CH667264A5 - Composes de phenethanolamine. - Google Patents

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CH667264A5
CH667264A5 CH1639/85A CH163985A CH667264A5 CH 667264 A5 CH667264 A5 CH 667264A5 CH 1639/85 A CH1639/85 A CH 1639/85A CH 163985 A CH163985 A CH 163985A CH 667264 A5 CH667264 A5 CH 667264A5
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phenyl
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CH1639/85A
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Ian Frederick Skidmore
Lawrence Henry Charles Lunts
Harry Finch
Alan Naylor
Ian Baxter Campbell
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Glaxo Group Ltd
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Description

DESCRIPTION
La présente invention concerne des composés de phénéthanol-amine ayant une action stimulante aux p2-adrénorécepteurs, des procédés pour leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
Ainsi, l'invention fournit des composés de formule générale (I):
HOCH,
\2 ,
•—• R1
" ^ I
H0-. —CHCH,NHCXCH,OCH,YAr (I)
\ / I 2 I, 2 2 •=• OH R2
où
Ar représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis entre les atomes d'halogène, ou Cx-C6-alcoyle (alcoyle en Cj à C6), — (CH2)qR, où R est un hydroxy, un C!-C6-alcoxy, —NR3R4 où R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, ou un groupe C1-C4-alcoyle, ou —NR3R4 forme un groupe amino hétérocyclique saturé qui a de 5 à 7 chaînons et contient éventuellement dans le noyau un ou plusieurs atomes choisis entre — O— ou —S— ou un groupe — NH— ou —N(CH3) —, NRsCOR6 où R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C,-C4-alcoyle, et R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe CrC4-alcoyle, Cj-Q-alcoxy, phényle, ou —NR3R4,
— NRSS02R7 où R7 représente un groupe C1-C4-alcoyle, phényle ou —NR3R4, —COR8 où R8 représente hydroxy, C1-C4-alcoxy ou
— NR3 R4, — SR9 où R9 est un atome d'hydrogène, ou un groupe C,-C4-alcoyle ou phényle, —SOR9, S02R9, ou —CN, et q représente un nombre entier allant de 0 à 3, — 0(CH2)rR10 où R10 représente un groupe hydroxy ou Cj-C^alcoxy et r est un nombre entier 2 ou 3, ou des groupes —N02 ou un groupe alcoylènedioxy de formule — 0(CH2)p0 —, où p représente un nombre entier 1 ou 2;
R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe Ci-C3-alcoyle avec la précision que le total des atomes de carbone dans R1 et R2 ne dépasse pas 4;
X représente une chaîne C1-C7-alcoylène, C2-C7-alcénylène ou C2-C7-alcynylène, et
Y représente une liaison, ou une chaîne C1-C6-alcoylène, C2-C6-alcénylène ou C2-C6-alcynylène avec les précisions que le total des atomes de carbone dans X et Y est de 2 à 10 et que lorsque X représente un CrC7-alcoylène, et Y représente une liaision ou un C1-Ca-alcoylène, alors le groupe Ar est un groupe phényle substitué avec la précision supplémentaire que lorsqu'il est substitué par un groupe alcoylènedioxy ou un ou deux substituants seulement choisis entre les atomes d'halogène ou les groupes C1-C3-alcoyle ou Q-C3-alcoxy, il contient au moins un substituant additionnel qui est différent de ces substituants;
et leurs sels et produits de solvatation (par exemple hydrates) physiologiquement acceptables.
On appréciera que les composés de formule générale (I) possèdent un ou deux atomes de carbone asymétriques, à savoir l'atome de carbone du groupe:
-CH-
5 I
5 ' OH
et, lorsque R1 et R2 sont des groupes différents, l'atome de carbone auquel ils sont attachés.
Les composés selon l'invention comprennent donc tous leurs io énantiomères, diastéréo-isomères et mélanges, y compris les racéma-tes. On préfère les composés où l'atome de carbone dans le groupe:
-CH-
I
OH
15
• est dans la configuration R.
Dans la définition de la formule générale (I), le terme alcénylène comprend à la fois les structures eis et trans.
Dans la formule générale (I), la chaîne X peut par exemple con-20 tenir de 2 à 7 atomes de carbone et peut être par exemple
—(CH2)2 —, —(CH2)3—, —(CH2)4—, —(CH2)5 —, —CH2C=C—, -(CH2)2CH=CH-, -(CH2)2CeeC-, -CH=CHCH2-, —CH = CH(CH2)2— ou — CH2C=CCH2 —. La chaîne y peut être par exemple -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, 25 -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CH=CH-, -C=C-, -CH2CH=CH- ou -CH2C=C-,
En général, le nombre total d'atomes de carbone dans les chaînes X et Y est de préférence de 4 à 10 compris et peut être par exemple 5, 6, 7 ou 8. On préfère en particulier les composés où le total des 30 atomes de carbone dans les chaînes X et Y est de 5, 6 ou 7.
Dans un groupe préféré de composés de formule (I), X représente une chaîne Q-C-j-alcoylène et Y représente une liaison ou une chaîne C1-C6-alcoylène. Les composés particuliers de ce type sont ceux où X est — (CH2)4— et Y est — CH2—, — (CH2)2— ou 35 — (CH2)3 —.
Dans les composés de formule (I), R1 et R2, par exemple, peuvent être chacun des groupes méthyle, éthyle, propyle ou isopro-pyle sauf que, si l'un des radicaux R1 et R2 est un groupe propyle ou isopropyle, l'autre est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. 40 Ainsi, par exemple, R1 peut être un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle ou propyle. R2, par exemple, peut être un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.
R1 et R2 sont chacun de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.
45 Un groupe préféré de composés est celui où R1 et R2 sont tous deux des atomes d'hydrogène, ou R1 est un atome d'hydrogène et R2 est un groupe C1-C3-alcoyle, en particulier un groupe méthyle, ou R1 est un groupe méthyle et R2 est un groupe méthyle.
Lorsque — NR3R4 dans les composés de formule (I) représente 50 un groupe amino hétérocyclique saturé, celui-ci peut avoir 5, 6 ou 7 chaînons et éventuellement contenir dans le noyau un hétêroatome choisi entre — O—, —S—, ou un groupe — NH— ou — N(CH3)—. Comme exemples de tels groupes — NR3R4, on peut citer pyrroli-dino, pipéridino, hexaméthylénimino, pipérazino, N-méthylpipéra-55 zino, morpholino, homomorpholino ou thiamorpholino.
Le groupe phényle représenté par Ar peut contenir par exemple 1, 2 ou 3 substituants, qui peuvent être présents dans les positions 2, 3, 4, 5 ou 6 sur le noyau phényle.
Comme exemples des substituants qui peuvent être présents sur 60 le groupe phényle représenté par Ar, on peut citer chlore, brome, iode, fluor, méthyle, éthyle, — (CH2)qR où R est hydroxy, méthoxy, éthoxy, amino, méthylamino, éthylamino, diméthylamino, diéthyl-amino, morpholino, pipéridino, pipérazino, N-méthylpipérazino, —NHCHO, NHCOR6 où R6 est C1-C4-alc. par exemple méthyle, 65 éthyle, isopropyle ou n-butyle, C1-C4-alcoxy, par exemple méthoxy, éthoxy, isopropoxy, ou n-butoxy, phényle, amino ou N,N-diméthyl-amino, —N(CH3)COCH3, —NR5S02R7, où R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R7 représente méthyle,
5
667 264
éthyle, isopropyle, n-butyle ou phényle, —NHS02NH2, -NHS02N(CH3)2, -COOH, -COOCH3, -CONH2, —CON(CH3)2, — CONR3R4 où NR3R4 est pipéridino, morpholino, pipérazino ou N-méthylpipérazino, —SR9 où R9 est méthyle, éthyle ou phényle, — SOCH3, — S02CH3, ou CN, et q est 0,1, 2 ou 3, -N02, -0(CH2)20H, -0(CH2)30H, -0(CH2)20CH3 ou -0(CH2)20CH2CH3.
Les exemples particuliers d'un groupe phényle monosubstitué représenté par Ar comprennent le phényle substitué par le groupe
— (CH2)qR où R est un C1-C6-alcoxy et q est un nombre entier 1, 2 ou 3, ou R est —NR3R4, NRsS02R7, -COR8, -SR9 ou 0(CH2)rR10 où q, R3, R4, R5, R7, R8, R9, r et R10 sont tels que définis pour la formule (I). En particulier, le groupe Ar peut être phényle substitué par —OH, — CH2OH, — (CH2)2OH,
-(CH2)3QH, -CH2OCH3, -NH(CH3), -N(CH3)2,
—NHCH2CH3, morpholino, pyrrolidino, pipéridino, -CH2N(CH3)2, — CH2-pipéridino, -NHS02CH3, -NHS02(CH2)CH3, -NHS02(CH2)3CH3î — NHSOj-phényle, -NHS02N(ch3)2, -co2h, -co2ch3, -co2ch2ch3, -C02(CH2)2CH3, -conh2, -CON(CH3)2, -SCH3, -SCH2CH3, — S-phényle ou -0(CH2)20CH3.
Les exemples particuliers d'un groupe phényle trisubstitué représenté par Ar comprennent le phényle substitué par un amino et deux groupes méthyles (par exemple 3,5-diméthyl-4-aminophényle), un groupe amino et 2 atomes de chlore (par exemple 3,5-dichloro-4-aminophényle), ou 3 groupes méthoxy (par exemple 3,4,5-trimé-thoxyphényle). Les exemples particuliers d'un groupe phényle di-substitué représenté par Ar comprennent le phényle substitué par 2 groupes hydroxyles (par exemple 3,5-dihydroxyphényle), ou un hydroxyle et un groupe méthoxy (par exemple 3-méthoxy-4-hydroxyphényle).
En général, lorsque le substituant sur le groupe phényle représenté par Ar est un des groupes —(CH2)qR, où R est —NR3R4, —NR5COR®, -NR5S02R7, -COR8, -SR9, -SOR9, -S02R9 ou — CN, et q est un nombre entier 1, 2 ou 3, il est souhaitable que tout substituant additionnel présent sur le groupe phényle soit un substituant différent de ces substituants.
Lorsque X et/ou Y dans les composés de formule (I) sont une chaîne alcênylène ou alcynylène, le groupe Ar peut être par exemple un phényle.
Dans un aspect, l'invention fournit des composés de formule (I) qui peuvent être représentés par la formule (la):
HOCH,
Rl
HO—^ \-CHCH2NHC(CH2)m-0-(CH2)n-Ar (la) \=/ OH R2
où
m est un nombre entier allant de 2 à 8, et n est un nombre entier allant de 1 à 7, avec la précision que le total de m + n est de 4 à 12;
Ar représente un groupe phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis entre les atomes d'halogène, ou Q-Co-alcoyle,
— (CH2)qR, où R est un hydroxy, un C1-C6-alcoxy, — NR3R4 où R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, ou un groupe Cj-C4-alcoyle, ou —NR3R4 forme un groupe amino hétérocyclique saturé qui a de 5 à 7 chaînons et contient éventuellement dans le noyau un ou plusieurs atomes choisis entre — O— ou —S— ou un groupe —NH— ou —N(CH3) —, —NR5COR® oùRs représente un atome d'hydrogène ou un groupe Q-Q-alcoyle, et R® représente un atome d'hydrogène ou un groupe C1-C4-alcoyle, C1-C4-alcoxy, phényle ou —NR3R4, —NR5S02R7 où R7 représente un groupe Cj-Q-alcoyle, phényle ou — NR3R4, —COR8 où R8 représente un hydroxy, C1-C4-alcoxy ou —NR3R4, —SR9 où R9 est un atome d'hydrogène, ou un groupe Cj-Q-alcoyle ou phényle, —SOR9, S02R9, ou — CN, et q représente un nombre entier allant de 0 à 3, —0(CH2)rR10 où R10 représente un hydroxy ou un groupe Q-Q-alcoxy et r est un nombre entier 2 ou 3, ou des groupes —N02, avec la précision que, si le groupe phényle Ar est substitué par seulement 1 ou 2 substituants choisis dans les atomes d'halogène ou les groupes Cx-C3-alcoyle ou CrC3-alcoxy, il contient au moins un substituant additionnel qui est différent de ces substituants;
R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe Cj-C3-alcoyle avec la précision que le total des atomes de carbone dans R1 et R2 ne dépasse pas 4;
et leurs sels et produits de solvatation (par exemple hydrates) physiologiquement acceptables.
Un groupe particulier de composés de formule (la) est celui où
m est un nombre entier allant de 2 à 8, et n est un nombre entier allant de 1 à 7 avec la précision que le total de m -I- n est de 4 à 12;
Ar représente un groupe phényle substitué par 1 ou 2 substituants choisis entre hydroxy, — NR3R4 où R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe Cj-Q-alcoyle, ou —NR3R4 forme un groupe amino hétérocyclique saturé qui a de 5 à 7 chaînons et contient éventuellement dans le noyau un ou plusieurs atomes choisis entre —N—, —O— ou —S — , —NR5COR® oùR5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Cj-Q.-alcoyle, et R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Cj-Q-alcoyle, Q-C4-alcoxy, phényle ou —NR3R4, —NR5S02 R7 où R7 représente un groupe C1-C4-alcoyle, phényle ou — NR3R4, —COR8 où R8 représente un hydroxy, un C1-C4-alcoxy ou —NR3R4, —SR9 où R9 est un atome d'hydrogène, ou un groupe Cx-C4-alcoyle ou phényle, —SOR9, S02R9, — N02 ou — CT^R11 où R11 est un hydroxy ou —NR3R4;
R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe C1-C3-alcoyle avec la précision que le total des atomes de carbone dans R1 et R2 ne dépasse pas 4;
et leurs sels et produits de solvataion (par exemple hydrates) physiologiquement acceptables.
Dans les composés de formule (la), la chaîne — (CH2)m— peut contenir par exemple de 3 à 8 atomes de carbone et peut être par exemple -(CH2)3-, -(CH2)4-, — (CH2)S- ou -(CH2)6-. La chaîne — (CH,)„— peut être par exemple — (CH,)2 —, — (CH2)3 —, —(CH2)4—, —(CH2)5—, — (CH2)6— ou — (CH2)7 —.
Les composés préférés de formule (la) sont ceux où m est 3, 4, 5 ou 6, en particulier 4 ou 5, et n est 2, 3,4, 5 ou 6 en particulier 2, 3 ou 4.
De préférence, le nombre total d'atomes de carbone dans les chaînes — (CH2)m— et — (CH2)„— est de 6 à 12 compris et peut être par exemple 7, 8, 9 ou 10. On préfère en particulier les composés où le total de m et n est de 7, 8 ou 9.
Comme exemples de substituants particuliers qui peuvent être présents sur le groupe phényle représenté par Ar dans les composés de formule (la), on peut citer ceux décrits ci-dessus pour les composés de formule (I).
Sous un autre aspect, l'invention fournit des composés de formule (I) où R1 et R2 sont tels que définis pour la formule (I), X représente une chaîne C1-C7-alcoylène, C2-C7-alcénylène ou C2-C,-alcynylène et Y représente une liaison, ou une chaîne Ct-Cg-alcoyl-ène, C2-C6-alcênylène ou C2-C6-alcynylène, avec les précisions que le total des atomes de carbone dans X et Y ne dépasse pas 10, et que, lorsque X représente un Cj-Cv-alcoylène, Y représente un C2-C6-alcénylène ou un C2-C6-alcynylène, et Ar est un groupe phényle substitué tel que défini pour la formule (I).
Sous un autre aspect, l'invention fournit des composés de formule (I), où X et Y sont tels qu'ils viennent d'être définis, Àr représente un groupe phényle éventuellement substitué par 1 ou 2 substituants choisis entre les atomes d'halogène, les groupes Cj-Cj-alcoyle ou Q-C^alcoxy, ou par un groupe alcoylènedioxy de formule — 0(CH)0— où p vaut 1 ou 2 et R1 et R2 sont tels que définis pour la formule (I).
Comme composés particulièrement importants de l'invention, on peut citer:
4-hydroxy-a1-[[[6-[3-[4-(hydroxyméthyl)phényl]propoxy]hexyl]-amino]méthyl]benzènediméthanol ;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
667 264
6
4-hydroxy-a1 -[[[5-[2-[4-(phénylthio)phényl]éthoxy]phényl]ami-no]méthyl]-1,3-benzènediméthanol ;
4-hydroxy-a1 -[[[6-[2-[4-(l -pipéridinyl)phényl]éthoxy]hexyl]ami-no]méthy 1]-1,3-benzènediméthanol ;
méthyl 4-[4-[[6-[[2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxyméthyl)phé-nyl]éthyl]amino]hexyl]oxy]propyl]benzoate;
a1-[[[6-[4-(4-amino-3,5-diméthylphényl)butoxy]hexyl]amino]mé-thyl]-4-hydroxy-1,3-benzènediméthanol ;
et leurs sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables.
Comme autres composés particulièrement importants de l'invention, on peut citer:
4-hydroxy-a1 -[[[6-[4-(4-hydroxyphényl)butoxy]hexy l]amino]mé-thyl]-l ,3-benzènediméthanol;
aI-[[[6-[3-(4-amino-3,5-dichlorophényl)propoxy]hexyl]amino]mé-thyl]-4-hydroxy-1,3-benzènediméthanol ;
et leurs sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables.
D'autres composés particulièrement importants de l'invention sont:
4-hydroxy-a'-[[[6-[2-[4-(méthylthio)phényl]éthoxy]hexyl]amino]-méthyl]-l ,3-benzènediméthanol;
4-hy droxy-a1 -[[[6-[3-[4-(méthoxyméthyl)phényl]propoxy]hexyl]-amino]méthyl]-1,3-benzènediméthanol;
4-hydroxy-aI-[[[6-[3-[4-(2-méthoxyéthoxy)phényl]propoxy]hex-yl]ammo]méthyl]-l, 3-benzènediméthanol;
4-hydroxy-a1-[[[6-[3-[4-(l-pipéridinyl)phényl]propoxy]hexyl]ami-no]méthyl]-1,3-benzènediméthanol ;
4-hydroxy-a1-[[[6-[3-[4-(l-pyrrolidinly)phényl]propoxy]hexyl]-amino]méthyl]-1,3-benzènediméthanol ;
4-hydroxy-aI-[[[6-[2-[4-(l-pyrrolidinyl)phényl]éthoxy]hexyl]ami-no]méthyl]-1,3-benzènediméthanol ;
N-[4-[4-[[6-[[2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxyméthyl)phényl]-éthyl]amino]hexyl]oxy]butyl]phényl]butanesulfonamide;
et leurs sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables.
Comme autres composés particulièrement importants de l'invention, on peut citer:
éthyl 4-[3-[[6-[[2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxyméthyl)phé-nyl]amino]hexyl]oxy]propyl]benzoate;
propyl 4-[2-[[6-[[2-[4-hydroxy-3-(hydroxyméthyl)phényl]-2-hydroxyéthyl]amino]hexyl]oxy]éthyl]benzoate;
et leurs sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables.
Les sels physiologiquement acceptables appropriés des composés de formule générale (I) comprennent les sels d'addition d'acides dérivés d'acides inorganiques et organiques, comme les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, phosphates, maléates, tartrates, citrates, benzoates, 4-méthoxybenzoates, 2- ou 4-hydroxybenzoates, 4-chlo-robenzoates, p-toluènesulfonates, méthanesulfonates, ascorbates, sa-licylates, acétates, fumarates, succinates, lactates, glutarates, gluco-nates, tricarballylates, hydroxynaphtalènecarboxylates, par exemple 1-hydroxy- ou 3-hydroxy-2-naphtalènecarboxylates, ou oléates. Les composés peuvent également former des sels avec les bases appropriées. Comme exemples de tels sels, on peut citer les sels de métaux alcalins (par exemple de sodium et de potassium), et de métaux alca-linoterreux (par exemple de calcium ou de magnésium).
Les composés selon l'invention ont une action stimulante sélective aux p2-adrénorécepteurs, qui en outre est d'un profil particulièrement intéressant. On a mis en évidence l'action stimulante sur la trachée isolée du cobaye, où l'on a montré que les composés provoquent une relaxation des contractions induites par PGF2a. Les composés selon l'invention ont montré une durée d'action particulièrement longue dans ce test.
Les composés selon l'invention peuvent être utilisés dans le traitement des maladies associées à une obstruction réversible des voies aériennes comme l'asthme et la bronchite chronique.
Les composés selon l'invention peuvent également être utilisés pour le traitement de l'accouchement prématuré, de la dépression et de la défaillance cardiaque due à une congestion, et sont également indiqués comme utiles dans le traitement des maladies inflammatoires et dermatologiques allergiques, du glaucome, et dans le traitement des états où il y a avantage à abaisser l'acidité gastrique, en particulier dans l'ulcération gastrique et gastro-duodénale.
L'invention fournit donc en outre les composés de formule (I) et leurs sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables pour application dans le traitement ou la prophylaxie de maladies associées à des obstructions réversibles des voies aériennes chez des sujets humains ou animaux.
Les composés selon l'invention peuvent être formulés pour l'administration de n'importe quelle manière commode. L'invention comprend donc dans sa portée les compositions pharmaceutiques comprenant au moins un composé de formule (I) ou un de ses sels ou produits de solvatation physiologiquement acceptables formulé pour application en médecine humaine ou vétérinaire. Ces compositions peuvent être présentées pour application avec des supports ou excipients physiologiquement acceptables, éventuellement avec des agents médicinaux supplémentaires.
Les composés peuvent être formulés sous une forme appropriée à l'administration par inhalation ou insufflation, ou pour l'application orale, buccale, parentérale, locale (y compris nasale) ou rectale. On préfère l'administration par inhalation ou insufflation.
Pour l'administration par inhalation, il est commode de fournir les composés selon l'invention sous la forme d'une présentation en aérosol à pulvériser, à partir de conditionnements sous pression,
avec utilisation d'un vecteur approprié, comme le dichlorodifluoro-méthane, le trichlorofluorométhane, le dichlorotétrafluoroéthane, le dioxyde de carbone ou un autre gaz approprié, ou à partir d'un né-buliseur. Dans le cas d'un aérosol sous pression, l'unité posologique peut être déterminée en fournissant une soupape pour fournir une quantité mesurée.
Autre solution, pour l'administration par inhalation ou insufflation, les composés selon l'invention peuvent prendre la forme d'une composition de poudre sèche, par exemple d'un mélange pulvérulent du composé et d'une base de poudre appropriée comme le lactose ou l'amidon. La composition de poudre peut être présentée sous une forme posologique unitaire, par exemple dans des capsules ou des cartouches, par exemple de gélatine, ou des conditionnements en alvéoles à partir desquels on peut administrer la poudre à l'aide d'un inhalateur ou insufîlateur.
Pour l'administration buccale, la composition peut prendre la forme de comprimés, gouttes ou pastilles formulés de façon classique.
Les composés de l'invention peuvent être formulés pour l'administration parentérale. Les formulations injectables peuvent être présentées sous forme posologique unitaire en ampoules, ou en récipients multidoses avec addition d'un agent de conservation. Les compositions peuvent prendre des formes comme des suspensions, solutions ou émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux, et peuvent contenir des agents de formulation comme des agents de suspension, de stabilisation et/ou de dispersion. Autre solution, l'ingrédient actif peut être sous forme de poudre aux fins de reconstitution avec un véhicule approprié, par exemple l'eau apyrogène stérile, avant l'emploi.
Pour l'administration locale, la composition pharmaceutique "peut prendre la forme d'onguents, lotions ou crèmes formulés de façon classique, avec par exemple une base aqueuse ou huileuse, généralement avec addition d'agents épaississants et/ou solvants appropriés. Pour l'application nasale, la composition peut prendre la forme d'un agent de pulvérisation, formulé par exemple en solution ou suspension aqueuse ou en aérosol avec utilisation d'un vecteur approprié.
Les composés de l'invention peuvent également être formulés en compositions rectales comme les suppositoires ou les lavements à
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10
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garder, par exemple contenant des bases suppositoires classiques comme le beurre de cacao ou un autre glycêride.
Lorsque les compositions pharmaceutiques sont décrites ci-dessus pour l'adminitration orale, buccale, rectale ou locale, elles peuvent être présentées de façon classique associées à des formes à libération retard.
Une posologie quotidienne proposée de composé actif pour le traitement de l'homme est de 0,0005 mg à 100 mg, qui peut être commodément administrée en 1 ou 2 doses. La dose précise employée dépend naturellement de l'âge et de l'état du malade et du mode d'administration. Ainsi, une dose appropriée pour l'administration par inhalation est de 0,0005 mg à 10 mg, pour l'administration orale de 0,02 mg à 100 mg, et pour l'administration parentérale de 0,001 mg à 2 mg.
On peut préparer les composés selon l'invention par un certain nombre de procédés décrits ci-dessous où X, Y Ar, R1 et R2 sont tels que définis pour la formule générale (I), sauf indication contraire. On appréciera que certaines des réactions décrites ci-dessous sont capables d'affecter d'autres groupes dans le produit de départ qui sont souhaités dans le produit final; cela s'applique en particulier aux procédés de réduction décrits, en particulier lorsqu'on utilise du diborane ou de l'hydrogène et un catalyseur métallique et lorsqu'une liaison éthylène ou acétylène est requise dans le composé de l'invention. Il faut donc prendre soin, selon la pratique classique, d'utiliser des réactifs et/ou des conditions réactionnelles dans lesquels ces groupes restent substantiellement inertes. Dans les procédés généraux décrits ci-dessous, l'étape finale dans la réaction peut être l'enlèvement d'un groupe protecteur. Les groupes protecteurs appropriés et leur enlèvement sont décrits dans le procédé général (3) ci-dessous.
Selon un procédé général (1), on peut obtenir un composé de formule générale (I) par réaction d'un composé de formule générale (II):
R120CH,
\2
f 1 3
0-«
// w
—Z
où Z représente un groupe -ch-ch2
V
-chch2l I
oh
R12 et R13 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, et L représente un groupe sortant, par exemple un atome d'halogène comme le chlore, le brome ou l'iode, ou un groupe hy-drocarbylsulfonyloxy comme méthanesulfonyloxy ou p-toluènesul-fonyloxy, avec une amine de formule générale (III):
R1
I
R14HNCXCH2 OCH2 YAr R2
Ainsi, par exemple, dans un procédé (a), on peut préparer un composé de formule générale (I), où R1 est un atome d'hydrogène, par alcoylation d'une amine de formule générale (IV):
(ii)
r12och,
\2 «
//
.13
0-.
w
, —CHCH,NR1 ^R 1 5
/ I 2
0H
(iv)
où R12, R13 et R14 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur et Rls est un atome d'hydrogène, puis par enlèvement de tout groupe protecteur éventuellement présent.
On peut conduire l'alcoylation (a) en utilisant un agent alcoylant 15 de formule générale (V):
LCHXCH2OCH2YAr R2
(v)
35
(III)
où R14 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, puis par enlèvement des groupes protecteurs éventuellement présents, comme il est dit ci-dessous.
On peut conduire la réaction en présente d'un solvant approprié, par exemple un alcool, comme l'éthanol, un hydrocarbure halogéné, par exemple le chloroforme, un amide substitué, par exemple le di-méthylformamide ou un éther comme le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, à une température allant de la température ambiante (TA) au reflux, éventuellement en présence d'une base comme une amine organique, par exemple la diisopropyléthylamine ou une base inorganique comme le carbonate de sodium.
Dans un autre procédé général (2), on peut préparer un composé de formule générale (I) par alcoylation. On peut utiliser des procédés d'alcoylation classiques.
20 où L est tel que défini ci-dessus.
L'alcoylation est de préférence conduite en présence d'un épura-teur acide approprié, par exemple des bases inorganiques comme le carbonate de sodium ou de potassium, des bases organiques comme la triéthylamine, la diisopropyléthylamine ou la pyridine, ou d'al-25 coylénoxydes comme l'éthylénoxyde ou le propylénoxyde. La réaction est commodément conduite dans un solvant comme l'acétoni-trile ou un éther, par exemple le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, une cétone, par exemple la butanone ou la méthylisobutylcétone, un amide substitué, par exemple le diméthylformamide, ou un hydro-30 carbure chloré, par exemple le chloroforme, à une température comprise entre la TA et la température de reflux du solvant.
Selon un autre exemple (b) d'un procédé d'alcoylation, on peut préparer un composé de formule générale (I) où R1 représente un atome d'hydrogène par alcoylation d'une amine de formule générale (IV) telle que définie ci-dessus, sauf que R15 est un atome d'hydrogène ou un groupe transformable en un atome d'hydrogène dans les conditions de la réaction, avec un composé de formule générale (VI):
40 R2COXCH2OCH2YAr (VI)
en présence d'un agent réducteur, suivie, si nécessaire, de l'enlèvement des groupes protecteurs éventuellement présents.
Comme exemples de groupes R15 appropriés transformables en 45 un atome d'hydrogène, on peut citer les groupes arylméthyle comme benzyle, a-méthylbenzyle et benzhydryle.
