14 4-[3-[(6-Brotnohexyl)oxy]propvll-2,6-dichlcrobenzeneerr.ine
On ajoute une solution de triphénylphosphine (3,68 g) dans le dichloro-méthane (15 ml) à une solution, refroidie avec un bain glacé, d'interm. 13 10 (2,0 g) et oe tétrabromure de carbone (2,32 g) dans le dichiorométhane (35 ml). On agite la solution à 0° pendant 30 min., on fait évaporersur silice et on soumet à /FCS/ él.av. hexane/ER (9:1) puis /C/ él.av. hexane/ER (15:1 •*9:1)pour donner le CT (1,9 g); TLC (hexane/ER 9:1) Rf 0,35.
- Interm._15_ 25 4-[3-[(6-Bromohexvl)oxyjpropvl]benzaldéhyde j. On ajoute goutte à goutte du n-butyl-Iithium dans i'nexane (1,65 18 ml) à l'interm. 2i (12,0 g) dans le THF (30 ml) à 0° sous azote. On agite la solution à -78° pendant 20 min. et on ajoute goutte è goutte du D^F (2.66 g). On agite la solution à -78° pendan 1 h et à la TA pendant 30 min., on 20 traite avec de 3'eau (50 ml), et on extrait avec ER (2 x 2GD ml). Dn fait évaporD~ l'extrait séché et on purifie le résidu par /C/ él.av. cycîonexane-ER (13:5) pour donner le CT (6,8 g). TLC (cyclohexane - ER 3:1) Rf 0.33.
Interm._16 [3-[ (6-Broîr.ohsxvl)oxy]proDvI Jbenzenenéthanol 25 On ajoute en plusieurs fois du borohycrure de sodium (0,28 g) à l'interm 15 (1,5 g) dans le méthanoî (25 ml) s C° sous azote. On agite la solution à G pendant p mm. et b ia TA pendant 2C mm., et en îs traite â I eau (ZC ml).
. On fait évaporer le méthanoî à pression réduite et on extrait le résidu ά avec ER (2 x 50 ml), on sèche et on fait évaporer pour donner le CT (1,42 30 g). TLC (cyclohexane - ER 3:1)-Rf 0,2.
«* ! —- « · 28
Intern._17 “* ^-[3-[(6-Eromohexvl)oxy]oroDyljhenzèneethenol □Γ· ajoute goutte è goutte du n-butyllithium dans i'hexane (1.6 M*. 16.5 mi; à ï’incerm. 2: (10 g) ds THF (25 ml) à -78° sous azote. Dn agite la soiutior.
5 è -78° pendant £0 min. et on ajoute de l'éthylèneoxyde (2,32 g) dans le T^f (IC ml), un laisse le mélange se réchauffer lentement à la TA, on agite pendant 32 min., on traite avec du chlorure d'ammonium aqueux saturé (100 ml) et on extrait avec ER (3 x 100 ml). On fait évaporer l'extrait séché et on purifie le résidu par /0/ él. av. cyciohexane-ER (3:1) pour donner le CT (4,8 g), TIC 10 SI02 (cyclohexane-ER 1:1) Rf 0,25.
Intertn,_18 4-[3-[(6-Bromohexvl)oxy]propyl]benzamide ün agite à 50-60° pendant 2 h un mélange d'interm. 2h (3,0 g), de peroxyde d'hydrogène (50%: 2,8 ml), d'éthanol (4 ml), et d'hydroxyde de sodium aqueux 15 (IM; 2 ml), on traite avec HCl (2M, 10 ml) et on extrait avec ER (3 x 50 ml).
„ On fait évaporer l'extrait séché et on purifie le résidu par /C/ él.av. ER
pour donner le CT (2,35 g). Pf 79-82°.
Interm,_19 l-[3-[ (6-Bron)ohexyl)oxy]propyI]-4- (methoxyméthvl )benzène 20 On ajoute en plusieurs fois de l'hydrure de sodium (dispersion è 6C%.
G.72 g) à une solution d'interm. 16 (6 g) et d'iodure de méthyle (12.6 g) ds THF (50 ml). On fait refluer le mélange pendant 3 h, on le.traite avec ce l'eau (5C ml,, on extrait avec ERr (3 x 100 ml), on sèche, on fait évaporer et on purifie par /C/ él. av. cycionexane - ER (9:1) pour donner le CT (4.G 25 g). TLC (cyciohexane - ER 3:1) Rf 0,8.
Interm,_20 1-[3- [ (6-Brorr.ohexyl )oxyJpropvll-4- 'fcromsr.ethvl ;benzèr>e, (6,8g; acc Interm. 16 (B,0g) anal. Interm. 14.
Purification par[C] él. av, cyclohexane-ER (9:1).
30 T.l.c. (cyciohexane - ER 9:1) Rf 0,3 a / / { 29 s Interm._21_ 4~[[4-[3-[(6-Bromohexvl)oxy]propyl]phényl3rnéthyl]morphoiine
On agite a la TA pendant 16 h un mélangé d'interm. 20 (5,0 g), da morphcTine ; ” Π.5 S/> de t!F (50 ml) et de carbonate oe potassium (1,8 g), on filtre et on | " 5 fait évaporer. On purifie le résidu par /0/ en éluant avec ER pour donner ! le CT (3,3 g). TLC (ER) Rf 0,15.
ï j Interm,_22_ Acide | 4- [3-[ (6-Bromohexyl)oxy]propyl]benzo3.cue
On ajoute goutte à goutte une solution de trioxyde de chrome (5,34 | 10 g) dans l'acide sulfurique (18 M: 4,6 ml) et l’eau (14 ml) à l’interm. 15 (4,5 g) dans l'acétone (50 ml) à 0°. On agite le mélange à la TA pendant 1 h, on \ dilue avec, de la saumure (30 ml), on extrait avec ER (2 x 50 mi), on sèche.
! on fait évaporer et on purifie par /C/ él. av. cyciohexane-ER (3:1) pour | ~ donner le CT (2,4 g) Pf 70-71 g.
j; !' I >
Interm,_23_ | Méthyl 4-[3-[(6-bromohexyl)oxy]propyl]benzoate
On fait refluer pendant 48 h un mélange d'interm. 22 (2,4 g), d'acide i sulfurique (18 1 goutte) et de méthanoi (10 ml) et on fait évaporer le | méthanoi.-On répartit le résidu entre une solution de bicarbonate de sodium i 20 (1M; 20 ml) et ER (100 ml). On fait évaporer la phase organique séchée et on purifie le résidu par /C/ en éluant av. cyclohexane-ER (9:1) pour donner le CT (2,1 g). TLC (cyclohexane-ER 3:1) Rf C.6
Interm,_24 4-[3-[(6-Bromohexyl)oxyjpropvl]benzènescltonitrile 25 On agite à la TA. pendant 16 h un mélange d'interm. 20 (£.5 g), de cyanure
de sodium (0,83 g) et de diméthylsulfoxyde seo (50 ml), on l'ajoute à l'eau (300 mî), on extrait av. ER (3 x 200 ml), on sèche, on fait évaporer et on ; purifie par /C/ él. av. cyclohexane-ER (3:1) pour donner le CT (3,0 g). TlC
'cyclcnexane-ER 3:1) Rf 0.3.
30 lnterm. __25 4-[3-[ (6-Brpnohexyl)oxy]prcpyl3benzèneBcétamide 5 - On agite vigoureusement pendant 16 h un mélange d'interm. 24 (3.D g) et d'HCl (11 M; 15 ml), on dilue avec de l'eau (150 ml), et or. extrait avec 5 EA (2 x 100 ml). On fait évaporer l'extrait séché et on triture le résidu au.
ER (50 ml) pour donner le CT (2,55 g) Pf 110-113°.
lntern. _26 l-[2-(4-Bromobutoxy)éthyl]-4-nitrobenzëne, (8,97g) s partir du 4-nitrobenzène-éthanol (7,25 g) et du 1,4-dibromcbutane 10 (28,1 g) anal, interm. 2a. Purification par /FCS/ él.av. ER-cycïohexane (0:100 puis 5:95).
Interm._27
Ethyl c-acétyl-E-[2-(4-nitrophényl)e,thoxy]hexenoate
On ajoute goutte à goutte de l’acétoacétate d'éthyle (3,69 g) â une 15 solution de sodium (0,67 g) dans l'éthanol (60 ml) au reflux. On ajoute goutte * à goûte l'interm. 26 (7,60 g) et on fait refluer la suspension pendant 16 h, on filtre et on fait évaporer. On répartit le résidu entre l'es (75 mi) et ER (3 x 150 ml) et on fait évaporerîes extraits éthérés séchés. On purifie le résidu par /FCS/ él.av. ER-cyclohexane (1:3) pour donner le CT (2,07 g).
2Q Interm._28 7-[2-(4-Nitrophényl)éthoxy]-2-heptanone
On agite à ia TA pendant 16 h un mélange d'hydroxyde ded sodium aqueux (1M. 7,ύ mi) et d'interm. 27 (2,0 g) et on ajoute goutte à goutte de l’acide sulfurique (18 M, 0,58 ml). On chauffe le mélange à 75° pencant 6 h puis on 25 extrait av. ER (3 x 5G ml) et on fait évaoorer les extraits organiques séchés pour donner le CT (1,40 g).
Interm._29 1-l2-[(6 ,6-Dir.éfchoxyheptyl)oxy]ethyl]-4-riitrobenzèhe
On laisse reposer à la TA pendant 1 h un mélange ce méthane! (5 ml), . * U- 30 c acide A-toiuèngsLîifonique (2,5 mg), os triméth,iertnefcrmiate (1.0 g!· et d interm. 28 (1,34 g), on dilue avec du bicarbonate ce sodium aqueux è B% « 31 (10 ml) et on extrait ai/. ER (3 x 15 ml). On fait évaporer les extraits orgsn,·^, J ‘S'Jgg séchés (!\Îa2S04) combinés pour donner le CT (1,37 g).
Interm._30 7-[2-[4-(DimethylBrr.inc)phényl]éthDxy}-2-hgpter;cr.e 5 On hydrogène à la TA et à une pression de 3,5 kg/cm l'interm. 25 (1,36 g), du formaldéhyde aqueux à 37% (1,35 g) dans l'éthanol (5 ml) avec de l'oxyde de palladium à 10% dans le charbon de bois (pâte à 50% dans l'eau). On filtre le mélange réactionnel (Hyflo) et on fait évaporer pour donner une huile que l'on dissout dans THF (10 ml) et qu'on laisse reposer pendant 10 24 h av. HCl aqueux (IN·, 10 ml), puis qu'on rend basique avec du bicarbonate de sodium aqueux à 8% (50 ml) et on extrait la phase aqueuse av. ER (3 x 50 ml). On fait évaporer les extraits séchés (!\Ja2S04) et on purifie le résidu par /FCS/ él.av. ER-hexane-triethylamine (50:50:1) pour donner le CT (0,72 g).
15 On prépare les interm. 31 et 32 anal. Interm. 2a:
Interm._31 l-[2-[(5-3romopentyl)oxy]éthyl]-4-(méthylthio/benzène, (10,7g) àpd 4-(Méthylthio)benzèneéthanol (7,44g) et 1,5-dibromopentane (30,4Bg). Purification par [FCS] él. av. ER-cyclohexane (1:100+3:97).
20 T.l.c. (ER-cyclohsxane (1:79) Rf 0,08.
Interm._32 l-[2-[(6-Bromohexyl)oxy]éthyl]-4-nitrobenzëns, (9,52g) àpd 4-nitrobenzèneethanol (10,25g), et ’ 1,6-dibromohexane (27ml). Purification par [FCS] éi. av. . ER-cyclohexane (0:100+1:19; 25 T.l.c. ER-cyclohexane (1:19) Rf 0,11.
Interm._33 7-[2-[4- (Me/thylthio)phenyI]éthoxyj-2-heDtBnone
On ajoute goutte à goutte l'intsrm. 3' (5.X g) cens EF (7,2 ml) à ses tournures de magnésium (0,384 g) avec un cristal d'ioda à la TA scus azcts 30 tout en agitant. On chauffe au reflux le mélange agité pendant 3 h sous azote et on ajoute lentement la solution de réactif de Grignard a une sc—tic' agitée d anhydride acétique (2,85 g) es cR (70 ml) Cendant une période - ' 32 ti’1 h en maintenant la température entre -SC et -7CD. Au bout d’encore , 2 h entre -60 et -70°, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à s " et on le traite avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammon:—· (20 ml). Qn sépare la couche d'ER et on extrait la phase aqueuse av. ER 5 (3 x 4G ml). Qn lave les extraits réunis avec de l'hydroxyde de sodium 2 \ , (3D ml), et de la saumure (30 ml). On extrait les eaux de lavage av. ER (3 x 40 ml) et on sèche et on fait évaporer ces extraits, combinés avec les extraits précédents. On purifie l'huile résiduelle (3.73 g) par /"03/ éi.a.. ER-hexane (1:14 -*1:7) puis av. ER-cyclohexane (1:7) pour canner le OT (2/-7 g).
10 Analyse tr.s C,69,9;H,9,2;S,11,05.
C16H24°2S née.: C,6B#55;H,8,65;S,11,452.
Intertn.__34 N-[6-[2-(4-Nitrophenyl)ethoxy]hexyl]benzèngnethenBmine
On ajoute goutte à goutte l'interm. 32 (25,9 g) pendant 40 min. à de la 15 benzyiamine (62 ml) à 120° (bain). Au bout de 2 h à 120° on refroidit le mélange e et on ajoute de l'eau (750 ml) et HCl aqueux 2 N (375 ml). On extrait le mélange av. EA (3 x 800 ml) et on lave les extraits combinés avec du carbonate de . sodium aqueux 2 M (1 1), de la saumure (500 ml), on sèche (Ma2S04) et on fait évaporer. On purifie l'huile résiduelle (30,4 g) par /FCS/ en éluant avec 20 EA-cyclohexane-triéthyîamine (25:75:1) pour donnsr le CT (22,58 g) TIC (EA- cyclohexane, 1:2 avec quelques gouttes de triéthyiamine. Rf 0,33.
Intern._35 2-Bromo-l- (2,2-dinethyl-l,3-ber,zodioxan-6-yl)ethenone
Dn ajoute du 2-méthoxypropène (10 g) pendant 15 min. à une solution 25 agitée de 2-bromo-1-/4-hydraxy-3-(nydroxyméthyI)pnsnyl/éthanone (5 g) et d’acide toiuène-4-suifonique (0,5 g) dans le dicnicrométhane (120 ml) à 23°. On agite le mélange pendant 3 n, on filtre è travers un tamoon de silice désactiyée à la triéthyiamine et on fait évaporer cour donner uns huile.
La purification par /FCS/ (silice désactivée è le triétiyismine) éi.a.. c«c»o-30 hexane-EA (19:1) donne l'acétal du titre sous la ferme d'une bulle -4,8 s).
= un cristallise un petit échantillon à partir du pétrole léger (Dec 62-88°) έ pour donner des cristaux blancs, Pf 47-48°.
A
~~ I
33 i ί ! lnterm. _36 2,2-Diméthyl-g-[[[6-[2-(4-nitrophényl)ethoxv]hexyl](phénylméthyl) 1 * amino]inéthyl]-6-(4H-l,5-bgnzodioxinnethBnol)
Dn laisse reposer s i£ ί r-, penosnt iS n_iit uns solution d'interm. 35 5 (6.0 g). d'interm. 34 (7,5 g) et de M,\-diisQpropy]éthyiamine (2,75 g;, dans ;e THF (50 ml), on enlève le précipité per filtration et on concentre le filerai en une huile qu'on dissout dans le métnsnol/THf (2:1. 150 ml), on refroidit , dans un bain glacé et on traite avec du Doronydrure ae sodium (1,5 g) en plusieurs fois sous azote, et on agite à la TA pendant la nuit. Dn ajoute 10 de l'eau (100 ml) et de l'EA (100 ml), on sépare les Phases et on réextrait i j la couche aqueuse av. EA (100 ml). Dn lave les extraits organiques réunis i avec de la saumure, on sèche (Na2S04) et on concentre en une huile qu'on ! purifie par /FCS/ êl.av. cyclohexane/EA/triéthylamine 66:33:1 pour donner le CT (9,0 g). TLC (cyclohexane/EA/triéthylamine 66:33:1) Rf 0,16.
15 Intenn._37_ ^ g-[[[6-[2-(A-Aminophényl)/thoxy]hexyl](phenylméthyl)ainino]m5thyl]-2.2- diméthvl-6-(4H-l,3-benzodioxinméthanol) I -‘--- ün hydrogène l'interm. 36 (1,0 g) dans l'éthanol (35 mî) sur de l'oxyde de platine à 5% pré-réduit sur charbon (100 mg) pendant 1 h 1/2. ün enlève 20 le catalyseur par filtration sur Hyflo et on fait évaporer l'êthanol pour donner le CT (870 mg).
TLC (cyclohexane/EA/triéthylamine 66:33:1) Rf 0,06.
lntern. _38 N— [4-[2-[[6-[[2-(2,2-Dinérhvl~AH-l,3-benzoriioxin-6-yl)-2-hvdroxyethvI] I 25 (phénylnethyl)atnino]hexyl]oxyjsthyl]phényl]fornanide ; Dn agite au reflux pendant 2 h l'interm. 37 (2,5 g) dans le formiere de n-butyle. On fait évaporer le forniate de butyie, on dissout ie résidu oses i ' le méthanol, on ajoute du carbonate de potassium (200 mg) et or. agite ie mélange à la TA pendant 1 h, on dilue avec oe l'eau (50 ml) et on extrait 30 avec EA (2 x 50 ml). On lave les extraits organiques avec de la saumure,
! * on sèche (Ma2S04) et on concentre en une huile qu'on purifie par .ή-CS
en éiuant avec ER peur ccnnsr 1= CT ",,6t ç).
f —>-· c-./ iriethyiarrune 99:1,; kt u,5u.
// / 34 » Interm._39.
2,2-Diméthyl-g-[[[6-[2-[(4-mlfchylBmino)phényl]éthoxy]hgxvI ] * (phenylméthyl)emino]methyl]-6-(AH—1,3-benzodioxinnéthanol) A une suspension agitée dE LÎA1H4 (200 mg) dans le THF sec (* 5 mi) sous 5 azote, on ajoute, pendant 5 min., une solution ri'interm. 38 (1.64 g) dans le THF sec (10 ml). On agite le mélange réactionnel au reflux pendant la nuit, on refroidit, on traite avec précaution avec de l'eau (10 mi) et on extrait avec EA (2 x 25 ml). On lave les extraits organiques avec de l'eau et de la saumure, on sèche (i\ia2S04) et on concentre sous vide pour donner le 10 CT (1,46 g). TLC (EA/triéthylamine, 99:1) Rf 0,74.
Intertn._40 2?2-Dinéthyl-c-t[[6-[2-[(4-néthylBraino)phenyl]éthoxy3hexyllBnino] méthyl]-6-(4H-l,3-benzoriioxinnéthBnol)t (260mg) " à partir de l’interm. 39 (350 mg) anal, interm. 7. TLC (EA/triéthylamine, 15 99:1) Rf 0,06.
Interm._41 (Phenylmethyl )4- [3- [ (6-bromohexyl )oxy] propyl]benzoate
On fait refluer pendant 20 h un mélange d'interm. 22 (2.8 g), d’alcool benzylique (10 mî) et d'acide sulfurique (18 M; 1 goutte) et on purifie par - 20 /C/ él. av. cyclohexane-ER (19:1) pour donner le CT (1,5 g) TLC (cycïohexane- ER 19:1) Rf 0,2.
Interm._42 (Phénvlméthyl)4-[3-[[6-[[2-hvdroxy-2-[4 -hydroxy-3-( hydroxymsthyl ) phs'nyl] efchyl] amino] hexyl ] ox v ] oropy 1 j benzoe te 25 On chauffe à 70-75° pendant 2 h un mélange d'interm. i (C.7 g), d’ir-term.
M 0,5 g), ce M.W-diisoprcpyléthylamine (0.65 g), et ce D\F (22 mi. et o- „-erse dans du bicarbonate de sodium aqueux (1 *1, 50 ml), on extrait s·.ec EA (3 x 100 mi) et on fait évaporer!1 extrait séché pour canner une rude, .s purification par /C / en êl.av. EA -méthanol - tri ê tn vl »Tins 'ÇO*'''·" puis la 30 trituration avec ER (IC ml) cerne le C" 10.£ c) 5—52'-.
< 35 jf î Interm._A3 2,2,2-Trifluoro-N'-[6-[2-(A-nitroDhényl)ethaxy]hexyl]-N'-(ohenvlnéthvI) acétemide - On ajoute goutte à goutte l'interir,. 32 (5,2 g) pendant 3D min. à de ia 5 benzylamine (12,25 g) 8 120° (bain). On maintient le mélange à 120° pendant 2 h, on refroidit et on ajoute de l'eau (150 ml) et HCl aqueux 2 !\i (75 ml).
On extrait le mélange avec EA (2 x 200 ml, 1 x 100 mi) et on lave les extraits réunis avec du carbonate de sodium aqueux 2 i\! (200 ml), de la saumure (200 ml), on sèche (!\;a2SOA) et on fait évaporer pour donner une huile (5,76 10 9)· On refroidit avec de la glace l'huile dans le dichiorométhane (15 ml) et la triéthylamine (2,5 ml) et on traite avec de l’anhydride trifluoracétique (2,55 ml) dans le dichiorométhane (10 mi) pendant 5 min. On agite le mélange réactionnel pendant encore 1 h à la TA. Au bout de 6A h on ajoute du dichloro-méthane (20 ml) et on lave le mélange avec HCl aqueux 2 t\ï (20 mi), du bicarbo-15 nate de sodium aqueux à 8% (20 ml), de l'eau (20 ml), de la saumure (20 ml), on sèche (îSia2SOA) et on fait évaporer pour donner une huile (7,65 g). On purifie l'huile par /FCS/ en éluant avec EA-cycîohexane-triétnylamine (20:80:1) pour donner le CT (5,91 g). TLC (EA-cyclohexane (1:2) ·*· quelques gouttes de triéthylamine) Rf 0.A5.
20 Intern,_AA
N-[6-[2- (A-AminophényI)éthcixy]hexv2l-2,2 ,2-triflucri>-u-(phénvIméthyl) acétamids, (3,57g) à partit'de l'interm. A3 (A,95 g) de manière analogue è l’irterm. 37. Le purification par /FCS/ en éluant avec EA-cycichexane (1:2 a ceo de trié" . 25 amine. TLC (EA-cyclohexane (1:2) + qc gouttes triéthylamine; Rf C.2A.
Interm,_A5 N-[6-[2-[4- (l-Pip^ridinyl)phenyl jéthDxvlhexyljbenzène-sther.smine * On agite à 100° pendant la nuit une solution d'interm. AA, ce “,5-d:brc;ro- - pentane (1,2 g) et de N.M-diisoprcpyléthylamine (650 mg) dans ie DMF ·ιχ v 30 ml) puis on concentre sous vide en un solide qu'on repartit entre l'ea^.
5 (133 mi; et EA (75 mi). On réextrait le couche aqueuse avec ΞΑ (2 x 75 srù) fi i t.
H
i i 36 et on lave les extraits organiques réunis avec de i'eeu et ce la saumure, on sèche (!\ia2S04) et on concentre. Dn traite l'huile ootenue cans le méthane.
