FI94342C - Menetelmä uusien alkanofenonien valmistamiseksi - Google Patents

Description

Q A 7. A n y η ο δ.

Menetelmä uusien alkanofenonien valmistamiseksi Förfarande för framställning av nya alkanofenoner

Keksinnön kohteena on menetelmä uusien yleisen kaavan I

2

/\ /\ QH

Rl i -H—X-alk-(CH=CH) -CH-CH-R3 (I), »'Y " l A A , k ; i. rRu • · · ^ \ / • · ö mukaisten substituoitujen alkanofenonien ja niiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa merkitsee Cj^-C^j-al-kyyliä tai fluorattua C1-C4-alkyyliä, R2 merkitsee vetyä, C1-C4-alkyyliä tai fluorattua C1-C4-alkyyliä, X merkitsee oksia tai tioa alk merkitsee C^-Cy-alkyleeniä, n on 1 tai 2, R3 merkitsee substituoimatonta tai Cj-^-alkyylillä, fluoratulla C1-C4~alkyylillä, C1-C4-alkoksilla, C1-C4-al-koksikarbonyylillä ja/tai halogeenilla substituoitua fe-nyyliä tai R3 merkitsee C1-C7-alkyyliä, ω,ω,ω-trifluori-C1-C7-alkyyliä, karboksi-C1-C4-alkyyliä tai C1-C4-alkoksi-karbonyyli-C1-C4-alkyyliä ja R4 merkitsee karboksia, C1-C4-alkoksikarbonyyliä tai N-(bentseenilsulfonyyli)kar-bamoyyliä.

Yllä olevan kaavan I tilaesitys on ymmärrettävissä edullisten yhdisteiden kohdalla, joissa hydroksyyliryhmän o-atomi on S-atomin kanssa suhteellisessa trans-konficiuraa-tiossa, siten, että ensimmäisen rivin symbolit ovat esi-tystason yläpuolella, kolmannen rivin symbolit sitten sen alapuolella (tai päinvastoin), mikä vastaa esitetyn kaavan kohdalla vastakkaista konfiguraatiota (RS)-(SR) Kahn-In-· gold-Prelog-sopimuksen mukaisesti rikkiatomiin yhdistetyssä hiiliatomissa (C-S-) ja hydroksiryhmän sisältävässä hiiliatomissa (C-OH). Tällöin, kun n on 2, ovat erittäin edullisia S(C-S-),R(C-OH)-konfiguraation omaavat enantio- 2 g ai λ n s -r δ.

meerit ja, kun n on 1, R(C-S-),S(C-OH)-konfiguraation omaavat enantiomeerit. Symbolilla -(CH=CH)n esitetyssä vi-nyleeni- tai vast, buta-1,3-dienyleenitähteessä kaksoissi-dos tai vast, butadienyleenitähteen tähteeseen alk yhdistetystä C-atomista lähtevä kaksoissidos esiintyy edullisesti, joskaan ei välttämättä, cis-konfiguraatiossa, tavanomaisesti symbolilla (Z) merkittynä, jolloin toisella kaksoissidoksella on tällöin edullisesti, joskaan ei myöskään välttämättä, trans-konfiguraatio, tavanomaisesti merkittynä symbolilla (E).

Mahdollisesti fluorattu C1-C4-alkyyli on C1-C4-alkyyli tai mono-, di- tai polyfluori-C1-C4-alkyyli.

C1-C7-alkyyli on ennen kaikkea suoraketjuinen C^-C^-al-kyyli, kuten metyyli, etyyli, propyyli, isopropyyli, bu-tyyli tai sek-butvyli. mutta se voi olla myös haarautunut C1-C4-alkyyli, kuten isobutyyli tai tert-butyyli tai pentyyli-, heksyyli- tai heptyylitähde. C1-C4-alkyyli on esim. metyyli, C1-c4-alkyyli R2 on esim. propyyli, ja C1-C4-alkyyli R3 on etenkin C3-C7-alkyyli, esim. propyyli, butyyli tai pentyyli.

Mono-, di- tai polyfluori-C1-C4-alkyylissä on esimerkiksi korkeintaan 5 fluoriatomia ja se on esimerkiksi mono-, di-tai trifluori-C1-C4-alkyyli, ennen kaikkea ω-fluori- tai ω,ω,ω-trifluori-C1-C4-alkyyli, kuten trifluorimetyyli, 2.2.2- trifluorietyyli tai 3,3,3-trifluoripropyyli. Fluorattu C1-C4-alkyyli R1 sekä fenyylin R3 substituenttina esiintyvä on etenkin trif luorimetyyli ja fluorattu C^-C7- i alkyyli R3 on etenkin ω,ω,ω-trifluori-C2-C4-alkyyli, esim.

3.3.3- trifluoripropyyli.

C^-C-j-alkyleeni on esimerkiksi suoraketjuinen, tähteenä alk etenkin C2-Cg-alkyleeni, kuten etyleeni, 1,3-propy-leeni, 1,4-butyleeni, edelleen 1,5-pentyleeni tai 1,6-hek-. syleeni.

3 94342 C1-C4-alkoksi on esim. metoksi.

C1~C4~alkoksikarbonyyli on esimerkiksi metoksi-, etoksi-, propyleenioksi- tai butyylioksikarbonyyli.

Halogeeni on esimerkiksi järjestysluvultaan korkeintaan 35 oleva halogeeni, kuten fluori, kloori tai bromi.

Useimmat kaavan I mukaiset yhdisteet voivat esiintyä myös niiden yksilöllisen luonteen mukaisesti suolojen muodossa. Ne niistä, joilla on riittävä happamuus, kuten etenkin ne, joissa on karboksyyli-, tetratsolyyli- tai sulfamoyyliryh-miä, voivat muodostaa myös suoloja emästen kanssa, kuten etenkin epäorgaanisten emästen kanssa, etenkin fysiologisesti sopivia alkalimetallisuoloja, ennen kaikkea natrium- tai kaliumsuoloja. Kyseeseen voivat tulla kuitenkin myös ammoniumsuolat, jotka on muodostettu ammoniakin tai fysiologisesti siedettävien orgaanisten amiinien, kuten mono-, di- tai tri(hydroksialkyyli)amiinien, kuten tris-(hydroksimetyyli)metyyliamiinin tai D-glukosamiinin kanssa.

Kaavan 1 mukaisilla yhdisteillä ja niiden suoloilla on edullisia farmakologisia ominaisuuksia, etenkin erinomainen leukotrieeni-antagonismi.

Siten ne estävät esim. in vitro n. 0,001 - 1,0 μπ»οο1ΐβ/1:η konsentraatioalueella leukotrieeni-D4:llä (LTD4) indusoidun sileän lihaksen kontraktion. Tämä niin kutsuttu LTD4-antagonismi osoitetaan kokeellisesti esim. seuraavasti: ! Segmenteissä, jotka otettiin 300 - 400 g painavan marsun ileumista ja joita inkuboitiin elinhauteessa Tyrode-liuoksessa 38°C:ssa ja kaasuttamalla seoksella, jossa oli 95 % happea ja 5 % hiilidioksidia, 1 g:n kuormituksessa, laukaistaan synteettisellä leukotrieeni D4:llä (kaliumsuo-lana) kontraktioita (supistuksia) ja rekisteröidään isoto- 4 g Ait19 s -t u η Δ.

nisesti. Testiaineella aikaansaadun eston määrä selvitetään 2 minuuttia kestävän esi-inkubaation jälkeen ja arvioidaan ICgQtnä, s.o. konsentraationa, joka vähentää tes-tikontraktiota 50 %:lla. Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat erittäin tehokkaita myös in vivo. Niillä on lisäksi suhteellisen pitkän vaikutusajan spesifinen ja terapeuttisesti erittäin merkittävä etu. Siten voitiin osoittaa selvä LTD4-antagonistinen vaikutus in vivo bronkokonstriktio-vakiotestillä marsussa antamalla aerosolina liuosta, joka sisälsi 0,001 - 1 paino-% testiainetta. (Koemenetelmän selitys on esitetty jäljempämä).

Yllättävästi useilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä on myös selvä estovaikutus muihin fysiologisesti tärkeisiin entsyymijärjestelmiin. Näin havaittiin ihmisen leukosyyteistä peräisin olevan fosfolipaasi A2:n esto noin 0,5 -50 /zmoolia/l:n testatulla konsentraatioalueella. (Tämän määrityksen koejärjestely on esitetty lähemmin seuraavas-sa) .

FARMAKOLOGISET KOEMENETELMÄT

Marsun bronkokonstriktiokoe fin vivo, aerosoli):

Nukutetaan koiraspuolisia, 400 - 700 g painavia marsuja intraperitoneaalisesti 1,4 g:lla/kg uretaania ja ohjataan polyeteenikanyyli kaulalaskimoon (Vena jugularis). Toinen polyeteenikanyyli ohjataan henkitorveen. Ruokatorveen viedyllä kanyylillä, joka on yhdistetty Statham-paine-transduktoriin, rekisteröidään ruokatorven paine. Eläin asetetaan ilmatiiviisti suljettavaan pleksilasikammioon, joka on yhdistetty Fleischin putkeen Nr. 000 ja Validyne- ·

Transducer MP 45-1-laitteeseen. Tällä laitteella mitataan virtaus (Flow).

Koe-eläinten kirurgisen preparoinnin jälkeen odotetaan . määrätty aika, jotta keuhkotoiminnat voivat stabiloitua.

5 q a i λ o y n

Testattava yhdiste annetaan tämän jälkeen seuraavan ohjelman mukaisesti. Koe-eläimet alistetaan minuutin ajaksi testattavan yhdisteen l%:isen aerosoliliuoksen (paino/ til.) tai tislatun veden (kontrollia varten) vaikutukselle alttiiksi. Kaikkien testiyhdisteiden kohdalla, jotka annetaan inhaloinnin avulla, käytetään Monaghan-ultraääni-suihkutuslaitetta (malli 670), jonka hiukkaskoko on l - 8 mikronia ja suurimmaksi osaksi 3 mikronia.

Vesiliuokset valmistetaan aina tuoreeltaan ja ohjataan on-stream-drug-pienpullolla suihkutuslaitteen kammioon. Tuotettu suihkutussumu annetaan koe-eläimille lasikammion kautta, jonka sisältö on 65 ml ja joka on yhdistetty kanyylillä trakeaan. Käsittelyajan loputtua annetaan toisen Monaghan-ultraääni-suihkutuslaitteen (malli 670) avulla ja saman lasikammion kautta LTD4:ä (0,3 /xg/ml) 2 minuutin ajan.

Luetaan compliancen lasku 3. minuuttina LTD4:n antamisen jälkeen ja verrataan kolmen eläimen keskiarvoa kolmen kontrollieläimen keskiarvoon ja lasketaan compliancen prosentuaalinen esto seuraavan kaavan mukaisesti: (100 - compliance preparaatti) . 100 % esto = 100 - (100 - compliance kontrolli)

Jos tutkitaan erilaisia vaikuttavan aineen konsentraatioi-ta, niin jokaiselle konsentraatiolle merkitään prosentuaalinen esto, nimittäin log konsentraatio abskissalle ja prosentuaalinen esto ordinaatalle. IC50 selvitetään sitten lineaarisella regressioanalyysillä.

6 94342

In vitro-koe ihmisen leukosyyteistä peräisin olevan fos-folipaasi A2:n eston määrittämiseksi

Neutrofiilisiä liuskatumaisia ihmisen leukosyyttejä eristetään lähtemällä koaguloituneesta veriplasmasta ("Buffy coats") monivaiheisen jakosedimentoinnin avulla ja syvä-jäädytetään. Fosfolipaasi A2 uutetaan solususpensiosta homogenoimalla lisäämällä jääkylmää 0,36 N H2S04:ä 2N NaClrssä ja sentrifugoidaan 10'000 x g:ssä, minkä jälkeen saatu supernatantti dialysoidaan natriumasetaattipuskuria, pH 4,5, vastaan.

Entsyymiaktiivisuuden määrittämiseksi entsyymiä (10 - 30 /xg proteiinia) inkuboidaan tunnin ajan 37°:ssa 0,1 M tris/HCl-puskurissa pH 7 lisäämällä 1 mM CaCl2:a ja substraattia, joka koostuu biosynteettisesti 14C-öljyhapolla radioaktiivisesti leimatuista Escherichia colin fosfolipi-deistä (2 μΚ). Reaktio pysäytetään lisäämällä Dole-rea-genssia (isopropanoli/heptaani/lN H2S04 40:10:1, v/v) ja uutetaan fosfolipaasi A2:n selektiivisesti vapauttama 14C-öljyhappo. Samoin mukana uutettu substraatti poistetaan täysin suodattamalla uute piihappogeelipylvään läpi.

Eluaatissa olevan 14C-öljyhapon määritys tapahtuu radio-metrian avulla.

Testiaineiden fosfolipaasi A2:teen kohdistaman estovaikutuksen selvittämiseksi nämä lisätään liuoksina vedessä, dimetyylisulfoksidissa (erän loppukonsentraatio korkeintaan 5 % v/v) tai etanolissa (erän loppukonsentraatio korkeintaan 2,5 % v/v) inkubointituotteeseen. Testiaineiden vaikutuksen vahvuus ilmaistaan IC50-arvona, s.o. konsent-raationa, joka saa aikaan kontrolliaktiivisuuden 50 %:n eston. IC50 selvitetään graafisesti merkitsemällä prosentuaalinen esto ordinaatalle ja log konsentraatio (μΜ) abskissalle.

•

Esitetyissä koeolosuhteissa mepakriini estää fosfolipaasi A2:n IC50-arvolla 1600 μΜ.

7 g /17/10 J ‘τ o *t ά

In vitro-koe ihmisen trombosvvteistä peräisin olevan fosfolipaasi C;n eston määrittämiseksi

Ihmisen trombosyyttejä tuotetaan koaguloituneesta veriplasmasta (Buffy coats) jakosentrifugoinnin avulla ja syväjäädytetään tämän jälkeen. Fosfolipaasi C vapautetaan solususpension ultraäänikäsittelyllä ja se esiintyy ultra-sentrifugoinnin jälkeen (150'000 x g tunnin ajan) liukoisessa muodossa supernatantissa.

Entsyymiaktiivisuuden määrittämiseksi entsyymiä (20 - 100 μg proteiinia) inkuboidaan 37°:ssa 5 minuuttia 0,025 M tris/maleaatti-puskurissa, pH 6, lisäämällä 0,2 mM CaCl2:a ja 0.02 mM radioaktiivisesti leimattua substraattia, fos-fatidyyli-[14C)-inositolia. Reaktio pysäytetään ravistamalla CHCI3/CH3OH:11a 2:1 (v/v). Tällöin käyttämätön substraatti uutetaan orgaaniseen faasiin, kun taas reaktiotuote *4C-inositolifosfaatti jää vesipitoiseen faasiin ja se voidaan mitata näytteestä radiometrian avulla.

Testiaineiden fosfolipaasi C:hen kohdistaman estovaikutuk-. sen selvittämiseksi nämä lisätään liuoksina vedessä, dime- tyylisulfoksidissa (erän loppukonsentraatio korkeintaan 5 % v/v) tai etanolissa (erän loppukonsentraatio korkeintaan 2,5 % v/v) inkubointierään. Testiaineiden vaikutuksen voimakkuus ilmaistaan IC50-arvona, s.o. konsentraationa, joka saa aikaan kontrolliaktiivisuuden 50 %:n eston. IC50 ilmaistaan graafisesti merkitsemällä prosentuaalinen esto ordinaatalle ja log konsentraatio (μΜ) abskissalle.

