CZ296209B6

CZ296209B6 - Inhalátor a inhalacní systém

Info

Publication number: CZ296209B6
Application number: CZ0326097A
Authority: CZ
Inventors: Loy BRITTO@Ignatius
Original assignee: Glaxo Wellcome Inc.
Priority date: 1995-04-14
Filing date: 1996-04-10
Publication date: 2006-02-15
Also published as: AP979A; HUP9802391A3; EA000892B1; NO974736D0; EA199700233A1; UA54386C2; EE9700374A; DE69630111D1; PL322771A1; SK284447B6; EE04005B1; WO1996032150A1; ATE250439T1; DE69634865D1; AP9701113A0; CZ326097A3; BG64117B1; US6143277A; IS4579A; DE69630111T2

Abstract

Inhalátor odmerených dávek, zahrnující nádobku, zrasené vícko zakrývající ústí nádobky, a lékový odmerovací ventil umístený ve vícku. Cást nebo vsechny z jeho vnitrních povrchu jsou potazeny smesí polymeru, zahrnující jeden nebo více fluorouhlovodíkových polymeru v kombinaci s jedním nebo více nefluorouhlovodíkovými polymery. Inhalátor obsahuje inhalacní lékovou formu zahrnující salmeterol, nebo jeho fyziologicky prijatelnou sul, a fluorouhlovodíkové hnací cinidlo, prípadne v kombinaci s jednímnebo více dalsími farmakologicky aktivními cinidly nebo jedním nebo více excipienty.

Description

(57) Anotace:

Inhalátor odměřených dávek, zahrnující nádobku, zřasené víčko zakrývající ústí nádobky, a lékový odměřovací ventil umístěný ve víčku. Část nebo všechny z jeho vnitřních povrchů jsou potaženy směsí polymerů, zahrnující jeden nebo více fluorouhlovodíkových polymerů v kombinaci s jedním nebo více nefluorouhlovodíkovými polymery. Inhalátor obsahuje inhalační lékovou formu zahrnující salmeterol, nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl, a fluorouhlovodíkové hnací činidlo, případně v kombinaci s jedním nebo více dalšími farmakologicky aktivními činidly nebo jedním nebo více excipienty.

Inhalátor a inhalační systém

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká inhalátoru odměřené dávky pro inhalaci léku do dýchacího traktu. Předkládaný vynález se dále týká inhalačního systému, který zahrnuje inhalátor podle vynálezu, a použití tohoto systému pro léčení dýchacích onemocnění.

Dosavadní stav techniky

Léky pro léčení respiračních a nosních onemocnění jsou často podávány ve formě aerosolu skrz ústa nebo nos. Jedním široce používaným postupem pro podávání těchto aerosolových lékových forem je vytvoření suspenze léku jako jemně mletého prášku ve zkapalněném plynu který je označován jako hnací činidlo. Suspenze je uskladněna v utěsněném kontejneru, který je schopen vydržet tlak požadovaný pro udržení hnacího činidla v kapalném stavu. Suspenze je vydávána prostřednictvím aktivace dávkovacího odměřovacího ventilu připevněného ke kontejneru.

Odměřovací ventil může být konstruován tak, aby konzistentně uvolňoval pevné, předem stanovené množství lékové formy po každé aktivaci. Jak je suspenze vytlačována z kontejneru skrz dávkovači odměřovací ventil prostřednictvím vysokého tlaku par hnacího činidla, hnací činidlo se rychle odpařuje, přičemž s sebou nese rychle se pohybující mrak velmi jemných částic lékové formy. Tento mrak částic je veden do nosu nebo do úst pacienta prostřednictvím usměrňujícího zařízení, jako je například válec nebo kužel s otevřeným koncem. Současně s aktivací aerosolového dávkovacího odměřovacího ventilu pacient inhaluje částice léku do plic nebo nosní dutiny. Systémy podávání léku tímto způsobem jsou známé jako „inhalátory odměřených dávek“ (MDI). Obecný odborný základ pro tuto formu terapie lze nalézt, například, v Respirátory Drug Delivery, Peter Byron, CRC Press, Boča Raton, FL (1990).

Pacienti často spoléhají na lék podávaný prostřednictvím MDI pro rychlé ošetření respiračních onemocnění, která jsou vyčerpávající a v některých případech dokonce ohrožují život. Proto je podstatné, aby předepsaná dávka aerosolového léku podávaného pacientovi konzistentně splňovala specifikaci uváděnou výrobcem a splňovala požadavky FDA a dalších kontrolních orgánů. To znamená, že každá dávka v nádobce musí být stejná v rozsahu přísných tolerancí.

Některé aerosolové léky mají sklon přilnout k vnitřním povrchům, to jest stěnám nádobky, ventilů a víček, v MDI. To může vést k tomu, že pacient dostane podstatně méně než je předepsané množství léku po každé aktivaci MDI. Tento problém je zejména aktuální u systémů hnacích činidel na bázi hydrofluoroalkanu (rovněž známý jednoduše jako „fluorovaný uhlovodík“), například PÍ34a a P227, které byly vyvinuty v nedávných letech, aby nahradily chlorované a fluorované uhlovodíky, jako jsou PÍ 1, PÍ 14 a P12.

Překvapivě bylo zjištěno, že potažení vnitřních povrchů nádobky MDI fluorouhlovodíkovým polymerem podstatně omezí nebo v podstatě odstraní problém lnutí nebo ukládání salmeterolu na stěnách nádobky a tím zajistí konzistentní podávání léku v aerosolu z MDI.

Podstata vynálezu

Podle vynálezu je tedy navržen inhalátor odměřených dávek, který má část nebo všechny ze svých vnitřních kovových povrchů potaženy jedním nebo více fluorouhlovodíkovými polymery, případně v kombinaci s jedním nebo více nefluorovodíkovými polymery, pro podání inhalační lékové formy zahrnující salmeterol, nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl, a fluorouhlovodíkové

-1 CZ 296209 B6 hnací činidlo, případně v kombinaci s jedním nebo více dalšími farmakologicky aktivními činidly nebo jedním nebo více excipienty.

