CH661497A5 - Composes de phenethanolamine. - Google Patents

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CH661497A5
CH661497A5 CH1977/84A CH197784A CH661497A5 CH 661497 A5 CH661497 A5 CH 661497A5 CH 1977/84 A CH1977/84 A CH 1977/84A CH 197784 A CH197784 A CH 197784A CH 661497 A5 CH661497 A5 CH 661497A5
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hydroxy
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Ian Frederick Skidmore
Lawrence Henry Charles Lunts
Harry Finch
Alan Naylor
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Description

La présente invention concerne des composés de phénéthanolamine ayant une action stimulante des ß-adrenorecepteurs, des pro-
et, lorsque R1 et R2 sont des groupes différents, l'atome de carbone 65 auquel ces groupes sont attachés.
Les composés selon l'invention comprennent donc tous leurs énantiomères, diastéréo-isomères et mélanges, y compris les racéma-tes. On préfère les composés où l'atome de carbone dans le groupe
661 497
4
-CH-I
OH
est dans la configuration R.
Dans la formule générale (I), la chaîne — (CH2)m— peut être, par exemple, -(CH2)3-, -(CH2)4-, (CH2)5-, -(CH2)6- ou —(CH2)7—, et la chaîne —(CH2)n— peut être, par exemple, —(CH2)2—, — (CH2)3—, — (CH2)4, —(CH2)5 — ou (CH2)6 —.
De préférence, le.total du nombre d'atomes de carbone dans les chaînes —(CH2)m — et — (CH2)„ est de 6 à 12 compris et peut être, par exemple, 7, 8, 9 ou 10. On préfère en particulier les composés où le total de m + n est 7, 8 ou 9.
Les composés de formule générale (I) préférés sont ceux où m vaut 3 et n vaut 6, ou bien où m vaut 4 et n vaut 3,4 ou 5, ou bien où m vaut 5 et n vaut 2, 3, 4 ou 5, ou bien où m vaut 6 et n vaut 2 ou 3.
R1 et R2, par exemple, peuvent être l'un et l'autre des groupes méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle, sauf que, si l'un des radicaux R1 et R2 est un groupe propyle ou isopropyle, l'autre est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. Ainsi, par exemple, R1 peut être un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle ou propyle. R2, par exemple, peut être un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.
R1 et R2 représentent l'un et l'autre de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.
Un groupe préféré de composés est celui où R1 et R2 sont tous deux des atomes d'hydrogène. Dans un autre groupe de composés préférés, R1 est un atome d'hydrogène et R2 est un groupe alcoyle en ci à c3, en particulier un groupe méthyle. Dans encore un autre groupe préféré de composés, R1 et R2 sont tous deux des groupes méthyle.
R1 I
La chaîne — C(CH2)mO(CH2)11— dans la formule générale (1) I
R2
peut être, par exemple, — (CH2)40(CH2)4 —, (CH2)sO(CH2)2 —,
-(CH2)50(CH2)3, — (CH2 )sO(CH2 )4—,
ch3 ch3
l I •
- ch(ch2)40(ch2)3 -, - ch(ch2)40(ch2)4 -,
ch3 ch3
I I
-CH(CH2)sO(CH2)3, -CH(CH2)sO(CH2)4-,
CH3 Rj
I I
-C(CH2)50(CH2)2, ou -CH(CH2)50(CH2)2-,
I
ch3
où R1 est un méthyle, un éthyle ou un propyle.
Comme exemples de substituants éventuels qui peuvent être présents sur le groupe phényle représenté par Ar, on peut citer les atomes de brome, d'iode ou, en particulier, de chlore ou de fluor, ou les groupes méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy. En général, Ar est de préférence un groupe phényle non substitué. Selon une autre préférence, Ar est un groupe phényle substitué par un substituant, en particulier un atome de fluor ou de chlore ou un groupe méthoxy ou méthyle.
Les sels physiologiquement acceptables appropriés des composés de formule générale (I) comprennent les sels d'addition d'acides dérivés d'acides inorganiques et d'acides organiques, comme les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, phosphates, maléates, tartra-tes, citrates, benzoate, 4-méthoxybenzoates, 2- ou 4-hydroxybenzoa-tes, 4-chlorobenzoates, p-toluènesulfonates, méthanesulfonates, as-corbates, salicylates, acétates, fumarates, succinates, lactates, gluta-rates, gluconates, tricarballylates, hydroxynaphtalènecarboxylates, par exemple 1-hydroxy- ou 3-hydroxy-2-naphtalènecarboxylates, ou oléates. Les composés peuvent également former des sels avec les bases appropriées. Comme exemples de tels sels, on peut citer les sels de métaux alcalins (par exemple de sodium et de potassium), et les sels de métaux alcalino-terreux (par exemple de calcium et de magnésium).
Les composés selon l'invention ont une action de stimulation sélective des p2-adrénorécepteurs, qui en outre est d'un profil particulièrement intéressant. L'action stimulante a été mise en évidence chez le cobaye, où on a montré que les composés provoquent une relaxation de la trachée isolée contractée au PGF2ß. Dans une autre expérience, on a montré que les composés de l'invention confèrent une protection contre la bronchoconstriction induite par l'histamine lorsqu'on les administre par inhalation ou par voie orale à des cobayes conscients. Dans les deux expériences, les composés selon l'invention présentent une durée d'action particulièrement longue. On a mis en évidence l'action sélective des composés selon l'invention chez le rat ou le cobaye. On y a montré que les composés ont peu ou pas d'effet sur les oreillettes gauches de rat ou de cobaye isolés (tissus Pj-adrénorécepteurs) à des concentrations où ils provoquent une relaxation de la tranchée isolée contractée au PGF2a. On a également montré que les composés selon l'invention inhibent la libération anaphylactique des agents spasmogènes et inflammagènes à partir de tissus humains sensibilisés, par exemple de fragments de poumon.
On peut utiliser les composés selon l'invention dans le traitement des maladies associées à une obstruction réversible des voies aériennes comme l'asthme et la bronchite chronique.
Les composés selon l'invention peuvent également être utilisés pour le traitement de l'accouchement prématuré, de la dépression et des défaillances cardiaques congestives, et sont également indiqués comme utiles pour le traitement des maladies inflammatoires et allergiques de la peau, du psoriasis, des maladies dermatologiques prolifêratives, du glaucome, et dans le traitement des états où il y a avantage à abaisser l'acidité gastrique, en particulier dans l'ulcération gastrique et gastro-duodénale.
Un groupe particulièrement important de composés, étant donné la longue durée d'action intéresssante qu'ils ont présentée dans nos expériences, répond à la formule (la) :
HOCH,
\ \ f1
HO F y ÇHCH2NHC(CH2)m-0-(CH2)n-Ar (la)
\=J OH R2
où
R1 et R2 sont tels que définis par la formule générale (I);
m est un nombre entier allant de 3 à 6,
n est un nombre entier allant de 2 à 6, et
Ar est un phényle ou un phényle substitué par un groupe méthoxy ou méthyle, ou mieux un atome de fluor ou de chlore, et leurs sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables, dans tous les cas le total des atomes de carbone dans les chaînes — (CH2)m— et — (CH2)„ étant un nombre entier allant de 7 à 10 compris, en particulier 7, 8 ou 9.
Un groupe préféré de composés de formule (la) est celui où R1 et R2 représentent l'un et l'autre un atome d'hydrogène.
Dans un autre groupe préféré de composés de formule (la), R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R2 est un groupe méthyle.
Dans un autre groupe de composés de formule (la), R1 et R2 représentent l'un et l'autre un atome d'hydrogène et Ar est un phényle ou un phényle substitué par un groupe méthoxy, ou de préférence un atome de fluor ou de chlore.
Un groupe de composés particulièrement apprécié répond à la formule (la) où R1 et R2 représentent l'un et l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, m vaut 4 ou 5, n vaut 2, 3 ou 4, et Ar est un phényle ou un phényle substitué par un atome de chlore ou de fluor ou un groupe méthoxy ou méthyle, et leurs sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
661 497
Comme composés particulièrement importants, on peut citer les suivants:
4-hydroxy-a1-[[[6-(4-phênylbutoy)hexyl]amino]méthyl]-l,3-benzènediméthanol; et ses sels physiologiquement acceptables;
4-hydroxy-aI-[[[7-(3-phénylpropoxy)hexyl]amino]méthyl]-l,3-benzènediméthanol; et ses sels physiologiquement acceptables;
4-hydroxy-a1-[[[6-(2-phényléthoxy)hexyl]amino]méthyl]-l,3-benzènediméthanol; et ses sels physiologiquement acceptables;
4-hydroxy-a1 -[[[5-(4-phénylbutoxy)pentyl]amino]méthyl]-1,3-benzènediméthanol; et ses sels physiologiquement acceptables;
4-hydroxy-a1-[[[l-méthyl-6-(2-phényléthoxy)hexyl]amino]mé-thyl]-l,3-benzènediméthanol; et ses sels physiologiquement acceptables;
4-hydroxy-a1-[[[l-méthyI-5-(3-phénylpropoxy)pentyl]amino]mé-thyl]-l,3-benzènediméthanol; et ses sels physiologiquement acceptables;
4-hydroxy-a1-[[[l-méthyl-5-(4-phénylbutoxy)pentyl]amino]mé-thyl]-l,3-benzènediméthanol; et ses sels physiologiquement acceptables;
4-hydroxy-a1-[[[l-éthyl-6-(2-phényléthoxy)hexyl]amino]méthyl]-1,3-benzènediméthanol; et ses sels physiologiquement acceptables;
a1 -[[[1,1 -diméthyl-6-(2-phényléthoxy)hexyl]amino]méthyl-4-hydroxy-l,3-benzènediméthanol; et ses sels physiologiquement acceptables;
a1-[[[6-[2-(4-fluorophényl)éthoxy]-l-méthylhexyl]amino]méthyl]-4-hydroxy-l,3-benzènediméthanol; et ses sels physiologiquement acceptables;
4-hydroxy-a1-[[[6-[3-(4-méthoxyphényl)propoxy]-l-méthylhexyl]-amino]méthyl]-l,3-benzènediméthanol; et ses sels physiologiquement acceptables;
4-hydroxy-a1-[[[l-méthyl-6-(4-phénylbutoxy)hexyl]amino]mé-thyl]-l,3-benzènediméthanol; et ses sels physiologiquement acceptables;
4-hydroxy-a1-[[[6-[2-(4-méthylphényl)éthoxy]hexyl]amino]mé-thyl]-l,3-benzènediméthanol; et ses sels physiologiquement acceptables;
a1-[[[6-[2-(3-chlorophényl)éthoxy]hexyl]amino]méthyl]-4-hydroxy-l,3-benzènediméthanol; et ses sels physiologiquement acceptables;
4-hydroxy-a1-[[[6-[2-(4-méthoxyphényI)éthoxy]hexyI]amino]mé-thyl]-l,3-benzènediméthanol; et ses sels physiologiquement acceptables;
a1-[[[6-[3-(4-fluorophényl)propoxy]hexyl]amino]méthyl]-4-hydroxy-l,3-benzènediméthanol; et ses sels physiologiquement acceptables.
L'invention fournit donc en outre les composés de formule (I) et leurs sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables aux fins d'application dans le traitement ou la prophylaxie de maladies associées à une obstruction réversible des voies aériennes chez des sujets humains ou animaux. L'invention fournit également les composés de formule (I) et leurs sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables et les compositions qui les contiennent avec des instructions pour leur application dans le traitement ou la prophylaxie des maladies associées à une obstruction réversible des voies aériennes chez des sujets humains ou animaux.
Les composés selon l'invention peuvent être formulés aux fins d'administration de n'importe quelle manière commode. L'invention inclut donc dans sa portée les compositions pharmaceutiques comprenant au moins un composé de formule (I) ou un de ses sels ou produits de solvatation physiologiquement acceptables formulés aux fins d'application en médecine humaine ou vétérinaire. Les compositions de ce genre peuvent être présentées aux fins d'application avec des supports ou excipients physiologiquement acceptables, éventuellement avec des agents médicinaux supplémentaires.
Les composés peuvent être formulés sous une forme appropriée à l'administration par inhalation ou insufflation, ou à l'administration orale, buccale, parentérale, locale (y compris nasale) ou rectale. On préfère l'administration par inhalation ou insufflation.
Pour l'administration par inhalation, il est commode de livrer les composés selon l'invention sous la forme d'une présentation de liquide de pulvérisation en aérosol dans des emballages pressurisés avec utilisation d'un vecteur approprié, comme le dichlorodifluoro-méthane, le trichlorofiuorométhane, le dichlorotétrafluoroéthane. le dioxyde de carbone ou un autre gaz approprié, ou dans un nébuli-seur. Dans le cas d'un aérosol pressurisé, on peut déterminer l'unité posologique en fournissant une soupape pour fournir une quantité mesurée.
Autre possibilité, pour l'administration par inhalation ou insufflation, les composés selon l'invention peuvent prendre la forme d'une composition en poudre sèche, par exemple un mélange pulvérulent du composé et d'une base de poudre appropriée comme le lactose ou l'amidon. La composition de poudre peut être présentée sous une forme posologique unitaire dans, par exemple, des capsules ou des cartouches, par exemple de gélatine, ou des emballages «blister» à partir desquels on peut administrer la poudre à l'aide d'un inhalateur ou d'un insufflateur.
Pour l'administration orale, la composition pharmacuetique peut prendre la forme, par exemple, de comprimés, de capsules, de poudres, de solutions, de sirops ou de suspensions préparées par des moyens classiques avec des excipients acceptables.
Pour l'administration buccale, la composition peut prendre la forme de comprimés, de gouttes ou de pastilles formulés de façon classique.
Les composés de l'invention peuvent être formulés pour l'administration parentérale. Les formulations injectables peuvent être présentées sous forme posologique unitaire dans des ampoules, ou dans des récipients multidoses avec addition d'un agent de conservation. Les compositions peuvent prendre des formes telles que suspensions, solutions ou émulsions dans des supports huileux ou aqueux, et peuvent contenir des agents de formulation comme des agents de suspension, de stabilisation et/ou de dispersion. L'ingrédient actif peut également être sous forme de poudre aux fins de reconstitution avec un support approprié, par exemple l'eau apyrogène stérile, avant l'emploi.
Pour l'administration locale, la composition pharmacuetique peut prendre la forme d'onguents, de lotions ou de crèmes formulés de façon classique, avec par exemple une base aqueuse ou huileuse, généralement avec addition d'agents épaississants et ou de solvants appropriés. Pour l'application nasale, la composition peut prendre la forme d'un liquide de pulvérisation, formulé par exemple sous la forme d'une solution ou suspension aqueuse ou sous la forme d'un aérosol avec utilisation d'un vecteur approprié.
Les composés de l'invention peuvent également être formulés dans des compositions rectales comme les suppositoires ou les lavements à garder, par exemple contenant des bases pour suppositoires classiques comme le beurre de cacao ou un autre glycéride.
En ce qui concerne les compositions pharmaceutiques décrites ci-dessus pour l'administration orale, buccale, rectale ou locale, elles peuvent être présentées de façon classique associées à des formes de libération contrôlée.
Comme dose quotidienne de composé actif pour le traitement chez l'homme on peut proposer de 0,0005 mg à 100 mg, que l'on peut commodément administrer en une ou deux doses. La dose précise employée dépend naturellement de l'âge et de l'état du malade ainsi que du mode d'administration. Ainsi, une dose appropriée pour l'administration par inhalation va de 0,0005 mg à 10 mg, pour l'administration orale de 0,02 mg à 100 mg, et pour l'administration parentérale de 0,001 mg à 2 mg.
On peut préparer les composés selon l'invention par un certain nombre de procédés, tels que décrits ci-dessous où m, n, Ar, R1 et R2 sont tels que définis pour la formule générale I, sauf indications contraires. Dans les procédés généraux (1) à (3) décrits ci-dessous, l'étape finale dans la réaction peut être l'enlèvement d'un groupe protecteur. Les groupes protecteurs appropriées et leur enlèvement sont décrits dans le procédé général (4) ci-dessous.
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Selon un procédé général (1), on peut préparer un composé de formule générale (I) par alcoylation. On peut utiliser des procédés classiques d'alcoylation.
Ainsi, par exemple, dans un procédé (a), on peut préparer un composé de formule générale (I) où R1 est un atome d'hydrogène par alcoylation d'une amine de formule générale (II):
— chch_nr3r4
I 2
oh
(où R3, R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur et R4 est un atome d'hydrogène), puis par enlèvement de tout groupe protecteur éventuellement présent.