Les agents réducteurs appropriés comprennent l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique comme le platine, l'oxyde de platine, le palladium, le nickel de Raney ou le rhodium, sur un support comme le charbon de bois, en utilisant un alcool, par exemple l'éthanol, ou un ester, par exemple l'acétate d'éthyle, ou un éther, par exemple le tétrahydrofuranne (THF), ou l'eau, comme solvant de la réaction, ou un mélange de solvants, par exemple un mélange de 2 ou plus de ceux qui viennent d'être mentionnés, à température et pression normales ou augmentées, par exemple entre 20 et 100° C et entre 1 et 100 atmosphères.
Autre solution: lorsque R14 et/ou R15 sont des atomes d'hydrogène, l'agent réducteur peut être un hydrure comme le diborane ou 60 un hydrure métallique comme le borohydrure de sodium, le cyano-borohydrure de sodium ou l'hydrure de lithium-aluminium. Les solvants appropriés pour la réaction avec ces agents réducteurs dépendent de l'hydrure particulier utilisé, mais comprennent des alcools comme le méthanol ou l'éthanol, ou des éthers comme le diéthyl-6S éther ou le tert.-butylméthyléther, ou le THF.
Lorsqu'on utilise un composé de formule (IV) où R14 et R15 sont tous deux des atomes d'hydrogène, on peut former l'intermédiaire de formule (VII):
55
667 264
8
RlZOCH,
\2 • •
R130-«^ •—<j:HCH2N = (j:XCH20CH2YAr (VII)
• =. OH R2
où R12 et R13 sont tels que définis pour la formule (II).
La réduction de l'imine en utilisant les conditions décrites ci-dessus, suivie, si nécessaire, de l'enlèvement des groupes protecteurs éventuels, donne un composé de formule générale (I).
Dans un autre procédé général (3), on peut obtenir un composé de formule générale (I) par déprotection d'un intermédiaire protégé de formule générale (VIII):
R120CH2
Rl r 1 3 0— \—CHCHjNR^CXCHjOCHjYAr (VIII)
\ / I 2 1, 2 2
.=. OH R2
où R12, R13 et R14 sont tels que définis ci-dessus, sauf qu'au moins l'un des radicaux R12, R13 et R14 est un groupe protecteur.
Le groupe protecteur peut être n'importe quel groupe protecteur classique, par exemple tel que décrit dans «Protective Groups in Organic Chemistry», dir. pubi. J.F.W. McOmie (Plenum Press, 1973). Ainsi, R12 et/ou R13 par exemple peuvent être chacun un té-trahydropyrannyle, et R14 peut être un groupe acyle comme tri-chloracétyle ou trifluoracétyle.
On peut conduire la déprotection pour donner un composé de formule générale (I) en utilisant des techniques classiques. Ainsi, par exemple, lorsque R12 et/ou R13 sont un tétrahydropyrannyle, on peut les cliver par hydrolyse dans des conditions acides. Les groupes acyle représentés par R14 peuvent être enlevés par hydrolyse, par exemple avec une base comme l'hydroxyde de sodium, ou un groupe comme le trichloracétyle peut être enlevé par réduction avec, par exemple, du zinc et de l'acide acétique.
Dans un mode de réalisation particulier du procédé de déprotection (3), R12OCH2— et R130— peuvent ensemble représenter un groupe protecteur:
RI® J3CH2-R17/^^0-
où R16 et R17, qui peuvent être semblables ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle ou aryle. On peut cliver le groupe protecteur en utilisant par exemple de l'acide chlorhydrique dans un solvant comme l'eau ou un alcool comme l'éthanol à des températures normales ou augmentées. Dans un autre procédé général, on peut préparer un composé de formule générale (I) par réduction. Ainsi, par exemple, on peut préparer un composé de formule générale (I) en réduisant un intermédiaire de formule générale (IX):
X1*
\
• ■. - . «
r130_.^ \—X1-X2-X3-CH20CH2Y-Ar (IX) • ■ •
où R13 est tel que défini pour la formule générale (II) et au moins un des radicaux X1, X2, X3, X4, et Y représente un groupe réductible et/ou Ar contient un groupe réductible et les autres prennent la signification appropriée comme suit, à savoir X1 est — CH(OH) —, X2 est -CH2NR14, X3 est -CR1R2X, X4 est -CHOR12 et Y et Ar sont tels que définis pour la formule (I) puis, si nécessaire, en enlevant les groupes protecteurs éventuels.
Les groupes réductibles appropriés comprennent ceux où X1 est un groupe — C = 0, X2 est un groupe — CH2NR14— où R14 représente un groupe transformable en hydrogène par hydrogénation ca-talytique, par exemple un groupe arylméthyle comme benzyle, benz-hydryle ou a-méthylbenzyle ou un groupe imine (—CH=N—) ou un groupe — CONH—, X3 est un groupe — COX— ou un groupe
CR1R2X où X est un C2-C7-alcénylène ou un C2-C7-alcynylène ou —X2 —X3 — est un groupe — CH2N=CR2X, X4 est un groupe — C02R18 où R18 représente un atome d'hydrogène, ou un groupe alcoyle, aryle ou aralcoyle ou — CHO, et Y est un C2-C6-alcénylène ou un C2-Cs-alcynylène, et Ar est un phényle substitué par un groupe —C02R19 où R19 est un groupe aralcoyle, par exemple benzyle.
On peut conduire la réduction en utilisant les agents réducteurs commodément employés pour la réduction des acides carboxyliques, aldéhydes, esters, cétones, imines, amides, aminés protégées, éthylè-nes et acétylènes. Ainsi, par exemple, lorsque X1 dans la formule générale (IX) représente un groupe — C=0, celui-ci peut être réduit en un groupe — CH(OH) — en utilisant de l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique, comme il est dit ci-dessus pour le procédé (2) partie (B). Autre solution: l'agent réducteur peut être, par exemple, un hydrure comme le diborane ou un hydrure métallique, par exemple l'hydrure de lithium-aluminium, l'hydrure de sodium-bis-(2-méthoxyéthoxy)aluminium, le borohydrure de sodium ou l'hydrure d'aluminium. On peut conduire la réaction dans un solvant, si approprié dans un alcool, par exemple le méthanol ou l'éthanol, ou un éther comme le THF, ou un hydrocarbure halogéné comme le dichlorométhane.
Lorsque X2, dans la formule générale (DQ, représente un groupe —CH2NR14— ou le groupe —CN=N—, ou —X2—X3— représente —CH2N=CR2X, cela peut être réduit en un groupe —CH2NH— ou — CH2NHCHR2X— en utilisant de l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique, comme il est dit ci-dessus pour le procédé (2) partie (b). Autre solution: lorsque X2 ou —X2 —X3 — est le groupe — CH=N — ou CH2N=CR2X, celui-ci peut être réduit en un groupe — CHNH ou CH2NHCHR2X en utilisant un agent réducteur et les conditions telles que celles qui viennent d'être décrites pour la réduction de X1 lorsque celui-ci représente un groupe —C=0—.
Lorsque X2 ou X3, dans la formule générale (IX), représente un groupe —CONH— ou —COX—, celui-ci peut être réduit en un groupe — CH2NH— ou —CHX— respectivement en utilisant un hydrure comme le diborane ou un hydrure métallique complexe, par exemple l'hydrure de lithium-aluminium ou l'hydrure de sodium-bis-(2-méthoxyéthoxy)aluminium dans un solvant comme un éther, par exemple le THF ou le diéthyléther.
Lorsque X3 représente un groupe CR1R2X où X est un C2-C7-alcénylène ou un C2-C7-alcynylène ou Y représente un C2-C6-alcé-nylène ou un C2-C6-alcynylène, on peut réduire celui-ci en un C2-C7-alcoylène ou un C2-C6-alcoylène en utilisant de l'hydrogène en présence d'un catalyseur comme le platine ou le palladium sur un support comme le charbon de bois dans un solvant comme un alcool, par exemple l'éthanol ou le méthanol, ou un ester, par exemple l'acétate d'éthyle, ou un éther, par exemple le THF, à température et prèssion normales ou augmentées. Autre solution: lorsque X est un C2-C7-alcoylène ou Y est un C2-C6-alcynylène, on peut réduire ceux-ci en C2-C7-alcénylène en utilisant par exemple de l'hydrogène et un catalyseur au palladium sur carbonate de calcium empoisonné au plomb dans un solvant comme la pyridine, ou de l'hydrure de lithium-aluminium dans un solvant comme le diéthyléther à basse température, par exemple 0° C.
Lorsque X4 représente un groupe — C02R18 ou —CHO, celui-ci peut être réduit en un groupe — CH2OH en utilisant un hydrure comme le diborane ou un hydrure métallique complexe, par exemple l'hydrure de lithium-aluminium, l'hydrure de sodium-bis-(2-méthoxyéthoxy)aluminium, le borohydrure de sodium, l'hydrure de diisobutylaluminium ou le triéthylborohydrure de sodium dans un solvant comme un éther, par exemple le THF ou le diéthyléther, ou un hydrocarbure halogéné, par exemple le dichlorométhane à une température allant de 0° C au reflux.
Lorsque Ar est un phényle substitué par un groupe —C02R19, celui-ci peut être réduit en un phényle substitué par un groupe —C02H en utilisant de l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique, comme il est dit ci-dessus pour le procédé (2) partie (b).
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Dans les procédés de réduction qui viennent d'être décrits, les groupes X4 et R130 dans un composé de formule (IX) peuvent ensemble commodément représenter un groupe:
RI? ÛCH2-R17/^^0-
Lorsque la réduction est terminée, le clivage de ce groupe, en utilisant par exemple un acide dilué dans un solvant comme l'eau à température normale, donne un composé de formule (I).
Dans un autre procédé, on peut préparer un composé de formule (I) où Y est une chaîne C2-C6-alcynylène où le groupe acétylène est adjacent au groupe Ar par réaction d'un intermédiaire de formule (X):
HOCH-,
X ^
HO—f •—CHCH,NR1',CXCH,OCH,Y1C=CH (X)
\ / l 2 1, 2 2
.==. OH R2
où Y1 est une liaison ou un groupe Cj-Q-alcoylène et de préférence l'un des radicaux R1 et/ou R2 est un atome d'hydrogène avec un ha-logénure d'aryle ArHal où Hai est un atome d'halogène, par exemple un atome d'iode, suivie, si nécessaire, de l'enlèvement d'un groupe protecteur éventuel. La réaction est conduite en présence d'un catalyseur métallique (par exemple le cuivre) et d'un réactif or-ganomêtallique comme le chlorure de bis(triphénylphosphino)palla-dium (II) et d'une base comme une amine organique, par exemple la diéthylamine ou la diisopropyléthylamine.
On peut préparer les intermédiaires de formule (X) par réaction d'une bromocétone de formule (XI):
HOCH,
\2
HO—\—C0CH2Br (XI)
• ■■■■
avec une amine R14HNC(R1)(R2)XCH2OCH2Y1C=CH, en présence d'une base comme le carbonate de sodium et d'un solvant comme l'acétate d'éthyle, suivie d'une réduction en utilisant un agent réducteur comme le borohydrure de sodium dans un solvant comme l'éthanol. On peut préparer les aminés intermédiaires utilisées dans ce procédé par réaction d'un bromure HC=CY1 CH2OCH2XC(R1)(R2)Br avec une amine R14NH2. On peut préparer les bromures par alcoylation d'un alcool approprié HC=CY1CH2OH avec un alcane disubstitué BrCH2XC(R1)(R2)Br, en présence d'une base comme l'hydroxyde de sodium et d'un catalyseur de transfert de phase comme le bisulfate de tétrabutylammonium. Les produits de départ pour cette réaction sont connus ou peuvent être préparés par des procédés analogues à ceux qui sont utilisés pour la préparation des composés connus.
Il est également possible de préparer un composé de formule générale (I) avec un procédé comprenant l'interconversion d'un autre composé de formule générale (I).
Ainsi, on peut transformer un composé de formule (I) où Ar est un phényle substitué par un groupe nitro en le composé correspondant où Ar est un phényle substitué par un groupe amino par réduction. On peut utiliser des agents réducteurs classiques, par exemple de l'hydrogène, en présence d'un catalyseur comme le platine ou le palladium sur un support comme le charbon de bois dans un solvant comme un alcool, par exemple l'éthanol.
Dans les procédés décrits ci-dessus, le composé de formule (I) obtenu peut être sous la forme d'un sel, commodément sous la forme d'un sel physiologiquement acceptable. Si on le désire, on peut transformer de tels sels en les bases libres correspondantes en utilisant des procédés classiques.
On peut préparer des sels physiologiquement acceptables des composés de formule générale (I) en faisant réagir un composé de formule générale (I) avec un acide ou une base approprié(e) en présence d'un solvant approprié comme l'acétonitrile, l'acétone, le chloroforme, l'acétate d'éthyle ou un alcool, par exemple le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol.
On peut également préparer des sels physiologiquement acceptables à partir d'autres sels, y compris d'autres sels physiologiquement acceptables, des composés de formule générale (I), en utilisant des procédés classiques.
Lorsqu'un énantiomère spécifique d'un composé de formule générale (I) est requis, on peut l'obtenir en dédoublant un racémate correspondant d'un composé de formule générale (I) en utilisant des procédés classiques.
Ainsi, dans un exemple, on peut utiliser un acide optiquement actif approprié pour former des sels avec le racémate d'un composé de formule générale (I). On peut séparer le mélange de sels isoméri-ques résultants, par exemple par cristallisation fractionnée en les sels diastéréo-isomériques à partir desquels on peut isoler l'énantiomère requis d'un composé de formule générale (I) par transformation en la base libre requise.
Autre solution: on peut synthétiser les énantiomères d'un composé de formule générale (I) à partir des intermédiaires optiquement actifs appropriés en utilisant l'un quelconque des procédés généraux ici décrits.
On peut obtenir les diastéréo-isomères spécifiques d'un composé de formule (I) par des procédés classiques, par exemple par synthèse à partir d'un produit de départ asymétrique approprié en utilisant l'un quelconque des procédés ici décrits, ou par transformation d'un mélange d'isomères d'un composé de formule générale (I) en dérivés diastéréo-isomériques appropriés, par exemple sels que l'on peut alors séparer par des moyens classiques, par exemple par cristallisation fractionnée. On peut obtenir les racémates des diastéréo-isomè-res par des procédés classiques de séparation, par exemple par cristallisation fractionnée d'isomères de composés de formule (I).
Les composés intermédiaires utilisés dans les procédés généraux ci-dessus sont des composés connus ou peuvent être préparés par des procédés analogues à ceux utilisés pour la préparation des composés connus. Des procédés appropriés pour préparer les composés intermédiaires sont décrits dans le brevet britannique N° 2140 800 A (description et exemples joints).
Les exemples suivants précisent l'invention.
Les températures sont en ° C. «Séché» se réfère au séchage utilisant du sulfate de magnésium, sauf indication contraire. On effectue la Chromatographie en couche mince (t.l.c.) sur Si02.
On emploie les abréviations suivantes:
DMF diméthylformamide
THF tétrahydrofuranne
EA acétate d'éthyle
ER diéthyléther
[C] Chromatographie sur colonne sur silice (Merck 9385)
[FCS] Chromatographie instantanée sur colonne de silice
(Merck 9385)
Interm. intermédiaire
àpd à partir de/du
él. av. élution avec
T.l.c. (ou TLC) Chromatographie en couche mince («Thin layer chro-
matography»)
anal. de manière analogue à
.Cl chlorure de (exemple : isobutyryl.Cl = chlorure d'iso-
butyryle)
C1-C4-alc. alcoyle en Cj à C4 CT composé du titre
Interm. 1 ci-dessous est a1-(aminométhyl)-4-hydroxy-l,3-benzènediméthanol.
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
667 264
10
Interm. 2
a) l-[2-[(6-Bromohexyl)oxy]éthyl]-2-(mèthylthio)benzène
On agite rapidement du 2-(méthylthio)benzène-éthanol (2,0 g) et du 1,6-dibromohexane (9,31 g) à la TA avec du bisulfate de tétrabu-tylammonium (0,34 g) et de l'hydroxyde de sodium aqueux 12,5M (11 ml) pendant 16 h. On dilue le mélange avec de l'eau (45 ml), on extrait avec ER (3 x 55 ml) et on lave consécutivement les extraits organiques réunis avec de l'eau (45 ml) et de la saumure (45 ml), on sèche et on fait évaporer. On purifie l'huile résiduelle (8,84 g) par [FCS] en utilisant ER-cyclohexane (0:100 -* 2:98) comme èluant pour donner le composé du titre. T.l.c. (cyclohexane-ER, 79:1) Rf 0,17.
On prépare les composés suivants de manière analogue:
b) l-[2-[(6-Bromohexyl)oxy]éthyl]-4-(méthylthio)benzène
(3,08 g) àpd 4-(méthylthio)benzène-éthanol (3,06 g) et 1,6-dibromohexane (6,3 ml). Purification par [FCS] él. av. ER-cyclohexane (1:99 ->■ 1:40). T.l.c. (cyclohexane-ER 4:1) Rf 0,5.
c) 4[3-[(6-Bromohexyl)oxyJpropyl]-N,N-dimêthylbenzénamine
(2,03 g) àpd Interm. 3 (1,87 g) et 1,6-dibromohexane. Purification par [FCS] él. av. ER-cyclohexane (1:00 -► 1:15).
d) l-[4-[(6-Bromohexyl)oxy]butyl]-4-nitrobenzène
(1,92 g) àpd 4-nitrobenzènebutanol (2,0 g) et 1,6-dibromohexane (4,73 ml). Purification par [FCS] él. av. ER-cyclohexane (3:200 -> 1:19).
Analyse pour C16H24BrN03:
Calculé: C 53,65 H 6,75 N 3,9 Br22,3% Trouvé: C 54,05 H 6,95 N4,15 Br 22,4%
e) l-[2-[(5-Bromopentyl)oxy]éthyl]-4-(phénylthio)benzène
(1,3 g) àpd 4-(phénylthio)benzène-éthanol (1,5 g) et 1,5-dibromo-pentane (3,45 g). Purification par [C] él. av. cyclohexane, puis av. cy-clohexane-ER (19:1). T.l.c. (cyclohexane-ER 9:1) Rf 0,3.
f) l-[2-[(6-Bromohexyl)oxy]éthyl]-4-(ëthylthio)benzène)
(2,25 g) àpd Interm. 4 (2,0 g) et 1,6-dibromohexane (6,6 g). Purification par [C] él. av. cyclohexane, puis av. cyclohexane-ER (19:1). T.l.c. (cyclohexane-EA 19:1) Rf0,2.
g) l-[4-[(6-Bromohexyl)oxy]butyl]-4-(méthylthio)benzène
(2,7 g) àpd 4-(méthylthio)benzènebutanol (5,6 g) et 1,6-dibromo-hexane (18,3 g). Purification par [C] él. av. cyclohexane, puis av. cyclohexane-ER (19:1). T.l.c. (cyclohexane-ER 19:1) Rf 0,3.
h) 4-[3-[ (6~Bromohexyl)oxy]propylJbenzonitrile
(4,7 g) àpd Interm. 5 (3,5 g) et 1,6-dibromohexane (15,9 g). Purification par [C] él. av. cyclohexane-ER (19:1). T.l.c. (cyclohexane-ER 9:1) Rf 0,2.
i) l-Bromo-4-[3-[ (6-bromohexyl) oxy]propyl]benzène
(13,9 g) àpd 4-bromobenzènepropanol (12,7 g) et 1,6-dibromohexane (36,6 g). Purification par [C] él. av. cyclohexane, puis av. cy-clohexane-ER (93:7). T.l.c. (cyclohexane-ER 9:1) Rf 0,4.
j) [(E)-l-[4-[(6-Bromohexyl)oxy]-l-butényl]-3-méthoxy-4-( méthoxyméthoxy ) benzène
(1,55 g) àpd Interm. 6 (1,4 g) et 1,6-dibromohexane (6,13 g). Purification par [FCS] él. av. 5% EA/hexane jusqu'à 20%. T.l.c. (25% EA-cyclohexane) Rf 0,5.
Interm. 3
4-( Diméthy lamino jbenzènepropanol
On ajoute du (E)-éthyl-3-[4-(diméthylamino)phényl]-2-propé-noate (10,00 g) dans le THF (80 ml) à de l'hydrure de lithium-alumi-nium (5,73 g) dans le THF (20 ml) sous azote tout en agitant à 0-5° et on agite le mélange à la TA pendant 2 54 h. On ajoute de l'eau
(6 ml) en refroidissant avec de la glace et en agitant vigoureusement, puis de l'hydroxyde de sodium aqueux à 15% (6 ml), puis de l'eau (18 ml). On filtre le mélange et on lave bien le précipité avec du THF (100 ml). On fait évaporer le filtrat et les eaux de lavage réunis et on extrait le résidu aqueux avec EA (80 ml). On sèche l'extrait organique (Na2S04), on fait évaporer, et on purifie l'huile résiduelle par [FCS]. L'élution avec de l'ER-cyclohexane (1:1) donne une huile (3,66 g) que l'on absorbe dans l'éthanol (40 ml) et qu'on ajoute à de l'oxyde de palladium à 10% sur charbon préréduit (sec. 1,00 g) dans l'éthanol (10 ml). On hydrogène le mélange agité à la TA, on enlève le catalyseur (Hyflo), on fait évaporer la solution et on distille l'huile résiduelle pour donner le composé du titre (CT) (3,5 g). T.l.c. (cyclo-hexane-ER 1:1) Rf 0,15.
Interm. 4
4- (Ethylthio ) benzène-éthanol
On ajoute goutte à goutte du l-bromo-4-(éthylthio)benzène (16,0 g) dans le THF (80 ml) à du magnésium (1,82 g) pour maintenir un reflux doux. On refroidit à 0° C la solution trouble résultante et on ajoute goutte à goutte de l'éthylénoxyde (6,6 g) dans le THF (10 ml). On agite le mélange à la TA pendant 30 min et au reflux pendant 1 h. On ajoute du chlorure d'ammonium aqueux saturé (200 ml) et on extrait le mélange avec ER (2 x 200 ml). On fait évaporer l'extrait séché et on purifie le résidu par [C] en éluant avec du cyclohexane-ER (7:3) pour donner l'alcool du titre (2,15 g). T.l.c. (cyclohexane-ER 1:1) Rf 0,4.
Interm. 5
4- ( 3-Hydroxypropyl) benzonitrile
On chauffe à 180-190° pendant 4 h un mélange de 4-bromoben-zènepropanol (9,0 g), cyanure de cuivre (4,5 g), iodure de cuivre (20 mg), et N-méthyl-2-pyrrolidone (20 ml) et on verse dans une solution de chlorure ferrique hexahydraté (4,5 g) dans l'acide chlorhy-drique (2M; 30 ml). On chauffe le mélange à 70-80° pendant 15 min et on extrait avec EA (3 x 100 ml). On lave l'extrait avec HCl (2M; 50 ml), de l'eau (50 ml), et de l'hydroxyde de sodium aqueux (2M; 50 ml), on sèche et on fait évaporer. On purifie le résidu par [C] en éluant avec du cyclohexane-ER (1:1) pour donner le CT (3,5 g). TLC (cyclohexane-ER 1:1) Rf 0,15.
Interm. 6
(E)-4-[3-Méthoxy-4- (méthoxyméthoxy )phénylJ-3-butén-I-ol
On ajoute goutte à goutte du n-butyllithium (1,6M dans l'hexane, 25 ml) à une suspension agitée de bromure de (3-hydroxy-propyl)triphénylphosphonium (8,03 g) dans le THF sec (50 ml) refroidi à 0° sous azote. On agite la solution rouge sang résultante à 0° pendant 10 min, puis on ajoute goutte à goutte du 3-méthoxy-4-(méthoxyméthoxy)benzaldéhyde (3,60 g) dans le THF sec (10 ml) pendant 5 min. On laisse le mélange se réchauffer à la TA, on agite pendant 4 h, on ajoute de l'eau (10 ml) et on enlève la plus grande partie du solvant sous vide à 40°. On lave une solution de l'huile résiduelle dans ER (200 ml) avec de l'eau (150 ml), on sèche, on traite avec du charbon de bois, on concentre et on purifie par [FCS] en éluant avec EA/hexane (1:1) pour donner le CT (1,55 g). TLC (EA-hexane 1:1) Rf 0,30.
Interm. 7
l-[4-[ ( 6-Bromohexyl) oxy Jbutyl]-3-méthoxy-4- (méthoxyméthoxy ) -benzène
On hydrogène une solution d'Interm. 2j (2,05 g) dans l'éthanol absolu (30 ml) sur un catalyseur préréduit au PdO à 10% sur charbon (0,2 g, pâte à 50% dans l'eau) jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène (130 ml) cesse. On enlève le catalyseur par filtration (Hyflo) et on enlève le solvant sous vide à 40° pour donner le CT (2,05 g). TLC (EA-hexane 1:2) Rf 0,64.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
11
667 264
Interm. 8
4-[4-[ ( 6-Bromohexyl) oxyJbutyl]-2-mêthoxyphënol
On fait refluer pendant 2 Vi h un mélange d'Interm. 7 (1,50 g), d'acide 4-toluènesulfonique (0,78 g) dans l'eau (3 ml) et le THF (27 ml), on refroidit et on enlève le solvant sous vide à 40°. On absorbe l'huile résiduelle dans EÄ (50 ml), on lave la solution avec du bicarbonate de sodium à 8% (50 ml), on sèche, on concentre et on purifie par [FCS] él. av. 20% EA/hexane, donnant le CT (1,0 g). TLC (EA-hexane 1:2) Rf 0,56.
Interm. 9
6-[ ( Tétrahydro-2H-pyran-2-yl) oxy]-l-hexanol
On fait fondre de l'hexane-l,6-diol (70,9 g) dans un bain d'eau à env. 60°, on refroidit la masse fondue à 45° et on ajoute rapidement du dihydropropane (16,82 g) suivi par de l'acide chlorhydrique 10N (0,1 ml). On agite le mélange et on ajoute de l'eau froide pour maintenir une température réactionnelle d'environ 50°. Lorsque la réaction exothermique est tombée, on agite le mélange à la TA pendant Zt h, puis on le dilue avec de l'eau (500 ml) et on extrait avec ER (2 x 250 ml). On lave la solution d'ER avec de l'eau (3 x 500 ml), on sèche et on concentre pour donner une huile que l'on purifie par [FCS] él. av. EA/hexane (1:1), donnant le CT (19,6 g). TLC (EA/ hexane 1:1) Rf 0,40.
Interm. 10
6-[(2-Proponyl)oxy]-l-hexanol
On agite à la TA pendant 5 h un mélange d'Interm. 9 (18,6 g), de bromure de propargyle (à 80% dans le toluène; 14,88 g), de solution aqueuse à 40% p/v d'hydroxyde de sodium (200 ml) et de bisulfate de tétrabutylammonium (3,34 g), on dilue avec de l'eau (500 ml) et on extrait avec ER (2 x 250 ml). On sèche la solution d'ER et on concentre pour donner une huile qu'on absorbe dans un mélange de méthanol (100 ml) et d'acide chlorhydrique 2N. Après avoir agité pendant 2 h, on enlève le méthanol sous vide à 40°, on dilue la phase aqueuse résiduelle avec de la saumure (100 ml), on extrait avec ER (2 x 75 ml), on sèche, on concentre, et on purifie par [FCS] él. av. 25% EA/cyclohexane, donnant le CT (8,6 g). TLC (EA/hexane 1:4) Rf 0,16.
Interm. 11
6-[[3-(4-Aminophényl) -2-propynyl] oxy Jhexano!
On ajoute de l'iodure cuivreux (100 mg) à une solution agitée de 4-iodobenzène-amine (5,5 g), d'Interm. 10 (3,9 g) et de chlorure de bis(triphénylphosphine)palladium (II) (175 mg) dans la diéthylamine (60 ml) sous azote. Au bout de 24 h, on fait évaporer le solvant et on ' répartit le résidu entre le bicarbonate de sodium aqueux à 8% (100 ml) et l'EA (100 ml). On lave à l'eau la couche organique, on sèche (Na2S04), on concentre et on purifie par [FCS] él. av. hexa-ne/EA 1:1 pour donner le CT (3,9 g). TLC (hexane/ER 1:1) Rf 0,05.
Interm. 12
6-[3-( 4-Aminophênyl)propoxyJhexanol
(3,8 g) Pf 39-41° àpd. l'Interm. 11 (3,9 g) anal. Interm. 7.
Interm. 13
6-[3-(4-Amino-3,5-dichlorophênyl)propoxy Jhexanol
On ajoute du N-chlorosuccinimide (3,25 g) à une solution d'Interm. 12 (2,9 g) dans le DMF (30 ml) à 40° sous azote. On agite la solution à 40° pendant 90 min, on fait évaporer le solvant et on ajoute de l'ER (100 ml) au résidu. On filtre le mélange (Hyflo) et on fait évaporer le filtrat sur silice, qu'on soumet à [FCS] él. av. hexane/ER 1:1 pour donner le CT (2,1 g). TLC (hexane/ER 1:1) Rf 0,19.