Termín „inhalátor odměřených dávek“ nebo „MDI“ označuje jednotku zahrnující nádobku, nasazené víčko zakrývající ústí nádobky, a lékový odměřovací ventil umístěný ve víčku, zatímco termín „MDI systém“ zahrnuje také vhodné usměrňovači zařízení. Termín „MDI nádobka“ označuje kontejner bez víčka a ventilu. Termín „lékový odměřovací ventil“ nebo „MDI ventil“ označuje ventil a jemu přidružené mechanismy, které podávají předem stanovené množství lékové formy z MDI pro každé aktivaci. Usměrňovači zařízení může zahrnovat, například, ovládací zařízení pro ventil a válcový nebo kuželový průchod, skrz který může být lék dopravován z naplněné MDI nádobky přes MDI ventil do nosu nebo úst pacienta, například ovladač s náústkem. Vztah mezi částmi typického MDI je ilustrován v patentu US 5 261 538, který je začleněn do tohoto popisu prostřednictvím odkazu.

Termín „fluorouhlovodíkové polymery“ označuje polymer, ve kterém byl jeden nebo více atomů vodíku v uhlovodíkovém řetězci nahrazen atomy fluoru. To znamená, že „fluorouhlovodíkové polymery“ zahrnují polymery perfluorovaného uhlovodíku, částečně fluorovaného uhlovodíku, chlorovaného a fluorovaného uhlovodíku, částečně chlorovaného a fluorovaného uhlovodíku nebo další jejich deriváty s halogenovými substituenty. „Fluorouhlovodíkové polymery“ mohou být rozvětvené, homopolymery nebo kopolymery.

Patent US 4 992 474, začleněný do tohoto spisu prostřednictvím odkazu, popisuje bronchodilatační látku obzvláště využitelnou při léčení astmatu a jiných respiračních onemocnění, která je známá pod chemickým názvem 4-hydroxy-a¹-[[[(6-(4-fenylbutoxy)hexyl]amino]metyl]-l,3benzendiometanol a pod obecným názvem „salmeterol. Salmeterol jako volná báze a jeho sůl s přidáním kyseliny (zejména jako sůl kyseliny l-hydroxy-2-nafitalenkarboxylové, rovněž známá jako hydroxynaftoátová nebo xinafoátová sůl), zejména v aerosolové formě, již byl lékařskou obcí přijat jako využitelný pro léčení astmatu a je prodáván pod obchodním jménem „Serevent“.

Termín „léková forma“ označuje salmeterol nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl (zejména hydroxynaftoátovou sůl) případně v kombinaci s jedním nebo více farmakologicky aktivními činidly, jako jsou proti zánětlivá činidla, analgetická činidla, nebo dalšími respiračními léky, a případně obsahuje jeden nebo více excipientů, a fluorouhlovodíkové hnací činidlo. Termín „excipienty“ zde označuje chemická činidla, která mají malou nebo žádnou farmakologickou aktivitu (pro použití množství), která ale zlepšují lékovou formu nebo činnost MDI systému. Tak například excipienty zahrnují, ale nejsou omezeny na, povrchově aktivní činidla, konzervační činidla, příchutě, antioxidační činidla, činidla působící proti shlukování, a pomocná rozpouštědla, jako je etanol a diethyleter. Sameterol nebo jeho sůl může být použit ve formě jeho R-isomeru.

Vhodná povrchově aktivní činidla jsou v oboru obecně známá, například, povrchově aktivní činidla popsaná v evropské patentové přihlášce 0327777. Množství použitého povrchově aktivního činidla je výhodně v rozsahu 0,001 % až 50 % hmotnostních vzhledem k léku, zvláště výhodně 0,05 až 5 % hmotnostních. Zvláště výhodným povrchově aktivním činidlem je l,2-di[7-(F-hexyl) hexanoyl]-glycero-3-fosfo-N,N,N-trimetyletanolamin, které je rovněž známé jako 3,5, 9-trioxa-4-fosfadokosan-l-aminům, 17, 17, 18, 18, 19, 19, 20, 20, 20, 21, 21, 22, 22, 22-tridekafluoro-7[(8, 8, 9, 9, 10, 10, 11, 11, 12, 12, 13, 13, 13-tridekafluoro-l-oxatridecyl)oxy]-4-hydroxy-N,N,N-trimethyl-l 0-oxo-, vnitřní sůl, 4-oxid.

Polární pomocné rozpouštědlo, jako jsou C_{2 6} alifatické alkoholy a polyoly, například etanol, isopropanol a propylenglykol, výhodně etanol, může být zahrnuto v lékové formě v požadovaném množství buď jako jediný excipient, nebo vedle dalších excipientů, jako jsou povrchově aktivní činidla. Výhodně může léková forma obsahovat 0,01 až 5 % hmotnostních z hmotnosti hnacího činidla polárního pomocného rozpouštědla, například etanolu, zvláště výhodně 0,1 až 5 % hmotnostních, například kolem 0,1 až 1 % hmotnostního.