La réaction d'alcoylation (a) peut être conduite en utilisant un agent alcoylant de formule générale (III):
LCH(CH2)mO(CH2)„Ar I
R2
(III)
(où L représente un groupe sortant, par exemple un atome d'halogène comme le chlore, le brome ou l'iode, ou un groupe hydrocar-bylsulfonyloxy comme méthanesulfonyloxy ou /»-toluènesulfonyl-oxy).
L'alcoylation est de préférence conduite en présence d'un fixateur d'acide approprié, par exemple de bases inorganiques comme le carbonate de sodium ou de potassium, de bases organiques comme la triéthylamine, la diisopropyléthylamine ou la pyridine, ou d'al-coylène-oxydes comme l'éthylène-oxyde ou le propylène-oxyde. La réaction est commodément conduite dans un solvant comme l'acéto-nitrile ou un éther, par exemple le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, une cétone, par exemple la butanone ou la méthylisobutylcétone, un amide substitué, par exemple le diméthylformamide, ou un hydrocarbure chloré, par exemple le chloroforme, à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant.
Selon un autre exemple (b) d'un procédé d'alcoylation, on peut préparer un composé de formule générale (I) où R1 représente un atome d'hydrogène par alcoylation d'une amine de formule générale (II) comme il a été défini ci-dessus, sauf que R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe transformable en un tel atome dans les conditions de la réaction, avec un composé de formule générale (IV):
R2CO(CH2)m—O—(CH2 )n Ar que le diéthyléther ou le to7.-butyl-méthyl-éther, ou le tétrahydrofuranne.
Lorsqu'on utilise un composé de formule (II) où R3 et R4 sont l'un et l'autre des atomes d'hydrogène, on peut former l'imine inter-5 médiaire de formule (V) :
(II)
CHCH2N=C(CH2)m-0-(CH2)nAr (V)
I 12
OH R
[où R6 et R5 sont tels que définis pour la formule (II)].
La réduction de l'imine en utilisant les conditions décrites ci-dessus, suivie, si nécessaire, par l'enlèvement de tout groupe pro-15 tecteur éventuellement présent, donne un composé de formule générale (I).
Lorsqu'on désire utiliser un intermédiaire protégé de formule générale (II), il est particulièrement commode d'utiliser de l'hydrogène et un catalyseur métallique tel que décrit ci-dessus avec les groupes 20 protecteurs R3, R5 et R6 qui sont susceptibles d'être transformés en un atome d'hydrogène dans ces conditions réductrices, en évitant ainsi la nécessité d'une étape séparée de déprotection. Les groupes protecteurs de ce type appropriés comprennent les groupes aryl-méthyle comme le benzyle, le benzhydryle et l'a-méthylbenzyle. 25 Dans un second procédé général (2), on peut préparer par réduction un composé de formule générale (I). Ainsi, par exemple, on peut préparer un composé de formule générale (I) en réduisant un intermédiaire de formule générale (VI):
r5<V-H/^-
x1-x2-x3-ch20ch 2x-ar
(VI)
(IV)
en présence d'un agent réducteur, suivie si nécessaire par l'enlèvement de tout groupe protecteur éventuellement présent.
Comme exemples de groupes appropriés représentés par R4 qui sont transformables en un atome d'hydrogène, on peut citer les groupes arylméthyle comme le benzyle, l'a-méthyl-benzyle et le benzhydryle.
Les agents réducteurs appropriés comprennent l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique comme le platine, l'oxyde de platine, le palladium, le nickel de Raney ou le rhodium, sur un support, comme le charbon de bois, en utilisant un alcool, par exemple l'éthanol, ou un ester, par exemple l'acétate d'éthyle, ou un éther, par exemple le tétrahydrofuranne, ou l'eau, comme solvant de la réaction, ou un mélange de solvants, par exemple un mélange de deux ou plusieurs de ceux qui viennent d'être décrits, à température et pression normales ou élevées, par exemple entre 20 et 100° C et entre 1 et 10 atmosphères.
Autre solution, lorsqu'un des radicaux R3 et R4 ou les deux sont des atomes d'hydrogène, l'agent réducteur peut être un hydrure comme le diborane ou un hydrure métallique comme le borohydrure de sodium, le cyanoborohydrure de sodium ou l'hydrure de lithium-aluminium. Les solvants appropriés pour la réaction avec ces agents réducteurs dépendent de l'hydrure particulier utilisé, mais comprennent des alcools tels que le méthanol ou l'éthanol, ou des éthers tels
35 (où Rs est tel que défini pour la formule générale (II) et au moins l'un des radicaux X, X1, X2, X3 et X4 représente un groupe réductible et le ou les autres prennent la signification appropriée comme suit, à savoir X représente CH2OR6, X1 représente — CH(OH)—, X2 représente —CH2NR3, X3 représente — CR1R2(CH2)m_I— et 40 X4représente —(CH2)„_i—), puis, si nécessaire, en enlevant tout groupe protecteur éventuellement présent.
Les groupes réductibles appropriés comprennent ceux où X est un groupe — COjR1 (où R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, aryle ou aralcoyle) ou — CHO, X1 est un groupe 45 — C = O, X2 est un groupe — CH2NY — (où Y représente un groupe transformable en hydrogène par hydrogénation catalytique, par exemple un groupe arylméthyle comme benzyle, benzhydryle ou a-méthylbenzyle), ou un groupe imine (—CH = N—) ou un groupe —CONH—, et X3 est un groupe — CO(CH2)m_1 —, ou un groupe 50 —CRJR2X5 — où X5 est un alcénylène en C2 à C7 ou un alcynylène en C2 à C7, ou X2 —X3 — est un groupe — CH2N = CR2(CH2)m_,, et X4 est un alcénylène en C2 à C6 ou un alcynylène en C2 à C6.
Dans un aspect commode du procédé de réduction, le groupe R5 peut être un groupe transformable en hydrogène dans les conditions 55 réductrices employées et peut être par exemple un groupe arylméthyle tel que benzyle, benzhydryle ou a-méthylbenzyle.
On peut conduire la réduction en utilisant des agents réducteurs commodément employés pour la réduction des acides carboxyliques,. des aldéhydes, des esters, des cétones, des imines, des amides, des 6o éthylènes, des acétylènes et des aminés protégées. Ainsi par exemple, lorsque X dans la formule générale (VI) représente un groupe —C02R7 où —CHO, on peut réduire en un groupe — CH2OH en utilisant un hydrure tel que le diborane ou un hydrure métallique complexe tel que l'hydrure de lithium-aluminium, l'hydrure de so-65 dium-bis(2-méthoxyéthoxy)aluminium, le borohydrure de sodium, l'hydrure de diisobutylaluminium ou le triéthylborohydrure de lithium dans un solvant comme un éther, par exemple le tétrahydrofuranne ou le diéthyléther, ou un hydrocarbure halogéné, par
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exemple le dichlorométhane à une température allant de 0°C au reflux.
Lorsque X1 dans la formule générale (VI) représente un groupe — C = O, on peut le réduire en un groupe — CH(OH)— en utilisant de l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique comme décrit ci-dessus pour le procédé (1) partie (b). Autre solution, l'agent réducteur peut être, par exemple, un hydrure comme le diborane, ou un hydrure métallique comme l'hydrure de lithium-aluminium, l'hydrure de sodium bis(2-méthoxyéthoxy)aluminium, le borohydrure de sodiuum ou l'hydrure d'aluminium. La réaction peut être conduite dans un solvant, si cela se révèle approprié un alcool, par exemple le méthanol ou l'éthanol, ou un éther comme le tétrahydrofuranne, ou un hydrocarbure halogéné comme le dichlorométhane.
Lorsque X2 dans la formule générale (VI) représente un groupe CH2NY ou le groupe — CH = N—, ou — X2—X3 représente —CH2N = CR2(CH2)m_i, on peut réduire cela en un groupe -CH2NH- ou — CH2NHCHR2(CH2 )m_ [ en utilisant de l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique tel que décrit ci-dessus pour le procédé (1) partie (b). Autre solution, lorsque X2 ou -X2-X3 est le groupe -CH = N- ou -CH2N =
CR2(CH2)m_ i, on peut le réduire en un groupe — CH2NH — ou CH2NHCHR2(CH2)m_! en utilisant un agent réducteur et des conditions telles que celles qui viennent d'être décrites pour la réduction de X1 lorsque cela représente un groupe — C = O.
Lorsque X2 ou X3 dans la formule générale (VI) représente un groupe — CONH— ou — CO(CH2)m_, — , on peut le réduire en un groupe —CH2NH— ou —CH2(CH2)m_!— en utilisant un hydrure comme le diborane ou un hydrure métallique complexe comme l'hydrure de lithium-aluminium ou l'hydrure de sodium-bis(2-méthoxy-éthoxy)aluminium dans un solvant comme un éther, par exemple le tétrahydrofuranne ou le diéthyl-éther.
Lorsque X3 dans la formule générale (VI) représente un groupe —CR'R^5 —, on peut le réduire en un groupe —CR1R2(CH2)m_1 — en utilisant de l'hydrogène en présence d'un catalyseur comme le platine ou le palladium sur un support comme le charbon de bois dans un solvant comme un alcool, par exemple l'éthanol ou le méthanol, ou un ester, par exemple l'acétate d'éthyle, ou un éther, par exemple le tétrahydrofuranne, à température et pression normales ou élevées.
Lorsque X4 est un alcénylène en C2 à C6 ou un alcynylène en C2 à C6, on peut le réduire en — (CH2)n_1— en utilisant de l'hydrogène et un catalyseur tels que ceux qui viennent d'être décrits. Dans cet aspect du procédé de réduction, les produits de départ de formule (VI) appropriés comprennent ceux où CR1R2X5 et/ou X4 contiennent chacun une liaison — C = C— ou — C = C—. Lorsque tous deux contiennent des liaisons insaturées, elles peuvent être semblables ou différentes.
Comme exemples particuliers du procédé de réduction, on peut citer les cas où l'on prépare un composé de formule générale (I) où —(CH2)m— représente —(CH2)5— à partir d'un composé correspondant où —(CH2)m— représente — CH = CH(CH2)3 —, -C s C(CH2)3-, -(CH2)2CH = CHCH2- ou —(CH2)2C s CCH2 —. Dans d'autres exemples, on peut préparer un composé de formule générale (I) où — (CH2)„— représente —(CH2)4— ou —(CH2)3— par réduction d'un composé correspondant de formule générale (I) où — (CH2)n— représente — CH2CH = CH-CH2, -CH2C = CCH2, -CH2CH2CH = CH-, -CH2CH2C = C-, -CH2CH = CH ou -CH2C = C-.
Dans les procédés de réduction qui viennent d'être décrits, les groupes X et R5, dans un composé de formule (VI), peuvent ensemble commodément représenter un groupe
Rï
R9
OCH2-
Lorsque la réduction est terminée, le clivage de ce groupe, en utilisant par exemple un acide dilué dans un solvant comme l'eau à température normale, donne un composé de formule (I).
Selon un autre procédé général (3), on peut obtenir un composé 5 de formule générale (I) par réaction d'un composé de formule générale (VII):
(VII)
(où Z représente un groupe
-ÇH-CH2 ou -CHCH2L, O OH
et L, R5 et R® sont tels que définis ci-dessus, avec une amine de formule générale (VIII):
20
R1
I
Y^HQCH,), - O - (CH2)n - Ar
(VIII)
R2
où R8 et R9, qui peuvent être semblables ou différents, représentent l'un et l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle ou aryle.
25 (où Y1 est un atome d'hydrogène ou un groupe transformable en un tel atome par hydrogénation catalytique), suivie par l'enlèvement de tout groupe protecteur éventuellement présent, comme il est dit ci-dessous.
Les groupes Y1 appropriés transformables en un atome d'hydro-
30 gène comprennent les groupes arylméthyle tels que benzyle, benzhydryle ou a-méthylbenzyle.
La réaction peut être conduite en présence d'un solvant approprié, par exemple un alcool, tel que l'éthanol, un hydrocarbure halogéné, par exemple le chloroforme, un amide substitué, par exemple
35 le diméthylformamide, ou un éther comme le tétrahydrofuranne ou le dioxanne à une température allant de la température ambiante au reflux, éventuellement en présence d'une base comme une amine organique, par exemple la diisopropyléthylamine ou une base inorganique comme le carbonate de sodium.
40 Les aminés intermédiaires de formule générale (VIII) et leurs sels d'addition d'acides sont des composés nouveaux et forment un autre aspect de l'invention. Un groupe d'amines de formule générale (VIII) particulièrement apprécié est constitué par celles où le nombre total d'atomes de carbone dans les groupes représentés par:
45 » R1
C(CH2)m et (CH2)n
I
R2
50 va de 7 à 13 compris.
Dans un autre procédé général (4), on peut obtenir un composé de formule générale (I) par déprotection d'un intermédiaire protégé de formule générale (IX) :
R1
CHCH2NR3C(CH2)m-0-(CH2)n-Ar (IX)
I I 2
OH R
60 (où R3, Rs et R6 sont tels que définis ci-dessus sauf qu'au moins l'un des radicaux R3, R5 et R6 est un groupe protecteur).
Le groupe protecteur peut être n'importe quel groupe protecteur classique, par exemple tel que décrit dans «Protective Groups in Organic Chemistry», dir. pubi., J.F.W. McOmie (Plenum Press,
65 1973). Comme exemples de groupes protecteurs d'hydroxyle appropriés représentés par R5 et R6, on peut citer les groupes aralcoyle comme le benzyle, le diphénylméthyle ou le triphénylméthyle, et le tétrahydropyranyle. Comme exemples de groupes protecteurs
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d'amino appropriés représentés par R3, on peut citer les groupes aralcoyle comme benzyle, a-méthylbenzyle, diphénylméthyle ou tri-phénylméthyle et les groupes acyle comme trichloroacétyle ou tri-fluoro acétyle.
La déprotection pour donner un composé de formule générale (I) peut s'effectuer en utilisant des techniques classiques. Ainsi, par exemple, lorsque R5, R6 et/ou R3 sont un groupe aralcoyle, on peut les cliver par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur métallique (par exemple de palladium sur charbon de bois).
Lorsque R5 et/ou R6 sont un tétrahydropyranyle, on peut les cliver par hydrolyse dans des conditions acides. Les groupes acyle représentés par R3 peuvent être enlevés par hydrolyse, par exemple avec une base comme l'hydroxyde de sodium, ou un groupe comme trichloroacétyle ou trifluoroacétyle peut être enlevé par réduction avec, par exemple, le zinc et l'acide acétique.
Dans un mode de réalisation particulier du procédé de déprotec-tion (4), Rs et R6 peuvent représenter ensemble un groupe protecteur comme dans un composé de formule générale (X) :
CHCH-NHC(CH
OH
(où R8 et R9 sont tels que définis ci-dessus).
On peut obtenir un composé de formule générale (I) par traitement d'un composé de formule générale (X) avec un acide dilué, par exemple l'acide chlorhydrique, dans un solvant comme l'eau ou un alcool comme l'éthanol à température normale ou élevée.
Dans les procédés généraux (1) à (4) décrits ci-dessus, le composé de formule (I) obtenu peut être sous la forme d'un sel, commodément sous la forme d'un sel physiologiquement acceptable. Si on le désire, ces sels peuvent être transformés en la base libre correspondante en utilisant des procédés classiques.
On peut préparer des sels physiologiquement acceptables des composés de formule générale (I) en faisant réagir un composé de formule générale (I) avec un acide ou une base approprié(e) en présence d'un solvant approprié comme l'acétonitrile, l'acétone, le chloroforme, l'acétate d'éthyle, ou d'un alcool, par exemple le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol.
On peut également préparer les sels physiologiquement acceptables à partir d'autres sels, y compris d'autres sels physiologiquement acceptables, des composés de formule générale (I), en utilisant des procédés classiques.
Lorsqu'on désire un énantiomère spécifique d'un composé de formule générale (I) possédant un atome de carbone asymétrique, on peut l'obtenir en dédoublant un mélange d'énantiomères d'un composé correspondant de formule générale (I) en utilisant des procédés classiques.