(20 ml) avec du carbonate de potassium (1,3B g) et on agite s la TA pencant 1 5 jours, on ajoute encore .du carbonate de potassium 0,35 g) au bout de v 5 24 h et 48 h. On ajoute de l'eau (100 ml) et on extrait le mélange avec ΞΑ (3 x 50 ml). On lave les extraits organiques avec de l’eau, de la saumure, on sècne (Ma2S04), on concentre et on purifie par /FCS/ en éluant avec EA/triéthylamine 99:1 pour donner le CT (1,0 g). TLC (EA/triéthylamine 99:1)
Rf 0,29.
^ Interm._46 4-Hydroxy-a*-[[(phénylmethyl)[6-[2-[4--(l-pipéridinyl)phehyI]éthoxy]- hexyl]arnino]mëthyl]-l,3-bsnzènediinéthsnol
On laisse reposer à la TA pendant la nuit une solution de 2-bromo-1-/4-hydroxy-3-(hydroxyméthyl)phényl/'éthanone (310 mg), d'interm. 45 (500 r 15 mg) et de M,!\i-diisopropyiéthylamine (320 mg) dans le THF (15 ml), puis on filtre et on concentre le filtrat en une huile qu’on dissout dans le méthanol/THF Ί (env. 9:1, 10 ml) refroidi dans un bain glacé, on traite avec MaBHA (150 mg) et on agite à la TA pendant la nuit. On ajoute de l'eau (25 ml) et on extraie le mélange avec EA (3 x 25 ml). On lave les extraits organiques avec de la 20 saumure, on sèche (Na2S04), on concentre et on purifie par /FCS/ en éluant avec du cyclohexane/EA/Triéthylamine 50:50:1 - EA/triéthylamine 99:1 pour donner le CT (210 mg). TLC (EA/triéthylamine 99:1) Rf 0,68.
Intern,_47 k- [4-[2-[[6-[[2-(2?2-PiméthvI-4H-l.3-benzodioxir— 6-yl)-2-hvdroxyéthvj] 75 (ph^nyl!r.éthvl)emino3hexvl]oxv]éthvllDhenvl lacer ami de {' Sn) à partir de l'interm. 37 (2,0 g) et de Γanhydride acétique '805 mg) anal. Interm. 74a. Purification par /FCS/ en éluant avec ER. TlC fEA/tr:éthv!amine 99:1) Rf 0,36.
; Intern._ 4B
30 N-[4-[2-[[6-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxv-3- (hydroxyTTiéthvl )pher,vl]sthvl'! “ (phlnvlnsthyl}anûnojhexyl]oxv jéthvIlsherivljËCEtEm.ide
On agita pendant: la nuit l'interm. 47 (470 mg) cans is métne-ci *'5 r;"· 3? contenant HCl 2 Μ (1 mi). On ajoute du bicarbonate de sodium aqueux à 8¾ (15 ml) et on extrait le mélange avec EA (2 x 20 ml). On lave iss extraits - organiques réunis avec de .la saumure, on sèche (i\;a2S04} et on concentre sous vide pour donner le CT (4DG mg). ÏLC (EA/mêthanol/triêthyiamine, 5 80:20:1) Rf 0,52.
' ' Intern-Λ_49 g-[[l6-l2-[(4-EthylBmino)phényl]éthsxy]hsxyl](phsrivlnsthyl)amino] méthyl]-2,2-diméthyl-6-(4H-1^-benzodioxianéthanol), (830mg) àpd Interm.. 47 (1,04g) anal. Interm. 39.
10 T.l.c. (EA/triéthylamine 99:1) Rf 0,64.
Interm._50 g1-[[[6-[2-(4-Ethylamino)phényl]éthcxy]hexyl](phénylmsthyl)Bmino]méthyl] -4-hydroxy-l,3-benzënediméthBnol, (720mg) T.l.c. (EA/méthanol/ triéthylamine, 80:20:1) Rf 0,54. Prépare àpd Interm. 49 (780rag) anal. Interm. 48.
' Interm·._51 N’- [4- [2- [ [6- [ [2- (2,2-Diroéthyl-4H-l ,5-benzodioxin-6-yl )-2-hydroxye*thyl] - (phenylméthyl)Bmino]hexyl]oxy]éthyl]phényl3-N-méthvlacétBmidet (680mg) T.l.c. (ER) Rf 0,27. Préparé àpd Interm. 39 (l,14g) 20 anal. Interm. 47.
Interm._52 N-[4-[2-[[6-[[2-Hytiroxy-2-[4-hydroxy-3-(hvdroxvnéthyl)phényl] éthvl ] (phénylméthyl)amino]hexyl]oxy]e,thyl]phényl]-N-méthylaoétBnidet (410mg) T.l.c. (EA/méthanol/trie'thylamine 80:20:1) Rf 0,49. Préparé àpd 25 Interm, 51 anal. Interm. 48.
Interm._53
Butyl [4,[2-[[6-[(phénylméfnyl)amino3hexvl]oxyjéthyl]phényldcarbamate
On traite goutte à goutte une solution d'interm. 44 (2,1 g., et de \.A-diisopropyiêthylamine (675 mg) dans le Tr-F (25 t.1; avec une solut.cn ce n-30 butyi-colcroformiate (710 mg) dans le THF (5 ml) puis or. laisse reposer à ? · le TA pendant la nuit. On ajoute ER (25 m·), on sépare le précipité par filtration.
* on concentre le filtrat en une nulle qu'on dissout dans ie méthanol (25 ml), on traite avec du carbonate de potassium (1,33 g; et en agita rendant le
* > nuit. Dn ajoute de l'eau (5C ml) et on extrait ;= mélange avec ΞΑ (3 χ 3Q
7
J
5 S
ml), on laue les extraits organiques avec de la saumure, on sèche Ç\;s2SC4), on concentre et on purifie per /PCS/ él.av. EA/triéthyiamine 99:1 pour donner le CT (1,78 g). TIC (EA/triéthylamine 99:1) Rf 0,32.
Interm._54_ 5 Butyl t4-[2-[[6-[[2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxyTÎiéthyl)phenvl]ethyl] (phénylméthyl)emino]hexyl]oxv]éthvl[phénvl]cBrba:nBte, (29ümg) T.l.c. (EA/triéthylamine 99:1) Rf 0,78. Apd 2-bromo-I-[4-hydroxy- 3-(hydroxyméthyl)phényl]éthanone (365mg), et Interm. 53 (640mg) anal. Interm, 46. Purifie par [FCS] él- av.
10 cyclohexane/EA/triéthylamine (50:50:1) + EA/mêthanol/triéthylamine (95:5:1).
Interm._55 l-Iodo-4-(2-msthDxvEthpxy)benzène
On fait refluer pendant 18 h un mélange de 4-iodophénol (1,0 g), 1-bromo-^ 2-méthoxyéthane (0,7 g), iodure de potassium (0,83 g), carbonate de potassium (0,7 g) et mâthyl-isaoutylcétone (10 ml), on dilue avec ER (50 ml), on filtre et on fait évaporer. Dn distille le résidu pour donner le CT (C,S3 g). TIC (cyclohexane-ER 1:1) Rf 0,6.
Interm._56^ 20 l-BromD-6-[(2-propynyl)oxy]hexane, (15,0g) apd propargyl elco ol (5,6q) et 1,6-dibromohexane (73,2g) anal. Interm. 2a-
Purification par[C] él. av. cyclohexane puis av. cyclohexane - ER
(19:1). T.l.c. (cyclohexane - ER 9:1) Rf 0,4.
Interm._57 25 N- [6- [ (2-Propynvl )oxy]hexyl Ihenzèneaetthansmine
On ajoute goutte à goutte i interm. 56 (1,5 g) à de la benzylamins (IC ml) à 120°. On agite la solution è env. 12D° pendant 1 h, en refroidit, et o" l'ajoute à HCl (2 50 ml). On rsno le mélange basique avez ce l'nycrcx.de s de sodium aqueux (2 M) et on extrait avec ER (2 x 2G0 ml). Or, fait évaporer c 30 l’extrait séché et on enlève l'excès de benzylamins à pression réduits (env. v, 10 ml). On purifie le résidu par /C/ él.av. ER pour donner le CT fD.56 2'-.
TlC (ER) Rf 2,1.
Λ h il 39
Interm._58 A-Hydroxy-a1-!; [(phénylméthyl)[6-[(2-propynyl)oxy]hexyl]araino]nlthylj-i,3-benzenedim^thanol.
On agite è la TA pendant 3 h un mélange ce 2-bromo-1-/4-hydroxy-3-' 5 (hydroxyméthyl)phényl/êthanone (8,0 g), interm. 57 (7,0 g), carbonate de socium aqueux (2 M: 31 ml), et EA (Λ0 mî), on traite à l'eau (50 ml), et on extrait avec EA (2 x 100 ml). On fait évaporer l'extrait séché (Ma2SD4), on dissout le résidu dans l'éthanol (150 ml) et on le traite en plusieurs fois avec XaBHt (5,7 g) à 0° sous azote, on agite à 0° pendan 2 h, à la TA penGant 16 h puis on enlève l'éthanol à pression réduite. Gn traite îerésidu avec du méthanol (2 x 100 ml), onfaifc évaporer, et on purifie par /C/ éi.av. ER pour donner le CT (3,5 g). TLC (ER) Rf 0,35.
Interm._59 4- Hydroxy-c1-[[[6-[[3-[4-(2~méthoxyéthoxy)phenyl]-2-proDynyl]oxv]hexyl3 ί 15 (phénylméthyl)eminolmethyl]-l,3-benzênediméthBnol, (0.25g) àpd
Interm. 58 (0,5g) .et Interm. 55 (0,35g) anal, i Interm. 11. Purification partC] él. av. cyclohexane - ER (1:1) puis ER. T.l.c. (ER) Rf 0,35.
Interm._60^ 20 6-[3,5-Bis(phénylmethoxy)phényl]-5-hexén-l-ol, (4,65g) en utilisant du n-butyllithium (25 ml, 1,6 M ds hexane), du bromure ae 5- hydroxypentyltriphênylphosphonium (8,58 g) et du 3.5-bis(Dhénylméthoxyl~ benzaldéhyde (6,36 g) anal, interm. 6. Purif. par /FCS/ éi.av. cyciooexane-ER (2:1). TLC (cyclohexane-ER 2:1) Rf 0,125.
25 Interm._61 a) 1-[ό-Brono-l-hexenyl]-3,5-bis(phénvlméthoxv) benzène
On ajoute goutte è goutte delà triphénylphosphine (3,51 g. sans le cl-chlorcméthane sec (20 ml) pendant 5 min. à une solution agisse c';ntern.
6C ',4 g> st de tetra bromure ce caroone (t,uu c. dans ·ε gj cv cr en èt^s^e 30 sec (ij rrtio s 0° sous azote. Qn ;sisse is solution se recnäu^fcr s is 7~, on agite pendant 2 h et on absorbe sur de la silice (Merck 9385. 20 g.* qu'on a soumis à /C/ éi.av. hexane-ER (20:1) pour donner le CT (3,28 g). TLC (hexane-* EP 20:1) Rf 0,23.
_r préparé ds manière ansiogue le ccmcose suivant: 40 b) l-[6-(3-BrorooDroDQxy)-5-hex(ir)vl J-3 ,5-bîs(phénylm^fchoxy)benzene, (0,73g) àpd Interm. -62 (0,Bg). Purification par [FCS] si. av. hexane - ER (6:1). T.l.c. (hexane-ER 5:1) Rf 0,29 Interm._62_ 5 3-[[6-[3,5-Bis(phénylméthoxy)phenvll-5-hexenyljcxy]—1-propanol, (0,91g) àpd Interm. 61a (3g) et 1,3-propanediol (2,02g) anal.
Interm. 56. Purification par[FCS] él, av. ER-cyclohexane (1:1). T.l.c. (cyclohexane-ER 1:1) Rf 0,19.
Interm._63_ 10 (E)4-Hydroxy-g*-[[[3-[[6-[3,5-bis(phénylmethoxy)phenyl]-5-hexényI]oxy]propyl]emino]methyl]-l,3-benzénediméthenol
On ajoute goutte à goutte une solution d'interm. 61b (0.65 g) ds DMF (5 ml) à une solution agitée d'interm. 1 (0.35 g) et de M.N-diisopropyléthylamine (0,21 g) ds D^F (10 ml) à 70° sous azote. On agite la solution à 70° sous azote pendant 2 h 1/2, on dilue avec de l'eau (50 ml), on extrait avec EA (2 x 50 v mi), on lave a i eau (50 ml), on sèche (f\ia2SD4) et on fait évaporer sous vide pour donner une huile. La purification par /FCS/ (silice désactivée è is triêthylamine) él.av. EA-méthanoi (9:1) donne le CT (0,3 g). TLC (solution toluène:éthanol:ammoniaque à 0,83 39:10:1) Rf 0.18.
20 Interm._64 4-(3,5-Dimithyl-4-nitrophenyl)-3-butén-l-ol A une suspension agitée de bromure de 3-(hydroxypropy:)triDhénvionos-phonium (10,5 g) ds THF sac (ICC ml) à G° sous szcte or. ajoute ou n-butv -lilthium (1,3 Ά ds hexane, 30 ml). On continus d'agiter à C° D=ndar- 30 rin 25 puis on ajoute une solution de 3.5-diméthyi-4-nicrooenzaiâéhyco (L 5 gj es THF sec (50 ml) pendant 10 min. On agite le méianca à -*rC rrnr_, . ^ à 0° pendant 1 h, on ajoute ou chlorure c'amncniu·'· "a—-s έ-» , .
. extrait le mélange avec EA (3 x 50 ml), on lave les extraits c-cac'aue0 a-j^· -. de l'esu, de la saumure, on sèche, on concentre et on purifie es" /FCS·'
30 él.av. cyclohexane/EA 4:1 pour donner le CT (1.C5 g). Tic (cv^lohoxane/EA
" 4:1) Rf 0,08.
L— 4'
Interm._65_ 5 a) I-[4-[(6-BromohexyI)oxy]-l-butenvI]-3,5-diméthyl-4-nitrobenzéne, àpd s Interm. 64 (1,0g) et 1,6-äibrcnohexane (3ml) anal, r Interm. 2a. Purification par [FCS] el.av. cyciohexane+ ' 5 cyclohexane/ER 4:1. T.l.c. (cyclohexane/EA 4:1) Rf 0,32.
On prépare de manière analogue les composés suivants: b) l-[Î(6-Bromohexyl)oxy]-l-butényl3-4-(phlnylnéthoxy)benzene, E:Z=2:1.
(4,6g) àpd 1,6-dibromohexane (10g) et Intérim 68 (3g).
Purification par [FCS] él; av. cvclohexane+cyclohexane-EA 4:1.
10 T.l.c. (Cyclohexene-EA 4:1) Rf 0,35 c) 3,5-Bis(phénylméthoxy)-I-[4-[(6-bromohexyl)oxy3-3-butenyl3benzene, (ljlg) àpd 1,6-dibromohexane (2,54g) et Intérim 68b (1,25g).
Purification par[FCS] él. av. cyclohexane+cyclohexane- EA 9:1.
~ Analyse tr.: C,68,95; H,6,75.
15 ^30^35®r^3 née.: 0,68,8; H,6/3%· : d) l-[2-[(6-Bromohexyl)oxy3éthyl]-2-nitrebenzène, (16,2g) àpd 2-nitrobenzèneéthanol (10g) et 1,6-dibromohexane (27ml).
Purification partFCS] él. av. cyclohexane+cyclohexane/EA 19:1.
T.l.c. (cyclohexane/EA 4:1) Rf D,42 20 e) l-[2-[(6-Bromohexyl)oxy]éthyl]-3-nitrobenzène> (25,95g) àpd
Intérim 82 (lB,16g) et 1,6-dibrcmohexane (50ml). Purification pariFCS] él. av. ER-cyclohexane (0:100+5:95) Rf 0,2
Interm._66 h1- [6- [[4- (3,5-Pimeth.yl-4-nitroshenvl )-3-b'jtenyi ]oxv]hexyl 3-»- ( phsnvl-25 méthvl)benzènsméthanamine, (700mg), àpd Interm, 65a (9>Dmç; et benzylemine (3ml) anal. Interm. 34. Purification [FCS] él. av. EA/triéthylamine 99:1.
T.l.c. (EA/triéthylamine) 99:1 Rf 0,13 Interm._67 30 1-[4-Hydroxy-3-(hvdroxvméthyl)phénvlj-2-[[6-[[4-(3,5-dinéthyl-4- ” nitrophényl)-3-butényljoxy]hexyl](phénvlme^thvl)BminojéthBnone “ Cm iB*cs£ repessr è is 'sf~- ^EncsHu :3 π-j.j uns 3uîUi..iji· de 2 wiuiTm / , 4-hycroxy-3-(nyoraxyrTiéthy:)phény!)/éthanonB (425 mg). d’interm. 65 (555 42 mg) et de iM.M-diisopropylêthylamine (450 mg) ds THF sec (20 ml), puis on fil.tre et on concentre le filtrat en une huile rouge qu'on purifie par /FCS/ éi.av. EA/triéthylamine 99:1 - EA/méthanol/triéthy]amine 80:20:1) pour donner le CT (820 mg). TLC (EA/méthanoï/triêthylamine 80:20:1) Rf 0.68.
5 Interm,_68^ a) A—[4- (PhénylméthoxY),ph^nyl]-3-butenoi
On ajoute une solution de n-butyllithium dans l'hsxane (1.6 M. 20 mi) à une suspension agitée de poudre fine de bromure de /3-(1 -méthoxy-1-méthyléthoxy)propyl/triphény!phosphonium (14 g) ds THF sec (100 ml) à 0°.
10 On agite le mélange à D° pendant 30 min. on le traite avec une solution de 4-(phénylméthoxy)benzaîdêhyde (5 g) ds THF (25 mi), on agite à 0° pendant 2 h et on filtre à travers de la silice. On lave le tourteau de filtration avec ER, on fait évaporer sous vide les filtrats réunis et on triture l'huile résiduelle avec ER (50 ml) et on filtre è travers de la silice. Cn fait évaporer 15 le filtrat et on dissout le résidu dans THF-eau-HCl 2 v. (50:5:1, 56 mi) et on maintient à 23° pendant 20 min. On dilue le mélange avec de l'eau (200 mi), on extrait avec ER (200 ml) et on lave l'extrait avec de î'eau (100 ml).
: de la saumure (50 ml), on sèche et on fait évaporer pour donner un solidee blanc qu'on agite dans i'hexane et qu'on filtre pour donner l'alcool du titre 20 (5,2 g) Pf 93-95°.
On prépare de manière analogue le composé suivant: b) 4-[[3,5-Bis(phsnylmlthoxy)]ph!nvl]-3-buten-i-oi. (1,48g) en utilisant le 3,5-bis(phényiméthoxy)benzalnéhyde (2,24 g) au lieu du 4-(phénylméthoxy)-benzaidéhyde. Etape finale additionnelle de purification 2:3 38Γ 'FCS/ éi.av. ER-cyciohexane (3:2). TLC (ER-cycIohexane 3:1) R" 0.26.
Intern. 69 a) 4-Hydroxy-g^-[[[6-[[4- [4-(phényltnéthc!xy)phsnyl j-5-butsnvI joxy 1-hsxyljamino]methvil—1,5—bsnzêneriinsthencl
On maintient à 75e pendan 2 h un mélange c'Interm. 1 (Z.3 g), DMF (25 30 ml), M.Pc-diisopropyléthylamine (2,4 g) et interm. 65b (3,5 g). On oüue le mélange avec de 1 eau (150 ml), on acidifie à pH 5 avec HCl 2 H. en rend oasique à pH 8 eve- du bicarbonate dad sodium solice et on extrait evet E-. (2 χ 50 I m.,. Ce lave les extraits avec de l'eau, oe saumure, on sème rCa2SC4), !\ ' \_ / 43 on fait évaporer et on purifie par /FCS/ (silice désactivée à la triétnylamine) f él.av. EA-méthanoi (85:15) puis la trituration avec ER donne la saligénine du titre (0,95 g) Pf 79-83°.
^ On prépare de manière analogue le composé suivant: b) g1-E[[6-[[4-[3,5-Bis(phényliriéthoxy)phenyl]-3-butéhyl]-4-hvdroxy-1,3-benzènedimethBP.ol, (0#42g) àpd interm. 55c (0,8 g) et interm. 1 (0.42 g). Purif. par /FCS/ (silice désact. à la triéthylamine) él.av. EA-méthanol (7:2). TLC silice désact. à la triêthylamine (EA-méthar£ 7:2) Rf 0,47.
10 Interm,_70 2.2,2-Trifluoro-N-[6-[2-[4-(formylamino)phényl]ethoxy]hexyl]-N-(phenyl -méthypacétemide
On chauffe à 80° pendant 3 jours l'interm. 44 (0,50 g) ds le n-butyi-formiate (5,0 ml). On fait évaporer le mélange réactionnel et on purifie l'huile résul-i 15 tante par /FCS/ él.av. EA-cyciohexane-triêthylamine (10:2:3) pour donner le CT (0,40 g). Ti_c (EA-cyclohexane (1:1) avec qq gouttes ce triétnylamine'!
Rf 0,12.
Interm._71 N-[4-[2-[[6-[(Phénylméthyl)amino]hexyljoxy]ethyl]phenyl]forma'nide 20 On agite à la TA sous azote pendant 2 h 1/2 l'interm. 70 (0.31 g) es le méthanoî (5,0 ml) avec du carbonate de potassium anhydre (0.105 g). On ajoute de i'hydroxyde de sodium aqueux C2M: 2,0 ml) et au bout de 15 h on dilue le mélange avec ce l'eau ne ml), et en extrait avec EA (3 >. 25 ml). On lave les extraits réunis avec es l'eau (10 ml), ae la saumure (10 mi), on sèche 25 (i\ia2S04), on fait évaporer et on purifie par /FCS/ él.av. EA-triéthylamir.e (100:1) pour donner le CT (G, 152 g). TLC (EA a.-, qq gouttes de triétnylamine)
Rf 0,13.
c Interm,_72 ε) ^~[4-[2-t [6-[[2-[4-Hyjroxy-3- (hvdrp?:vTnéthyI)phényl]-2-oxoethyl]-- 20 (pnsnvlnethyl)amirip j.hsxyl joxyjéfchvl jpr.shyl jformsmide ün laisse reposer è la 'A perçant le nuit une solution de 2-brcmo-'-
A
44 /4-hycfroxy-3-(hydroxyméthyl)phényi/êthanane (425 mg}, interm. 71 (610 mg) et N.N-diisoprüpyléfcnylarnine (450 mg) ds THF (20 ml). On enlève le solvant ‘ sous vide et on répartit le résidu entre ER (50 ml) et l'eau (50 ml). On lave la couche organique avec de l’eau et de la saumure, on sèche (\‘a2S04} et : - 5 on concentre en uns huile qu'on purifie par /FCS/ él.av. EA/méthanol/triéthyl- I ' amine- 80:20:1 pour donner le CT ss forme d'huile orange (650 mg). TLC (EA/mêtne- j ! nol/triéthylamine 8C:2D:1) Rf C,50.
; On prépare de manière analogue les composés suivants: \ b) N-[4-[2-[[6-[[2-[4-Hydroxy-3-(hydroxyméthyl)phényl]-2-oxoéthvI]- 10 (phenylméthyl)emino]hexyl]oxy]ethvl]phényl]rnéthanesulf onemide, (l,4ç) àpd Interm. 73 (1,2g).