-2CZ 296209 B6

Jak je osobám v oboru zcela zřejmé může léková forma pro použití podle předkládaného vynálezu obsahovat, pokud je to žádoucí, salmeterol nebo jeho sůl v kombinaci s jedním nebo více dalšími farmakologicky aktivními činidly. Tyto léky mohou být vybrány z jakéhokoli vhodného léku použitelného při inhalační terapii. Vhodné léky tedy mohou být vybrány, například z analgetik, jako je například kodein, dihydromorfín, ergotamin, fentanyl, nebo morfin; anginózních přípravků, jako je například diltiazem; proti alergických činidel, jako je například kromoglykát, ketotifen nebo nedokromil; proti infekčních činidel, jako jsou například cefalosporiny, peniciliny, streptomycin, sulfonamidy, tetracykliny a pentamidin; antihistaminů; jako je například methapyrilen; proti zánětlivých činidel, jako je například beklomethason (například dipropionát), fluonisolid, budesonid, tipredan nebo triamcinolonacetonid; antitusiv, jako je například noskain; bronchodilatačních látek, jako je například salbutamol, efedrin, adrenalin, fenoterol, formoterol, isoprenalin, metaproterenol, fenylefrin, fenylpropanolamin, pirbuterol, reproterol, rimiterol, terbutalin, isoetharin, tulobuterol, orciprenalin, nebo (-)-4amino-3,5-dichloro-a-[[[6-[2-(2-pyridinyl)etoxy]hexyl]amino]metyl]benzenemetanol; diuretik, jako je například amilorid; anticholinergentů, jako je například ipretropin, atropin nebo oxitropium; hormonů, jako je například kortison, hydrokortison neb prednison; xantinů, jako je například aminofylin, cholinteofyllinát, lysinteofyllinát nebo teofyllin, a terapeutických proteinů a peptidů, jako je například insulin a glukagon. Osobám v oboru znalým by mělo být zřejmé, že tam kde je to vhodné mohou být léky použity ve formě solí (například jako soli alkalických kovů nebo aminů nebo jako soli s kyselinou) nebo jako estery (například nízkoalkylované estery) nebo jako solváty (například hydráty) pro optimalizaci aktivity a/nebo stability léku a/nebo pro minimalizaci rozpustnosti léku v hnacím činidlu.

Zvláště výhodné lékové formy obsahují salmeterol nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl v kombinaci s proti zánětlivým steroidem, jako je flutikasonpropionát nebo beklomethasondipropionát nebo jejich fyziologicky přijatelné solváty.

Zvláště výhodnou lékovou kombinací je salmeterolxinafoát a fluotikasonpropionát.

Zde použitý termín „hnací činidla“ označuje farmakologicky netečné kapaliny s teplotami varu od přibližně teploty místnosti (25 °C) do přibližně -25 °C, které samostatně nebo v kombinaci vytvářejí vysoký tlak pak při teplotě místnosti. Po aktivaci MDI systému vytlačuje vysoký tlak par hnacího činidla v MDI odměřené množství lékové formy ven skrz odměřovací ventil a potom se hnací činidlo velmi rychle odpařuje, přičemž rozptyluje částice léku. Hnací činidla použitá podle předkládaného vynálezu jsou fluorované uhlovodíky s nízkou teplotou varu, zejména

1,1,1,2-tetrafluoroetan rovněž známý jako „hnací činidlo 134a“ nebo „P 134a“ a 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propan rovněž známý jako „hnací činidlo 227“ nebo „P227“.

Lékové formy pro použití podle předkládaného vynálezu mohou být bez nebo v podstatě bez excipientů, například povrchově aktivních činidel a pomocných rozpouštědel a podobně. Takové lékové formy jsou výhodné, protože mohou být v podstatě bez chuti a zabarvení, mohou být méně dráždivě a méně toxické než formy obsahující excipient. Tedy výhodná léková forma sestává v podstatě ze salmeterolu, nebo jeho fyziologicky přijatelné soli, například xinafoátové soli, případně v kombinaci s jedním nebo více dalšími farmakologicky aktivními činidly, zejména fluotikasonpropionátem (nebo jeho fyziologicky přijatelným solvátem) a fluorouhlovodíkového hnacího činidla. Výhodnými hnacími činidly jsou 1,1,1,2-tetrafluorethan, 1,1,1,2,3,3,-heptafluoro-n-propan nebo jejich směsi, a zejména 1,1,1,2-tetrafluoroetan.

Další lékové formy pro použití podle předkládaného vynálezu mohou být bez nebo v podstatě bez povrchově aktivního činidla. Tedy další výhodná léková forma zahrnuje nebo sestává v podstatě ze salmeterolu (nebo jeho fyziologicky přijatelné soli), případně v kombinaci s jedním nebo více dalšími farmakologicky aktivními činidly, fluorouhlovodíkového hnacího činidla a z 0,01 až 5 % hmotnostních z hmotnosti hnacího činidla polárního pomocného rozpouštědla, přičemž tato forma je v podstatě bez povrchově aktivního činidla. Výhodnými hnacími činidly jsou

-3 CZ 296209 B6

1.1.1.2- tetrafluoroetan, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propan nebo jejich směsi, a zejména

1.1.1.2- tetrafluoroetan nebo 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propan.

Nejčastěji jsou MDI nádobka a víčko vyrobeny z hliníku nebo slitiny hliníku, ačkoliv mohou být použity i jiné kovy, které nejsou nepříznivě ovlivňovány lékovou formou, například nerezová ocel, slitina mědi nebo pocínovaný plech. MDI může být rovněž vyroben ze skla nebo plastu. Výhodně jsou ale MDI nádoby použité podle předkládaného vynálezu vyrobeny z hliníku nebo jeho slitiny. Výhodně může být použita MDI nádobka z tvrzeného hliníku nebo slitiny hliníku, takové tvrzené MDI nádobky jsou schopné vydržet obzvláště náročné podmínky při potahování a vytvrzování, například zvláště vysoké teploty, které mohou být požadovány pro určité fluorouhlovodíkové polymery. Tvrzené MDI nádobky, které mají snížený sklon k poškození při vysokých teplotách, zahrnují MDI nádobky s bočními stěnami a základnou se zvětšenou tloušťkou a MDI nádobky s v podstatě eliptickou základnou (což zvětšuje úhel mezi bočními stěnami a základnou nádobky) spíše než s polokulovou základnou standardních MDI nádobek. MDI nádobky mající eliptickou základnu nabízejí další výhodu v tom, že usnadňují proces potahování.