Ainsi, dans un exemple, on peut utiliser un acide optiquement actif approprié pour former des sels avec un mélange d'énantiomère d'un composé de formule générale (I). On peut séparer le mélange de sels isomériques connu, par exemple par cristallisation fractionnée, pour donner les sels diastéréo-isomériques à partir desquels on peut isoler l'énantiomère requis d'un composé de formule générale (I) par transformation en la base libre désirée.
On peut également synthétiser les énantiomères d'un composé de formule générale (I) possédant un atome de carbone asymétrique à partir des intermédiaires optiquement actifs appropriés en utilisant l'un quelconque des procédés généraux ici décrits.
Lorsqu'un composé de formule (I) contient deux atomes de carbone asymétriques, on peut en obtenir les diastéréo-isomères ou énantiomères spécifiques à partir d'un produit de départ asymétrique approprié ou par séparation d'un mélange approprié d'isomère en utilisant les techniques qui viennent d'être décrites.
Les procédés appropriés pour préparer les composés intermédiaires utilisés dans les procédés généraux ci-dessus sont décrits ci-
dessous. Dans l'exposé qui suit, Ar, m, n, R1, R2, R3, R4, Y et Y1, Z, X, X1, X2, X3 et L sont tels que définis ci-dessus sauf indications contraires. «Hai» représente un atome d'halogène. Lorsqu'on désire un intermédiaire avec des groupes hydroxyle et/ou amino protégés, on peut l'obtenir en utilisant des procédés de protection classiques, par exemple ceux décrits par McOmie (voir procédé (4) ci-dessus).
On peut préparer les composés intermédiaires de formule générale (III) par réaction d'un alcool de formule générale (XI):
Ar(CH2)nOH (XI)
avec un alcane disubstitué de formule générale (XII):
LCH2(CH2)mL1 (XII)
(où L1 est tel que défini ci-dessus pour L, et L et L1 peuvent être semblables ou différents), éventuellement dans un solvant comme le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide à une température allant jusqu'à point d'ébullition. On conduit la réaction en commençant par générer Fanion de l'alcool de formule générale (XI) en ajoutant par exemple du sodium, de l'hydrure de sodium ou une base forte comme l'hydroxyde de sodium et un catalyseur de transfert de phase comme le sulfate de tétrabutylammonium. On peut éventuellement ajouter un solvant comme le dichlorométhane ou le tétrahydrofuranne. La réaction peut être conduite à la température ambiante ou à des températures augmentées.
Les composés de formules générale (XI) et (XII) peuvent être des composés connus ou peuvent être préparés par des procédés analogues à ceux utilisés pour la préparation des composés connus.
On peut préparer les aldéhydes intermédiaires de formule générale (IV) (où R2 représente un atome d'hydrogène) par oxydation d'un alcool de formule générale (XIII):
Ar(CH2)nO(CH2)mCH2OH (XIII)
avec un agent oxydant comme le chlorochromate de pyridinium dans un solvant comme un hydrocarbure halogéné, par exemple le dichlorométhane. On peut préparer les alcools de formule (XIII) à partir des composés de formule (III), par exemple par réaction avec l'acétate de sodium, puis par hydrolyse du produit avec par exemple l'hydroxyde de sodium.
On peut préparer les cêtones intermédiaires de formule (IV) (où R2 représente un groupe alcoyle) par réaction d'un complexe de Gri-gnard d'un halogénure de formule (XIV) :
Ar(CH2)nO(CH2)mHal (XIV)
avec un halogénure d'acyle R2COCl ou un anhydride (R2C0)20 dans un solvant comme un éther, par exemple le diéthyléther ou le tétrahydrofuranne. On peut préparer les halogénures de formule (XIV) par alcoylation d'un alcool de formule (XI) avec un alcane disubstitué de formule L(CH2)mHal comme il est dit ci-dessus pour la préparation de composés de formule (III). Les composés L(CH2)mHal sont des composés connus, ou peuvent être préparés par des procédés analogues à ceux qui sont utilisés pour la préparation des composés connus.
On peut préparer les composés intermédiaires de formule générale (VI) aux fins d'application dans le procédé général (2) par un certain nombre de procédés.
Ainsi, par exemple, on peut préparer les intermédiaires de formule générale (VI) où X1 est un groupe -C = Oà partir d'une halocétone de formule (XV):
COCH.Hal par réaction avec une amine de formule générale (VIII). La réaction peut être conduite dans un solvant froid ou chaud, par exemple le tétrahydrofuranne, le ?er/.-butylméthyl-éther, le dioxanne, le chloroforme, le diméthylformamide, racètonitrile, ou une cétone comme la s
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butanone ou la mêthylisobutylcétone, ou un ester, par exemple l'acétate d'éthyle, de préférence en présence d'une base comme la diiso-propyléthylamine, le carbonate de sodium ou un autre fixateur d'acide comme le propylène-oxyde. Lorsque — (CH2)m— et/ou —(CH2)„— dans l'amine de formule (VII) contiennent une liaison insaturée, on peut obtenir dans ce procédé un intermédiaire de formule (VI) où X3 est — CR1R2XS — et/ou X4 est un alcénylène en C2 à Ctì ou un alcynylène en C2 à C6.
On peut réduire les intermédiaires de formule générale (VI) où X1 est un groupe — C = O pour donner l'intermédiaire correspondant où X1 est un groupe — CH(OH) — en utilisant par exemple un hydrure métallique comme le borohydrure de sodium dans un solvant, par exemple l'éthanol.
On peut obtenir les iminocétones de formule générale (VI), c'est-à-dire où X2 est un groupe — CH = N—, à partir d'un dérivé de phénylglyoxal de formule (XVI):
COCHO
(XVI) 20
On peut préparer les intermédiaires de formule (VI) où X2 représente — CONH — par réaction d'une amine de formule (VIII) avec un acide de formule (XIX) :
(XIX)
en présence d'un agent de couplage comme le dicyclohexylcarbodi-imide.
On peut préparer les composés de formule (VII) où Z représente un groupe
— CHCHjHal
I
OH
à partir d'une halocétone de formule (XX):
R60CH
par réaction avec une amine de formule (VIII) où Y1 représente un atome d'hydrogène, dans un solvant comme le benzène, le tétrahydrofuranne ou un alcool, par exemple l'éthanol, à des températures allant jusqu'au reflux. On peut obtenir les dérivés de phénylglyoxal de formule générale (XVI) à partir d'une halocétone de formule (XV) par action d'un dialcoylsulfoxyde comme le diméthylsul-foxyde.
Lorsque X et R5 dans le glyoxal de formule (XVI) représentent ensemble un groupe
RS och,-
R9
on peut ultérieurement réduire l'iminocétone de formule (VI), ainsi formée en utilisant ce procédé, en utilisant un hydrure métallique comme le borohydrure de sodium dans un solvant comme l'éthanol pour donner un composé de formule (X).
On peut préparer les intermédiaires de formule générale (VI) où X3 est un groupe —CO(CH2)m— par acylation d'une amine de formule (XVII):
X
X-'-CHjNHR3
(XVII)
en utilisant un ester ou un dérivé activé d'un acide de formule (XVIII):
Ar(CH2)n0(CH2)mC02H (XVIII)
Les dérivés activés appropriés comprennent le chlorure d'acide, un anhydride ou un imidazolide. La réaction peut être éventuellement conduite dans un solvant comme le tétrahydrofuranne, le benzène ou le chloroforme, éventuellement en présence d'une base comme la pyridine ou la triéthylamine. Les acides (XVIII) peuvent être utilisés directement si l'on ajoute un agent de couplage comme le dicyclohexylcarbodiimide.
On peut obtenir les acides de formule (XVIII) par traitement d'un alcool de formule générale (XIII) avec un agent oxydant approprié, par exemple le dichromate de pyridinium dans un solvant comme le diméthylformamide.
On peut obtenir les intermédiaires de formule (VI) où —X2—X3— représente —CH2N = CR2(CH2)m_i par réaction d'une amine de formule (XVII) où R3 est un atome d'hydrogène avec un composé de formule (IV), dans un solvant comme l'acéto-nitrile.
r 0-
COCH2HaI
(XX)
25 par réduction en utilisant par exemple un hydrure métallique comme le borohydrure de sodium dans un solvant comme l'éthanol.
On peut déplacer l'atome d'halogène pour donner d'autres composés de formule générale (VII) où Z est un groupe
30
-CHCH2L
I
OH
où L est un groupe sortant différent d'un atome d'halogène.
On peut préparer les composés de formule (VII) où Z représente
35 -CH-ÇH2
où Z représente
CHCH2L
40 |
OH
par traitement avec une base, par exemple une amine, qui peut être par exemple un composé de formule générale (Vili), ou une base inorganique comme l'hydroxyde de sodium dans un solvant comme 45 l'éthanol.
On peut préparer les aminés de formule généale (VIII) où Y1 est un groupe transformable en hydrogène et R' et R2 sont l'un et l'autre des atomes d'hydrogène par réaction d'un composé de formule générale (III) où R2 est un atome d'hydrogène avec une so amine YNH2. La réaction peut être conduite en l'absence ou en présence d'un solvant comme une cétone, par exemple la butanone ou la méthyl-isobutyl-cétone, un éther, par exemple le tétrahydrofuranne ou un amide substitué, par exemple le diméthylformamide, éventuellement en présence d'une base, comme le carbonate de 55 sodium, ou d'une amine organique, par exemple la triéthylamine ou la N,N-diisopropyléthylamine, à des températures comprises entre 0°C et le reflux. Si on le désire, la réaction ultérieure avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique comme le platine dans un solvant comme un alcool, par exemple l'éthanol, donne un 60 composé de formule (VIII) où Y1 est un atome d'hydrogène.
On peut également préparer des aminés de formule (VIII) où R1 est un atome d'hydrogène par alcoylation réductrice d'une amine Y'NH2, où Y1 est un groupe transformable en hydrogène avec un composé de formule (IV), si nécessaire suivie par une transformation 65 du groupe Y1 en un atome d'hydrogène comme il vient d'être dit.
La réaction peut être effectuée par un hydrogène en l'absence ou en présence d'un solvant comme un alcool, par exemple l'éthanol, avec un catalyseur métallique comme la platine ou le palladium, ou
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10
en utilisant un hydrure métallique complexe comme le borohydrure de sodium ou le cyanoborohydrure de sodium dans un alcool, par exemple l'éthanol.
Un procédé pour donner des aminés de formule (VIII) où R1 et R2 peuvent être tous deux des groupes alcoyle utilise un acide de formule (XXI):
R1
H02CC(CH2)ra0(CH2)„Ar
I
R2
(XXI)
L'acide est transformé par l'intermédiaire de son chlorure et de son azide par une réaction de Curtius pour donner l'amine de formule (VIII) où Y1 est un atome d'hydrogène. La réaction fait intervenir une transposition thermique de l'azide en un isocyanate, que l'on hydrolyse par traitement avec une base inorganique, par exemple l'hydroxyde de sodium aqueux, éventuellement dans un solvant comme l'éthanol.
On peut préparer les acides de formule (XXI) par alcoylation de l'acide (XXII):
R1
CHC02H I
R2
(XXII)
Par l'intermédiaire de son dérivé dilithio avec un agent alcoylant de formule (XIV) dans un solvant comme l'éther, par exemple le tétrahydrofuranne à basse température comme entre 0°C et la température ambiante.
Les composés de formules (II), (IV), (XVII), (XIX), (XX), (XXI) et (XXII) sont des composés connus ou peuvent être obtenus par des procédés analogues à ceux qui sont utilisés pour la préparation des composés connus.
On trouvera ci-dessous des exemples de formulations appropriées de composés de l'invention. Le terme «ingrédient actif» est utilisé ici pour représenter un composé de l'invention et peut être, par exemple, le composé de l'exemple 2.
Comprimés
On peut les préparer par les procédés normaux comme par granulation humide ou compression directe.
A. Compression directe mg/comprimé
Ingrédient actif 2,0
Cellulose microcristalline USP 196,5
Stéarate de magnésium BP 1,5
Poids à la compression 200,0
On tamise l'ingrédient actif à travers un tamis approprié, on mélange avec les excipients et on comprime en utilisant des poinçons de 7 mm de diamètre.
On peut préparer des comprimés de concentrations différentes en modifiant le rapport de l'ingrédient actif à la cellulose microcristalline ou le poids à la compression et en utilisant des poinçons appropriés.
stéarate de magnésium. On comprime alors les granules en comprimés en utilisant des poinçons de 7 mm de diamètre.
On prépare des comprimés de concentrations différentes en modifiant le rapport de l'ingrédient actif au lactose ou le poids à la 5 compression ou en utilisant des poinçons appropriés.
C. Pour administration buccale mg/comprimé
Ingrédient actif 2,0
Lactose BP 94,8
10 Saccharose BP 86,7
Hydroxypropylméthylcellulose 15,0
Stéarate de magnésium BP 1,5
Poids à la compression 200,0
15 On tamise l'ingrédient actif à travers un tamis approprié et on mélange avec le lactose, le saccharose et l'hydroxypropylméthylcel-lulose. On ajoute des volumes appropriés d'eau purifiée et on granule les poudres. Après séchage, on tamise les granules et on mélange avec le stéarate de magnésium. On comprime alors les 20 granules pour donner des comprimés en utilisant des poinçons appropriés.
On peut revêtir les comprimés d'une pellicule avec des matières appropriées formant pellicule, comme l'hydroxypropyl-méthylcellu-lose, en utilisant des techniques standard. On peut également revêtir 25 les comprimés de sucre.
mgI capsule 2,0 97,0
1,0
100,0
Capsules
Ingrédient actif 3o *Amidonl500
Stéarate de magnésium BP Poids de la capsule remplie * Forme d'amidon directement compressible
On tamise l'ingrédient actif et on le mélagne avec les excipients. 35 On verse le mélange dans des capsules de gélatine dure de taille N° 2 en utilisant un équipement approprié. On peut préparer d'autres doses en modifiant le poids de la capsule remplie et, si nécessaire, en changeant la taille de la capsule de manière appropriée.
40 Sir°P
Il peut s'agir d'une présentation avec ou sans saccharose. A. Sirop au saccharose mg!dose de 5 ml 2,0 2750,0 500,0
ad libitum
B. Granulation humide
Ingrédient actif Lactose BP Amidon BP
Amidon de maïs prégélatinisé BP Stéarate de magnésium BP Poids à la compression mgI comprimé 2,0 151,5 30,0 15,0 1,5 200,0
On tamise l'ingrédient actif à travers un tamis approprié et on mélange avec le lactose, l'amidon et l'amidon de maïs prégélatinisé. On ajoute des volumes appropriés d'eau purifiée et on granule les poudres. Après séchage, on tamise les granules et on mélange avec le
Ingrédient actif .. Saccharose BP
45
Glycérine BP Tampon
Agent de sapidité Colorant 50 Agent de conservation
Eau purifiée BP q.s.p. 5,0 ml
On dissout l'ingrédient actif, le tampon, l'agent de sapidité, le colorant et l'agent de conservation dans une partie de l'eau et on ajoute la glycérine. On chauffe le reste de l'eau pour dissoudre le sac-55 charose puis on refroidit. On combine les deux solutions, on les ajuste au volume et on mélagne. On clarifie par filtration le sirop produit.
B. Sans saccharose mg/dose de 5 ml
60 Ingrédient actif 2,0
Hydroxypropyl-méthylcellulose USP
(viscosité type 4000) 22,5
Tampon
Agent de sapidité
65 Colorant ^ ad libitum
Agent de conservation Adoucissant
Eau purifiée BP q.s.p. 5,0 ml
11
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On disperse l'hydroxypropyl-méthylcellulose dans l'eau chaude, on refroidit puis on mélange avec une solution aqueuse contenant l'ingrédient actif et les autres composants de la formulation. On ajuste au volume la solution obtenue et on mélange. On clarifie par filtration le sirop produit.
Aérosol pressurisé à dose mesurée A. Aérosol en suspension mgjdose mesurée par conteneur
Ingrédient actif micronisé 0,100 26,40 mg
Acide oléique BP 0,010 2,64 mg
Trichlorofluorométhane BP 23,64 5,67 g
Dichlorodifluorométhane BP 61,25 14,70 g
On micronisé l'ingrédient actif dans un broyeur à énergie fluide pour obtenir un intervalle de taille particulaire fine. On mélange l'acide oléique avec le trichlorofluorométhane à une température de 10-15°C et on mélange le médicament micronisé dans la solution avec un mélangeur à haut pouvoir de cisaillement. On délivre la suspension en quantité mesurée dans des conteneurs pour aérosol en aluminium et on fixe sur les conteneurs avec des replis des soupapes de mesure appropriées fournissant 85 mg de suspension et on pousse du dichlorodifluorométhane par pression dans les conteneurs à travers les soupapes.