Esitetyissä koeolosuhteissa mepakriini estää fosfolipaasi C:n IC5Q-arvolla 20 μΜ.

q ,i ~i /. 9 71 8

Taulukko: Farmakologiset koetulokset, in vitro LTD„-antagonismi

Yhdiste esimer- Vaatimus in vitro LTD4- kistä n:ro n:ro antagonismi, marsun ileumi, esi-inkubaatio aika: 2 min IC50[MM] 43 2 0,0027 45 3 0,00096 73 0,0042 102/2 0,0030 103/2 4 0,0019 102/1 0,0045 102/3 5 0,0013 2 0,013 4 0,025 10 0,0073 16 -0,0072 « 53 0,028 67 0,02 71 0,015 75 -0,015 51 0,016 0/7/10

S'TulZ

9

Samoin havaittiin ihmisen trombosyyteistä peräisin olevan fosfolipaasi C:n esto noin 1 - 100 /xmoolia/l:n testatulla konsentraatioalueella.

Näiden arvokkaiden farmakologisten ominaisuuksien ansiosta keksinnön mukaisia kaavan I yhdisteitä voidaan käyttää kaikkialla, missä leukotrieenien vaikutus johtaa sairaalloisiin tiloihin ja niitä on lievitettävä tai ne on poistettava. Siten niitä voidaan käyttää esimerkiksi allergisten tilojen ja sairauksien, etenkin astman, mutta myös heinänuhan sekä obstruktiivisten keuhkosairauksien hoitoon, mukaanlukien kystinen fibroosi. Samoin ne soveltuvat anti-inflammatorisen vaikutuksensa ansiosta tulehdusta estäviksi aineiksi, etenkin ulkoisiksi (tooppisiksi) ihoflo-gistaattisiksi aineiksi kaikentyyppisten tulehduksellisten dermatoosien hoitoon, kuten lievissä ihoärsytyksissä, kos-ketusdermatiitissä, ihottumissa ja palovammoissa, sekä limakalvon flogistaattisiksi aineiksi mukoosatulehdusten, esim. silmien, nenän, huulien, suun ja genitaali- vast, anaalialueen hoitoon. Edelleen niitä voidaan käyttää auringonsuoja-aineina. Korkea estävä vaikutus erilaisiin veritekijoihin viittaa lisäksi kaavan I mukaisten yhdisteiden terapeuttisen käytön mahdollisuuteen tromboosin ja veren hyytymisen indikaatioalueella.

Keksinnön kohteena on ensisijassa esim. sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen, etenkin farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistus, joissa R3 merkitsee C1-c4-alkyyliä, R2 merkitsee mahdollisesti fluo-rattua C^-C^-alkyyliä ja tähteillä X, R3 ja R4 on edellä esitetyt merkitykset.

10 g . z a 9 Tällöin ryhmä X on edullisesti para-asemassa R^C^O)-ryhmän suhteen, s.o. yhdisteiden kaavana on fl » /\/\ 1 i 11

He/ XX-alk-fCH=CH^-CH-?H-RJ (Ia) I nT Ud'' \ /\ /°\ i 5 Γ \ /\ /* fi jossa tähteillä Rlf R2, X, alk, n, R3 ja R4 on esitetyt merkitykset, mutta etenkin R^ merkitsee C^-C4-alkyyliä, R2 merkitsee mahdollisesti fluorattua C1-C4-alkyyliä ja/tai fenyyli R3 on kuitenkin substituoitu etenkin edellä esitetyllä tavalla.

Keksinnön kohteena on etenkin kaavan Ia mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen, etenkin farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistus, joissa R3 merkitsee Cj^-C^j-alkyyliä, kuten metyyliä, R2 merkitsee C^-C^-alkyy-liä, kuten propyyliä, X merkitsee oksia, alk merkitsee C2-c6-alkyleeniä, kuten etyleeniä, l,3-propyleeniä tai 1,4-butyleeniä, n on 1 tai etenkin 2, R3 merkitsee C1-C4-al-kyylillä, kuten metyylillä, C^-C^-alkoksilla, kuten nietoksilla, järjestysluvultaan korkeintaan 35 olevalla halogeenilla, kuten kloorilla, trifluorimetyylillä tai C^-^-al-koksikarbonyyIillä, kuten metoksikarbonyylillä substituoi-tua fenyyliä, C3-C5-alkyyliä, kuten propyyliä tai butyyliä, ω,ω,ω-trifluori-C3-C5-alkyyliä, kuten 3,3,3-trifluoripro-pyyliä tai 4,4,4-trifluoributyyliä, tai C1-C4-alkoksikar-bonyyli-C1-C4-alkyyliä, kuten 3-metoksikarbonyylipropyyliä tai 4-metoksikarbonyylibutyyliä ja R4 merkitsee karboksia, jolloin, kun n on 1, rikkiatomiin yhdistetyllä ketju-C-atomilla on etenkin (R)- ja hydroksiryhmään yhdistetyllä ketju-C-atomilla on etenkin (S)-konfiguraatio tai vast, kun n on 2, rikkiatomiin yhdistetyllä ketju-C-atomilla on etenkin (S)- ja hydroksiryhmän sisältävällä ketju-C-ato-milla on etenkin (R)-konfiguraatio ja tähteeseen alk yh- 11 94342 distetty kaksoissidos esiintyy etenkin cis-konfiguraatios-sa ja mahdollisesti esiintyvä lisäkaksoissidos esiintyy etenkin transkonfiguraatiossa.

Keksinnön kohteena on etenkin kaavan Ia mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen, etenkin farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistus, joissa R.^ merkitsee C^-C4-alkyyliä, kuten metyyliä, R2 merkitsee 02-04-alkyyliä, kuten propyyliä, X merkitsee oksia, alk merkitsee C2-C6-alkyleeniä, kuten etyleeniä tai 1,4-butyleeniä, n on 1 tai etenkin 2, R3 merkitsee kaavan -A-R3' mukaista ryhmää, jossa -A- merkitsee 02-04-alkyleeniä, kuten etyleeniä, tai fenyleeniä, etenkin m-fenyleeniä ja R3' merkitsee 0^04-alkyyliä, kuten metyyliä, trifluorimetyyliä tai 0^04-31-koksikarbonyyliä, kuten metoksikarbonyyliä ja R4 merkitsee karboksia tai N-(bentseenisulfonyyli)karbamoyyliä, jolloin, kun n on 1, rikkiatomiin yhdistetyllä ketju-C-ato-milla on etenkin (R)- ja hydroksiryhmään yhdistetyllä ketju-C-atomilla on etenkin (S)-konfiguraatio tai vast, kun n on 2, rikkiatomiin yhdistetyllä ketju-C-atomilla on etenkin (S)- ja hydroksiryhmän sisältävällä ketju-C-atomilla on etenkin (R)-konfiguraatio ja tähteesen alk yhdistetty kaksoissidos esiintyy etenkin cis-konfiguraatiossa ja mahdollisesti esiintyvä lisäkaksoissidos esiintyy eten-; kin trans-konfiguraatiossa.

Keksinnön kohteena on aivan ensisijassa kaavan Ia mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen, etenkin farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistus, joissa R2 merkitsee 02-04-alkyyliä, kuten metyyliä, R2 merkitsee ¢^-04-alkyyliä, kuten propyyliä, X merkitsee oksia, alk merkitsee C2-C5-alkyleeniä, kuten etyleeniä, 1,3-propyleeniä tai 1,4-butyleeniä, n on 2, R3 merkitsee 02-04-alkyylillä, kuten metyylillä, trifluorimetyylillä tai 02-04-alkoksi-karbonyyIillä, kuten metoksikarbonyyIillä etenkin meta-asemassa substituoitua fenyyliä, C3-C5-alkyyliä, kuten 12 94342 propyyliä tai butyyliä, ω,ω,ω-trifluori-C3-C5-alkyyliä, kuten 3,3,3-trifluoripropyyliä tai 4,4,4-trifluoributyy-liä, tai C1-C4-alkoksikarbonyyli-C2-C4-alkyyliä, kuten 3-metoksikarbonyylipropyyliä tai 4-metoksikarbonyy1ibutyy-liä, ja R4 merkitsee karboksia, jolloin rikkiatomiin yhdistetyllä ketju-C-atomilla on etenkin (S)- ja hydroksi-ryhmään yhdistetyllä ketju-C-atomilla on etenkin (R)-konfiguraatio ja tähteesen alk yhdistetty kaksoissidos esiintyy etenkin cis-konfiguraatiossa ja toinen lisäkaksoissi-dos esiintyy etenkin trans-konfiguraatiossa.

Keksinnön kohteena on nimenomaan esimerkeissä mainittujen kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen, etenkin farmaseuttisesti käyttökelpoisten suolojen valmistus.

Keksinnön mukainen menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden ja niiden suolojen valmistamiseksi perustuu sinänsä tunnettuihin menetelmiin ja on tunnettu siitä, että kaavan ft

_ A A A

Rl I 4H-X-alkfCH=CH) -CH—CH-Ri (II).

• · n

h/ Y

Λ2 * mukainen epoksidi, jossa tähteillä R1# R2, X, alk, n ja R3 on yllä esitetyt merkitykset, saatetaan reagoimaan kaavan

HSx ,\ A A

i a a (m), • · · ^ \ / • · li mukaisen tiolin, jossa tähteellä R4 on yllä esitetty merkitys, tai sen suolan kanssa ja haluttaessa muunnetaan menetelmän mukaisesti saatu yhdiste joksikin toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, erotetaan menetelmän mukaisesti saatu stereoisomeeriseos komponenteikseen ja/tai muunne- α / 7/ΐη / τ j t ^ 13 taan menetelmän mukaisesti saatu vapaa yhdiste suolaksi tai menetelmän mukaisesti saatu suola vapaaksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi.

Epoksidien II reaktio tiolien III kanssa tapahtuu vaihtamalla konfiguraatio tioryhmän kanssa sidoksen muodostavassa C-atomissa ja säilyttämällä konfiguraatio hydroksiryh-män sisältävässä C-atomissa. Jotta saadaan parhaimpina pidettyjä yhdisteitä, joissa on päinvastainen konfiguraatio näissä molemmissa C-atomeissa, lähdetään tästä syystä edullisesti vastaavista trans-epoksideista II. Tällöin lähdettäessä R,R-epoksideista II saadaan S(C-S-),(R(C-OH)-konfiguraation omaavia yhdisteitä I tai vast, lähdettäessä S,S-epoksideista II saadaan R(C-S),S(C-OH)-konfiguraation omaavia yhdisteitä II. Reaktio tapahtuu sinänsä tunnetuissa olosuhteissa n. -20 - n. +50eC:ssa, edullisesti huoneen lämpötilassa, s.o. 18 - 25°C:ssa, ja edullisesti emäksisessä ympäristössä, esimerkiksi amiinin, etenkin tertiaa-risen alifaattisen, aryylialifaattisen tai tyydyttyneen heterosyklisen amiinin, kuten trialkyyliamiinin (esim. trietyyliamiinin tai etyyli-di-isopropyyliamiinin), dial-kyyli-bentsyyliamiinin (esim. N,N-dimetyylibentsyyliamii-nin), Ν,Ν-dialkyylianiliinin (esim. N,N-dimetyylianilii-nin) tai vast. N-metyyli- tai N-etyyli-piperidiinin tai * N,N'-dimetyylipiperatsiinin läsnäollessa. Tavanomaisesti reaktio suoritetaan indifferentissä (heikosti reagoivassa) orgaanisessa liuottimessa, kuten alempialkanolissa, esim. metanolissa tai etanolissa.

Eräässä edullisessa suoritusmuodossa lähdetään komponenteista II ja III, joissa R4 merkitsee esteröityä karboksia tai tetratsolyyliä ja tähteellä R3 on yllä esitetty merkitys ja se merkitsee esimerkiksi esteröityä karboksia tai mahdollisesti fluorattua alempiälkyyliä, hydrolysoidaan R4 (mahdollisesti selektiivisesti) karboksiksi ja muunnetaan tämä haluttaessa amidoiduksi karboksiksi.

14 94342

Keksinnön mukaisen menetelmän lähtöaineet ovat joko sinänsä tunnettuja tai ne voidaan valmistaa tunnettujen analo-giamenetelmien mukaisesti sinänsä tunnetulla tavalla.

Lähtöaineena käytetty yllä määritellyn kaavan II mukainen epoksidi voidaan valmistaa edullisesti samojen menetelmien mukaisesti, joita käytetään myös leukotrieenien synteesissä. Yhdisteiden II, joissa n on 1, eräässä tyypillisessä yleisessä synteesimenetelmässä lähdetään esim. kaavan 0=CH-R3 (IV) mukaisesta aldehydistä, jossa tähteellä R3 on yllä esitetty merkitys, jolloin mahdollisesti esiintyvä vapaa karbok-syyliryhmä R3 esiintyy esterinä suojatussa muodossa, esim. alempialkyyliesterinä. Tämä yhdiste kondensoidaan formyy-limetyleenitrifenyylifosforaanin (tai ekvivalenttisen rea-genssin) kanssa, jolloin muodostuu vastaava kaavan °=C\/\, (v) mukainen trans-3-R3-prop-2-enaali. Tämä yhdiste epoksidoi-daan tämän jälkeen sinänsä tunnetulla tavalla, etenkin aikalisissä olosuhteissa (esim. aikaiikarbonaattien läsnäollessa) vesipitoisella vetyperoksidilla, jolloin saadaan kaavan

0=CWH

/z—cv (VI)

H

mukainen trans-, s.o. (2RS),3(RS)-epoksi-3-R3-propanaali. Epoksialdehydi VI voidaan saattaa reagoimaan kondensoimal- 15 94342 la fosfoniumhalogenidin

R

Rl '\ -H-X-alk-CHj-PCCtHs) jHal® (VII) ηο'Ύ’ jossa tähteillä Rlf R2 ja alk on esitetyt merkitykset ja Hai merkitsee halogeeniatomia, etenkin bromia, ja emäksen, esim. natriumamidin kanssa tetrahydrofuraanissa vastaavaksi epoksidiksi II, jossa R4 merkitsee esteröityä karboksia ja n on 1.

Yhdisteet VII valmistetaan tavanomaisella tavalla, etenkin saattamalla vastaava kaavan R /X/\ I X-aIk-CH2~Hal (VIII)

Hc/y mukainen yhdiste reagoimaan trifenyylifosfiinin kanssa. Yhdisteet Vili, joissa X merkitsee oksia tai tioa, saadaan esimerkiksi siten, että vastaavat kaavojen R '\^\ 1 I #-XH (IX) ja Hal-alk-CHj-Hal (X) «/y «2 mukaiset yhdisteet kondensoidaan keskenään tavanomaisella tavalla.