Lékový odměřovací ventil sestává z dílů, které jsou obvykle vyrobeny z nerezové oceli, polymeru farmakologicky netečného a odolného proti hnacímu činidlu, jako je acetal, polyamid (například Nylon®), polykarbonát, polyester, fluorouhlovodíkový polymer (například Teflon®, a nebo z kombinací těchto materiálů. Dále jsou v tomto ventilu a kolem tohoto ventilu použita těsnění a „O“ kroužky z různých materiálů (například nitrilových pryží, polyuretanu, acetylové pryskyřice, fluorouhlovodíkových polymerů) nebo dalších elastomemích materiálů.

Fluorouhlovodíkové polymery pro použití podle předkládaného vynálezu zahrnují fluorouhlovodíkové polymery, které jsou vytvořeny z násobků jedné nebo více následujících monomerických jednotek: tetrafluoroetylen (PTFE), fluorovaný etylenpropylen (FEP), perfluoroalkoxyalkan (PFA), etylentetrafluoroetylen (ETFE), vinyldienfluorid (PVDF), a chlorovaný etylentetrafluoretylen. Fluorované polymery, které mají relativně velký poměr atomů fluoru k atomům uhlíku, jako jsou perfluorouhlovodíkové polymery, například PTFE, PFA a FEP, jsou výhodné.

Fluorovaný polymer může být smíchán s nefluorovanými polymery, jako jsou polyamidy, polyimidy, polytersulfony, polyfenylensulfidy a aminformaldehydové termosetové pryskyřice. Tyto přídavné polymery zlepšují adhezi polymemího potahu na stěny nádobky. Výhodnými směsmi polymerů jsou PTFE/FEP/polyamidimid, PTFE/polyetersulfon (PES) a FEP/benzoguanamid.

Zvláště výhodnými potahy jsou čistý PFA, FEP a směsi PTFE a polyetersulfonu (PES).

Fluorouhlovodíkové polymery jsou prodávány pod obchodními značkami, jako je Teflon®, Tefzel®, Halar®, Hostaflon®, Polyflon® a Neoflon®. Stupně polymeru zahrnují FEP DuPont 856— 200, PFA DuPont 857-200, PTFE-PES DuPont 3200-100, PTFE-FEP-polyamidimid DuPont 856P23485, FEP prášek DuPont 532 a PFA Hoechst 6900n. Tloušťka potahu je v rozsahu od přibližně 1 pm do přibližně 1 mm. Výhodně je tloušťka potahu v rozsahu od přibližně 1 pm do přibližně 100 μιη, například 1 μιη až 25 μιη. Potahy mohou být nanášeny v jedné nebo více potahových vrstvách.

Výhodně jsou fluorouhlovodíkové polymery pro použití podle předkládaného vynálezu potaženy na MDI nádobky vyrobené z kovu, zejména na MDI Nádobky vyrobené z hliníku nebo jeho slitiny.

Velikost částic částicového léku (například mikromletého) by měla být taková, aby umožňovala inhalování v podstatě veškerého léku do plic při podání aerosolové formy a tudíž bude menší než

100 pm, výhodně menší než 20 pm a zvláště výhodně v rozsahu 1 až 10 pm, například až 5 pm.

-4CZ 296209 B6

Finální léková forma výhodně obsahuje 0,005 až 10% hmotnostních, zejména 0,005 až 5% hmotnostních a zvláště výhodně 0,01 až 1,0 % hmotnostního léku vzhledem k celkové hmotnosti formy.

Podle dalšího aspektu předkládaného vynálezu je navržen inhalátor odměřených dávek, který má část nebo všechny ze svých vnitřních kovových povrchů potaženy jedním nebo více fluorouhlovodíkovými polymery, případně v kombinaci s jedním nebo více nefhiorouhlovodíkovými polymery, pro rozptýlení inhalační lékové formy zahrnující salmeterol nebo jeho sůl, a fluorouhlovodíkové hnací činidlo, případně v kombinaci s jedním nebo více dalšími fannakologicky aktivními činidly a jedním nebo více excipienty.

Zvláštním aspektem předkládaného vynálezu je MDI, který má část nebo v podstatě všechny ze svých vnitřních kovových povrchů potaženy s PFA nebo FEP, nebo míchanými fluoropolymerickými pryskyřicovými systémy, jako je PTFE-PES, s nebo bez základního potahu z polyamidimidu nebo polyetersulfonu pro podávání lékové formy, jak je definováno výše. Výhodné lékové formy pro použití v tomto MDI sestávají v podstatě ze salmeterolu (nebo jeho soli, například xinafoátové soli), případně v kombinaci s jedním nebo více dalšími farmakologicky aktivními činidly, zejména flutikasonpropionátem nebo jeho fyziologicky přijatelným solvátem, a fluorouhlovodíkového hnacího činidla, zejména jako je 1,1,1,2-tetrafluoroetan, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan nebo jejich směsi, a zejména 1,1,1,2-tetrafluoroetan. Výhodně je MDI nádobka vyrobena z hliníku nebo jeho slitiny.

MDI nádobka může být potažena prostřednictvím v oboru známých kovových potahů. Například kov, jako je hliník nebo nerezová ocel, může být předem potažen jako vinutý materiál a vytvrzen předtím, než je lisován nebo tažen do tvaru nádobky. Tento postup je velmi vhodný pro velkoobjemovou výrobu a to ze dvou důvodů. Za prvé obor potahování vyvinutého materiálu je dobře rozvinutý a několik výrobců může dodat potažené kovové vinuté materiály s vysokými standardy stálosti a ve velkém rozsahu tlouštěk. Za druhé může být předem potažený materiál lisován nebo tažen s vysokými rychlostmi a přesností v podstatě stejnými postupy, které jsou používané pro tažení nebo lisování nepotaženého materiálu.