T.l.c. (EA/methanol/triéthylamine 80:20:1) Rf 0,4 | c) N-[4-[2-[[6-t[2-[4-Hydroxy-3-(hydroxyméthyl)phényl]-2-oxoathyl]- (phénylméthyl)amino]hexyl]oxy1éthyl]Dhényl]benzenide, (890mg) àpd 15 Intern. 74a (870mg). T.l.c. (EA/triéthylamine 99:1) Rf 0,5.
d) N-[4-[2-[[6-[[2-[4-Hydroxy-3-(hydroxyméthvl)phényI]-2-oxo£thvl]-(phénylmethyl)Bmino3hexyl]oxy]éthyl]phenyl]-2-méthylDropenBmidet l (950mg) àpd Interm. 74b (BlOmg). Purification par [FCS] él.av.
EA/méthanol/tri^thylemine 40:10:1.
20 T.l.c. (EA/triethylamine 99:1) Rf 0,5 e) N-[4-[2-[[6-[[2-[4-Hvdroxy-3-(hydroxyméthvl)phenvI]-2-oxoethyI]-(phénvlméthyl)Bmino]hexvl]oxy]éthyl]phényl3psntana-:ide, (630mg) àpd 45
Interm. 74c (670mg). Purification Par[FCS] ei. av. EA/tri- éthylamine 99:1.
T-l.c. (EA-méthanol-triéthylamine) Rf 0,69.
f) [4-[2-[[6-[[2-[4-Hvdroxy-3-(hydroxyméthyl)phe'nyl]-2 -oxoethyl]- : 5 (phenylmethyl)amino]hexyl3oxy]efthyl]phefnvl]ure^e , HBr__ (740mg) àpd Interm. 76 (850mg). Purification par [FCS] av.
ΕΑ/triéthylamine PRsl+EA/me’thanol/ methanol/triéthylamine 90:10:1) T.l.c. (EA/mlthanol/triethylamine 80:20:1) Rf 0,25.
g) Ν'-[2- [2-[ [6- [ [2- [4-Hydroxy-3- (hvdroxyméthyl )ph^nyl ]-2-oxo^thyl ]- 10 (phenylmjthyl)aniino1hexyl]oxy]E(thyl]ph^nyl]sc^tBmide> (ly05g) apd
Intern·. 79 (1,0g). Purification par [FCS] ël.av.
EA/triethylamine 99:l-»€A/méthanol/triéthylaniine.90:10:1 T.l.c. (EA/methanol/triethylamine 80:20:1) Rf 0,59.
h) N-[4-[4-[[6-[[[4-Hydroxy-3->(hydroxyméthyl)phenyl]êthyl]amino]- 15 hexyl]oxy]butyl]phényl]-N*,Ν'-diméthylurée, (1,43g) àpd Interm.
74d (1,5g). Purification par[FCS] el· av. EA-triethylemine (100:1) T.l.c. (EA-triéthylamine 100:1) Rf 0,1 ^ i) l-[4-Hydroxy-3-(hydroxvméthyl)phényl]-2-[6-[2-(3-nitroDhényl) ethoxylhexyl] (phényiméthyl)amino]ethanone, (1,74g) àpd Interm.
20 B4 (2,6g), sous azote. Purification par[FCS] el. av.
EA-tri^thylamine (100:1) T.l.c. (EA + qqgouttes tri^thylamine) Rf 0,24 j) N- [4- [4-[[6-[[2-[4-Hydroxy-3-(hydroxyméthyl)phënyl]-2-oxoéthyl]- (phénylméthyl)amino]hexyljoxy]butyl]phénvl]-N,Ν'-diméthylsu] f emide, (1,27g) àpd Interm. 85 (2,06ç). Purification parfFCS] el. av.
EA-triethylamine (100:1) T.l.c. (EA-methanol-tri^thylamine (90:10:1)) Rf 0,67 k) N-[4-[2-[[6-[[2-[4-Hydroxy-3“(hvdroxvmethv2)phsnvl]-2-oxoethyl]-(phenylmethyi)amlno]hexyl]oxy]ethyljphenyljbutanesuifonamide, (860mg) 20 àpd Interm. . 74e (900mg). Purification psr[FCSj êl. av.
* EA/tri^thylemine 99:l+EA/methanol/ tri^thylamine 90:10:1).
T.l.c. (EA/tri^thylamine 99:1) Rf 0,41 - 1 ) N— [4— [2— l [6— [[2— [4-Hvdrow-3- (hvdroxvnsthyl )ΰ'ηεην1}—2— oxc^thyl j— ( ohenylmethyl / eminc J hexyl jox v ] E^thvl ]phsnvl J propanes ui f onamide, (920mg) àpd Interrr,. 74f (900mg). Purification par [FCS] e]-av.
EA/tristbylar.irre $9:l-»EÂ/methancl/triéthvlsmine 92:10:1).
(· T.l.c. (EA/irret--d amine — F* γ,ΑΙ ίι 6 - m) l-[4-Hydroxy-3-(hydroxyméthyl)phényl]-2-[[6-[[3-[4-(l- pipêridinvl)phényl]-2-propynyl]oxy]hexyl](phénylmethyl)a:r!ino]ethBnonet àpd Interm. 86 (700mg) Purification par [FCS] él av· EA/méthanol/triethylamins 90:10:1). On rechrom. le produit {600 mg) 5 sur une colonne analogue (toluène/éthanol/triéthylamine 95:5:1) pour donner le CT (270mg) T.l.c. (toluène/éthanol/triéthylamine 95:5:1) Rf 0,12.
n) l-[4-Hydroxy-3-(hydroxyméthyl)phényl]-2-[[6-[4-[4-(4- morpholinyl)phe,nyl]butoxy]hexyl](phe/nylme,thyl)8mino]d,thBnone> (830mç) àpd Interm. 88 (856mg). Purification par [FCS] él. av.
toluène-éthanol-tridthylamine (95:5:1).
T.l.c. (Toluène-éthanol-triethylamine 95:5:1) Rf 0,24 o) N—[4—[4-[[6-[[2-[4-Hvdroxy-3-(hydroxyméthyl)phenyl]-2-oxoéthyl]-(phénylméthyl)ainino]hexyl]oxy]butyl]phénvl]benzènesul f onamide. (0,9ç) 15 àpd Interm. 74g (1,5g). Purification par [FCS] él.av.
EA-trielhylamine (100:1). T.l.c. (EA-trie'thylamine 100:1) Rf 0,1. Interm._73 N- [4-[2-[[6-[(ΡΗέηνΐΓη^1Ηνΐ)ΒΓη1ηο]Ηεχν1]οχν]εΙΗν1]ρ|-)ξην1]Γη6ΐΗ8η6“ sulf onamide, (1,25g) 20 àpd chlorure de méthanesulfonyle (573 mg) et de Γinterm. uu r 21 g) anal, interm. 74a. Purif. par /FCS/ êl.av. EA/triéthylamine 59:1. TLC (EA/triéthvi-amine (99:1) Rf 0,12.
Interm. ~ 74 a) N-[4-[2-[[6-[(PhénvImethvl)amino]hexvl]oxyj^thvl]phênvlIhpnyan^Hc 25 On traite goutte à goutte à 0° une solution d'interm. 44 (3,0 gi et rie
Pyridine (0,57 ml) dans le tiicnloromethane (30 ml) avec ou chlorure de faenzoy1-(0,998 gl dans le dichioromêthane (5 mil Pensant 5 min. Dp =>c!-a «ô'an«, -W 1Ί.ΙΒ :.Sti réactionnel à la TA pendant 1 h 1/2, on dilue avec ER (100 mi), on lave à l'eau (50 ml), de la saumure (50 ml), on sèche et on fait évaporer. On agi^c " 30 pendant 16 h l'huile obtenue dans le mâtnanol (40 mi) et du carbonate potassium (1,96 g), on ajoute encore oc carbonate de Potassium mj og c- e* on agite le mélange réactionnel pendant 72 h. On ajoute de l’eau '40 m’ > A / ’s.
t ^
Ul et on extrait ie mélange avec EA (2 x 100 ml). On lave les extraits organiques réunis avec de l'eau (50 ml), on sèche (Na2S04) et on fait évaporer. On purifie le résidu dans le chloroforme par /FCS/ él.av. EA-cyciohexsne-triéthyigrmns (33:65:1 ->50:50:1) pour donner le CT (2,42 s). TIC (EA-triéthyismine, 95:1) 5 Rf 0,15.
On prépare de manière analogue les composés suivants: b) 2~Hethyl-N-[4-[2-[[(S-[(phénylrnethyl)enino]hsxyl]oxy]ethyl3-phenvllpropananide (2,23g) àpd Interm. 44 (3,0g) et isobutyryl.
Cl (0,757g). T.l.c. (EA-triethylamine 99:1) Rf 0,15.
10 c) ^-[[2-[[6-[(Phénylm^thyl)Bmino3hexyl]oxy]ethyl]phényl]pentanamxde.
(2,38g) àpd Interm. 44 (3,0g), et du valéryl.Cl (0,86g).
T.l.c. (EA-cyclohexene +qqgouttesde triéthylamine) Rf 0,25.
d) N,N-Diméthyl-N'-[4.-[4-[[6-[(Phénylméthyl)Bmino3hexvl3oxv3butyl3- phényljuree, (1,84g) àpd Interm, 81 (3,0g) et dime'thylcarbamyl.
15 Cl (0.716g). T.l.c. (EA-triéthylamine 100:1) Rf 0,1.
e) N-[4-[2-[[6-[(Phenylmethyl)amino3hexyl3oxy3ethyl3phdnvl3butene sul fonamlde, (2,2g) àpd Interm. 44 (5,5g) et butenesulf onyl.
Cl (2,5g). T.l.c. (EA/triethylamine 99al) Rf 0,22.
f) N-[4-[-2-[[6-[(Phénylmlthvl)amino3hexvl3oxv3ethvl3phenv 1jpropane- 20 sulf onemide, (2,0g) àpd Interm. 44 (5,5g) et propenesuüf onyl.
Cl (2,2g). T.l.c. (EA/triéthylamine 99:1) Rf 0,22 g) N-[4-[4-[[6-[(Phénylme/thyl)Bmino3hexyl3oxy3butyl3phénvl3- benzènesul fonamide, (3,15g) àpd Interm. El (3,0g) et benzène- suif onyl. Cl (l,18g). T.l.c. (EA-tri^thylarcins 100:1) Rf 0,3 25 Interm,_75 N-[6- [2-[4-[ (Aminpearbonyl) aminc-j chénvl 3 c thoxv]hexvj ]-2.2,2-trifl'Jo r ο- N'~ (ph^nylméthyl)ecétamide
On ajoute une solution d'interm. 44 (2,6 g) ds THF (10 ml) à une solution refroidie avec de ie glace, de phosgène (Γη dans le toluène, 25 ml) os THF.
30 On agite la solution à la TA pendant 1 h, on y fait barboter oe l'azote pendant 30 min., puis de l'ammoniac anhydre pendant 15 min. On ajoute de l'ER (50 ml)au mélange et on enlève le solide par filtration (urée). Cr ccncer.tre le filtrat en une huile qu’on purifie par /FCS/ el.au. cyc.me:-.ar£ EA *.-r pour tonner le CT (1,2 g). ÏLC (EA/triéthylamine 99:') R* 2,3'.
i i\
Interm._76 [4- [2- [ [6- [ (Phenvlmethyl)amino ]hexvl ]oy y] e^hvl jphenyl j ure e
On ajoute du carbonate de potassium >'jχ g) è une solution d’inters.
75 (1,2 g) dans le mêthar.ol (10 ml) et on agite le mélange è le TA pendant; 5 la nuit. On ajoute encore du caroonaos ce potassium (1,0 g) et on continue d'agiter pendant 24 h, lorsque, après addition d'eau (23 ml), on extrait le mélange avec EA (3 x 25 ml). On lave les extraits organiques avec dei'eau et de la saumure, on sèche (i\!a2S04) et on concentre sous vide pour donner le CT (890 mg). T LC (EA/mêthanal/triêthylamine 80:20:1) Rf 0,33.
10 Interm._77 2.2.2- Trifluoro-N-[6-[2- (2-nitrophenyI)ethoxvlhexyl]-f*- (phénvlméthyl)-acetamide, (16,lg). T.l.c. (cyclohexane/EA 4:1) Rf 0,3. Préparé anal. Intern. 43 àpd Interm. 65d (15.0g)et benzylamine (45mA).
15 Interm._7B
N-[6-[2-(2-fiminophényl)éthoxy]hexyI]-2,2,2-trifl uoro-K-(phénylméthvl)-^ scétamide, (10.7g) àpd Intern, 77 (12,0g) anal.
Interm. 7. T.l.c. (cyclohexane/EA/triéthylamine 80:20:1) Rf 0,19.
Interm._79 20 N-[2-[2-[[6-[(Phénylméthyl)amino]hexyl]oxy]éthvlIphéhyllacëtamide, (3,32g) àpd Interm. 7B (4.32g)et de l'anhydride acét.(1,04g) anal. Interm. 74a. Purification par [FCS] éL av.
EA/triéthylamine 99:l-»£A/méthenol/triéthylemxne 90:10:1).
T.l.c. (EA/méthanol/triéthyiamine 80:20:1) .Rf 0,24.
25 Interm·._80 2.2.2- Trifluoro-N-[6-[4-(A-nitroshenvl/nutoxy jhexyl ]·-»-( ohénylméthy 2)- acétamide» (19.9g), T.l.c. (EA-cyclohexsne 1:4 + qq gouttes de triethylamine) Rf 0,35. Prépare anal. Interm, 43 àpd Interm. 2d (19.Iç, et benzyiamine (42mA).
; 30 Interm._81 N1- [6-[4- (4-Aminophényl )butoxy]hexvI ]-2.2,2- trirliscro-K- (phénylméth·.·! )-acétamide, (15,8ç) àpd Intern, EC (19,70ç) anal.
Interm, 7. Purification psr(r2S) si. av. EA-cyclohexane- , triéthvlemine (20:80:1).
(: . i 49 = T.l.c. (EA-cyclohexane (1:2) +qq gouttes de triethylanine). Rf q 23
Intern,_82 '4* ^ j 3-Nitrobenzeneethanol □n ajoute goutte à goutte du borane dans le THF (IM, 22D ml} pendent 5 1 h à de l'acide 3-nitrophênylêthanoïque (22.0 g) dans le THF sec (10G rai) à ia TA sous azote tout en agitant. Gn agite le mélange râactionei pendant 3 h. on ajoute goutte à goutte du métnanol et on fait évaoorer le mêlangs pour donner une huile (26,8 g). On purifie l'huile par /FCS/ él.av. cyclohexane-EA (2:1) pour donner le CT (18,3 g). TLC (cyclohexane-EA, 2:1) Rf 0,17.
10 Interm._83 2,2,2-T rifluoro-N-[6- [2- (3-nitrophényl )éthoxy]hexyl]-N- (phénylméthvl )-acétamide, (30g). T.l.c. (EA-cyclohexane 1:2 + qq gouttes de trie'thylamine). Rf 0,46. Préparé anal. Interm.
43 àpd Interm. 65e (25,7g) et benzylamine (61mX).
15 Interm._84_ s N-[g-[2-(3-Nitrophenyl)e,thDxy]hexyl]benzènem5fthenBmine> (3,75g) àpd
Interm. 83 (5,0g) anal. Interm. 76 T.l.c. (EA/cyclohexane/trie'thylamine 33:66:1) Rf 0,3.
Interm._85_ 20 N ,N-Diméthyl-Nl-[4-[4-[[6-[(phénylméthyl)amino)hexyl]oxy]butyl]- phényljsul famide
On refroidit avec de la glace une solution d'interm. 81 (3.0 g) et de pyridine (0,54 ml) dans le dichlorométhane (30 ml) et on traite goutte à goutte avec du chlorure de M.N-diméthyl-sulfonyle (0,956 g} dans le dichlorométhane 25 (5 mi) pendant 5 min. sous azote tout en agitant. 3n agite le mélange reactinc-el pendant 2 h à ia TA et au reflux pendant 5C n, en rajoutant encore du chlorure de M,M-diméthylsulfonyle (0,956 g) et de la pyridine (0,50 ml) au coût A" de 3 h et au bout oe 27 h (1,91 g), et (1.03 ml). 3- «ait évaporer le solvant et on ajoute de 1 cm (ICu mlj su resiou. un .aue la me'-ange avec 30 de l'acide chiornydrique aqueux 2 N (50 mi), ou carbonate ce sccun acueux à 8% (50 ml) et de la saumure (50 ml), on sèche (\s2S34) at on concentre en uns huile qu’on purifie par /FCS/ él.av. EA-cycionaxane-cr:êcV.s~:'-£ (10/90,1 ->2(1/ Cv/ J J t->r dcnner une huile. On acite Pendant ^0 ^ =
,/U
52 (3,01 g) dans le méthanol (100 ml) avec du carbonate de potassium r.3,C g) puis on verse dans l'eau (50 ml) et on extrait avec EA (3 x 50 ml). On lave les extraits avec de l'eau (50 ml) et de la saumure (50 ml), on sèche (\b2Süu\ et on fait évaporer pour donner le CT (2,27 g).
„ 5 T LC (EA + qq gouttes de triêthylamine) Rî 0.33.
lnterm. _86 N-[6-[[3-[4-(l-Piperidinyl)phényl]-2-propynyl]oxy]hExyljbenzène-méthanamine, (0,75g)
Préparée anal, interm. 11 àpd interm. 57 (0,98 g) et de la l-(4-iodophényl)-10 pipéridine (1,15 g). Purif. par/FCS/él.av. ER. TLC (ER) Rf 0,33.
lntern. _87 2,2,2-Trifluoro-N-[6-[A-[A-(A-morpholinyl)phényl]butoxylhexyl]-N-(phénylméthyl)acétamide
On chauffe à 100° sous azote pendant 48 h un mélange d'interm. 81 (5,0 15 g), 2-chloroéthyl-éther (1,57 g), N.N-diisopropyléthylamine (2,85 g) et d'iodure * de sodium (3,30 g) dans le DMF (250 ml). On fait évaporer le mélange réactionnel et on ajoute de l'eau (100 ml) au résidu. On extrait le mélange avec EA (3 x 100 ml) et on fait évaporer les extraits réunis séchés (f\ia2SD4) pour donner une huile (6,75 g) qu'on purifie par /FCS/ él.av. ER-cyclohexane (1:2) 20 Pour donner le CT (2,47 g). TLC (ER-cyclohexane 1:1) Rf 0,34.
Interm._88 N'- [6- [4-[4- (4-morphalinvl )phényl]butoxv jhexyllbenzenenethanenine un agite Γinterm. 87 (2,43 g) dans ie méthanol (30 ml) sous azote pendant 3 jours avec du carbonate de potassium (3,0 g), un ajoute ce l'eau (58 ml; 25 et on extrait le mélange avec EA (3 x 50 ml). On lave les extraits réun.s avec de l’eau (50 ml), de la saumure (50 ml), on sèche (\'a2534( et en "ait évaperer pour donner ie CT (1,67 g).
TLC (EA + qq gouttes detriéthyiamine) Rf 0,25.
4 51
Inten»._39 3-[(8-Bromooctyl)oxy]-l-propvne, (7,6g) àpd Ι,Β-dibromoactane (54,4g' et propargyl alco ol (2,8g) anal. Intern. 65e.
- Purification parEFCS] ei. av. cyclohexane-'dyclohexane/EA (9:2).
" 5 T.l.c. (ER-hexane 1:4) Rf 0,7 I* ψ
Interm._90 N-[8-[(2-Propynyl)oxy]octylIbenzèneméthanamine, (4,75g) àpd Interm. 89 (7,0g) et benzylanine (30ml) anal.
Interm, 34. Purification par[FCS] él av. ER. T.l.c. (ER) 10 Rf 0.4
Interm._91 N-(4-Iodophenyl)méthanesul f onsmide, àpd 4-iodoaniline (21,9g) et methsnesu)f onyl.Cl (11,43g) anal. Interm.
74a. Purificetionpar recristallisation àpd EA/hexane donne le CT 15 ss forme de solide crème très cristallin (25,0g) Pf 135-136,5°. Interm,_92_ a) M-[4- [3- [ [B-[ (Phenylmethyl )atiiino joctvl ]oxy]-I-propynyl]phenvl]-methanesul fonamide
On agite à la TA sous azote pendant 20 h un mélange d'interm. 91 (2,97 20 g), interm. 90 (2,73 g), dichlorure de bis(£riphényIphosphine)Daiiadium (II) (70,1 mg) et d'iodure de cuivre (I) (9,5 mg) dans la diéthylamine (60 ml), jn enlève le solvant sous vide à 35°. Dn lave une solution du résidu dans EA (100 ml) avec de l'eau (2 x 75 ml), on sèche (MaZSOA), on concentre et on purifie par /FCS/ (désact. à la triéthylamine) él.av. EA pour donner le ET 25 (3.0 3). TLC (toluène:éthanoi:G,88 MH40H, 39:10:1). Rf 0,55.
□n prépare de manière analogue les composés suivants:
/L
52 s b) 2-[4-r3-[[6-[(Phenvlméthyl)amino]hexyl]oxv]-i-proDynyl]phénoxy]- ethanol, (1.87g) àpd Interm. 57 (1,23g) et Interm. 98 (1,32g). [FC5j él. av. ' EA-rêthenol (9:1). T.l.c. (solution toluène-éthanol-ammaniaque à 0,88 39:10:1) Rf 0,6.
5 c) N-[4-[3-[(6-Hvdroxvhsxvl)oxv]-l-propynvl]Dhsnvl]néthenesulf onsmide, àpd Interm. 10 (7,02g) et Interm. 91 (13,37g). [FC5] él.
av. EA/hexane (4:1), puis recristallisation àpd EA/hexane donne le CT (11,2g) Rf 83-84,5° d) 6[[3-[4-(l-Pyrrolidinyl)phényl]-2-proDynyI]oxy]hexanol, àpd 10 Interm. 10 (690mg) et l-(4-iodophényl)pyrrolidine (1,2g).
[FC5] él. av. ER donne le CT (850mg). T.l.c. (ER) Rf 0,7
Interm._93^ N- [4- [3- [ [8- [ [2- [4-Hydroxy-3- ( hydroxyméthvl ) phényl ]-2-oxoethyl ]-15 (phenylméthyl)emino]octyl]oxy]-l-propvnyl3Dhényl]méthBnesulf onemide, àpd Interm. 92a (8B5mg) anal. Interm. 72a.
~ Purification par [FCS] (désactivée à la triéthylamine), él.av. 15¾ éthanol/toluène donne le CT (B75mg) T.l.c. (Toluène:éthanol:0,88ΝΗ,0Η-39:10:1) Rf 0/26 20 Interm._94 2,2,2-Trifluoro-N-(phenylméthyl)-N-[6-[2-[4-(l-pyrrolidinvl)phényI]- ethoxylhexyllacetamide
On agite à 90-100° sous azote pendant 16 h une solution d'interm. 44 (5,0 g), 1,4-dibromcoutane (2.55 g) et XC-diiscpropyiéthyianine (3,:5 si -B 25 1s DMF (250 ml}. Or: fait évaporer le mélange réactionnel et on traite le rés:c_ avec de l’eau (100 ml), or, extrait avec EA (3 x IX ml) et en fait évaporer les extraits séchés (f\ia2S04). On purifie l’huile viscueuse noire résultante (5,19 g) par /FCS/ él. av. ER-cyclonexans pour corner .e C~ il.72 gi.