Interm. 14
4-[3-[ ( 6-Bromohexyl) oxyJpropyl]-2,6-dichlorobenzène-amine
On ajoute une solution de triphénylphosphine (3,68 g) dans le dichlorométhane (15 ml) à une solution, refroidie avec un bain glacé, d'Interm. 13 (2,0 g) et de tétrabromure de carbone (2,32 g) dans le dichlorométhane (35 ml). On agite la solution à 0° pendant 30 min, on fait évaporer sur silice et on soumet à [FCS] él. av. hexane/ER (9:1) puis [C] él. av. hexane/ER (15:1 -> 9:1) pour donner le CT (1,9 g). TLC (hexane/ER 9:1) Rf 0,36.
Interm. 15
4-[ 3-[( 6-Bromohexyl) oxyJpropylJbenzaldêhyde
On ajoute goutte à goutte du n-butyllithium dans l'hexane (1,65M; 18 ml) à l'Interm. 2i (12,0 g) dans le THF (30 ml) à 0° sous azote. On agite la solution à —78° pendant 20 min et on ajoute goutte à goutte du DMF (2,66 g). On agite la solution à —78° pendant 1 h et à la TA pendant 30 min, on traite avec de l'eau (50 ml), et on extrait avec ER (2 x 200 ml). On fait évaporer l'extrait séché et on purifie le résidu par [C] él. av. cyclohexane/ER (13:5) pour donner le CT (6,8 g). TLC (cyclohexane-ER 3:1) Rf 0,33.
Interm. 16
4-[3-[ ( 6-Bromohexyl)oxy JpropylJbenzèneméthanol
On ajoute en plusieurs fois du borohydrure de sodium (0,28 g) à l'Interm. 15 (1,5 g) dans le méthanol (25 ml) à 0° sous azote. On agite la solution à 0° pendant 5 min et à la TA pendant 20 min, et on la traite à l'eau (20 ml). On fait évaporer le méthanol à pression réduite et on extrait le résidu avec ER (2 x 50 ml), on sèche et on fait évaporer pour donner le CT (1,42 g). TLC (cyclohexane/ER 3:1) Rf 0,2.
Interm. 17
4-[3-[(6-Bromohexyl) oxy Jpropyl] benzène-êthanol
On ajoute goutte à goutte du n-butyllithium dans l'hexane (1,6M; 16,5 ml) à l'Interm. 2i (10 g) dans THF (25 ml) à —78° sous azote. On agite la solution à —78° pendant 40 min et on ajoute de l'éthylène-oxyde (2,32 g) dans le THF (10 ml). On laisse le mélange se réchauffer lentement à la TA, on agite pendant 30 min, on traite avec du, chlorure d'ammonium aqueux saturé (100 ml) et on extrait avec ER (3 x 100 ml). On fait évaporer l'extrait séché et on purifie le résidu par [C] él. av. cyclohexane-ER (3:1) pour donner le CT (4,8 g). TLC Si02 (cyclohexane-ER 1:1) Rf 0,25.
Interm. 18
4-[3-[ ( 6-Bromohexyl)oxyJpropyl]benzamide
On agite à 50-60° pendant 2 h un mélange d'Interm. 2h (3,0 g), de peroxyde d'hydrogène (50%; 2,8 ml), d'éthanol (4 ml), et d'hydroxyde de sodium aqueux (1M; 2 ml), on traite avec HCl (2M; 10 ml) et on extrait avec ER (3 x 50 ml). On fait évaporer l'extrait séché et on purifie le résidu par [C] él. av. ER pour donner le CT (2,35 g). Pf 79-82°.
Interm. 19
l-[3-[( 6-Bromohexyl) oxy JpropylJ-4- (méthoxyméthyl) benzène
On ajoute en plusieurs fois de l'hydrure de sodium (dispersion à 60%, 0,72 g) à une solution d'Interm. 16 (6 g) et d'iodure de méthyle (12,6 g) dans THF (50 ml). On fait refluer le mélange pendant 3 h, on le traite avec de l'eau (50 ml), on extrait avec ER (3 x 100 ml), on sèche, on fait évaporer et on purifie par [C] él. av. cyclohexane-ER (9:1) pour donner le CT (4,0 g). TLC (cyclohexane-ER 3:1) Rf0,8.
Interm. 20
l-[3-[ ( 6-Bromohexyl)oxy]propyl]-4-(bromomèthyl)benzène
(6,8 g) àpd Interm. 16 (8,0 g) anal. Interm. 14. Purification par [C] él. av. cyclohexane-ER (9:1). T.l.c. (cyclohexane-ER 9:1) Rf 0,3.
Interm. 21
4-J[4-[3-[(6-Bromohexyl) oxy Jpropyl]phénylJméthylJ morpholine On agite à la TA pendant 16 h un mélange d'Interm. 20 (5,0 g),
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
667 264
12
de morpholine (1,5 g), de THF (50 ml) et de carbonate de potassium (1,8 g), on filtre et on fait évaporer. On purifie le résidu par [C] él. av. ER pour donner le CT (3,3 g). TLC (ER) Rf 0,15.
Interm. 22
Acide 4-[3-[(6-bromohexyl)oxyJpropyl]benzoïque
On ajoute goutte à goutte une solution de trioxyde de chrome (5,34 g) dans l'acide sulfurique (18M; 4,6 ml) et l'eau (14 ml) à l'Interm. 15 (4,5 g) dans l'acétone (50 ml) à 0°. On agite le mélange à la TA pendant 1 h, on dilue avec de la saumure (30 ml), on extrait avec ER (2 x 50 ml), on sèche, on fait évaporer et on purifie par [C] él. av. cyclohexane-ER (3:1) pour donner le CT (2,4 g). Pf 70-71°.
Interm. 23
Méthyl 4-f3-[(6-bromohexyl)oxyJpropyl]benzoate
On fait refluer pendant 48 h un mélange d'Interm. 22 (2,4 g), d'acide sulfurique (18M; 1 goutte) et de méthanol (10 ml) et on fait évaporer le méthanol. On répartit le résidu entre une solution de bicarbonate de sodium (1M; 20 ml) et ER (100 ml). On fait évaporer la phase organique séchée et on purifie le résidu par [C] él. av. cyclohexane-ER (9:1) pour donner le CT (2,1 g). TLC (cyclohexane-ER 3:1) Rf 0,6.
Interm. 24
4-[3-[ ( 6-Bromohexyl) oxy JpropylJbenzène-acétonitrile
On agite à la TA pendant 16 h un mélange d'Interm. 20 (6,5 g), de cyanure de sodium (0,83 g) et de diméthylsulfoxyde sec (50 ml), on l'ajoute à l'eau (300 ml), on extrait avec ER (3 x 200 ml), on sèche, on fait évaporer et on purifie par [C] él. av. cyclohexane-ER (3:1) pour donner le CT (3,0 g). TLC (cyclohexane-ER 3:1) Rf 0,3.
Interm. 25
4-f 3-[ ( 6-Bromohexyl) oxy JpropylJbenzène-acétamide
On agite vigoureusement pendant 16 h un mélange d'Interm. 24 (3,0 g) et d'HCl (11M; 15 ml), on dilue avec de l'eau (150 ml), et on extrait avec EA (2 x 100 ml). On fait évaporer l'extrait séché et on triture le résidu avec ER (50 ml) pour donner le CT (2,55 g). Pf 110-113e.
Interm. 26
1-f 2-( 4-Bromobutoxy)éthyl]-4-nitrobenzène
(8,97 g) àpd 4-nitrobenzène-éthanol (7,25 g) et 1,4-dibromobu-tane (28,1 g) anal. Interm. 2a. Purification par [FCS] él. av. ER-cyclohexane (0:100 puis 5:95).
Interm. 27
Ethyl a-acétyl-e-[2- f 4-nitrophényl) éthoxy Jhexanoate
On ajoute goutte à goutte de l'acétoacétate d'éthyle (3,69 g) à une solution de sodium (0,67 g) dans l'éthanol (60 ml) au reflux. On ajoute goutte à goutte l'Interm. 26 (7,60 g) et on fait refluer la suspension pendant 16 h, on filtre et on fait évaporer. On répartit le résidu entre EA (75 ml) et ER (3 x 150 ml) et on fait évaporer les extraits éthérés séchés. On purifie le résidu par [FCS] él. av. ER-cyclohexane (1:3) pour donner le CT (2,07 g).
Interm. 28
7-[2-( 4-Nitrophényl) éthoxy ]-2-heptanone
On agite à la TA pendant 16 h un mélange d'hydroxyde de sodium aqueux (1M; 7,4 ml) et d'Interm. 27 (2,0 g) et on ajoute goutte à goutte de l'acide sulfurique (18M; 0,58 ml). On chauffe le mélange à 75 pendant 6 h puis on extrait avec ER (3 x 50 ml) et on fait évaporer les extraits organiques séchés pour donner le CT (1,40 g).
Interm. 29
J-f 2-[ ( 6,6-Diméthoxyheptyl)oxyJéthyl]-4-nitrobenzène
On laisse reposer à la TA pendant 1 h un mélange de méthanol
(5 ml), d'acide 4-toluènesulfonique (2,5 mg), de triméthylorthofor-miate (1,0 g) et d'Interm. 28 (1,34 g), on dilue avec du bicarbonate de sodium aqueux à 8% (10 ml) et on extrait avec ER (3x15 ml). On fait évaporer les extraits organiques séchés (Na2S04) combinés pour donner le CT (1,37 g).
Interm. 30
7-[2-J4- ( Diméthylamino)phényl] éthoxy]-2-heptanone
On hydrogène à la TA et à une pression de 3,5 kg/cm2 l'Interm. 29 (1,36 g) du formaldéhyde aqueux à 37% (1,35 g) dans l'éthanol (5 ml) avec de l'oxyde de palladium à 10% dans le charbon de bois (pâte à 50% dans l'eau). On filtre le mélange réactionnel (Hyflo) et on fait évaporer pour donner une huile que l'on dissout dans THF (10 ml) et qu'on laisse reposer pendant 24 h avec HCl aqueux (IN; 10 ml), puis qu'on rend basique avec du bicarbonate de sodium aqueux à 8% (50 ml) et on extrait la phase aqueuse avec ER (3 x 50 ml). On fait évaporer les extraits séchés (Na2S04) et on purifie le résidu par [FCS] él. av. ER-hexane-triéthylamine (50:50:1) pour donner le CT (0,72 g).
On prépare les Interm. 31 et 32 anal. Interm. 2a:
Interm 31
l-[2-[(5-Bromopentyl)oxyJéthyl]-4-(méthylthio)benzène, (10,7 g) àpd 4-(méthyltio)benzène-éthanol (7,44 g) et 1,5-dibromopentane (30,48 g). Purification par [FCS] él. av. ER-cyclohexane (1:100 -> 3:97). T.l.c. ER-cyclohexane (1:79) Rf 0,08.
Interm. 32
l-[2-[(6-Bromohexyl) oxyJéthyl]-4-nitrobenzéne, (9,52 g) àpd 4-nitrobenzène-éthanol (10,25 g), et 1,6-dibromohexane (27 ml). Purification par [FCS] él. av. ER-cyclohexane (0:100 -> 1:19) T.l.c. ER-cyclohexane (1:19) Rf 0,11.
Interm. 33
7-[ 2-[4-(Méthylthio )phényl]éthoxy]-2-hep fanone
On ajoute goutte à goutte l'Interm. 31 (5,00 g) dans ER (7,0 ml) à des tournures de magnésium (0,384 g) avec un cristal d'iode à la TA sous azote tout en agitant. On chauffe au reflux le mélange agité pendant 3 h sous azote et on ajoute lentement la solution de réactif de Grignard à une solution agitée d'anhydride acétique (2,86 g) dans ER (70 ml) pendant une période de 1 h en maintenant la température entre —60 et —70°. Au bout d'encore 2 h entre —60 et —70°, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à —10° et on le traite avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium (20 ml). On sépare la couche d'ER et on extrait la phase aqueuse avec ER (3 x 40 ml). On lave les extraits réunis avec de l'hydroxyde de sodium 2N (30 ml) et de la saumure (30 ml). On extrait les eaux de lavage avec ER (3 x 40 ml) et on sèche et on fait évaporer ces extraits, combinés avec les extraits précédents. On purifie l'huile résiduelle (3,73 g) par [FCS] él. av. ER-hexane (1:14 -> 1:7) puis avec ER-cyclohexane (1:7) pour donner le CT (2,17 g).
Analyse pour C16H24O2S:
Calculé: C 68,55 H 8,65 S11,45%
Trouvé: C 69,9 H 9,2 S 11,05%
Interm. 34
N-[6-[2- (4-Nitrophênyl) éthoxy Jhexyl] benzèneméthanamine
On ajoute goutte à goutte l'Interm. 32 (25,9 g) pendant 40 min à de la benzylamine (62 ml) à 120° (bain). Au bout de 2 h à 120°, on refroidit le mélange et on ajoute de l'eau (750 ml) et HCl aqueux 2N (375 ml). On extrait le mélange avec EA (3 x 800 ml) et on lave les extraits combinés avec du carbonate de sodium aqueux 2N (11), de la saumure (500 ml), on sèche (Na2S04) et on fait évaporer. On purifie l'huile résiduelle (30,4 g) par [FCS] él. av. EA-cyclohexane-triéthylamine (25:75:1) pour donner le CT (22,58 g). TLC (EA-cyclohexane, 1:2 avec quelques gouttes de triéthylamine) Rf 0,33.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
13
667 264
Interm. 35
2-Bromo-l - ( 2,2-diméthyl-l ,3-benzodioxan-6-yl)êthanone
On ajoute du 2-mêthoxypropène (10 g) pendant 15 min à une solution agitée de 2-bromo-l-[4-hydroxy-3-(hydroxyméthyl)phényl]-éthanone (5 g) et d'acide toluène-4-sulfonique (0,5 g) dans le dichlorométhane (100 ml) à 23°. On agite le mélange pendant 3 h, on filtre à travers un tampon de silice désactivée à la triéthylamine et on fait évaporer pour donner une huile. La purification par [FCS] (silice désactivée à la triéthylamine) él. av. cyclohexane-EA (19:1) donne l'acétal du titre sous la forme d'une huile (4,8 g). On cristallise un petit échantillon à partir du pétrole léger (Péb 60-80°) pour donner des cristaux blancs, Pf 47-48°.
Interm. 36
2,2-Dimëthyl-a-[[[ 6-[2- (4-nitrophényl) éthoxy JhexylJ (phényl-mêthyl) amino Jméthyl]-6-(4H-1,3-benzodioxineméthanol)
On laisse reposer à la TA pendant la nuit une solution d'Interm. 35 (6,0 g), d'Interm. 34 (7,5 g) et de N,N-diisopropyléthylamine (2,75 g) dans le THF (50 ml), on enlève le précipité par filtration et on concentre le filtrat en une huile qu'on dissout dans le métha-nol/THF (2:1; 150 ml), on refroidit dans un bain glacé et on traite avec du borohydrure de sodium (1,5 g) en plusieurs fois sous azote, et on agite à la TA pendant la nuit. On ajoute de l'eau (100 ml) et de l'EA (100 ml), on sépare les phases et on réextrait la couche aqueuse avec EA (100 ml). On lave les extraits organiques réunis avec de la saumure, on sèche (Na2S04) et on concentre en une huile qu'on purifie par [FCS] él. av. cyclohexane/EA/triéthylamine 66:33:1 pour donner le CT (9,0 g). TLC (cyclohexane/EA/triéthylamine 66:33:1) Rf 0,16.
Interm. 37
a-[[[ 6-[2-(4- Aminophényl) éthoxyJhexylJ (phénylméthyl) aminoJméthyl]-2,2-diméthyl-6-(4H-1,3-benzodioxineméthanol)
On hydrogène l'Interm. 36 (1,0 g) dans l'éthanol (35 ml) sur de l'oxyde de platine à 5% préréduit sur charbon (100 ml) pendant 1 /i h. On enlève le catalyseur par filtration sur Hyflo et on fait évaporer l'éthanol pour donner le CT (870 mg). TLC (cyclohexane/EA/triéthylamine 66:33:1) Rf 0,06.
Interm. 38 .
N-[4-[2-[[6-[[2-(2,2-Diméthyl-4H-l ,3-benzodioxin-6-yl) -2-hydroxy-éthyl] (phénylméthyl) amino JhexylJoxyJéthylJ phénylJformamide
On agite au reflux pendant 2 h l'Interm. 37 (2,5 g) dans le formiate de n-bntyle. On fait évaporer le formiate de butyle, on dissout le résidu dans le méthanol, on agite du carbonate de potassium (200 mg) et on agite le mélange à la TA pendant 1 h, on dilue avec de l'eau (50 ml) et on extrait avec EA (2 x 50 ml). On lave les extraits organiques avec de la saumure, on sèche (Na2S04) et on concentre en une huile qu'on purifie par [FCS] él. av. ER pour donner le CT (1,64 g). TLC (EA/triéthylamine 99:1) Rf 0,56.
Interm. 39
2,2-Diméthyl-a-[ J[6-[2-(4-méthylamino )phényl] éthoxyJhexylJ(phénylméthyl) amino JméthylJ-6-(4H-l,3-benzodioxinméthanol)
A une suspension agitée de LÌA1H4 (200 mg) dans le THF sec (15 ml) sous azote, on ajoute, pendant 5 min, une solution d'Interm.
38 (1,64 g) dans le THF sec (10 ml). On agite le mélange réactionnel au reflux pendant la nuit, on refroidit, on traite avec précaution avec de l'eau (10 ml) et on extrait avec EA (2 x 25 ml). On lave les extraits organiques avec de l'eau et de la saumure, on sèche (Na2S04) et on concentre sous vide pour donner le CT (1,46 g). TLC (EA/triéthylamine, 99:1) Rf 0,74.
Interm. 40
2,2-Diméthyl-a-J[[ 6-[2-[(4-méthylamino) phénylJ éthoxyJhexylJami-no]méthylJ-6-(4H-l,3-benzodioxinméthanol), (260 mg) àpd l'Interm.
39 (350 mg) anal. Interm. 7. TLC (EA/triéthylamine, 99:1) Rf 0,06.
Interm. 41
( Phénylméthyl) -4-J3-J ( 6-bromohexyl) oxy JpropylJbenzoate
On fait refluer pendant 20 h un mélange d'Interm. 22 (2,8 g), d'alcool benzylique (10 ml) et d'acide sulfurique (18M; 1 goutte) et on purifie par [C] él. av. cyclohexane-ER (19:1) pour donner le CT (1,5 g). TLC (cyclohexane-ER, 19:1) Rf 0,2.
Interm. 42
( Phénylméthyl)-4-[3-[ [ 6-[ [2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- ( hydroxymé-thyl)phényl] éthyl]aminoJhexylJoxyJpropyl] benzoate
On chauffe à 70-75° pendant 2 h un mélange d'Interm. 1 (0,7 g), d'Interm. 41 (1,5 g), de N,N-diisopropyléthylamine (0,65 g), et de DMF (20 ml) et on verse dans du bicarbonate de sodium aqueux (1M; 50 ml), on extrait avec EA (3 x 100 ml) et on fait évaporer l'extrait séché pour donner une huile. Purification par [C] él. av. EA-méthanol-triéthylamine (90:10:1) puis la trituration avec ER (10 ml) donne le CT (0,6 g). Pf 51-52°.
Interm. 43
2,2,2-Trifluoro-N-f6-[2- (4-nitrophényl) éthoxy Jhexyl] -N- (phénylméthyl) acét amide
On ajoute goutte à goutte l'Interm. 32 (5,2 g) pendant 30 min à de la benzylamine (12,25 g) à 120° (bain). On maintient le mélange à 120° pendant 2 h, on refroidit et on ajoute de l'eau (150 ml) et HCl aqueux 2N (75 ml). On extrait le mélange avec EA (2 x 200 ml, 1 x 100 ml) et on lave les extraits réunis avec du carbonate de sodium aqueux 2N (200 ml), de la saumure (200 ml), on sèche (Na2S04) et on fait évaporer pour donner une huile (5,76 g). On refroidit avec de la glace l'huile dans le dichlorométhane (15 ml) et la triéthylamine (2,5 ml) et on traite avec de l'anhydride trifluoracétique (2,55 ml) dans le dichlorométhane (10 ml) pendant 5 min. On agite le mélange réactionnel pendant encore 1 h à la TA. Au bout de 64 h on ajoute du dichlorométhane (20 ml) et on lave le mélange avec HCl aqueux 2N (20 ml), du bicarbonate de sodium aqueux à 8% (20 ml), de l'eau (20 ml), de la saumure (20 ml), on sèche (Na2S04) et on fait évaporer pour donner une huile (7,46 g). On purifie l'huile par [FCS] él. av. EA-cyclohexane-triéthylamine (20:80:1) pour donner le CT (5,91 g). TLC (EA-cyclohexane (1:2) + quelques gouttes de triéthylamine) Rf 0,45.
Interm. 44
N-[ 6-[2-(4-Aminophényl) éthoxy Jhexyl]-2,2,2-trifluoro-N- (phénylméthyl )acétamide, (3,57 g) àpd l'Interm. 43 (4,95 g) de manière analogue à l'Interm. 37. Purification par [FCS] él. av. EA-cyclohexane (1:2) avec 1 % de triéthylamine. TLC (EA-cyclohexane (1:2) + quelques gouttes de triéthylamine) Rf 0,24.
Interm. 45
N-J 6-f 2-[4- ( 1-Pipéridinyl)phényl] éthoxyJhexylJbenzèneméthan-amine
On agite à 100° pendant la nuit une solution d'Interm. 44, de 1,5-dibromopentane (1,2 g) et de N,N-diisopropyléthylamine (650 mg) dans le DMF (100 ml) puis on concentre sous vide en un solide qu'on répartit entre l'eau (100 ml) et EA (75 ml). On réextrait la couche aqueuse avec EA (2 x 75 ml) et on lave les extraits organiques réunis avec de l'eau et de la saumure, on sèche (Na2S04) et on concentre. On traite l'huile obtenue dans le méthanol (20 ml) avec du carbonate de potassium (1,38 g) et on agite à la TA pendant 5 jours, on ajoute encore du carbonate de potassium (1,38 g) au bout de 24 h et 48 h. On ajoute de l'eau (100 ml) et on extrait le mélange avec EA (3 x 50 ml). On lave les extraits organiques avec de l'eau, de la saumure, on sèche (Na2S04), on concentre et on purifie par [FCS] él. av. EA/triéthylamine 99:1 pour donner le CT (1,0 g). TLC (EA/triéthylamine 99:1) Rf 0,29.
5
10
15
20
25
30
35
40
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667 264
Interm. 46
4-Hydroxy-a'-[[ (phénylméthyl) [6-[2-[4-( 1-pipéridinyl) phényl]-éthoxy Jhexyl]amino JméthylJ-l ,3-benzènediméthanol
On laisse reposer à la TA pendant la nuit une solution de 2-bro-mo-l-[4-hydroxy-3-(hydroxyméthyl)phényl]éthanone (310 mg), d'Interm. 45 (500 mg) et de N,N-diisopropyléthylamine (320 mg) dans le THF (15 ml), puis on filtre et on concentre le filtrat en une huile qu'on dissout dans le méthanol/THF (env. 9:1 ; 10 ml) refroidi dans un bain glacé, on traite avec NaBH4 (150 mg) et on agite à la TA pendant la nuit. On ajoute de l'eau (25 ml) et on extrait le mélange avec EA (3 x 25 ml). On lave les extraits organiques avec de la saumure, on sèche (Na2S04), on concentre et on purifie par [FCS] él. av. du cyclohexane/EA/triéthylamine 50:50:1 - EA/triéthylamine 99:1 pour donner le CT (210 mg). TLC (EA/triéthylamine 99:1) Rf 0,68.
Interm. 47
N-[ 4-[2-[ [ 6-[ [ 2-(2,2-Diméthyl-4H-l ,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxyéthyl] (phénylméthyl) aminoJhexyl]oxyJéthylJ -phényl]acêtamide, (1,5 g) àpd l'Interm. 37 (2,0 g) et de l'anhydride acétique (805 mg) anal. Interm. 74a. Purification par [FCS] él. av. ER. TLC (EA/triéthylamine 99:1) Rf 0,36.
Interm. 48
N-f 4-[ 2-[[6-[ [ 2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxyméthyl)phényl]-éthylJ (phénylméthyl) aminoJhexyl] oxyJéthylJ phényl] acêtamide
On agite pendant la nuit l'Interm. 47 (470 mg) dans le méthanol (5 ml) contenant HCl 2N (1 ml). On ajoute du bicarbonate de sodium aqueux à 8% (15 ml) et on extrait le mélange avec EA (2 x 20 ml). On lave les extraits organiques réunis avec de la saumure, on sèche (Na2S04) et on concentre sous vide pour donner le CT (400 mg). TLC (EA/méthanol/triéthylamine, 80:20:1) Rf 0,52.
Interm. 49
a-[[ [ 6-[ 2-[(4-Ethylamino)phényl]éthoxy]hexyl](phénylméthyl)-amino Jméthyl]-2,2-diméthyl-6-(4H-l,3-benzodioxinméthanol), (830 mg) àpd Interm. 47 (1,04 g) anal. Interm. 39. T.l.c. (EA/triéthylamine 99:1) Rf 0,64.
Interm. 50
a'-[ [[ 6-[ 2-[ ( 4-Ethylamino ) phénylJ éthoxy Jhexyl] (phénylméthyl)-amino]méthylJ-4-hydroxy-l,3-benzènediméthanol, (720 mg) T.l.c. (EA/méthanol/triéthylamine, 80:20:1) Rf 0,54. Préparé àpd Interm. 49 (780 mg) anal. Interm. 48.
Interm. 51
N-[ 4-[ 2-[ [6-[ [2-(2,2-Diméthyl-4H-l,3-benzodioxin-6-yl)-2-hydroxy-éthyl] (phénylméthyl) amino JhexylJoxyJéthyl]phényl]-N-méthylacét- . amide, (680 mg) T.l.c. (ER) Rf 0,27. Préparé àpd Interm. 39 (1,14 g) anal. Interm. 47.
Interm. 52
N-[4-[2-[ [6-{[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3- ( hydroxyméthyl)phényl]-éthylJ (phénylméthyl) aminoJhexyl] oxyJéthyl]phényl]-N-méthylacét-amide, (410 mg) T.l.c. (EA/méthanol/triéthylamine 80:20:1) Rf 0,49. Préparé àpd Interm. 51 anal. Interm. 48.
Interm. 53
Butyl [4-[2-[ [6-f (phénylméthyl) aminoJhexyl] oxyJéthyl]phényl] car-bamate
On traite goutte à goutte une solution d'Interm. 44 (2,1 g) et de N,N-diisopropyléthylamine (675 mg) dans le THF (25 ml) avec une solution de n-butyl-chloroformiate (710 mg) dans le THF (5 ml) puis on laisse reposer à la TA pendant la nuit. On ajoute ER (25 ml), on sépare le précipité par filtration, on concentre le filtrat en une huile qu'on dissout dans le méthanol (25 ml), on traite avec du carbonate de potassium (1,38 g) et on agite pendant la nuit. On ajoute de l'eau (50 ml) et on extrait le mélange avec EA (3 x 30 ml), on lave les ex14
traits organiques avec de la saumure, on sèche (Na2S04), on concentre et on purifie par [FCS] él. av. EA/triéthylamine 99:1 pour donner le CT (1,78 g). TLC (EA/triéthylamine 99:1) Rf 0,32.
Interm. 54
5
Butyl [4-[2-[f6-[[2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxyméthyl)phé-nyl] éthyl] (phénylméthyl) aminoJhexylJoxyJéthyl]phénylfcarbamate, (290 mg) T.l.c. (EA/triéthylamine 99:1) Rf 0,78. Apd 2-bromo-l-[4-hydroxy-3-(hydroxyméthyl)phényl]éthanone (365 mg), et Interm. 53 ]0 (640 mg) anal. Interm. 46. Purifié par [FCS] él. av. cyclohexane/EA/ triéthylamine (50:50:1) EA/méthanol/triéthylamine (95:5:1).
Interm. 55
l-Iodo-4-(2-méthoxyéthoxy ) benzène
15 On fait refluer pendant 18 h un mélange de 4-iodophénol (1,0 g), l-bromo-2-méthoxyéthane (0,7 g), iodure de potassium (0,83 g), carbonate de potassium (0,7 g) et méthylisobutylcétone (10 ml), on dilue avec ER (50 ml), on filtre et on fait évaporer. On distille le résidu pour donner le CT (0,83 g). TLC (cyclohexane-ER 1:1) Rf 0,6.
20 Interm. 56
l-Bromo-6-[ (2-propynyl)oxy]hexane, (15,0 g) àpd propargyl alcool (5,6 g) et 1,6-dibromohexane (73,2 g) anal. Interm. 2a. Purification par [C] él. av. cyclohexane puis av. cyclohexane-ER (19:1). T.l.c. (cy-25 clohexane-ER 9:1) Rf0,4.
Interm. 57
N-f6-[ (2-Propynyl) oxyJhexylJbenzèneméthanamine
On ajoute goutte à goutte l'Interm. 56 (1,5 g) à de la benzylamine 30 (10 ml) à 120°. On agite la solution à environ 120° pendant 1 h, on refroidit, et on l'ajoute à HCl (2M; 50 ml). On rend le mélange basique avec de l'hydroxyde de sodium aqueux (2M) et on extrait avec ER (2 x 200 ml). On fait évaporer l'extrait séché et on enlève l'excès de benzylamine à pression réduite (env. 10 ml). On purifie le résidu 35 par [C] él. av. ER pour donner le CT (0,96 g) TLC (ER) Rf 0,1.