Další technikou pro získání potažených nádobek je elektrostatické potahování suchým práškem nebo rozprašování, které se provádí uvnitř MDI nádobek s potahovými směsmi fluorovaného polymeru a polymeru, a potom vytvrzování. Předem vytvořené MDI nádobky mohou být rovněž ponořeny do potahové směsi fluorouhlovodíkového polymeru a polymeru a vytvrzeny, čímž se stanou potaženými na vnitřku a vnějšku. Směs fluorouhlovodíkového polymeru a polymeru může být rovněž nalita dovnitř MDI nádobek a potom odvedeny ven, přičemž zanechává vnitřky s polymerickým potahem. Výhodně, pro usnadnění výroby, jsou MDI nádobky potahovány rozprašováním směsi fluorovaného polymeru a polymeru.

Směs fluorouhlovodíkového polymeru a polymeru může být rovněž vytvořena na místě na stěnách nádobky s použitím plazmové polymerace fluorouhlovodíkových monomerů. Film fluorouhlovodíkového polymeru může být nafouknut dovnitř MDI nádobek, aby zde tvořil kapsu. Různé fluorouhlovodíkové polymery, jako je ETFE, FEP a PTFE, jsou dosažitelné ve formě filmu.

Vhodná teplota vytvrzování je závislá na směsi fluorovodíkového polymeru a polymeru, vybrané pro potahování, a na použitém způsobu potahování. Ovšem pro potahování vinutých materiálů a pro potahování rozprašováním jsou obvykle požadovány teploty překračující teplotu tavení polymeru, například přibližně 50 °C nad teplotou tavení, po dobu až kolem 20 minut, jako je kolem 5 až 10 minut, například kolem 8 minut, nebo podle požadavků. Pro shora uváděné výhodné a zvláště výhodné směsi fluorouhlovodíkového polymeru a polymeru jsou vhodné teploty vytvrzování v rozsahu od přibližně 300 °C do přibližně 400 °C, například kolem 350 °C až 380 °C, pro plazmovou polymeraci mohou být použity typicky teploty v rozsahu od přibližně 20 °C do přibližně 100 °C.

-5 CZ 296209 B6

MDI popisované v tomto popisu mohou být vytvořeny postupy v oboru známými (například viz Byron výše, a patent US 5 345 980) při nahrazení běžných nádobek nádobkami potaženými směsí fluorovaného polymeru a polymeru. To znamená, že salmeterol nebo jeho sůl a další složky lékové formy jsou naplněny do aerosolové nádobky potažené směsí fluorovaného polymeru a polymeru. Tato nádobka je osazena sestavou víčka, která je usazována na místěn. Suspenze léku ve fluorouhlovodíkovém hnacím činidle v kapalné formě může být přiváděna skrz odměřovací ventil, jak je popisováno v US 5 345 980, který je začleněn do tohoto popisu prostřednictvím odkazu.

V tomto popisu popisované MDI s vnitřky potaženými směsí fluorouhlovodíkového polymeru a polymeru mohou být v lékařské praxi používány podobným způsobem jako nepotažené MDI, které jsou nyní klinicky používané. Ovšem zde popisované MDI jsou obzvláště vhodné k tomu, aby obsahovaly a vydávaly inhalační lékové formy s hnacími činidly na bázi částečně fluorovaného alkenfluorovaného uhlovodíku, jako je například 134a, s málo nebo v podstatě s žádným excipientem, které mají sklon ukládat se nebo lnout k vnitřním stěnám a částem MDI systému.

V určitých případech je výhodné podávat inhalační lék s v podstatě žádným excipientem, například když pacient může být alergický na excipient nebo když lék reaguje s excipientem.

MDI obsahující lékové formy popsané výše, MDI systému a použití těchto MDI systémů pro léčení respiračních chorob, například astmatu, zahrnují další aspekty předkládaného vynálezu.

Mělo by být zřejmé osobám v oboru znalým, že bez opuštění podstaty vynálezu mohou být snadno provedeny různé úpravy zde popsaného vynálezu. Ochrana se samozřejmě vztahuje na celou podstatu popsanou v tomto popisu včetně jakýchkoliv takových úprav.

Následující neomezující Příklady slouží pro lepší ilustraci předkládaného vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Standardní 12,5 ml MDI nádobky (Presspart Inc. Cary, NC) byly potaženy rozprašováním (Livingstone Coatings, Charlotte, NC) základním potahem (Duont 851-204) a vytvrzeny podle standardní maloobchodní procedury, potom byly dále potaženy rozprašováním s buď FEP, nebo s PFA (DuPont 856-200 respektive 857-200) a vytvrzeny podle standardní maloobchodní procedury. Tloušťka potahuje přibližně 10 pm až 50 pm. Tyto nádobky byly potom zbaveny vzduchu (viz PCT přihláška WO94/2272 (PCT/EP94/00921)), ventily byly usazeny na místo a skrz ventil byly naplněny suspenze přibližně 4 mg salmeterolxinafoátu (hydroxynaftoátu) v přibližně 12 mg P134a.

Příklad 2

Standardní 0,46 mm silný hliníkový plech (United Aluminium) by potažen rozprašováním (DuPOnt, Wilmington, DE) s FEP (DuPont 856-200) a vytvrzen. Tento plech byl potom hlubokým tažením tvarován na nádobky (Presspart Inc., Cary, NC). Tloušťka potahu byla přibližně 10 pm až 50 pm. Tyto nádobky byly potom zbaveny vzduchu, ventily byly usazeny na místo a skrz ventil byla naplněna suspenze přibližně 2,5 mg salmeterolxinafoátu (hydroxynaftoátu) a přibližně 7,5 gm PÍ34a.