TLC (ER-cyclühexane 1:4) Rf 0,3.
/ f i 53
Interm._95 N-[6-[2~[A-(l-Pyrrolidinyl)phenyl]éthoxy]hexyl]ben2eneméthansmine, (1,25g) àpd Interm. 9A (1,61g) sous azote, anal.
Interm. 76.
5 T.l.c. (ER-cyclohexane 1:1 +qqgouttes triéthylemine Rf 0.11
Intertn._96
Methyl 5-[l-oxo-2-[(phtnylméthyl)[6-[2-[A-(l-pyrrolidinyl)phényl]-éthoxy]hexyl]Bmino]ethyl]-2-(phenylméthoxy)benzoate> (0,82g) àpd Interm. 95 (0,95g) et methvl 5-(2-bromoacétyl)-2-(phe'nylmethoxy) 10 benzoate (0,95g) anal. Interm. 72a.
Purification par [FCS] él. av. ER-cyclohexane (1:2). T.l.c.
(ER-cyclohexane 1:2) Rf 0,18 Interm._97 A-(Phlnylméthoxy)-g1-[[[6“[2-[A-(l-pyrrolidinyl)éthoxy]hexvl](phényl- méthyl)Bmino]méthvl]-l,3-benzènedimlthanol
Qn ajoute goutte à goutte l'interm. 96 (0,879 g) ds le THF (1Q ml) à LiAlHA (0,100 g) ds le THF (10 ml). Au bout de A h à la TA sous azote tout en agitant, on traite le mélange réactionnel avec de l'eau (0,1 ml), de l'hydroxv'’-de sodium aqueux 2 N (0,2 ml), de l'eau (0,2 ml), on filtre (Hyfio) et on fait 20 évaporer le filtrat et on purifie par /FCS/ él.av. EF-cyclonexane n-yi p3L,r donner le CT (0,37 g). TLC (ER-cycicnexene T:"'y G,li.
Interm:_98 2-(A-Iodaphé.rioxy)éthenol
Dn dissout du sodium (G,Qj ds i éthanol (50 mîi sous azo^e or nn .
w — c UN o j D U w S
25 successivement du A-iodopnénol (5,0 g) et du z-cnioroé'-nano^ R q? o- - ‘ 3). *J> i fait refluer le mélange pendant 18 h, on traite avec du chlorure d'ammonium aqueux saturé (50 ml) et on fait évsccrer. Eh extra’4- * râu-· " *“ ·—oqueux a use ER (3 x 100 ml) et on fait évaporer l’extrait sécné sur rie 1« ©··:;«„ ...
ία h'IepQK
= 9385; 50 ml) et on purifie per /C/ él.av. cycicnexane-ER (7-3) nn-c ^
Hu.b pgp CyCiD- 30 / hexane-ER (1:1) pour donner le CT (3,0 g) Pf 76-77°.
L~, 54
Interm._99 l-[4-Hydroxv-3- (hydroxyméthyl )phenyll-2-[ [6-[ [3-[4- (2-hvdroxyethoxy)-phenylj-2-propynvI]oxyJhexvl](phénvlméthyl)erninojéthancne, .· àpd interm. S2b (1.6 g) anal, interm. 72a. Purif. par /PCS/ (désact. à _ la triéthylamins) sl.au. toluène-éthanol (1G:1) donne le CT (1,8 s). TLC silice désactiuée à la triéthylamine (toiuène-éthanol 5:1) Rf 0,16.
Interm,_1QQ
N-[6-[2-(3-Aminophsnyl)éthoxy]hexyl]2 »2,2-trifluoro-N-(phénylméthyl)-acetamide, (18,76g) àpd Interm. 83 (20,0g) anal.
Interm. 7. Purification par [FC5] él-av. EA-cyclohexane- triéthylamine (33:66:1).
T.l.c. (EA-cyclohexane-triéthylamine (33:66:1) Rf 0,33.
Interm._101 ^r[3-[2-[[6-[(Phenylméthyl)emino]hexyl]oxy]efthyl]phényl]acétamide> àpd Interm·. 100 (3,0g) et de l'anhvdride acétioue (0,725 g) 15 anal. Interm 74a. Purification par [FCS] él.av.
EA-triéthylemine (100:1) donne le CT (2,43ç) T.l.c. (EA-triéthylamine (100:1)) Rf 0,21.
Interm._102 N-[3-[2-[[6-[[2-[4-Hvdroxv-3-(hvdroxvméthvl)phénvl]-2-oxoethyl]- 20 =—;---‘-‘----—;— --— - (phénylméthyDsminolhexylloxyléthyllphényllBcItamide, àpd
Interm. 101 (0,66g) anal. Interm, 72e.
Purification par [FCS] él. av. EA-méthanol-triéthylamine (95:5:1+90:10:1) donne le CT (1,09g) T.l.c. i’EA-méthanol-triethvlamine (90:10:1)5 Rf 0,58.
2"
Interm.__105 (z)-N- [4- [3- [ (6-Hydroxy'nexyl )oxy]-l-propenyl ]phe*nyl jm.éthenesul f on-amide [ 55
On lave une solution de l'huile brune résiduelle dans l'EA (300 ml) avec HCI 2 M (2 x 250 ml), on sèche et on traite avec du charbon de bois activé. La concentration donne le CT (10,7 g) Pf 55-57°.
Ir, term._104 - 5 {[3-[(6-Bronohexyj)oxyj-l-propényljphsnyljmethsnesul f onenids, (9,1 g) èpd interm. 103 ( io,o g) anal, interm. 14. Purif. par /FCS/ él.av. EA/hexane (1:3) Pf 78-81°.
Interm._105 l-[[4-[3-[(6-Bromohexyl)oxy]propyl3phenyl]méthyl]pipéridine 10 Dn ajoute goutte à goutte l'interm. 20 (3,0 g) à une solution de pipéridine (0,68 g) et de triéthylamine (2,5 g) ds le THF (30 ml). On agite le mélange obtenu à la TA pendant 30 min., on dilue avec ER (50 ml), on filtre, et en fait évaporer. Dn purifie le résidu par /C/ él.av. cyciohexane-ER (3:2) pour donner le CT (2,4 g). TLC (cycîohexane-ER 1:1) Rf 0.3.
s- Interm._106
Ethvl 4-[3-[(6-bromohexyl)oxy]propvl]benzoate
Dn fait refluer pendant 30 h un mélange d'interm. 22 (3.C g), d'acide sulfurique (18 M; 1 goutte) et d'êthanoî et or. fait évaporer. Dn purifie le résidu par FC5 él. av. cyclohexane-ER (9:1) pour donner le CT (2D g). TLC 20 (cyclohexane-ER 9:1} Rf 0,3.
Interm._107 E-Kethyl 3-[4-(diéthvlBmino)phsnvlj-2-proosnoste
On agite au reflux sous azote pendant 24 h une solution de 4-(diéthyl-amino)benzaldéhyde (10 g) et de carbométhoxyméthylènetriohényipnosphcrsne 25 (20 g) as l'acétonitrile sec (100 ml). Dn fait évaporer le solvant et on traite l'huile résiduelle avec EF (100 mi). Dr -litre le précipité, or concentre le filtrat en une huile et on répète le traitement ER. Après filtration et évaporation on purifie l'huile orange résultante par /FCS/ él.av. cyciohexane/EA/tri-éthylamine 80:20:1) pour donner le CT (10,0 g). TLC (cycïohexane/EA/triéthy-30 lamine 80:20:1) Rf 0,33.
/ /.
58
Interm._10S
4-(Diethylamino)benzènepropanol i Dn ajoute pendant 1/2-h une solution d'interm. 107 (9,8 g) ds ER sec (50 ml) à une suspension agitée de LÎA1H4 (4 g) ds ER sec (IDC ml) sous azote.
”5 On agite le mélange à la TA pendant la nuit, on le traite, tour à tour, avec de l'eau (4 ml), de l'hydroxyde <je sodium aqueux 2 M (8 mi) et de l'eau (8 ml), on filtre à travers Hyflo et on concentre en une huile jaune pâle qu'on hydrogène dans l'éthanol (200 î) sur du platine à 5% sur charbon (1 g) pendant 4 h. On enlève le catalyseur par filtration à travers Hyflo et on fait évaporer 10 l'éthanol pour donner une huile qu’on purifie par /FCS/ en éluant av. cyclo- hexane/EA 4:1 pour donner le CT (7,0 g). TLC (EA/triéthylamine 99:1) Rf 0.45. Interm._109 ^~[^~[(^-Bromohexyl)oxy]propyl]-N,N-diethylbsnzèneemin8> (3,2g) èpd Interm. 108 (2,5g) et 1,6-dibromohexane (7,5g) anal.
15 Interm 2a. Purification par [FC5] el.av. cyclohexene + cyclohexane/ER 9:1 pour donner le CT (3,2g).
I T.l.c. (cyclohexane/EA/triéthylamins 80:20:1) Rf 0,50.
Interm-,_110 (£)-4-(3,4,5-Triméthoxyphényl)-3-butén-l-ol, (8,51g) av. n-bufcyllithium 20 (1,6M ds hexane, lOOmü.), (3-hydroxypropyl)triphenylphosphonium(bromure de ) (32,1g) et 3,4,5-trimethoxybenzaldéhyde (15,7g) anal.
Interm. 6. Purification par [FCS] el.av. EA-cvclohexane (1:1).
T.l.c. (EA-cyclohexene 1:1) Rf 0,19.
Interm._111 25 (E)-l-[4-[Çô-Droïïiohexyl)oxyj-l-butanyl]-3,4.5—trimaihoxybenzëne, (3,59c) àpd Interm» 110 (4g) et l,6-dibror.chexane (12.28g) anal.
Interm. 2a. T.l.c- (EA-cyelohexane 1:1) Rf 0,39.
Interm,_112 i-[[4-(6-3romohexyi)oxy]butyl]-3,4,5-trinethoxybenzene, (-,41g;àpd 30 Interm. 111 (1,5g) anal. Interm. 7.
T.l.c. (EA-cyclohexane 1:1) Rf 0,39.
Interm,_113 , Prcovl 4-l3-[(D-brcmGhexyl)oxyjpropyl]benzoete / Dn fait refluer pendant 3C h un mélange d'interm. 22 '3,D c). c’scit- 57 sulfurique (18 Μ, 1 goutte) et de n-propanol (15 ml) et on fait évaporer.
Dn purifie le résidu par /FCS/ él.av. cyclohexane-ER (9:1) pour donner le CT (1,9 g) TLC (cyclohexane-ER 9:1) Rf 0,3.
' Interm._114 5 6-[3-[4-(l-Pyrrolidinyl)phsnvljpropoxylhgxBnol
On hydrogène l’interm. 92d (350 mg) ds l’éthanol (15 ml) sur oxyde de Pd à 10% sur carbone pré-réduit (200 mg) psnoant 4 jours. On enlève le catalyseur par filtration (Hyflo) et on fait évaporer l'éthanol pour connsr le CT (820 mg). TLC (ER) Rf 0,71.
10 Interm. 115 l-[4-[3-[(6-Bromohexyl)pxy]propyl]phenyljpyrrolidine, (480mg) àpd interm. 114 (800 mg) anal, interm. 14. Purif. par /FCS/ éi.au. hexane Έρ 9:1. TLC (hexane/ER 9:1) Rf 0,33.
Interm._116 5 15 l-[4-[(6-Bromohexyl)oxy]butyl-4-(methanesu3 finyl)ben2ène
On agite à la TA pendant 2 h une solution d’interm. 2g (3,8 g; et ce per-borate de sodium (1,7 g) ds l'acide acétique glacial (50 ml), on dilue avec de l'eau (200 ml), et on extrait avec EA (2 x "50 ml). On lave l'extrait avec de l'eau (200 ml), du bicarbonate de sodium aqueux (IM; 2 x 100 ml), du bisuî-20 rate de sodium aqueux (10%; 100 ml) et de la saumure (100 ml), on sèchE et on fait évaporer. On purifie le résidu par /Ci él. av. ER pour donner le CT (3,1 g). TLC (ER) Rf 0,15.
Interm.__117 l-Bromo-4-[2-[(6-bromohexvi)oxy]éthvljbenzène, (22,5g) 25 àpd 4-bromophénéthyl-aicoD; Π5.1 g), du l.ô-cibromohexsne (73,2 g,> anal, interm. 2a. Purif. par /FCS/ él.av. cyclcnexa~£ st EA à S/i/cyclcnexsne.
TLC (cycîohexane-ER 9:1) Rf 0,4.
Interm._11B_ Acide A—[2—L(6-Bromohexvl)oxy j éthvl"benzslrmo 30 On ajoute goutte è goutte du n-butyllitnium (1,6 m ds hexane, 31.3 ml) $ // 58 pendant 15 min. à une solution agitée d'interm. 117 ds THF sec (53 ml) à ? -78° sous azote. On agite le mélange à -78° pendant 1/2 h puis on le transfère pendant 15 min. à une bouillie agitée de poudre de glace carbonique ( env.
50 g) ds THF sec (50 ml) è -78° sous azote. On laisse alors la masse semi-- 5 solide'résultante se réchauffer à la TA pendant 2 h, on ajoute lentement HCl 2 N! (100 ml) tout en agitant et on enlève le THF sous vide à 40°. On extrait la phase aqueuse résiduelle avec EA (2 x 150 mi), on sèche la couche organique et on concentre puis on recristaîlise à partir d’ER à -78° pour donner le CT (10,7 g) Pf 85-87.5°.
10 Interm·._119
Propyl 4-[2-[(6-bromohexyl)oxy]ethyl]benzoBte
On ajoute du 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (5,58 g) en une fois à une i. solution agitée d'interm. 118 (8,5 g), 4-diméthylaminopyridine (G,Al g) et 1- propanol (3,25 g) ds le dichloromêthane sec (25 ml) refroidi à 0° sous azote.
15 On agite le mélange à 0° pendant 5 min. puis à la TA pendant 3 h. On ajoute ER (25 ml), on sépare le précipité par filtration et on fait évaporer le solvant j» pour donner le produit brut qu'on purifie par /FCS/ éî.av. ER/cycionexane (1:6) pour donner le CT (6.87 g). TLC (ERrhexane 1:4) Rf 0.46.
Intern._120 20 Propyl 4-[2-[[6-[(phénylmsthyl)amino]hexyl]oxy]éthyl]benzoBte, (3,2g)àpd Interm. 119 (3,71g) sous azote anal.
Interm. 34. T.l.c. (Toluène:éthanolî0,88 Ni-^OH-39:10:1) Rf 0,45.
Interm._121 a) N',N-Diéthyl-4-ipdobEr.zamlde 25 Gn ajoute en plusieurs fois du chlorure de 4-ioacbenzoyl8 (10,0 g) à de la diéthylamine (2,92 g) dans la triéthylsmine (40 ml) tout en amintenant la température à env. 20°. On agite 1s bouillie résultante à la TA pendant 1 h, on dilue avec ER (150 ml), on filtre et on fait évaporer pour connerie CT (10,2 g) Pf 68-70°.
30 On prépare de manière analogue le composé suivant: - ; » // i ·} 59 * b) l-(4-Iodobenzoyl)-4-methylpiperBzine (4,7g) àpd 4-iodobenzoyl.ci (10,0g) et N-méthylpipérazine (3,Bg).
Intern._122 a) 4-[4-[(6-Bronohexyl)oxyl-l-butvnvl]-NV*-diethylbenzsT.ide 5 Dn agite à la TA pendant 18 h un mélange c'interm. 121s {12.C g), interm.
125 (8.0 g), chlorure de bisCtriphénylpncsphlnolpaliadium (II) (2.5 cl. iocure cuivreux (0,05 s). r\j,\-diisopropylêthylasnine (50 ml) et THF (25 mi), on dilue avec ER (100 ml), on filtre, on fait évaporer et on purifie par /C/ éi.av. cyclohexane-ER (1:1) pour donner le CT (12,5 9). "Π-C (cyclohexans-ER 1:1) 10 Rf 0,3.
□n prépare de manière analogue le composé suivant: b) 4-[4-[(6-Bromohexyl)oxy]-l-butynyl]-N,N-diméthylbenzBnide1 (10,3g) àpd Interm. 126 (9,0g) et Interm* 125 (8,0g). Purification par [C] él» av. ER. T.l.c. (ER) Rf 0,4.
15 Interm. . 123 a) 4-[4-[(à-BromohexyDoxylbutyll-M.N'-diéthylber.ZBiTiide
On hydrogène une solution d'interm. 122a (12,0 g) es l'éthanol (300 ml) sur palladium à 10% sur charbon de bois (2 g) et platiné à 5% sur charbon de bois (2 g) pendant 3 jours, on filtre, on fait évaporer et on purifie par 20 /C/ éi.av. ER-cyclohexane (1:1) pour donner le CT (7,5 g).
TLC (ER-cyclohexane 1:1) Rf 0,3.
On prépare de manière analogue le composé suivant: MM(6-Sromohexyl)oxy]butvl]-K%N-dlr.ethylbenzaraide. (5,0g) àpd Interm. 122b (10,0g). Purification par [C] él. av. EF.· 25 T.l.c. (ER) Rf 0,4.
Interm._124 b) MH(6-Bromohexyl)oxy]butyl]-f;.K-diéthvlbenzgnsmethsna;nine
On ajoute goutte à goutte Γinterm. 123a (3,0 g)cs TH? (15 mi) à du cibcrene i THF (1M; 12 ml) a 0 sous azote. On fait refluer la solution penosnt SC
30 mm, on traite avec nCi (6M; 10 ml), on tait refluer pendant 2 oc fait évaporer et on purifie par /0/ éi.av. cyclohexane-ER (7:3) pour donner ie C* Π.5 g). TLC (cyclohexans-EP 1;1) »*0 3 / 60
On prépare de manière analogue les composés suivants: b) A-[4-[(6-Bromohexyl)oxy]butyl]-N,N1-dinie{:hyIbenzenen'.ethanamine àpd Interm. 123b (3,0g)'. Purification par[C] el. av. ER donne le CT (0,8g). T.l.c. (ER) Rf 0,1.
5 c) l-[(4-Iodophényl)méthyi]-4-néthvlpipsrszine àpd Interm. 121b (5,0g), Purification par[C] el. av. ER puis EA donne le CT (2,8g).
Interm._125 l-8ronio-6-[(3-butynyl)oxyIhexane, (27,0g) àpd 3-butyn-l-ol (20,0g) et 10 1,6-dibromohexane (209g) anal. Interm. 2b.
Purification par [C] él.av. cyclohexane puis cyclohexane-ER (24:1).
T.l.c. (cyclohexane-ER 19:1) Rf 0,3.
^ Interm._126 ... 4-Iodo-N,N-diniéthylbenzemide gn ajoute du chlorure de 4-iodobenzoyle (10,0 g) en plusieurs fois à v de la diméthylamine (1.8 g) dans la triéthylamine (AO ml) à 0°. Qn agite la j ’ suspension à 0° pendant 1 n, on traite avec du chloroforme (200 ml), on lave i avec du bicarbonate de sodium aqueux (1vî; 100 ml), on sèche et on fait évaporer ; pour donner le CT (9,7 g) Pf 103-106°.
j 20 Interm._127 l-Iodo-4-[3-[(tetrahydro-2H-pvran-2vl)oxy]-l-proaynyl]benzène àpd 1,4-diiodobenzène (24,7 g) et du 3-/(tétrahydro-2H-pyran-2-y!)oxy -i-propyne anal, in^eim. 11. hurir. par ./rCS/ eî.av. ER-cyciohexane (1:7) donne le CT (6,6 g). TLC (ER-hexane 1:4) Rf q,53.
25 . Interm;_128 l-[3-[(6-BrDmshexyl)oxy]-l-Dr0DvnvI].4.r;_r(tgtrehVdrc-2H-pyran-2-vl)OxV]- ’ l-propynyl]benzens.
* °n Si0UtB * 1,fa0ure * Mv~CS ¢23 È uns soutien eg>ée .'inters .27 (4,12 g), interm. 56 (2,o4 9) et chlorure ce blsttriDhênylpnosminsJpanadiu-··:: 30 ·1δδ mS) es la dicyclohexylamins • w c ^ -u-Iw.mJc w ôC.wST SD'JS Ei Z Z 1 — p S Π Ü S Γ. t, BPCCrS 1£ Γ fin 1-, - un c.iuw ib mélangé avec EA αχ ml) or, j5-S5 C~c 61 HCl 2 agité, on filtre, on lave avec EA (2 x 75 ml), on sépare le titrât à 2 phases et on lave la couche organique avec une solution ce bicarbonate = Ge sodium è 8¾ (25G mi}, puis or, sèche. La concentration, puis rC5- él.av.
.-E-Cv'c.chexsne (1:6} bonne i£ CT !,5.1 gj Te— lER-hexane 1:4)· Hf 2.3-.
5 Intern. 129 3- [4-[3-i(6-3romohexvl)oxyjpropvl]phenvl]-l-propanoi
On hydrogène une solution d'interm. 128 ¢4.75 g) os l'étnanol absolu (100 ml) sur mélange catalyseur PdD à 10% sur charbon pré-réduit (1 g) et Pt02 à 5% sur charbon (1 g) jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse.
10 On enlève les catalyseurs par filtration (Hyfîo) et on fait évaporer la solution sous vide à 40°. On dissout l'huile résiduelle dans le méthanol (60 mî), on ajoute HCl 2 N (10 ml) et on laisse la solution reposer à la TA pendant 2 h. On fait évaporer le méthanol sous vide à 40°, on extrait le rêsiduavec ER (50 ml) et on lave la phase organique avec une solution de bicarbonate 15 de sodium à 8% (25 ml), on sèche, on concentre et on purifie par /FCS/ él.av.
v ER pour donner le CT (1,9 g). TLC (ER-hexane 2:3) Rf 0,18.
Interm,_130 4- Hydroxy-g1-[[[6-[(2-propynyl)oxy]hsxvl]Bmino]m^thyI]-l>3-ben2ene-diméthenol 20 àpd interm. 56 (6,0 g) et interm. 1 (5,0 g) anal, interm. 42. Pur:?, par ,'Z; él.av. EA-méthanol-triéthylamine (90:10:1) puis trituration avec ER (2 x 25 mi) donne le CT (1,15 g) Pf 66-68°.
Intern·,._131 »-(4-IosP3hsnyl)butanesuif onsmide 25 On ajoute goutte à goutte du chlorure de butàr.esuifonyle '7,8 a) à une solution agitée de 4-iodabenzèneamine Π"· g> es la pyricire ~ - à ^ 3-agite le mélange à la TA pendant 1 h, or concentre et or répartit entre HCl 2 \ (ICO ml) et EA (100 ml). On lave la coucr.e organique s... -c; 2 r de l’eau et de la saumure, on sèche et on concentre en un scirce eu’— ~5r: -· 30 lise à partir du cyciohexane pour donner le C" )12.5 g, Pf 82-3'-.
t il : 1 j o2
Interm._132 N-r6_[(3_3utvnvx)0XV]hexyl]benzènetnéthBnamine
On ajoute l'interm. 125 (43.3 g) pendant 20 min. s da la cenz^lamine , 047 mi) à 120° sous azote. On agite le mélange réactionnel à 120° pendante 5 h, on distille (70°, env. 0.1 Torr) et on ajoute ER(1 Γ. On enlève par filtration 1s précipité résultant et on concentre le filtrat en une nulle qu'on purifie par /FCS/ él.av. cyclohexane-ER 2:1 -> ER pour donner le O" (25,5 g). TlC (EA-triéthylamine 99:1) Rf 0,38.