Interm. 58
4-Hydroxy-a'-[ [ (phénylméthyl) [6-[ (2-propynyl)oxy ]hexyl]amino ]-méthyl]-l,3-benzènediméthanol
40 On agite à la TA pendant 3 h un mélange de 2-bromo-l-[4-hydroxy-3-(hydroxymêthyl)phényl]êthanone (8,0 g), Interm. 57 (7,0 g), carbonate de sodium aqueux (2M; 31 ml), et EA (40 ml), on traite à l'eau (50 ml), et on extrait avec EA (2 x 100 ml). On fait évaporer l'extrait séché (Na2S04), on dissout le résidu dans l'étha-45 noi (150 ml) et on le traite en plusieurs fois avec NaBH4 (5,7 g) à 0° sous azote, on agite à 0° pendant 2 h, à la TA pendant 16 h puis on enlève l'éthanol à pression réduite. On traite le résidu avec du méthanol (2 x 100 ml), on fait évaporer, et on purifie par [C] él. av. ER pour donner le CT (3,5 g). TLC (ER) Rf 0,35.
50
Interm. 59
4-Hydroxy-a'-[[[6-[[3-[4- (2-méthoxyéthoxy)phényl]-2-propynylJ-oxy Jhexyl] (phénylméthyl)aminojméthylj-l,3-benzènediméthanol, (0,25 g) àpd Interm. 58 (0,5 g) et Interm. 55 (0,35 g) anal. Interm. 55 11. Purification par [C] él. av. cyclohexane-ER (1:1) puis ER. T.l.c. (ER) Rf 0,35.
Interm. 60
6-J3,5-Bis(phénylméthoxy)phényl]-5-hexén-l-ol, (4,65 g) en utilisant 60 du n-butyllithium (25 ml; 1,6M dans hexane), du bromure de 5-hy-droxypentyltriphénylphosphonium (8,58 g) et du 3,5-bis(phénylmê-thoxy)benzaldéhyde (6,36 g) anal. Interm. 6. Purification par [FCS] él. av. cyclohexane-ER (2:1). TLC (cyclohexane-ER 2:1) Rf 0,125.
Interm. 61
65
a) l-[6-Bromo-l-hexényl]-3,5-bis(phénylméthoxy)benzène
On ajoute goutte à goutte de la triphénylphosphine (3,51 g) dans le dichlorométhane sec (20 ml) pendant 5 min à une solution agitée
15
667 264
d'Interm. 60 (4 mg) et de tétrabromure de carbone (4,44 g) dans le dichlorométhane sec (35 ml) à 0° sous azote. On laisse la solution se réchauffer à la TA, on agite pendant 2 h et on absorbe sur de la silice (Merck 9385, 20 g) qu'on a soumis à [C] él. av. hexane-ER (20:1) pour donner le CT (3,28 g). TLC (hexane-ER 20:1) Rf 0,23. On prépare de manière analogue le composé suivant:
b) l-[6-(3-Bromopropoxy) -5-hexênyl]-3,5-bis- (phénylméthoxy)benzène, (0,73 g) àpd Interm. 62 (0,8 g). Purification par [FCS] él. av. hexane-ER (6:1). T.l.c. (hexane-ER 5:1) Rf 0,29.
Interm. 62
3-[ [ 6-[3,5-Bis(phênylméthoxy)phênyl]-5-hexênyl]oxy ]-l-propanol, (0,91 g) àpd Interm. 61a (3 g) et 1,3-propanediol (2,02 g) anal. Interm. 56. Purification par [FCS] él. av. ER-cyclohexane (1:1). T.l.c. (cyclohexane-ER 1:1) Rf 0,19.
Interm. 63
(E) -4-Hydroxy-a'-[ [[3-[[ 6-[3,5-bis(phénylméthoxy )phényl] -5-hexényl]oxyJpropyl] aminoJméthyl]-l,3-benzènediméthanol
On ajoute goutte à goutte une solution d'Interm. 61b (0,65 g) dans DMF (5 ml) à une solution agitée d'Interm. 1 (0,35 g) et de N,N-diisopropyléthylamine (0,21 g) dans DMF (10 ml) à 70° sous azote. On agite la solution à 70° sous azote pendant 2 lA h, on dilue avec de l'eau (50 ml), on extrait avec EA (2 x 50 ml), on lave à l'eau (50 ml), on sèche (Na2S04) et on fait évaporer sous vide pour donner une huile. La purification par [FCS] (silice désactivée à la triéthylamine) él. av. EA-méthanol (9:1) donne le CT (0,3 g). TLC (solution toluène/éthanol/ammoniaque à 0,88 39:10:1) Rf 0,18.
Interm. 64
4- (3,5-Diméthyl-4-nitrophényl) -3-butén-l-ol
A une suspension agitée de bromure de 3-(hydroxypropyl)triphé-nylphosphonium (10,5 g) dans THF sec (100 ml) à 0° sous azote on ajoute du n-butyllitthium (1,8M dans hexane, 30 ml). On continue d'agiter à 0° pendant 30 min puis on ajoute une solution de 3,5-di-méthyl-4-nitrobenzaldéhyde (4,5 g) dans THF sec (50 ml) pendant 10 min. On agite le mélange à —10° C pendant 1 h et à 0° pendant 1 h, on ajoute du chlorure d'ammonium saturé (50 ml) et on extrait le mélange avec EA (3 x 50 ml), on lave les extraits organiques avec de l'eau, de la saumure, on sèche, on concentre et on purifie par [FCS] él. av. cyclohexane/EA 4:1 pour donner le CT (1,05 g). TLC (cyclohexane/EA 4:1) Rf 0,08.
Interm. 65
a) 1 -[4-[ (6-Bromohexyl) oxy J-l-buténylJ-3,5-diméthyl-4-nitroben-zène, àpd Interm. 64 (1,0 g) et 1,6-dibromohexane (3 ml) anal. Interm. 2a. Purification par [FCS] él. av. cyclohexane -> cyclohexane/ER 4:1. T.l.c. (cyclohexane/EA 4:1) Rf 0,32.
On prépare de manière analogue les composés suivants:
b) l-[[(6-Bromohexyl)oxy]-l-butényl]-4-(phénylméthoxy)benzène, E:Z=2:1, (4,6 g) àpd 1,6-dibromohexane (10 g) et Interm. 68 (3 g). Purification par [FÇS] él. av. cyclohexane -> cyclohexane-EA 4:1. T.l.c. (cyclohexane-EA 4:1) Rf0,55.
c) 3,5-Bis(phénylméthoxy)-l-[4-[(6-bromohexyl)oxy]-3-buténylJ-benzène, (1,1 g) àpd 1,6-dibromohexane (2,54 g) et Interm. 68b (1,25 g). Purification par [FCS] él. av. cyclohexane cyclohexane-EA 9:1.
Analyse pour C3oH3sBr03 :
Calculé: C 68,8 H 6,7 %
Trouvé: C 68,95 H 6,75%
d) l-[2-[(6-Bromohexyl)oxyJéthyl]-2-nitrobenzène, (16,2 g) àpd 2-nitrobenzèneéthanol (10 g) et 1,6-dibromohexane (27 ml). Purification par [FCS] él. av. cyclohexane -> cyclohexane/EA 19:1. T.l.c. (cyclohexane/EA 4:1) Rf 0,42.
e) l-[2-[(6-Bromohexyl) oxy]éthyl]-3-nitrobenzène, (25,95 g) àpd
Interm. 82 (18,16 g) et 1,6-dibromohexane (50 ml). Purification par [FCS] él. av. ER-cyclohexane (0:100 -> 5:95) Rf 0,2
Interm. 66
N-[6-[]4-(3,5-Diméthyl-4-nitrophényl)-3-buténylJoxy]hexylJ-N-(phénylmëthyl)benzèneméthanamine, (700 mg), àpd Interm. 65a (950 mg) et benzylamine (3 ml) anal. Interm. 34. Purification par [FCS] él. av. EA/triéthylamine 99:1. T.l.c. (EA/triéthylamine) 99:1 Rf 0,13.
Interm. 67
l-[4-Hydroxy-3- ( hydroxyméthyl)phényl]-2-[[6-[ [4- (3,5-diméthyl-4-nitrophényl) -3-butényl] oxy Jhexyl] (phénylméthyl) amino Jéthanone
On laisse reposer à la TA pendant la nuit une solution de 2-bro-mo-l-[4-hydroxy-3-(hydroxymèthyl)phényl]éthanone (425 mg), d'Interm. 66 (690 mg) et de N,N-diisopropyléthylamine (450 mg) dans THF sec (20 ml), puis on filtre et on concentre le filtrat en une huile rouge qu'on purifie par [FCS] él. av. EA/triéthylamine 99:1 -EA/méthanol/triéthylamine 80:20:1) pour donner le CT (820 mg). TLC (EA/méthanol/triéthylamine 80:20:1) Rf 0,68.
Interm. 68
a) 4-[4-(Phénylméthoxy)phényl]-3-buténol
On ajoute une solution de n-butyllithium dans l'hexane (1,6M; 20 ml) à une suspension agitée de poudre fine de bromure de [3-(l-méthoxy-l -méthyléthoxy)propyl]triphénylphosphonium (14 g) dans THF sec (100 ml) à 0°. On agite le mélange à 0° pendant 30 min, on le traite avec une solution de 4-(phénylméthoxy)benzaldéhyde (5 g) dans THF (25 ml), on agite à 0° pendant 2 h et on filtre à travers de la silice. On lave le tourteau de filtration avec ER, on fait évaporer sous vide les filtrats réunis et on triture l'huile résiduelle avec ER (50 ml) et on filtre à travers de la silice. On fait évaporer le filtrat et on dissout le résidu dans THF-eau-HCl 2M (50:5:1,56 ml) et on maintient à 23° pendant 20 min. On dilue le mélange avec de l'eau (200 ml), on extrait avec ER (200 ml) et on lave l'extrait avec de l'eau (100 ml), de la saumure (50 ml), on sèche et on fait évaporer pour donner un solide blanc qu'on agite dans l'hexane et qu'on filtre pour donner l'alcool du titre (5,2 g). Pf 93-95°.
On prépare de manière analogue le composé suivant:
b) 4-[[3,5-Bis(phénylméthoxy)]phénylJ-3-butén-l-ol, (1,48 g) en utilisant le 3,5-bis(phénylméthoxy)benzaldéhyde (2,24 g) au lieu du 4-(phénylméthoxy)-benzaldéhyde. Etape finale additionnelle de purification par [FCS] él. av. ER-cyclohexane (3:2). TLC (ER-cyclohexane 3:1) Rf 0,26.
Interm. 69
a) 4-Hydroxy-a1 -[[[6-[[4-[4-(phénylméthoxy)phénylJ-3-buténylJ-oxy Jhexyl]amino JméthylJ-l,3-benzènediméthanol
On maintient à 75° pendant 2 h un mélange d'Interm. 1 (2,3 g), DMF (25 ml), N,N-diisopropyléthylamine (2,4 g) et Interm. 65b (3,5 g). On dilue le mélange avec de l'eau (150 ml), on acidifie à pH 5 avec HCl 2M, on rend basique à pH 8 avec du bicarbonate de sodium solide et on extrait avec EA (2 x 80 ml). On lave les extraits avec de l'eau, de la saumure, on sèche (Na2S04), on fait évaporer et on purifie par [FCS] (silice désactivée à la triéthylamine) él. av. EA-méthanol (85:15) puis la trituration avec ER donne la saligénine du titre (0,95 g). Pf 79-80°.
On prépare de manière analogue le composé suivant:
b) a'~[[ 16-[[4-[3,5-Bis(phénylméthoxy)phénylJ-3-buténylJoxyJ-hexyl]aminoJméthylJ-4-hydroxy-l ,3-benzènediméthanol, (0,42 g) àpd Interm. 65c (0,8 g) et Interm. 1 (0,42 g). Purification par [FCS] (silice désact. à la triéthylamine) él. av. EA-méthanol (7:2) TLC silice désact. àia triéthylamine (EA-méthanol 7:2) Rf 0,47.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
667 264
16
Interm. 70
2,2,2-Trifluoro-N-[ 6-[2-[4- (formy lamino)phényl] éthoxy ]hexylJ-N-(phénylméthyl) acêtamide
On chauffe à 80° pendant 3 jours l'Interm. 44 (0,50 g) dans le n-butyl-formiate (5,0 ml). On fait évaporer le mélange réactionnel et on purifie l'huile résultante par [FCS] él. av. EA-cyclohexane-tri-éthylamine (10:2:3) pour donner le CT (0,40 g). TLC (EA-cyclohexane 1:1 avec quelques gouttes de triéthylamine) Rf 0,12.
Interm. 71
N-[4-[ 2-[ [6-[ ( Phénylméthyl) amino Jhexyl]oxy Jéthyl]phényl]form-amide
On agite à la TA sous azote pendant 2/2 h l'Interm. 70 (0,31 g) dans le méthanol (5,0 ml) avec du carbonate de potassium anhydre (0,106 g). On ajoute de l'hydroxyde de sodium aqueux (2N; 2,0 ml) et au bout de 16 h on dilue le mélange avec de l'eau (10 ml), et on extrait avec EA (3 x 25 ml). On'lave les extraits réunis avec de l'eau (10 ml), de la saumure (10 ml), on sèche (Na2S04), on fait évaporer et on purifie par [FCS] él. av. EA-triéthylamine (100:1) pour donner le CT (0,162 g). TLC (EA avec quelques gouttes de triéthylamine) Rf 0,13.
Interm. 72
a) N-[4-[2-[[6-[[2-f4-Hydroxy-3-(hydroxyméthyl)phénylJ-2-oxo-éthylJ (phénylméthyl) amino JhexylJoxyJéthyl]phényl]formamide
On laisse reposer à la TA pendant la nuit une solution de 2-bro-mo-l-[4-hydroxy-3-(hydroxyméthyl)phényl]éthanone (425 mg), Interm. 71 (610 mg) et N,N-diisopropyléthylamine (450 mg) dans THF (20 ml). On enlève le solvant sous vide et on répartit le résidu entre ER (50 ml) et l'eau (50 ml). On lave la couche organique avec de l'eau et de la saumure, on sèche (Na2S04) et on concentre en une huile qu'on purifie par [FCS] él. av. EA/méthanol/triéthylamine 80:20:1 pour donner le CT sous forme d'huile orange (650 mg). TLC (EA/méthanol/triéthylamine 80:20:1) Rf 0,50.
On prépare de manière analogue les composés suivants:
b) N-J4-J2-J[6-f[2-[4-Hydroxy-3-(hydroxyméthyl)phényl]-2-oxo-éthyl] (phénylméthyl) aminoJhexylJoxy Jéthyl]phényl] méthanesulfon-amide (1,4 g) àpd Interm. 73 (1,2 g). T.l.c. (EA/méthanol/triéthylamine 80:20:1) Rf0,4.
c) N-f4-[2-[[6-[[2-[4-Hydroxy-3-(hydroxyméthyl)phényl]-2-oxo-éthyl] (phénylméthyl) amino JhexylJoxy Jéthyl]phénylJbenzamide, (890 mg) àpd Interm. 74a (870 mg). T.l.c. (EA/triéthylamine 99:1) Rf 0,5.
d) N-f4-[2-[[6-f[2-[4-Hydroxy-3- (hydroxyméthyl)phénylJ-2-oxo-éthyl] (phénylméthyl) amino Jhexyl]oxy ] éthyl]phényl]-2-mêthylpro-panamide, (950 mg) àpd Interm. 74b (810 mg). Purification par [FCS] él. av. EA/méthanol/triéthylamine 40:10:1. T.l.c. (EA/triéthylamine 99:1) Rf 0,5.
e) N-[4-[2-[ [6-[ [2-[4-Hydroxy-3- (hydroxyméthyl)phénylJ-2-oxo-éthyl] (phénylméthyl) amino Jhexyl] oxy JéthylJ phénylJpentanamide, (630 mg) àpd Interm. 74c (870 mg). Purification par [FCS] él. av. EA/triéthylamine 99:1. T.l.c. (EA-méthanol-triéthylamine) Rf 0,69.
f) [4-[2-[[6-[[2-[4-Hydroxy-3-(hydroxyméthyl)phènylJ-2-oxo-éthyl] (phénylméthyl ) amino JhexylJoxy Jéthyl]phénylJurée, HBr, (740 mg) àpd Interm. 76 (850 mg). Purification par [FCS] él. av. EA/triéthylamine 99:1 -> EA/méthanol/triéthylamine 90:10:1). T.l.c. (EA/méthanol/triéthylamine 80:20:1) Rf 0,25.
g) N-[2-[2-[[6-[[2-[4-Hydroxy-3-(hydroxyméthyl)phényl]-2-oxO' éthyl] (phénylméthyl ) amino Jhexyl] oxy Jéthyl]phényl] acêtamide, (1,05 g) àpd Interm. 79 (1,0 g). Purification par [FCS] él. av. EA/ triéthylamine 99:1 -» EA/méthanol/triéthylamine 90:10:1. T.l.c. (EA/méthanol/triéthylamine 80:20:1) Rf 0,59.
h) N-[4-[4-[[6-[[[4-Hydroxy-3- (hydroxyméthyl)phênylJéthyl]ami-noJhexylJoxy]butyl]phênyl]-N',N'-dimèthylurêe, (1,43 g) àpd
Interm. 74d (1,5 g). Purification par [FCS] él. av. EA-triéthylamine (100:1). T.l.c. (EA-triéthylamine 100:1) Rf 0,1.
i) l-[4-Hydroxy-3- (hydroxyméthyl)phényl]-2-[6-f2- (3-nitrophê-nyl) éthoxy JhexylJ (phénylméthyl) aminoJèthanone, (1,74 g) àpd Interm. 84 (2,6 g), sous azote. Purification par [FCS] él. av. EA-tri-éthylamine (100:1). T.l.c. (EA + quelques gouttes de triéthylamine) Rf 0,24.
j) N-f4-[4-ff6-ff2-[4-Hydroxy-3- (hydroxyméthyl)phénylJ-2-oxo-éthylj(phénylméthyl) amino] hexylJoxyJ butyl]phényl]-N,N-dimé-thylsulfamide, (1,27 g) àpd Interm. 85 (2,06 g). Purification par [FCS] él. av. EA-triéthylamine (100:1). T.l.c. (EA-méthanol-triéthyl-amine 90:10:1) Rf 0,67
k) N-[4-[2-f f6-f f2-f4-Hydroxy-3- ( hydroxyméthyl) phényl] -2-oxo-éthyl] (phénylméthyl) amino Jhexyl] oxy Jéthyl]phénylJbutanesulfon-amide, (860 mg) àpd Interm. 74e (900 mg). Purification par [FCS] él. av. EA/triéthylamine 99:1 EA/méthanol/triéthylamine 90:10:1). T.l.c. (EA/triéthylamine 99:1) Rf 0,41.
1) N-f 4-f2-f [6-f [2-f4-Hydroxy-3- ( hydroxyméthyl)phényl]-2-oxo-êthyl] (phénylméthyl) amino Jhexyl] oxyJéthyl]phénylJpropanesulfon-amide, (920 mg) àpd Interm. 74f (900 mg). Purification par [FCS] él. av. EA/triéthylamine 99:1 -> EA/méthanol/triéthylamine 90:10:1). T.l.c. (EA/triéthylamine 99:1) Rf 0,41.
m) l-[4-Hydroxy-3-(hydroxyméthyl)phénylJ-2-ff6-ff3-f4- ( 1-pipé-ridinyl) phénylJ-2-propynylJoxyJhexyl] (phénylméthyl) amino Jèthanone, àpd Interm. 86 (700 mg). Purification par [FCS] él. av. EA/méthanol/triéthylamine 90:10:1. On rechromatographie le produit (600 mg) sur une colonne analogue (toluène/éthanol/triéthylamine 95:5:1) pour donner le CT (270 mg). T.l.c. (toluène/éthanol/triéthylamine 95:5:1) Rf 0,12.
n) 1 -f4-Hydroxy-3- ( hydroxyméthyl)phényl]-2-[[6-[4-[4-(4-mor-pholinyl)phényl]butoxy Jhexyl] (phénylméthyl) amino Jèthanone, (830 mg) àpd Interm. 88 (866 mg). Purification par [FCS] él. av. toluène/éthanol/triéthylamine (95:5:1). T.l.c. (Toluène/éthanol/triéthylamine 95:5:1) Rf 0,24.
o) N-[4-[4-[[6-[[2-f4-Hydroxy-3- (hydroxyméthyl)phényl]-2-oxo-éthyl] (phénylméthyl) amino JhexylJoxy Jbutyl]phényl]benzènesulfon-amide, (0,9 g) àpd Interm. 74g (1,5 g). Purification par [FCS] él. av. EA/triéthylamine (100:1). T.l.c. (EA/triéthylamine 100:1) Rf 0,1.
Interm. 73
N-f 4-[2-f [6-f (Phénylméthyl) amino ] hexyl]oxy JéthylJphénylJmé-thanesulfonamide, (1,25 g) àpd chlorure de méthanesulfonyle (573 mg) et de l'Interm. 44 (21 g) anal. Interm. 74a. Purification par [FCS] él. av. EA/triéthylamine (99:1). TLC (EA/triéthylamine 99:1) Rf 0,12.
Interm. 74
a) N-[4-[2-[[6-[ ( Phénylméthyl) amino JhexylJoxy JéthylJ phényl]-benzamide
On traite goutte à goutte à 0° une solution d'Interm. 44 (3,0 g) et de pyridine (0,57 ml) dans le dichlorométhane (30 ml) avec du chlorure de benzoyle (0,998 g) dans le dichlorométhane (5 ml) pendant 5 min. On agite le mélange réactionnel à la TA pendant 1V4 h, on dilue avec ER (100 ml), on lave à l'eau (50 ml), à la saumure (50 ml), on sèche et on fait évaporer. On agite pendant 16 h l'huile obtenue dans le méthanol (40 ml) et du carbonate de potassium (1,96 g), on ajoute encore du carbonate de potassium (0,98 g) et on agite le mélange réactionnel pendant 72 h. On ajoute de l'eau (40 ml) et on extrait le mélange avec EA (2 x 100 ml). On lave les extraits organiques réunis avec de l'eau (50 ml), on sèche (Na2S04) et on fait évaporer. On purifie le résidu dans le chloroforme par [FCS] él. av. EA/cyclohexane/triéthylamine (33:66:1 —► 50:50:1) pour donner le CT (2,42 g). TLC (EA/triéthylamine, 99:1) Rf 0,15.
On prépare de manière analogue les composés suivants:
b) 2-Mêthyl-N-[4-[2-[ [6-[ (phénylméthyl) amino JhexylJoxyJ éthyl]-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
17
667264
phényl]propanamide, (2,23 g) àpd Interm. 44 (3,0 g) et isobutyryl.Cl (0,757 g). T.l.c. (EA/triéthylamine 99:1) Rf 0,15.
c) N-[[2-[[6-[ (Phénylméthyl) amino]hexyl]oxy]éthyl]phénylJpen-tanamide, (2,38 g) àpd Interm. 44 (3,0 g), et du valéry.Cl (0,86 g). T.l.c. (EA/cyclohexane + quelques gouttes de triéthylamine)
Rf 0,25.
d) N,N-Diméthyl-N'-[4-[4-[[6-[(phénylméthyl)amino]hexyl]oxy]-butyl]phénylJurée, (1,84 g) àpd Interm. 81 (3,0 g) et diméthylcarba-myl.Cl (0,716 g). T.l.c. (EA/triéthylamine 100:1) Rf 0,1.
e) N-[4-[2-[[ 6-[ ( Phénylméthyl) amino Jhexyl]oxy Jéthyl]phénylJbu-tanesulfonamide, (2,2 g) àpd Interm. 44 (5,5 g) et butanesulfonyl.Cl (2,5 g). T.l.c. (EA/triéthylamine 99:1) Rf 0,22.
f) N-[4-[2-[[6-[ (Phénylméthyl) amino JhexylJ oxy JéthylJ phénylJ-propanesulfonamide, (2,0 g) àpd Interm. 44 (5,5 g) et propanesulfo-nyl.Cl (2,2 g). T.l.c. (EA/triéthylamine 99:1) Rf 0,22.
g) N-[4-[ 4-[[6-[ (Phénylméthyl) amino Jhexyl] oxy] butyl]phényl] -benzènesulfonamide, (3,15 g) àpd Interm. 81 (3,0 g) et benzènesulfo-nyl.Cl (1,18 g). T.l.c. (EA/triéthylamine 100:1) Rf 0,3.
Interm. 75
N-[6-[ 2-[4-[ ( Aminocarbonyl) amino ]phénylJ éthoxy JhexylJ-2,2,2-trifluoro-N- (phénylméthyl) acêtamide
On ajoute une solution d'Interm. 44 (2,6 g) dans THF (10 ml) à une solution refroidie avec de la glace, de phosgène (1M dans le toluène, 25 ml) dans THF. On agite la solution à la TA pendant 1 h, on y fait barboter de l'azote pendant 30 min, puis de l'ammoniac anhydre pendant 15 min. On ajoute de l'ER (50 ml) au mélange et on enlève le solide par filtration (urée). On concentre le filtrat en une huile qu'on purifie par [FCS] él. av. (cyclohexane/EA 4:1) pour donner le CT (1,2 g). TLC (EA/triéthylamine 99:1) Rf 0,31.
Interm. 76
[4-[2-[[6-] (Phénylméthyl) amino JhexylJoxy ] éthyl]phénylJurée On ajoute du carbonate de potassium (1,0 g) à une solution d'Interm. 75 (1,2 g) dans le méthanol (10 ml) et on agite le mélange à la TA pendant la nuit. On ajoute encore du carbonate de potassium (1,0 g) et on continue d'agiter pendant 24 h, lorsque, après addition d'eau (20 ml), on extrait le mélange avec EA (3 x 25 ml). On lave les extraits organiques avec de l'eau et de la saumure, on sèche (Na2S04) et on concentre sous vide pour donner le CT (890 mg). TLC (EA/méthanol/triéthylamine 80:20:1) Rf 0,38.
Interm. 77
2,2,2- Trifluoro-N-[6-]2- (2-nitrophényl) éthoxy ]hexylJ-N- (phénylméthyl) acêtamide, (16,1 g). T.l.c. (cyclohexane/EA 4:1) Rf 0,3. Préparé anal. Interm. 43 àpd Interm. 65d (15,0 g) et benzylamine (45 ml).
Interm. 78
N-[6-[2-(2-Aminophényl) éthoxy ]hexyl] -2,2,2-trifluoro-N-(phényl-méthyl)acétamide, (10,7 g) àpd Interm. 77 (12,0 g) anal. Interm. 7. T.l.c. (cyclohexane/EA/triéthylamine 80:20:1) Rf 0,19.
Interm. 79
N-[2-[2-/76-[ ( Phénylméthyl) amino]hexyl] oxy Jéthyl]phénylJ acêtamide, (3,32 g) àpd Interm. 78 (4,32 g) et de l'anhydride acét. (1,04 g) anal. Interm. 74a. Purification par [FCS] él. av. EA/triéthylamine 99:1 -> EA/méthanol/triéthylamine 90:10:1. T.l.c. (EA/méthanol/triéthylamine 80:20:1) Rf 0,24.
Interm. 80
2,2,2-Trifluoro-N-[ 6-[4- (4-nitrophényl) butoxy JhexylJ-N- (phénylméthyl) acêtamide, (19,9 g), T.l.c. (EA/cyclohexyne 1:4 + quelques gouttes de triéthylamine) Rf 0,35. Préparé anal. Interm. 43 àpd Interm. 2d (19,1 g) et benzylamine (42 ml).
Interm. 81
N-[6-[4- (4-Aminophênyl) butoxy JhexylJ-2,2,2-trifluoro-N- (phénylméthyl) acêtamide, (15,8 g) àpd Interm. 80 (19,70 g) anal. Interm. 7. Purification par [FCS] él. av. EA/cyclohexane/triéthylamine (20:80:1). T.l.c. (EA-cyclohexane 1:2 + quelques gouttes de triéthylamine) Rf 0,23.
Interm. 82
3-Nitrobenzèneéthanol
On ajoute goutte à goutte du borane dans le THF (1M; 200 ml) pendant 1 h à de l'acide 3-nitrophényléthanoïque (20,0 g) dans le THF sec (100 ml) à la TA sous azote tout en agitant. On agite le mélange réactionnel pendant 3 h, on ajoute goutte à goutte du méthanol et on fait évaporer le mélange pour donner une huile (26,8 g). On purifie l'huile par [FCS] él. av. cyclohexane/EA (2:1) pour donner le CT (18,3 g). TLC (cyclohexane/EA, 2:1) Rf 0,17.
Interm. 83
2,2,2- Trifluoro-N-[ 6-[2- (3-nitrophênyl) éthoxy JhexylJ-N-(phénylmé-thyl) acêtamide, (30 g). T.l.c. (EA/cyclohexane 1:2 + quelques gouttes de triéthylamine) Rf 0,46. Préparé anal. Interm. 43 àpd Interm. 65e (25,7 g) et benzylamine (61 ml).