-6CZ 296209 B6

Příklad 3

Standardní 12,5 ml MDI nádobky (Presspart Inc. Cary, NC) byly potaženy rozprašováním se směsí PTFE-PES (DuPont) jako jeden potah a vytvrzeny podle maloobchodní standardní procedury. Tloušťka potahu byla mezi přibližně 1 pm a přibližně 20 pm. Tyto nádobky byly potom zbaveny vzduchu, ventily byly usazeny na místo a skrz ventil byla naplněna suspenze přibližně 6,1 mg mikromletého salmeterolxinafoátu v přibližně 12 g PÍ34a.

Příklad 4

Standardní 12,5 ml MDI nádobky (Presspart Inc. Cary, NC) byly potaženy rozprašováním se směsí PTFE-FEP-polyamidimid (DuPont) a vytvrzeny podle maloobchodní standardní procedury. Tloušťka potahu byla mezi přibližně 1 pm a přibližně 20 pm. Tyto nádobky byly potom zbaveny vzduchu, ventily byly usazeny na místo a skrz ventil byla naplněna suspenze přibližně 6,1 mg mikromletého salmeterolxinafoátu v přibližně 12 g P134a.

Příklad 5

Standardní 12,5 ml MDI nádobky (Presspart Inc. Cary, NC) byly potaženy rozprašováním s FEP práškem (DuPont FEP 532) s použitím elektrostatické pistole. Tloušťka potahu byla mezi přibližně 1 pm a přibližně 20 pm. Tyto nádobky byly potom zbaveny vzduchu, ventily byly usazeny na místo a skrz ventil byla naplněna suspenze přibližně 6,1 mg mikromletého salmeterolxinafoátu v přibližně 12 g PÍ34a.

Příklad 6

Standardní 0,46 mm silný hliníkový plech byl potažen rozprašováním s FEP-Benzoguanaminem a vytvrzen. Tento plech byl potom hlubokým tažením tvarován na nádobky. Tyto nádobky byly potom zbaveny vzduchu, ventily byly usazeny na místo a skrz ventil byla naplněna suspenze přibližně 6,1 mg mikromletého salmeterolxinafoátu v přibližně 12 g PÍ34a.

Příklad 7

Standardní 12,5 ml MDI nádobky (Presspart Inc. Cary, NC) byly potaženy rozprašováním s vodnou disperzí PFA (Hoechst PFA-6900n) a vytvrzeny. Tloušťka potahu byla mezi přibližně 1 pm a přibližně 20 pm. Tyto nádobky byly potom zbaveny vzduchu, ventily byly usazeny na místo a skrz ventil byla naplněna suspenze přibližně 6,1 mg mikromletého salmeterolxinafoátu a přibližně 12 g PÍ34a.

Příklad 8

Standardní 12,5 ml MDI nádobky (Presspart Inc. Cary, NC) byly potaženy rozprašováním se směsí PTFE-PES (DuPont) jako jeden potah a vytvrzeny podle maloobchodní standardní procedury. Tloušťka potahu byla mezi přibližně 1 pm a přibližně 20 pm. Tyto nádobky byly potom zbaveny vzduchu, ventily byly usazeny na místo a skrz ventil byla naplněna suspenze přibližně 4,25 mg mikromletého salmeterolxinafoátu v přibližně 8 g PÍ34a.

-7CZ 296209 B6

Příklad 9

Standardní 12,5 ml MDI nádobky (Presspart lne. Cary, NC) byly potaženy rozprašováním se směsí PTFE-FEP-polyamidimid (DuPont) a vytvrzeny podle maloobchodní standardní procedury. Tloušťka potahu byla mezi přibližně 1 pm a přibližně 20 pm. Tyto nádobky byl potom zbaveny vzduchu, ventily byly usazeny na místo a skrz ventil byla naplněna suspenze přibližně 4,25 mg mikromletého salmeterolxinafoátu v přibližně 8 g PÍ34a.

Příklad 10

Standardní 12,5 ml MDI nádobky (Presspart lne. Cary, NC) byly potaženy rozprašováním s FEP práškem (DuPont FEP 532) s použitím elektrostatické pistole. Tloušťka potahu byla mezi přibližně 1 pm a přibližně 20 pm. Tyto nádobky byly potom zbaveny vzduchu, ventily byly usazeny na místo a skrz ventil byla naplněna suspenze přibližně 4,25 mg mikromletého salmeterolxinafoátu v přibližně 8 g PÍ34a.

Příklad 11

Standardní 0,46 mm silný hliníkový plech byl potažen rozprašováním s FEP-Benzoguanaminem a vytvrzen. Tento plech byl potom hlubokým tažením tvarován na nádobky. Tyto nádobky byly potom zbaveny vzduchu, ventily byly usazeny na místo a skrz ventil byla naplněna suspenze přibližně 4,25 mg mikromletého salmeterolxinafoátu v přibližně 8 g PÍ34a.

Příklad 12

Standardní 12,5 ml MDI nádobky (Presspart lne. Cary, NC) byly potaženy rozprašováním s vodnou disperzí PFA (Hoechst PFA-6900n) a vytvrzeny. Tloušťka potahu byla mezi přibližně 1 pm a přibližně 20 pm. Tyto nádobky byly potom zbaveny vzduchu, ventily byly usazeny na místo a skrz ventil byla naplněna suspenze přibližně 4,25 mg mikromletého salmeterolxinafoátu v přibližně 8 g PÍ34a.

Příklad 13

Standardní 12,5 ml MDI nádobky (Presspart lne. Cary, NC) byly potaženy rozprašováním se směsí PTFE-PES (DuPont) jako jeden potah a vytvrzeny podle maloobchodní standardní procedury. Tloušťka potahu byla mezi přibližně 1 pm a přibližně 20 pm. Tyto nádobky byly potom zbaveny vzduchu, ventily byly usazeny na místo a skrz ventil byla naplněna suspenze přibližně 6,4 mg mikromletého salmeterolxinafoátu s přibližně 8,8 mg, 22 mg nebo 44 mg mikromletého flutikasonpropionátu v přibližně 12 g PÍ34a.