Interm._133 10 N-[4-[4-[[6-[(Phénylméthyl)amino]hexyl]oxy]-l-butynyl]phénvl]butBne- sul fonamide
On agite sous azote pendant 16 h un mélange d'interm. 131 (5,0 g), interm. 132 (3,81 g), chlorure de bis(triphénylphosphing)pa!ladium (II) (100 mg) et d’iodure de cuivre (I) (60 mg) dans la diéthyiamine (80 ml). On fait évaporer le solvant 15 et on répartit le résidu entre EA (150 ml) et le Dicarbonate de sodium aqueux 2 à 8% (150 ml). Dn lave la couche organique avec de i'eau (5G ml) et de la saumure (50 mi), on sèche (Na2S04) et on concentre puis on purifie par /FCS/ él.av. cyclohexane-EA-triéthylamine 50:50:1) pour donner le CT (6,1 g). Tic (cyclohexane-EA-triêthylamine 50:50:1) Rf 0,14.
20 Interm._134 N-[4-[4-[[6-[[2-[4-Hydroxy-3-(hydroxvméthyl)phényl]-2-oxoe*thyl](phénvl-méthyI)amino]hexyl]oxy]l-butynyl!phsnvl]b'jtanesulf onemide.
Dn laisse reposera ia TA pendant la nuit une stlutlo~ ce 2-bromo-l-/4-hydroxy-3-(hydroxyméthyI)phênyl/éthanone (l.C- g), interm. 133 '2,0 g; 25 et M.fM-diisopropyiêthylamine (1.10 g) ds THF (25 ml). Dr, enlève le précipité par filtration, on fait évaporer le solvant et on purifie le rés:cu ssr - l" él.av. EA-triétnylamine CISCO) pour donner le CT '2.35 g.*. 7u2 si.;ce 'EA-triéthylamine 100:1) Rf 0,16.
Interm._ 135 30 (6-5romcrjex'vI)oxv ]-l-butenvi ]-2-rétrcxvrKenc: 1
On chauffe au reflux pendant 2 h 1/2 uns solution c’intermAÊ 'LZZ c - 53 et d'acide 4-toluènesulfonIque (2.36 g) dans un mélange ce ΤΗΓ (32 ml) et * d'eau (10 ml) puis on fait évaporer le solvant sous vide à 60° pour donner o. une huile visqueuse. On absorbe ceci dans EA (100 ml) et or. lave la solution avec une solution à 8% de bicarbonate de sodium (2 x 75 ml), or. sèche, en ' 5 concentre et on purifie par /FCS/ éi.av. EA à 25%-hexane pour donner le CT (3.60 g). TLC (EA-cyclohexane 1:3) Rf 0,66.
□n prépare les interm. 136-135 de manière analogue à l’interm. 2a:
Intérim_136 (E/Z)-5-[4-[(6-Bromohexyl)oxy]-3-butenyl]-l,3-benzodioxolBne (E:Z - 3:2) 10 (0,92g) àpd l,6-dibromohexane (2,7g) et (E/Z)-4-[l,3-benzodioxol-5-yl]-3-buténol, (E:Z = 3:2) (0,2g; cf descr. du brevet britannique No. 2140800A). Purification par [FCS] éi.av. cyclohexane puis cyclohexane-ER (9:1).
T.l.c. (Cyclohexane-EA 4:1) Rf 0,5.
15 Interm. _137 [4-(2-Propynyloxy)butyl]benzène, (18,3g) àpd propargyl alco ol (10g) et λ (4-bromobutyl)benzène (38g). Purification par [C] e'1· av.
cyclohexane-ER (19:1). T.l.c. (Cyclohexane-EP. 19:1) Rf 0.2.
Interm._138 20 [4-(3-Butynyloxy)butyl]bsnzène, (9,5g) àpd (4-bromobutyl)benzène (15g) et 3-butyn-l-ol (5g). T.l.c. (CyclohexenejEP. 9:1) Rf C,45.
Interm._139 [4-[(2-Propynyl)oxy1-1,Z-butényl]benzène, (4,8g) àpd 4-phényl-3,Z-butén-l-ol (5g)et du bromure de prcpargyle (4,05g). Purifie, par [Cj éi-av.
25 cyclohexane-ER (9:1). T.l.c. (Cyclohexsne-EF; 9:1) Rf C,45.
Interm.,_140 a) 5-(4-Phénylbutoxy)-3-pentyn-l-ol
Dn ajoute l'interm. 137 (6,0 g) à une suspension agitée ae litnsn.re arc lithium (0,225 g)/ dans l'ammoniaque '33 ml) s -78°. Dr. ajoute clr-ézr 30 sulfoxyde (20 ml) et on fait évaporer l’ammoniac sur un nain c'eau à 5LT.
□n traite la solution obtenue à 15° avec ce l'êtnylèneoxyde '1.55 g. à -52e et on agite le mélange è la TA rendant 2 h. 3.n ajoute ce l’eau 151 τ.1· a: on extrait l’émulsion avec EF. (5 x 80 ml), on sèche, on fait éveccrer et t" purifie par /C/ éi.av. cyclohexane-ER 7:3 pour donner le CT (4,2 g). TLC it.c.a-3s hexane--!^ ^:1) C.ls.
6*4 □n prépare de manière analogue le compose suivant: b) [4-[(6-ChIoro-2-hexynyl)oxy]-l<.2-butényl]benzene, (3,5g) àpd Interm. 139 (4,8g). Distillation au lieu de [C] donne le -· -CT T.l.c. (Cyclohexane-ER 9:1) Rf 0,4.
5 On prépare les interm. 141-143 anal, interm. '4:
Interm._141 [4-[(5-Bromo-2-pentynyl)oxy]butyl]benzène, (4,05g) àpd Interm. 140a (4g). Purification par[C] él. av. cyclohsxene-ElR 19:1.
T.l.c. (Cyclohexane-ER 9:1) Rf 0,4.
10 Interm._142 [4-[(6-Bromo-3-hexynyl)oxy]butyl]benzène> (4,2g) àpd Interm. 144 (3,Bg). Purification par[C] êl»av. cyclohexane-ER (4:1).
T.l.c. (Cyclohexane-ER 9:1) Rf 0,4.
Interm._143 15 [4-[[(4-Bromo-2-butynyl)oxy]butyl]benzàne, (B,2g) àpd Interm. 145 (8g). Purification par[C] él. âv. cyclohexane-ER (9:1).
T.l.c. (Cyclohexane-ER 9:1) Rf 0,4.
Interm._144 6-(4-Phénylbutoxy)-3-hexyn-l-ol, (4,8g) 20 préparé anal, interm. 4 àpd interm. 138 (7 g) ajouté à du bromcétnane (3,32 g) et du magnésium (0.85 g) ds THF. On ajoute alors de l'éthylènoxyde (3.52 g). Purif. par /0/ él.av. cyclohexane-ER (20:7) puis distillation. TiC {cyc.onsxsry- -p -1.1'. p-c Π U- · x · . I J s
Interm,_145 25 4-(4-Phénylbutoxv)-2-butyn-l-ol, (8,4g) àpd Interm. 137 (9g) et « paraformaldéhyde (1,5g) anal. Interm. 17.
Purification par[C] él av. cyciohexane-EF; (3:1) T.l.c. (Cyclohexane-ER 3:1) Rf 0,15.
Interm._146 30 [4-E iô-Iorio-2-hexynyl)oxy]-l ,Z-hutenyl]ber.zèns
Gn fait refluer pendant 18 h un mélange c’.ntsrm. UCo (3.G g}, d'iedure oe sodium (5,25 g) et de outanone (15 mi). On ajouta EF ''51 mi; et en filtre / i 55 la suspension et on fait évaporer pour donner le CT (3,9 g). TLC (cyclohexane-5 ER 9:1) Rf 0.4.
Interm_147 - 7-(4-PhÉnylbutoxy)-5-hsptyn-2-one 5 Dn fait refluer pendant 15 h un mélange d'interm. 143 (4,0 g), acétyiacétone (1,54 g), carbonate de potassium (1,93 g) et éthanol (25 ml), on filtre et on fait évaporer. On traite le résidu av. ER (50 ml), on filtre, on fait évaporer, et on purifie par /C/ él.au. cyclohexane-ER (17:3) puis on distille pour donner le CT (1,5 g). TLC (cyclohexane-ER 3:1) Rf 0,35.
10 Interm._148 [7-(4-Phenyl-3-butynyl)oxy]-2-heptanone, (3,28g) àpd Interm. 145 (20,6g)et anhydride acétique (14ml) anal. Interm.
33. Purification par[FCS] él. av. ER-cyclohexane (1:3).
Exemple 1 15 a) 4-Hydroxy-g1-[[[6-[2-[2-(méthylthio)phényl]éthoxy]hexyl]emino]-mêthyl]- 1,3-benzènedimethanol
On chauffe à 80° pendant 2 h sous azote un mélange d’interm. 1 n,2? g), interm. 2a (2,00 g) et M.N-diisopropyléthylamine (1.7 ml) ds (13.5 mi'.·.
On rend basique la solution brun clair avec du bicarbonate ce sodium à 20 8% (45 ml) et on extrait la phase aqueuse avec ΞΑ (3 x 140 ml). On lace succes sivement les extraits organiques réunis avec de l'eau (140 ml} et de le saumure (70 ml), on sèche 0\a2SO4) et on fait évaporer pour donner une -7.55 g) qu'on purifie par /FCS7 él.au. EA-méthanoI-triéthylamine cor donner une huile qu’on triture avec ER (25 mi) pour donner le CT '339 πζ·· 25 Pf 74-75°, TLC (EA-méthanoI-triéthylamine, 90:10:1) Rf C.11.
Dn prépare de manière analogue les composés suivants: . / n. _ 1* 66 b) 4-Hyrfroxy-c:'-[[[6-[2-[4-( rcethylthio)phenvljethoxy]hexyl]eminoj- tnéthvl]- 1.3— benzènediméthanol, (534r.g) àpd Interr». 2b (2,91g), ' et intern·.·. 1 (2,20g). Purification par [FCS] él. av.
EA-néthanol-triéthylamine (94:5:1) puis recristallisation àpd EA 5 Pf 89-92°.
Analyse tr.: C,65,55;H,8,2;N,3,2;S,7,35.
C2^H3 5K0i4S*0*22H2G néc,: C, 65,85;H,8,15;N,3,2;S,7,35¾.
c) gi-[[[6-[3-[4-(Diméthylamino)phényl]Dropoxy]hexyl]amino]methyl]-4- hydroxy-1,3-benzènediméthanol, (704mg) àpd Intern. 2c (1,62g), 10 et Interm. 1 (1,33g). Purification par [FCS] él. av.
67 EA:methanol:triéthylansine (89:20:1). Pf 82,5-85°.
Analyste tr.: C,69,95;H,9,25;N,6,2.
c26Hi»dn201* née.: C,70,25;H,9,05;N,6,3¾.
d) 4-Hydroxy-g1-[[[6-[4-(4-nitrophényl)butoxy]hexyl]amino]methyl]-l,3-- 5 benzènediméthanol, (1»35q) àpd Interm. 2d (5,13g), et lnterm. 1 (3,B5g). Purification par [FCS] él.av.
EA-méthanol- triéthylamine (89:10:1). Pf 70-72°.
Analyse tr. : C,65,1;H,8,0;N,6,0.
^25^36^2^6 n®c*: C,65,2;H,7,9;N,6,1%.
10 e) 4-Hydroxy-g*-[[[6-[4-[(4-hydroxy-3-méthoxyphényl)butyl]oxy]- hexyl]amino]méthyl]-l,3-benzènediméthanol, (0,24g) àpd Interm. 8 (0,74g)et Intern 1 (0,55g). Purification par [FCS] {silice désactivée à la triéthylamine) 11. av. EA/méthanol (8:1-+6:1) T.l.c. (Toluène:éthanol :0,88NH3; 39:10:1) Rf 0,19 15 Analyse tr.: C,66,ll; H,8,47; N,2,90.
5 C26H39N06.0,5H20 née.: C,66,35; H,8,57; R,2,98¾.
f) g1-[[[6-r3-(4-Amino-3>5-dichlorophényl)propoxy]hexyl]amino]- méthyl]-4-hydroxv-l ,3-benzènediméthenol, (B50mg) àpd Interrr.. 14 i (2,1g) et Interm. 1 (1,3g). Purification par [FC5] él_av.
20 EA/méthanol/triéthylamine 90:10:1 Pf 79-80°.
T.l.c. (EA/méthanol/triéthylamine 90:10:1) Rf 0,1 g) 4-Hydroxy-gi-[[[6-[-2-(4-nitrophenyl)éthoxy]hexyl]aminojméthyl3- 1.3- benzènediméthanol, (l,2Bg) àpd Interm, 1 (2,40g) et lntern, 32 (3,98g). Purification par [FCS] él. av.
25 EA-méthanol-triethylamine (90:10:1) pf 83-84°.
T.l.c. (EA-méthanol-triethylamine "90:10:1) Rf 0,13.
h) 4-Hydroxv-g~-[[[6-L2-(2-nitrophénvl)éthoxy]hexyl]anlnojnéthyI]- 1.3- benzènediméthanol, (1,8g) àpd Intern, 65d (3,3g) et
Interm .1 (2.0g). Purification par [FCS] él.av.
30 EA/méthanol/triéthylamine 80:20:1 puis trituration av. EP.. pf 63-72° T.l.c. (EA/méthanol/triéthylanine 80:20:1) Rf 0,31 - Exemple 2 a) 4-Hydroxy-a1-[[[5-[2-[4-(phe,nylthio)phénvl]éthoxy3Der.tvl jamino] methyl]-!^-benzenedimethsnol. bromhydrate
Ce ajoute goutte à goutte l’intermédiaire 2e (1,3 g) à une solution d'intermédiaire 1 (0,7 g) et de K,N-diisopropyléthylamine (0,65 g) 68 ds DMF (20 ml) à 70°. On chauffe la solution à 70-75° pendant 2 h et on fait 4 évaporer le DMF. dn purifie le résidu par /C/ él.av. EA-méfchanol-triéthyiamine , (50:10:1) pour donner une huile. Le trituration de l'huile avec ER (50 ml) donne le CT (0,50 g) Pf 57-60°. TIC (EA-méthanol-NH3 90:10:1) Rf 0,25.
5 On prépare de manière analogue les composés suivants: b) g*-[[[6-[2-[4-(Ethylthio)phsnvl]éthoxyjhexyl]Bnino]rcgthyl]-4- hydroxy-1,3-benzènediméthanol, (0,6g) àpd Interm. 2f (2,2g) et
Interrm 1 (1.5g). Purification par [C] él. av. EA-methanol- triéthylamine (92:8:1). Pf 80-83°.
T.l.c. (EA-méthanol-NH3 9:1:0.1) Rf 0,2 c) 4-Hydroxy-g*“[[[6-[3-[4-(hydroxym°thyl)phe<nyl]propoxy]hexyl]ainino3- méthyllbenzènedimlthanol, (0,12g) àpd Interm. 16 (1,3g) et
Interm. 1 (0,83g). Pf 47-50°.
f T.l.c. (EA-méthanol-NH3 90:10:1) Rf 0,2.
15 d) 4-Hydroxy-g1-[[6-[4-[4-(m^thylthio)phényl]butoxy]hexyl]amino]methyl·]- 1,3-benzènediméthanol, (0,19g) àpd Interm. 2g (1,0g) et s Interim. 1 (0,55g). Pf 45-47°.
T.l.c. (EA-méthanol-NH3 90:10:1) Rf 0,2.
e) 4-[3-[[6-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxyméthyl)phenyl]é,thyl] 20 amino]hexyl]oxy]propyl]bEnzonitrile, (1,44g) àpd Interm. 2h (4,5g) et Interm. 1 (2,75g). Pf 54-56°.
T.l.c. (EA-méthanol-NH3 90:10:1) Rf 0,2.
f) 4-Hydroxy-c1-[[[6-[3-[4-(2-hydroxvsthyl)phenyl]propoxv]hexvl]-sminalmethvr]-!,3-benzèn3diméthanol, benzoate (sel) 25 àpd interm. 17 (1,5 g) et interm. 1 (0,8 g). Purif. par /C/ él.av. EA-méthancl- triéthylamine (90:10:1) pour donner une huile (0,5 g). Dn traite l'huile dans le chloroforme (5 ml) avec de l'acide benzoïque (0,2 g) dans le chloroforme (2 mi) et on enlève le chloroforme à pression réduite. Gn triture le résidu av. ER (2 x 15 ml) pour donner le CT (0,57 g) Pf 59-51°. TLC (EA-néthar.oI-30 MH3 90:10:1) Rf 0,15.
Q) 4-[3-[[6-r[2-Hydroxv-2-[4-hvdrcxy-3-(hvdrcxyméthyl)Dhényljethvl]-erdnojhexyljoxy]propyl]benzamide. bromr.vôrate (2,15g) ^ àpd interm. 18 (2,0 g) et interm. 1 (1,2 g). Purif. car /Z, éi.ey. EA-méthanc) h /· 59 (17:3). TLC (EA-méthsnol 4:1) Rf 0,35.
h) 4-Hydroxy-g1-[[[g-[3-[4-(methoxymethyl)phe/nyl]propQxy]hexyi]-eraino]methyl]-l,3 -henzènedimethsnol,bromhydrate (o,57g) , àpd interm. 19 {1,5 g) et interm. 1 (0,73 g). Purif. par /C/ éi.av. EA-méthano'.
5 (9:1) (0,57 g) Pf 85-87°. TLC (EA-méthanû]-NH3 90:10:1) Rf 0.2.
i; 4-Hydroxy-g*-[[[6-f3-[4-(4-:norpholinylméthyl)phénvl]proDOxy]-hexyl]Bmino]méthyl]-l,3-benzènedime'thBnol,benzoate (sel) , àpd interm. 21 (1,5 g) et interm. 1 (0,7 g). Purif. par /C/ ei.av. EA-métnano; (9:1). On répartit le sel de bromhydrate résultant entre EA et le bicarbonate 10 de sodium aqueux (IM; 50 ml). Gn ajoute de l'acide benzoïque (0.7 g) à la phase organique séchée (!\;a2SD4). qu'on fait évaporer et qu’on triture sv.
ER (3 x 20 ml) pour donner le CT (0,48 g) Pf 102-105°. TLC (EA-métnanol-\H3 s 90:10:1) Rf 0,2.
j) g*-[[[6-[4-[4-[(Diéthylemino)méthyl]phényl]butoxy]hexyl]Bmino][r.8thyl]-- 15 4-hydroxy-l,3-benzèneditnethanol, tribenzoate (sel) , àpd interm. 1 (0,75 g) et interm. 124a (1,5 g). Purif. par /C/ él.av. toiuène-êthanol-l\IH3 (80:20:1) donne une huile. Gn traite l'huile cans ER avec de l'acide benzoïque (0.8 g) dans ER (5 ml) et on triture ie précipité ootenv avec EP (2 x 25 ml) pour donner le CT (0,9 g).
20 T.l.c. (toluène-éthenol-NHj 80:20:1). Rf 0,2
Analys.e tr.: C,70,5;H,7,7;N,3,0
Ε3θΗ«Ν'20^3[:7Η602 néc-: C,7C,6;H,7,7;N-,3,2K
k) c1- [ [[6- [4-[4- [ (Diméthylamino )methyl]phenyi ]butoxv]riexyl]amino]me'thvl j-4-hydroxy-l,3-benzènsdiméthanol, (0,17g) àpd Interm. 1 (0,5g) et 25 Interm, 124b (0,8g). Purification par [C] él. av. toluène- éthanol-NH. (80:20:1) puis trituration av. ER (5ml) pf 54,57e.
T.l.c. (toluène-sthanol-NH3 80:20:1) Rf 0,15.
Exenple 3
Methyl 4- [3- [ [6- [ [2-hydroxv-2-[4-hydrcxv-3- ( hvdroxyméthvl ) phsnvl ] 30 éthvI]EminG]hexyl]oxv]proDyl]benzoate
On ajoute goutte à goutte i'interm. 23 (2.1 g) à l'intenr.. “ ;\Z g, et fl i 70 de la i\i,M-diisopropyiéthylamine (1,3 g) ds le DMF (30 ml) à 7C°. On chauffe la solution à 70-75° pendant 2 h et on enlève le DMF à pression réduite.
On purifie le résidu par /C? éi.av. EA-méthanol-triéthylamine (30:10:1) pour donnerîe bromhydrate de l'amine sous la forme d'une huile jaune. On répartit 5 i'huile,entre le bicarbonate de sodium aqueux (IM; 50 ml) et EA (200 ml) et on fait évaporer la phase organique séchée (f«a2S04) pour laisser une huile orange. La trituration de l'huile avec ER (20 mi) donne le CT (1,1 g) Pf Ul-45°.TLC (EA-méthanol-NH3 90:10:1) Rf 0,15.
Exemple A
10 4-[3-[[6-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxynéthyl)phenyl]ethyl] amino]hexyl]oxy]propyl]benzèneacetamide (bromhydrate)
On chauffe à 75-80° pendant 80 min. un mélange d'interm. 25 (1,5 g), interm.
1 (0,83 g), de i\:,i\î-diisopropyléthylamine (1,16 g) et de DMF (20 ml) et on enlève ' is DMF à pression réduite. On triture le résidu av. EA-méthanol-triéthylamine 15 /(90:10:1); 2 x 25 ml/ pour laisser une huile qui cristallise lorsqu'on la laisse reposer pour donner le CT ( 0,32 g) Pf 109-110°. TLC (E.û-métnanoi-\H3 9C:"0:· ' Rf' 0.2.
Exemple 5 g1-[[[6-[2-[4-(DiméthylBmino)phényl]ethoxv]-l-methylhexyl]amino]- 20 methyl]-4-hydroxy-l,3-benzènedimethanol
On hydrogène une solution d'interm. 30 (500 mg) et ri' et1-.7bis(phényi-méthy)amino/méthyl/-/s-hydroxy-1,3-benzènediméthanol (0,65 g) dans l'étnanoi (50 ml) sur oxyde de Pd à 10% sur charbon pré-réduit (250 mg) et oxyde ce Pt à 5% sur charbon (500 mg) pendant 16 h. un enlève le catalyseur par filtraticn 25 (Hyflo) et on fait évaporer le filtrat. On purifie l’huile résultante (0,80 g) par /FCS/ éi.av. EA-méthanol-triéthylamine (90:10:1) oour donner une nulle qu'on triture av. ER (25 ml) pour conner le CT (0.272 mg). =>f -;0C-'0lo.
T.l.c. (EA:méfchanol:triethylanine (90:10:1) Rf 0,13.
Exemple 6 30 4-Hydrpxy-s"-[[Ll~méthyl-6-[2-[4-(m5fchylthio)phsnvljethoxylhexyl]- aninolméthylj-1„S-benzènedinéthsnol i : ejuUue du cysnoDorohydrure de scccurr- (2,226 g· â une solution d'interm li_^ 71 33 (1,64 g), d'intBrm. 1 (0,942 g) ds l'acide acétique (0,308 g) et le méthanol (22 ml) à la TA et on agite le mélange pendant 16 h, on le verse dans du - bicarDonate de sodium aqueux è 8¾ (30 ml), on extrait avec EA (3 x 30 ml) ς st on fait évaporer les extraits réunis sécnés (î\ia2S04). On purifie l'huile 5 résultante (1,79 g) par /FCS/ éi.av. EA-méthanol-triéthylsnina (95:5:1 ->50:10:1, pour donner une huile qu'on triture avec ER (25 ml) et qu'on fait évaporer pour donner le CT (409 mg) Pf 69-71°. TLC (EA-méthanol-triéthylamine (95:5:1))
Rf 0,1.