B. Aérosol en solution mg/dose mesurée par conteneur
Ingrédient actif 0,100 24,0 mg
Ethanol BP 7,500 1,80 g
Trichlorofluorométhane BP 18,875 4,53 g
Dichlorodifluorométhane BP 48,525 11,65 g
On peut également inclure de l'acide oléique BP, ou un agent tensio-actif approprié, par exemple le Span 85 (trioléate de sorbi-tan).
On dissout l'ingrédient actif dans l'éthanol avec l'acide oléique ou l'agent tensio-actif si on en utilise. On délivre de façon mesurée la solution alcoolique dans les conteneurs pour aérosol appropriés, suivie par le trichlorofluorométhane. On fixe avec des replis des soupapes de mesure appropriée sur les conteneurs et on pousse du dichlorodifluorométhane par pression dans ces conteneurs à travers les soupapes.
Suppositoires
Ingrédient actif 2,0 mg
WitepsolH15* q.s.p. 1,0 g
* Qualité déposée d'Adeps solidus Ph. Euro.
On prépare une suspension de l'ingrédient actif dans le Witepsol fondu et on la verse, en utilisant un équipement approprié, dans des moules pour suppositoires d'une taille de 1 g.
Injection pour administration intraveineuse
Ingrédient actif 0,5 mg
Chlorure de sodium BP ad libitum
Eau injectable BP q.s.p. 1,0 ml
On peut ajouter du chlorure de sodium pour ajuster la tonicité de la solution et on peut ajuster le pH, en utilisant un acide ou une base, à celui de la stabilité optimum et/ou pour faciliter la dissolution de l'ingrédient actif. On peut également utiliser des sels tampons appropriés.
On prépare la solution, on la clarifie et on la verse dans des ampoules de taille appropriée scellées par fusion du verre. On stérilise l'injection en chauffant dans un autoclave en utilisant un des cycles acceptables. On peut également stériliser la solution par filtration et la verser dans des ampoules stériles dans des conditions aseptiques. On peut conditionner la solution sous une atmosphère inerte d'azote ou d'un autre gaz approprié.
Cartouches pour inhalation mg/cartouche
Ingrédient actif micronisé 0,200
Lactose BP q.s.p. 25,0
On micronisé l'ingrédient actif dans un broyeur à énergie fluide pour obtenir un intervalle de taille particulaire fine avant de mélanger avec du lactose de qualité normale pour compression dans un mélangeur haute énergie. On verse le mélange pulvérulent dans des capsules de gélatine dure N° 3 sur une encapsuleuse appropriée. On administre le contenu des cartouches en utilisant un inhalateur de poudre comme le Rotahaler Glaxo.
Les exemples suivants précisent l'invention.
Les températures sont en degrés Celsius. On conduit la Chromatographie en couche mince (CCM) sur Si02, et «sécher» se réfère au séchage en utilisant du sulfate de magnésium, sauf indications contraires.
On utilise les abréviations suivantes : DMF = diméthylformamide,
THF = tétrahydrofuranne,
AE = acétate d'éthyle,
ER = diéthyléther,
CX = cyclohexane,
HX = hexane,
SA = saumure;
Chromatographie instantanée sur colonne [CIC] — sur silice [CICS]
— sur silice désactivée à la triéthylamine ;
CCM EN = CCM sur Si02 désactivée à la triéthylamine.
Eluants utilisés pour la Chromatographie et la CCM : [A] = CX-ER (19:1); [B] = CX-ER (9:1); [C] = ER-CX-triéthylamine (60:40:1); [D] = CX-ER (1:4); [E] = CX-AE (19:1); [F] = CX-ER (4:1); [G] = ER; [H] = AE; [I] = AE-méthanol-triéthylamine (9:1:0,1); [J] = CX-ER (7:3); [K] = CX-AE (9:1); [L] = CX-ER (3:1); [M] = AE-CH3OH-NH3 (9:1:0,1); [N] = AE-CH3OH (9:1); [O] = CX-ER (1:1).
L'intermédiaire 1 est l'a1-(aminométhyl)-4-hydroxy-l,3-benzène-diméthanol.
Intermédiaire 2
[2-f ( 6-Bromohexyl ) oxy ]êthyl] benzène
On chauffe à 65-70° pendant 4 h un mélange de phénéthylaleool (20 g) de 1,6-dibromohexane (195 g) et de bisulfate de tétrabutylam-monium (3,0 g) dans une solution de NaOH à 50% p/v (100 ml). On verse le mélange réactionnel refroidi dans H20 (400 ml) et on extrait avec CX (2 x 300 ml). On fait évaporer sous vide les extraits séchés pour donner un liquide jaune que l'on purifie par distillation à pression réduite pour donner le composé du titre sous la forme d'un liquide incolore (26 g), Pcb 110°/0,1 mmHg. CCM (AE) Rf 0,62.
Intermédiaire 3
[4-[( 6-Bromohexyl ) oxy Jbutyl]benzène
On ajoute en plusieurs fois du NaH (dispersion à 46% dans l'huile; 6,5 g) à une solution de 4-phényl-l-butanol (15,0 g) et de 1,6-dibromohexane (48,8 g) dans le THF (200 ml) sous azote. On fait refluer pendant 27 h la suspension obtenue et on la traite avec H20 (80 ml). On extrait le mélange avec ER (2 x 200 ml) et on fait évaporer l'extrait séché pour laisser une huile orange. On purifie l'huile sur une colonne de silice (800 ml) [A] pour donner une huile jaune qui après distillation donne le composé du titre sous la forme d'une huile incolore (15,0 g), Peb 90-9570,1 mmHg.
h'intermédiaire 4 est l'a1-[[bis(phénylméthyl)amino]méthyl]-l,3-benzènediméthanol.
Intermédiaire 5
3-[ [ ( 6-Bromohexyl) oxy Jpropyl] benzène
On agite rapidement du 3-phénylpropanol (3,00 g) et du 1,6-dibromohexane (16,10 g, 10,2 ml) à la TA avec du sulfate acide de té-tra-n-butylammonium (0,5 g) et NaOH aqueux 12,5M (16 ml) pendant 30 h. On dilue le mélange avec H20 (80 ml), on extrait avec
5
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25
30
35
40
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50
55
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ER (3 x 100 ml) et on lave les extraits organiques réunis successivement avec H20 (80 ml) et SA (80 ml). On fait évaporer les extraits séchés et on purifie l'huile résiduelle par CIC, en éluant avec CX (équivalent d'une colonne), puis avec AE-CX (1:20) pour donner le composé du titre (5,35 g) sous la forme d'une huile incolore.
Analyse pour C15H23BrO:
Calculé: C60,2 H 7,75 Br26,7 %
Trouvé: C 60,25 H 7,8 Br 26,45%
Intermédiaire 6
1-[4-[ (6-Bromohexyl) oxy ] butylJ-2-méthoxy benzène
On ajoute en plusieurs fois du NaH (dispersion à 46% dans l'huile; 1,36 g) à une solution de 2-méthoxybenzènebutanol (5,0 g) et de 1,6-dibromohexane (13,8 g) dans le THF (50 ml). On fait refluer la suspension pendant 20 h et on la traite avec précaution avec H20 (20 ml). On extrait l'émulsion obtenue avec ER (2 x 50 ml) et on fait évaporer l'extrait séché pour laisser une huile jaune. On purifie l'huile sur une colonne de silice (Merck 9385, 600 ml) [A] pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile incolore (5,6 g). CCM [B] Rf 0,2.
Intermédiaire 7 Benzènehexanol
On ajoute goutte à goutte du (3-bromopropyl)benzène (20 g) dans le THF (75 ml) à une vitesse permettant de maintenir un reflux doux. On agite le mélange pendant 2 h à la TA et au reflux pendant 16 h et on la verse dans NH4C1 aqueux saturé (100 ml). On extrait le mélange avec ER (3 x 75 ml) et on fait évaporer l'extrait séché pour laisser une huile jaune. La distillation de l'huile donne le composé du titre sous la forme d'un liquide incolore (6,05 g), Peb 100-105°/ 0,4 mHg. CCM [O] Rf 0,3.
Intermédiaire 8
2-[ ( 4-Chlorobutyl)-oxy]tétrahydropyrane
On ajoute goutte à goutte du dihydropyrane (15,5 g) à un mélange de 4-chlorobutanol (20 g) et d'acide chlorhydrique (18M, 1 goutte) à la TA. On agite le mélange pendant 30 minutes et on le lave avec H20 (100 ml), NaHC03 aqueux (1M, 50 ml) et SA (50 ml). On chauffe à pression réduite le liquide séché pour laisser le composé du titre sous la forme d'un liquide incolore (31,9 g). CCM [L] Rf 0,5.
Intermédiaire 9
2-[[4-1Y 6-Phénylhexyl)oxy]butyl]oxy]tétrahydropyrane
On ajoute en plusieurs fois du NaH (3,85 g) à un mélange d'intermédiaire 25 (5,5 g), d'intermédiaire 8 (30 g), d'iodure de potassium (1 g) et de THF (50 ml). On fait refluer le mélange pendant 28 h et on le traite avec précaution avec H20 (100 ml). On extrait l'émulsion obtenue avec ER (3 x 100 ml) et on fait évaporer l'extrait séché pour laisser une huile jaune. On sépare du mélange l'extrait d'intermédiaire 8 par distillation à 80°/0,4 mmHg et on purifie le résidu sur une colonne de silice (300 ml) [B] pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile incolore (2,7 g). CCM [B] Rf 0,25.
Intermédiaire 10
4-[( 6-Phénylhexyl) oxy ]butan-l-ol
On agite à la TA pendant 20 h une solution d'intermédiaire 9 (2,65 g) dans le méthanol (20 ml) et l'acide acétique à 80% (10 ml). On rend la solution basique avec NaOH aqueux (2M). On fait refluer le mélange pendant 2 h et on fait évaporer le méthanol. On extrait l'émulsion obtenue avec ER (2 x 50 ml) et on fait évaporer l'extrait séché pour laisser le composé du titre sous la forme d'une huile incolore (2,0 g). CCM [O] Rf 0,3.
Intermédiaire 11
Méthanesulfonate de 4-[(6-phénylhexyl) oxy]butan-l-ol
On ajoute goutte à goutte du chlorure de méthanesulfonyle (0,4 g) à une solution d'intermédiaire 10 (0,8 g) et de triéthylamine (0,5 g) dans CH2C12 (5 ml) à 0°. On agite le mélange à la TA
pendant 25 minutes et on filtre. On lave le filtrat avec NaHC03 aqueux saturé (20 ml) et SA (20 ml). On fait évaporer la phase organique séchée (Na2S04) pour laisser le composé du titre sous la forme d'une huile jaune (1,0 g).
Intermédiaire 12
2-[2-[ ( 6-Bromohexyl) oxy Jéthyl]-l ,3-diméthylbenzène
On ajoute en plusieurs fois du NaH (dispersion à 46% dans l'huile; 4,2 g) à une solution de 2,6-diméthylbenzène-éthanol (6,0 g) et de 1,6-dibromohexane (19,52 g) dans le THF (50 ml) sous azote. On fait refluer le mélange pendant 18 h et on le traite avec précaution avec H20 (20 ml). On extrait l'émulsion obtenue avec ER (3 x 100 ml) et on fait évaporer l'extrait séché pour laisser une huile jaune. On enlève l'excès de 1,6-dibromohexane à pression réduite et on purifie le résidu sur une colonne de silice (300 ml) [B] pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile incolore (6,6 g), Pe5 110-11570,4 mmHg.
On prépare les intermédiaires suivants de manière analogue à l'intermédiaire 5.
Intermédiaire 13
4-1[(6-Bromohexyl)oxy]butyl]-l-méthoxybenzène (3,3 g), Peb 180-19070,5 Torr, à partir du 1,6-dibromohexane (8 g) et du 4-(4-mé-thoxyphényl)butanol (2 g).
Intermédiaire 14
5-/7(5-Bromopentyl)oxy]pentyl]benzène (3,2 g), Peb 185-1957
0,3 Torr, à partir du 1,5-dibromopentane (8,5 g) et du benzène pen-tanol (2 g).
Intermédiaire 15
l-[2-[(6-Bromohexyl) oxy]éthyl-4-chlorobenzène (4,0 g), Peb 169°/ 0,8 Torr, à partir du 1,6-dibromohexane (8,65 g) et du 4-chloroben-zène-éthanol (3,0 g).
Intermédiaire 16
l-[3-[(6-Bromohexyl) oxy]propyl]-4-fluorobenzéne (2,22 g), Peb 17070,7 Torr, à partir du 1,6-dibromohexane (8,82 g) et de l'intermédiaire 24 (2,0 g).
Intermédiaire 17
[2-[(8-Bromooctyl)oxy]éthylJbenzène (4,3 g), CCM [B] Rf 0,3, à partir du 1,8-dibromooctane (13,4 g) et du benzène-éthanol (20 g).
Intermédiaire 18
[5-[6-(Bromohexyl)oxy]pentyl]benzène (2,7 g), CCM [B] Rf 0,3, à partir du 1,6-dibromohexane (9,0 g) et du benzènepentanol (2,0 g).
Intermédiaire 19
l-[2-[(6-Bromohexyl)oxy]éthyl]-4-éthylbenzène (2,6 g), CCM [B] Rf 0,25, à partir du 1,6-dibromohexane (9,8 g) et du 4-éthylbenzène-éthanol (2,0 g).
Intermédiaire 20
[3-[(7-Bromoheptyl)oxy]propyl]benzène (2,05 g) à partir du 1,7-di-bromoheptane (3,83 g) et du 3-phénylpropanol (1,08 ml).
Analyse pour ClsH25BrO:
Calculé: C 61,35 H 8,05%
Trouvé: C 62,6 H 8,4 %
Intermédiaire 21
5-[4-[(6-Bromohexyl)oxy]butyl]-l,3-benzodioxolane (3,2 g), CCM (CX-AE 4:1) Rf 0,43, à partir du 1,6-dibromohexane (9,5 g) et de l'intermédiaire 26 (2,5 g).
Intermédiaire 22
l-[2-[(6-Bromohexyl)oxy]éthyl]-3-chlorobenzène (4,12 g), CCM (ER-HX 1:79) Rf 0,16, à partir du 1,6-dibromohexane (11,71 g) et du 3-chlorobenzène-éthanol (2,5 g).
Intermédiaire 23
l-[3-[ (6-Bromohexyl) oxyJpropyl]-2-fluoroben:ène (4,71 g), CCM
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
13
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(ER-CX 1:79) Rf 0,22, à partir du 1,6-dibromohexane (14,28 g) et du 3-(2-fluorophényl)-l-propanol (3,0 g).
Intermédiaire 24 4-Fluorobenzènepropanol
On prépare un réactif de Grignard à partir du 4-bromo-l-fluoro-benzène (8,0 g), de tournures de magnésium (1,10 g) et d'iode (un petit cristal) dans le THF (40 ml). On ajoute de l'oxétane (2,3 g)
dans le THF (10 ml) à la TA et on chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant la nuit. On verse la solution refroidie dans NH4CL saturé aqueux (100 ml), on extrait avec ER (2 x 150 ml) et on fait évaporer les extraits combinés, séchés (Na2S04). On purifie l'huile résiduelle par Chromatographie instantanée sur gel de silice (Merck 9285, colonne de 5,0 cm de largeur), en éluant avec ER-CX (1:5 -» 1:3). On purifie plus avant l'huile obtenue par distillation pour donner le composé du titre (3,15 g) sous la forme d'une huile incolore, Peb 150°/0,8 Torr.
Intermédiaire 25
(EjZ)-4-[l,3-Benzodioxol-5-yl]-3-buténol (E:Z = 3:2)
On ajoute pendant 5 minutes une solution de n-butyl-lithium dans HX (1,6M, 6,5 ml) à une suspension agitée de bromure de [3-(l-méthoxy-l-méthyléthoxy)propyl]-triphénylphosphonium (4,8 g) dans le THF sec (25 ml) à 0° sous azote. On agite le mélange à 0° pendant 45 minutes, on le traite avec une solution de pipéronal (1,2 g) dans le THF sec (5 ml) et on agite entre 0° et 23° pendant 1 h. On ajoute de l'ER (70 ml), on filtre le mélange à travers de la silice et on fait évaporer le filtrat sous vide pour donner une huile jaune que l'on dissout dans un mélange de THF - H20 - acide chlorhydrique 2M 25:5:1 (31 ml) et que l'on maintient à 23° pendant Vi h. On dilue le mélange avec NaHC03 à 8% (30 ml), on extrait avec ER (2 x 50 ml) et on lave l'extrait avec SA (50 ml), on sèche et on fait évaporer sous vide pour donner l'alcool du titre sous la forme d'une huile jaune (1,05 g) (rapport E :Z de 3:2). CCM [O] Rf 0,22.