Interm. 84
N-[6-[2-(3-Nitrophényl)êthoxyJhexyl]benzèneméthanamine, (3,75 g) àpd Interm. 83 (5,0 g) anal. Interm. 76. T.l.c. (EA/cyclohexane/tri-éthylamine 33:66:1) Rf 0,3.
Interm. 85
N,N-Dimêthyl-N'-[4-[4-[ [6-[ (phénylméthyl) aminoJhexylJoxy] butylJphénylJ sulfamide
On refroidit avec de la glace une solution d'Interm. 81 (3,0 g) de Pyridine (0,54 ml) dans le dichlorométhane (30 ml) et on traite goutte à goutte avec du chlorure de N,N-diméthyl-sulfonyl (0,956 g) dans le dichlorométhane (5 ml) pendant 5 min sous azote tout en agitant. On agite le mélange réactionnel pendant 2 h à la TA et au reflux pendant 50 h, en rajoutant encore du chlorure de N,N-dimé-thylsulfonyle (0,956 g) et de la pyridine (0,50 ml) au bout de 3 h. On fait évaporer le solvant et on ajoute de l'EA (100 ml) au résidu. On Jave le mélange avec de l'acide chlorhydrique aqueux 2N (50 ml), du carbonate de sodium aqueux à 8% (50 ml) et de la saumure (50 ml), on sèche (Na2S04) et on concentre en une huile qu'on purifie par [FCS] él. av. EA/cyclohexane/triéthylamine (10:90:1 -> 20:80:1) pour donner une huile. On agite pendant 60 h l'huile (3,01 g) dans le méthanol (100 ml) avec du carbonate de potassium (13,0 g) puis on verse dans l'eau (50 ml) et on extrait avec EA (3 x 50 ml). On lave les extraits avec de l'eau (50 ml) et de la saumure (50 ml), on sèche (Na2S04) et on fait évaporer pour donner le CT (2,27 g). TLC (EA + quelques gouttes de triéthylamine) Rf 0,33.
Interm. 86
N-[6-[ [ 3-[4- ( 1-Pipéridinyl) phénylJ-2-proponylJoxy JhexylJbenzène-mêthanamine, (0,75 g) préparée anal. Interm. 11 àpd Interm. 57 (0,98 g) et de la l-(4-iodophényl)pipéridine (1,15 g). Purification par [FCS] él. av. ER. TLC (ER) Rf 0,33.
Interm. 87
2,2,2- Trifluoro-N-[ 6-[4-[ 4-(4-morpholinyl)phénylJ butoxy JhexylJ-N-(phénylméthyl) acêtamide
On chaulfe à 100° sous azote pendant 48 h un mélange d'Interm. 81 (5,0 g), 2-chloroéthyl-éther (1,57 g), N,N-diisopropyléthylamine (2,85 g) et d'iodure de sodium (3,30 g) dans le DMF (250 ml). On fait évaporer le mélange réactionnel et on ajoute de l'eau (100 ml) au résidu. On extrait le mélange avec E A (3 x 100 ml) et on fait évaporer les extraits réunis séchés (Na2S04) pour donner une huile (6,75 g) qu'on purifie par [FCS] él. av. ER/cyclohexane (1:2) pour donner le CT (2,47 g). TLC (ER-cyclohexane 1:1) Rf 0,34.
Interm. 88
N-f6-[4-[4-(4-Morpholinyl)phénylJ butoxy JhexylJbenzèneméthan-amine
5
10
15
20
'25
30
35
40
45
50
55
60
65
667 264
18
On agite l'Interm. 87 (2,43 g) dans le méthanol (30 ml) sous azote pendant 3 jours avec du carbonate de potassium (9,0 g). On ajoute de l'eau (50 ml) et on extrait le mélange avec EA (3 x 50 ml). On lave les extraits réunis avec de l'eau (50 ml), de la saumure (50 ml), on sèche (Na2S04) et on fait évaporer pour donner le CT (1,67 g). TLC (EA + quelques gouttes de triéthylamine) Rf 0,25.
Interm. 89
3-f (8-Bromooctyl)oxy]-l-propyne, (7,6 g) àpd 1,8-dibromooctane (54,4 g) et propargyl alcool (2,8 g) anal. Interm. 65a. Purification par [FCS] él. av. cyclohexane -> cyclohexane/EA (9:1)1 T.l.c. (ER-hexane 1:4) Rf 0,7.
Interm. 90
N-[8-[(2-Propynyl)oxy]octyl]benzèneméthanamine, (4,75 g) àpd Interm. 89 (7,0 g) et benzylamine (30 ml) anal. Interm. 34. Purification par [FCS] él. av. ER. T.l.c. (ER) Rf 0,4.
Interm. 91
N-(4-Iodophényl)méthanesulfonamide, àpd 4-iodoaniline (21,9 g) et méthanesulfonyl.Cl (11,43 g) anal. Interm. 74a. Purification par re-cristallisation àpd EA/hexane donne le CT sous forme de solide crème très cristallin (2,5 g). Pf 135-136,5°.
Interm. 92
a) N-f4-[3-[[8-[ (Phénylméthyl)aminoJoctylJoxy]-l-propynyljphé-nylJméthanesulfonamide
On agite à la TA sous azote pendant 20 h un mélange d'Interm. 91 (2,97 g), Interm. 90 (2,73 g), dichlorure de bis(triphénylphosphi-ne)palladium (II) (70,1 mg) et d'iodure de cuivre (I) (9,5 mg) dans la diéthylamine (60 ml). On enlève le solvant sous vide à 35°. On lave une solution du résidu dans EA (100 ml) avec de l'eau (2 x 75 ml), on sèche (Na2S04), on concentre et on purifie par [FCS] (désact. à la triéthylamine) él. av. EA pour donner le CT (3,0 g). TLC (Toluène/ éthanol/0,88 NH4OH, 39:10:1) Rf 0,55.
On prépare de manière analogue les composés suivants:
b) 2-[4-[3-[[6-[ (Phénylméthyl) aminoJhexyl]oxy]-l-propynyl]phê-noxyjéthanol, (1,87 g) àpd Interm. 57 (1,23 g) et Interm. 98 (1,32 g). [FCS] él. av. EA-méthanol (9:1). T.l.c. (solution toluène/éthanol/ ammoniaque à 0,88 39:10:1) Rf 0,6.
c) N-[4-[3-[ (6-Hydroxyhexyl) oxy]-l-propynyl]phénylJméthanesulfonamide, àpd Interm. 10 (7,02 g) et Interm. 91 (13,37 g). [FCS] él. av. EA/hexane (4:1), puis recristallisation àpd EA/hexane donne le CT (11,2 g). Pf 83-84,5°.
d) 6-[[3-[4-(l-Pyrrolidinyl)phényl]-2-propynyl]oxy]hexanol, àpd Interm. 10 (690 mg) et l-(4-iodophényl)pyrrolidine (1,2 g). [FCS] él. av. ER donne le CT (850 mg). T.l.c. (ER) Rf 0,7.
Interm. 93
N-f 4-[3-[ [ 8-[ [ 2-[ 4-Hydroxy-3- ( hydroxyméthyl)phénylJ-2-oxo-éthyl] (phénylméthyl) aminoJoctyl]oxy]-l-propynyl]phénylJméthanesulfonamide, àpd Interm. 92a (885 mg) anal. Interm. 72a. Purification par [FCS] (désactivée à la triéthylamine), él. av. 15% éthanol/ toluène donne le CT (875 mg). T.l.c. (Toluène/éthanol/0,88 NH4OH/39:10:1) Rf 0,26.
Interm. 94
2,2,2-Trifluoro-N-(phénylmêthyl)-N-[6-[2-[4-(l-pyrrolidinyl)phè-nyl] éthoxy jhexylj acêtamide
On agite à 90-100° sous azote pendant 16 h une solution d'Interm. 44 (5,0 g), 1,4-dibromobutane (2,55 g) et N,N-diisopropyl-éthylamine (3,05 g) dans le DMF (250 ml). On fait évaporer le mélange réactionnel et on traite le résidu avec de l'eau (100 ml), on extrait avec E A (3 x 100 ml) et on fait évaporer les extraits séchés (Na2S04). On purifie l'huile visqueuse noire résultante (5,19 g) par [FCS] él. av. ER-cyclohexane (1:6) pour donner le CT (1,72 g). TLC (ER-cyclohexane 1:4) Rf 0,3.
Interm. 95
N-f6-f2-[4- ( 1-Pyrrolidinyl)phényl] éthoxy jhexyljbenzèneméthan-amine, (1,25 g) àpd Interm. 94 (1,61 g) sous azote, anal. Interm. 76. T.l.c. (ER-cyclohexane 1:1 + quelques gouttes de triéthylamine) Rf 0,11.
Interm. 96
M éthyl 5-fl-oxo-2-f (phénylméthyl) f6-f2-f4- ( 1-pyrrolidinyl)phénylj éthoxyjhexylj aminojéthyl]-2-(phénylméthoxy jbenzoate, (0,82 g) àpd Interm. 95 (0,95 g) et méthyl 5-(2-bromoacétyl)-2-(phénylméthoxy)benzoate (0,95 g) anal. Interm. 72a. Purification par [FCS] él. av. ER-cyclohexane (1:2). T.l.c. (ER-cyclohexane 1:2) Rf 0,18.
Interm. 97
4-(Phénylméthoxy)-a'-f f f-6-f2-f4-( 1-pyrrolidinyl) éthoxy jhexyl]-(phénylméthyl) amino jméthyl]-l ,3-benzènediméthanol
On ajoute goutte à goutte l'Interm 96 (0,879 g) dans le THF (10 ml) à LiAlH4 (0,100 g) dans le THF (10 ml). Au bout de 4 h à la TA sous azote tout en agitant, on traite le mélange réactionnel avec de l'eau (0,1 ml), de l'hydroxyde de sodium aqueux 2N (0,2 ml), de l'eau (0,2 ml), on filtre (Hyflo) et on fait évaporer le filtrat et on purifie par [FCS] él. av. ER-cyclohexane (1:1) pour donner le CT (0,37 g). TLC (ER-cyclohexane 1:1) Rf 0,11.
Interm. 98
2-( 4-Iodophénoxy) éthanol
On dissout du sodium (0,53 g) dans l'éthanol (50 ml) sous azote et on ajoute successivement du 4-iodophénol (5,0 g) et du 2-chloro-éthanol (3,93 g). On fait refluer le mélange pendant 18 h, on traite avec du chlorure d'ammonium aqueux saturé (50 ml) et on fait évaporer. On extrait le résidu aqueux avec ER (3 x 100 ml) et on fait évaporer l'extrait séché sur de la silice (Merck 9385; 50 ml) et on purifie par [C] él. av. cyclohexane-ER (7:3) puis par cyclohexane-ER (1:1) pour donner le CT (3,0 g). Pf 76-77°.
Interm. 99
l-[4-Hydroxy-3-(hydroxyméthyl)phényl]-2-f f 6-f f3-f 4-(2-hydroxy-éthoxy)phénylJ-2-propynyl] oxyjhexyl] (phénylméthyl) amino ]-éthanone, àpd Interm. 92b (1,6 g) anal. Interm. 72a. Purification par [FCS] (désactivée à la triéthylamine) él. av. toluène/éthanol (10:1) donne le CT (1,8 g). TLC silice désactivée à la triéthylamine (toluène/éthanol 5:1) Rf 0,16.
Interm. 100
N-f 6-f2- (3-Aminophényl) éthoxy Jhexyl]-2,2,2-trifluoro-N- (phénylméthyl) acêtamide, (18,76 g) àpd Interm. 83 (20,0 g) anal. Interm. 7. Purification par [FCS] él. av. EA/cyclohexane/triéthylamine (33:66:1). T.l.c. (EA/cyclohexane/triéthylamine (33:66:1) Rf 0,33.
Interm. 101
N-f3-[2-ff 6-f (Phénylméthyl) amino jhexyl] oxyjéthyl]phényl] acêtamide, àpd Interm. 100 (3,0 g) et de l'anhydride acétique (0,725 g) anal. Interm. 74a. Purification par [FCS] él. av. EA/triéthylamine (100:1) donne le CT (2,43 g). T.l.c. (EA/triéthylamine 100:1) Rf 0,21.
Interm. 102
N-f 3-f 2-f f 6-f [2-f 4-Hydroxy-3- ( hydroxyméthyl)phényl]-2-oxo-êthyl] (phénylméthyl) aminojhexyl] oxy jéthyl]phénylJacêtamide, àpd Interm. 101 (0,66 g) anal. Interm. 72a. Purification par [FCS] él. av. EA/méthanol/triéthylamine (95:5:1 ->■ 90:10:1) donne le CT (1,09 g). T.l.c. (EA/méthanol/triéthylamine 90:10:1) Rf0,58.
Interm. 103
(Z)-N_-[4-[3-[ (6-Hydroxyhexyl)oxy]-l-propényl]phényl]méthane-sulfonamide
On hydrogène à la pression atmosphérique et à la TA une solution d'Interm. 92c (11,0 g) dans la pyridine (250 ml) sur un cataly5
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seur de Lindlar préréduit (3,5 g) dans la pyridine (50 ml) jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. On enlève le catalyseur par filtration à travers «Hyflo», on lave le tampon avec de l'éthanol (50 ml) et on fait évaporer les solvants sous vide à 50°. On lave une solution de l'huile brune résiduelle dans l'EA (300 ml) avec HCl 2N (2 x 250 ml), on sèche et on traite avec du charbon de bois activé. La concentration donne le CT (10,7 g). Pf 65-67°.
Interm. 104
(Z) -N-[4-[3-[ (6-Bromohexyl) oxy ]-l -propényl]phénylJméthanesulfonamide, (9,1 g) àpd Interm. 103 (10,0 g) anal. Interm. 14. Purification par [FCS] él. av. EA/hexane (1:3). Pf 78-81°.
Interm. 105
l-[[4-[ 3-[ ( 6-Bromohexyl) oxyJpropyl]phénylJméthylJpipéridine
On ajoute goutte à goutte l'Interm. 20 (3,0 g) à une solution de pipéridine (0,68 g) et de triéthylamine (2,5 g) dans le THF (30 ml). On agite le mélange obtenu à la TA pendant 30 min, on dilue avec ER (50 ml), on filtre, et on fait évaporer. On purifie le résidu par [C] él. av. cyclohexane-ER (3:2) pour donner le CT (2,4 g). TLC (cyclohexane-ER 1:1) Rf 0,3.
Interm. 106
Ethyl 4-[3-[( 6-bromohexyl) oxy JpropylJbenzoate
On fait refluer pendant 30 h un mélange d'Interm. 22 (3,0 g), d'acide sulfurique (18M; 1 goutte) et d'éthanol et on fait évaporer. On purifie le résidu par [FCS] él. av. cyclohexane-ER (9:1) pour donner le CT (2,1 g). TLC (cyclohexane-ER 9:1) Rf 0,3.
Interm. 107
E-Méthyl 3-[ 4- ( diéthy lamino )phénylJ-2-propënoate
On agite au reflux sous azote pendant 24 h une solution de 4-(di-éthylamino)benzaldéhyde (10 g) et de carbométhoxyméthylènetri- . phénylphosphorane (20 g) dans l'acétonitrile sec (100 ml). On fait évaporer le solvant et on traite l'huile résiduelle avec ER (100 ml). On filtre le précipité, on concentre le filtrat en une huile et on répète le traitement ER. Après filtration et évaporation on purifie l'huile orange résultante par [FCS] él. av. cyclohexane/EA/triéthylamine (80:20:1) pour donner le CT (10,0 g). TLC (cyclohexane/EA/triéthylamine 80:20:1) Rf 0,33.
Interm. 108
4-( Diéthylamino ) benzènepropanol
On ajoute pendant 54 h une solution d'Interm. 107 (9,8 g) dans ER sec (50 ml) à une suspension agitée de LiAlH4 (4 g) dans ER sec (100 ml) sous azote. On agite le mélange à la TA pendant la nuit, on le traite, tour à tour, avec de l'eau (4 ml), de l'hydroxyde de sodium aqueux 2M (8 ml) et de l'eau (8 ml), on filtre à travers Hyflo et on concentre en une huile jaune pâle qu'on hydrogène dans l'éthanol (200 ml) sur du platine à 5% sur charbon (1 g) pendant 4 h. On enlève le catalyseur par filtration à travers Hyflo et on fait évaporer l'éthanol pour donner une huile qu'on purifie par [FCS] él. av. cyclohexane/EA 4:1 pour donner le CT (7,0 g). TLC (EA/triéthylamine 99:1) Rf 0,45.
Interm. 109
4-[3-[(6-Bromohexyl) oxyJpropyl]-NjN-diéthylbenzèneamine, (3,2 g) àpd Interm. 108 (2,5 g) et 1,6-dibromohexane (7,5 g) anal. Interm. 2a. Purification par [FCS] él. av. cyclohexane -> cyclohexane/ER 9:1 pour donner le CT (3,2 g). T.l.c. (cyclohexane/EA/triéthylamine 80:20:1) Rf 0,50.
Interm. 110
(E)-4-(3,4,5-Triméthoxyphényl)-3-butén-l-ol, (8,51 g) avecn-butyl-lithium (1,6M dans hexane, 100 ml), (3-hydroxypropyl)triphényl-phosphonium (bromure de) (32,1 g) et 3,4,5-triméthoxybenzaldé-hyde (15,7 g) anal. Interm. 6. Purification par [FCS] él. av. EA/cyclohexane (1:1). T.l.c. (EA/cyclohexane 1:1) Rf 0,19.
Interm. 111
( E)-l-[4-[ ( 6-Bromohexyl) oxy]-l-butényl]-3,4,5-triméthoxybenzène, (3,59 g) àpd Interm. 110 (4 g) et 1,6-dibromohexane (12,28 g) anal. Interm. 2a. T.l.c. (EA/cyclohexane 1:1) Rf 0,39.
Interm. 112
l-[[4-(6-Bromohexyl) oxy]butyl]-3,4,5-triméthoxybenzène, (1,41g) àpd Interm. 111 (1,5 g) anal. Interm. 7. T.l.c. (EA/cyclohexane 1:1) Rf 0,39.
Interm. 113
Propyl 4-[3-[( 6-bromohexyl) oxy JpropylJbenzoate
On fait refluer pendant 30 h un mélange d'Interm. 22 (3,0 g), d'acide sulfurique (18M; 1 goutte) et de n-propanol (15 ml) et on fait évaporer. On purifie le résidu par [FCS] él. av. cyclohexane-ER (9:1) pour donner le CT (1,9 g). TLC (cyclohexane-ER 9:1) Rf 0,3.
Interm. 114
6-[3-f4- ( 1-Pyrrolidinyl)phényl]propoxy Jhexanol
On hydrogène l'Interm. 92d (850 mg) dans l'éthanol (15 ml) sur oxyde de Pd à 10% sur carbone préréduit (200 mg) pendant 4 jours. On enlève le catalyseur par filtration (Hyflo) et on fait évaporer l'éthanol pour donner le CT (820 mg). TLC (ER) Rf 0,71.
Interm. 115
l-[4-[3-[(6-Bromohexyl)oxy]propyl]phényl]pyrrolidine, (480 mg) àpd Interm. 114 (800 mg) anal. Interm. 14. Purification par [FCS] él. av. hexane-ER 9:1. TLC (hexane-ER 9:1) Rf 0,33.
Interm. 116
l-[4-[ ( 6-Bromohexyl) oxy] butylJ-4- (méthanesulfinyl) benzène
On agite à la TA pendant 2 h une solution d'Interm. 2g (3,8 g) et de perborate de sodium (1,7 g) dans l'acide acétique glacial (50 ml), on dilue avec de l'eau (200 ml), et on extrait avec EA (2 x 150 ml). On lave l'extrait avec de l'eau (200 ml), du bicarbonate de sodium aqueux (1M;2 x 100 ml), du bisulfate de sodium aqueux (10%; 100 ml) et de la saumure (100 ml), on sèche et on fait évaporer. On purifie le résidu par [C] él. av. ER pour donner le CT (3,1 g). TLC (ER) Rf 0,15.
Interm. 117
l-Bromo-4-[2-[(6-bromohexyl)oxy]éthyl]benzène, (22,5 g) àpd 4-bromophénéthyl-alcool (15,1 g), du 1,6-dibromohexane (73,2 g)
anal. Interm. 2a. Purification par [FCS] él. av. cyclohexane et EA à 5%/cyclohexane. TLC (cyclohexane-ER 9:1) Rf 0,4.
Interm. 118
Acide 4-[2-[ ( 6-bromohexyl) oxy J éthylJbenzoïque
On ajoute goutte à goutte du n-butyllithium (1,6 ml dans hexane, 31,3 ml) pendant 15 min à une solution agitée d'Interm. 117 dans THF sec (50 ml) à —78° sous azote. On agite le mélange à —78° pendant Vi h puis on le transfère pendant 15 min à une bouillie agitée de poudre de glace carbonique (environ 50 g) dans THF sec (50 ml) à —78° sous azote. On laisse alors la masse semi-solide résultante se réchauffer à la TA pendant 2 h, on ajoute lentement HCl 2M (100 ml) tout en agitant et on enlève le THF sous vide à 40°. On extrait la phase aqueuse résiduelle avec E A (2 x 150 ml), on sèche la couche organique et on concentre puis on recristallise à partir d'ER à —78° pour donner le CT (10,7 g). Pf 85-87°.
Interm. 119
Propyl 4-[2-[ ( 6-bromohexyl) oxyJéthylJbenzoate
On ajoute du 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (5,58 g) en une fois à une solution agitée d'Interm. 118 (8,5 g), 4-diméthylaminopyridme (0,41 g) et 1-propanol (3,25 g) dans le dichlorométhane sec (25 ml) refroidi à 0° sous azote. On agite le mélange à 0° pendant 5 min puis à la TA pendant 3 h. On ajoute ER (25 ml), on sépare le précipité
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par filtration et on fait évaporer le solvant pour donner le produit brut qu'on purifie par [FCS] él. av. ER-cyclohexane (1:6) pour donner le CT (6,87 g). TLC (ER-hexane 1:4) Rf 0,46.
Interm. 120
Propyl 4-[2-[ [ 6-f (phénylméthyl) amino JhexylJoxy JéthylJbenzoate, (3,2 g) àpd Interm. 119 (3,71 g) sous azote anal. Interm. 34. T.l.c. (toluène/éthanol/0,88 NH4OH 39:10:1) Rf 0,45.
Interm. 121
a) N,N-diéthyl-4-iodobenzamide
On ajoute en plusieurs fois du chlorure de 4-iodobenzoyle (10,0 g) à de la diéthylamine (2,92 g) dans la triéthylamine (40 ml) tout en maintenant la température à environ 20°. On agite la bouillie résultante à la TA pendant 1 h, on dilue avec ER (150 ml), on filtre et on fait évaporer pour donner le CT (10,2 g). Pf 68-70°.
On prépare de manière analogue le composé suivant:
b) l-(4-Iodobenzoyl)-4-mêthylpipêrazine (4,7 g) àpd 4-iodoben-zoyl.Cl (10,0 g) et N-méthylpipérazine (3,8 g).
Interm. 122
a) 4-[4-[ (6-Bromohexyl) oxyJ-1-butynylJ-N,N-diéthylbenzamide
On agite à la TA pendant 18 h un mélange d'Interm. 121a (10,0 g), Interm. 125 (8,0 g), chlorure de bis(triphénylphosphino)pal-ladium (II) (0,5 g), iodure cuivreux (0,05 g), N,N-diisopropyléthyl-amine (50 ml) et THF (25 ml), on dilue avec ER (100 ml), on filtre, on fait évaporer et on purifie par [C] él. av. cyclohexane-ER (1:1) pour donner le CT (12,5 g). TLC (cyclohexane-ER 1:1) Rf 0,3.
On prépare de manière analogue le composé suivant:
b) 4-[4-f (6-Bromohexyl)oxyJ-1-butynyl)-N,N-diméthylbenzamide, (10,3 g) àpd Interm. 126 (9,0 g) et Interm. 125 (8,0 g). Purification par [C] él. av. ER. T.l.c. (ER) Rf 0,4.
Interm. 123
a) 4-[4-f (6-Bromohexyl)oxy]butyl]-N,N-diéthylbenzamide
On hydrogène une solution d'Interm. 122a (12,0 g) dans l'éthanol (300 ml) sur palladium à 10% sur charbon de bois (2 g) et platine à 5% sur charbon de bois (2 g) pendant 3 jours, on filtre, on fait évaporer et on purifie par [C] él. av. ER-cyclohexane (1:1) pour donner le CT (7,5 g). TLC (ER-cyclohexane 1:1) Rf 0,3.
On prépare de manière analogue le composé suivant:
b) 4-[4-[(6-Bromohexyl)oxy]butyl]-N,N-diméthylbenzamide, (5,0 g) àpd Interm. 122b (10,0 g). Purification par [C] él. av. ER. T.l.c. (ER) Rf 0,4.
Interm. 124
a) 4-f4-[(6-Bromohexyl)oxyJbutyl]-N,N-diéthylbenzèneméthan-amine
On ajoute goutte à goutte l'Interm. 123a (3,0 g) dans THF (15 ml) à du diborane dans THF (1M; 12 ml) à 0° sous azote. On fait refluer la solution pendant 90 min, on traite avec HCl (6M; 10 ml), on fait refluer pendant 2 h, on fait évaporer et on purifie par [C] él. av. cyclohexane-ER (7:3) pour donner le CT (1,5 g). TLC (cy-clohexane-ER 1:1) Rf 0,3.
On prépare de manière analogue les composés suivants:
b) 4-[ 4-[( 6-Bromohexyl) oxyJ butylJ-N,N-diméthylbenzèneméthan-amine àpd Interm. 123b (3,0 g). Purification par [C] él. av. ER donne le CT (0,8 g). T.l.c. (ER)Rf0,l.
c) l-[(4-Iodophényl)méthyl]-4-méthylpipérazine àpd Interm. 121b (5,0 g). Purification par [C] él. av. ER puis EA donne le CT (2,8 g).
Interm. 125
l-Bromo-6-[(3-butynyl)oxy]hexane, (27,0 g) àpd 3-butyn-l-ol (20,0 g) et 1,6-dibromohexane (20,9 g) anal. Interm. 2a. Purification par [C] él. av. phénylcyclohexane puis cyclohexane-ER (24:1). T.l.c. (cyclohexane-ER 19:1) Rf 0,3.
Interm. 126
4-Iodo-N,N-dimêthylbenzamide
On ajoute du chlorure de 4-iodobenzoyle (10,0 g) en plusieurs fois à de la diméthylamine (1,8 g) dans la triéthylamine (40 ml) à 0°. On agite la suspension à 0° pendant 1 h, on traite avec du chloroforme (200 ml), on lave avec du bicarbonate de sodium aqueux (1M; 100 ml), on sèche et on fait évaporer pour donner le CT (9,7 g). Pf 103-106°.
Interm. 127
l-Iodo-4-[ 3-f ( tétrahydro-2H-pyran-2yl) oxy J-1-propynylJ benzène
àpd 1,4-diiodobenzène (24,7 g) et du 3-[(tétrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]-l-propyne anal. Interm. 11. Purification par [FCS] él. av. ER-cyclohexane (1:7) donne le CT (6,6 g). TLC (ER-hexane 1:4) Rf 0,53.
Interm. 128
l-[3-[( 6-Bromohexyl) oxyJ-l -propynylJ-4-[3-[( tétrahydro-2H-py-ran-2-yl) oxy ]-l-propynylJbenzène
On ajoute de l'iodure de cuivre (I) (23 mg) à une solution agitée d'Interm. 127 (4,12 g), Interm. 56 (2,64 g) et chlorure de bis(triphé-nylphosphine)palladium (II) (168 mg) dans la dicyclohexylamine (40 ml) et on continue d'agiter sous azote pendant encore 18 h. On dilue le mélange avec EA (400 ml), on verse dans HCL 2N agité, on filtre, on lave avec EA (2 x 75 ml), on sépare le filtrat à 2 phases et on lave la couche organique avec une solution de bicarbonate de sodium à 8% (250 ml), puis on sèche. La concentration, puis [FCS] él. av. ER-cyclohexane (1:6) donne le CT (5,1 g). TLC (ER-hexane 1:4) Rf 0,34.
Interm. 129
3-f4-[3-[( 6-Bromohexyl) oxy Jpropyl]phényl]-1-propanol
On hydrogène une solution d'Interm. 128 (4,75 g) dans l'éthanol absolu (100 ml) sur mélange catalyseur PdO à 10% sur charbon préréduit (1 g) et Pt02 à 5% sur charbon (1 g) jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. On enlève les catalyseurs par filtration (Hyflo) et on fait évaporer la solution sous vide à 40°. On dissout l'huile résiduelle dans le méthanol (60 ml), on ajoute HCL 2N (10 ml) et on laisse la solution reposer à la TA pendant 2 h. On fait évaporer le méthanol sous vide à 40°, on extrait le résidu avec ER (50 ml) et on lave la phase organique avec une solution de bicarbonate de sodium à 8% (25 ml), on sèche, on concentre et on purifie par [FCS] él. av. ER pour donner le CT (1,9 g). TLC (ER-hexane 2:3) Rf 0,18.