Exemple 7 10 4-Hydroxy-g1-[[[6-[2-(4-néthylamino)phényléthoxy]hexyl]Bmino]methyl]- 1,3-benzènedimethsnol
On traite l'interm. 40 (240 mg) dans le méthanoî (5 ml) av. HCl 2 \ (0.5 m!) et on agite à la TA pendant la nuit. On ajoute du bicarbonate oe scdijm - aqueux à 8% (10 ml) et on extrait le mélange avec EA (2 x 15 mi;, jn lave ^ les extraits organiques réunis avec de la saumure, on sèche C\a25G4)· et on concentre en une huile. La trituration av. ER oonne ,e C~ '"30 mg)., ç 80-83°. TLC (EA/méthanol/triéthyiamine 80:20:1) Rf 0,19.
Exemple B Acide 4-[3-[[6-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxyméthyl)phényl]ethyl]amino] 20 hexyl]oxy]propyl]benzoIgUe
On hydrogène une solution d'interm. 62 (0,3 g) dansl'éthanol (20 ml) sur - palladium à 10% sur charbon de bois (0,1 g) pendant 35 min. et on fait évaporer . pour donner le CT (0,25 g) Pf 50-58°. TLC (EA-méthanol-^H3 90:10:1) Rf 0,0.
Exemple 9 25 8) 4-Hydroxyg1-L[[6-[2-[4-(l-pipéridinyl)phenyl]ethoxy]hexyljem:nDj methyl j-1,3-benzènedimlt'nanol □n hydrogène l'interm. 46 (ISO mg) dans l'éthanol (10 ml) sur oxyde de Pd à 10% sur charbon pré-réduit (pâte aqueuse è 50«, 62 mg... Au bout ce 3 h oneniève le catalyseur par filtration à travers Hyfic et en concentre 30 le filtrat en une huile, qu'on triture avec ER sec. Qn ]3ve ]e solide résultant avec encore de l'ER et Dn sèche sous vide pour donner le CT (SC mg) Pf 74-75°. TLC (EA/méthanoi/triéthylamine 80:20:1) Rf 0,1 E.
ï ! 72
On prépare de manière analogue les composes suivants: i b) N-[&-[2-[[6-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxvnethyl)phenyl]ethvlj aminojhexylloxyjéthyllphenyllacstamide, èpc interm. 48 (340 mg). La trituration avec ER sec donne un sclice ς^’ο" ' 5 sèche sous vide à 50° pour donner le CT (280 mg) Pf 70-72°. TLC (EA/méthanol/tri- éthylamine 80:20:1) Rf 0,16.
c) gi-[[[6-(4-EthylaminD)phsnylethoxy]hexyl]ar-1inojngthvl]-4-hvdroxy-1,3-benzènedinéthanol, (410mg) àpd Interm. 30 (7I0mg).
Pf B5-S6U. T.l.c. (EA/mêthanol/triethylamine 80:20:1) Rf 0,20.
10 d) N—[A—[2—[[6-[[2-HyrirPxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxvnethyl)phenylJelhyl] emino]hexyi]oxy]e‘thyllph^nyl]-N-mlthylecétBmide> (llOmg) àpd 73
Interm. 52 (350mg). Purification par[FCS] él- av.
EA/méthanol/triéthylamine 80:20:1 puis trituration av. cyclohexane/ER Pf 53-56°. T.l.c. (EA/methanol/triéthylemine 80:20:1) Rf 0,13.
e) Butyl [4-[2-[[6-[[2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxyméthy1)phenyl] ' 5 ethvllamino] hexyl]oxy]ethvl]phényl]cerbaHiSte (I20mg) àpd
Interm. 54 (280mg)
Pf 85-86°. T.l.c. (EA/éthenol/triethylamine 80:20:1) Rf 0,13.
f) 4-Hydroxy-g1-[[[6-[3-[4-(2 -méthoxyéthoxy)phényl]propoxy]hexyl]- amino]méthyl]-l,3-benzènedimsthanol, (0,2g) àpd Interm. 59 10 (0,35g). Pf 51-53° T.l.c. (EA-méthanol-NH, 90:10:1) Rf 0,2 g) 4-Hydroxy-g1-[[[3-[[6-(3,5-dihydroxyphényl)hexyl]oxy]propyl]amino]-methyl1-l,3-benzènedirnéthanol, (0,085g) àpd Interm. 63 (0,24g). Purification par [FCS] él. av. solution de toluène-éthanol-ammoniaque à 0,88 (39:10:1) puis trituration av. ER.
15 T.l.c. (solution toluène-éthanol-ammoniaque à 0,88 39:10:1) Rf 0,27 L h) c1-[[[6-[2-(2-Aminophényl)éthoxy]hexyl]emino]méthyl]-4-hydroxy- 1,3-benzènedimethBnol, (1,0g) àpd Composé de l’exemple lh (1,2g) Purification par [FCS] él- av. EA/Wthanol/triethylamine 80:20:1 Analyse tr.: C,67,59;H,8,52;N,6,99.
20 C23H34N204.0,3H20 née.: C,67,72;H,8,55;N,6,87%.
T.l.c. (EA/méthanol/triéthylamine 80:20:1) Rf 0,35 i) g*-[[[6-[4-(4-Aminophényl)butoxylhexyl]amino]méthyl]-4-hydroxy-l,3-benzènediméthanol, (852mg)àpd composé de l’exemple ld (1,123g). Trituration av. cyclohexane. Pf 74,5-78°.
25 Analyse Tr.: C,69,2;H,9,1;N,6,35.
C25HB6N2°u-D»22H2° néc*: C,69,1;H,8,9;N;6,45¾.
j) ^^[[[b-LZ-CA-AminophenyDethoxyjhsxvllaminc jméthyl]-4-hydroxy-l ,3-benzènedlméthanol, (133mg) àpd composé de l’exemple 1g (250mg). pf 88-89°. T.l.c. (EA-méthenol-triéthylamine 90:10:1) Rf 0,12.
30 k) N-[4-[3-[[6-[[2-Hvdroxy-2-[4-hyaroxy-3-(hydroxyméthyl)phe'nyl]ethyl J
Bmino3hexyl]oxy]propyl]phényl]acétBmide, (212mg) àpd composé de 1’ Exemple 15b (350mg). Pf 88-91°.
* T.l.c.(EA-nethenol-triethylamine 90:10:1) Rf 0,0S.
~ Exemple 10
35 a) c1-![[6-[4-'&-Amino-5,5-diméthylphenvi)butox> jhexyl]sr.inc]mgpr. I
4-hvdroxv-l,3-benzenediméthanol
Cn hydrogène 1’intermediaire 67 (800 mgj dans l'étnancl ;2£ ~1: lh sur oxyde de Pd à 10¾ sur charbon pré-réduit (sâce aqueuse à 53¾. 1G3 ^ mg) et Pt à 5% sur charbon (100 mg) pendant ia nuit, un enlève le catalyseur par filtration sur Hyflo et on fait évaporer l'éthanoi. On purifie l'huile résiduelle par /FCS/ él.av. EA/triétnyiamine 99:1 - EA/méthancl/triéthylsrnlne - b 80:20:1.pour donner une mousse qu'on triture arec ΞΕ sec à -78° nuis qu’on laisse reposer à ia ta sous ER sec pendant 7 jours, ûn sèche l’huile résultante sous uioe pour donner le CT (2G0 mg) Pf 66-o8c. T1.C (EA, méthanol/triéthylamine 80:20:1) Rf 0,07.
U'
«I
75
On prépare de manière analogue ies composés suivants: b) 4-Hydroxy-c*-[[[6-[4-(4-hydpoxyphényl)butoxy]hexyl]8trânojmsthylJ- 1,3- benzènedimsthsnol, (0,1g) àpd Interm. 69a (0,35g).
î Purification par [FC5] ’ (désactivée à la triéthylamine) él. av.
5 EA-méthenol-triéthylemine (80:20:1) *
Anelyse tr. C,66,8;H,8,7;N,3,1.
C25H37NQ5*H2° néc* 0,66,8; H, 8,7; N, 3,155.
T.l.c. S1O2 désact.à la triéthylamine (EA - méthanol 4:1) Rf 0,26.
c) c^-[[[6-[4-(3,5-Dihydroxyphényl)butoxylhexyllamina]méthyl]-£- hydroxy-1,3-benzènedimsthanol, 0,13g) àpd Interm. 69b (D,38q).
Purification par [FCS] (désactivée à la triéthylamine) él. av. EA-méthanol (7:2) puis trituration av. ER (20ml) Pf 69-74°.
T.l.c. SiC>2 désact.à la triéthylamine (EA-méthanol 7:2) Rf 0.25.
d) M-[4-[2-[[6-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxyméthyl)Dhéhyl]éthyl] . 2.5 amino]hexyl]oxy]éthyl)phényl]formamide, (BOmg) àpd Interm. 72a (600mg). Purification par [FC5] él. av. EA/methanol/trilthylemine 80:20:1, puis trituration av. ER sec Pf 75-80°.
T.l.c. (EA/méthanol/triéthylemine, 80:20:1) Rf 0,31.
e) N-[4-[2-[[6-Ç[2-Hvdroxy-2-[4-hydroxy-3-(hvdroxyme'thyl)phenvljethyl] 2Q Bmino]hexyl]oxy]ethyl]phenyl]methenesul f onanide, (660mg) àpd
Interm. 72b (1,35g). Purification par [FCS] él.av. EA/ méthanol/triéthylamine 80:20:1 puis trituration av. ER sec Pf 96-99°. T.l.c. (EA/méthanol/triéthylamine 80:20:1) Rf 0,38.
f) N-[4-[2-[[6-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxyméthyl)phényl]- 25 ethyl]amino]hexvl]oxy1éthyl]phényl]benzamide, (31Cmg) àpd
Interin. 72c (83Gmg). Pf 106-107°.
T.l.c. (EA/methanol/triéthylamine 80:20:1) Rf 0,1.
U
i 76 g) N-[4-[2-[[6-[l2-Hydroxy-2-[4-hydrcxy-5-(hydroxyméthyl)Dhényl]-éthyl]eminp]hexyXloxyjéthyl3phenyl]-2-n)éthylpropanamidet (470mg) àpd Interm. 72d (930mg). Pf 108-110°.
T.l.c. (EA/methanol/triéthylamine 80:20:1) Rf 0,1. i 5 h) N-[4-[2-[[6-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hyrfroxyméthyl)phényI]éthyl]- s aminp]hexyl]oxv]éthyl3phsnyl]pentanamide, (340mg) àpd Interm. 72e ^ (620mg) Pf 92-94°. T.l.c. (EA/mlthenol/triethylamine 80:20:1) Rf 0,12 i) [4-[2-[[6-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-Chyriroxyméthyl)phlnyl3ethyI]-amino]hexyl]oxy]éthvl]phényl]ure,e. bromnvdrate (360ng; àpd 10 Interm. 72f (720mg)
Rf 110-115°. T.l.c. (EA/methanol/triéthylamine 80:20:1) Rf 0,15 j) N-[2-[2-[[6-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxytnethvl)phenyl]ethyl]- amino3hexyljoxy]éthyl]phényl3acétamide, (430mg) àpd Interm. 72g (1,0g) Purification par [FCS] él. av. EA/triethylamine EA/méthanol/ 15 triéthylamine 80:20:1)
Analyse tr.: C,64,34; H,8,42; N,6,02.
i C25H36N,2°5-H2° néc*: C>64»91» H,8,28; N,6,052.
T.l.c. (EA/methanol/triéthylamine 80:2D:1) Rf 0,08 k) N-[4-[4-[[6-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxyméthyl)phényl3- ΐ 20 éthyllamino]hexyl] oxy]butyl]phér.yl]-N'-N'-rfinéthylurée, (0,95g)àpd
Interm. 72h (1,42g). Purification par [FCS] él.av.
EA-méthanol- triéthylamine (80:20:1) puis trituration av. ER. Rf 105c-108° T.l.c. (EA-méthanol-triéthylamine (80:20:1) Rf 0,1 l) a1-[[[6-[2-(3-Aminophenyl)ethoxy]hexyl]amino]méthyl]-4-hydroxy-I,3- 25 benzène dimethanol, (0,457g) àpd Interm. 72i (1,7g) Purification par[FCS] él, av. EA-méthanol-triéthylemine (90:10:1) puis trituration ds ER Pf 74-77° T.l.c. (EA/methanol/triéthylamine (80:2G:i) Rf 0,2 m) N-[4-[4-[[6-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxyméthyl)phényl]- 30 éthyl]amino]hexyl]oxy]butyl]phenyl3—N1,h"-diméthvlsulf amide, (0,43g) àcc
Interm. 72j (1,18g) Purificaticn par [FCS] él-av. EA-méthanol-triéthylamine (90:10:1) puis trituration av. ER.
Analyse tr.: C,5?,6;H,8,05;N,7,6;S,5,6.
C27H«,3N306S-0'3H2° née.: C,59,95:H,7,75;N,7,75;S,5,95£.
3-5 T.l.c. (EA-méthanol-triéthylamine (90:10:1) Rf 0,12 n) N'-[4-[2-[[6-[[2-Hvdroxy-2-[4-hydroxy-3-{hycroxvméthyl;phényll-éthyl]amino3hexyl]oxyjét’nyl]phényl]butanesuI f onamide, (300nç; àod / 77 t
Interm. 72k {BI9mgï. Purificetion par[FCS] él. av.
EA/méthanol/triéfchylamine 90:10:1 puis trituration av. ER sec Pf î 77-79°. T.l.c. (EA/méthanol/triéthylemine 90:10:1) Rf 0.12 ^ o) N-[4-[2-[[6-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxyméthyl)phényl]- o 5 éthyl]amino]hexyl]oxy]éthyl]phsnyl]propanesul f onemide, (90mg) àpd lnterm. 721 (780mg). Purification par [FCS] él-av. EA/méthanol/triéthylamine 90:10:1) puis trituration av. ER sec. Pf 72-74°. T.l.c. (EA/méthenol/triéthylamine 90:10:1) Rf 0,12 p) 4-Hydroxy-c1-[[[6-[3-[4-(l-piperidinyl)phényl3proDOxy]hexyl1- 10 eminolméthyl]-!,3-benzènediTnéthanol, (65mg) àpd Interm. 72m (250mg) Purification par[FCS] é]. av. toluène/ethanol/ trie'thylamine 95:5:1) Pf 62-64° T.l.c. (toluene/ethanol/triéthylamine 80:20:1) Rf 0,17.
q) 4-Hydroxy-c1-[[[6-[4-[4-(4-morpholinyl)phenyl]butoxy]hexyl]- 15 amino]méthyl]-l,3-benzènediméthanol. (0,257g) àpd Interm, 72n - (0,8g) Purification par [FCS] él. av. EA-me,thanol-trie/thylBmine (90:10:1) puis trituration av. ER. Pf 91-93° T.l.c. (EA-méthanol-triéthylamine 90:10:1) Rf 0,13 t* r ) N- [4-[4-[[6-[[2-Hydroxy-2-[4-hvdroxy 3-(hydroxyméthy1)phenv1]- 20 ethyl]Bmino]hexyl]oxy]butvl]phényi]benzénesu2 f onamide, (0,16g) àpd lntern. 72o (0,87g) Purification par [FCS] él. av.
EA-méthanol-triéthylemine (90:10:1).
Analyse tr.: C,64,65;H,7,55;N,4,e-,S,5,75.
C31Hk2N!2°65 °»3H2° née.: C,64f65;H,7,45;N',4,85 jS,5,55£.
25 T.l.c. (EA-méthanoi-trie'thylamine 90:10:1) Rf 0,11 -s) N—[4—[3—[[8—[f2-Hvdrcxy-2-[4-hydroxv-3-(hvdroxymethy1)phényl]-ethyl]atnino]octyl]oxy jpropyl]phényl jméthanssul f onamide, (0,26g) àpd Interm. 93 (0,Eç). Purificetion par [FCS] él. av.
toluène/éthanol/0,880 NH3 (39:10:1) puis trituration av. ER sec.
30 Pf 96-99°. T.l.c. (ToluinejIthenolsC.BBNHg - 39:10:1) Rf 0,20.
t) 4-Hydroxy-g~-[[L6-[2-[4-(l-Dvrrolidinyl)phsnyl]lthoxy]hexyl]-amino]méthyl]-l,3-benzènediméthsnol, (94mg) àod Interm. 97 (0,262g). Purificetion par trituration av. ER (2x10ml) pf 86-88°. T.l.c. (toluène-ethenol-\Ή, 80:20:1) Rf D,25.
33 u) 4-Hyriroxy-c*-[[[6-[[3-(4-(2-hydroxyéthoxy)phényl]propvljpxv]- hexyl]amino]methylj-1,3-berizenediméthanol, (G,33g) àod Interm, Λ 99 (1,64g). Puri f ication par [FCS] él. av.
78 solution toluène-éthanol-ammoniaque à 0,88 (39:10:1) puis trituration avec ER. Pf 69-73°. TLC (solution toluène-éthanoi-ammoniac è 0,88 39:10:10; Ri 0,88.
w v) N-[3-[2-[[6-[[2-Hvrfroxy-2-[A-hvdroxy-3-(hydrGxy:r.£thyl)phsp.yl ;£thvl1- 5 amino]hgxyl]oxy3éthvl]phenyl]acétBmide,benzoate (sel) àod interm. 1G2 (1.04 5). Purif. par /FC5/ él.av. EA-mäthanol-trietnyiami.ne (80:20:"} oonne une huile (0,597 g). On traite l'huile dans le méthanoi (10 mh avec de l'acide benzoïque (0,192 g) dans le méthane! (IC ml), on raie évapore" la solution résultante et on triture le résidu avec ER sec pour canner le 10 CT (0,55 g) Pf 95-97°. TLC EA-méthanol-triéthyiamine (8Q:iC:1> Rf r.,17.
Exemple 11 N-[4-[3-[[6-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxyniéthyl)phe'nyi]ethyl] 8roino3hexyl]oxy]propyl]phényl]methenesulf onenide â? □n hydrogène une solution du produit de l'exemple '2 (493 mg) dans un 15 mélange d Éthanol absolu (25 ml) et de méthanoi (25 ml) sur un catalyseur U au Pd à 10% sur charbon pré-réduit (pâte à 50% dans i'eau; 200 mg) jusqu'à ce que 1 absorption d hydrogène cesse. On enlève le catalyseur par filtration à travers Hyflo et on enlève le solvant sous vide à 40° pour fournir le CT (325 mg) Pf 4B-50° (ramoll. à env. 40°). TLC (toîuène:êthanol:\'H3 à 0.B8, 20 39:10:1) Rf 0,15.
Exemple 12 (Z)-N-[4-[3-[[6-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hycroxvrasthvl)phsnyl]-ethyl]emino]hexvljoxy]-l-DrocsnylJphsnyllmethangsulf onsmide
On ajoute en plusieurs fois l'interm. 104 pendant 5 min. è une solution
25 agitée d'interm. 1 (1.10 g) et de ^Λ-diisopropyléthylamine (1.55 3) ds DMF
(20 ml) à 80° sous azote. On chauffe alors Is solution à 80° ponçant 2 h et on enlève ie solvant sous vide s 5C°. On dissout l'huile résiduelle sans le méthanoi (20 ml) et on fait évaporer sur silice "lerck 5385; 15 o). puis or. soumet à /FCS/ él.av. toluène/éthanol/métnsnol/\A3 à D.88 '39-15:7:1) cannant 30 1ε CT sous Ia fDrrTie d’une huile qui se solidifie lorsqu’on la triture avec C3 sec (1.05 s). Pf 113-116°. TLC (toiuène/écnench- -3 έ :>£ε 35.1-- Rf
A
/(^___ 79
Exgnple 13 a) 4-Hvdroxv-a1-[[[6-[3-['4-(pipéririinylmsthyl)phenyl]propc>xy]hexyl]- ' pmi no jméthyll-l ,3-beriZenedz.nethsi--Gl , Qn ajoute goutte s goutte l’irterm. 1-35 à une solution d'interm. 1 (1.5 5 g) et de iVN-diisopronyiéthyia'rune (1,55 g) dans le DMF (30 ml) à 70°. Gn la solution à 70-80° pendant 2 n et on fait évaporer. On répartit le résidu entre le bicarbonate de sodium aqueux (IM; 100 ml) et EA (2 x 150 ml). On fait évaporer l'extrait séché et on purifie le résidu par 'O/ éi.av. EA-métha' triéthylamine (40:10:1) pour donner le CT (0.3 g). TIC (EA-métnanoi-MH3 .
10 90:10:1} Rf 0,1.
Analyse tr.: C,72,5;H,9,6;N,5,6.
C30HiA°4 née.: C ,72 »25; H, 9,3; N, 5,6¾.
y On prépare de manière analogue les composés suivants: b) Ethyl 4-[3-[[6-[[2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxytnéthyl)phényl;- ^ 15 ethyllaminollhexylloxylpropyllbenzoste, (1,0g) èpd interm. 106 (2,1 g) et interm. 1 (1,1 g). Purif. par /C/ éi.av. EA-méthancl-triéthylamine ¢90:10:1) puis trituration avec ER, Pf 60-62°. TiC (EA-méthanoî-!\.H3 90:10:1} Rf 0,2.
c) c1-[[[6-[3-[4-(DiéthylBmino)phenyljpropoxy]hexvl]BminojÎTiethyl]- 20 4-hydroxv-l,3-benzènediiiiéthanol, (1,5g) àpd interm. 109 (3.D g) et interm. 1 (1,65 g). Purif. par /FCS/ éi.av. EA/mé-thanoi/triéthylamine 90:10:1 puis trituration av. ER. Pf 40-42°. Ti.C (EA/métha-nol/triéthylamine 80:20:1} Rf Q.33.
d) 4-Hvdroxy-a1—[[[6—[[4-(3,4,5-triméihoxyphénvl)butyl]oxyjhexyl]- 25 sminojmethyll-1,3-bgnzènediméthBnoi (cnlorhvcrate > àpd interm. 112 (1,1 g) et interm. i (0,6 g). Puri~. par /FCS/ éi.av. so.uticr toluène-éthanol-ammoniaqus à 0,88 (39:10:'} donne une huile cj’on dissout dans le msthanoj (5 mjj et qu!-or. traite avec HC. sthéré. f évsuoratiür· sous vioe conne le CT (280 mg) P- en... 40° (ramoll.).
30 Tic (solution toluène-éthanci-sm-noniaque à 0.88 39:10:1) Rf 2.C2.
f j
BO
; e) Propyl 4-[3-[[6-[[2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxvne'thyl)pheny1j- c ethyllaminolhexylloxylpropyllbenzoate, (0,7g) àpd Interm, 113 (1,9g) et Interm. 1 (0,92g) Pf 54-55° T.l.c. (EA-methanol-iiH3 90:10:1) Rf 0,2 .
5 f) 4-Hyäroxy-c1-[[[6-[3-[4-(l-pyrrolidinyl))ph^nyl]Dropoxv3hexyl]a-?.ip,c1n- methyl]-l,3-benzenedimethenol, (220mg) spö interm. 115 (450 mg) et interm. 1 (550 mg). Purif. par /FCS/ é:.av. toluène/stna-noi/triéthylamine 95:5:1 - 80:20:1) puis trituration av. ER sec. Pf 61-65°.