Eräässä toisessa menetelmässä yhdisteiden II valmistamiseksi kaavan HOCHj ,CH.

mukainen trans-3-R3-prop-2-enoli, jossa tähteellä R3 on

Ο Λ 7 /1 O

16 yllä esitetty merkitys, epoksidoidaan esimerkiksi tert-butyylihydroperoksidin avulla titaanitetraisopropanolaatin ja D- tai vast. L-viinihappodialeapialkyyliesterin läsnäollessa, jolloin käytettäessä D-viinihappoesteriä saadaan tällöin etupäässä 2R,3R-epoksi-3-R3-propanolia Xlla tai vast, käytettäessä L-viinihappoesteriä saadaan etupäässä vastaavaa 2S,3S-epoksi-3-R3-propanolia Xllb H0CHn*A/ , H0CH\ A / H H' Tämä hapetetaan sitten, esimerkiksi käsittelemällä ensin oksalyylikloridi/dimetyylisulfoksidilla ja sitten trietyy-liamiinilla vastaavaksi epoksialdehydiksi VI, joka voidaan saattaa sitten reagoimaan vastaavan fosfoniumsuolan VII kanssa vastaavaksi epoksidiksi II, jossa R3 merkitsee es-teröityä karboksia ja n on 1.

Tällöin saadaan etupäässä epoksideja II, joissa kaksoissi-doksella on parhaimpana pidetty cis-stereotaksia. Jos käytetään D-viinihappoesteriä, saadaan, kuten mainittiin, etupäässä yhdisteitä II, joissa epoksiryhmällä on R,R-kon-figuraatio, tai vast. S,S-enantiomeerejä, kun reaktio suoritetaan L-viinihappoestereiden läsnäollessa.

Epoksidien II valmistus, joissa n on 2, tapahtuu esimerkiksi siten, että epoksialkoholi Xlla tai vast. Xllb muunnetaan käsittelemällä ensin Ν,Ν'-disykloheksyylikarbodi-imidillä ja dimetyylisulfoksidilla trifluorietikkahappon ja pyridiinin läsnäollessa ja tämän jälkeen trifenyylifos-foranylideeni-asetaldehydillä ensin vastaavaksi kaavojen 94 342 17

Xllla tai vast. Xlllb

0=HC-CH=CH ^ H 0=HC-CH=CH 0 H

V—"c (Xllla) vast. (XII lb) * /' mukaiseksi 4R,5R- tai vast. 4S,5S-4,5-epoksi-5-R3-pent-2-enaaliksi, joka sitten saatetaan edelleen reagoimaan fos-foniumhalogenidin VII kanssa vastaavaksi epoksidiksi, jossa n on 2. Tällöin saadaan etenkin sellaisia yhdisteitä, joissa tähteeseen alk yhdistetyllä kaksoissidoksella on cis-konfiguraatio ja oksiraanirenkaaseen yhdistetyllä kaksoissidoksella on trans-konfiauraatio.

Menetelmän mukaisesti saatavat yhdisteet voidaan muuntaa haluttaessa toisiksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi.

Esimerkiksi esteröidyt tai amidoidut karboksiryhmät voidaan hydrolysoida vapaaksi hydroksiksi, edullisesti emäksisissä olosuhteissa, esim. natriumhydroksidin läsnäollessa ja edullisesti veteen sekoittuvassa orgaanisessa liuot-timessa, kuten tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa tai alempialkanolissa, kuten metanolissa tai etanolissa. Lähdettäessä yhdisteistä I, joissa R4 merkitsee esteröityä karboksia, kuten alempialkoksikarbonyyliä ja R3 sisältää tällaisen substituenttina, hydrolyysiä voidaan ohjata si-ten, että selektiivisesti ainoastaan R4 tai sekä R4 että tähteen R3 alempialkoksikarbonyylisubstituentti hydrolysoidaan karboksiksi. Jos käytetään ekvimolaarista natrium-hydroksidia ja valitaan miedot reaktio-olosuhteet, esim.

0,5-...2-tuntinen sekoittaminen huoneen lämpötilassa, hydrolysoidaan käytännöllisesti katsoen ainoastaan alkoksi-karbonyyli R4, kun taas drastisissa olosuhteissa, esim. käyttämällä pitempiä reaktioaikoja tai lämmitettäessä, hydrolysoidaan sekä R4 että tähteen R3 alkoksikarbonyyli karboksiksi.

94342 18

Toisaalta karboksi R4 sekä tähteen R3 karboksisubsti-tuentti voidaan esteröidä tavanomaisella tavalla.

Vapaa tai esteröity karboksi R4 ja tällainen tähteen R3 substituenttina esiintyvä voidaan edelleen amidoida tavanomaisella tavalla, esimerkiksi käsittelemällä ammoniakilla tai mono- tai dialempialkyyliamiinilla. Esimerkiksi karboksi R4 voidaan muuntaa tavanomaisella tavalla vastaaviksi N-bentseenisulfamidoyylikarbamyyliryhmiksi mahdollisesti substituoidulla bentseenisulfonamidilla esim. karbodi-imidisuolan, esim. N-etyyli-N'-(3-dimetyyliaminopropyyli)-karbodi-imidi-hydrokloridin ja 4-dimetyyliaminopyridiinin läsnäollessa.

Tietenkin myös saatu diastereomeeriseos voidaan erottaa komponenttien erilaisten fysikaalisten ominaisuuksien perusteella yksittäisiksi komponenteiksi ja/tai saatu enan-tiomeeriseos voidaan erottaa tavanomaisten rasemaattiero-tusmenetelmien mukaisesti yksittäisiksi enantiomeereiksi.

Kun halutaan saada yksilöllisiä diastereomeerejä, niin voidaan käyttää edullisesti mielivaltaisessa vaiheessa lähtöaineen yksilöllistä diastereomeeriä tai diastereomee-ri voidaan muodostaa edullisesti diastereomeerin muodossa esiintyvästä lähtöaineesta stereoselektiivisten reaktio-olosuhteiden tai optisesti aktiivisten reagenssien avulla, tai raseemiset diastereomeeriseokset voidaan erottaa fysikaalisten erotusmenetelmien avulla, mahdollisesti käyttämällä optisesti aktiivisia apuaineita, optisesti yksilöllisiksi diastereomeereiksi.

Stereokemiallisessa suhteessa suoritetaan kuitenkin sekä komponenttien II ja III keksinnön mukainen kondensaatio että lähtöaineiden valmistus etupäässä siten, että käytetään kulloinkin stereotaktisesti yhtenäisiä lähtöaineita, suoritetaan reaktiot mahdollisuuksien mukaan stereoselek-

q Λ ZAO

/ U ‘t Z 19 tiivisesti, esim. käyttämällä stereotaktisesti yhtenäisiä, optisesti aktiivisia reagensseja ja/tai apuaineita ja eristetään stereotaktisesti yhtenäiset tuotteet reaktio-seoksista välittömästi reaktion jälkeen. Näin esim. tyy-dyttymättömien lähtöaineiden valmistuksessa mahdollisesti muodostuneet cis- ja trans-isomeerit erotetaan heti toisistaan, mihin tarkoitukseen soveltuvat tavanomaiset fysikaaliset erotusmenetelmät, kuten etenkin kromatografia. Pääreaktiossa käytetään etupäässä stereomeeristä epoksidia II, jolla on lopputuotteelle edullinen kaksoissidosten stereotaksia, nimenomaan raseemisessa muodossa (kuten se usein muodostetaan yhdisteen V epoksidointimuunnelmassa vetyperoksidilla) tai etenkin yksilöllisenä diastereomee-rinä, jolla on lopputuotteelle edullisen konfiguraation suhteen (C-S-)-C-atomissa päinvastainen konfiguraatio S-atomin kanssa sidoksen muodostavassa oksiraani-C-atomis-sa.

Samoin saadut suolat voidaan muuntaa vapaiksi hapoiksi esimerkiksi käsittelemällä hapolla tai vast, saadut vapaat hapot voidaan muuntaa suoloiksi käsittelemällä emäksellä.

Johtuen uusien vapaassa muodossa ja suolan muodossa esiintyvien yhdisteiden läheisestä suhteesta tarkoitetaan edellä ja seuraavassa vapailla yhdisteillä tai niiden suo- « loilla tarkoituksenmukaisesti myös vastaavia suoloja tai vast, vapaita yhdisteitä.

Keksinnön kohteena ovat myös ne menetelmän suoritusmuodot, joiden mukaisesti lähdetään menetelmän jossakin vaiheessa välituotteena saatavasta yhdisteestä ja suoritetaan puuttuvat vaiheet tai lähtöaine käytetään suolan muodossa tai muodostetaan reaktio-olosuhteissa.

Keksinnön mukaisissa menetelmissä ja niiden esiasteissa esiintyvät uudet lähtöaineet ja välituotteet muodostavat ; samoin keksinnön kohteen.

94342 20

Mieluummin käytetään sellaisia lähtöaineita ja valitaan reaktio-olosuhteet siten, että saadaan edellä erittäin edullisiksi esitettyjä yhdisteitä.

Menetelmän mukaisesti saatavia yhdisteitä käytetään farmaseuttisten koostumusten ja lääkeaineiden valmistamiseksi.

Keksinnön mukaisia yhdisteitä vaikuttavana aineena sisältävät farmaseuttiset koostumukset ovat etenkin sellaisia, jotka on tarkoitettu paikalliseen käyttöön ja ennen kaikkea inhalointiin, esim. aerosolin, mikrojauhetun jauheen tai hienosti suihkutetun liuoksen muodossa nisäkkäille, ennen kaikkea ihmiselle, ja jotka sisältävät vaikuttavan aineen yksinään tai yhdessä farmaseuttisesti sopivan kan-toaineen kanssa.

Tooppiseen tai paikalliseen käyttöön tarkoitettuja farmaseuttisia valmisteita ovat esim. ihon hoitoon nestemäiset ihovoiteet ja voiteet, jotka sisältävät nestemäistä tai puolikiinteää öljy-vesi- tai vesi-öljy-emulsiota, ja salvat (jolloin tällaiset sisältävät edullisesti säilöntäainetta) . Silmien käsittelyyn soveltuvat silmätipat, jotka sisältävät aktiivisen yhdisteen vesi- tai öljyliuoksessa, ja silmäsalvat, jotka valmistetaan edullisesti steriilissä muodossa. Nenän hoitoon soveltuvat aerosolit ja sprayt (samat kuin myöhemmin on esitetty hengitysteiden hoitoon), karkeat jauheet, jotka inhaloidaan nopeasti nenän kautta, ja ennen kaikkea nenätipat, jotka sisältävät aktiivisen yhdisteen vesi- tai öljyliuoksessa; suuontelon paikalliseen hoitoon soveltuvat myös imeskeltävät karamellit, jotka sisältävät aktiivisen yhdisteen yleisesti sokerista ja arabikumista tai tragantista muodostetussa massassa, johon voi olla lisätty makuaineita, sekä pastillit, jotka sisältävät aktiivisen aineen inertissä massassa, esim. gelatiinista ja glyserolista tai sokerista ja arabikumista muodostetussa massassa.

21 94 342

Farmaseuttisiksi koostumuksiksi, jotka on käytetään aerosolin tai sprayn muodossa, soveltuvat esim. keksinnön mukaisen kaavan I vaikuttavan aineen liuokset, suspensiot tai emulsiot sopivan farmaseuttisesti hyväksyttävän liuottimen, kuten etenkin etanolin ja veden tai tällaisten liuottimien seoksen kanssa. Ne voivat sisältää tarvittaessa myös muita farmaseuttisia apuaineita, kuten ei-ionisia tai anionisia pinta-aktiivisia aineita, emulgaattoreita ja stabilisaattoreita sekä muita vaikuttavia aineita ja ne sekoitetaan ennen kaikkea tarkoituksenmukaisesti ponnekaasun, kuten inertin kaasun kanssa korotetussa paineessa tai etenkin helposti haihtuvan, mieluummin normaalissa atmosfäärisessä paineessa tavanomaisen huoneenlämpötilan (esim. noin -30eC:n ja +10°C:n välillä) alapuolella kiehuvan nesteen, kuten ainakin osittain fluoratun polyhalogenoidun alempialkaanin tai tällaisten nesteiden seoksen kanssa. Sellaiset farmaseuttiset koostumukset, joita käytetään etupäässä välituotteina tai varastoseoksina vastaavien valmiissa muodossa esiintyvien lääkeaineiden valmistamiseksi, sisältävät vaikuttavaa ainetta tavanomaisesti n.

0,1 - n. 10, etenkin n. 0,3 - n. 3 paino-%. Valmiissa muodossa esiintyvien lääkeaineiden valmistamiseksi täytetään tällainen farmaseuttinen koostumus sopiviin säiliöihin, kuten pulloihin tai painepulloihin, jotka on varustettu tällaisiin tarkoituksiin sopivalla suihkutuslaitteella tai vast, venttiilillä. Venttiili on muodostettu edullisesti annosteluventtiiliksi, joka vapauttaa käytössä ennalta määrätyn määrän nestettä vaikuttavan aineen ennalta määrätyn annoksen mukaisesti. Valmistettaessa valmis lääkeaine-muoto voidaan menetellä myös niin, että vastaavat määrät varastoliuoksena esiintyvää farmaseuttista koostumusta ja ponneainetta täytetään erikseen säiliöihin ja ne sekoittuvat vasta niissä. Kaavan I mukaisen käytettävän vaikuttavan aineen annostelu ja käytön useus riippuvat jokaisen yksilöllisen yhdisteen kulloinkin kyseessä olevasta tehosta tai vast, vaikutuksen pituudesta, hoidettavan sairauden 94342 22 tai vast, sen symptomien voimakkuudesta sekä hoidettavan nisäkkään sukupuolesta, iästä, painosta ja yksilöllisestä reagoivuudesta. Keskimääräisesti lienee keksinnön mukaisen kaavan I yhdisteen suositeltu päivittäinen annos 75 kg painavalle nisäkkäälle (ensisijassa ihmiselle) n. 10 - n.

500, edullisesti n. 25 - n. 250 mg:n alueella, jolloin käyttö voi tapahtua tarkoituksenmukaisesti tarpeen mukaan useina annoksina päivää kohden.

Keksinnön mukaisia kaavan I mukaisia vaikuttavia aineita käytetään nisäkkään, etenkin ihmisen sairaalloisten tilojen ja/tai vast, symptomien lievittämiseksi tai eliminoimiseksi, jotka johtuvat leukotrieenien vaikutuksesta ja esiintyvät etenkin astmassa. Tämä käyttö tai vast, vastaava parannusmenetelmä on tunnettu siitä, että sairastavaa kehoa tai vast, kehonosaa hoidetaan antiallergisesti vaikuttavalla määrällä kaavan I yhdistettä yksinään tai lääkeaineen muodossa, etenkin inhalointiin tarkoitetun farmaseuttisen koostumuksen muodossa. Käsitteellä "antiallergisesti vaikuttava määrä" tarkoitetaan sellaista vaikuttavan aineen määrää, joka riittää leukotrieenien aiheuttamien kontraktioiden (supistusten) merkittävään estoon.

Seuraavat esimerkit havainnollistavat lähemmin tätä keksintöä kuitenkaan rajoittamatta sen laajuutta. Kaikki läm-pötilat on esitetty celsius-asteina.