Intermédiaire 26 1,3-Benzodioxole-5-butanol
On hydrogène une solution d'intermédiaire 25 (3,5 g) dans l'éthanol absolu (50 ml) à la TA et à la pression atmosphérique sur catalyseur au palladium à 10% sur charbon (200 mg). L'absorption d'hydrogène (392 ml) cesse au bout de 45 minutes, on filtre la solution et on fait évaporer le filtrat sous vide pour donner l'alcool du titre sous la forme d'une huile incolore (3,5 g). CCM (AE-CX) (3:2) Rf 0,49.
On prépare les intermédiaires suivants de manière analogue à l'intermédiaire 5.
Intermédiaire 27
[4-(4-Bromobutoxy)butylj benzène (2,44 g), CCM [K] Rf 0,68, à partir du 1,4-dibromobutane (8,6 g) et du benzènebutanol (2 g).
Intermédiaire 28
[5-(4-Bromobutoxy)pentyl]benzène (2,46 g), CCM [K] Rf 0,58 à partir du 1,4-dibromobutane (7,89 g) et du benzènepentanol (2 g).
Intermédiaire 29
[2-[(7-Bromoheptyl)oxy]éthyl]benzène (6,2 g), CCM (CX-ER 40:1) Rf 0,29, à partir du 1,7-dibromoheptane (10,5 g) et du benzène-étha-nol (50 g).
Intermédiaire 30
l-[2-[(5-Bromopentyl)oxy]éthyl]-4-éthylbenzène (2,19 g) CCM [K] Rf 0,48, à partir du 1,5-dibromopentane (7,8 g) et du 4-éthyl-benzène-éthanol (1,7 g).
Intermédiaire 31
l-[2-[(6-Bromohexyl)oxy]éthyl]-4-mèthylbenzène (8,51 g) CCM [K] Rf 0,56 à partir du 1,6-dibromohexane (24;2 g) et du 4-méthyl-benzène-éthanol (4,5 g).
Intermédiaire 32
[2-(4-Bromobutoxy)èthyl]benzène (2,85 g), CCM [K] Rf 0,41, à partir du 1,4-dibromobutane (10,6 g) et du benzène-éthanol (2 g).
Intermédiaire 33
[2-[(5-Bromopentyl)oxyJéthylJbenzène (3,8 g), CCM [K] Rf 0,46 à partir du 1,5-dibromopentane (11,3 g) et du benzène-éthanol (2 g).
Intermédiaire 34
[3-[ (5-Bromopentyl) oxy]propyl]benzène (2,8 g), CCM [K] Rf 0,44 à partir du 1,5-dibromopentane (10,2 g) et du benzènepropanol (2 g).
Intermédiaire 35
[ 4-[ ( 5-Bromopentyl) oxy ]butyl] benzène
On agite du 4-phénylbutanol (5,80 g) dans le 1,5-dibromopen-tane (52 ml) et on ajoute une solution de NaOH 5N (50 ml), et de bisulfate de tétrabutylammonium (0,87 g) et on agite le mélange réactionnel à la TA pendant 72 h. (Au bout de 42 h on remplace la couche de NaOH par une solution fraîche.) On sépare les deux couches et on extrait la phase aqueuse avec ER (3 x 50 ml). On sèche les couches organiques réunies (Na2S04), et on fait évaporer pour donner un liquide clair. On enlève l'excès de 1,5-dibromopentane par distillation à 60°/1,00 mmHg. On Chromatographie le résidu sur une colonne de silice (0,210-0,062 mm d'ouverture de maille; 70-230 mesh, 30 g) en utilisant comme éluant une quantité croissant lentement d'ER jusqu'à ce qu'on obtienne le composé du titre qui, lorsqu'il s'évapore, donne une huile incolore (3,26 g). CCM [CX-ER (99:1)] Rf0,15.
Intermédiaire 36
I-[ 2-[ ( 6-Bromohexyl ) oxy JéthylJ-4-méthoxy benzène
On agite rapidement du 4-méthoxybenzène-éthanol (5,0 g) et du 1,6-dibromohexane (23,7 g) à la TA avec du bisulfate de tétra-n-butyl-ammonium (0,94 g) et NaOH aqueux 12,5M (30 ml) pendant 16 h. On dilue le mélange avec H20 (125 ml), on extrait avec ER (3 x 150 ml) et on lave les extraits organiques réunis successivement avec H20 (125 ml), SA (125 ml), on sèche et on fait évaporer pour donner une huile (24,6 g). On purifie l'huile par CIC en éluant avec ER-CX (0:100 -» 4:96) pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile incolore (8,30 g). CCM [CX-ER (40:1)] Rf 0,33.
Intermédiaire 37
7-[2- ( Phényléthoxy ) J-2-heptanone
On ajoute goutte à goutte une solution d'intermédiaire 33 (2,0 g) dans ER (15 ml) à du magnésium (0,18 g). On fait refluer le mélange pendant 1 h, on refroidit et on l'ajoute pendant 40 minutes à de l'anhydride acétique (1,4 g) dans ER (10 ml) à —78°. On agite la suspension à —78° pendant 2 h, on la réchauffe à — 10' et on la traite avec NH4C1 aqueux saturé (20 ml). On extrait le mélange avec ER (2 x 25 ml) et on lave l'extrait avec NaOH à 5% (20 ml) et SA (20 ml). On fait évaporer l'extrait séché et on purifie le résidu sur une colonne de silice (100 ml) [L] pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile incolore (0,70 g). CCM [L] Rf 0,25.
Intermédiaire 38
7-[4-(Phénylbutoxy) J-2-heptanone (1,15 g) à partir de l'intermédiaire 35 (3,0 g) et de l'anhydride acétique (2 g). CCM [L] Rf 0,25.
Intermédiaire 39
6-(3-Phénylpropoxy)-2-hexanone (1,3 g) à partir de l'intermédiaire 45 (3,5 g) et de l'anhydride acétique (2,6 g). CCM [L] Rf 0,25.
Intermédiaire 40
6-(4-Phénylbutoxy)-2-hexanone (1,3 g) à partir de l'intermédiaire 27 (3,0 g) et de l'anhydride acétique (2,3 g). CCM [L] Rf 0,35.
Intermédiaire 41
8-(2-Phényléthoxy)-3-octanone (4,35 g) à partir de l'intermédiaire 33 (7,0 g) et de l'anhydride propionique (6,53 g). CCM (CX-ER 7:1) Rf 0,22.
Intermédiaire 42
9-(2-Phényléthoxy)-4-nonanone (2,25 g) à partir de l'intermédiaire 33 (5,0 g) et de l'anhydride butyrique (6,75 g). CCM [B] Rf 0,2.
Intermédiaire 43
7-[2-(4-Fluorophényl)éthoxyJ-2-heptanone (1,88 g) à partir de l'in5
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termédiaire 46 (6,0 g) et de l'anhydride acétique (4,2 g), Peb 1727 0,7 Torr.
Intermédiaire 44
7-[3-(4-Méthoxyphényl)propoxy]-2-heptanone (2,17 g) à partir de l'intermédiaire 47 (5,5 g) et de l'anhydride acétique (3,66 g). CCM [F] Rf 0,18.
Intermédiaire 45
[[3-(4-Bromobutoxy) Jpropyl]benzène
On agite à la TA pendant 22 h un mélange de 3-phénylpropanol (2 g), de bisulfate de tétrabutylammonium (0,5 g), de 1,4-dibromo-butane (9,5 g) et de NaOH à 50% (11 ml), on dilue avec H20 (250 ml) et on extrait avec ER (250 ml). On lave la phase organique successivement avec H20 (250 ml) et SA (250 ml), on sèche et on fait évaporer à pression réduite pour donner une huile incolore. La purification par CIC (120 g) en éluant avec CX puis par [K] donne le composé du titre sous la forme d'une huile incolore (2,72 g). CCM (CX-AE 1:9) Rf 0,51.
Intermédiaire 46
1-f2-[ (5-Bromopentyl) oxyJéthyl]-4-fluorobenzène
On agite vigoureusement à la TA pendant la nuit du 4-fluoro-benzène-éthanol (10,0 g) du 1,5-dibromopentane (29 ml), du sulfate acide de tétra-n-butyl-ammonium (3,2 g, 9 mmoles), et du NaOH aqueux 12,5M (109 ml). On dilue le mélange avec H20 (400 ml), on l'extrait avec ER (3 x 200 ml), et on fait évaporer les extraits organiques réunis. On purifie l'huile résiduelle par CIC en éluant avec CX-ER (100:0 -► 100:6) pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile incolore (14,37 g). CCM (ER-CX, 19:1) Rf 0,22.
Intermédiaire 47
I-[3-[(5-Bromopentyl) oxy JpropylJ-4-méthoxy benzène
On agite rapidement à la TA du 4-méthoxybenzènepropanol (7,5 g) et du 1,5-dibromopentane (30,5 g) avec du bisulfate de tétra-n-butyl-ammonium (1,02 g) et du NaOH aqueux 12,5M (36 ml) pendant 16 h. On dilue le mélange avec H20 (170 ml), on extrait avec ER (3 x 200 ml) et on lave les extraits organiques réunis successivement avec H20 (170 ml) et SA (170 ml), on sèche et on fait évaporer pour donner une huile (34,8 g). On purifie l'huile par CIC en éluant avec ER-CX (0:100 -► 4:96) pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile incolore (8,83 g). CCM (CX-ER 79:1) Rf 0,1.
Intermédiaire 48
1 ,l-Dimêthyl-5- (3-phénylpropoxy ) -2-pentynamine
On ajoute goutte à goutte de la 1,1-diméthylpropargylamine (8,5 g) à une suspension de lithamide [à partir du lithium (1,7 g)] dans l'ammoniaque (100 ml) à —33°. On agite le mélange pendant 90 minutes et on ajoute goutte à goutte une solution de [3-(2-bromo-éthoxy)propyl]benzène (21,5 g) dans ER (30 ml). On agite la suspension pendant 4 h et on laisse l'ammoniac s'évaporer pendant la nuit. On traite le résidu avec H20 (100 ml) et on extrait avec ER (3 x 100 ml). On fait évaporer l'extrait séché et on distille le résidu pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile incolore (3,0 g), Peb 160-16570,2 mmHg. CCM (ER) Rf 0,3.
Intermédiaire 49
a'-[[[l,l-Diméthyl-5-(3-phénylpropxoy)-2,E-pentényl]-aminoJmé-thyl]-4-hydroxy-l,3-benzènediméthanol
On fait refluer pendant 3 h une solution de méthyl-5-(bromoacé-tyl)-2-hydroxybenzoate (3,3 g), d'intermédiaire 48 (2,9 g) et de N,N-diisopropyléthylamine (1,55 g) dans AE (50 ml), on filtre et on fait évaporer. On dissout le résidu dans ER (50 ml), on filtre, et on l'ajoute goutte à goûte à une suspension de LiAlH4 (2 g) dans ER (100 ml) à 0° sous azote. On agite le mélange à 0° pendant 1 h à la TA et on le traite avec précaution avec H20 (10 ml). On acidifie le mélange à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique (2M) et on le rend basique à pH 8 avec KHC03 solide. On enlève par décantation la couche d'ER et on extrait la bouillie aqueuse avec CHCL3 (3 x 500 ml). On fait évaporer l'extrait séché pour laisser une huile orange. On purifie l'huile sur une colonne de silice (300 ml) éluée avec AE-méthanol-triéthylamine (93:7:1) pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide blanc (0,88 g), Pf 108-109°. CCM [M] Rf 0,25.
Intermédiaire 50
Acide 1 ,l-diméthyl-7-(2-phényléthoxy)heptanoïque
On ajoute goutte à goutte du n-butyllithium dans XH (1,6M; 172 ml) à de la diisopropylamine (27,5 g) dans le THF (40 ml) à —78° sous azote. On chauffe le mélange à 0°, on l'agite pendant 45 minutes, et on ajoute goutte à goutte de l'acide isobutyrique (12,0 g). On agite la suspension obtenue à la TA pendant 4 h et on ajoute goutte à goutte l'intermédiaire 33 (25,0 g). On agite le mélange pendant 16 h à la TA, on le traite lentement avec de l'acide chlorhydrique (2M; 350 ml), et on extrait avec ER (2 x 250 ml). On fait évaporer l'extrait séché et on purifie le résidu sur une colonne de silice (Merck 9385 ; 300 ml) [B] pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile incolore (17,0 g). CCM [L] Rf 0,35.
Intermédiaire 51
Phénylméthyl-ester de l'acide l,l-diméthyl-6-(2-phényléthoxy)hexyl-carbamique
On ajoute du chloroformiate d'éthyle (3,26 g) dans l'acétone (10 ml) à une solution d'intermédiaire 50 (8,0 g) et de triéthylamine (3,03 g) dans l'acétone (100 ml) et H20 (10 ml) à 0°. On agite le mélange pendant 40 minutes à 0° et on ajoute goutte à goutte de l'azide de sodium (2,25 g) dans H20 (25 ml). On agite la suspension obtenue à la TA pendant 30 minutes, on dilue avec H20 (200 ml) et on extrait avec du toluène (2 x 200 ml). On fait évaporer à la moitié de son volume l'extrait séché (Na2S04), on chauffe à 70-80° pendant 2 h, et on enlève le toluène à pression réduite. On chauffe à 80-83° pendant 60 h l'isocyanate obtenu dans l'alcool benzylique (20 ml) et on enlève l'alcool benzylique à pression réduite (1 Torr). On purifie le résidu dans une colonne de silice (Merck 9385; 300 ml) éluée avec CX-ER (17:2) pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile incolore (7,45 g). CCM [L] Rf 0,25.
Intermédiaire 52
1 ,l-Diméthyl-6- (2-phényléthoxy) hexanamine
On hydrogène une solution d'intermédiaire 51 (6,8 g) dans l'éthanol (100 ml) sur palladium à 10% sur charbon de bois (0,5 g) pendant 40 minutes, on filtre, et on fait évaporer pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile incolroe (4,3 g).
Intermédiaire 53
Méthyl-5-[2- ( diméthylamino )-l -hydroxyéthyl]-2- (phénylméthoxy ) -benzoate
On ajoute de la diméthylamine (à 33% dans l'éthanol, 156 ml) à une suspension agitée de méthyl-5-(bromoacétyl)-2-(phénylmé-thoxy)benzoate (105,8 g) dans l'éthanol absolu (1 litre) et le THF (1 litre). On agite la solution obtenue à la TA pendant 2 h, on la traite avec NaBH4 (25 g) et on agite à la TA pendant la nuit. On enlève le solvant sous vide et on ajoute H20 (500 ml) au résidu. On extrait le mélange avec AE (2 x 500 ml), on lave les extraits réunis avec H20 et SA, on sèche (Na2S04) et on concentre sous vide. On purifie 2 fois le produit par CIC en éluant avec AE-méthanol-tri-éthylamine (80:20:1) pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide fauve (59,8 g), Pf 79-81°.
Intermédiaire 54
( R)-Méthyl-5-[2-( diméthylamino)-l-hydroxyéthyl]-2-(phénylmé-thoxy)-benzoate[ S-( R*,R*)-2,3-bis[(4-méthylbenzoyl)-oxy Jbutane-dioate (1:1) (sel)
On mélange l'intermédiaire 53 (50 g) dans le méthanol chaud (250 ml) avec de l'acide (—)-di-p-toluoyl-tartrique monohydraté (60 g) dans le méthanol chaud (250 ml). On recueille par filtration le précipité obtenu et on le recristallise 3 fois à partir du méthanol (25 ml/g) pour donner le composé du titre sous forme d'aiguilles blanches (16,4 g), Pf 169-170°, [a]p'r = —103,3° (c0,51 dans CH3OH).