T.l.c. (toluêTne/éthanol/triethylamine 80:20:1) Rf 0,17.
10 g) 4-Hydroxy-g*-[[6-[4-t4-(methanesul finyl)phenyl]butoxy]hexyl!- amino]m£thyl]-l,3-benzènediméthanol,sel de benzoate àpd interm. 116 (2,1 g) etinterm. 1 (1,1 g). Purif. par /FCS/ él.av. EA-méthanol-triéthylamine (90:10:1) donne une gomme. On traite la gomme dans « le méthanol (15 ml) avec de l'acide benzoïque (0,3 g) ds le méthanoi (5 ml) 15 et on fait évaporer le méthanol. On triture le résidu av. ER (2 x 25 mi) pour donner le CT (0,4 g).
im T.l.c. (EA-méthanol-NH3 90:10:1) Rf 0,15.
Analyse tr.: C,65,8;H,7,9;N,2,2.
^26^39^5^* 2^7^6^2’^f^2® née.: . C,65,B jH,7,4jN,2,lie.
20 h) 4-Hydroxy-c1-!! [ [6- [3-[4-(3-hydroxypropy1)phényl)propoxy]hexy1]amino] méthyl]-!,3-benzènediméthanol, (255mg) àpd Interm. 1 (510mg) et
Interm. 129 (500mg) sous azote. Purification par [FCS] el. av.
toluène-éthanol-Ο,ΒΒΝΗ^ΟΗ (39:10:l)puis trituration av. ER donne le CT. Pf 55-59°.
25 T.l.c. (toluène-éthanol-0,BBN'H^OH 39:10:1) Rf 0,19.
i) (E)-4-Hydroxy-gi-[[6-[[4-(3.4,5-triiTiéthoxyphenyI)-3-b'jtenyl]oxy]hexvl3 amino]methyl]-l,3-benzenedimethenolf àpd Intern. ill (2,0g) et
Interm. 1 (1,0g). Purification par [FCS, SiOj désactivée à la tri- éthylamine) él. av. EA-methenol (11:1) donne le CT (0,48g,.
30 Analyse tr.: C,64,5jH,8,0jf«,2,5.
C2BHh1N07-H2° née.: C,64,5;H,S,3;N.2,7X
T.l.c. SiCu désactivée à la triétnvlaTine (EA-méthanol 9:1) Rf 0,5.
» 2 8Ί ' Exemple 14
Propyl 4-[2-[[6-[ [2-[A-hydroxy-3-(hydroxyméthyl)phsnyl]-2-hydrcxyethvl * eninolhsxylloxyjéthyllbenzoate , Oa ajoute goutte à goutte i'interir.. 119 (1.45 g) è u~ mélange agité d'interr.
5 1 0.10 g) et de iSS.iNi-diisopropyléthy’iamins (1.55 g) ds le DviF .'23 ml) à 8C° sous azote. On agite la solution oDtenue à BG° pendant encore 2 h, on refroicit et on fait évaporer le solvant sous vide à 60°. On lave une solution de l’huile résiduelle dans EA (100 ml) avec de l’eau (75 ml), une solution à 8% de bicarbonate de sodium (75 ml), on sèche (î\:*a2S0A) et on concentre. On purifie ie produit 10 brut par /FCS/ él. av. toluène/éthanol/MH40H à 0.88 (39:10:1) pour donner une huile qu’on dissout dans ER (25 ml) et qu’on laisse reposer à la IA pendant 18 h pour obtenir le CT (0.76 g) Pf 64-67°.
„ T.l.o. (ïolulne:ethanol:0,88NHi<0H-39:10:l) Rf 0,29
K
* Exemple 15 15 B) 4-Hydroxy-g1-[[[6-[[3-[4-[(l-methylpiperezins-4-yl)mlthyl]phényl]-2- \ propynyl]oxy]hexyl]amino]méthyl]-l,3-benzensdimsthenol
On agite à la TA pendant 16 h un mélange d’interm. 130 (0,6 g), d’interm.
124c (0,63 g), de chlorure de bis(triphênylphosphine)palladium (II) (0,02 g), d’iodure cuivreux (0,003 g) et de diéthylamine (10 ml) et on fait évaporer.
20 On répartit le résidu entre le bicarbonate de sodium aqueux (1M; 20 l) et EA (2 x 50 ml). On fait évaporer l’extrait séché (!\:a2S04) et on purifie le résidu par /C/ éLa^. EA-méthanoI-triéthylamine 90:10:1 pour donner le CT (0.3 g). TLC EA-méthanol-i\]H3 80:10:1) Rr 0,1.
ls\ t ; B2
Qn prépare de manière analogue le composé suivant: j ^ b) N-[4-[3-[[6-[[2-Hydroxy-2-[4-hvdroxy-3-(hydroxyméthyl)phénvl]ethvI] I ζ smino]hexyl]oxy]-l-propynvl]phenyljacltamide, àpd Interm. I3C (I,5g) j: ~ et N-A-iodophenylacétemide (1,22g). Purification par[FC5] el. av.
5 EA-iîiéthanol-triethylamine (90:10:1) puis trituration av. EP. donne le ; CT (1,10g).
! Analyse tr.: C,66,2;H,7,55;N,6,0.
j C26H31<N205.H2o née.: Cf66,l;H,7,7;N,5,95S.
i T.l.c. (EA-méthanol-triéthylamine 90:10:1) Rf 0,1.
10 Exemple 16 ! 4-Hydroxy-a*-[[[6-[3-[4-[(l-méthylpiperazine-4-yl)methyl]phényl]propoxy]- hexyl]eminolmethyl]-l,3-benzènedimêthanol i; On hydrogène une solution du composé de î'ex. 15a (0,25 g)ds l'éthanol I (20 ml) sur platine à 5% sur charbon de bois (0,25 g) pendant 3 h. on filtre ; * 15 et on fait évaporer. On purifie le résidu par /C/ él.av. EA-méthanol-triêtnyl- ü amine (85:15:1) pour donner le CT (0,20 g). TLC (EA-méthanoi-iVH3 53:10:1) Rf 0,1.
f.
Ex^nple 17 !i K'-[^-[4-[ [6-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxyméthyl)phsnyl1ethvl]amino]- 20 hexvl]oxy]butyl]phenyl]butanesul f onamide
On nydrogène'l'interm.134c(350mg)dans 1'éthanol(20ml) sur oxyde ae palladium à 10% sur charbon pré-réduit (5Crî1S) et Pt à 5% sur onsreen ( 50mg.j jusqu'à ce que l'absorption d'hycrogène cesse. Cn enlève le cata.vse^' ; par filtration sur Hyflo, on fait évaporer l’éthanol, puis 0n triture
! 25 avec ER pour donner le CT (192 me), Pf 81-84 TLC
i (toluène-éthanol-ammoniaaue Bq : 20) Rf 0,2.
/ ; /_ \ es
Exemple 18
Propyl 4-[2-[[6-[[2-[4-hÿdroxy-3-(hydroxvnethyl)phenvl]-2-hvdroxvethvl!- i-_ ~ y 1 ‘- r--—-—
Bmino]hexyl]oxy]ethyl]benzoate " ^ . MODE .OPERATOIRE 1 5 On agite et on chauffe au reflux sous azote cens le oioxanne (15 ml) pendant 22 h une solution de 2,2-d!méthyl-5-Dxirany;-tH-1,3-oenzodÎoxine (0,76 g) et d'interm. 120 (1,30 g). On refroidit ia solution, on fait évaporer sur de la silice (Merck 9385; 10 g) et on applique ia matière imprégnée à la /FCS/ éi.av. EA à 20%-cyclohexane pour donner une huile (0,35 g). Dn 10 laisse reposer à la TA pendant 3 h une solution de l'huile (0,3 g) dans un mélange de méthanol (15 ml) et d'HCl 2 M (5 ml) et on concentre sous vide à 40°. On traite le résidu aqueux avec une solution de bicarbonate de sodium à 8% (25 ml), on extrait avec EA (2 x 25 ml) et on sèche ia couche organique, - on concentre et on purifie par /FCS/ éi.av. EA-cyclohexane (3:2) pour donner 15 une huile (180 mg). On hydrogène l'huile (15C mg) dans l'éthanol absolu (10 ml) à la TA et à la pression atmosphérique sur un catalyseur au PdO à 10% * sur charbon pré-réduit (sec, 0,1 g) jusqu'à ce que l'aosorption d'hydrogène cesse. On enlève le catalyseur par filtration (Hyfio) et on fait évaporer le solvant sous vide à 4G° pour donner le produit brut qu'on purifie par 20 /FCS/ éi.av. toîuène-éthanol-MHi»OH à 0,88 (39:10:1), puis la trituration avec ER donne le CT (63 mg). Pf 63-65°. TlC (toiuène~éthano!-i\:Hi.üH à 0,88 39:10:1) Rî 0.29.
MODE OPERATOIRE 2
Dn ajoute une solution d'aipha-(bromomêthyi)-2t2-diméthy 1-4H-1,3-Dezro-25 cioxin-6-ylméthanol (C,5 g) et d'interm. 120 (1.73 s) dans le l,i-cioxanr.e sec (15 ml) et en fait refluer ia solution pencent 22 h. Dn fait évaperer le ccDa-· solvant sous vide pour donner une huile qu’on purifie par FCS' (siiice désactivée à la triêthylamine) en éluant avec eu cycichexane-E- '3:2) pour cor.r.cr une huile (110 mg). l'hydrolyse, puis l'hyorogénaticn ce l'huile telle que 30 décrite dans le mode opératoire 1 donne le composé du titre.
; 84
Exemple 19 if ^-Hydroxy-g^-[[[6-[4--[(A-hydroxy-3-methoxvphényl)-3E-butenyl]oxv'jhexyll-
emino]methyl]-l,3-benzènediméthanoI
- On. agite et on chauffe à 75-80° dans le DviF sec (5 ml) sous \2 oencant 5 2 h 1/2 un mélange d'interm. 1 (371 mg) et d'interm. 135 (482 mg), de diisopropyiéthyiamine (218 mg). On verse le mélange dans l'eau (25 ml), on extrait avec EA (2 x 25 ml) et on lave la phase organique avec HCl 0.5 i\j (2 x 20 ml). On ajuste la phase aqueuse à pH 8 avec une solution de i\iaHCQ3 à 8%, on extrait avec EA (2 x 25 ml), et on sèche la phase organique (i\a2S04), 10 on concentre et on purifie car /FCS/ (silice désactivée à la triéthyiamine) en éluant avec du méthanol-EA (1:6) pour donner le CT (0,14 g) pf 48-53° (ramoll. env. 43°). TLC (toiuène-éthanol-NH3 à 0,88 39:10:1) Rf 0.18.
£ Exemple 20 a) (Z)-N-[4-[3-[[6-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxyméthyl)phényl]- 15 éthyl]amino]hexyl]oxy]-l-propenyl]phe'nyl]acétamidÆ □n hydrogéné le composé de l'exemple 15b (350 mg) dans la pyridine (10 ml) sur catalyseur de Lindlar pré-réduit (100 mg) pendant 4 h. On filtre le mélange réactionnel (Hyflo) et on fait évaporer le filtrat pour laisser une gomme qu’on triture avec ER pour donner le composé du titre (127 mg). Pf 20 105-108°. TLC (EA-méthanol-triéthylamine 90:10:1), Rf 0.08.
Dn prépare de manière analogue les composés suivants: b) 4-Hydroxy-g*-[[[6-(4-phényibutoxy)-3,Z-hexenyljaminolmethyll-I.3- benzènediroethanol, (0,31g) àpd compose de 1* Exemple 21b (0,4a). Purification par[C] el. av. EA-methanol-trie'thylanine (92:8:1) 25 trituration av. ER (lOmJü. Pf 94-95c.
T.l.c. (EA-methanol-NH3 9:1:0.1) Rf 0,2.
c) 4-Hydroxy-s1-r[ri-r,e,thyi-6-[(4-phenvl-3,Z-butenvi;cxv]hsxv:js".inc)-nefchylJ-l,3-benzènediméthanol, (0,61ç) àpd composé de l'Exemple 22a (0,3g). Pf 71-74°. T.l.c. Si02désactivée à la triétnvlarrine · EA- 4- 30 méthanoi 19:1) Rf 0,13.
; An v BC.
ï Prépare les composés des exemples 21a et 21b de manière analogue « au composé de l'exemple 2a.
Exgnple 21 ‘♦-Hydroxy-g*-[t(5-(4-phénylbutoxy)-3-pentynyl]amino]méthvl]-l,3-^ benzenedimethanol, apd Interm. 1 et Interm- 141. Purification par[C] él: av. EA-méthanol-triéthylemine (90:20:1). Pf 93-94°.
b) 4-Hydroxy-g^—[[ [6-(4-phenvlbutoxy)-3-hexynyl ]ernino]tnsthyl]-l, 3- benzenedimethanol, àpd Interm. 1 et Interm. 142. Purification par[C] él. av. EA-méthanol-trie'thylaTâne (93:7:1). Pf 60-61°.
10 On prépare les composés des exemples 22a et 22b de manière analogue au composé de l'exemple 6:
Exgnple 22 a) 4-(Hydroxy-g*-tt[l-niéthyl-6-[(4-phényl-3-butynyl)oxy]hexyl]amino]- <r néthyl]-!,3-benzenediméthanol, (1,56g) àpd Interm. 1 (2,26g) et 15 Interm. 14B (3,19g). Purification par [FC5] él. av.
* EA-méthanol-trierthylemine (94:5:1). Pf 95-97°.
b) 4-Hydroxy-g*-[[[l-njéthyl-6-(4-phénylbutoxy)-4-hexynyl]B:i;ino]méthyl]- 1,3-benzénediméthanol, (0,67g) àpd Interm. 1 (0,73g) et
Interm. 147 (1g). Purification par [C] él. av. EA-méthanol- 20 triéthylamine (9:1:0.1). pf 57-59°.
T.l.c. (EA-méthanol-NH3 9:1:0.1) Rf 0,2.
Exemple 23 (E/Z)-g1-[tt6-[[4-(l,3-Benzodioxol-5-yl)-?-butenyl]oxy]hexy-]amins]nethv:( -4-hydroxy-l,3-benzènediméthanol, (0,43g) 25 àpd interm. 1 (0,7 g) et interm. 136 (0,9 g) anal, composé de l'exemple la, sauf qu'on acidifie le mélange réactionnel initial à pH 3,0 avec HZ! 2 vi sva^ t basification. Purification par /FCS/ (silice désactivée è la trietCyiarmne.· él. av. EA-mêthanol-triéthyiamine. Pf 65-72°. TLC silice césactivée à la triétr·...-amine (EA-méthanol-triéthylamine 85:15:1) Rf 0,31.
v / ,// i ^ 86 ^ EXEMPLE 24 : " 4_f4-[[^.ff2-Hydroxy>2>[^Ydroxy-3-(hydroxymethyl)phenyI)ethylkimtno]hftxyü ” oxylbutyil-Ν,Ν- diroeiHylbenzorrüdg
On obtient 0,8 g de ce produit (p.f. 57-59°), à partir de 1,1 g de l'intermédiaire 1 et de 2 g de l'intermédiaire 123 b, de manière comparable à celle de 1'exemple 2 a.
EXEMPLE 25 : benzoate de N,N-Diéthyl-4-[4-[[é-[[2-hydroxy-2-[^-hydroxy-3-(HydroxyrnethyI, Vhenyl]ethyl]omino]hexyl]oxy]- butyl]benzamide
On obtient 1,1 g de ce sel (Rf 0,2 en chromatographie sur couche mince (toluène-éthanol-ammoniac 80/20/1) à partir de 1,1 g de l'intermédiaire 1 et de 2 g de l'intermédiaire 123 a, puis par réaction avec 0,4 g d'acide benzoïgue, de * manière analogue à celle de l'exemple 2a.
EXEMPLE 26 : 4-Hydroxv-^i-ÎÎÎ6-î(4-pbényl-3<2-burer.yl)oxy]-4-hexyr,yl]on-ino]mgt-hylj -1,3-benzènedimethanoI,
On obtient 0,39 g de ce produit {point de fusion 72-74°) à partir de 1 g de l'intermédiaire 1 et de 1,94 g de l'intermédiaire 146, de manière analogue à celle de 1'exemple 6.
/ \ 87
On trouvera ci-dessous des exemples de formulations appropriées de composés de l'invention. Le terme "ingrédient actif" est utilisé ici pour représenter un composé de-l'invention.
'' COMPRIMES
5 On peut les préparer par les procédés normaux comme la granulation humide ou la compression directe.
A. Compression directe mg comprimé
Ingrédient actif 2,0 10 Cellulose microcristalline USP 196.5
Stéarate de magnésium BP 1,5 « Poids à ia compression 200,0 g v
On tamise i ingrédient actit a travers untamis approprié et on mélange avec le lactose, l’amidon et l’amidon de maïs prégélatinisé. On ajoute des 15 volumes appropriés d’eau purifiée et on granule les poudres. Après séchage on tamise les granules et on les mélange avec le stéarate de magnésium.
Qn comprime alors les granules en comorimés en utilisant ces poinçons de 7 mm de diamètre.
On peut préparer des comprimés c’autres concentrations en modifiant, 20 le rapport de l’ingrédient actif au lactose ou le poids à ia compression et en utilisant, des poinçons correspondants.
C. Pour l'administration buccale mg,· comprimé
Ingrédient actif 2,0 -ï Lactose Bp 3U.ü
Saccharose BP 86,7 ! - /L_^ 88 ; mg/ comprimé | _ Hyoroxypropyimethyiceliulose 15,3 t : ^ Stéarate de magnésium BP 1,5 i | -
j - Boics à ia compression 230,C
; On tamise l’ingrédient actif à travers un tamis approprié et on mélange avec le iactose, le saccharose et l'hydroxypropylméthylceliulose. On ajoute des volumes appropriés d'eau purifiée et on granule les poudres. Après séchage, on tamise les granules et on mélange avec le stéarate de magnésium. On comprime alors les granules en comprimés en utilisant des poinçons appropriés.
! ^ On peur revêtir les comprimés d'une pellicule avec des matières formant : pellicule appropriées, comme l'hydroxypropyl-méthylcellulose, en utilisant | des tecnniques standard. On peut également revêtir les comprimés de sucre.
. i CAPSLLES
t : mg capsule ... 15 Ingrédient actif 2.3 I * * Amioon 1500 97.3
Stéarate de magnésium BP l,C
Poids rempli 1CD,D
* Forme d'amidon directement compressible.
Z0 On tamise l'ingrédient actif et on mélange avec les excipients. On terse le mélange dans des capsules de gélatine dure de taille \° 2 en utilisant un appareillage approprié. On peut préparer d'autres ooses en modifiant le poids rempli et si nécessaire en changeant de façon appropriée la taille de la capsule.
25 SIROP
L peut s agir d une présentation avec ou sans saccharose.
h- i 89
A. SIROP DE SACCHAROSE
’ mg. oose de 5 ml
Ingrédient actif ' 2,0
Saccharose Bp ' 275G.C
Glycérine BP 5GC,C
^ Tampon *
Arôme , , selon les besoins
Colorant -'
Agent de conservation }
Eau ourPiée BP qsp 5,0 m
On dissout l'ingrédient actif, le tampon, l'arôme, le colorant et l'agent de conservation dans une partie de l'eau et on ajoute la glycérine Πη " ° O! ,auTfe le reste de l'eau pour dissoudre le saccharose puis on refroidit On 1 i-üiTijing i les deux solutions, on ajuste au volume et on mélange. On clarifie * c ~ai . îitratior le sirop produit.
15 B. SIROP SA\S SACCHAROSE
ocse ce 5 ml ingrédient actif 2,C ma
Hydroxypropyi-méthyiceilulose USP
(viscosité type 400C3 22.5 mg
Tampon 20 Arôme
Colorant x selon les besoins
Agent de conservation ·>
Adoucissant }
Eau purifiée BP . qsp mi 25 On disperse l'hyoroxypropyi-métnyiceliulcse cens l'eau chaude - - w ’ Uj ; l'QTT'Qrp! » puis on mélange avec une solution aqueuse contenant l’ingrédient atr;f et ;es autres composants de ia formulation. On ajuste au volume la coi ...· * résultante et on mélange. On clarifie le sirop par ^ilt^stion /! / i .
, i * 90
AER05QL SOUS PRESSIOA A DOSE MESUREE
•n A. Aérosol en suspension.
. mg,-'dose mesurée par récipient
Ingrédient actif micronisé C,100 26,AC mg ' 5 Acide oléique BP 0.100 2.64 mg
Trichiorofluorométhane BP 23.6a 5.67 g
Dichîorodifîuorométhane BP 61.25 14,70 □n micronisé l'ingrédient actif dans un broyeur à énergie liquide à un intervalle de taille particulaire fine. On mélange l’aciDe oiéique avec le tricHicro 10 fluorométhane à une température de 10-15°C et on mélange le médicament micronisé dans la solution avec un mélangeur à fort cisaillement. Or, ve^se la suspension de façon mesurée dans des récipients pour aércscis en a'umin:um on fixe en pinçant sur les récipients des soupapes de mesure appropriées i- fournissant 85 mg de suspension et on transfère par pression îp c '-‘-ui nui OulTluOIT- 15 méthane dans les récipients par les soupapes.
B. AEROSOL EM SOLUTION
mg/dose mesurée Par récipient Ingrédient actif 0,055 mg
Ethanol BP 11.100 ·> c. « bb g 20 Dichiorotétrafluoroéthane BP 25 160 ô,u4 g
Dichiorodifluarométhane BP 37 ηlû ' - -.3c g
On peut également inclure oe i'acioe oléir-.e rp ππ μγ - 1W- J Jn agent ten^'c- actif approprie, p. ex. le Scan 85 ftrioléaro
On dissout l’ingrédient actif dans ''ê-np—' p· o~ tensio-actir si on en utilise. On transfère en mesurant la an].,,- . * Cfatr"1 wUlUuijP; 0»0QQ;îp- dans ces récipients pour aérosol appropriés, et on la fa;<- «=, . "" ^ue , fluorométhane. Or. fixe en pinçant des soupaoes de mesure approp*iéo - les récipients et on y transfère par pression 1* “ Sür w p—iuorçrriéth''.^ λ travers les soupapes. "G“c c . l ( à ! n "1'
J ' SLPOQSlTQîRtS
I : Ingrédient, actif 2,0 mg c * it'itepsoi Ι-Π5 qsp 1.0 g | « c ;f· v * * ^
Qualité déncsée d'Adeps soiicus Pn. Eur.
5 n - .
un préparé une suspension de 1 ingrédient, e—;* h , .
d cukiio au„ir dans ie uctepsoi fondu et on la verse, en utilisant un appareillage aporn^.-A „ ôMurop^ igi oans oes moules pour suppositoires d'une taille d'1 g.
iî\JECT: . POUR L’ADMIMSTRATIOM INTRAVEINEUSE
mg/ml 1Π
Ingrédient actif 0.5 mg | ! Chlorure de sodium BP selon les Desoins | -v Eau injectable 3P qsp 1,0 ml i.. Dn peuL ajouter du cniorure de sodium pour ajuster la tonicité oe la solution et on peut ajuster le pH, en utilisant un acide Ou une case, è celui 15 de la stabilité optimum et/ou pour faciliter la dissolution de l'ingrédient actif. On peut également utiliser des sels tampon appropriés.