Příklad 14

Standardní 12,5 ml MDI nádobky (Presspart lne. Cary, NC) byly potaženy rozprašováním se směsí PTFE-FEP-polyamidimid (DuPont) a vytvrzeny podle maloobchodní standardní procedury. Tloušťka potahu byla mezi přibližně 1 pm a přibližně 20 pm. Tyto nádobky byly potom zbaveny vzduchu, ventily byly usazeny na místo a skrz ventil byla naplněna suspenze přibližně

6,4 mg mikromletého salmeterolxinafoátu s přibližně 8,8 mg, 22 mg nebo 44 mg mikromletého flutikasonpropionátu v přibližně 12 g PÍ34a.

-8CZ 296209 B6

Příklad 15

Standardní 12,5 ml MDI nádobky (Presspart lne. Cary, NC) byly potaženy rozprašováním s FEP práškem (DuPont FE 532) s použitím elektrostatické pistole. Tloušťka potahu byla mezi přibližně 1 pm a přibližně 20 pm. Tyto nádobky byly potom zbaveny vzduchu, ventily byly usazeny na místo a skrz ventil byla naplněna suspenze přibližně 6,4 mg mikromletého salmetorolxinafoátu s přibližně 8,8 mg, 22 mg nebo 44 mg mikromletého flutikasonpropionátu v přibližně 12 g P134a.

Příklad 16

Standardní 0,46 mm silný hliníkový plech byl potažen rozprašováním s FEP-Benzoguanaminem a vytvrzen. Tento plech byl potom hlubokým tažením tvarován na nádobky. Tyto nádobky byly potom zbaveny vzduchu, ventily, byly usazeny na místo a skrz ventil byla naplněna suspenze přibližně 6,4 g mikromletého salmeterolxinafoátu s přibližně 8,8 mg, 22 mg nebo 44 mg mikromletého flutikasonpropionátu v přibližně 12 g P134a.

Příkladu 17

Standardní 12,5 ml MDI nádobky (Presspart lne. Cary, NC) byly potaženy rozprašováním s vodou disperzí PTFA (Hoechst PFA-6900n) a vytvrzeny). Tloušťka potahu byla mezi přibližně 1 pm a přibližně 20 pm. Tyto nádobky byly potom zbaveny vzduchu, ventily byly usazeny na místo a skrz ventil byla naplněna suspenze přibližně 6,4 mg mikromletého salmeterolxinafoátu s přibližně 8,8 mg, 22 mg nebo 44 mg mikromletého flutikasonpropionátu v přibližně 12 g P134a.

Příklad 18

Standardní 12,5 ml MDI nádobky (Presspart lne. Cary, NC) byly potaženy rozprašováním se směsí PTFE-PES (DuPont) jako jeden potah a vytvrzeny podle maloobchodní standardní procedury. Tloušťka potahu byla mezi přibližně 1 pm a přibližně 20 pm. Tyto nádobky byly potom zbaveny vzduchu, ventily byly usazeny na místo a skrz ventil byla naplněna suspenze přibližně 4 mg mikromletého salmeterolxinafoátu s přibližně 5,5 mg, 13,8 mg nebo 27,5 mg mikromletého flutikasonpropionátu v přibližně 8 g P134a.

Příklad 19

Standardní 12,5 ml MDI nádobky (Presspart lne. Cary, NC) byly potaženy rozprašováním se směsí PTFE-FEP-polyamidimid (DuPont) a vytvrzeny podle maloobchodní standardní procedury. Tloušťka potahu byla mezi přibližně 1 pm a přibližně 20 pm. Tyto nádobky byly potom zbaveny vzduchu, ventily byly usazeny na místo a skrz ventil byla naplněna suspenze přibližně 4 mg mikromletého salmeterolxinafoátu s přibližně 5,5 mg, 13,8 mg nebo 27,5 mg mikromletého flutikasonpropionátu v přibližně 8 g P134a.

Příklad 20

Standardní 12,5 ml MDI nádobky (Presspart lne. Cary, NC) byly potaženy rozprašováním s FEP práškem (DuPont FEP 532) s použitím elektrostatické pistole. Tloušťka potahu byla mezi přibližně 1 pm a přibližně 20 pm. Tyto nádobky byly potom zbaveny vzduchu, ventily byly usazeny na místo a skrz ventil byla naplněna suspenze přibližně 4 mg mikromletého salmeterolxinafoátu

-9CZ 296209 B6 s přibližně 5,5 mg, 13,8 mg nebo 27,5 mg mikromletého flutikasonpropionátu v přibližně 8g P134a.

Příklad 21

Standardní 0,46 mm silný hliníkový plech byl potažen rozprašováním s FEP-Benzoguanaminem a vytvrzen. Tento plech byl potom hlubokým tažením tvarován na nádobky. Tyto nádobky byly potom zbaveny vzduchu, ventily byly usazeny na místo a skrz ventil byla naplněna suspenze přibližně 4 mg mikromletého salmeterolxinafoátu s přibližně 5,5 mg, 13,8 mg nebo 27,5 mg mikromletého flutikasonpropionátu v přibližně 8 g PÍ34a.

Příklad 22

Standardní 12,5 ml MDI nádobky (Presspart lne. Cary, NC) byly potaženy rozprašováním s vodnou disperzí PFA (Hoechst PFA-6900n) a vytvrzeny. Tloušťka potahu byla mezi přibližně 1 pm a přibližně 20 pm. Tyto nádobky byly potom zbaveny vzduchu, ventily byly usazeny na místo a skrz ventil byla naplněna suspenze přibližně 4 mg mikromletého salmeterolxinafoátu s přibližně 5,5 mg, 13,8 mg nebo 27,5 mg mikromletého flutikasonpropionátu v přibližně 8g P134a.

Příklady 23-28

Byly opakovány příklady 3 až 7 až na to, že skrz ventil byla naplněna suspenze přibližně 9,6 mg mikromletého salmeterolxinafoátu v přibližně 21,4 g P227.