Interm. 130
4-Hydroxy-a'-[[ [6-[ ( 2-propynyl) oxyJhexyl] amino Jméthyl J-l ,3-benzènediméthanol
àpd Interm. 56 (6,0 g) et Interm. 1 (5,0 g) anal. Interm. 42. Purification par [C] él. av. EA/méthanol/triéthylamine (90:10:1) puis trituration avec ER (2 x 25 ml) donne le CT (1,15 g). Pf 66-68°.
Interm. 131
N- (4-Iodophényl) butanesulfonamide
On ajoute goutte à goutte du chlorure de butanesulfonyle (7,8 g) à une solution agitée de 4-iodobenzèneamine (10 g) dans la pyridine (50 ml) à 0°, on agite le mélange à la TA pendant 1 h, on concentre et on répartit entre HCL 2N (100 ml) et EA (100 ml). On lave la couche organique avec HCl 2N, de l'eau et de la saumure, on sèche et on concentre en un solide qu'on recristallise à partir du cyclohexane pour donner le CT (10,5 g). Pf 80-81°.
Interm. 132
N-f 6-f ( 3-Butynyl) oxyJhexylJbenzèneméthanamine
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
21
667 264
On ajoute l'Interm. 125 (43,3 g) pendant 20 min à de la benzylamine (147 ml) à 120° sous azote. On agite le mélange réactionnel à 120° pendant 2 h, on distille (70°, environ 0,1 Torr) et on ajoute ER (11). On enlève par filtration le précipité résultant et on concentre le filtrat en une huile qu'on purifie par [FCS] él. av. cyclohexane-ER 2:1 -» ER pour donner le CT (25,5 g). TLC (EA/triéthylamine 99:1) Rf 0,38.
Interm. 133
N-[4-[4-[[6-f (Phénylméthyl) amino JhexylJoxy J-1-butynyl]phényl]-butanesulfonamide
On agite sous azote pendant 16 h un mélange d'Interm. 131 (5,0 g). Interm. 132 (3,81 g), chlorure de bis(triphénylphosphine)pal-ladium (II) (100 mg) et d'iodure de cuivre (I) (60 mg) dans la diéthylamine (80 ml). On fait évaporer le solvant et on répartit le résidu entre EA (150 ml) et le bicarbonate de sodium aqueux à 8% (150 ml). On lave la couche organique avec de l'eau (50 ml) et de la saumure (50 ml), on sèche (Na2S04) et on concentre puis on purifie par [FCS] él. av. cyclohexane/EA/triéthylamine 50:50:1) pour donner le CT (6,1 g). TLC (cyclohexane/EA/triéthylamine 50:50:1) Rf 0,14.
Interm. 134
N-f4-[4-ff6-f f2-f4-Hydroxy-3- (hydroxyméthyl)phénylJ -2-oxo-éthyl] fphénylméthyl) aminoJhexylJoxy J-l -butynyl]phényl] butanesulfonamide
On laisse reposer à la TA pendant la nuit une solution de 2-bro-mo-l-[4-hydroxy-3-(hydroxyméthyl)phényl]éthanone (1,04 g), Interm. 133 (2,0 g) et N,N-diisopropyléthylamine (1,10 g) dans THF (25 ml). On enlève le précipité par filtration, on fait évaporer le solvant et on purifie le résidu par [FCS] él. av. EA/triéthylamine (100:1) pour donner le CT (0,38 g). TLC silice (EA/triéthylamine 100:1) Rf 0,16.
Interm. 135
(E)-4-[4-[( 6-Bromohexyl) oxy J-l-buténylJ-2-méthoxyphénol
On chauffe au reflux pendant 2 lA h une solution d'Interm. 2j (4,50 g) et d'acide 4-toluènesulfonique (2,34 g) dans un mélange de THF (80 ml) et d'eau (10 ml) puis on fait évaporer le solvant sous vide à 40° pour donner une huile visqueuse. On absorbe ceci dans EA (100 ml) et on lave la solution avec une solution à 8% de bicarbonate de sodium (2 x 75 ml), on sèche, on concentre et on purifie par [FCS] él. av. EA à 25%-hexane pour donner le CT (3,60 g. TLC-cyclohexane 1:3) Rf 0,44.
On prépare les Interm. 136-139 de manière analogue à l'Interm. 2a:
Interm. 136
(EIZ) -5-[4-[ (6-Bromohexyl) oxy J-3-buténylJ-l ,3-benzodioxolane (E:Z = 3:2), (0,92 g) àpd 1,6-dibromohexane (2,7 g) et (E/Z)-4-[l,3-benzodioxol-5-yl]-3-buténol, (E:Z = 3:2) (0,2 g; cf. description du brevet britannique N" 2140800A). Purification par [FCS] él. av. cyclohexane puis cyclohexane-ER (9:1).
T.l.c. (cyclohexane/EA 4:1) Rf 0,5.
Interm. 137
[4-(2-Propynyloxy)butyl]benzène, (18,3 g) àpd propargyl alcool (10 g) et (4-bromobutyl)benzène (38 g). Purification par [C] él. av. cyclohexane-ER (19:1). T.l.c. (cyclohexane-ER 19:1) Rf 0,2.
Interm. 138
[4-(3-Butynyloxy)butylJbenzène, (9,5 g) àpd (4-bromobutyl)benzène (15 g) et 3-butyn-l-ol (5 g). T.l.c. (cyclohexane-ER 9:1) Rf 0,45-
Interm. 139
[4-[ (2-Propynyl)oxy J-l ,Z-buténylJ benzène, (4,8 g) àpd 4-phényl-3,Z-butén-l-ol (5 g) et du bromure de propargyle (4,05 g). Purification par [C] él. av. cyclohexane-ER (9:1). T.l.c. (cyclohexane-ER 9:1) Rf 0,45.
Interm. 140
a) 5-(4-Phénylbutoxy) -3-pentyn-l-ol
On ajoute l'Interm. 137 (6,0 g) à une suspension agitée de lith-amide [àpd lithium (0,255 g)] dans l'ammoniaque (30 ml) à —78°. On ajoute du diméthylsulfoxyde (20 ml) et on fait évaporer l'ammoniac sur un bain d'eau à 50°. On traite la solution obtenue à 15° avec de l'éthylèneoxyde (1,55 g) à — 60° et on agite le mélange à la TA pendant 2 h. On ajoute de l'eau (50 ml) et on extrait l'émulsion avec ER (5 x 80 ml), on sèche, on fait évaporer et on purifie par [C] él. av. cyclohexane-ER 7:3 pour donner le CT (4,2 g). TLC (cyclohexane-ER 3:1) Rf 0,15.
On prépare de manière analogue le composé suivant:
b) J4-J(6-Chloro-2-hexynyl)oxy]-l,Z-buténylJbenzène, (3,5 g) àpd Interm. 139 (4,8 g). Distillation au lieu de [C] donne le CT T.l.c. (cyclohexane-ER 9:1) Rf 0,4.
On prépare les Interm. 141-143 anal. Interm. 14:
Interm. 141
[4-J(5-Bromo-2-pentynyl) oxy]butyl]benzène, (4,05 g) àpd Interm. 140a (4 g). Purification par [C] él. av. cyclohexane-ER 19:1. T.l.c. (cyclohexane-ER 9 :1) Rf 0,4.
Interm. 142
[4-[ (6-Bromo-3-hexynyl)oxy]butyl]benzène, (4,2 g) àpd Interm. 144 (3,8 g). Purification par [C] él. av. cyclohexane-ER (4:1). T.l.c. (cy-clohexane-ER 9:1) Rf 0,4.
Interm. 143
[4-[[ (4-Bromo-2-butynyl) oxyJbutylJbenzène, (8,2 g) àpd Interm. 145 (8 g). Purification par [C] él. av. cyclohexane-ER (9:1). T.l.c. (cyclohexane-ER 9:1) Rf 0,4.
Interm. 144
6-(4-Phénylbutoxy)-3-hexyn-l-ol, (4,8 g) préparé anal. Interm. 4 àpd Interm. 138 (7 g) ajouté à du bromoéthane (3,82 g) et du magnésium (0,85 g) dans THF. On ajoute alors de l'éthylène-oxyde (3,52 g). Purification par [C] él. av. cyclohexane-ER (20:7) puis distillation. TLC (cyclohexane-ER 1:1) Rf 0,35.
Interm. 145
4-(4-Phénylbutoxy)-2-butyn-l-ol, (8,4 g) àpd Interm. 137 (9 g) et pa-raformaldéhyde (1,5 g) anal. Interm. 17. Purification par [C] él. av. cyclohexane-ER (3:1). T.l.c. (cyclohexane-ER 3:1) Rf 0,15.
Interm. 146
[4-[( 6-Iodo-2-hexynyl)oxy J-l ,Z-butényl]benzène
On fait refluer pendant 17 h un mélange d'Interm. 140b (3,0 g) d'iodure de sodium (5,25 g) et de butanone (15 ml). On ajoute ER (150 ml) et on filtre la suspension et on fait évaporer pour donner le CT (3,9 g). TLC (cyclohexane-ER 9:1) Rf 0,4.
Interm. 147
7-(4-Phénylbutoxy ) -5-heptyn-2-one
On fait refluer pendant 16 h un mélange d'Interm. 143 (4,0 g) acétylacétone (1,54 g), carbonate de potassium (1,93 g) et éthanol (25 ml), on filtre et on fait évaporer. On traite le résidu avec ER (50 ml), on filtre, on fait évaporer, et on purifie par [C] él. av. cyclohexane-ER (17:3) puis on distille pour donner le CT (1,5 g). TLC (cyclohexane-ER 3:1) Rf 0,35.
Interm. 148
[7-(4-Phényl-3-butynyl)oxy]-2-heptanone, (3,28 g) àpd Interm. 145 (20,6 g) et anhydride acétique (14 ml) anal. Interm. 33. Purification par [FCS] él. av. ER-cyclohexane (1:3).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
667 264
22
Exemple 1
a) 4-Hydroxy-a'-[[[6-f2-[2-(mèthylthio)phényl]éthoxy]hexyl]ami-no JméthylJ-l ,3-benzènediméthanol
On chauffe à 80° pendant 2 h sous azote un mélange d'Interm. 1 (1,22 g), Interm. 2a (2,00 g) et N,N-diisopropyléthylamine (1,7 ml) dans DMF (13,5 ml). On rend basique la solution brun clair avec du bicarbonate de sodium à 8% (45 ml) et on extrait la phase aqueuse avec EA (3 x 140 ml). On lave successivement les extraits organiques réunis avec de l'eau (140 ml) et de la saumure (70 ml), on sèche (Na2S04) et on fait évaporer pour donner une huile (2,65 g) qu'on purifie par [FCS] EA/méthanol/triéthylamine (90:10:1) pour donner une huile qu'on triture avec ER (25 ml) pour donner le CT (339 mg). Pf 74-75°. TLC (EA/méthanol/triéthylamine, 90:10:1) Rf 0,11.
On prépare de manière analogue les composés suivants:
b) 4-Hydroxy-a'-[[[6-J2-J4-(mèthylthio)phényl]éthoxyJhexyl]ami-no]méthyl]-l,3-benzènediméthanol, (534 g) àpd Interm. 2b (2,91 g), et Interm. 1 (2,20 g). Purification par [FCS] él. av. EA/méthanol/triéthylamine (94:5:1) puis recristallisation àpd EA. Pf 89-92°.
Analyse pour C24H3 5N04S • O • 22H20 :
Calculé: C 65,85 H 8,15 N 3,2 S 7,35%
Trouvé: C 65,55 H 8,2 N 3,2 S 7,35%
c) a'-]f [6-[3-[4-(Diméthylamino)phénylJpropoxyJhexyl]amino]-méthylJ-4-hydroxy-l,3-benzènediméthanol, (704 mg) àpd Interm. 2c (1,82 g), et Interm. 1 (1,33 g). Purification par [FCS] él. av. EA/méthanol/triéthylamine (89:10:1). Pf. 82,5-85°.
Analyse pour C26H40N2O4:
Calculé: C 70,25 H 9,05 N6,3%
Trouvé: C 69,95 H 9,25 N 6,2%
d) 4-Hydroxy-a'-[J[6-[4-(4-nitrophényl)butoxyJhexyl]aminoJméthyl]-! ,3-benzènediméthanol, (1,35 g) àpd Interm. 2d (5,13 g), et Interm. 1 (3,85 g). Purification par [FCS] él. av. EA/méthanol/triéthylamine (89:10:1). Pf 70-72°.
Analyse pour C25H36N206:
Calculé: C 65,2 H 7,9 N6,l%
Trouvé: C65,l H 8,0 N6,0%
e) 4-Hydroxy-a'-[[[6-[4-[(4-hydroxy-3-méthoxyphênyl)butylJ-oxyJhexylJamino]méthyl]-l,3-benzènediméthanol, (0,24 g) àpd Interm. 8 (0,74 g) et Interm. 1 (0,55 g). Purification par [FCS] (silice désactivée à la triéthylamine) él. av. EA/méthanol (8:1 ->6:1). T.l.c. (toluène/éthanol/ 0,88NH3 39:10:1) Rf 0,19.
Analyse pour C26H39N06-0,5H20:
Calculé: C 66,35 H 8,57 N2,98%
Trouvé: C 66,11 H 8,47 N2,90%
f) a'-]][6-[3-(4-Amino-3,5-dichlorophényl)propoxyJhexyl]aminoJ-méthyl]-4-hydroxy-l,3-benzènediméthanol, (850 mg) àpd Interm. 14 (2,1 g) et Interm. 1 (1,3 g). Purification par [FCS] él. av. EA/méthanol/triéthylamine 90:10:1. Pf 79-80°. T.l.c. (EA/méthanol/triéthylamine 90:10:1) Rf 0,1.
g) 4-Hydroxy-a'-[[[6-[2-(4-nitrophényl)éthoxyJhéxyl]aminoJméthyl]-] ,3-benzènediméthanol, (1,28 g) àpd Interm. 1 (2,40 g) et Interm. 32 (3,98 g). Purification par [FCS] él. av. EA/méthanol/triéthylamine (90:10:1). Pf 83-84°. T.l.c. (EA/méthanol/triéthylamine 90:10:1) Rf 0,13.
h) 4-Hydroxy-a'-[ [ [ 6-[ 2-(2-nitrophényl) éthoxyJhexyl] amino Jméthyl]-] ,3-benzènediméthanol, (1,8 g) àpd Interm. 65d (3,3 g) et Interm. 1 (2,0 g). Purification par [FCS] él. av. EA/méthanol/triéthylamine 80:20:1 puis trituration avec ER. Pf 68-72°. T.l.c. (EA/ méthanol/triéthylamine 80:20:1) Rf 0,31.
Exemple 2
a) 4-Hydroxy-a'-[J[5-[2-[4-(phénylthio)phényl]éthoxyJpentyl]-amino]mêthyl]-l,3-benzènediméthanol, bromhydrate
On ajoute goutte à goutte l'Interm. 2e (1,3 g) à une solution d'Interm. 1 (0,7 g) et de N,N-diisopropyléthylamine (0,65 g) dans DMF (20 ml) à 70°. On chauffe la solution à 70-75° pendant 2 h et on fait évaporer le DMF. On purifie le résidu par [C] él. av. EA/ méthanol/triéthylamine (90:10:1) pour donner une huile. La trituration de l'huile avec ER (50 ml) donne le CT (0,50 g). Pf 57-60°. TLC 10 (EA/méthanol/NH3 90:10:1) Rf 0,25.
On prépare de manière analogue les composés suivants:
b) a'-[[[ 6-[2-[ 4-( Ethylthio)phényl] éthoxy Jhexyl] amino JméthylJ-4-hydroxy-1,3-benzènediméthanol, (0,6 g) àpd Interm. 2f (2,2 g) et
15 Interm. 1 (1,5 g). Purification par [C] él. av. EA/méthanol/triéthylamine (92:8:1). Pf 80-83°. T.l.c. (EA/méthanol/NH3 9:1:0,1) Rf 0,2.
c) 4-Hydroxy-a'-J[[6-[3-[4- (hydroxyméthyl)phénylJpropoxyJhex-yljaminojméthyljbenzènediméthanol, (0,12 g) àpd Interm. 16 (1,3 g)
20 et Interm. 1 (0,83 g). Pf 47-50°. T.l.c. (EA/méthanol/NH3 90:10:1) Rf 0,2.
d) 4-Hydroxy-a'-[[[6-[4-[4-méthylthio )phénylJ butoxyJhexylJami-nojméthylj-l,3-benzènediméthanol, (0,19 g) àpd Interm. 2 g (1,0 g) et Interm. 1 (0,55 g). Pf 45-47°. T.l.c. (EA/méthanol/NH3 90:10:1)
25 Rf 0,2.
e) 4-[3-[[6-[[2-Hydroxy-2-/4-hydroxy-3- (hydroxyméthyl)phénylJéthylJamino Jhexyl Joxy JpropylJbenzonitrile, (1,44 g), àpd Interm. 2h (4,5 g) et Interm. 1 (2,75 g). Pf 54-56°.. T.l.c. (EA/méthanol/NH3 90:10:1) Rf 0,2.
30 i
0 4-Hydroxy-a —[[[6-[3-[4- (2-hydroxyéthyl)phényl]propoxyJhexylJamino]mëthyîJ-l,3-benzènediméthanol, benzoate (sel) àpd Interm. 17 (1,5 g) et Interm.. 1 (0,8 g).. Purification pax [C] él. av. EA/méthanol/triéthylamine (90:10 :li) pour donner une huile (0,5 g). On traite 35 l'huile dans le chloroforme (5 ml) avec de l'acide benzoïque (0,2' g) dans le chloroforme (2 ml) et on enlève le chloroforme à pression réduite. On triture le résidu avec ER (2x15 ml) pour donner le CT (0,57 g). Pf 59-61°. TLC (EA/méthanol/NH3 90:10:1) Rf 0,15.
g) 4-[3-[[6-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxyméthyl)phénylJ-40 éthyl]aminoJhexyl]oxyJpropylJbenzamide, bromhydrate, (2,15 g)
àpd Interm. 18 (2,0 g) et Interm. 1 (1,2 g). Purification par [C] él. av. EA/méthanol (17:3). TLC (EA/méthanol 4:1) Rf 0,35.
h) 4-Hydroxy-a!-[[[6-[3-[4-(méthoxymëthyl)phényl]propoxyJ-hexyl] amino Jméthyl]-1,3-benzènediméthanol, bromhydrate, (0,57 g)
45 àpd Interm. 19 (1,5 g) et Interm. 1 (0,73 g). Purification par [C] él. av. EA/méthanol (9:1) (0,57 g). Pf 85-87°. TLC (EA/méthanol/NH3 90:10:1) Rf 0,2.
i) 4-Hydroxy-a'-[[[6-[3-[4- (4-morpholinylméthyl)phénylJpro-
50 poxyjhexyljaminojméthylj-l,3-benzènediméthanol, benzoate (sel), àpd Interm. 21 (1,5 g) et Interm. 1 (0,7 g). Purification par [C] él. av. EA/méthanol (9:1). On répartit le sel de bromhydrate résultant entre EA et le bicarbonate de sodium aqueux (1M; 50 ml). On ajoute de l'acide benzoïque (0,7 g) à la phase organique séchée (Na2S04), 55 qu'on fait évaporer et qu'on triture avec ER (3 x 20 ml) pour donner le CT (0,48 g). Pf 102-105°. TLC (EA/méthanol/NH3 90:10:1) Rf 0,2.
j) a'-[ [ [6-]4-f4-[(Diméthylamino )méthylJ phénylJ butoxyJhexylJ-amino]méthyl]-4-hydroxy-l,3-benzènediméthanol, tribenzoate (sel), 60 àpd Interm. 1 (0,75 g) et Interm. 124a (1,5 g). Purification par [C] él. av. toluène/éthanol/NH3 (80:20:1) donne une huile. On traite l'huile dans ER avec de l'acide benzoïque (0,8 g) dans ER (5 ml) et on triture le précipité obtenu avec ER (2 x 25 ml) pour donner le CT (0,9 g). T.l.c. (toluène/éthanol/NH3 80:20:1) Rf 0,2.
65 Analyse pour C30H48N2O4-3C7H6O2:
Calculé: C70,6 H 7,7 N 3,2%
Trouvé: C70,5 H 7,7 N3,0%
23
667 264
k) a'-[[[6-f4-[4-[(Dimêthylamino)mêthyl]phényl]butoxy]hexylJ-amino]méthyl]-4-hydroxy-l,3-benzènedimêthanol, (0,17 g) àpd Interm. 1 (0,5 g) et Interm. 124b (0,8 g). Purification par [C] él. av. toluène/éthanol/NH3 (80:20:1) puis trituration avec ER (5 ml). Pf. 54-57°. T.l.c. (toluène/éthanol/NH3 80:20:1) Rf 0,15.
Exemple 3
Méthyl 4-[3-[[ 6-[[2-hydroxy-2-[4-hyxdroxy-3- ( hydroxyméthyl)phénylJéthylJamino ] hexylJ oxyJpropylJbenzoate
On ajoute goutte à goutte l'Interm. 23 (2,1 g) à l'Interm. 1 (1,2 g) et de la N,N-diisopropyléthylamine (1,3 g) dans le DMF (30 ml) à 70°. On chauffe la solution à 70-75° pendant 2 h et on enlève le DMF à pression réduite. On purifie le résidu par [C] él. av. EA/ méthanol/triéthylamine (90:10:1) pour donner le bromhydrate de l'amine sous la forme d'une huile jaune. On répartit l'huile entre le bicarbonate de sodium aqueux (1M; 50 ml) et EA (200 ml) et on fait évaporer la phase organique séchée (Na2S04) pour laisser une huile orange. La trituration de l'huile avec ER (20 ml) donne le CT (1,1 g). Pf 43-45°. TLC (EA/méthanol/NHj 90:10:1) Rf 0,15.
Exemple 4
4-[3-[ [6-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3- ( hydroxyméthyl)phénylJ-éthylJamino JhexylJoxy [propylJbenzèneacétamide ( bromhydrate ) On chauffe à 75-80° pendant 80 min un mélange d'Interm. 25 (1,5 g), Interm. 1 (0,83 g), de N,N-diisopropyléthylamine (1,16 g) et de DMF (20 ml) et on enlève le DMF à pression réduite. On triture le résidu avec EA/méthanol/triéthylamine (90:10:1); 2 x 25 ml pour laisser une huile qui cristallise lorsqu'on la laisse reposer pour donner le CT (0,32 g). Pf 109-110°. TLC (EA/méthanol/NH3 90:10:1) Rf 0,2.
Exemple 5
a'-[J[ 6-[2-[4-(Diméthylamino)phényl] éthoxy ]-l-méthylhexyl]ami-noJméthyl]-4-hydroxy-l,3-benzènediméthanol
On hydrogène une solution d'Interm. 30 (500 mg) et d'a1-[[bis(phényl)amîno]méthyl]-4-hydroxy-l,3-benzènediméthanol (0,65 g) dans l'éthanol (50 ml) sur oxyde de Pd à 10% sur charbon préréduit (250 mg) et oxyde de Pt à 5% sur charbon (500 mg) pendant 16 h. On enlève le catalyseur par filtration (Hyflo) et on fait évaporer le filtrat. On purifie l'huile résultante (0,80 g) par [FCS] él. av. EA/méthanol/triéthylamine (90:10:1) pour donner une huile qu'on triture avec ER (25 ml) pour donner le CT (0,272 mg). Pf 100-101°. T.I.c. (EA/méthanol/triéthylamine 90:10:1) Rf 0,13.
Exemple 6
4-Hydroxy-a'-[[ [ 1 -méthyl-6-[2-[4- (mèthylthio )phénylJ éthoxy ]-hexylJamino JméthylJ -1,3-benzènediméthanol
On ajoute du cyanoborohydrure de sodium (0,226 g) à une solution d'Interm. 33 (1,44 g), d'Interm. 1 (0,942 g) dans l'acide acétique (0,308 g) et le méthanol (22 ml) à la TA et on agite le mélange pendant 16 h, on le verse dans du bicarbonate de sodium aqueux à 8% (30 ml), on extrait avec EA (3 x 30 ml) et on fait évaporer les extraits réunis séchés (Na2S04). On purifie l'huile résultante (1,79 g) par [FCS] él. av. EA/méthanol/triéthylamine (95:5:1 -»■ 90:10:1) pour donner une huile qu'on triture avec ER (25 ml) et qu'on fait évaporer pour donner le CT (409 mg). Pf 69-71°. TLC (EA/méthanol/triéthylamine 95:5:1) Rf 0,1.
Exemple 7
4-Hydroxy-a'-[ [J6-[2-(4-méthylamino)phényléthoxy Jhexyl] amino J-méthyl]-l ,3-benzènediméthanol
On traite l'Interm. 40 (240 mg) dans le méthanol (5 ml) avec HCl 2N (0,5 ml) et on agite à la TA pendant la nuit. On ajoute du bicarbonate de sodium aqueux à 8% (10 ml) et on extrait le mélange avec EA (2 x 15 ml). On lave les extraits organiques réunis avec de la saumure, on sèche (Na2S04) et on concentre en une huile. La trituration avec ER donne le CT (130 mg). Pf 80-83°. TLC (EA/méthanol/triéthylamine 80:20:1) Rf 0,19.
Exemple 8
Acide 4-[3-[[6-[[2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxyméthyl)phényl]éthylJamino JhexylJoxyJpropylJbenzoïque
On hydrogène une solution d'Interm. 42 ( 0,3 g) dans l'éthanol (20 ml) sur palladium à 10% sur charbon de bois (0,1 g) pendant 35 min et on fait évaporer pour donner le CT (0,25 g). Pf 50-58°. TLC (EA/méthanol/NH3 90:10:1) Rf 0,0.
Exemple 9
a) 4-Hydroxy-a'-[ [ [6-[2-[ 4- ( 1-pipéridinyl) phényl] éthoxy Jhexyl]-amino]mèthyl]-l ,3-benzènediméthanol
On hydrogène l'Interm. 46 (180 mg) dans l'éthanol (10 ml) sur oxyde de Pd à 10% sur charbon préréduit (pâte aqueuse à 50%, 40 mg). Au bout de 3 h on enlève le catalyseur par filtration à travers Hyflo et on concentre le filtrat en une huile, qu'on triture avec ER sec. On lave le solide résultant avec encore de l'ER et on sèche sous vide pour donner le CT (90 mg). Pf 74-75°. TLC (EA/méthanol/triéthylamine 80:20:1) Rf 0,18.
On prépare de manière analogue les composés suivants:
b) N-[4-[2-[[6-[J2-Hydroxy-2-J4-hydroxy-3- (hydroxyméthyl)phé-nylJéthylJamino Jhexyl] oxy ] éthyl[phényl[acêtamide, àdp Interm. 48 (340 mg). La trituration avec ER sec donne un solide qu'on sèche sous vide à 50° pour donner le CT (280 mg). Pf 70-72°. TLC (EA/ méthanol/triéthylamine 80:20:1) Rf 0,16.
c) a'-[J[6-(4-Ethylamino)phènyléthoxy]hexyl]amino]méthyl]-4-hydroxy-1,3-benzènediméthanol, (410 mg) àpd Interm. 50 (710 mg). Pf 85-86°. T.l.c. (EA/méthanol/triéthylamine 80:20:1) Rf 0,20.
d) N-[4-[2-[[6-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxyméthyl)phénylJéthylJaminoJhexyl] oxyJéthylJphénylJ-N-méthylacétamide, (110 mg) àpd Interm. 52 (350 mg). Purification par [FCS] él. av. EA/méthanol/triéthylamine 80:20:1 puis trituration avec cyclohexa-ne-ER. Pf 53-56°. T.l.c. (EA/méthanol/triéthylamine 80:20:1)
Rf 0,13.
e) Butyl [4-J2-[[6-[[2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxyméthyl) -phényljéthyljaminojhexyljoxyjéthyljphényljcarbamate, (120 mg) àpd Interm. 54 (280 mg). Pf 85-86°. T.l.c. (EA/éthanol/triéthylamine 80:20:1) Rf 0,13.
f) 4-Hydroxy-a'-[J[6-[3-[4- (2-méthoxyéthoxy)phénylJpropoxyJ-hexyljaminojméthylj-l,3-benzènediméthanol, (0,2 g) àpd Interm. 59 (0,35 g). Pf 51-53°. T.l.c. (EA/méthanol/NH3 90:10:1) Rf 0,2.
g) 4-Hydroxy-a'-[[[3-[[6-(3,5-dihydroxyphényl) hexylJoxy]propyl] aminojméthylj-l, 3-benzènediméthanol, (0,085 g) àpd Interm. 63 (0,24 g). Purification par [FCS] él. av. solution de toluène/éthanol/ ammoniaque à 0,88 (39:10:1) puis trituration avec ER. T.l.c. (solution toluène/éthanol/ammoniaque à 0,88 39:10:1) Rf 0,27.
h) a'-[J [6-[2- ( 2-Aminophényl) éthoxyJhexylJamino JméthylJ-4-hydroxy-1,3-benzènediméthanol, (1,0 g) àpd composé de l'exemple lh (1,2 g). Purification par [FCS] él. av. EA/méthanol/triéthylamine 80:20:1.