Esimerkki 1; (1R,2S)-1-hydroksi-l-(3-trifluorimetyylife-nyyli) -8-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-okta-3(E),5(Z)-dien-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappometyyliesteri

Liuokseen, jossa on 0,93 g (lR,2R)-l,2-epoksi-l-(3-tri-f luorimetyylifenyyli)-8-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-okta-3(E),5(Z)-dieeniä 25 ml:ssa metanolia, lisätään argon-atmosfäärissä 0,80 g trietyyliamiinia ja 0,62 g 7-merkaptokromoni-2-karboksyylihappometyyliesteriä, sekoitetaan 20 tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja haihdu- q a 7 /1 o 7 -r o n zi 23 tetaan. Jäännös liuotetaan etikkaesteriin ja suodatetaan piihappogeelin läpi. Suodos pestään kerran 2-normaalisella suolahapolla ja 3 kertaa suolavedellä, kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kromatografoimalla piihappogeelissä heksaani/etikkaeste-rillä (1:1), jolloin saadaan otsikkoyhdiste, sp. 62 - 63°, [a]20D (metanoli, 0,135 %) = 103 + 7,4e, UV (metanoli): Xmax (£) 1 216 (50.000), 235/sh, 271 (27.940), 285/sh, 325 (12.900).

Lähtöaine valmistetaan esim. seuraavasti: a) (2R,3R)-2,3-epoksi-3-(3-trifluorimetyvlifenvyll)-propa-noll

Absoluuttisesti vedettömissä olosuhteissa ja argon-atmosfäärissä liuos, jossa on 4,62 ml tetraisopropyyli-ortoti-tanaattia 100 ml:ssa metyleenikloridia, jäähdytetään -70e:seen, lisätään 3,2 ml D(-)-viinihappodietyyliesteriä ja 5,45 g 3-(3-trifluorimetyylifenyyli)-prop-2(E)-enolla pienessä määrässä metyleenikloridia. Sekoitetaan 10 minuutin ajan -70e:ssa ja sitten lisätään 21,5 ml 3-molaarista tert-butyylihydroperoksidi-liuosta tolueenissa, jolloin lämpötila nousee -60°:seen. Lämpötilan annetaan nousta 0e:seen 2 tunnin kuluessa, sitten muodostunut keltainen liuos kaadetaan hitaasti liuokseen, jossa on 14,5 g rauta-II-sulfaattia ja 5,8 g L(+)-viinihappoa 60 ml:ssa vettä (jäähdyttäminen! eksoterminen) ja sekoitetaan 30 minuutin ajan 5 - 10°:ssa. Vesifaasi erotetaan ja uutetaan eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet kuivatetaan natrium-: sulfaatin päällä ja haihdutetaan. Jäännös liuotetaan 90 ml:aan eetteriä, jäähdytetään 0 - 5e:seen, lisätään suspensio, jossa on 2,32 g natriumhydroksidia 60 ml:ssa suolavettä, ja sekoitetaan tunnin ajan 0 - 5e:ssa. Vesifaasi erotetaan ja uutetaan eetterillä. Yhdistetyt eetterifaasit • t 24 Q A 1 An 7 n o *t C.

kuivatetaan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan kromatografisesti piihappogeelissä hek-saani/etikkaesterillä (3:2). Otsikkoyhdiste saadaan värit-ttömänä öljynä. IR (CH2C12): 3550, 3430, 2950, 2880, 2830, 1310, 1150, 1110, 1050 cm-1. [a]20D (metanoli, 0,175 %) = 42,3 + 5,7e, Rf = 0,30 (heksaani/etikkaesteri 3:2).

b) (4R,5R)-4,5-epoksi-5-(3-trlfluorimetyylifenyyli)-pent-2(E)-enaali

Liuokseen, jossa on 4,5 g (2R,3R)-2,3-epoksi-3-(3-trifluo-rimetyylifenyyli)-propanolia 105 ml:ssa dimetyylisulfoksi-dia, lisätään argon-atmosfäärissä 1,7 ml pyridiiniä, 0,77 ml trifluorietikkahappoa ja 12,75 g N,N-disykloheksyyli-karbodi-imidiä, ja sekoitetaan 6 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Lisätään 8,25 g formyylimetyleenitrifenyylifos-foraania ja sitten sekoitetaan edelleen 20 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, lisätään 320 ml etikkaesteriä ja kaadetaan 10 minuutin kuluttua 320 ml:aan suolavettä. Muodostunutta suspensiota sekoitetaan 5 minuutin ajan ja sitten se suodatetaan. Suodoksessa uutetaan vesifaasi 2 kertaa etikkaesterillä. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään 3 kertaa suolavedellä, kuivatetaan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Jäännös suodatetaan eetteri/heksaanilla (4:1) piihappogeelin läpi. Suodos haihdutetaan ja jäännös kromatografoidaan piihappogeelissä heksaani/etikkaesteril-lä (3:1). Otsikkoyhdiste saadaan näin vaaleankeltaisena öljynä. IR (CH2C12): 2780, 2695, 1670, 1620, 1305, 1145, 1105 cm -1. Rf = 0,31 (heksaani/etikkaesteri 3:1). [a]20D (kloroformi, 0,245 %) = 144,5 + 4,le.

• • · 25 0/7/10

j*tZ

c) 3-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyllfenoksi)propyyli-trifenyylifosfoniumbromidi

Liuokseen, jossa on 27 g 3-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-pro-pyyli-fenoksi)propyylibromidia 50 ml:ssa tolueenia, lisätään 21,85 g trifenyylifosfiinia, ja sitten kuumennetaan 20 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Muodostunut suspensio jäähdytetään huoneen lämpötilaan, lisätään 200 ml eetteriä ja sekoitetaan tunnin ajan. Väritön sakka imetään pois, pestään eetterillä ja kuivatetaan. Otsikkoyhdisteen sp. on 211 - 212*.

d) (1R,2R)-1,2-epoksl-l-(3-trifluorlmetyylifenyyll)-8-(4-asetyvll-3-hydroksi-2-propyylifenoksl)-okta-3 (E), 5 (Z) -dieeni

Suspensioon, jossa on 5,55 g 3-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)propyyli-trifenyylifosfoniumbromidia 80 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 0,78 g NaNH2:a ja 60 mg kalium-tert-butanolaattla ja sekoitetaan argon-atmosfäärissä tunnin ajan huoneen lämpötilassa, jäähdytetään 0 - 5e:seen, lisätään 5 minuutin kuluessa 1,7 g (4R,5R)-4,5-epoksi-5-(3-trifluorimetyylifenyyli)-pent-2(E)-enaalia 20 ml:ssa tetrahydrofuraania ja sekoitetaan 2 tunnin ajan , huoneen lämpötilassa. Muodostunut suspensio kaadetaan fos- faattipuskuriin (pH 7) ja uutetaan eetterillä. Yhdistetyt eetteriuutteet pestään fosfaattipuskurilla pH 7, kuivatetaan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Jäännös otetaan heksaani/etikkaesteri/trietyyliamiiniin (24:71:5) ja suodatetaan tällä liuotinseoksella esipestyn piihappogee-; Iin läpi. Suodos haihdutetaan, jolloin saadaan otsikkoyh- diste vaaleankeltaisena öljynä. Rf = 0,75 (heksaani/etik-kaesteri 3:2).

26 Q /, 7 Λ n 7 t j *t

Esimerkki 2: (lR,2S)-l-hydroksi-l-(3-trifluorimetyylife-nyyli)-8-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-okta-3(E),5(Z)-dien-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappo-natrlumsuola_ 0,7 g (lR,2S)-l-hydroksi-l-(3-trifluorimetyylifenyyli)-8-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-okta-3(E),5(Z)-dien-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyyli-happometyyliesteriä liuotetaan argon-atmosfäärissä 20 ml:aan tetrahydrofuraania, lisätään 5,1 ml 0,2-normaalista natriumhydroksidia ja sekoitetaan tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Haihdutetaan jäännös ja puhdistetaan kromato-grafisesti käänteisfaasipiihappogeelipylväässä ("Reversed Phase"-Kieselgelsäule, esim. Merck Lichroprep® RP-8) meta-noli/vedellä (3:1), jolloin saadaan otsikkoyhdiste, sp.

207 - 209e, [ a]20D (0,54 %, metanoli) = 96,3 + 1,9°. UV (metanoii): λ max (ε) = 220 (488840), 235/sh, 267 (25940), 285 (22900), 324/sh.

Esimerkki 3: (IS,2R)-1-hydroksi-l-(3-trifluorimetyylife-nyyli)-8-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-okta-3(E),5(Z)-dien-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappometyyliesteri_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 1) mukaisesti * (IS,2S)-1,2-epoksi-l-(3-trifluorimetyylifenyyli)-8-(4-ase- tyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-okta-3(E),5(Z)-diee-nistä, sp. 68 - 69*.

Lähtöaine valmistetaan esim. seuraavasti: li 94342 27 a) (2S,3S)-2,3-epoksi-3-(3-trifluorimetvvlifenvvli)-propa-noli

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkissä la) esitetyllä tavalla käyttämällä L(+)-viinihappodietyyliesteriä, väritön öljy. IR (CH2C12): 3590, 3480, 2920, 2870, 1330, 1165, 1125, 1070 cm-1; ta]2°D (metanoii, 0,175 %) = -41,7 + 5,7®, Rf = 0,34 (heksaani/etikkaesteri 1:1).

b) (4S,5S)-4,5-epoksl-5-(3-trifluorimetyylifenyyli)-pent-2(E)-enaall

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin Ib) mukaisesti kohdan a) mukaisesta epoksialkoholista, vaaleankeltainen öljy. IR (CH2C12): 2780, 2695,1670, 1620, 1305, 1145, 1110 cm-1, [a]20d (kloroformi, 0,15 %) = -158,0 + 6,7®, Rf = 0,4 (heksaani/etikkaesteri 4:1).

c) (IS,2S)-1,2-epoksi-l-(3-trifluorimetyyllfenyyll)-8-(4-asetyyll-3-hydroksl-2-propvvlifenoksi)-okta-3(E),5(Z)-dieenl

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin Id) mukaisesti koh-' dan b) mukaisesta epoksialdehydistä, vaaleanruskea öljy.

Rf s 0,61 (heksaani/etikkaesteri 3:2).

Esimerkki 4: (IS,2R)-1-hydroksi-l-(3-trifluorimetyylife-nyyli)-8-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-okta-3(E),5(Z)-dien-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyyllhappo-natriumsuola_ «

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti vastaavasta esimerkin 3 mukaisesta metyyliesteristä, sp. 210 -212®, [ a]20D (MeOH, 0,18 %) = -86,1 ± 5,6®, UV (MeOH):

Xmax (e) = 220 (42820), 235/sh, 267 (26660), 285 (23760), 320 (15800).

• 28 94542

Esimerkki 5: (1R,2S)-1-hydroksi-l-(3-trifluorimetyylife-nyyli)-6-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-heks-3(Z)-en-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karbok-syylihappometyyliesteri_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti (1R,2R)-1,2-epoksi-l-(3-trifluorimetyylifenyyli)-6-(4-ase-tyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-heks-3(Z)-eenistä, vaaleankeltainen sitkeä öljy. [cx]20D (MeOH, 0,115 %) * 57,4 ± 8,7e, UV (MeOH): Xmax (ε ) = 220/sh, 271 (5280), 285/sh, 320 (2800).

Lähtöaine valmistetaan esim. seuraavasti: a) (2S,3R)-2,3-epoksi-3-(3-trifluorlmetvvlifenyyli)-propa-naall

Liuos, jossa on 1,1 g oksalyylikloridia 15 ml:ssa metylee-nikloridia, jäähdytetään argon-atmosfäärissä -65 --70°:seen ja sitten lisätään 2 minuutin kuluessa 1,5 g di-metyylisulfoksidia 5 ml:ssa metyleenidikloridia. Sekoitetaan 10 minuutin ajan -65 - -70*:ssa ja sitten lisätään tipoittain 1,7 g (2R,3R)-2,3-epoksi-3-(3-trifluorimetyyli-fenyyli)-propanolia 15 ml:ssa metyleenikloridia. Sekoitetaan edelleen 30 minuutin ajan ja sitten lisätään tipoit-* tain 4 g trietyyliamiinia, jolloin lämpötila kohoaa -40°:seen. Lämpötilan annetaan nousta 0°:seen ja sitten reaktioseos kaadetaan fosfaattipuskuriin (pH 8). Orgaaninen faasi erotetaan ja vesifaasi uutetaan metyleeniklori-dilla. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestään 2 kertaa suo-. lavedellä, kuivatetaan natriumsulfaatin päällä ja haihdu tetaan. Jäännös kromatografoidaan piihappogeelissä heksaa-ni/etikkaesterillä (7:3), jolloin saadaan otsikkoyhdiste värittömänä öljynä. IR (metyleenikloridi): 2820, 1730, 1330, 1165, 1125, 1070 cm-1. Rf = 0,36 (heksaani/etikkaes-teri 3:2). [a]20D (kloroformi, 0,20 %) = -17,5 ± 5e.

» li 29 0/17/10 7 H o -t L· b) (1R,2R)-1,2-epoksi-l-(3-trifluorimetyylifenvyli)-6-(4-asetvyli-3-hydroksl-2-propvylifenoksi)-heks-3(Z)-eeni

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin Id) mukaiseti kohdan a) mukaisesta epoksialdehydistä, vaaleankeltainen öljy. Rf = 0,69 (heksaani/etikkaesteri 3:2).

Esimerkki 6: (1R,2S)-1-hydroksi-l-(3-trifluorimetyylife-nyyli)-6-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-heks-3(Z)-en-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karbok-syyllhappo-natrlumsuola_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti vastaavasta esimerkin 5 mukaisesta metyyliesteristä, sp. 222 -224°. [ a]20d (MeOH, 0,135 %) - 62,2 ± 7,4°. UV (MeOH): λmax (ε) = 267 (22060), 285 (21140), 318/sh.

Esimerkki 7: (IS,2R)-1-hydroksi-l-(3-trifluorimetyylife-nyyli)-6-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-heks-3(Z)-en-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karbok-syylihappometyyllesterl_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti (IS,2S)-1,2-epoksi-l-(3-trifluorimetyylifenyyli)-6-(4-asetyyli- 3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-heks-3(Z)-eenistä, väritön jauhe, sp. 69 - 71°.

Lähtöaine valmistetaan esim. seuraavasti: a) (2R,3S)-2,3-epoksi-3-(3-trifluorimetvvlifenvvll)-propa-naali

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 5a) mukaiseti (2S,3S)-2,3-epoksi-3-(3-trifluorimetyylifenyyli)-propano-lista, vaaleankeltainen neste. IR (CH2CI2): 2820, 1730, 30 Q /. 7 A O 7 t u *t L.

1330, 1165, 1130, 1070 cm“1; ta]2°D (kloroformi, 0,20 %) = 0,0 ± 5°, [a]20365 (kloroformi, 0,20 %) = 475,0 ± 5,0°, Rf = 0,44 (heksaani/etikkaesteri 7:3).

b) (IS,2S)-1,2-epoksi-l-(3-trifluorimetyylifenvvli)-6-(4-asetvvli-3-hydroksi-2-propvvlifenoksi)-heks-3(Z)-eenl

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin Id) mukaisesti vastaavasta kohdan a) mukaisesta epoksialdehydistä, vaaleankeltainen öljy. Rf = 0,43 (heksaani/etikkaesteri 3:2).