Příklady 29-33

Byly opakovány příklady 3 až 7 až na to, že skrz ventil bylo naplněno 9,6 mg mikromletého salmeterolxinafoátu v přibližně 182 mg etanolu a přibližně 18,2 g PÍ34a.

Příklad 34-64

Byly opakovány příklady 3 až 27 až na to, že byly použity upravené 12,5 ml MDI nádobky, které měly v podstatě eliptickou základnu (Presspart lne., Cary, NC).

Bylo zjištěno, že podávaná dávka z MDI testovaných za simulovaných podmínek použití je konstantní ve srovnání s kontrolními MDI naplněnými do nepotažených nádobek, které vykazují podstatné snižování podávané dávky během užívání.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Inhalátor odměřených dávek, zahrnující nádobku, zřasené víčko zakrývající ústí nádobky, a lékový odměřovací ventil umístěný ve víčku, vyznačující se tím, že část nebo všechny z jeho vnitřních povrchů jsou potaženy směsí polymerů, zahrnující jeden nebo více fluorouhlovodíkových polymerů v kombinaci s jedním nebo více nefluorouhlovodíkovými polymery, a že obsahuje inhalační lékovou formu zahrnující salmeterol, nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl, a fluorouhlovodíkové hnací činidlo, případně v kombinaci s jedním nebo více dalšími farmakologicky aktivními činidly nebo jedním nebo více excipienty.
2. Inhalátor podle nároku 1, vyznačující se tím, že léková forma dále zahrnuje povrchově aktivní činidlo.
3. Inhalátor podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že léková forma dále zahrnuje polární pomocné rozpouštědlo.
4. Inhalátor podle nároku 1, vyznačující se tím, že léková forma zahrnuje 0,01 až 5 % hmotnostních z hmotnosti hnacího činidla polárního pomocného rozpouštědla, přičemž tato léková forma je v podstatě bez povrchově aktivního činidla.
5. Inhalátor podle kteréhokoliv z nároků laž4, vyznačující se tím, že léková forma zahrnuje salmeterol nebo jeho fyziologicky přijatelnou sůl v kombinaci s proti zánětlivým steroidem nebo proti alergickým činidlem.
6. Inhalátor podle nároku 5, v y z n a č u j í c í se tím, že léková forma zahrnuje salmeterolxinafoát v kombinaci s flutikasonpropionátem.
7. Inhalátor podle nároku 1, vyznačující se tím, že léková forma sestává v podstatě ze salmeterolu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli, případně v kombinaci s jedním nebo více dalšími farmakologicky aktivními činidly, a z fluorouhlovodíkového hnacího činidla.
8. Inhalátor podle nároku 7, vyznačující se tím, že léková forma sestává v podstatě ze salmeterolu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli v kombinaci s proti zánětlivým steroidem nebo proti alergickým činidlem.
9. Inhalátor podle nároku 8, vyznačující se tím, že léková forma sestává v podstatě ze salmeterolu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli v kombinaci s flutikasonpropionátem nebo jeho fyziologicky přijatelným solvátem.
10. Inhalátor podle nároku 9, vyznačující se tím, že léková forma sestává z salmeterolxinafoátu nebo jeho fyziologicky přijatelné soli a z fluorouhlovodíkového hnacího činidla.
11. Inhalátor podle nároku 1, vyznačující se tím, že salmeterol je ve formě xinafoátové soli.
12. Inhalátor podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11, vyznačující se tím, že fluorouhlovodíkovým hnacím činidlem je 1,1,1,2-tetrafluoroetan nebo 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-npropan nebo jejich směsi.
13. Inhalátor podle nároku 12, v y z n a č uj í c í se tím, že fluorouhlovodíkovým hnacím činidlem je 1,1,1,2-tetrafluoroetan.

-11 CZ 296209 B6
14. Inhalátor podle kteréhokoliv z nároků 1 až 13, vyznačující se tím, že nádobka je vyrobena z kovu, přičemž část nebo všechny vnitřní kovové povrchy jsou potaženy.
15. Inhalátor podle nároku 14, vyznačující se tím, že kovem je hliník nebo jeho slitina.
16. Inhalátor podle kteréhokoliv z nároků 1 až 15, vyznačující se tím, že fluorouhlíkovým polymerem je perfluorouhlovodíkový polymer.
17. Inhalátor podle nároku 16, vyznačující se tím, že fluorouhlovodíkový polymer je vybrán z PTFE, PFE, FEP a jejich směsí.
18. Inhalátor podle kteréhokoliv z nároků 1 až 17, vyznačující se tím, že fluorouhlovodíkový polymery je v kombinaci s nefluorouhlovodíkovým polymerem vybraným z polyamidu, polyimidu, polyetersulfonu, polyfenylensulfidu a aminformaldehydových termosetových pryskyřic.
19. Inhalátor podle kteréhokoliv z nároků lažl8, vyznačující se tím, že fluorouhlovodíkový polymer je v kombinaci s nefluorouhlovodíkovým polymerem vybraným z polyamidimidu a polyetersulfonu.
20. Inhalátor podle kteréhokoliv z nároků 1 až 19, vyznačující se tím, že směs polymerů zahrnuje PTFE a polyetersulfon.
21. Inhalační systém odměřených dávek, zahrnující nádobku, zřasené víčko zakrývající ústí nádobky, a lékový odměřovací ventil umístěný ve víčku, přičemž tento systém je nasazen do vhodného usměrňovacího zařízení pro orální nebo nosní inhalaci lékové formy, vyznačující se tím, že část nebo všechny z jeho vnitřních povrchů jsou potaženy směsí polymerů, zahrnující jeden nebo více fluorouhlovodíkových polymerů v kombinaci s jedním nebo více nefluorouhlovodíkovými polymery podle kteréhokoliv z nároků 16 až 20.