Dn prépare la solution, on :a cian^ie et on :a verse dans ces ampoules de taille appropriée scellées par fusion du verre. On stérilise l'injection \]& , , 1-¾ ®h cnauTTant dans un autoclave en utilisant 1 un des cvcles appropriés M| 2G On peut également stériliser ia solution par filtration et la verser dans t-’î» ôes ampoules stériles dans ces conditions aseptiques. Dn oect conditionner I 1 la solution sous une atmosphère inerte d'azote ou d’un autre gaz approprié ; $ E *
|| CARTOUCHES D'INHALATION
i’V ma/cartouchs
: | 25 Ingrédient actif micronise C.2DG
! 's [4 v Lactose BP 25,0 J ^ “ i . / ! ·; * /
On micronise l'ingrédient actif dans un broyeur à énergie liquide jusqu'à ,9 2
’W
un intervalle Ge taille particulaire *ine avant le mélange avec le lactose de . "Γ " qualité comprimé normale dans un mélangeur à haute énergie. On verse le mélange ’’ , pulvérulent dans des capsules de gélatine cure \°3 sur une encapsuleuse apprc- 5 priée. On administre le contenu oes cartouches en utilisant un inhalateur de poudre comme le Rotahaîer de Glaxo.
L'action stimulante des composés iventés sur les récepteurs adrenergiques g2 est déterminée de la façon suivante : PREPARATION DE LAMBEAUX DE TRACHEE DE COBAYE 1 0 Des anneaux trachéens sont montés dans un appareil à perfusion, et sont perfusés en continu avec une solution oxygénée physiologique (milieu de Kreb's) contenant de 1'indométacine (2,4 x 10 ^ M) et de l'atropine (4 x 10 ^ M) à 27°C, à une vitesse de 2 ml/min.
Λ
On mesure les variations de tension de la préparation en 15 utilisant une gorge de déformation isométrique. Les prépara-* tions sont contractées pour la durée du test par inclusion de ; prostaglandine F2 x (2,9 x 10 ^ M) dans le liquide de per- l fusion.
On obtient, au début de chaque test, deux courbes dose-20 effet.
„ On obtient, au début de chaque test, deux courbes dose-effet ~ -12 : par rapport au produit standard, 1'isoprénaline ,(1x10 -9 1 x 10 moles), de façon cumulative, permettant a la relaxation obtenue avec chacune d'atteindre son propre maximum, 25 avant de faire l'incrémentation suivante.
Pour la réalisation de cette courbe dose-effet, on laisse un temps suffisant pour que les tissus récupèrent (15-30 min.). Après ce temps de récupération, on construit les courbes i. ' séquentielles concentration-effet, d'abord pour l'iso- i j k 30 prénaline, puis pour le produit testé. Elles sont construites •5 comme suit : on perfuse une faible concentration (isoprénaline 3x10 ,J M ; produit: tesre 1 x 10 ‘ M) jusqu'à ce que la réponse obtenue atteigne son maximum, on arrête alors la perfusion et on laisse au ris su un temps de récupération de 35 / 3Z minutes au maximum.
93
Après cette période, le processus est répété en utilisant des concentrations progressivement croissantes d'agoniste, '* et ainsi, on obtient les courbes concentration-effet en entier. L'activité est déterminée par comparaison des 5 courbes concentration-effet construites ainsi avec les courbes obtenues précédemment pour 1'isoprénaline et ces activités sont exprimées en concentrations équivalentes (isoprénaline = 1). Par exemple, on calcule le rapport 10 CE50 Pour -*-e comPos® testé CE_^ pour isoprénaline 00 £ La durée de l'action est aussi mesurée pour chaque réponse, et on prend le temps à partir de l'arrêt de la perfusion jusqu'à une récupération de 50 %. On fait les 15 diagrammes des durées en fonction de l'amplitude de la réponse et de là, on détermine les durées pour les réponses correspondantes à 50 % du maximum.
Les composés décrits dans les exemples ont en général des activités de l'ordre “de 0,05 à 5,0 (exprimées en concentra- 20 tion équivalente, isoprénaline = 1) que l'on détermine en utilisant le test de la trachée de cobaye décrit ci-dessus.
Le cableau 1 ci-après donne les activités de quelques-uns de ces composés : f^\ / ' / l.
94 TABLEAU 1 >*v- *·—* »·· -v.
- -Composé de l'Exemple No. Activité (Isoprénaline = 1) 1b 0,3 1f 1 ,0 5 2c 0,08 2h 1 ,0 3 0,64 9a 0,6 9f 0,57 10 10a 0,54 10b 1,5 10t 0,45 12 0,23 15b 1,6 15 19 1,0 20c 0,26 21a 0,3
En général, des composés selon l'invention, sont non toxiques aux doses utilisées en thérapeutique.
20 Ainsi, par exemple, le composé de l'exemple Ib ne produit pas d'effet nocif quand on l'administre oralement à des cobayes à une dose de 5 mg/kg.
, U
\ \

Claims (30)

  1. 95 i. Composés de formule générale (i) V H0C|12 •--· R ^ un 11 X HO—^ /*-IJHCH2NHÇxCH2OCH2YAr (I) ·=· OH R2 où Ar représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis entre les atomes d'halogène, ou C1-C6-alcoyle (alcoyle c en C1 à C6), -(CH2) R, /où R est un hydroxy, un C1-C5-alcoxy, -MR3R4 (où 3 h R3 etRU représentent chacun un atome d'hydrogène, ou un groupe C1-Cî»-ζ alcoyle, ou -NR3R4 forme un groupe amino hétérocyclique saturé qui a de 5 è 7 chaînons et contient éventuellement dans le noyau un ou plusieurs 10 atomes choisis entre -O- ou -S- ou un groupe -MH- ou -M(CH3)-), MR5COR6 *·' (où R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-C4-alcoyle, et R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-C4-alcoyle, C1-C4-alcoxy ou -ÎMR3R4), -!\!R5SO^ R7 (où R7 représente un groupe Cl-C^-alcoyle, phényle ou -MR3RA), -COR8 (où R8 représente hydroxy, C1-C4-alcoxy ou -!\iR3Rii),
  2. 15 -SR9 (où R9 est un atome d'hydrogène, ou un groupe C1-C4-alcoyie ou phényle), -SQR9, SO^RS, ou -CM, et q représente un nombre entier allant de 0 à 3/, -0(CH ) R10 /où R1D représente un groupe hydroxy ou Cl-Cfc-alcoxy et r 2 Γ est un nombre entier c ou 3/, ou des groupes -M02 ou un groupe alcoylènedicx'., de formule ) 0-, où p représente un nombre entier i ou 2;
  3. 20 Rî st R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe C1-C3-alcoyieavec la précision que le total des atomes ce carbone dans Ri et R2 ne dépasse pas k\ X représente une chaîne Cl—C7—alcoyiene, C^-o/-s*cenylene ou C2-C7-Sicyny':[^ne r et a / // _ /^ - / t \ 96 ‘ -¼ \ ^ Y représente une liaison, ou une chaîne C1-C6-alcoyiène, C2-C6-a!cényiène -y - ou C2-C6-aicynylène avec les précisions que le total des atomes de carbone oans X et Y est de 2 à 10 et que lorsque X représente un C1-C7-alcoylène, et Y représente une liaison ou un Cl-C6-alcoyiène, alors le groupe Ar est 5 un groupe phényle substitué avec la précision supplémentaire Que lorsqu'il est substitué par un ou deux substituants seulement choisis entre ies atomes d'halogène ou les groupes C1-C3-alcoyle ou C1-C3-alcoxy, il contient au moins un substituant additionnel qui est différent de ces substituants; et leurs sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables.
  4. 2. Composés selon la revendication 1 où la chaîne X contient de 2 à 7 atomes de carbone. ij 3. Composés selon les revendications 1 et 2 où le nombre total d'atomes de carbone dans les chaînes X et Y est de k à 10 compris. * U. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3 où 15 la chaîne X est -CCH2)2-, -Cch2)3-, -(CH2)„-f -(ch2)5-, -ch2c=c-, -(CH2)2CHrCH-, -(CH 2)2CsC-, -CH = CHCH2-, -CH = CH(CH 2)2- ou -CH C= CCH - et la chaîne Y est -CH - 2 2 2 ’ -(CH2)2-j -(C H 2)?-, -(CH2)^-, -(CH 2)5-, -(CHjlg-, -CH = CH-, • 2G -c=c-, -ch2ch=ch-, ou -ch2c=c-.
  5. 5. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 a U, où Ri et R2 sont tous deux des atomes d'hydrogène, R1 est un atome d'hydroaène et R2 est un groupe alcoyle en Cl à C3 ou Ri et R2 sont tous ceux oss groupes méthyle.
  6. 25 S. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, où les grouses ? phényle représentés par Ar contiennent un. deux ou trois substituant*· r r entre / 97 v chlore \ ^ ' brome, iode, fluor, méthyle, éthyl^ -(CK2)qP> /¾^ [ où Rest hydroxy, méthoxy, éthoxy, amine, méthylamino, ^ , éthylamino, diméthylemino, diéthylamino, morpholino, 5 pipéridino, pipérazino, N-méthylpipérazino, -NHCHO, NHCOR6 (où est Cl-CA^alc., p. ex. méthyle, éthyle, iaopropyle. ou n-butylg Cl-C4-alcoxy, p. ex. méthoxy, éthoxy, isopropoxy, ou n-butoxy, phényl^ amino ou N, N-diméthylamino), -N (CH 3 )C0CH 3 , -NR5SD2R^, où R9 représente un atome d'hydro-20 gène ou un groupe méthyle et R7 représente méthyle, éthylq isopropyle, n-butyle. ou phényle, -NHS02NH2, -NHS0 2N(CH 3) 2, -C00H, -cooch3, -conh2, -con(ch3)2, -C0NR 3ΡΛ ( où NR3Rl* est pipéridino, morpholino, pipérazino ou N-néthyl-pipérazino) -SR9 ( où R9 est méthyle, éthyle.ou phenyl^
  7. 15 -SOCH3, -50 2CH 3, ou CN et q est zéro, 1, 2 eu 3], -NÛ2, -o(ch2)2oh, -o(ch2)3oh, -o(ch2)2och3, ou -o(ch2)2och2ch3. X
  8. 7. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 où Ar est un groupe phényle monosubstitué par le groupe “(CH^ te ^ R est un Cl-C6-aîcoxy et q est un nombre entier 1, 2 ou 3, ou R est -KR3RU,
  9. 20 MR5S0 R7, -CDR8, -SR9 ou CXCi-i^RlO
  10. 8. Composés selon la revendication 7 où Ar est un groupe phénols monosuzs- titué par -DH, -CH20H, -(CH2)2oh, -(ch2)3oh, -ch2och3, -nh(ch3), -h(ch3)2, -nhch^ch3, morpholino, pyrrolidino, pipéridino, -CH2N(CH3)2l 25 -CH^-pipéridino, -NHSD -CH _ , -NH5D , f CH „'1 „CH , -NH502(CH2) 3CH3, -NHSC 2-phényl^ -NHSD 2N (CH ,) ,, -C02H, -co2ch3> -co2ch2ch3, -co2(ch2)2ch3, -cqnh2, -con(ch3)2, r. -SCH3, -SCH2CH3, -S-phény 1¾ ou -0 ( CH 2) 20CH 3. A. * •v 98
  11. 9. Composés de formule générale (la) H0C|i2 - >· - ·——* R ^ Jf \ I HO— —CHCH5NHC(CH2)ni-0-(CH2)n-Ar (la) \ / I 2 ! 9 ·=. OH R2 où m est un nombre entier allant de 2 à 8 et n est un nombre entier allant de 1 à 7 avec la précision que le total de m + n est de U à 12;
  12. 5 Ar représente un groupe phênyle substitué par un ou plusieurs substituants choisis entre les atomes d'halogène, ou C1-C6-alcoyle, -(CH ) R, /où R est
  13. 2 R un hydroxy, un Cl-C5-alcoxy, -NR3RA (où R3 et RU représentent chacun un atome d'hydrogène, ou un groupe C1-C4-alcoyle, ou -i\iR3Ri forme un groupe ^ amino hétérocyclique saturé qui a de 5 à 7 chaînons et contient êventueiie- 10 ment dans le noyau un ou plusieurs atomes choisis entre -O- ou -3- ou un groupe -iMH- ou -IMCCH^ )-), -!\!R5CDR6 (où R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-C4-alcoyie, et R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-C4-alcoyle, C1-C4-alcoxy, phényle ou -NR3R&), -l\!R5SO R7 (où R7 représente un groupe C1-C4-alcoyle, phênyle ou -ï\iR3R4), -CÜR8 (où RB 15 représente un hydroxy, C1-C4-alcoxy ou -NR3R4), -SR9 (où R9 est un atome d'hydrogène, ou un groupe C1-C£t-alcoyle ou phênyle), -SCRS, SD^ R3, -CM, et q représente un nombre entier allant de 0 à 3/, -GfCH ' RIO , où 2' r "RIG représente un hydroxy ou un groupe C1-Cù-aicoxy et r est un nombre entier 2 ou 3/, ou des groupes -MO , avec la précision que s! le groupe 20 phényle Ar est substitué par seulement 1 ou 2 substituants choisis dans les atomes d'halogène ou les groupes C1-C3-aîcoyîe ou C1-C3-a!coxy, il ccncier.t au moins un substituant additionnel qui est différent de ces substituants: Ri et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe C1-C3-, alcoyle avec la précision que le total des atomes de carbone dans RI et
  14. 25 R2 ne dépasse pas U\ et leurs sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables. A A V 99
  15. 10. Composés selon la revendication 9, où m est un nombre entier allant de 2 à 8 et n est un nombre entier allant de 1 à 7 avec la précision que le total de m + n est de A à 12; ^ 5 Ar représente un groupe phényle substitué par 1 ou 2 substituants choisis entre hydroxy, -NR3RA (où R3 et RA représentent chacun un atome d’hydrogène ou un groupe Cl-CA-alcoyle, ou -MR3RA forme un groupe arnino hétérocyclique saturé qui a de 5 à 7 chaînons et contient éventuellement dans le noyau un ou plusieurs atomes choisis entre -N-, -G- ou -3-), -MR520R6 (où R5 représen^ 10 un atome d'hydrogène ou un groupe C1-CA-aîccyle. et R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Cl-CA-alcoyle, CI-CA-alcoxy, phényle ou -\'R3RA), -NR5S02 R7 (où R7 représente un groupe Cl-CA-alcoyle, phényle ou -l\iR3RA), -CDRB (où R8 représente un hydroxy, un C1-CA-alcoxy ou -i\!R3RA), -SR9 (où R9 est un atome d’hydrogène, ou un groupe Cl-CA-alcoyle ou phényle),
  16. 15 -SQR9, SO^RÇ, -MO^ ou -CH2R11 (où R11 est un hydroxy ou -NR3RA); * RI et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe Ci- C3-alcoyle avec la précision que le total des atomes de carbone dans Ri h. et R2 ne dépasse pas A.
  17. 11. Composés selon les revendications 9 et 10, où la chaîne -(Cm - contient 2 m 20 de 3 à 8 atomes de carbone.
  18. 12. Composés selon la revendication 11 où la chaîne -(CH^)^- est -(CH2)3-, -(CHjj),,-, -(CH2)5- ou (CHz)6- et la chaîne-(CH2)n- êst -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)1î-, -(CH2)5-, -(CH2) fi- o.u - ( CH 2) . / 1 00
  19. 13. Composés selon la revendication 1, qui sont:
  20. 4-Hydroxy-c1-[[[5-[3-[A-(hydroxymethyl)phényl]propoxy]-x ~ hexyl]amino]methyl]ben2enedimethanol;
  21. 4-Hydroxy-c1-[[[5-[2-[4-(phénylthio)phényl]éthcxy3phényl]-^ 5 emino] néthyll-1,3-benrenedir;a thancl ;
  22. 4-Hydroxy-c1-[[[6-[2-[4-(i-pipéridinyl)phenyl]éthoxy]- hexyl]amino]mlthyl]-l,3-ben2ènediméthanol; Methyl 4-[3-[[6-[[2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl) phényllethylleminojhexyl]oxy]propyl]ben2oate; 10 cc1-[[[6-[4- (4-Aniino-3 f5-diRiéthylphényl)butoxy]hexyl]amino] mêthyl]-4-hydroxy-l,3-benrènediméthanol; et leurs sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables.
  23. 14. Composés selon la revendication 1. qui sont: £ 4-Hydroxy-c*-[[[6-[4-(4-hydroxyphényl)butoxy]hexyl]emino]- 15 methyl]-l,3-ben2ènediméthanol; cr1-[[[6-[3-(4-Anino-3J5-dichlorophényl)propoxy]hexvl]- V, y ouiino]méthyl]-4-hydroxy-l,3-ben2ènediméthanol ; et leurs sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables. r 101
  24. 15. Composés selon la revendication 1, qui sont. /i-Hydroxy-c1-[[[6-[2-[4-(methylthio)phenyl]ethoxy]hexyl]-amino]mêthyl]-l, 3-benzènedircéthanol; ‘ 4-Hydroxy-cl-[[[6-[3-[4-(méthoxyméthyl)phényljpropcxy]- * ,5 hexyl]amino]méthyl]-l, 3-benzènediméthano1; A-Hydroxy-ci-tttô-^-LA-^-méthoxyéthoxyîphényllpropoxyj-hexyIlamino]methyl]-l,3-benzènediméthano1;
  25. 4-Hydroxy-c1-[[[6-[3-[4-(l-pipéridinyl)phényl]propoxy]-hexyl]amino]methyl]-l,3-benzènediméthano1; 10 4-Hydroxy-a1-[[[6-[3-[4-(l-pyrrolidinyl)phényl]propoxy]-hexyl]smino]mêthyl]-l,3-benzènediméthanol; 4-Hydroxy-c1-£[[6-[2-[4-(l-pyrrolidinyl)phényl]éthoxy] hexyl]amino]méthyl]-l,3-benzènediméthanol; N-[4-[4-[[6-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl) 15 phényl]e'thyl]amino]hexyl]oxy]butyl]phényl]butane- sul fonamide; et leurs sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables.
  26. 16. Composés selon la revendication 1. qui sont: Ethyl 4-[3-[[6-[[2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxyméthyl)-20 phényl]omino]hexyl]oxy3propyl]benzoate; Propyl 4-[2-[[6-[[2-[4-hydroxy-3-(hydroxyméthyl)phényl]-2- hydroxyéthyl]amino]hexyl]oxy]éthyl]benzoete; et leurs sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables.
  27. 17. Procédé de préparation de composés selon l'une quelconque ces revendi-25 estions 1 à 16 ou d'un de leurs sels ou produits de solvatation pdysioiocicjs- ment acceptables, où Ton procède: / i t'V f 102 (1) par réaction d'un composé de formule générale H) v- R120CH_ - \*__ * ; _ R * 30-·^ *—z (ii) (où 2 représente un groupe -CH-ÇH n ou -CHCH ,L, \ / * I 2
  28. 0 DH R12 et R13 représentent chacun un atome d hydrogène ou un groupe protecteur, et L représente un groupe sortant, p. ex. un atome d'halogène comme le 5 cnlore. le brome ou l'iode, ou un groupe hydrocarbylsulfonyloxy comme méthane- sulfonyioxy ou p-toluènesuîfonyloxy) avec une amine de formule générale H (ΙΠ) R1 v R1 ^HNCXCH 20CH 2ΥΑγ (III) R2 (où Ri ^ est un atome d'hydrogène ou un groupe Droiecteur · puis, si nécessaire, par enlèvement des groupes protecteurs euentueilemec 10 présents; ou (2a) pour la préparation d'un composé de formule (I) où RI est un atome d'hydrogène par alcoylation d'une aminp de formule générale (IV) r12och2 Rl30-/ "·—ÇHCH 2NR 1 1 - UV) \ / ! ·=· OH * (où R12, R13 et R14 représentent chacun un atome d'hydrcgèno pîl ,,n Sroupe 15 protecteur et R15 est un atome d'hydrogène'i A V V ; 103 avec un agent alcoylant de formule générale (V) •\r / ,,, LCHXCK-OCH-YAr 'V' , - l , 2 ; r2 îl (où L est un groupe sortant) puis, si nécessaire, par enlèvement des groupes fi protecteurs éventuellement présents; ou r: (2b) pour la préparation d'un composé de formule (!) 0ù r-; esÎ, un atome d'hydrogène. ;| 5 par alcoylation d'une amine de formule générale (IV) où R12, Ri 3 et R14 repré- ij sentent chacun un atome d'hydrogène o.u un croupe protecteur, et 1' R15 est un atome d'hydrogène ou un groupe transformable h en un atome d’hydrogène dans les conditions de le réaction, avec un comoosé : de formule générale (VI): * R2CÛXCH20CH2YAr P X ; v 10 en présence d'un agent réducteur, suivie si nécessaire par l'enlèvement [. des groupes protecteurs éventuellement présents; i (: OU ® Par déprotection d'un intermédiaire protégé de formule g§n§r ; (VIII): - S ® R120C^2 RÎ3°”*n y—ÎJKCH2NT. ^ÇXCK20CH2YAr (VIlT) ·=· ÖK R 2 • le (où R12, R13 et RU représentent chacun un atome d’hycrcgène ou un αΓΓ>,._ protecteur, sauf qu'au moins un oes radicaux RIZ, R13 et RU est un sroupg : ; protecteur; ou ί P r i. ’ u -1 (A) per réduction d’un intermédiaire de formule générale (IX) s; 'x\_. J! v; Rl30-·, .—χ1-χ2_χ3_0Η2Ο0Η2ΥΆΓ (IX) * Y f ' * *'—· où RV5 est un atome d'hydrcgène ou un groupe protecteur, XI est -CH(DH)- ou un groupe transformable en celui-ci par réduction, X? est -CH^ ou un 9roupe transformable encelui-ci per réduction,
  29. 5 X3 est -CR1R2X ou un groupe transformable en celui-ci par réduction, Xii est -CH DR12 ou un groupe transformable en celui-ci par réduction, Y est tel que défini dans la revendication 1 ou est un groupe transformable en celui-ci par réduction, au moins un des radicaux xî, X2, X3, Xt» et R représentant ou contenant un groupe réductible, puis, si nécessaire, par enlèvement 10 des groupes protecteurs éventuellement présents; (5) pour la préparation d'un composé de formule (I) où Y est une chaîne alcynylène w en C2 à C6 où le groupe acétylène est adjacent au groupe Ar. par réaction d'un intermédiaire de formule (X) hoch2 HO—/ \—l^HGH2NR1‘*|xCH20CH2YiC=CH (X) \p=* OH R2 (où Y1 est une liaison ou un groupe alcoylène en Cl à Ci») avec un halogénurr d'aryle ArHaî (où Ha: est un atome d'halogène) puis, si nécessaire, par enlèvement des groupes protecteurs éventuellement présents; · (6) pour la préparation d'un composé ria formule (1) où Ar est un phényis substitué par un groupe amino, £ par réduction du composé correspondant où Ar est un phényle substitué 20 par un groupe nitre; et ï- / i \ ·1 10Ç -si un le désire, par transformation du compté résultent, de formule générale (I) ou d un de ses sels en un de ses sels ou produits de solvatation phy-- sioîogiquement acceptables. A· . ? /m \
  30. 16. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule '5 générale-0) selon la revendication 1 ou un de ses sels ou produits de solvatation physiologiquement acceptables, avec un support ou excipient, physiologiquement acceptable. **% .. X\^ |\
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