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Intermédiaire 55
( R)-Méthyl-5-[2-( diméthylamino)-l-hydroxyéthyl]-2-(phénylmé-thoxy)-benzoate
On répartit l'intermédiaire 54 (16,4 g) entre l'AE (175 ml) et l'hydroxyde d'ammonium 6N (8,4 ml) dans H20 (175 ml). On lave la couche organique avec NaHC03 à 8% (2 x 100 ml), SA, on sèche (NA2So4) et on concentre sous vide pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile visqueuse (7,9 g). CCM (AE-méthanol-tri-êthylamine 80:20:1) Rf = 0,23.
Intermédiaire 56
lodure de ( R)-ß-hydroxy-3-(methoxycarbonyl)-N,N,N-trimêthyl-4-(phénylméthoxy ) benzène-éthanaminium
On agite au reflux sous azote pendant 3 h l'intermédiaire 55 (7,85 g) et de l'iodure de méthyle (17,5 ml) dans l'acétone (55 ml). On enlève l'acétone sous vide et on ajoute au résidu du CHC13 (100 ml). On recueille par filtration le précipité obtenu et on sèche sous vide (12,2 g). La recristallisation à partir du méthanol donne le composé du titre sous la forme d'un solide blanc cassé (4,5 g), Pf 85-120°, Mg1'2 = -32,2° (c 0,7 dans le DMSO).
Intermédiaire 57
(R) -Mêthyl-5-oxiranyl-2- (phénylméthoxy ) benzoate
On traite une suspension chaude d'intermédiaire 56 dans l'acéto-nitrile sec (200 ml) avec du produit de solvatation de fluorure de té-traméthylammonium-bi-méthanol (5,5 g) et on agite au reflux, en enlevant continuellement le distillât, pendant 2 Vi h. On filtre le mélange réactionnel refroidi et on concentre le filtrat sous vide pour donner un semi-solide. On ajoute de l'ER sec (100 ml) et on filtre à nouveau le mélange. On concentre le filtrat en une huile que l'on purifie par CIC en éluant avec CX-AE-triéthylamine 80:20:1 pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile incolore (1,98 g). [a]p'3° = + 19,9e (c 0,86 dans le benzène). CCM (CX-AE-triéthylamine 80:20:1) Rf = 0,14.
Intermédiaire 58
( R)-Méthyl-5-[ l-hydroxy-2-[(phénylméthyl) [6-(3-phénylpropoxy )-hexyl]-amino Jéthyl]-2- (phénylméthoxy ) benzoate
On agite au reflux, sous azote, pendant 6 h l'intermédiaire 55 (1,9 g) et l'intermédiaire 22, base libre (2,17 g) dans lé méthanol (50 ml). On enlève le solvant sous vide et on purifie l'huile résiduelle par CIC en éluant avec CX-AE-triéthylamine 75:25:1 pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile jaune pâle (2,1 g), [a]^ = -62,4° (c 0,74 dans CHC13). CCM (CX-EA-triéthylamine 80:20:1) Rf = 0,12.
Intermédiaire 60
lodure de (R)-ß-hydroxy-3-(méthoxycarbonyl)-N,N,N-triméthy 1-4-(phénylméthoxy jbenzèneéthanaminium
On agite au reflux sous azote pendant 3 h l'intermédiaire 55 (7,85 g) et de l'iodure de méthyle (17,5 ml) dans l'acétone (55 ml). On enlève l'acétone sous vide et on ajoute au résidu du CHC13 (100 ml). On recueille par filtration le précipité obtenu et on le sèche sous vide (12,2 g). La recristallisation à partir du méthanol donne le composé du titre sous la forme d'un solide blanc cassé (4,5 g), Pf 85-120°. [ci]q'2° = -32,2° (c 0,7 dans le DMSO).
Intermédiaire 61
(R)-Méthyl-5-oxiranyl-2-(phénylméthoxy)benzoate
On traite une suspension chaude d'intermédiaire 60 dans l'acéto-nitrile sec (200 ml) avec du produit de solvatation fluorure de tétra-méthylammonium-bi-méthanol (5,5 g) et on agite au reflux, en enlevant continuellement le distillât, pendant 2 'A h. On filtre le mélange réactionnel refroidi et on concentre le filtrat sous vide pour donner un semi-solide. On ajoute de l'ER sec (100 ml) et on filtre à nouveau le mélange. On concentre le filtrat en une huile que l'on purifie par CIC en éluant avec CX-AE-triéthylamine 80:20:1 pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile incolore (1,98 g). [a]p'3
= +19,9° (c 0,86 dans le benzène). CCM (CX-AE-triéthylamine 80:20:1) Rf = 0,14.
Intermédiaire 62
( R)-Méthyl-5-J l-hydroxy-2-J (phénylméthyl )[6-( 3-phénylpropoxy ) -hexyl]-amino Jéthyl]-2- (phénylméthoxy ) benzoate
On agite au reflux sous azote pendant 6 h l'intermédiaire 61 (1,9 g) et l'intermédiaire 64, base libre (2,17 g) dans le méthanol (50 ml). On enlève le solvant sous vide et on purifie l'huile résiduelle par CIC en éluant avec CX-AE-triéthylamine 75:15:1 pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile jaune pâle (2,1 g), [a]^ = -62,4° (c 0,74 dans CHC13). CCM (CX-AE-triéthylamine 80:20:1) Rf = 0,12.
Intermédiaire 63
(R)-( — )-4-(phénylméthoxy ) -a'-[ [ (phénylméthyl)[6-( 3-phénylpro-poxy ) hexyl]-amino Jméthyl]-l ,3-benzènediméthanol
On ajoute l'intermédiaire 62 (2,0 g) dans le THF sec (40 ml) à une suspension agitée de LiAlH4 (300 mg) dans le THF sec (40 ml) à la TA sous azote. On dispose le mélange réactionnel dans un bain d'huile, on préchauffe à 80°, et on agite au reflux pendant 5 minutes. On traite avec précaution le mélange refroidi avec H20 (40 ml) et ER (40 ml). On sépare les phases et on réextrait la phase aqueuse avec ER (50 ml). On lave les phases organiques réunies avec H20 et SA, on sèche (Na2S04) et on concentre sous vide. La CIC en utilisant CX-AE-triéthylamine 66:33:1 comme éluant donne le composé du titre sous la forme d'une huile incolore claire (1,70 g). [a]p = — 64,6° (c 0,6 dans CHC13) CCM (CX-AE-triéthylamine 66:33:1) Rf = 0,15.
Intermédiaire 64
Bromhydrate de N-[6-(3-phénylpropoxy)hexyl]benzèneméthanamine
On ajoute l'intermédiaire 5 (317 g) à la benzylamine (1116 ml) à une température de 115-125° tout en agitant sous azote. On enlève l'excès de benzylamine par distillation à pression réduite. On traite le résidu avec de la méthyl-isobutyleétone (1280 ml), on ajuste la température à 50° et on ajoute à 50-55° de l'acide bromhydrique à 47% p/v (115 ml) dans H20 (800 ml). On enlève la phase aqueuse et on lave la solution organique avec de l'eau (3 x 800 ml) à 50:. L'enlèvement du solvant par distillation à pression réduite et la cristallisation du résidu à partir du propan-2-ol donnent le sel de bromhy-drate (318 g), Pf 135-136°.
Exemple 1:
4-Hydroxy-o!-[ [ [6-( 2-phényléthoxy ) hexyl] amino JméthylJ-l ,3-benzènediméthanol hydraté
On laisse à la TA pendant 2 semaines un mélange d'intermédiaire 1 (0,93 g), d'intermédiaire 2 (1,6 g), de pyridine (1 ml) et de DMF (25 ml). On fait évaporer la solution obtenue et on purifie le résidu sur une colonne de silice (Merck 9385:250 ml) [I] pour donner une huile jaune. On triture l'huile avec ER pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide crème (0,20 g); Pf 89-91°. CCM [M] Rf 0,1.
Exemple 2:
4-Hydroxy-a' -[ [ [6-( 4-pénylbutoxy ) hexyl] amino JméthylJ-1,3-benzènediméthanol
On traite goutte à goutte avec l'intermédiaire 3 (7,5 g) une solution d'intermédiaire 1 (8,9 g), d'iodure de potassium (4,0 g), de triéthylamine (5 ml) et de DMF (250 ml) à 70° C. On chauffe la solui-ton à 65-70° pendant 1 h et on enlève le DMF à pression réduite. On traite le résidu avec H20 (200 ml) et on extrait l'émulsion obtenue avec AE (3 x 300 ml). On lave les extraits réunis avec H20 (2 x 50 ml) et SA (50 ml) on sèche et on fait évaporer. La trituration du résidu avec ER/AE à 10% (200 ml) pendant 16 h donne une suspension à partir de laquelle on recueille le composé du titre sous la forme d'un solide blanc (2,6 g), Pr 75,5-76,5°. CCM [M] Rf 0,2.
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16
Exemple 3:
Sel de benzoate de 4-hydroxy-a'-[[[6-(4-phénylbutoxy) -hexyl] amino Jméthyl]-l ,3-benzènediméthanol
On ajoute une solution du composé de l'exemple 2 (2,3 g) dans AE (5 ml) à 40° à une solution d'acide benzoïque (0,7 g) dans AE (5 ml) à 40°. On refroidit la solution à 0° et on enlève l'AE par décantation à partir du solide obtenu. On lave le solide avec ER (3 x 5 ml) et on recristallise à partir de l'AE pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide blanc, Pf 117-117,5°.
Exemple 4:
2-Hydroxybenzoate (sel) de 4-hydroxy-a'-[[ [6-(4-phénylbu-toxy ) hexyl]amino]méthyl]-l,3-benzènediméthanol
On ajoute une solution d'acide 2-hydroxybenzoïque (0,83 g) dans l'isopropanol chaud (10 ml) au composé de l'exemple 2 (2,50 g) dans l'isopropanol (10 ml). On laisse vieillir le mélange pendant la nuit à la température ambiante puis on recueille le produit, on le lave à l'isopropanol (3x5 ml) et on le sèche sous vide à 60° pour donner le sel du titre sous la forme d'un solide incolore, Pf 134-135°.
On prépare les sels suivants (exemples 5-8) de manière analogue à partir du composé de l'exemple 2.
Exemple 5:
4-Chlorobenzoate (sel) de 4-hydroxy-a'-[[[6-(4-phënylbutoxy)-hexyl]amino ]méthyl]-l ,3-benzènediméthanol
Le produit fond à 117-119°, se resolidifie en partie et fond à nouveau à 134°.
Exemple 6:
4-Hydroxybenzoate (sel) de 4-h.ydroxy-a![[[ 6-(4-phénylbutoxy )-hexyl]amino]méthyl]-l,3-benzènedimêthanol, Pf 136,5-138°.
Exemple 7:
l-Hydroxy-2-naphtalènecarboxylate (sel) de 4-hydroxy-a'-[[ [6-(4-phénylbutoxy) hexyl] amino Jméthyl]-l ,3-benzènediméthanol, Pf 137-138°.
Exemple 8:
3-Hydroxy-2-naphtalènecarboxylate (sel) de 3-hydroy-a'-[[[6-(4-phénylbutoxy ) hexyl] amino Jméthyl]-l ,3-benzènediméthanol,
Pr 135-137°.
Exemple 9:
Sel de sulfatede 4-hydroxy-a'-[[[6-(4-phèynlbutoxy) hexyl] ami-no]méthyl]-l,3-benzènediméthanol (2:1)
On ajoute de l'acide sulfurique (à 98 p/p, 613 mg) à de l'éthanol (10 ml) et on ajoute une partie de la solution (5,2 ml) à une solution chaude de la base du composé de l'exemple 2 (2,5 g) dans l'éthanol (10 ml). Lorsqu'on la laisse reposer dans un ballon à goulot ouvert pendant 24 h, la solution dépose des aiguilles blanches que l'on sépare par filtration, que l'on lave avec de l'éthanol (2x5 ml) et que l'on sèche à 50° sous vide pour donner le sel du titre (1,89 g), Pf 117,5-119,5°.
Exemple 10:
4-Hydroxy-a'-[ [[6-(3-phénylpropoxy) hexyl] amino Jméthly J-1,3-benzènediméthanol
On chauffe à 80° pendant 1 h un mélange d'intermédiaire 1 (0,84 g), d'intermédiaire 5 (1,0 g), de N,N-diisopropyléthylamine (0,706 g, 0,95 ml) et de DMF (7,3 ml). On dilue la solution brun clair avec H20 (75 ml), on acidifie à pH 4 avec de l'acide chlorhydrique 2N, puis on rend basique à pH 8 avec KHC03 solide. On extrait la phase aqueuse troublée avec AE (2 x 75 ml) et on lave les extraits réunis successivement avec H20 (75 ml) et SA (35 ml). On fait évaporer les extraits réunis séchés (Na2S04) et on purifie l'huile résiduelle par CIC [T] pour donner, après trituration avec ER (25 ml), le composé du titre (0,279 g) sous la forme d'un solide blanc, Pr 77-78°. CCM [I]Rf 0,13.
Exemple 11 :
5 Sel de sulfate de 4-hydroxy-a'-[[[6-(3-phénylpropoxy) hexylJ aminoJ-méthylJ-1,3-benzènediméthanol (2:1 )
On ajoute une solution d'acide sulfurique concentré (0,3 g) dans l'éthanol (5 ml) à une solution chaude de la base de l'exemple 10 (2,4 g) dans l'éthanol (10 ml). Le sel du titre précipite sous la forme 10 d'un solide blanc (1,9 g), Pr 111-112°.
Exemple 12:
4-Hydroxy-a'-[ [ [6-[4- (2-méthoxyphényl) butoxy J hexylJ amino ]-mèthyl]-l,3-benzènediméthanol 15 On ajoute goutte à goutte l'intermédiaire 6 (2,0 g) à une solution d'intermédiaire 1 (2,13 g) de triéthylamine (5 ml), et d'iodure de potassium (0,95 g) dans le DMF (50 ml) à 70°. On chauffe la solution à 70-75° pendant 1 h et on l'ajoute à de l'eau (800 ml). On extrait l'émulsion obtenue avec de l'AE (3 x 200 ml) et on fait évaporer 20 l'extrait séché pour laisser une huilé orange. On purifie l'huile sur une colonne de silice (150 ml) [I] pour laisser une huile incolore. On cristallise l'huile à partir de l'AE pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide blanc cassé (0,80 g), Pr 52-54°. CCM [M] Rf 0,2.
25
Exemple 13:
4-Hydroxy-a'-[ [ [4-[ (6-phénylhexyl)oxy Jbutyl] amino Jméthyl] 1,3-benzènediméthanol
On ajoute goutte à goutte l'intermédiaire 11 (1,0 g) à une solution d'intermédiaire 1 (1,2 g) et de triéthylamine (2 ml) dans le DMF (30 ml) à 60°. On agite la solution à 60-70° pendant 4 h et on l'ajoute à de l'eau (500 ml). On extrait l'émulsion obtenue avec de l'AE (3 x 150 ml) et on fait évaporer l'extrait séché pour laisser une huile brune. On purifie l'huile sur une colonne de silice (Merck 9385; 150 ml) P] pour laisser une gomme jaune. On purifie à nouveau la gomme sur une colonne de silice (Merck 9385, 50 ml) éluée avec AE-méthanol (93:7) pour laisser une huile incolore. La trituration de l'huile avec ER (10 ml) donne le composé du titre sous la forme d'un 4o solide blanc (0,07 g), Pf 75-77°. CCM [M] Rf 0,15.
Exemple 14:
a'-[[[6-[ 2- (2,6-diméthylphényl) éthoxy]hexyl] amino Jméthyl]-4-hydroxy-1,3-benzènediméthanol hémihydraté 45 On ajoute goutte à goutte l'intermédiaire 12 (2,0 g) à une solution d'intermédiaire 1 (2,34 g) d'iodure de potassium (0,9 g) et de triéthylamine (4 g) dans le DMF (60 ml) à 60°. On agite la solution à 60-70° pendant 1 h et on l'ajoute à de l'eau (800 ml). On fait évaporer l'émulsion pour laisser une huile jaune. La purification de l'huile s0 sur une colonne de silice (100 ml) [I] donne une huile incolore. La trituration de cette huile avec ER (25 ml) donne un solide blanc que l'on cristallise à partir de l'AE pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide blanc (0,43 g), Pr 83-86°. CCM [M] Rf 0,15.