Esimerkki 8: (lS,2R)-l-hydroksi-l-(3-trifluorimetyylife-nyyli)-6-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-heks-3(Z)-en-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karbok-syylihappo-natrlumsuola_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti vastaavasta esimerkin 7 mukaisesta metyyliesteristä, sp. 239 -241°, [a]20d (metanoli, 0,15 %) = -60,7 ± 6,7e, UV (meta-noli): Xmax (ε) = 216 (44080), 268 (22520), 285 (21640), 320/sh.

Esimerkki 9: (lR,2S)-l-hydroksi-l-(3-metyylifenyyli)-8-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-okta-3(E),5(Z)-dien-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyyli-happometyyliesteri_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti (1R,2R)-1,2-epoksi-l-(3-metyylifenyyli)-8-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-okta-3(E),5(Z)-dieenistä, vaaleankeltainen jauhe, sp. 71 - 72e. [a]20D = 81,7 ± 8,7* (MeOH, 0,115 %), UV (MeOH): Xmax (ε) = 217 (53680), 235/sh, 271 (29120), 285/sh, 325 (13200).

Lähtöaine valmistetaan esim. seuraavasti: 94342 31 a) (2R,3R)-2,3-epoksl-3-(3-metyyllfenyyli)-propanoll

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin la) mukaiseti 3-(3-metyylifenyyli)-prop-2(E)-enolista, väritön, sitkeä öljy.

IR (CH2C12): 3560, 3410, 2880, 2830, 1590, 1050 cm-1'1 Rf = 0,39 (heksaani/etikkaesteri 1:1), [α]2°π = 38'9 ± 5'3° (kloroformi, 0,19 %).

b) (4R,5R)-4,5-epoksi-5-(3-metyylifenvvli)-pent-2(E)-enaa-li

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin lb) mukaisesti kohdan a) mukaisesta epoksialkoholista, vaaleankeltainen jauhe, sp. 60 - 61e. IR (CH2C12): 2920, 2820, 2740, 1690, 1640, 1610, 1155, 1130 cm-1, Rf = 0,34 (heksaani/etikkaesteri 4:1).

c) (1R,2R)-1,2-epoksi-l-(3-metyyllfenyyll)-8-(4-asetyyli- 3-hydroksl-2-propyylifenoksl)-okta-3(E),5(Z)-dleeni

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin Id) mukaisesti kohdan a) mukaisesta epoksialdehydistä, vaaleankeltainen öljy. Rf = 0,63 (heksaani/etikkaesteri 3:2).

Esimerkki 10: (lR,2S)-l-hydroksi-l-(3-metyylifenyyli)-8-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-okta-3(E),5(Z)-dien-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyyli-happo-natrlumsuola_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti vastaavasta esimerkin 9 mukaisesta metyyliesteristä, beige jauhe, sp. 217° (haj.). [a]20D (metanoli, 0,15 %) = 71,3 ± 6,7°, UV (metanoli): Xmax (e) - 219 (51520), 234/sh, 267 (26460), 284 (23280), 322/sh.

Q /i 7 /1 o 7 t J t 32

Esimerkki 11: (lS,2R)-l-hydroksi-l-{3-metyylifenyyli)-8-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-okta-3(E),5(Z)-dien-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyyli-happometyyliesteri_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti (IS,2S)-1,2-epoksi-l-(m-tolyyli)-8-(4-asetyyli-3-hydroksi- 2- propyylifenoksi)-okta-3(E) ,5(Z)-dieenistä. [ct]2C5D (MeOH, 0,148 %) = -75,7 ± 6,8°, UV (MeOH): Xmax (ε) = 217 (51760), 240/sh, 271 (27860), 290/sh, 328 (12600).

Lähtöaine valmistetaan esim. seuraavasti: a) (2S,3S)-2,3-epoksl-3-(3-metyylifenyyli)-propanoli

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin la) mukaisesti 3-(3- metyylifenyyli)-prop-2(E)-enolista käyttämällä L(+)-viini- happodietyyliesteriä, väritön öljy. IR (CH2Cl2): 3550, 3470, 2940, 2880, 2830, 1590, 1050 cm-1; Rf = °'31 (hek_ saani/etikkaesteri 3:2).

b) (4S,5S)-4,5-epoksi-5-(3-metyylifenyyll)-pent-2(E)-enaa-li .. Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin Ib) mukaisesti koh- dan a) mukaisesta epoksialkoholista, vaaleankeltainen öljy. IR (CH2C12): 2920, 2820, 2740, 1690, 1640, 1610, 1155, 1130, 1085 cm-1, Rf = 0,29 (heksaani/etikkaesteri 4:1).

c) (IS,2S)-1,2-epoksi-l-(3-metyylifenyyli)-8-(4-asetyyll- 3- hydroksl-2-propyylifenoksi)-okta-3(E),5(Z)-dieeni

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin Id) mukaisesti kohdan b) mukaisesta epoksialdehydistä, vaaleankeltainen öljy. Rf = 0,51 (heksaani/etikkaesteri 7:3). 1 · · 0/7/10 7 -1 33

Esimerkki 12: (IS,2R)-1-hydroksi-l-(3-metyylifenyyli)-8-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-okta-3(E),5(Z) -dien-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyyli-happo-natriumsuola_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti vastaavasta esimerkin 11 mukaisesta metyyliesteristä, sp. 197 -198*, [a]20D (MeOH, 0,14 %) = -72,1 ± 7,1°, UV (MeOH):

Amax (ε) = 218 (50700), 235/sh, 267 (25780), 285 (22600), 321 (15000).

Esimerkki 13; (1R,2S)-1-hydroksi-l-(3-metyylifenyyli)-6-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-heks-3(Z)-en- 2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappo-metyyliesteri_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti (1R,2R)-1,2-epoksi-l-(3-tolyyli)-6-(4-asetyyli-3-hydroksi- 2-propyylifenoksi)-heks-3(Z)-eenistä, väritön jauhe, sp. 136 - 138*. [a]20D = 28,1 ± 7,4° (metanoli, 0,135 %), UV (metanoii): xmax (ε) = 271 (26020), 282/sh, 323 (13700).

Lähtöaine valmistetaan esim. seuraavasti: a) (2S,3R)-2,3-epoksl-3-(3-metyyllfenvyll)-propanaall

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 5a) mukaisesti (2R,3R)-2,3-epoksi-3-(3-metyylifenyyli)-propanolista, vaaleankeltainen öljy. IR (metyleenikloridi): 2920, 2820, 1730, 1640, 1140, 1070 cm-1, Rf = 0,49 (heksaani/etikkaes-teri 3:2).

34

Q A ~l A O 7 -T jnZ

b) (1R,2R)-1,2-epoksl-l-(3-metvvlifenvvli)-6-(4-asetyyli- 3-hydroksi-2-propyyllfenoksl)-heks-3(Z)-eeni

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin Id) mukaisesti kohdan a) mukaisesta epoksialdehydistä, vaaleankeltainen öljy. Rf = 0,73 (heksaani/etikkaesteri 3:2).

Esimerkki 14: (lR,2S)-l-hydroksi-l-(3-metyylifenyyli)-6-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-heks-3(Z)-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappo-natriumsuola_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti vastaavasta esimerkin 13 mukaisesta metyyliesteristä, beige jauhe, sp. 238 - 240®. [ct]20D (metanoli, 0,135 %) = 31,1 ± 7,4®, UV (metanoli): Xmax (ε) = 268 (21800), 285 (20860), 322/sh.

Esimerkki 15: (1R,2S)-1-hydroksi-l-(3-metoksikarbonyylife-nyyli)-8-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-okta-3(E),5(Z)-dien-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappometyyliesteri_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti (1R,2R)-1,2-epoksi-l-(3-metoksikarbonyylifenyyli)-8-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-okta-3(E),5(Z)-dieenistä. [a]2°D (metanoli, 0,14 %) = 27,9 ± 7,1®, UV (metanoli): \max (ε) = 221 (53560), 234/sh, 270 (28980), 285/sh, 326 (13860).

Lähtöaine valmistetaan esim. seuraavasti: 94342 35 a) (2R,3R)-2,3-epoksi-3-(3-metoksikarbonyylifenyyli)-pro-panoli

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin la) mukaisesti (E)- 3-metoksikarbonyylikanelialkoholista, hieman kellertävä öljy. Rf = 0,3 (heksaani/etikkaesteri 1:1).

b) (4R,5R)-4,5-epoksl-5-(3-metokslkarbonvvlifenyyli)-pent-2(E)-enaali

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin Ib) mukaisesti vastaavasta epoksialkoholista, vaaleankeltainen öljy. Rf = 0,35 (heksaani/etikkaesteri 3:2).

c) (1R,2R)-1,2-epoksi-l-(3-metoksikarbonvvlifenvyli)-8-(4-asetvyli-3-hydroksl-2-propvyllfenoksi)-okta-3(E),5(Z)-dieenl

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin Id) mukaisesti vastaavasta kohdan b) mukaisesta epoksialdehydistä, sitkeä keltainen öljy. Rf = 0,50 (heksaani/etikkaesteri 3:2).

Esimerkki 16: (lR,2S)-l-hydroksi-l-(3-metoksikarbonyylifenyyli )-8-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-okta-3(E),5(Z)-dien-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyyllhappo-natriumsuola_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti (1R,2S)-l-hydroksi-1-(3-metoksikarbonyylifenyyli)-8-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-okta-3(E),5(D)-dien-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyyli-happometyyliesteristä (esim. 15), vaaleanruskea jauhe, sp. 181° (haj.). [a]20D (metanoli, 0,15 %) = 32,0 ± 6,7e, UV (metanoli): Xmax (e) = 222 (51600), 232/sh, 267 (24160), 284 (22940), 320/sh, 400/sh.

36 9 4342

Esimerkki 17: (lS,2R)-l-hydroksi-l-(3-metoksikarbonyylife-nyyli)-8-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-okta-3(E),5(Z)-dien-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappometyyliesteri_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin l mukaisesti (IS,2S)-1,2-epoksi-l-(3-metoksikarbonyylifenyyli)-8-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-okta-3(E), 5 (Z) -dieenistä, sp. 77 - 78e (väritön jauhe), [a ]20D (metanoli, 0,15 %) = -52,7 ± 6,7e, UV (metanoli): λ max (ε ) = 221 (57420), 235/sh, 271 (29980), 288/sh, 326 (14320).

Lähtöaine valmistetaan esim. seuraavasti: a) (2S,3S)-2,3-epoksi-3-(3-metoksikarbonvvlifenvyli)-pro-panoll

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin la) mukaiset! (E)-metoksikarbonyylikanelialkoholista käyttämällä L(+)-viini-happodietyyliesteriä, väritön öljy. Rf =0,48 (heksaani/-etikkaesteri 1:1).

b) (4S,5S)-4,5-epoksi-5-(3-metokslkarbonyylifenyyli)-pent-2(E)-enaall ** Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin Ib) mukaisesti vas taavasta epoksialkoholista, väritön öljy. IR (metyleeni- kloridi): 3050, 2990, 2945, 2820, 2730, 1725, 1695, 1640, 1290 1255 cm-1; Rf = °'34 (heksaani/etikkaesteri 3:2).

c) (IS,2S)-1,2-epoksl-l-(3-meoksikarbonvvlifenvyli)-8-(4- • · * asetyyll-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-okta-3(E),5(Z)- dieenl

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin Id) mukaisesti kohdan b) mukaisesta epoksialdehydistä, vaaleankeltainen öl-jy. = 0,54 (heksaani/etikkaesteri 3:2).

94342 37

Esimerkki 18: (lS,2R)-l-hydroksi-l-(3-metoksikarbonyyli-fenyyli-8-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-okta-3(E),5(Z)dien-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappo-natriumsuola_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti vastaavasta esimerkin 17 mukaisesta metyyliesteristä, beige jauhe, sp. 174 - 176°. [a]20D (metanoli, 0,155 %) -80,6 ± 6,5®, UV (metanoli): xmax (ε) 223 (59300), 235/sh, 267 (27300), 284 (24800), 321 (16200).

Esimerkki 19: (lR,2S)-l-hydroksi-l-(3-metoksikarbonyylife-nyyli)-6-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-heks-3(Z)-en-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karbok-syylihappometyvliesteri_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti (1R,2R)-1,2-epoksi-l-(3-metoksikarbonyylifenyyli)-6-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-heks-3(Z)-eenistä, väritön öljy. [a]20D (metanoli, 0,11 %) = 24,5 ± 9,1°, UV (metanoli): xmax (e) - 270 (22400), 322 (12000).

Lähtöaine valmistetaan esim. seuraavasti: a) (2S,3R)-2,3-epoksi-3-(3-metoksikarbonyylifenyyll)-pro-panaali

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 5a) mukaiseti (2R,3R)-2,3-epoksi-3-(3-metoksikarbonyylifenyyli)-propano-lista, vaaleankeltainen öljy. IR (metyleenikloridi): 2950, 2820, 1725, 1610, 1590, 1430, 1290, 1255 cm"1; Rf = °'33 : (heksaani/etikkaesteri 3:2). 1 ·

♦ · I

q at. λ o 38 7 1τ o -r ^ b) (1R,2R)-1,2-epoksi-l-(3-metoksikarbonyylifenyyli)-6-(4-asetyyli-3-hvdroksi-2-propyylifenoksi)-heks-3(Z)-eeni

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin Id) mukaisesti kohdan a) mukaisesta epoksialdehydistä, vaaleankeltainen öljy. Rf = 0,39 (heksaani/etikkaesteri 3:2).

Esimerkki 20: (lR,2S)-l-hydroksi-l-(3-metoksikarbonyyli-fenyyli-6-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-heks-3(Z)en-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyy-lihappo-natriumsuola (A) ja (lR,2S)-l-hydroksi-l-(3-kar-boksifenyyli)-6-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-heks-3(Z)-en-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-kar-boksyylihappo-dinatriumsuola (B)_

Liuokseen, jossa on 0,5 g esimerkin 19 mukaista (1R,2S)- 1-hydroksi-l-(3-metoksikarbonyylifenyyli)-6-(4-asetyyli- 3- hydroksi-2-propyylifenoksi)-heks-3(Z)-en-2-yyli-7-tio- 4- okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappometyylieste-riä 20 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 7,5 ml 0,2-normaalista natriumhydroksidia ja sekoitetaan argon-atmosfäärissä 40 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Jäännös puhdistetaan kromatografoimalla Lichroprep® RP-8:ssa (Merck) metanoli/vedellä (3:1), jolloin fraktiot 2-5 tuottavat otsikkoyhdisteen B, sp. 262 - 264β. [α]2°ο (metanoii, 0,105 %)= 17,1 ± 9,5°, UV (metanoli): Xmax (ε) 1 268 (19680), 284 (19060), 325/sh. Fraktiot 8-12 tuottavat otsikkoyhdisteen A, sp. 155e (haj.). [a]20D (metanoli, 0,12 %) = 22,5 ± 8,3e, UV (metanoli): Xmax (ε) = 268 (26200), 286 (29220), 325/sh.

i 1 • · 39 0/7/10

/ T JtiL

Esimerkki 21: (lS,2R)-l-hydroksi-l-(3-metoksikarbonyylife-nyyli)-6-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-heks-3(Z)2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyyli-happometyyliesteri_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti (IS,2S)-1,2-epoksi-l-(3-karboksyylimetyylifenyyli)-6-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-heks-3(Z)-eenistä, väritön öljy, joka jähmettyy jääkaapissa, sp. 90 - 91°. [a]20D a -41,5 ±5,7° (0,13 %, metanoli), UV (metanoli): Xmax U) = 271 (25120), 322 (13280).