Analyse pour C23H34N204 • 0,3H20 :
Calculé: C 67,72 H 8,55 N 6,87%
Trouvé: C 67,59 H 8,52 N6,99%
T.l.c. (EA/méthanol/triéthylamine 80:20:1) Rf 0,35.
i) a'-[[[6-[4-(4-Aminophényl)butoxyJhexylJaminoJméthylJ-4-hydroxy-l ,3-benzènediméthanol, (852 mg) àpd composé de l'exemple ld (1,123 g). Trituration avec cyclohexane. Pf 74,5-78°.
Analyse pour C2 SH38N204 • 0,22H20 :
Calculé: C 69,1 H 8,9 N 6,45%
Trouvé: C6?,2 H 9,1 N 6,35%
j) a'-[[[6-[2-(4-Aminophényl)éthoxyJhexylJaminoJméthylJ-4-hydroxy-1,3-benzènediméthanol, (133 mg) àpd composé de l'exemple
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
667 264
24
lg (250 mg). Pf 88-89°. T.l.c. (EA/méthanol/triéthylamine 90:10:1) Rf 0,12.
k) N-f4-[3-[[6-f[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxyméthyl)phé-nyl]éthyl]amino]hexyl]oxy]propyl]phényl]acêtamide, (212 mg) àpd composé de l'exemple 15b (350 mg). Pf 88-91°. T.l.c. (EA/méthanol/triéthylamine 90:10:1) Rf0,08.
Exemple 10
a) o!-[[[6-[4- (4-Amino-3,5-diméthylphényl)butoxyJhexylJamino]-méthyl ]-4-hydroxy-l ,3-benzèdedimêthanol
On hydrogène l'Interm. 67 (800 mg) dans l'éthanol (25 ml) sur oxyde de Pd à 10% sur charbon préréduit (pâte aqueuse à 50%, 100 mg) et Pt à 5% sur charbon (100 mg) pendant la nuit. On enlève le catalyseur par filtration sur Hyflo et on fait évaporer l'éthanol. On purifie l'huile résiduelle par [FCS] él. av. EA/triéthylamine 99:1 — EA/méthanol/triéthylamine 80:20:1 pour donner une mousse qu'on triture avec ER sec à —78° puis qu'on laisse reposer à la TA sous ER sec pendant 7 jours. On sèche l'huile résultante sous vide pour donner le CT (200 mg). Pf 66-68°. TLC (EA/méthanol/triéthylamine 80:20:1) Rf 0,07.
On prépare de manière analogue les composés suivants :
b) 4-Hydroxy-a'-[[ [6-[4- (4-hydroxyphényl) butoxy Jhexyl Jamino ]-méthylj-l ,3-benzènediméthanol, (0,1 g) àpd Interm. 69a (0,35 g). Purification par [FCS] (désactivée à la triéthylamine) él. av. EA/méthanol/triéthylamine (80:20:1).
Analyse pour C25H37N05 -H20:
Calculé: C 66,8 H 8,7 N3,l%
Trouvé: C 66,8 H 8,7 N3,l%
T.l.c. Si02 désactivé à la triéthylamine (EA/méthanol 4:1) Rf 0,26.
c) a'-[[ [6-[4- f 3,5-Dihydroxyphénylj butoxy JhexylJamino JméthylJ-4-hydroxy-l ,3-benzènediméthanol, (0,13 g) àpd Interm. 69b (0,38 g). Purification par [FCS] (désactivée à la triéthylamine) él. av. EA/méthanol (7:2) puis trituration avec ER (20 ml). Pf 69-74°. T.l.c. Si02 désactivé à la triéthylamine (EA/méthanol 7:2) Rf 0,25.
d) N]4-f2-[[6-f[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxyméthyl)phé-nyl] éthyl Jamino Jhexyl] oxyJéthylJphénylJformamide, (80 mg) àpd Interm. 72a (600 mg). Purification par [FCS] él. av. EA/méthanol/ triéthylamine 80:20:1, puis trituration avec ER sec. Pf 75-80°. T.l.c. (EA/méthanol/triéthylamine 80:20:1) Rf 0,31.
e) N-[4-[2-[[6-][2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxyméthyl)phé-nyl JéthylJamino Jhexyl]oxy ] éthylJ phénylJméthanesulfonamide, (660 mg) àdp Interm. 72b (1,35 g). Purification par [FCS] él. av. EA/méthanol/triéthylamine 80:20:1, puis trituration avec ER sec. Pf 96-99°. T.l.c. (EA/méthanol/triéthylamine 80:20:1) Rf 0,38.
f) N-f4-[2-[[6-f[2-Hydroxy-2-f4-hydroxy-3-(hydroxyméthyl)phé-nylJéthylJamino Jhexyl]oxyJéthyl]phénylJbenzamide, (310 mg) àpd Interm. 72c (830 mg). Pf 106-107°. T.l.c. (EA/méthanol/triéthylamine 80:20:1) Rf 0,1.
g) N-[4-[2-f[6-f [2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxyméthyl)phé-nylJéthylJamino JhexylJoxy]éthylJ phénylJ-2-méthylpropanamide, (470 mg) àpd Interm. 72d (930 mg). Pf 108-110°. T.l.c. (EA/méthanol/triéthylamine 80:20:1) Rf0,l.
h) N-[4-[2-[ [6-[ [2-Hydroxy-2-f 4-hydroxy-3-(hydroxyméthyl)phé-nylJéthyl Jamino ] hexylJoxy JéthylJ phénylJpentanamide, (340 mg) àpd Interm. 72e (620 mg). Pf 92-94°. T.l.c. (EA/méthanol/triéthylamine 80:20:1) Rf 0,12.
i) [4-f2-[[6-f[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxyméthyl)phénylJ-éthylJaminoJhexyl]oxyJëthylJméthylJurëe, bromhydrate, (360 mg) àpd Interm. 72f (720 mg). Pf 110-115°. T.l.c. (EA/méthanol/triéthylamine 80:20:1) Rf 0,15.
j) N-f2-[2-[[6-[[2-Hydroxy-2-f4-hydroxy-3-(hydroxyméthyl)phé-nylJéthyl]amino]hexyl]oxy]éthyl]phényl]acétamide, (430 mg) àpd Interm. 72g (1,0 g). Purification par [FCS] él. av. EA/triéthylamine -► EA/méthanol/triéthylamine 80:20:1.
Analyse pour C2sH36N205 • H20:
Calculé: C 64,91 H 8,28 N6,05%
Trouvé: C 64,34 H 8,42 N6,02%
5 T.l.c. (EA/méthanol/triéthylamine 80:20:1) Rf 0,08.
k) N-f4-f4-f [6-f f2-Hydroxy-2-f 4-hydroxy-3- ( hydroxyméthyl)phénylJéthyl] amino JhexylJ oxyJ butylJ phénylJ-N' ,N'-diméthylurêe, (0,95 g) àpd Interm. 72h (1,42 g). Purification par [FCS] él. av. EA/ méthanol/triéthylamine (80:20:1) puis trituration avec ER. Pf 105-io 108°. T.l.c. (EA/méthanol/triéthylamine 80:20:1) Rf 0,1.
1) a'-f[[6-[2-(3-Aminophényl) éthoxyJhexylJaminoJméthylJ-4-hy-droxy-1,3-benzènediméthanol, (0,457 g) àpd Interm. 72i (1,7 g). Purification par [FCS] él. av. EA/méthanol/triéthylamine (90:10:1), puis trituration dans ER. Pf 74-77°. T.l.c. (EA/méthanol/triéthylamine 15 (80:20:1) Rf 0,2.
m) N-f 4-[4-f[6-ff2-Hydroxy-2-f4-hydroxy-3- (hydroxyméthyl)phénylJéthylJamino JhexylJoxy J butylJ phénylJ-N ,N-diméthylsulfamide, (0,43 g) àpd Interm. 72j (1,18 g). Purification par [FCS] él. av. EA/ 20 méthanol/triéthylamine (90:10:1), puis trituration avec ER.
Analyse pour C27H43N306S-0,3H20:
Calculé: C 59,95 H 7,75 N7,75 S 5,95%
Trouvé: C 59,8 H 8,05 N7,6 S 5,6 %
25 T.l.c. (EA/méthanol/triéthylamine (90:10:1) Rf 0,12.
n) N-[4-[2-[f 6-f f2-Hydroxy-2-f4-hydroxy-3- ( hydroxyméthyl)phénylJéthylJaminoJhexylJ oxyJéthylJ phénylJbutanesulfonamide, (300 mg) àpd Interm. 72k (819 mg). Purification par [FCS] él. av. EA/méthanol/triéthylamine 90:10:1, puis trituration avec ER sec. Pf 30 77-79°. T.l.c. (EA/méthanol/triéthylamine 90:10:1) Rf 0,12.
o) N-[4-f2-f [6-f [2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3- ( hydroxyméthyl)phénylJéthylJamino JhexylJoxyJéthylJ phénylJpropanesulfonamide, (90 mg) àpd Interm. 721 (780 mg). Purification par [FCS] él. av. 35 EA/méthanol/triéthylamine 90:10:1), puis trituration avec ER sec. Pf 72-74°. T.l.c. (EA/méthanol/triéthylamine 90:10:1) Rf 0,12.
p) 4-Hydroxy-a'-fff6-[3-[4-(l -pipéridinyl)phénylJpropoxyJhexylJ-amino]méthyl]-l,3-benzènediméthanol, (65 mg) àpd Interm. 72m (250 mg). Purification par [FCS] él. av. toluène/éthanol/triéthyl-40 amine (95:5:1). Pf 62-64°. T.l.c. (toluène/éthanol/triéthylamine 80:20:1) Rf 0,17.
q) 4-Hydroxy-a'-[[[6-[4-[4- (4-morpholinylJ phénylJ-butoxyJhexyl]amino]méthyl]-1,3-benzènediméthanol, (0,257 g) àpd Interm. 72n (0,8 g). Purification par [FCS] él. av. EA/méthanol/tri-45 éthylamine (90:10:1), puis trituration avec ER. Pf 91-93°. T.l.c. (EA/méthanol/triéthylamine 90:10:1) Rf 0,13.
r) N-[4-[4-[[6-f[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxyméthyl)phè-nylJéthylJaminoJhexylJoxy J butylJphénylJbenzènesulfonamide, 50 (0,16 g) àpd Interm. 72o (0,87 g). Purification par [FCS] él. av. EA/ méthanol/triéthylamine (90:10:1).
Analyse pour C31H42N206S-0,3H20:
Calculé: C 64,65 H 7,45 N4,85 S 5,55%
Trouvé: C 64,65 H 7,55 N4,8 S 5,75%
55
T.l.c. (EA/méthanol/triéthylamine 90:10:1) Rf 0,11.
s) N-[4-[3-[[8-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxyméthyl)phénylJéthyl]aminoJoctylJoxy JpropylJphénylJméthanesulfonamide, (0,26 g) àpd Interm. 93 (0,8 g). Purification par [FCS] él. av. toluè-60 ne/éthanol/0,880 NH3 (39:10:1), puis trituration avec ER sec. Pf 96-99°. T.l.c. (toluène/éthanol/0,88 NH3, 39:10:1) Rf 0,20.
t) 4-Hydroxy-a'-ff[6-[2-[4-(l-pyrrolidinyl)phényl]éthoxyJhexylJ-aminojméthylj-l,3-benzènediméthanol, (94 mg) àpd Interm. 97 65 (0,262 g). Purification par trituration avec ER (2 x 10 ml). Pf 86-88°. T.l.c. (toluène/éthanol/NH3 80:20:1) Rf 0,25.
u) 4-Hydroxy-a'-[[[6-[[3-f4- (2-hydroxyéthoxyJphényl]propylJ-oxy]hexyl]amino]méthyl]-l,3-benzènediméthanol, (0,33 g) àpd
25
667264
Interm. 99 (1,64 g). Purification par [FCS] él. av. solution toluène/ éthanol/ammoniaque à 0,88 (39:10:1), puis trituration avec ER. Pf 69-73°. TLC (solution toluène/éthanol/ammoniaque à 0,88 39:10:10) Rf 0,88.
v) N-J3-J2-J[6-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxyméthyl)phénylJéthylJamino Jhexyl] oxyJéthyl]phényl] acêtamide, benzoate (sel), àpd Interm. 102 (1,04 g). Purification par [FCS] él. av. EA/métha-nol/triétyhalmine (80:20:1) donne une huile (0,597 g). On traite l'huile dans le méthanol (10 ml) avec de l'acide benzoïque (0,192 g) dans le méthanol (10 ml), on fait évaporer la solution résultante et on triture le résidu avec ER sec pour donner le CT (0,55 g). Pf 95-97°. TLC EA/méthanol/triéthylamine (80:10:1) Rf 0,17.
Exemple 11
N-[4-[3-[[6-[ [2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3- ( hydroxyméthyl) phényl] -éthylJ amino Jhexyl] oxy Jpropyl]phénylJméthanesulfonamide
On hydrogène une solution du produit de l'exemple 12 (493 mg) dans un mélange d'éthanol absolu (25 ml) et de méthanol (25 ml) sur un catalyseur au Pd à 10% sur charbon préréduit (pâte à 50% dans l'eau; 200 mg) jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. On enlève le catalyseur par filtration à travers «Hyflo» et on enlève le solvant sous vide à 40° pour fournir le CT (325 mg). Pf 48-50° (ramoll. à env. 40°). TLC (toluène/éthanol/NH3 à 0,88, 39:10:1) Rf 0,15.
Exemple 12
(Z)-N-[4-[3-[ [6-J[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxyméthyl)-phénylJéthyl] aminoJhexylJoxy J-l-propénylJphénylJméthanesulfonamide
On ajoute en plusieurs fois l'Interm. 104 pendant 5 min à une solution agitée d'Interm. 1 (1,10 g) et de N,N-diisopropyléthylamine (1,55 g) dans DMF (20 ml) à 80° sous azote. On chauffe alors la solution à 80° pendant 2 h et on enlève le solvant sous vide à 60°. On dissout l'huile résiduelle dans le méthanol (20 ml) et on fait évaporer sur silice (Merck 9385; 15 g), puis on soumet à [FCS] él. av. toluè-ne/éthanol/méthanol/NH3 à 0,88 (39:10:7:1) donnant le CT sous la forme d'une huile qui se solidifie lorsqu'on la triture avec ER sec (1,05 g). Pf 113-116°. TLC (toluène/éthanol/NH3 à 0,88 39:10:1) Rf 0,11.
Exemple 13
a) 4-Hydroxy-a'-[[J6-[3-[4- (pipéridinylméthyl)phénylJpropoxy]-hexyl] amino Jméthyl]-1,3-benzènediméthanol
On ajoute goutte à goutte l'Interm. 105 à une solution d'Interm. 1 (1,3 g) et de N,N-diisopropyléthylamine (1,55 g) dans le DMF (30 ml) à 70°. On chauffe la solution à 70-80° pendant 2 h et on fait évaporer. On répartit le résidu entre le bicarbonate de sodium aqueux (1M; 100 ml) et EA (2 x 150 ml). On fait évaporer l'extrait séché et on purifie le résidu par [C] él. av. EA/méthanol/triéthylamine (40:10:1) pour donner le CT (0,3 g). TLC (EA/métha-nol/NH3, 90:10:1) Rf 0,1.
Analyse pour C30H4|5N204:
Calculé: C 72,25 H 9,3 N5,6%
Trouvé: C 72,5 H 9,6 N 5,6%
On prépare de manière analogue les composés suivants:
b) Ethyl 4-[3-[J6-[[2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxyméthyl) -phényl Jéthyl Jamino Jhexyl] oxy Jpropyl Jbenzoate, (1,0 g) àdp Interm. 106 (2,1 g) et Interm. 1 (1,1 g). Purification par [C] él. av. EA/méthanol/triéthylamine (90:10:1), puis trituration avec ER. Pf 60-62°. TLC (EA/méthanol/NH3 90:10;1) Rf0,2.
c) a'-[J[6-[3-J4-(Diéthylamino ) phénylJpropoxy JhexylJaminoJ méthyl]-4-hydroxy-l,3-benzènediméthanol, (1,5 g) àdp Interm. 109
(3,0 g) et Interm. 1 (1,65 g). Purification par [FCS] él. av. EA/méthanol/triéthylamine (90:10:1), puis trituration avec ER. Pf 40-42°. TLC (EA/méthanol/triéthylamine 80:20:1) Rf 0,33.
d) 4-Hydroxy-a'-JJ[6-[[4-(3,4,5-triméthoxyphényl)butyl]oxyJ-hexyl]aminojméthylj-l,3-benzènediméthanol (chlorhydrate), àpd Interm. 112 (1,1 g) et Interm. 1 (0,6 g). Purification par [FCS] él. av. solution toluène/éthanol/ammoniaque à 0,88 (39:10:1) donne une huile qu'on dissout dans le méthanol (5 ml) et qu'on traite avec HCl éthéré. L'évaporation sous vide donne le CT (280 mg). Pf environ 40° (ramoll.). TLC (solution toluène/éthanol/ammoniaque à 0,88 39:10:1) Rf 0,02.
e) Propyl 4-[3-[[6-[[2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxyméthyl) -phényl] éthyl] amino Jhexyl] oxy Jpropyl] benzoate, (0,7 g) àpd Interm. 113 (1,9 g) et Interm. 1 (0,92 g). Pf 54-55°. T.l.c. (EA/méthanol/NH3 90:10:1) Rf 0,2.
f) 4-Hydroxy-a'-[J[6-[3-[4- ( 1-pyrrolidinyl)phénylJpropoxyJhexylJ-amlno J méthyl]-1,3-benzènediméthanol, (220 mg) àpd Interm. 115 (450 mg) et Interm. 1 (550 mg). Purification par [FCS] él. av. toluè-ne/éthanol/triéthylamine (95:5:1 - 80:20:1), puis trituration avec ER sec. Pf 61-65°. T.l.c. (toluène/éthanol/triéthylamine 80:20:1) Rf 0,17.
g) 4-Hydroxy-a'-[[6-J4-[4-(méthanesulfinyl)phénylJbutoxyJhexylJ-amino]méthyl]-l,3-benzènediméthanol, sel de benzoate, àpd Interm. 116 (2,1 g) et Interm. 1 (1,1 g). Purification par [FCS] él. av. EA/méthanol/triéthylamine (90:10:1) donne une gomme. On traite la gomme dans le méthanol (15 ml) avec de l'acide benzoïque (0,3 g) dans le méthanol (5 ml) et on fait évaporer le méthanol. On triture le résidu avec ER (2 x 25 ml) pour donner le CT (0,4 g). T.l.c. (EA/-méthanol/NH3 90:10:1) Rf 0,15.
Analyse pour C2eH39N05S • y2C7H602 • 0,3H20:
Calculé: C65,8 H 7,4 N2,l%
Trouvé: C 65,8 H 7,9 N2,2%
h) 4-Hydroxy-a'-J[[6-J3-[4- (3-hydroxypropyl)phénylJpropoxy]-hexyl]aminoJméthylJ-1,3-benzènediméthanol, (255 mg) àpd Interm. 1 (510 mg) et Interm. 129 (500 mg) sous azote. Purification par [FCS] él. av. toluène/éthanol/0,88 NH4OH (39:10:1), puis trituration avec ER donne le CT. Pf 55-59°. T.l.c. (toluène/éthanol/0,88 NH40H 39:10:1) Rf 0,19.
i) (E)-4-Hydroxy-a'-[[6-[[4-(3,4,5-triméthoxyphényl)-3-butényl]-oxyjhexyljaminojméthylj-l,3-benzènediméthanol, àpd Interm. 111 (2,0 g) et Interm. 1 (1,0 g). Purification par [FCS] Si02 désactivée à la triéthylamine, él. av. EA/méthanol (11:1) donne le CT (0,48 g).
Analyse pour C28H41N07 • H20:
Calculé: C 64,5 H 8,3 N2,7%
Trouvé: C64,5 H 8,0 N2,5%
T.l.c. Si02 désactivée à la triéthylamine (EA/méthanol 9:1) Rf 0,5. Exemple 14
Propyl 4-[2-[6-[[2-[4-hydroxy-3-(hydroxyméthyl)phénylJ-2-hydroxy éthyl Jamino JhexylJoxy JéthylJbenzoate
On ajoute goutte à goutte l'Interm. 119 (1,49 g) à un mélange agité d'Interm. 1 (1,10 g) et de N,N-diisopropyléthylamine (1,55 g) dans le DMF (20 ml) à 80° sous azote. On agite la solution obtenue à 80° pendant encore 2 h, on refroidit et on fait évaporer le solvant sous vide à 60°. On lave une solution de l'huile résiduelle dans EA (100 ml) avec de l'eau (75 ml), une solution à 8% de bicarbonate de sodium (75 ml), on sèche (Na2S04) et on concentre. On purifie le produit brut par [FCS] él. av. toluène/éthanol/NH4OH à 0,88 (39:10:1) pour donner une huile qu'on dissout dans ER (25 ml) et qu'on laisse reposer à la TA pendant 18 h pour obtenir le CT (0,76 g). Pf 64-67°. T.l.c. (toluène/éthanol/0,88 NH4OH 39:10:1) Rf 0,29.
Exemple 15
a) 4-Hydroxy-a'-[[J6-[[3-[4-[(l-méthylpipérazine-4-yl)méthyl]-phényl]-2-propynylJoxyJhexylJamino Jméthyl]-l,3-benzènediméthanol
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
26
667 264
On agite à la TA pendant 16 h un mélange d'Interm. 130 (0,6 g), d'Interm. 124c (0,63 g), de chlorure de bis(triphénylphosphine)palla-dium (II) (0,02 g), d'iodure cuivreux (0,003 g) et de diéthylamine (10 ml) et on fait évaporer. On répartit le résidu entre le bicarbonate de sodium aqueux (1M; 201) et EA (2 x 50 ml). On fait évaporer l'extrait séché (Na2S04) et on purifie le résidu par [C] él. av. EA/méthanol/triéthylamine (90:10:1) pour donner le CT (0,3 g). TLC (EAj méthanol/NH3 80:10:1) Rf 0,1.
On prépare de manière analogue le composé suivant:
b) N-[4-[3-[[6-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxyméthyl)phényl] éthyl]amino JhexylJoxy ]-l-propynyl]phényl]acêtamide, àpd Interm. 130 (1,5 g) et N-4-iodophénylacétamide (1,22 g). Purification par [FCS] él. av. EA/méthanol/triéthylamine (90:10:1), puis trituration avec ER donne le CT (1,10 g).
Analyse pour C26H34N2Os • H20:
Calculé: C66,l H 7,7 N 5,95%
Trouvé: C66,2 H 7,55 N 6,0 %
T.l.c. (EA/méthanol/triéthylamine 90:10:1) Rf 0,1.
Exemple 16
4-Hydroxy-a'-[ [[ 6-[3-[4-[ ( l-méthylpipérazine-4-yl)méthylJphénylJ-propoxy JhexylJ amino JméthylJ-l ,3-benzènediméthanol
On hydrogène une solution du composé de l'exemple 15a (0,25 g) dans l'éthanol (20 ml) sur platine à 5% sur charbon de bois (0,25 g) pendant 3 h, on filtre et on fait évaporer. On purifie le résidu par [C] él. av. EA/méthanol/triéthylamine (85:15:1) pour donner le CT (0,20 g). TLC (EA/méthanol/NH3 90:10:1) Rf 0,1
Exemple 17
N_-[4-[4-[[ 6-f f 2-Hydroxy-2-[ 4-hydroxy-3- ( hydroxyméthyl)phénylJ -éthylJamino JhexylJoxy JbutylJ phénylJbutanesulfonamide
On hydrogène l'Interm. 134c (350 mg) dans l'éthanol (20 ml) sur oxyde de palladium à 10% sur charbon préréduit (50 mg) et Pt à 5% sur charbon (50 mg) jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. On enlève le catalyseur par filtration sur Hyflo, on fait évaporer l'éthanol, puis on triture avec ER pour donner le CT (193 mg). Pf 81-84°. TLC (toluène/éthanol/ammoniaque 80:20) Rf 0,2.
Exemple 18
Propyl 4-J2-J [6-[ [2-[4-Hydroxy-3- (hydroxyméthyl)phénylJ-2-hydroxyèthylJamino JhexylJoxyJéthylJbenzoate
Mode opératoire 1
On agite et on chauffe au reflux sous azote dans le dioxanne (15 ml) pendant 22 h une solution de 2,2-diméthyl-6-oxiranyl-4H-1,3-benzodioxine (0,76 g) et d'Interm. 120 (1,30 g). On refroidit la solution, on fait évaporer sur de la silice (Merck 9385; 10 g) et on applique la matière imprégnée à la [FCS] él. av. EA à 20%-cyclo-hexane pour donner une huile (0,35 g). On laisse reposer à la TA pendant 3 h une solution de l'huile (0,3 g) dans un mélange de méthanol (15 ml) et d'HCl 2N (5 ml) et on concentre sous vide à 40°. On traite le résidu aqueux avec une solution de bicarbonate de sodium à 8% (25 ml), on extrait avec EA (2 x 25 ml) et on sèche la couche organique, on concentre et on purifie par [FCS] él. av. EA-cyclohexane (3:2) pour donner une huile (180 mg). On hydrogène l'huile (150 mg) dans l'éthanol absolu (10 ml) à la TA et à la pression atmosphérique sur un catalyseur au PdO à 10% sur charbon préréduit (sec, 0,1 g) jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. On enlève le catalyseur par filtration (Hyflo) et on fait évaporer le solvant sous vide à 40° pour donner le produit brut qu'on purifie par [FCS] él. av. toluène/éthanol/NH4OH à 0,88 (39:10:1), puis la trituration avec ER donne le CT (63 mg). Pf 63-65°. TLC (toluène/étha-nol/NH4OH à 0,88 39:10:1) Rf 0,29.
Mode opératoire 2
Une solution d'alpha-(bromométhyl)-2,2-diméthyl-4H-l,3-benzodioxin-6-ylméthanol (0,5 g) et d'Interm. 120 (1,73 g) dans le
1,4-dioxanne sec (15 ml) est mise à reflux pendant 22 h. On fait évaporer le solvant sous vide pour donner une huile qu'on purifie par [FCS] (silice désactivée à la triéthylamine) en éluant avec du cyclohexane-EA (8:2) pour donner une huile (110 mg). L'hydrolyse, puis 5 l'hydrogénation de l'huile telle que décrite dans le mode opératoire 1 donne le composé du titre.
Exemple 19
4-Hydroxy-a'-[[ [6-[4-[(4-hydr oxy-3-méthoxyphényl)-3E-buténylJ-10 oxy JhexylJamino JméthylJ-l ,3-benzènediméthanol
On agite et on chauffe à 75-80° dans le DMF sec (5 ml) sous N2 pendant 2/2 h un mélange d'Interm. 1 (371 mg) et d'Interm. 135 (482 mg), de N,N-diisopropyléthylamine (218 mg). On verse le ]5 mélange dans l'eau (25 ml), on extrait avec EA (2 x 25 ml) et on lave la phase organique avec HCl 0,5N (2 x 20 ml). On ajuste la phase aqueuse à pH 8 avec une solution de NaHC03 à 8%, on extrait avec EA (2 x 25 ml), et on sèche la phase organique (Na2S04), on concentre et on purifie par [FCS] (silice désactivée à la 20 triéthylamine) en éluant avec du méthanol-EA (1:6) pour donner le CT (0,14 g). Pf 48-53° (ramoll. env. 43°). TLC (toluène/éthanol/NH3 à 0,88 39:10:1) Rf 0,18.
Exemple 20
25 a) ( Z) -N-f4-[ 3-[[6-[[2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3- (hydroxy méthyl) phényl] éthylJamino Jhexyl] oxy]-l-propénylJphénylJ acêtamide
On hydrogène le composé de l'exemple 15b (350 mg) dans la Pyridine (10 ml) sur catalyseur de Lindlar préréduit (100 mg) pendant 4 h. On filtre le mélange réactionnel (Hyflo) et on fait évaporer le 30 filtrat pour laisser une gomme qu'on triture avec ER pour donner le composé du titre (127 mg). Pf 105-108°. TLC (EA/méthanol/triéthylamine 90:10:1), Rf 0,08.
On prépare de manière analogue les composés suivants:
35 b) 4-Hydroxy-a!-[[[6- (4-phênylbutoxy) -3,Z-hexênylJaminoJméthyl]-1,3-benzènediméthanol, (0,31 g) àpd composé de l'exemple2Ib (0,4 g). Purification par [C] él. av. EA/méthanol/triéthylamine (92:8:1), trituration avec ER (10 ml). Pf 94-95°. T.l.c. (EA/métha-nol/NH3 9:1:0,1) Rf 0,2.
40 c) 4-Hydroxy-a!-[[[l-méthyl-6-[(4-phényl-3,Z-butényl)oxy]hexyl]-aminojméthylj-l,3-benzènediméthanol, (0,61 g) àpd composé de l'exemple 22a (0,8 g). Pf 71-74°. T.l.c. Si02 désactivée à la triéthylamine (EA/méthanol 19:1) Rf 0,13.
On prépare les composés des exemples 21a et 21b de manière 45 analogue au composé de l'exemple 2a.