On prépare les exemple suivants de manière analogue à ce qui est 55 décrit pour l'exemple 10 à partir de l'intermédiaire 1 et de l'autre intermédiaire présenté au tableau.
Exemple 15:
4-Hydroxy-a1-[[[6-[4-(4-méthoxyphényl)butoxy]hexyl]amino]mé-thyl]-l ,3-benzènediméthanol
Exemple 16:
4-Hydroxy-al-[[[5-[(5-phénylpentyl)oxy]pentyl]amino]méthyl]-1,3-benzènediméthanol
Exemple 17:
a1-[[[6-[2-(4-Chlorophényl)éthoxy]hexyl]amino]méthyl]4-hydroxy-1,3-benzènediméthanol
17
661 497
Exemple 18:
aM[[6[3-(4-fluorophényl)propoxy]hexyl]amino]méthyl]-4-hydroxy-1,3-benzènediméthanol
Exemple 19:
4-Hydroxy-a1-[[8-[(2-phényléthoxy)octyl]amino]méthyl]-1,3-benzènediméthanol
Exemple 20:
4-Hydroxy-a1-[[[6-[(5-phénylpentyl)oxy]hexyl]amino]méthyl]-l,3-benzènediméthanol
Exemple 21:
a1-[[[6-[2-(4-Ethylphényl)éthoxy)hexyl]amino]mêthyl]-4-hydroxy-1,3-benzènediméthanol
Exemple 22:
4-Hydroxy-a-1-[[[7-(3-phénylpropoxy)heptyl]amino]méthyl]-l,3-benzènediméthanol
Exemple 23:
al-[[[6-[4-(l,3-Benzodioxol-5-yl)butoxy]hexyl]amino]méthyl]-4-
hydroxy-1,3-benzènediméthanol Exemple 24:
a1-[[[5-[2-(3-Chlorophényl)éthoxy]hexyl]amino]méthyl]-4-hydroxy-1,3-benzènediméthanol
Exemple 25:
4-Hydroxy-a1-[[[6-(phénylméthoxy)hexyl]amino]méthyl]-l,3-benzènediméthanol
Exemple 26:
a1-[[[6-[3-(2-Fluorophényl)propoxy]hexyl]amino]méthyl]-4-hydroxy-1,3-benzènediméthanol
Exemple 27:
4-Hydroxy-a1-[[[(4-phénylbutoxy)butyl]amino]méthyl]-l,3-benzènediméthanol
Exemple 28:
4-Hydroy-a1-[[[[4-(5-phénylpentyl)oxy]butyl]amino]méthyl]l,3-benzènediméthanol
Exemple 29:
4-Hydroxy-a1-[[7-[(2-phényléthoxy)heptyl]amino]méthyl]-1,3-benzènediméthanol
Exemple 30:
a1-[[[5-[2-(4-Ethylphényl)éthoxy]pentyl]amino]méthyl]-4-hydroxy-l,3-benzènediméthanol
Exemple 31:
4-Hydroxy-a1-[[[6-[2-(4-méthylphényl)éthoxy]hexyl]-amino]mé-thyl]-l,3-benzènediméthanol
Exemple 32:
4-Hydroxy-a1-[[[4-(2-phényléthoxy)butyl]amino]méthyl]-l,3-benzènediméthanol
Exemple 33:
4-Hydroxy-a1-[[[5-(2-phényléthoxy)pentyl]amino]méthyl]-l,3-benzènediméthanol (chlorhydrate de)
Exemple 34:
4-Hydroxy-a1-[[[5-(3-phénylpropoxy)pentyl]amino]méthyl]-l,3-benzènediméthanol (chlorhydrate de)
Exemple
Intermédiaire
Eluants chromatographiques AE—Méthanol — NEt3
Pf °C
15
13
90
10:1*
81-82
16
14
85
15:1*
66-67
17
15
89
10:1
89-91
18
16
89
10:1
63-67
19
17
pas de Chromatographie
97-99
20
18 + KI
89
10:1
75-77
21
19 + KI
89
10:1
96-99
22
20
89
10:1
72-75
23
21
4
1:0*
68-70
24
22
89
10:1
76-78
25
+
79
20:1
69-70
26
23
89
10:1
79-81
27
27
3
1:0*
63-68
28
28
7
10:1
66-71
29
29
90
10:1
80-81
30
30
3
1:0*
75-78
31
31
3
1:0*
88,5-93,5
32
32
4
1:0*
75-78
33
33
3
1*
66-67 (chlorhydrate)
34
34
3
1*
50-56 (chlorhydrate)
* La silice est désactivée avec NEt3 + [ 1 -[(6-BromohexyI)oxy]méthyl]benzène
Exemple 35:
4-Hydroxy-a'-[ [ [5- (4-phénylbutoxy )pentyl] amino ]méthyl]-l ,3-benzènediméthanol
On chauffe à 75° pendant 2 h un mélange d'intermédiaire 1 (1,15 g), de DMF (10 ml), de N,N-diisopropyléthylamine (1,2 g) et d'intermédiaire 35 (0,9 g). On dilue le mélange avec H20 (150 ml), on acidifie à pH 4 avec de l'acide chlorhydrique 2M, on rend basique à pH 8 avec KHC03 solide et on extrait avec AE (2 x 80 ml). On lave les extraits avec H20 (50 ml), SA (50 ml), on sèche (Na2S04) et on fait évaporer sous vide pour donner une huile que l'on purifie par CICS en utilisant AE-méthanol-triéthylamine (85:15:1) comme éluant pour donner le produit sous la forme d'une huile. On dissout cela dans l'AE chaud (15 ml) et on refroidit pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide blanc cassé (0,35 g), Pr 117-119°. CCM en (AE-CH3OH 17:3) Rf 0,32.
Exemple 36:
4-Hydroxy-a'-[ [ [ 6[2-( 4-méthoxyphényl)éthoxyJhexyl] amino ]-méthyl]-l ,3-benzènediméthanol
On chauffe à 80° pendant 1 h sous azote un mélange d'intermédiaire 1 (0,95 g), d'intermédiaire 36 (1,50 g) et de N,N-diisopropyl-éthylamine (1,35 ml) dans le DMF (tamis moléculaire séché, 11 ml). On rend basique la solution brun clair avec une solution de NaHC03 à 8% (36 ml) et on extrait le mélange trouble avec de l'AE (3 x 110 ml). On lave successivement les extraits organiques réunis avec H20 (110 ml) et SA (50 ml), on sèche (Na2S04) et on fait évaporer. On purifie l'huile obtenue (2,43 g) par CIC [I] pour donner un solide qui, après trituration avec ER (25 ml), donne le composé du titre sous la forme d'un solide blanc (0,582 g), Pr 101-102'.
Analyse pour C24H3SN05:
Calculé: C 69,05 H 8,45 N 3,35%
Trouvé: C 68,65 H 8,55 N 3,35%
Exemple 37:
4-Hydroxy-a'-f [[ l-méthyl~6-(2-phènylèthoxy ) hexyl]amino Jméthyl]-l ,3-benzènediméthanol
On hydrogène une solution d'intermédiaire 4 (0,94 g) et d'intermédiaire 37 (0,6 g) dans l'éthanol (40 ml) sur palladium à 10% sur
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
661497
18
charbon de bois (0,25 g) et platine à 5% sur charbon de bois (0,25 g) pendant 20 h, on filtre et on fait évaporer. On purifie le résidu sur une colonne de silice (Merck 9385, 50 ml) [1] pour donner une huile incolore. La trituration de l'huile avec de l'ER (10 ml) donne le composé du titre sous la forme d'un solide blanc (0,3 g), Pf 68-76°. CCM [M] Rf 0,2.
Exemple 38:
4-Hydroxy-a'-[[[ l-méthyl-6- (4-phénylbutoxy ) hexyl] amino Jméthyl]-l ,3-benzènediméthanol
On hydrogène une solution d'intermédiaire 4 (1,39 g) et d'intermédiaire 38 (1,0 g) dans l'éthanol (40 ml) sur palladium à 10% sur charbon de bois (0,2 g) et platine à 5% sur charbon de bois (0,2 g) pendant 26 h, on filtre et on fait évaporer. On purifie le résidu sur une colonne de silice (Merck 9385; 100 ml) [I] pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide blanc (0,62 g), Pr 57-60°. CCM [M] Rf 0,2.
Exemple 39:
4-Hydroxy-a'-f [ [ l-méthyl-5-(3-phénylpropoxy ) pentyl]amino ]-méthylJ-l ,3-benzènediméthanol
On hydrogène sur palladium à 10% sur charbon de bois (0,3 g) et platine à 5% sur charbon de bois (0,3 g) pendant 20 h une solution d'intermédiaire 4 (1,6 g) et d'intermédiaire 39 (1,0 g) dans l'éthanol (60 ml), on filtre et on fait évaporer. On purifie le résidu sur une colonne de silice (Merck 9385; 90 ml) [I] pour donner une huile incolore. La trituration de l'huile avec ER (20 ml) donne le composé du titre sous la forme d'un solide blanc (0,8 g), Pf 86-93°. CCM [M] Rf 0,25.
Exemple 40:
4-Hydroxy-a'-[[ [ 1 -éthyl-6- (2-phényléthoxy ) hexyl]amino ]méthyl] -1,3-benzènediméthanol
On hydrogène une solution d'intermédiaire 41 (1,0 g) et d'intermédiaire 4 (2,19) dans l'éthanol absolu (60 ml) sur un mélange de catalyseur au palladium sur charbon (200 mg) et de catalyseur au platine sur charbon (200 mg) à la TA et à la pression atmosphérique. Au bout de 18 h, on filtre le mélange et on fait évaporer le filtrat sous vide pour donner un solide jaune. La purification par CICS (120 g) avec AE-méthanol-triéthylamine (95:5:1) comme éluant donne le composé du titre sous la forme d'un solide blanc (480 mg), Pf 82-84°. CCM EN (AE-méthanol) (19:1) Rf 0,37.
Exemple 41:
4-Hydroxy-a'-[ { [ l-méthyl-5- ( 4-phénylbutoxy ) pentyl] aminoJméthylJ-1,3-benzènediméthanol
On hydrogène une solution d'intermédiaire 4 (1,45 g) et d'intermédiaire 40 (1,0 g) dans l'éthanol (60 ml) sur palladium à 10% sur charbon de bois (0,3 g) et platine à 5% sur charbon de bois (0,3 g) pendant 20 h, on filtre et on fait évaporer. On purifie le résidu sur une colonne de silice (Merck 9385; 100 ml) P] pour donner une huile incolore. La trituration de l'huile avec ER (20 ml) donne le composé du titre sous la forme d'un solide blanc (0,9 g), Pf 64-66°. CCM [M] Rf 0,2.
Exemple 42:
Sel de benzoate de 4-hydroxy-a'[[[5-(2-phényléthoxy)-l-propyl-pentyl]amino]méthyl]-l,3-benzènedimêthanol
On hydrogène une solution d'intermédiarie 4 (2,77 g) et d'intermédiaire 42 (2,0 g) dans l'éthanol (120 ml) sur palladium à 10% sur charbon de bois (0,25 g) et platine à 5% sur charbon de bois (0,45 g) pendant 22 h, on filtre et on fait évaporer. On purifie le résidu sur une colonne de silice (Merck 9385; 150 ml), on élue avec AE-métha-nol-triéthylamine (19:1:0,1) pour donner une huile incolore (0,5 g). On ajoute l'huile dans CHC13 (5 ml) à de l'acide benzoïque (0,2 g) dans CHC13 (5 ml) et on fait évaporer le CHC13. On triture le résidu avec ER (3 x 25 ml) pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide blanc (0,36 g), Pf 67-69°. CCM [M] Rf 0,35.
Exemple 43:
a'-f[[ 6-[ 2- ( 4-fluorophènyl) éthoxyJ-l-méthylhexyl] amino ]-méthyl]-4-hydroxy-1,3-benzènediméthanol
On hydrogène l'intermédiaire 43 (623 mg) et l'intermédiaire 4 (896 mg) dans l'éthanol (20 ml) sur oxyde de platine à 5% sur charbon préréduit (0,3 g) et oxyde de palladium à 10% sur charbon (pâte à 50% avec H20, 0,35 g) jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène cesse. On enlève le catalyseur par filtration (Hyflo) et on purifie le résidu par CIC en éluant avec AE-méthanol-triéthylamine (94:5:1 -► 89:10:1) pour donner, après trituration avec ER, le composé du titre sous la forme d'un solide crème (652 mg) Pf 60-62°.
Analyse pour C24H34FN04:
Calculé: C68,7 H 8,15 N3,35%
Trouvé: C 68,75 H 8,45 N 3,25%
Exemple 44:
4-Hydroxy-a'-[ [[6-[ 3-(4-méthoxyphényl)propoxy]-l-méthyl-hexyl] aminoJméthyl] -1,3-benzènediméthanol
On traite une solution d'intermédiaire 1 (1,45 g) et d'intermédiaire 44 (0,954 g) dans l'acide acétique (0,311 g) et le méthanol (22 ml) avec du cyanoborohydrure de sodium (0,228 g) à la TA. On agite le mélange pendant 16 h, et on le verse dans NaHC03 aqueux à 8% (30 ml) et on extrait avec AE (3 x 30'ml). On fait évaporer les extraits combinés séchés (Na2S04) pour donner une huile (1,06 g) que l'on purifie par CIC [I]. On triture l'huile obtenue avec ER (25 ml) et on fait évaporer pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide blanc (0,713 g) Pf 75-77°. CCM [I] Rf 0,19.
Exemple 45:
a'-[ [[ 1 ,l-dimèthyl-5-(3-phénylpropoxy)pentyl] amino ]méthyl]-4-hydroxy-1,3-benzènediméthanol
On hydrogène une solution d'intermédiaire 49 (0,70 g) dans l'éthanol (35 ml) sur platine à 5% sur chabon de bois (0,2 g)
pendant 30 minutes, on filtre et on fait évaporer. On triture le résidu avec CX-ER 9:1 pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide blanc (0,51 g), Pr 67-69°. CCM [M] Rf 0,3.
Exemple 46:
o!-[ [ [ 1 ,l-diméthyl-6-(2-phényléthoxy)hexyl]aminoJméthyl]-4-hydroxy-1,3-benzènediméthanol
On fait refluer pendant 3 h une solution de méthyl-5-(bromoacé-tyl)-2-hydroxybenzoate (2,2 g), d'intermédiaire 52 (2,0 g) et de N,N-diisopropyl-éthylamine (1,16 g) dans l'AE (40 ml), on filtre et on fait évaporer. On filtre le résidu dans ER (50 ml) et on ajoute le filtrat goutte à goutte à une suspension de LiAlH4 (1,6 g) dans ER (100 ml) à 0°. On agite le mélange à la TA pendant 2 h, on le traite avec précaution avec H20 (10 ml), on acidifie à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique (2M), et on rend basique à pH 8 avec K2C03 solide. On extrait la bouillie obtenue avec CHC13 (4 x 200 ml) et on fait évaporer l'extrait séché. On purifie le résidu sur une colonne de silice (Merck 9385; 150 ml) pour donner le composé du titre sous la forme d'un solide beige (0,3 g) Pf 68-71°. CCM [M] Rf 0,2.