Lähtöaine valmistetaan esim. seuraavasti: a) (2R,3S)-2,3-epoksi-3-(3-metoksikarbonyylifenyyli)-pro-panaali

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 5 mukaisesti (2S,3S)-2,3-epoksi-3-(3-metoksikarbonyylifenyyli)propano-lista, väritön öljy. IR (metyleenikloridi): 2910, 2780, 1705, 1590, 1570, 1415, 1270, 1235 ΟϊΓ1; Rf = °'36 {hek" saani/etikkaesteri 3:2).

b) (IS,2S)-1,2-epoksi-l-(3-metoksikarbonvvllfenvvli)-6-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-heks-3(Z)-eenl • ·

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin Id) mukaisesti vastaavasta kohdan a) mukaisesta epoksialdehydistä, väritön öljy, jota ei ole luonnehdittu lähemmin.

• · 1 • · 40 Q /: 7/10 7 t J *t

Esimerkki 22: (IS,2R)-1-hydroksi-l-(3-metoksikarbonyyli-fenyyli-6-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-heks-3(Z)-en-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karbok-syylihappo-natriumsuola_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti vastaavasta esimerkin 21 mukaisesta metyyliesteristä, beige jauhe, sp. 208 - 210°. [a]20D (metanoli, 0,12 %) = -41,7 ± 8,3°, UV (metanoli): xmax (ε) = 268 (21060), 285 (21540), 325/sh.

Esimerkki 23: (4R,5S)-1,1,l-trifluori-4-hydroksi-ll-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-undeka-6(E),8(Z)-dien-5-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyyli-happometyyliesterl_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti (4R,5R)-4,5-epoksi-l,1,1-trifluori-ll-(4-asetyyli-3-hyd-roksi-2-propyylifenoksi)-undeka-6(E),8(Z)-dieenistä, beige jauhe, sp. 64 - 66*. [a]20D (metanoli, 0,15 %) = 147,3 ± 6,7e, UV (metanoli): xmax (e) = 220 (48960), 270 (28500), 283/sh, 325 (13400).

Lähtöaine valmistetaan esim. seuraavasti: a) (2R,3R)-2,3-epoksi-6,6,6-trifluori-heksanoli

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin la) mukaiset! 6,6,6-trifluori-heks-2(E)-enolista, väritön öljy. [a]2°o (kloroformi, 0,17 %) = 35,9 ± 5,9°, IR (metyleenikloridi): 3550, 3420, 2950, 2890, 2830, 1125 cm-1.

» | ··· 41 O "2/10 y ^ ά.

b) (4R,5R)-4,5-epoksi-8,8,8-trifluori-okt-2(E)-enaali

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin ib) mukaisesti vastaavasta kohdan a) epoksialkoholista, vaaleankeltainen öljy. IR (CH2C12): 3050, 2980, 2930, 2820, 2730, 1695, 1645, 1450, 1150, 1100 cm-1'* Rf = °'41 (heksaani/etikkaes-teri 3:2).

c) (4R,5R)-4,5-epoksi-l,1,1-trlfluori-ll-(4-asetyyli-3-hydroksl-2-propyylifenoksl)-undeka-6(E),8(Z)-dieeni

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin Id) mukaisesti kohdan b) mukaisesta epoksialdehydistä, vaaleankeltainen öljy. Rf = 0,48 (heksaani/etikkaesteri 3:2).

Esimerkki 24: (4R,5S)-l,l,l-trifluori-4-hydroksi-ll-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-undeka-6(E),8(Z)-dien-5-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyyli-happo-natrlumsuola_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti vastaavasta esimerkin 23 mukaisesta metyyliesteristä, beige jauhe, sp. 198 - 200β. [α]20υ (metanoli, 0,15 %) = 127,3 ± 6,7“, UV (metanoli):χ max (ε) = 221 (48820), 230/sh, 267 (25440), 285 (23080), 322/sh.

• ·

Esimerkki 25: (4S,5R)-1,1,l-trifluori-4-hydroksi-ll-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-undeka-6(E), 8 (Z) -dien-5-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyyli-happometyyliesterl_ • ·

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti (4S,5S)-4,5-epoksi-l,1,1-trifluori-ll-(4-asetyyli-3-hyd-roksi-2-propyylifenoksi)-undeka-6(E),8(Z)-dieenistä, väritön jauhe, sp. 69 - 71°. [a]20D = -153,3 ± 6,7“ (metanoli, 0,15 %), UV (metanoli): )(max (ε) = 220 (49560), 235/sh, .: 270 (29220), 285/sh, 325 (12990).

• · Lähtöaine valmistetaan esim. seuraavasti: Q /; 7 /1 9 7τ Jt7 42 a) (23,33)-2,3-epoksl-6,6,6-trifluori-heksanoli

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin la) mukaisesti 6,6,6-trifluori-heks-2(E)-enolista käyttämällä L(+)-viini-happodietyyliesteriä, väritön öljy. [a]20D (kloroformi, 0,17 %) = -25,9 ± 5,9°, IR (metyleenikloridi): 3550, 3430, 2940, 2880, 2830, 1125 cm-1.

b) (4S,5S)-4,5-epoksl-8,8,8-trifluori-okt-2(E)-enaali

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin Ib) mukaisesti vastaavasta kohdan a) epoksialkoholista, vaaleankeltainen öljy. IR (metyleenikloridi): 3050, 2990, 2930, 2820, 2730, 1695, 1645, 1450, 1150, 1100 cm-1. Rf = 0,36 (heksaani/-etikkaesteri 3:2).

c) (4S,5S)-4,5-epoksi-l,1,1-trifluorl-ll-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propvvllfenoksl)-undeka-6(E),8(Z)-dieeni

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin Id) mukaisesti kohdan b) mukaisesta epoksialdehydistä, vaaleankeltainen öljy*

Esimerkki 26: (4S,5R)-1,1,l-trifluori-4-hydroksi-ll-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-undeka-6(E),8(Z)-dien-5-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyyli-happo-natriumsuola_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti vastaavasta esimerkin 25 mukaisesta metyyliesteristä, beige j$ui-he, sp. 201 - 203°. [a]20D (metanoli, 0,15 %) = -117,3 ± 6,7°, UV (metanoli): xmax (ε) 222 (48320), 233/sh, 267 (26440), 285 (24440), 330/sh.

» · . .. · · * 43 S4342

Esimerkki 27: (4R,5S)-1,1,l-trifluori-4-hydroksi-9-(4-ase-tyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-non-6(Z)-en-5-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappometyylies-terl_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti (4R,5R)-4,5-epoksi-l,1,l-trifluori-9-(4-asetyyli-3-hydrok-si-2-propyylifenoksi)-non-6(Z)-eenista, väritön, sitkeä öljy. IR (metyleenikloridi): 3530, 2920, 2890, 2820, 1720, 1640, 1605, 1585 cm-1.

Lähtöaine valmistetaan esim. seuraavasti: a) (2S,3R)-2,3-epoksi-6,6,6-trlfluori-heksanaali

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 5a) mukaisesti (2R,3R)-2,3-epoksi-6,6,6-trifluori-heksanolista, väritön neste, kp. 80 - 81V26 mbaaria. [a ]20D (kloroformi, 0,15 %) = -10,7 ± 6,7e.

b) (4R,5R)-4,5-epoksi-l,1,l-trifluori-9-(4-asetyyli-3-hyd-roksl-2-propyylifenoksi)-non-6(Z)-eeni

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin Id) mukaisesti kohdan a) mukaisesta epoksialdehydistä, vaaleankeltainen öl- • · jy·

Esimerkki 28: (4R,5S)-1,1,l-trifluori-4-hydroksi-9-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-non-6(Z)-en-5-yy-li-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappo-.. natriumsuola_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti vastaavasta esimerkin 27 mukaisesta metyyliesteristä, vaaleankeltainen jauhe, sp. 204 - 206°. [c*]20D (metanoli, 0,15 %) « »· * 44

G A ~L A O

Jlt £ = 42,7 ± 6,7°, UV (metanoli): λ max (ε ) = 218 (36920), 268 (20280), 285 (20180), 325/sh.

Esimerkki 29: (5R,6S)-5-hydroksi-l2-(4-asetyyli-3-hydrok-si-2-propyylifenoksi)-dodek-7(Z)-en-6-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraanl-2-karboksvvlihappometvvliesteri_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti (5R,6R)-5,6-epoksi-12-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylife-noksi)-dodek-7-(Z)-eenistä, vaaleankeltainen öljy. Rf = 0,37 (heksaani/etikkaesteri 1:1).

Lähtöaine valmistetaan esim. seuraavasti: a) 5-(4-asetyyli-3-hydroksl-2-propyyllfenoksi)pentyyll-trifenyyllfosfoniumbromidi

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin le) mukaisesti 5-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)pentyylibromidista, värittömiä kiteitä, sp. 82 - 85*.

b) (2S,3R)-2,3-epoksi-heptanaali

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 5a) mukaisesti • (2R,3R)-2,3-epoksiheptanolista. [a]20D * -99,4 ± 0,1°.

I % c) (5R,6R)-5,6-epoksl-12-(4-asetvyli-3-hydroksl-2-propyy-llfenoksi )-dodek-7-(Z)-eenl

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin id) mukaisesti koh-. dan a) mukaisesta epoksialdehydistä, vaaleankeltainen öl jy· • ·

Esimerkki 30; (5R,6S)-5-hydroksi-12-(4-asetyyli-3-hydrok- si-2-propyylifenoksi)-dodek-7(Z)-en-6-yyli-7-tio-4-okso- 4H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappo-natriumsuola_ 45 Q A 1 A O y T vj ‘t

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti vastaavasta esimerkin 29 mukaisesta metyyliesteristä, sp. 192 -194°. [a]2°D (metanoli, 0,125 %) = +5,6 ± 8,0e, UV (meta-noli):λ max (ε) = 218 (38000), 268 (22040), 285 (21120), 325/sh.

Esimerkki 31: (5S,6R)-5-hydroksi-l2-(4-asetyyli-3-hydrok-si-2-propyylifenoksi)-dodek-7(Z)-en-6-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyyllhappometyyliesteri_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti (5S,6S)-5,6-epoksi-12-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylife-noksi)-dodek-7-(Z)-eenistä, vaaleankeltainen öljy, Rf = 0,41 (heksaani/etikkaesteri 1:1).

Lähtöaine valmistetaan esim. seuraavasti: a) (2R,3S)-2,3-epoksi-heptanaall

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 5a) mukaisesti (2S,3S)-2,3-epoksi-heptanolista. [a]20D = +104,3 ± 0,4°.

b) (5S,6S)-5,6-epoksl-12-(4-asetyyll-2-hydroksl-2-propyv-llfenoksi)-dodek-7(z)-eeni

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin Id) mukaisesti koh-, dan a) mukaisesta epoksialdehydistä, vaaleankeltainen öl- jy. Rf = 0,42 (heksaani/etikkaesteri 3:2).

' ·

Esimerkki 32: (5S,6R)-5-hydroksi-12-(4-asetyyli-3-hydrok- si-2-propyylifenoksi)-dodek-7(z)-en-6-yyli-7-tio-4-okso- 4H-l-bentsopyraanl-2-karboksyylihappo-natriumsuola_ 46 Q Λ 7. Λ O y t «j n L.

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti vastaavasta esimerkin 31 mukaisesta metyyliesteristä, sp. 192 -194'. [a]2°D (metanoli, 0,145 %) = 0 ± 6,9°, UV (metano-li):Xmax (ε) = 218 (37060), 268 (21760), 286 (20520), 325/sh.

Esimerkki 33: (4R,5S)-1,1,l-trifluori-4-hydroksi-ll-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-undek-6(Z)-en-5-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappome-tyyliesterl_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti (4R,5R)-4,5-epoksi-l,1,1-trifluori-ll-(4-asetyyli-3-hyd-roksi-2-propyylifenoksi)-undek-6(Z)-eenistä, vaaleankeltainen öljy. Rf = 0,47 (heksaani/etikkaesteri 1:1).

Lähtöaine valmistetaan esim. esimerkin Id) mukaisesti (2S,3R)-2,3-epoksi-6,6,6-trifluori-heksanaalista, vaaleankeltainen öljy.

Esimerkki 34: (4R,5S)-l,l,l-trifluori-4-hydroksi-ll-(4- % asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-undek-6(Z)-en-5-yy-li-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappo-natriumsuola_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti vastaa-·. vasta esimerkin 33 mukaisesta metyyliesteristä, sp. 193 - 195°. [«]20d (metanoli, 0,135 %) - +16,3 ± 7,4«, UV (MeOH): Xmax (ε) = 218 (37380), 267 (21380), 286 (21020), 325/sh.

Esimerkki 35: (5R,6S)-5-hydroksi-10-(4-asetyyli-3-hydrok- si-2-propyylifenoksi)-dek-7(Z)-en-6-yyli-7-tio-4-okso-4H- l-bentsopyraani-2-karboksyylihappometyyliesteri_ 47 0/7/10

/“tji-Z

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti (5R,6R)-5,6-epoksi-10-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylife-noksi)-dek-7-(Z)-eenistä, vaaleankeltainen öljy. [a]20D (metanoli, 0,135 %) = +48,9 ± 7,4°, UV (metanoli): Amax (e) = 216 (38140), 271 (24040), 285 sh, 322 (12700).

Lähtöaine valmistetaan esim. esimerkin Id) mukaisesti (2S,3R)-2,3-epoksi-heptanaalista, vaaleankeltainen öljy.

Rf = 0,45 (heksaani/etikkaesteri 7:3).

Esimerkki 36: (5R,6S)-5-hydroksi-10-(4-asetyyli-3-hydrok-si-2-propyylifenoksi)-dek-7(Z)-en-6-yyli-7-tio-4-okso-4H- l-bentsopyraanl-2-karboksyylihappo_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti vastaavasta esimerkin 35 mukaisesta metyyliesteristä ja muunnetaan kloorivetyhapolla vapaaksi hapoksi, sp. 58 - 60°. [ct]20D (metanoli, 0,130 %) = +36,2 ± 7,7*, UV (metanoli): \max (ε) - 218 (35240), 269 (20760), 283 (19800), 330 sh.

Esimerkki 37: (5S,6R)-5-hydroksi-10-(4-asetyyli-3-hydrok-• —— si-2-propyylifenoksi)-dek-7(Z)-en-6-yyli-7-tio-4-okso-4H- l-bentsopyraanl-2-karboksvvlihappometyvliesteri_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti

(5S,6S)-5,6-epoksi-10-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylife-·. noksi)-dek-7(Z)-eenistä, vaaleankeltainen öljy. [a]20D

(metanoli, 0,115 %) = -50,4 ± 8,7°, UV (MeOH): (ε) = 217 (38000), 271 (24100), 285 sh, 321 (12800).