Exemple 21
a) 4-Hydroxy-a'-[[[5-(4-phénylbutoxy)-3-pentynyl]aminoJméthylJ-50 1,3-benzènediméthanol, àpd Interm. 1 et Interm. 141. Purification par [C] él. av. EA/méthanol/triéthylamine (90:20:1). Pf 93-94°.
b) 4-Hydroxy-a'-[[ [6- (4-phénylbutoxy ) -3-hexynylJamino Jméthyl]-1,3-benzènediméthanol, àpd Interm. 1 et Interm. 142. Purification par [C] él. av. EA/méthanol/triéthylamine (93:7:1). Pf 60-61°.
55 On prépare les composés des exemples 22a et 22b de manière analogue au composé de l'exemple 6.
Exemple 22
60 a) 4-Hydroxy-a'-[[[ l-mêthyl-6-[(4-phênyl-3-butynyl) oxy Jhexyl]-amino]méthyl]-1,3-benzènediméthanol, (1,56 g) àpd Interm. 1 (2,26 g) et Interm. 148 (3,19 g). Purification par [FCS] él. av. EA/ méthanol/triéthylamine (94:5:1). Pf 95-97°.
b) 4-Hydroxy-a'-[[[l-méthyl-6-(4-phénylbutoxy)-4-hexynylJami-65 no]méthyl]-l,3-benzènediméthanol, (0,67 g) àpd Interm. 1 (0,73 g) et Interm. 147 (1 g). Purification par [C] él. av. EA/méthanol/triéthylamine (9:1:0,1). Pf 57-59°. T.l.c. (EA/méthanol/NH3 9:1:0,1)
Rf 0,2.
27
667 264
Exemple 23
(EIZ)-a'-[ [[ 6-[[4-( L,3-Benzodioxol-5-yl)-3-butényl]oxy JhexylJ-amino]méthyl]-4-hydroxy-l,3-benzènediméthanol, (0,43 g) àpd Interm. 1 (0,7 g) et Interm. 136 (0,9 g) anal, composé de l'exemple la, sauf qu'on acidifie le mélange réactionnel initial à pH 3,0 avec HCl 2M avant basification. Purification par [FCS] (silice désactivée à la triéthylamine) él. av. EA/méthanol/triéthylamine. Pf 68-72°. TLC silice désactivée à la triéthylamine (EA/méthanol/triéthylamine 85:15:1) Rf 0,31.
Exemple 24
4-(4-l [6-[ [2-Hydroxy-2-[4-hydroxy-3- ( hydroxyméthyl)phényl]-éthyl]aminoJhexylJoxy ] butyl]-N,N-diméthylbenzamide
On obtient 0,8 g de ce produit (Pf 57-59°) à partir de 1,1 g de l'Interm. 1 et de 2 g de l'Interm. 123b, de manière comparable à celle de l'exemple 2a.
Exemple 25
Benzoate de N,N-Diêthyl-4-[4-[[6-[[2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymëthyl)phényl] éthyl] amino Jhexyl]oxy ] butylJbenzamide
On obtient 1,1 g de ce sel (Rf 0,2 en Chromatographie sur couche mince) (toluène/éthanol/ammoniac 80:20:1) à partir de 1,1 g de l'Interm. 1 et de 2 g de l'Interm. 123a, puis par réaction avec 0,4 g d'acide benzoïque, de manière analogue à celle de l'exemple 2a.
Exemple 26
4-Hydroxy-a'-[ f[ 6-[ (4-phényl-3,Z-butényl) oxy ]-4-hexynyl] amino ]-méthylj-l ,3-benzènediméthanol
On obtient 0,39 g de ce produit (Pf 72-74°) à partir de 1 g de l'Interm. 1 et de 1,94 g de l'Interm. 146, de manière analogue à celle de l'exemple 6.
On trouvera ci-dessous des exemples de formulations appropriées de composés de l'invention. Le terme « ingrédient actif» est utilisé ici pour représenter un composé de l'invention.
Comprimés
On peut les préparer par les procédés normaux, comme la granulation humide ou la compression directe.
A. Compression directe mgjcomprimé
Ingrédient actif 2,0
Cellulose microcristalline USP 196,5
Stéarate de magnésium BP 1,5
Poids à la compression 200,0
Ces comprimés sont préparés par les procédés usuels de compression directe.
B. Granulation humide
On tamise l'ingrédient actif à travers un tamis approprié et on mélange avec le lactose, l'amidon et l'amidon de maïs prégélatinisé. On ajoute des volumes appropriés d'eau purifiée et on granule les poudres. Après séchage, on tamise les granules et on les mélange avec le stéarate de magnésium. On comprime alors les granules en comprimés en utilisant des poinçons de 7 mm de diamètre.
On peut préparer des comprimés d'autres concentrations en modifiant le rapport de l'ingrédient actif au lactose ou le poids à la compression et en utilisant des poinçons correspondants.
C. Pour l'administration buccale
On tamise l'ingrédient actif à travers un tamis approprié et on mélange avec le lactose, le saccharose et l'hydroxypropylméthyl-cellulose. On ajoute des volumes appropriés d'eau purifiée et on granule les poudres. Après séchage, on tamise les granules et on 5 mélange avec le stéarate de magnésium. On comprime alors les granules en comprimés en utilisant des poinçons appropriés.
On peut revêtir les comprimés d'une pellicule avec des matières formant pellicule appropriées, comme l'hydroxypropylméthylcellu-lose, en utilisant des techniques standard. On peut également revêtir io les comprimés de sucre.
Ingrédient actif Lactose BP Saccharose BP
Hydroxypropylméthylcellulose Stéarate de magnésium BP Poids à la compression mg/capsule 2,0 97,0
1£
100,0
Capsules
Ingrédient actif *Amidon 1500 15 Stéarate de magnésium BP Poids rempli * Forme d'amidon directement compressible.
On tamise l'ingrédient actif et on mélange avec les excipients. On 20 verse le mélange dans des capsules de gélatine dure de taille N° 2 en utilisant un appareillage approprié. On peut préparer d'autres doses en modifiant le poids rempli et si nécessaire en changeant de façon appropriée la taille de la capsule.
Sirop
25
Il peut s'agir d'une présentation avec ou sans saccharose.
A. Sirop de saccharose
Ingrédient actif 30 Saccharose BP Glycérine BP Tampon Arôme Colorant 35 Agent de conservation Eau purifiée BP q.s.p.
mg/dose de 5 ml 2,0 2750,0 500,0
selon les besoins
5,0 ml
On dissout l'ingrédient actif, le tampon, l'arôme, le colorant et l'agent de conservation dans une partie de l'eau et on ajoute la glycérine. On chauffe le reste de l'eau pour dissoudre le saccharose puis on refroidit. On combine les deux solutions, on ajuste au volume et on mélange. On clarifie par filtration le sirop produit.
B. Sirop sans saccharose Ingrédient actif .
Hydroxypropylméthylcellulose USP
(viscosité type 4000)
Tampon | Arôme
Colorant selon les besoins
Agent de conservation Adoucissant Eau purifiée BP q.s.p.
mg/dose de 5 ml 2,0
22,5
5,0 ml
55 On disperse l'hydroxypropylméthylcellulose dans l'eau chaude, on refroidit puis on mélange avec une solution aqueuse contenant l'ingrédient actif et les autres composants de la formulation. On ajuste au volume la solution résultante et on mélange. On clarifie le sirop par filtration.
60
Aérosol sous pression à dose mesurée mgI comprimé 2,0 94,8 86,7 15,0
M
200,0
A. Aérosol en suspension
65 Ingrédient actif micronisé Acide oléique BP Trichlorofluorométhane BP Dichlorodifluorométhane BP
mg/dose mesurée
0,100 0,100 23,64 61,25
par récipient
26,40 mg 2,64 mg 5,67 g 14,70
667 264
28
On micronise l'ingrédient actif dans un broyeur à énergie liquide à un intervalle de taille particulaire fine. On mélange l'acide oléique avec le trichlorofluorométhane à une température de 10-15° et on mélange le médicament micronisé dans la solution avec un mélangeur à fort cisaillement. On verse la suspension de façon mesurée dans des récipients pour aérosols en aluminium, on fixe en pinçant sur les récipients des soupapes de mesure appropriées fournissant 85 mg de suspension et on transfère par pression le dichlorodifluoro-méthane dans les récipients par les soupapes.
B. Aérosol en solution
Ingrédient actif Ethanol BP
Dichlorotétrafluoroéthane BP Dichlorodifluorométhane BP
mg j dose mesurée
0,055 11,100 25,160 37,740
par récipient 13,20 mg 2,66 g 6,04 g 9,06 g
On peut également inclure de l'acide oléique BP ou un agent ten-sioactif approprié, par exemple le Span 85 (trioléate de sorbitan).
On dissout l'ingrédient actif dans l'éthanol avec l'acide oléique ou l'agent tensioactif si on en utilise. On transfère en mesurant la solution alcoolique dans des récipients pour aérosol appropriés, et on la fait suivre par le dichlorotétrafluoroéthane. On fixe en pinçant des soupapes de mesure appropriées sur les récipients et on y transfère par pression le dichlorodifluorométhane à travers les soupapes.
Suppositoires
Ingrédient actif 2,0 mg
*WitepsolH15 q.s.p. 1,0 g * Qualité déposée d'Adeps solidus Ph. Eur.
On prépare une suspension de l'ingrédient actif dans le Witepsol fondu et on la verse, en utilisant un appareillage approprié, dans des moules pour suppositoires d'une taille de 1 g.
mg/ml 0,5 mg
Injection pour l'administration intraveineuse
Ingrédient actif Chlorure de sodium BP selon les besoins Eau injectable BP q.s.p. 1,0 ml
On peut ajouter du chlorure de sodium pour ajuster la tonicité de la solution et on peut ajuster le pH, en utilisant un acide ou une base, à celui de la stabilité optimum et/ou pour faciliter la dissolution de l'ingrédient actif. On peut également utiliser des sels tampons appropriés.
On prépare la solution, on la clarifie et on la verse dans des ampoules de taille appropriée scellées par fusion du verre. On stérilise l'injection en chauffant dans un autoclave en utilisant l'un des cycles appropriés. On peut également stériliser la solution par filtration et la verser dans des ampoules stériles dans des conditions aseptiques. On peut conditionner la solution sous une atmosphère inerte d'azote ou d'un autre gaz approprié.
Cartouches d'inhalation Ingrédient actif micronisé Lactose BP
On mesure les variations de tension de la préparation eh utilisant une gorge de déformation isométrique. Les préparations sont contractées pour la durée du test par inclusion de Prostaglandine F2 x (2,9 x 10_6M) dans le liquide de perfusion.
5 On obtient, au début de chaque test, deux courbes dose-effet par rapport au produit standard, l'isoprénaline
(1 x 10_I2-1 x 10~9 moles),
de façon cumulative, permettant à la relaxation obtenue avec chacune d'atteindre son propre maximum, avant de faire l'incrémentation suivante.
Pour la réalisation de cette courbe dose-effet, on laisse un temps suffisant pour que les tissus récupèrent (15-30 min).
Après ce temps de récupération, on construit les courbes séquen-15 tielles concentration-effet, d'abord pour l'isoprénaline, puis pour le produit testé. Elles sont construites comme suit: on perfuse une faible concentration
(isoprénaline 3 x 10~'°M; produit testé 1 x 10~IOM)
jusqu'à ce que la réponse obtenue atteigne son maximum; on arrête 20 alors la perfusion et on laisse au tissu un temps de récupération de 30 minutes au maximum.
Après cette période, le processus est répété en utilisant des concentrations progressivement croissantes d'agoniste, et ainsi on obtient les courbes concentration-effet en entier. L'activité est déter-25 minée par comparaison des courbes concentration-effet construites ainsi avec les courbes obtenues précédemment pour l'isoprénaline, et ces activités sont exprimées en concentrations équivalentes (isoprénaline = 1). Par exemple, on calcule le rapport CE50 pour le composé testé CE5o pour isoprénaline
La durée de l'action est aussi mesurée pour chaque réponse, et on prend le temps à partir de l'arrêt de la perfusion jusqu'à une récupération de 50%. On fait les diagrammes des durées en fonction 35 de l'amplitude de la réponse et, de là, on détermine les durées pour les réponses correspondant à 50% du maximum.
Les composés décrits dans les exemples ont en général des activités de l'ordre de 0,05 à 5,0 (exprimées en concentration équivalente, isoprénaline = 1) que l'on détermine en utilisant le test de la trachée 40 de cobaye décrit ci-dessus.
Le tableau ci-après donne les activités de quelques-uns de ces composés:
Tableau
30
50
mg/cartouche 0,200 25,0
On micronise l'ingrédient actif dans un broyeur à énergie liquide jusqu'à un intervalle de taille particulaire fine avant le mélange avec le lactose de qualité comprimé normale dans un mélangeur à haute énergie. On verse le mélange pulvérulent dans des capsules de gélatine dure N° 3 sur une encapsuleuse appropriée. On administre le contenu des cartouches en utilisant un inhalateur de poudre comme le Rotahaler de Glaxo.
L'action stimulante des composés inventés sur les récepteurs adrénergiques ß2 est déterminée de la façon suivante:
Préparation de lambeaux de trachée de cobaye
Des anneaux trachéens sont montés dans un appareil à perfusion et sont perfusés en continu avec une solution oxygénée physiologique (milieu de Kreb's) contenant de l'indométacine (2,4 x 10_6M) et de l'atropine (4 x 10~7M) à 27°, à une vitesse de 2 ml/min.
Composé de l'exemple N°
Activité (isoprénaline = 1)
lb
0,3
lf
1,0
2c
0,08
2h
1,0
3
0,64
9a
0,6
9f
0,57
10a
0,54
10b
1,5
10t
0,45
12
0,23
15b
1,6
19
1,0
20c
0,26
21a
0,3
En général, les composés selon l'invention sont non toxiques aux 65 doses utilisées en thérapeutique.
Ainsi, par exemple, le composé de l'exemple lb ne produit pas d'effet nocif quand on l'administre oralement à des cobayes à une dose de 5 mg/kg.
r

Claims (4)

    667 264
  1. \ / 1 2
    •=• OH
    où R12, R13 et R14 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur et Rls est un atome d'hydrogène,
    avec un agent alcoylant de formule générale (V):
    LCHXCH2 OCH2 YAr (V)
    R2
    où L est un groupe sortant, les groupes protecteurs éventuellement présents étant éliminés, le composé étant, si désiré, isolé comme sel ou produit de solvatation physiologiquement acceptable, ou transformé en un autre sel ou produit de solvatation acceptable.
    20. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1 ou d'un de leurs sels ou produits de solvatation physiologiquement acceptables, pour la préparation d'un composé de formule (I) où R1 est un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'on procède à l'alcoy-lation d'une amine de formule générale (IV) où R12, R13 et R14 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, et R15 est un atome d'hydrogène ou un groupe transformable en un atome d'hydrogène dans les conditions de la réaction, avec un composé de formule générale (VI):
    R2COXCH2OCH2YAr (VI)
    en présence d'un agent réducteur, les groupes protecteurs éventuellement présents étant éliminés, le composé étant, si désiré, isolé comme sel ou produit de solvatation physiologiquement acceptable, ou transformé en un autre sel ou produit de solvatation acceptable.
    21. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1 ou d'un de leurs sels ou produits de solvatation physiologiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on déprotège un intermédiaire protégé de formule (VIII) :
    R120CK2
    R1
    Rl30_y \—CHCH2NRll4CXCH20CH2YAr (VIII) ÛH R2
    où R12, R13 et R14 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, sauf qu'au moins un des radicaux R12, R13 et R14 est un groupe protecteur, le composé étant, si désiré, isolé comme sel ou produit de solvatation physiologiquement acceptable, ou transformé en un autre sel ou produit de solvatation acceptable.
    22. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1 ou d'un de leurs sels ou produits de solvatation physiologiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on réduit un intermédiaire de formule générale (IX) :
    \
    • —-■ «
    r13o_.^ \—X1-X2-X3-CH20CH2Y"Ar (IX) • - ' '■ ♦
    OÙ
    Ar est un groupe tel que défini dans la revendication 1 ou transformable en un tel groupe par réduction;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    667 264
    1. Composés de formule générale (I):
    HOCH,
    Rl
    // \ I
    HO- • ^ ^.-(JHCH2NHÇXCH20CH2YAr (I)
    •=• OH R2
    caractérisés en ce que
    Ar représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi: a) les atomes d'halogène; b) Q-Q-alcoyle; c) —(CH2)qR, où R est un hydroxy, CrC6-alcoxy, — NR3R4 où R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, ou un groupe C1-C4-alcoyle, ou encore où —NR3R4 forme un groupe amino hétérocyclique saturé qui a de 5 à 7 chaînons et contient éventuellement dans le noyau un ou plusieurs atomes choisis entre —O— ou —S— ou un groupe —NH— ou —N(CH3) —, NR5COR6 où R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Ci-C4-alcoyle, et R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe C,-C4-alcoyle, C,-C4-alcoxy, phényle, ou —NR3R4, —NRsS02 R7 où R7 représente un groupe Q-C^alcoyle, phényle ou —NR3R4,
    — COR8 où R8 représente hydroxy, CrC4-alcoxy ou —NR3R4,
    — SR9 où R9 est un atome d'hydrogène, ou un groupe Ci-C4-alcoyle ou phényle, —SOR9, S02R9, ou — CN, et q représente un nombre entier allant de 0 à 3; d) — 0(CH2)rR10 où R10 représente un groupe hydroxy ou Cj-C4-alcoxy et r est un nombre entier 2 ou 3, et e) des groupes — N02 ou un groupe alcoylènedioxy de formule
    — 0(CH2)p0 —, où p représente un nombre entier 1 ou 2;
    R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe C1-C3-alcoyle avec la précision que le total des atomes de carbone dans R1 et R2 ne dépasse pas 4;
    X représente une chaîne Cj-Cy-alcoylène, Cz-C7-alcénylène ou C2-C7-alcynylène, et
    Y représente une liaison, ou une chaîne C1-C6-alcoylène, C2-C6-alcénylène ou C2-C6-alcynylène avec les précisions que le total des atomes de carbone dans X et Y est de 2 à 10 et que, lorsque X représente un Cj-C-7-alcoylène, et Y représente une liaison ou un C1-C6-alcoylène, alors le groupe Ar est un groupe phényle substitué, avec la précision supplémentaire que, lorsqu'il est substitué par un groupe alcoylènedioxy ou un ou deux substituants seulement choisis entre les atomes d'halogène ou les groupes C1-C3-alcoyle ou C1-C3-alcoxy, il contient au moins un substituant additionnel qui est différent de ces substituants,
    et leurs sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables.
  2. \2 ,
    .—. Rl
    HO—^ \-CHCH2NHC(CH2)m-0-(CH2)n-Ar (la) \ / \ lo
    .=• OH R2
    caractérisés en ce que m est un nombre entier allant de 2 à 8, et n est un nombre entier allant de 1 à 7 avec la précision que le total de m + n est de 4 à 12;
    Ar représente un groupe phényle substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les groupes a) à d) tels que définis dans la revendication 1 et e) des groupes — N02,
    et leurs sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables.
    10. Composés selon la revendication 9, caractérisés en ce que Ar représente un groupe phényle substitué par 1 ou 2 substituants choisis entre hydroxy, — NR3R4 où R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, ou un groupe C1-C4-alcoyle, ou
    —NR3R4 forme un groupe amino hétérocyclique saturé qui a de 5 à 7 chaînons et contient éventuellement dans le noyau un ou plusieurs atomes choisis entre —N—, —O— ou —S— ; —NR5COR6 où R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Q-C^-alcoyle, et R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe Q-Q-alcoyle, Cj-C4-alcoxy, phényle ou —NR3R4; —NR5S02R7 où R7 représente un groupe C1-C4-alcoyle, phényle ou — NR3R4; —COR8 où R8 représente un hydroxy, unCi-C4-alcoxy ou —NR3R4; —SR9 où R9 est un atome d'hydrogène, ou un groupe Ci-C4-aIcoyle ou phényle; —SOR9, S02R9, —N02 ou — CHjR11 oùR11 est un hydroxy ou —NR3R4;
    R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe C1-C3-alcoyle avec la précision que le total des atomes de carbone dans R1 et R2 ne dépasse pas 4.
    11. Composés selon les revendications 9 et 10, caractérisés en ce que la chaîne — (CH2)m— contient de 3 à 8 atomes de carbone.
    12. Composés selon la revendication 11, caractérisés en ce que la chaîne —(CH2)m— est —(CH2)3—, —(CH2)4—, —(CH2)5— ou (CH2)6-, et la chaîne -(CH2)„- est -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, — (CH2)5 —, — (CH2)6— ou — (CH2)7 —.
    13. Composés selon la revendication 1, parmi les 4-hydroxy-a1-[[[6-[3-[4-(hydroxyméthyl)phényl]propoxy]hexyl]a-
    mino]méthyl]benzènediméthanol ;
    4-hydroxy-al-[[[5-[2-[4-(phénylthio)phényl]éthoxy]phényl]ami-no]méthyl]-1,3-benzènediméthanol ;
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que la chaîne X contient de 2 à 7 atomes de carbone.
    2
    REVENDICATIONS
  3. 3
    667 264
    4-hydroxy-a1-[[[6-[2-[4-(l-pipéridinyl)phényl]éthoxy]hexyl]ami-no]méthyl]-l,3-benzènediméthanol;
    méthyl4-[3-[[6-[[2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxymêthyl)phé-nyl]éthyl]amino]hexyl]oxy]propyl]benzoate;
    a1-[[[6-[4-(4-amino-3,5-diméthylphényl)butoxy]hexyl]amino]mé-thyl]-4-hydroxy-l,3-benzènediméthanol;
    et leurs sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables.
    14. Composés selon la revendication 1, parmi les 4-hydroxy-a1-[[[6-[4-(4-hydroxyphényl)butoxy]hexyl]amino]-
    méthyl]-l ,3-benzènediméthanol ;
    a1-[[[6-[3-(4-amino-3,5-dichlorophényl)propoxy]hexyl]amino]mé-thyl]-4-hydroxy-1,3-benzènediméthanol ;
    et leurs sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables.
    15. Composés selon la revendication 1, parmi les 4-hydroxy-a1-[[[6-[2-[4-(méthylthio)phényl]êthoxy]hexyl]amino]-
    méthyl]-l ,3-benzènediméthanol ;
    4-hydroxy-a1-[[[6-[3-[4*(méthoxyméthyl)phényl]propoxy]hexyl]-amino]méthyl]-1,3-benzènediméthanol ;
    4-hydroxy-a1-[[[6-[3-[4-(2-méthoxyéthoxy)phényl]propoxy]hex-yl]amino]méthyl]-l ,3-benzènediméthanol ;
    4-hydroxy-a1-[[[6-[3-[4-(l-pipéridinly)phényl]propoxy]hexyl]ami-no]méthyl]-1,3-benzènediméthanol ;
    4-hydroxy-a1-[[[6-[3-[4-pyrrolidinyl)phényl]propoxy]hexyl]ami-no]méthyl]-1,3-benzènediméthanol ;
    4-hydroxy-a1-[[[6-[2-[4-(l-pyrrolidinyl)phényl]éthoxy]hexyl]ami-no]méthyl]-1,3-benzènediméthanol ;
    N-[4-[4-[[6-[[2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxyméthyl)phényl]-éthyl]amino]hexyl]oxy]butyl]phényl]butanesulfonamide;
    et leurs sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables.
    16. Composés selon la revendication 1 parmi les
    éthyl 4-[3-[[6-[[2-hydroxy-2-[4-hydroxy-3-(hydroxyméthyl)phé-nyl]amino]hexyl]oxy]propyl]benzoate;
    propyl 4-[2-[[6-[[2-[4-hydroxy-3-(hydroxyméthyl)phényl]-2-hydroxyéthyl]amino]hexyl]oxy]éthyl]benzoate;
    et leurs sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables.
    17. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 ou un de ses sels ou produits de solvatation physiologiquement acceptables, avec un support ou excipient physiologiquement acceptable.
    18. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1 ou d'un de leurs sels ou produits de solvatation physiologiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale (II):
    ri2och_
    \*
    R130-.^ —Z (H)
    \ _ /
    • ■■■■ - •
    où Z représente un groupe
    -CH-CH2 ou -CHCH2L
    \/ I
    O OH
    R12 et R13 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, et L représente un groupe sortant, avec une amine de formule générale (III):
    R1 I
    R14HNCXCH2OCH2YAr (ni)
    R2
    où R14 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, les groupes protecteurs éventuellement présents étant éliminés, le composé étant, si désiré, isolé comme sel ou produit de solvatation physiologiquement acceptable, ou transformé en un autre sel ou produit de solvatation acceptable.
    19. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1 ou d'un de leurs sels ou produits de solvatation physiologiquement acceptables, pour la préparation d'un composé de formule (I) où R1 est un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'on procède à l'alcoy-lation d'une amine de formule générale (IV):
    R120CH2
    r130_.^ \—CHCH ,NR1 ""R 1 5 (IV)
    3. Composés selon les revendications 1 et 2, caractérisés en ce que le nombre total d'atomes de carbone dans les chaînes X et Y est de 4 à 10 compris.
    4. Composés selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que la chaîne X est — (CH2)2 —, — (CH2)3 —, — (CH2)4—,
    —(CH2)s —, -CH2C = C-, -(CH2)2CH = CH-, -(CH2)2Ce=C-, -CH = CHCH2-, -CH = CH(CH2)2- ou
    — CH2C = CCH2 —,etlachaîne Y est —CH2 —, —(CH2)2 —,
    —(CH2)3 —, — (CH2)4—, — (CH2)3—, —(CH2)6—, —CH = CH—, -C = C-, -CH2CH = CH- ou -CH2C=C-.
    5. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 et R2 sont tous deux des atomes d'hydrogène, R1 est un atome d'hydrogène et R2 est un groupe alcoyle en Cj à C3 ou R1 et R2 sont tous deux des groupes méthyles.
    6. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que les groupes phényles représentés par Ar contiennent un, deux ou trois substituants choisis entre chlore, brome, iode, fluor, méthyle, éthyle,
    — (CH2)qR où R est hydroxy, méthoxy, éthoxy, amino, méthyl-amino, éthylamino, diméthylamino, diéthylamino, morpholino, pi-péridino, pipérazino, N-méthylpipérazino, — NHCHO, NHCOR6
    où R6 est Ci^-alc., par exemple méthyle, éthyle, isopropyle ou n-butyle, Q-Q-alcoxy, par exemple méthoxy, éthoxy, isopropoxy ou n-butoxy, phényle, amino ou N,N-diméthylamino, —N(CH3)COCH3, —NR5S02R7 où R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R7 représente méthyle, éthyle, isopropyle, n-butyle ou phényle, — NHS02NH2, — NHS02N(CH3)2,
    — COOH, -COOCH3, -CONH2, -CON(CH3)2, -CONR3R4 où NR3R4 est pipéridino, morpholino, pipérazino ou N-méthylpipé-razino, —SR9 où R9 est méthyle, éthyle ou phényle, — SOCH3,
    — S02CH3, ou CN, et q est 0,1,2 ou 3, —N02, —0(CH2)20H, -0(CH2)30H, -0(CH2)20CH3 ou encore -0(CH2)20CH2CH3.
    7. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Ar est un groupe phényle monosubstitué par le groupe — (CH2)qR où R est un Cj-C6-alcoxy, et q est un nombre entier 1, 2 ou 3 ou R est
    —NR3R4, NR5S02R7, -COR8, -SR9 ou 0(CH2)rR10.
    8. Composés selon la revendication 7, caractérisés en ce que Ar est un groupe phényle monosubstitué par —OH, — CH2OH,
    —(CH2)2OH, — (CH2)3OH, — CH2OCH3, — NH(CH3), —N(CH3)2, —NHCH2CH3, morpholino, pyrrolidino, pipéridino, -CH2N(CH3)2, — CH2-pipéridino, -NHS02CH3, -NHS02(CH2)2CH3, -NHS02(CH2)3CH3, —NHS02-phényle, -NHS02N(CH3)2, -C02H, -C02CH3, -C02CH2CH3, -C02(CH2)2CH3, -CONH2, -CON(CH3)2, -SCH3, —SCH2CH3, —S-phényle, ou —0(CH2)20CH3.
    9. Composés de formule générale (la) selon la revendication 1 :
    HOCH,
  4. 4
    R13 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur;
    X1 est — CH(OH)— ou un groupe transformable en celui-ci par réduction ;
    X2 est — CH2NR14 ou un groupe transformable en celui-ci par réduction, R14 représentant un groupe protecteur;
    X3 est —CR'R2X ou un groupe transformable en celui-ci par réduction;
    X4 est — CH2OR12 ou un groupe transformable en celui-ci par réduction, R12 représentant un groupe protecteur;
    Y est tel que défini dans la revendication 1 ou est un groupe transformable en celui-ci par réduction, au moins un des radicaux X1, X2, X3, X4 représentant ou contenant un groupe réductible, les groupes protecteurs éventuellement présents étant éliminés, le composé étant, si désiré, isolé comme sel ou produit de solvatation physiologiquement acceptable, ou transformé en un autre sel ou produit de solvatation acceptable.
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