Exemple 47:
(R)-(-)-4-hydroxy-a'-[[[ 6- ( 3-phénylpropoxy ) hexyl]amino ]-méthyl]-1,3-benzènediméthanol
On hydrogène l'intermédiaire 63 (750 mg) dans l'éthanol absolu (60 ml) sur oxyde de palladium à 10% préréduit sur charbon (pâte à 50%, 150 mg). Au bout de 2 h l'absorption d'hydrogène (70 ml) cesse. On enlève le catalyseur par filtration à travers Hyflo et on concentre le filtrat sous vide. On purifie le produit brut par CIC en utilisant AE-méthanol-triéthylamine (80:20:1) comme éluant pour donner le composé du titre sous la forme d'une huile très visqueuse (270 mg). Pouvoir rotatoire spécifique [a] fl9 = —25,7° (c = 0,3 CHC13). CCM (AE-méthanol-triéthylamine 80:20:1) Rf 0,22.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
19
661 497
Analyse pour C24H35N04:
Calculé: C 71,79 H 8,79 N3,49%
Trouvé: C 71,44 H 8,34 N3,40%
On détermine l'action stimulante des p2-adrénorécepteurs des 5 composés de l'invention comme suit:
Préparation de bande trachéale de cobaye
On monte des anneaux trachéaux dans un appareil de surfusion, et on produit une surfusion de façon continue avec une solution physiologique oxygénée (de Krebs) contenant de l'indomêthacine 10 (2,4 x 10~6 M) et de l'atropine (4 x 10-7 M) à 37° à raison de 2 ml/minutes; On mesure les modifications de tension de la préparation en utilisant un tensiomètre isométrique. On fait se contracter les préparations pendant la durée de l'expérience par l'inclusion de Prostaglandine F2o (2,9 x 10-6 M) dans le liquide de surfusion. On 15 obtient deux courbes dose en bol — effet par rapport au standard, l'isoprénaline (1 x IO-12 — 1 x 10"9 moles) au début de chaque expérience de façon cumulée, en permettant à la relaxation obtenue avec chacune d'entre elles d'atteindre son propre maximum avant de procéder à l'accroissement suivant. Lorsque cette courbe dose-effet est terminée, on laisse suffisamment de temps au tissu pour récupérer (15-30 minutes). Au bout de ce temps, on construit des courbes concentration-effet séquentielles, d'abord pour l'isoprénaline, puis pour le composé expérimental. On les construit comme suit : On infuse une faible concentration (isoprénaline 3 x IO"10 M; composé expérimental 1 x 10"10 M) jusqu'à ce la réponse éventuellement obtenue ait atteint son maximum, puis on arrête l'infusion et on laisse le tissu récupérer pendant un maximum de 30 minutes. Au bout de cette période, on répète le procédé en utilisant des concen-trations progressivement croissantes d'àgoniste et de cette manière on obtient des courbes concentration-effet entières. On détermine la puissance par comparaison de la courbe concentration-effet ainsi construite avec celle antérieurement obtenue pour l'isoprénaline et on exprime sous forme de concentration équipotente (isoprénaline ^ = 1), c'est-à-dire qu'on calcule
CE50 composé expérimental CE50 isoprénaline
On mesure également la durée d'action pour chaque réponse; 40 c'est la durée s'écoulant entre l'arrêt de l'infusion et la récupération
à 50%. On dresse des graphiques de durée en fonction de l'amplitude de la réponse, et à partir de cela on détermine les durées pour des réponses à 50% du maximum.
On met en évidence l'aptitude des composés de l'invention à fournir une protection contre la bronchoconstriction induite par l'histamine comme suit:
Test du cobaye conscient
Le principe du procédé est que la bronchoconstriction aboutit à une diminution du volume courant, et donc à un accroissement du rythme respiratoire. On dispose des cobayes dans un pléthysmogra-phe, c'est-à-dire une chambre séparée, au moyen d'une collerette, en deux parties — une chambre pour la tête et une chambre pour le corps. On contrôle les changements de pression dans la chambre du corps au moyen d'un transducteur de faible pression, dont on obtient un enregistrement linéaire continu du rythme respiratoire au moyen d'un rythmomètre instantané relié à un appareil enregistreur à diagramme. On relie la chambre de la tête à une chambre d'expansion où l'on introduit un aérosol à l'histamine à partir d'une solution de concentration fixée (généralement 5 mg/ml) pendant une période prédéterminée (généralement 10-15 secondes). A la fin de cette période, on arrête l'aérosol, mais on laisse le cobaye en contact avec l'histamine aérosolisée toujours dans la chambre d'expansion jusqu'à ce que son rythme respiratoire s'accroisse de 40%, ou pendant un total de 4 minutes, dès que l'une des deux conditions est remplie. Le degré de bronchoconstriction s'exprime en termes de surface comprise sous la courbe de rythme respiratoire. On provoque les cobayes à divers intervalles jusqu'à ce que leurs réponses rythmiques soient constantes, puis on leur donne une dose du composé expérimental par aérosol ou par voie orale, et on détermine à nouveau la réponse à l'histamine tout d'abord à 30 minutes après la dose, puis à plusieurs intervalles pendant une période allant jusqu'à 24 h après la dose. En testant un intervalle de doses du composé expérimental, on détermine une relation avec la dose dans la protection maximum, et on détermine la durée prise (jusqu'à 24 h) pour que la réponse à la provocation par l'histamine retourne à des niveaux de protection antérieurs au composé expérimental. On teste chaque dose de chaque composé expérimental chez au moins 4 animaux.
r

Claims (14)

  1. 661 497
    REVENDICATIONS
    1. Composés de formule générale (I):
    hoch2 r1
    OH -/ \-ÇHCH2NHÇ (CH2 ) m-0- (CH2 ) n-Ar ©
    OH R2
    où
    m est un nombre entier allant de 2 à 8, et n est un nombre entier allant de 1 à 7 avec la précision que le total de m + n vaut de 4 à 12;
    Ar représente un groupe phényle qui peut être non substitué ou substitué par un ou deux substituants choisis parmi les atomes d'halogène, les groupes alcoyle en C1 à C3 et alcoxy en C, à C3, ou par un groupe alcoylènedioxy de formule — 0(CH2)p0— où p vaut 1 ou 2; et
    R1 et R2, qui peuvent être semblables ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en Ct à C3 avec la précision que le total des atomes de carbone dans R1 et R2 n'est pas supérieur à 4; et leurs sels et produits de solvatation physiologi-quement acceptables.
  2. 2. Composés selon la revendication 1, où m vaut 3 et n vaut 6; ou bien où m vaut 4 et n vaut 3, 4 ou 5 ; ou bien où m vaut 5 et n vaut 2,3,4 ou 5; ou bien où m vaut 6 et n vaut 2 ou 3.
  3. 3. Composés selon la revendication 1, où le total de m + n vaut 7, 8, 9 ou 10.
  4. 4. Composés selon la revendication 1, où R1 et R2, qui peuvent être semblables ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.
  5. 5. Composés selon la revendication 1, où Ar représente un groupe phényle non substitué ou un groupe phényle substitué par un substituant choisi entre les atomes de chlore et de fluor, les groupes méthoxy et méthyle.
  6. 6. Composés de formule générale (la) selon la revendication 1 :
    ÇHCK2NHC(CH2)m-0-(CH2)n-Ar (la) I I p
    OH R
    R1 et R2 sont tels que définis pour la formule générale (I) dans la revendication 1 ;
    m est un nombre entier allant de 3 à 6, et n est un nombre entier allant de 2 à 6 avec la précision que le total de m + n vaut de 7 à 10 compris, et
    Ar est un phényle ou un phényle substitué par un groupe méthyle ou méthoxy ou un atome de fluor ou de chlore,
    et leurs sels et produits de solvatation physiologiquement acceptables.
  7. 7. Composés de formule générale (la) selon la revendication 6, où R1 est un atome d'hydrogène et R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.
  8. 8. Composés de formule générale la selon la revendication 6, où R1 et R2, qui peuvent être semblables ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, m vaut 4 ou 5, n vaut 2, 3 ou 4, et Ar est un phényle ou un phényle substitué par un atome de chlore ou de fluor ou un groupe méthoxy ou méthyle.
  9. 9. Composés de formule générale (I) selon la revendication 1 choisis parmi les suivants:
    4-hydroxy-a1-[[[6-(3-phénylpropoxy)hexyl]amino]méthyl]-l ,3-benzènediméthanol ;
    4-hydroxy-a1-[[[6-(2-phényléthoxy)hexyl]amino]méthyl]-l ,3-benzènediméthanol
    4-hydroxy-a1-[[[5-(4-phénylbutoxy)pentyl]amino]méthyl]-l,3-benzènediméthanol ;
    2
    4-hydroxy-a1-[[[l-méthyl-6-(2-phényléthoxy)hexyl]amino]mé-thyl]-1,3-benzènediméthanol ;
    4-hydroxy-a1-[[[l-méthyl-5-(3-phénylpropoxy)pentyl]amino]mé-thyl]-1,3-benzènediméthanol ; s 4-hydroxy-a1-[[[l-méthyl-5-(4-phénylbutoxy)pentyl]-amino]mé-thyl]-1,3-benzènediméthanol ;
    4-hydroxy-a1-[[[l-éthyl-6-(2-phényléthoxy)hexyl]amino]méthyl]-1,3-benzènediméthanol;
    a1-[[[l,l-diméthyl-6-(2-phényléthoxy)hexyl]amino]méthyl-4-io hydroxy-l,3-benzènediméthanol;
    a1-[[[6-[2-(4-fluorophényl)éthoxy]-l-méthylhexyl]-amino]méthyl]-4-hydroxy-l ,3-benzènediméthanol ;
    4-hydroxy-a1-[[[6-[3-(4-méthoxyphényl)propoxy]-l-méthylhexyl]-amino]méthyl]-l,3-benzènediméthanol; i5 4-hydroxy-a1-[[[l-méthyl-6-(4-phénylbutoxy)hexyl]amino]mé-thyl]-l ,3-benzènediméthanol ;
    4-hydroxy-a1-[[[6-[2-(4-méthylphényl)éthoxy]hexyl]amino]mé-thyl]-l,3-benzènediméthanol;
    a1-[[[6-[2-(3-chlorophényl)éthoxy]hexyl]amino]méthyl]-4-20 hydroxy-1,3-benzènediméthanol ;
    4-hydroxy-a1-[[[6-[2-(4-méthoxyphényl)éthoxy]hexyl]-amino]-méthyl]-l ,3-benzènediméthanol ;
    a1-[[[6-[3-(4-fluorophényl)propoxy]hexyl]amino]méthyl]-4-hydr-oxy-1,3-benzènediméthanol,
    25 et leurs sels physiologiquement acceptables.
  10. 10. Composés de formule générale (I) selon la revendication 1, comme suit: 4-hydroxy a-1[[[6-(4-phênylbutoxy)hexyl]amino]mé-thyl]-l ,3-benzènediméthanol,
    et leurs sels physiologiquement acceptables.
    30 11. Composé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le sel est un l-hydroxy-2-naphtalène-carboxylate.
  11. 12. Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 ou un de ses sels ou produits de solvatation physiologiquement acceptable,
    35 avec un support ou excipient physiologiquement acceptable.
  12. 13. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 ou d'un de ses sels ou produits de solvatation physiologiquement acceptable, caractérisé en ce que, pour obtenir un composé de formule générale (I) où R1 est un atome
    40 d'hydrogène, on alcoyle ime amine de formule générale (II):
    où R3, R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur et R4 est un atome d'hydrogène avec un agent alcoylant de formule générale (III)
    50 "
    LCH2(CH2)mO(CH2)„Ar (III)
    R2
    où m, n, R2 et Ar sont tels que définis dans la revendication 1 et L
    55 est un groupe sortant ou avec un composé de formule générale (IV):
    R2 CO(CH2 )ra—O—(CH2 )„ Ar (IV)
    60 où R2, m, n et Ar sont tels que définis dans la revendication 1, en présence d'un agent réducteur, puis on enlève tout groupe protecteur éventuellement présent, le composé étant, si désiré, isolé comme sel ou solvat acceptable pour l'usage thérapeutique, ou transformé en un autre sel ou solvat acceptable.
    65 14. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 ou d'un de ses sels ou produits de solvatation physiologiquement acceptable, caractérisé en ce qu'on réduit un intermédiaire de formule générale (VI):
    où
    3
    661 497
    r5o-
    Ö-
    X1-X2-X3-CH2OCH2X4-Ar
    (VI)
    où n et Ar sont tels que définis dans la revendication 1, R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, et au moins l'un des radicaux X, X1, X2, X3 et X4 représente un groupe réductible et le ou les autres groupes ont les significations suivantes: X représente — CH2OR6, X1 représente —CH(OH) —, X2 représente —CH2NR3, et X3 représente —CR1R2(CH2)m_i — et X4 représente —(CH2)—n_i où R6, R3, R2, R1 et m sont tels que définis dans la revendication 1, ou un de ses dérivés protégés puis on enlève tout groupe protecteur éventuellement présent, le composé étant, si désiré, isolé comme sel ou solvat acceptable pour l'usage thérapeutique, ou transformé en un autre sel ou solvat acceptable.
  13. 15. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 ou d'un de ses sels ou produits de solvatation physiologiquement acceptable, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule générale (VII):
    R6OCH2
    r50-
    où Z représente un groupe
    / ^
    -CH - CH2 ou
    \/
    O
    -chch2l I
    oh où R5 et R6, qui peuvent être semblables ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, et L est un groupe sortant avec une amine de formule générale (VIII):
    R1 I
    Y1NHC(CH2)m - O - (CH2)„ - Ar R2
    où Y1 est un atome d'hydrogène ou un groupe transformable en un tel groupe par hydrogénation catalytique et R1, R2, m, n et Ar sont tels que définis dans la revendication 1, puis on enlève tout groupe protecteur éventuellement présent, le composé étant, si désiré, isolé comme sel ou solvat acceptable pour l'usage thérapeutique, ou transformé en un autre sel ou solvat acceptable.
  14. 16. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon la revendication 1 ou d'un de ses sels ou produits de solvatation physiologiquement acceptable, caractérisé en ce qu'on déprotège un dérivé protégé de formule générale (IX):
    R60CH
    (VII)
    (VIII)
    CHCH2NR c(CH2)m-0-(CH2)n-Ar (ix)
    i„ L2
    où R1, R2, m, n et Ar sont tels que définis dans la revendication 1, et R3, R5 et R6 sont chacun un groupe protecteur ou un atome d'hydrogène à condition qu'au moins un soit un groupe protecteur, le composé étant, si désiré, isolé comme sel ou solvat acceptable pour l'usage thérapeutique, ou transformé en un autre sel ou solvat acceptable.
    cédés pour leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
    On sait que certains composés de phénéthanolamine possèdent des actions stimulantes ou bloquantes des ß-adrenorecepteurs. Ainsi, le brevet anglais N° 1 200 886 décrit un gorupe de phénéthanolami-nes de ce genre de structure générale :
    CHCHNR.R, ii 2 3 OH
    où, entre autres, Xj est un hydroxyalcoyle, Rj et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène, et R3 est un alcoyle, aralcoyle ou 15 aryloxyalcoyle à chaîne droite ou ramifiée en Q à C6. On a développé pour l'application clinique un composé de ce groupe particulier. Il s'agit du salbutamol [(a1-tert.-butylaminométhyl)-4-hydroxy-m-xylène-aS^-diol; X! = CH2OH, Rj = —H; R2 = —H; R3 = t-butyle, ci-dessus] qui, à l'heure actuelle, est largement prescrit pour 20 le traitement des états comme l'asthme bronchique et la bronchite chronique. Le succès du salbutamol vient de son profil d'action, en particulier sa puissance, jointe à une action stimulante sélective aux ß2-adrenorecepteurs.
    Tous les ß2-stimulants actuellement utilisés en pratique clinique 25 souffrent de cet inconvénient qu'ils ont une durée d'action relativement courte lorsqu'on les administre par inhalation. Un ß2-stimu-lant avec une durée d'action relativement longue offrirait donc un progrès significatif dans le traitement de l'asthme bronchique et des maladies apparentées.
    30 En recherchant de nouveaux ß-stimulants ayant des propriétés intéressantes, on a maintenant trouvé un nouveau groupe de dérivés de phénéthanolamine, dont la structure diffère de celle du groupe de composés décrits dans le brevet anglais N° 1 200 886 et qui, dans nos expériences, ont présenté une puissante action stimulante sélective 35 des ß2-adrenorecepteurs et, en outre, ont un profil d'action intéressant.
    Ainsi, l'invention fournit des composés de formule générale (I) HOCH- „1
    HO
    /
    CHCH,NHC(CH.,) -0-(CH,} -Ar (I) I 2 j i m 1 n
    OH
    R
    45 m est un nombre entier allant de 2 à 8, et n est un nombre entier allant de 1 à 7 avec la précision que la somme m + n vaut de 4 à 12;
    Ar représente un groupe phényle éventuellement substitué par un ou deux substituants choisis entre les atomes d'halogène, les groupes 50 alcoyle en Cj à C3 ou alcoxy en C! à C3, ou par un groupe alcoylène-dioxy de formule — 0(CH2)p0— où p vaut 1 ou 2, et
    R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle en Cj à C3 avec la précision que la somme des atomes de carbone dans R1 et R2 n'est pas supérieure à 4,
    55 et leurs sels et produits de solvatation (par exemple hydrates) physiologiquement acceptables.
    On appréciera que les composés de formule générale (I) possèdent un ou deux atomes de carbone asymétriques, à savoir l'atome de carbone du groupe
    -CH-I
    OH
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