Lähtöaine valmistetaan esim. esimerkin Id) mukaisesti (2R,3S)-2,3-epoksi-heptanaalista, vaaleanruskea öljy. Rf = 0,52 (heksaani/etikkaesteri 7:3).

Esimerkki 38: (5S,6R)-5-hydroksi-10-(4-asetyyli-3-hydrok- si-2-propyylifenoksi)-dek-7{Z)-en-6-yyli-7-tio-4-okso-4H- l-bentsopyraani-2-karboksyylihappo-natriumsuola_ 48 g a a a o y -r o z

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti vastaavasta esimerkin 37 mukaisesta metyyliesteristä, sp. 224 -226°. [a]20d (metanoii, 0,145 %) = -29,0 ± 6,9e, UV (meta-noli): Xmax (ε) = 219 (38760), 268 (21880), 285 (21260), 325 sh.

Esimerkki 39: (5S,6R)-5-hydroksi-10-(4-asetyyli-3-hydrok-si-2-propyylifenoksi)-dek-7(Z)-en-6-yyli-7-tio-4-okso-4H- l-bentsopyraani-2-(N-bentseenisulfonamidyyli)karboksamidi

Liuokseen, jossa on 0,20 g (5S,6R)-5-hydroksi-10-(4-ase-tyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-dek-7(Z)-en-6-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappoa 10 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 60 mg bentseenisulfon-amidia, 44 mg 4-dimetyyliaminopyridiiniä ja 70 mg N-etyy-li-N'-(3-dimetyyliaminopropyyli)-karbodi-imidi-hydroklo-ridia, ja sekoitetaan argon-atmosfäärissä 24 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Muodostunut liuos laimennetaan 30 ml:lla metyleenikloridia, pestään 2 kertaa ln-suolahapolla ja 2 kertaa suolavedellä, kuivatetaan magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutetaan. Jäännös kromatografoidaan piihap-? pogeelissä metyleenikloridi/metanolilla (9:1), jolloin saadaan otsikkoyhdiste, sp. 140 - 142*.

Esimerkki 40: (4RS,5SR)-l-metoksikarbonyyli-4-hydroksi-9-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-non-6(Z)-en-5-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappo-metyyliesteri_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti (4RS,5RS)-4,5-epoksi-l-metoksikarbonyyli-9-(4-asetyyli-3- 49 0/7/0 s -r -J Ί- έ.

hydroksi-2-propyylifenoksi)-non-6(Ζ)-eenista, väritön öljy. [a]20D (metanoli, 0,125 %) = 0,0 ± 8,0°, UV (metano-H): Xmax (ε) = 270 (24000), 340 (13200).

Lähtöaine valmistetaan esim. esimerkin Id) mukaisesti 5,6-epoksi-6-formyyliheksaanihappometyyliesteristä, vaaleankeltainen öljy. Rf = 0,35 (heksaani/etikkaesteri 3:2).

Esimerkki 41: (4RS,5SR)-l-karboksi-4-hydroksi-9-(4-asetyy-li-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-non-6(z)-en-5-yyli-7-tio- 4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappo-dinatrium-suola_ 0,24 g esimerkin 40 mukaista metyyliesteriä liuotetaan argon-atmosfäärissä 15 ml:aan tetrahydrofuraania, lisätään 3,8 ml 0,2-normaalista natriumhydroksidia ja sekoitetaan 20 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Haihduttaminen ja jäännöksen kromatografia käänteisfaasi-piihappogeelipyl-väällä (esim. Merck Lichroprep® RP-8) metanoli/vedellä (7:3) tuottaa otsikkoyhdisteen, sp. 248 - 250° (haj.). uv (metanoli): xmax (e) = 218 (33900), 268 (18580), 284 (18240), 330 sh.

Esimerkki 42: (1R,2S)-1-hydroksi-l-(3-trifluorimetyylife-nyyli)-10-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-deka- ♦ 3(E),5(Z)-dien-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyyllhappometyyllesterl_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti (1R,2R)-1,2-epoksi-l-(3-trifluorimetyylifenyyli)-10-(4-.· asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-deka-3(E),5(Z)— dieenistä, vaaleankeltainen öljy. [«]2°d (CHC13, 0,363 %) = 46,6 ± 2,8*, UV (CHC13): (ε) = 270 (26500), 285 (24240), 322 (15200).

Lähtöaine valmistetaan esim. seuraavasti: 50 0/7/10 y *τ o *i· £.

a) (1R,2R)-1,2-epoksi-l-(3-trifluorimetyylifenyyli)-10-(4-asetyyll-3-hydroksi-2-propyvlifenoksi)-deka-3(E),5(Z)-dieeni

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin Id) mukaisesti 5-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-pentyylitrifenyyli-fosfoniumbromidista (esimerkki 29a) ja (4R,5R)-4,5-epoksi- 5-(3-trifluorimetyylifenyyli)-pent-2(E)-enaalista (esimerkki Ib), vaaleanruskea öljy. [(CHC13, 0,224 %) = 70,8 ± 10°, Rf = 0,50 (heksaani/etikkaesteri 1:1), IR (CH2C12): 2960, 2930, 2865, 1735, 1625, 1330, 1125 cm-1.

Esimerkki 43: (lR,2S)-l-hydroksi-l-(3-trifluorimetyylifenyyli )-10-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-deka-3(E),5(Z)-dien-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappo-natrlumsuola_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti vastaavasta metyyliesteristä (esimerkki 42), sp. 217 - 219".

[ ot]20d (MeOH, 0,160 %) * 145,6 ± 6,3·, UV (MeOH) : Xmax (ε) = 220 (50480), 230 (sh), 267 (26240), 284 (23000), 320 (Sh) .

Esimerkki 44: (lR,2S)-l-hydroksi-l-(3-metyylifenyyli)-10-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-deka-3(E),5(z)-dien-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyyli-happometyyliesterl_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti (1R,2R)-1,2-epoksi-l-(3-metyylifenyyli)-10-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-deka-3(E),5(Z)-dieenistä, sp.

59 - 60°. [cx]20D (CHC13, 0,163 %) = 31,9 ± 6,1°, UV (CHC13): \ max ( ε) - 241 ( 31420), 286 (23060).

Lähtöaine valmistetaan esim. seuraavasti: si Q /7/10 a) (1R.2R)-1.2-epoksi-l-(3-metvvlifenvvlil-10-M-asetvvli- 3-hvdroksi-2-propvvlfenoksi)-deka-3(E).5fZ)-dieeni

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin Id) mukaisesti 5-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-pentyylitrifenyyli-fosfoniumbromidista (esimerkki 29a) ja (4R,5R)-4,5-epoksi- 5-(3-metyylifenyyli)-pent-2(E)-enaalista (esimerkki 9b), vaaleankeltainen öljy. [a]20D (CHC13, 0,273 %) = 118,7 ± 3,7®, Rf = 0,62 (heksaani/etikkaesteri 3:2).

Esimerkki 45: (1R,2S)-1-hydroksi-l-(3-metyylifenyyli)-10- (4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-deka-3(E),5(Z)-dien-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyyli-happo-natriumsuola_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti vastaavasta metyyliesteristä (esimerkki 44), sp. 208 - 210°. [ck)20d (MeOH, 0,30 %) = 50,7 ± 3,3®, UV (MeOH) : (e) = 219 (52420), 230 (sh), 267 (26620), 285 (23520), 325 (sh).

Esimerkki 46: (IS,2R)-1-hydroksi-l-(3-trifluorimetyylife-nyyli)-10-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-deka-3(E),5(Z)-dien-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karbokswlihappometwliesteri_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti (IS,2S)-l,2-epoksi-l-(3-trifluorimetyylifenyyli)-10-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-deka-3(E),5(Z)-dieenistä, sitkeä massa. R^ * 0,48 (heksaani/etikkaesteri 1:1).

Lähtöaine valmistetaan esim. seuraavasti: 52 g A 7/10 7 n o ‘t L· a) (IS/2S)-1,2-epoksi-l-(3-trifluorimetyylifenyyli)-10-(4-asetvvli-3-hydroksi-2-propvylifenoksi)-deka-(3(E), 5(Z)~ dieeni

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin Id) mukaisesti 5-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-pentyylitrifenyyli-fosfoniumbromidista (esimerkki 29a) ja (4S,5S)-4,5-epoksi- 5-(3-trifluorimetyylifenyyli)-pent-2(E)-enaalista (esimerkki 3b), vaaleankeltainen öljy. [a]20D (kloroformi, 0,454 %) = -86,8 ± 2,2°, Rf = 0,46 (heksaani/etikkaesteri 1:1), IR (metyleenikloridi): 2960, 2930, 1730, 1625, 1330, 1130 cm-1.

Esimerkki 47: (lS,2R)-l-hydroksi-l-(3-trifluorimetyylifenyyli )-10- (4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-deka-3(E),5(Z)-dien-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappo-natrlumsuola_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti vastaavasta metyyliesteristä (esimerkki 46), sp. 168 - 170°.

Cet]20d (metanoli, 0,150 %) = -66,7 ± 6,7e, UV (MeOH): *max (ε) = 220 (49640), 230 (sh), 266 (25640), 285 (22140), 320 (Sh) .

Esimerkki 48: (lR,2S)-l-hydroksi-l-(3-trifluorimetyylife-nyyli)-8-[4-asetyyli-3-hydroksi-2-(3,3,3-trifluoripropyy-li)-fenoksi]-okta-3(E),5(Z)-dien-2-yyli-7-tio-4-okso-4H- l-bentsopyraani-2-karboksyylihappometyyliesteri_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti : (1R,2R)-1,2-epoksi-l-(3-trifluorimetyylifenyyli)-8-[4-ase tyyli- 3-hydroksi-2- (3,3,3-trifluoripropyyli)-fenoksi]-ok-ta-3(E),5(Z)-dieenistä, vaaleankeltainen öljy, Rf = 0,34 (heksaani/etikkaesteri 1:1).

53 Lähtöaine valmistetaan esim. seuraavasti: g Λ 7 A 9 a) (1R,2R)-1,2-epoksi-l-(3-trifluorimetyylifenyyli)-8-r4-asetyyli-3-hydroksi-2-(3,3,3-trifluoripropyyli)-fenoksi1-okta-3(E) ,5(Z)-dieeni

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin Id) mukaiseti 3—[4— asetyyli-3-hydroksi-2-(3,3,3-trifluoripropyyli)-fenoksi]-propyylitrifenyylifosfoniumbromidista ja (4R,5R)-4,5-epok-si-5-(3-trifluorimetyylifenyyli)-pent-2(E)-enaalista (esimerkki Ib), vaaleankeltainen öljy. [a]2°D (kloroformi, 0,406 %) = -58,6 ± 2,5®, Rf = 0,45 (heksaani/etikkaesteri 7:3), IR (metyleenikloridi): 2945, 1670, 1610, 1310, 1055 cm-1.

b) 3-Γ4-asetyyll-3-hydroksl-2-(3,3,3-trifluoripropyyll)-fenoksiIpropyyll-trifenyyllfosfoniumbromidi

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin le) mukaisesti 3-[4-asetyyli-3-hydroksi-2-(3,3,3-trifluoripropyyli)-fenoksi]-propyylibromidista, sp. 184 - 185®.

Esimerkki 49: (lR,2S)-l-hydroksi-l-(3-trifluorimetyylifenyyli )-8-[4-asetyyli-3-hydroksi-2-(3,3,3-trifluoripropyy-.. li)-fenoksi]-okta-3(E),5(Z)-dien-2-yyli-7-tio-4-okso-4H- l-bentsopyraani-2-karboksyylihappo-natrlumsuola_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti vastaavasta metyyliesteristä (esimerkki 48), sp. 238 - 240®.

[a]20D (metanoii, 0,150 %) = 208 ± 6,6®, UV (MeOH): Xmax :: (ε) = 216 (50040), 230 (sh), 267 (28960), 280 (sh), 320 (16020).

• · 54 q /, /' /1 o ✓ -r Δ.

Esimerkki 50: (1R,2S)-1-hydroksi-l-(3-metyylifenyyli)-8- [4-asetyyli-3-hydroksi-2-(3,3,3-trifluoripropyyli)-fenok-si]-okta-3(E),5(Z)-dien-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopy-raani-2-karboksvvlihappometwl jester i_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti (1R,2R)-1,2-epoksi-l-(3-metyylifenyyli)-8-[4-asetyyli-3-hydroksi-2-(3, 3,3-trifluoripropyyli)-fenoksi]-okta-3(E),5(Z)-dieenistä, vaaleankeltainen sitkeä öljy. Rf = 0,41 (heksaani/etikkaesteri 1:1). [a]20D (kloroformi, 0,155 %) - 32,3 ± 6,5°, UV (kloroformi): λ^χ (e) = 271 (32320), 318 (16100).

Lähtöaine valmistetaan esim. seuraavasti: a) (1R. 2Ri -1.2-epoksi-l- (3-metwlifenvvlil -8- Γ4-asetyvli- 3-hvdroksi-2- (3,3.3-trifluoripropyyli) -f enoksi! -okta-3 m . 5 (Z)-dieeni

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin Id) mukaisesti 3-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-(3,3,3-trifluoripropyyli)-fenoksi]-propyylitrifenyylifosfoniumbromidista (esimerkki 48b) ja (4R,5R)-4,5-epoksi-5-(3-metyylifenyyli)-pent-2(E)-enaa-lista (esimerkki 9b), vaaleankeltainen öljy. Rf = 0,38 (heksaani/etikkaesteri 3:2).

Esimerkki 51: (1R,2S)-1-hydroksi-l-(3-metyylifenyyli)-8- [4-asetyyli-3-hydroksi-2-(3,3,3-trifluoripropyyli)-fenok-si]-okta-3(E),5(Z)-dien-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentso-pvraani-2-karbokswlihappo-natriumsuola_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti vastaa-' vasta metyyliesteristä (esimerkki 50), sp. 233 - 235°.

[or]20D (metanoli, 0,195 %) = 69,7 ± 5,1°, UV (MeOH) : λ^χ (6) = 218 (52320), 230 (sh), 267 (29040), 280 (sh), 320 (16000).

g /17/10 y *T O -f L. 55

Esimerkki 52: (1R,2S)-1-hydroksi-l-(2-trifluorimetyylife-nyyli-8-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-okta-3(E),5(Z)-dien-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappometyyliesteri_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti (1R,2R)-1,2-epoksi-l-(2-trifluorimetyylifenyyli)-8-(4-ase-tyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-okta-3(E),5(Z)-diee-nistä, sp. 66 - 68°. Rf = 0,23 (heksaani/etikkaesteri 3:2), [a]20D (metanoli, 0150 %) = 22,0 ± 6,7", UV (MeOH): Xmax (ε) = 216 (50000), 238 (sh), 271 (27860), 285 (sh), 324 (13900).

Lähtöaine valmistetaan esim. seuraavasti: a) (1R,2R)-1,2-epoksi-l-(2-trlfluorimetyylifenyyli)-8-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-okta-3(E),5(Z)-dleeni

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin Id) mukaiset! 3-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-propyylitrifenyy-lifosfoniumbromidista (esimerkki le) ja (4R,5R)-4,5-epok-si-5-(2-trifluorimetyylifenyyli)-pent-2(E)-enaalista, vaaleanruskea öljy. [a]2°u (kloroformi, 0,207 %) = -5,8 ± 4,8e, Rf = 0,25 (heksaani/etikkaesteri 4:1).

b) (4R,5R)-4,5-epoksl-5-(2-trifluorimetyyllfenyyll)-pent-2(E)-enaali

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin Ib) mukaisesti ; (2R,3R)-2,3-epoksi-3-(2-trifluorimetyylifenyyli)-propano- lista, keltaisia kiteitä. Rf = 0,36 (heksaani/etikkaesteri 4:1), [a]2°d (metanoli, 0,165 %) = 23,0 ± 6,le, UV (MeOH): ^ax (ε) = 216 (14400), 235 (17240).

Q /. 7 /1 O 56 c) (2R,3R)-2,3-epoksi-3-(2-trifluorimetyvllfenyyli)-propa-noli

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin la) mukaisesti 3-(2-trifluorimetyylifenyyli)-prop-2(E)-enolista, värittömiä kiteitä. Rf = 0,38 (heksaani/etikkaesteri 3:2). IR (mety-leenikloridi): 3600, 3050, 2990, 2920, 2870, 1610, 1585, 1320, 1170, 1125 cm-1.

Esimerkki 53: (1R,2S)-l-hydroksi-i-(2-trifluorimetyylife-nyyli)-8-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-okta-3(E),5(Z)-dien-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappo-natriumsuola_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti vastaavasta metyyliesteristä (esimerkki 52), sp. 155 - 157®. [a]20D (metanoli, 0,180 %) = 12,8 ± 5,6®, UV (MeOH): Xmax (ε) = 219 (48400), 230 (sh), 266 (25480), 284 (22540), 325 (sh) .

Esimerkki 54: (IS,2R)-1-hydroksi-l-(2-trifluorimetyylife-nyyli)-8-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-okta-3(E),5(Z)-dien-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappometyyliesteri_ 9

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti (IS,2S)-1,2-epoksi-l-(2-trifluorimetyylifenyyli)-8-(4-ase-tyyli)-3-hydroksi-2-propyyli)-okta-3(E),5(Z)-dieenistä, sp. 71 - 73®. Rf = 0,25 (heksaani/etikkaesteri 3:2), [a]20d (metanoli, 0,170 %) = -27,1 ± 5,9e, UV (MeOH):x max (e) = 216 (51040), 235 (sh), 271 (28140), 285 (sh), 324 (13500).

Lähtöaine valmistetaan esim. seuraavasti: li 57 Q Λ 7/0 y -f vj -e l.

a) (IS,2S)-1,2-epoksl-l-(2-trifluorimetyylifenyyli)-8-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propvyli-fenoksi)-okta-3(E), 5 (Z) -dieenl

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin Id) mukaiseti 3-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-propyyli-trifenyy-lifosfoniumbromidista (esimerkki le) ja (4S,5S)-4,5-epok-si-5-(2-trifluorimetyylifenyyli)-pent-2(E)-enaalista, punertava öljy. [a]^D (kloroformi, 0,207 %) = 5,4 ± 4,8°,

Rf = 0,29 (heksaani/etikkaesteri 4:1).

b) (4S,5S)-4,5-epoksl-5-(2-trifluorimetyylifenyyli)-pent-2(E)-enaali

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin Ib) mukaisesti (2S,3S)-2,3-epoksi-3-(2-trifluorimetyylifenyyli)-propano-lista, keltaisia kiteitä. Rf = 0,38 (heksaani/etikkaesteri 4:1), [cx]20d (met anoi i, 0,180 %) = -25,0 ± 5,6e, UV (MeOH): Xmax (ε) = 215 (13960), 236 (17060).

c) (2S,3S)-2,3-epoksl-3-(2-trifluorimetyylifenyyli)-propanol 1

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin la mukaisesti 3—(2— trifluorimetyylifenyyli)-prop-2(E)-enolista, värittömiä kiteitä. Rf = 0,35 (heksaani/etikkaesteri 3:2), IR (mety-leenikloridi): 3600, 3050, 2990, 2920, 2870, 1610, 1585, 1320, 1170, 1125 cm"1.

58

Q A T /1 O /t JiZ

Esimerkki 55: (1R,2S)-1-hydroksi-l-(2-trifluorimetyylife-nyyli)-8-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-okta-3(E),5(Z)-dien-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappo-natrlumsuola_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti vastaavasta metyyliesteristä (esimerkki 54), sp. 182 - 184*.

[a]20d (metanoii, 0,205 %) = -16,6 ± 4,9e, UV (MeOH): λmax (ε) = 219 (47680), 235 (sh), 266 (24960), 284 (22100), 330 (sh) .

Esimerkki 56: (1R,2S)-1-hydroksi-l-(4-trifluorimetyylife-nyyli-8-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-okta-3(E),5(Z)-dien-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappometyyliesteri_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti (1R,2R)-1,2-epoksi-l-(4-trifluorimetyylifenyyli)-8-(4-ase-tyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-okta-3(E),5(Z)-diee-nistä, sp. 68 - 70°. Rf = 0,16 (heksaani/etikkaesteri 3:2), [a]20d (metanoli, 0155 %) = 110,3 ± 6,5", UV (MeOH): Xmax (ε) " 217 (52880), 236 (Sh), 270 (28880), 285 (sh), 326 (13700).

Lähtöaine valmistetaan esim. seuraavasti: a) (1R,2R)-1,2-epoksi-l-(4-trlfluorlmetyylifenyyll)-8-(4-asetyyll-3-hydroksl-2-propvvll-fenoksl)-okta-3(E),5(Z)-dleeni . Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin Id) mukaiset! 3—(4— asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-propyyli-trifenyy-lifosfoniumbromidista (esimerkki le) ja (4R,5R)-4,5-epok-si-5-(4-trifluorimetyylifenyyli)-pent-2(E)-enaalista, keltainen öljy. [a]20D (kloroformi, 0,220 %) = 6,5 ± 4,5", Rf = 0,35 (heksaani/etikkaesteri 4:1).

li 94342 59 b) (4R,5R)-4,5-epoksi-5-(4-trifluorimetyylifenyyll)-pent-2(E)-enaali

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin lb) mukaisesti (2R,3R)-2,3-epoksi-3-(4-trifluorimetyylifenyyli)-propano-lista, keltaisia kiteitä, sp. 67 - 70°. Rf = 0,24 (heksaa-ni/etikkaesteri 4:1), [a ]20D (metanoli, 0,150 %) = 171,3 ± 6,7e , UV (MeOH): λ max (ε ) = 237 (19660).

c) (2R,3R)-2,3-epoksl-3-(4-trlfluorimetvylifenyyli)-propanol!

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin la) mukaisesti 3-(4-trifluorimetyylifenyyli)-prop-2(E)-enolista, värittömiä kiteitä. Rf = 0,25 (heksaani/etikkaesteri 3:2). IR (mety-leenikloridi): 3550, 3010, 2950, 2880, 2830, 1605, 1310, 1150, 1110, 1050 cm-1.

Esimerkki 57: (1R,2S)-1-hydroksi-l-(4-trifluorimetyylife-nyyli)-8-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-okta-3(E),5(Z)-dien-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyyllhappo-natriumsuola_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti vastaavasta metyyliesteristä (esimerkki 56), sp. 229 - 231°.

; ; [a]20D (metanoli, 0,160 %) = 118,8 ± 6,3e, UV (MeOH): Xmax (ε) = 220 (53060), 235 (Sh), 267 (27280), 284 (23880), 320 (16300).

94342 60

Esimerkki 58: (IS,2R)-1-hydroksi-l-(4-trifluorimetyylife-nyyli)-8-(4-asetyyli-3-hydroksi-3-propyyli-fenoksi)-okta-3(E),5(Z)-dien-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappometyyliesteri_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti (IS,2S)-1,2-epoksi-l-(4-trifluorimetyylifenyyli)-8-(4-ase-tyyli)-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-okta-3(E),5(Z)-diee-nistä, sp. 67 - 69e. Rf ~ 0,13 (heksaani/etikkaesteri 3:2), [a]20D (metanoli, 0,155 %) = -109,7 ± 6,5°, UV (MeOH): Xmax (ε) = 217 (52640), 235 (Sh), 270 (28660), 285 (sh), 326 (13680).

Lähtöaine valmistetaan esim. seuraavasti: a) (IS,2S)-1,2-epoksi-l-(4-trifluorimetyylifenvvll)-8-(4-asetyyli-3-hvdroksi-2-propyyli-fenoksi)-okta-3(E),5(Z)-dieeni

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin Id) mukaisesti 3-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-propyyli-trifenyy~ lifosfoniumbromidista (esimerkki lc) ja (4S,5S)-4,5-epok-si-5-(4-trifluorimetyylifenyyli)-pent-2(E)-enaalista, punertava öljy. [a]20D (kloroformi, 0,199 %) = -5,4 ± 5,0*,

Rf = 0,23 (heksaani/etikkaesteri 4:1).

» « • < b) (4S,5S)-4,5-epoksl-5-(4-trlfluorlmetvvlifenyyli)-pent-2(E)-enaali

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin lb) mukaisesti (2S,3S)-2,3-epoksi-3-(4-trifluorimetyylifenyyli)-propano-lista, keltaisia kiteitä, sp. 67 - 69°. Rf = 0,18 (heksaani/etikkaesteri 4:1), [a]20D (metanoli, 0,150 %) = -180,0 ± 6,7°, UV (MeOH): (ε) = 236 (19740).

« c) (2S,3S)-2,3-epoksi-3-(4-trifluorimetyylifenyyli)-pro- panoli 61 0/17/10

7ή J'tiL

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin la mukaisesti 3-(4-trifluorimetyylifenyyli)-prop-2(E)-enolista, värittömiä kiteitä. Rf = 0,23 (heksaani/etikkaesteri 3:2), IR (mety-leenikloridi): 3550, 3010, 2950, 2880, 2830, 1605, 1310, 1150, 1110, 1050 CTlT1.

Esimerkki 59: (IS,2R)-1-hydroksi-l-(4-trifluorimetyylifenyyli )-8-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-okta-3(E),5(Z)-dien-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappo-natrlumsuola_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti vastaavasta metyyliesteristä (esimerkki 58), sp. 228 - 230°. [a]20D (metanoii, 0,175 %) = -99,4 ± 5,7·, UV (MeOH): Xmax (ε) * 220 (49800), 235 (sh), 267 (25320), 284 (22200), 320 (15600) .

Esimerkki 60: (1R,2S)-l-hydroksi-l-(3-trifluorimetyylife-nyyli-8-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-okta-3(E),5(Z)-en-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyyllhappometyyllesterl_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti (1R,2R)-1,2-epoksi-l-(3-trifluorimetyylifenyyli)-8-(4-ase-tyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-okta-3(E),5(Z)-eenis-tä, väritön öljy. Rf = 0,41 (heksaani/etikkaesteri 1:1), [o02OD (kloroformi, 0,150 %) = 46,7 ± 6,7°, UV (MeOH): : Xmax ( ε) « 271 (22760), 288 (20060), 270 (28880), 324 (14460).

Lähtöaine valmistetaan esim. seuraavasti: 62 g a A 9 7 ^ vj “t· L· a) (1R,2R)-1,2-epoksi-l-(3-trifluorimetyylifenyyli)-8-(4-asetvvli-3-hydroksi-2-propyvli-fenoksi)-okta-3(E),5(Z) — eeni

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin Id) mukaiseti 3-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)pentyyli-trifenyy-lifosfoniumbromidista (esimerkki 29a) ja (2S,3R)-2,3-epok-si-3-(3-trifluorimetyylifenyyli)-propanaalista (esimerkki 5a), vaaleankeltainen öljy. [α]20^ (kloroformi, 0,221 %) = 25,3 ± 4,5*, Rf * 0,56 (heksaani/etikkaesteri 3:2).

Esimerkki 61: (1R,2S)-1-hydroksi-l-(3-trifluorimetyylifenyyli )-8-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-okta-3(E),5(Z)-en-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-kar-boksyylihappo-natriumsuola_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti vastaavasta metyyliesteristä (esimerkki 60), sp. 231 - 233*.

[ a]2°d ("»etanoli, 0,190 %) = 51,1 ± 5,3*, UV (MeOH): Xmax ( ε) = 215 (42320), 267 (22220), 286 (20800), 320 (sh).

Esimerkki 62: (1R,2S)-1-hydroksi-l-(3-trifluorimetyylife-nyyli-9-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-nona-3(E),5(Z)-dien-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappometyyliesteri_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti (1R,2R)-1,2-epoksi-l-(3-trifluorimetyylifenyyli)-9-(4-asetyyli- 3-hydroksi-2-propyylifenoksi )-nona-3(E),5(Z)-diee-nistä, vaaleankeltainen, sitkeä öljy. [oc]2°d (kloroformi, . 0,155 %) = 44,5 ± 6,5°, Rf = 0,50 (heksaani/etikkaesteri 1:1), UV (CHCl3): X max (ε) = 270 (26800), 284 (23100), 323 (14480).

Lähtöaine valmistetaan esim. seuraavasti: l! q ai An /t jiZ 63 a) 3-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)butyyli-trifenyylifosfoniumbromidi

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin lc) mukaiseti 3-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)butyylibromidista, sp. 167 - 169°.

b) (1R,2R)-1,2-epoksi-l-(3-trifluorimetyylifenyyli)-9-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-nona-3 (E), 5 (Z) -dieeni

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin Id) mukaisesti 5-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)butyyli-trifenyyli-fosfoniumbromidista ja (4R,5R)-4,5-epoksi-5-(3-trifluori-metyylifenyyli)-pent-2(E)-enaalista (esimerkki lb), vaaleankeltainen öljy. [a]20D (kloroformi, 0,308 %) = 40,7 ± 3,2e, Rf = 0,70 (heksaani/etikkaesteri 3:2), IR (metylee-nikloridi): 2950, 2860, 1625, 1325, 1120 cm-1.

Esimerkki 63: (1R,2S)-1-hydroksi-l-(3-trifluorimetyylifenyyli )-9-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-nona-3(E),5(Z)-dien-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyyllhappo-natrlumsuola_ , Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti vastaa- vasta metyyliesteristä (esimerkki 62), sp. 204 - 2061. [cx]20d (kloroformi, 0,289 %) = 8,0 ± 3,5e, [a]20D (meta-noli, 0,155 %): 55,5 ± 6,5°, UV (metanoli):λ max (ε) = 219 (49320), 232 (Sh), 266 (25800), 285 (22060), 330 (Sh).

» 64 C Λ ~ζ λ o S *Τ U ‘t Δ.

Esimerkki 64: (1R,2S)-l-hydroksi-l-(3-trifluorimetyylife-nyyli)-11-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-unde-ka-3(E),5(Z)-dien-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani- 2-karboksyylihappometyyliesteri_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti (1R,2R)-1,2-epoksi-l-(3-trifluorimetyylifenyyli)-11-(4-asetyyli)-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-undeka-3(E), 5 (Z) -dieenistä, vaaleankeltainen sitkeä öljy. [a]20D (kloroformi, 0,160 %) = 48,1 ± 6,3e, Rf « 0,50 (heksaani/etikka-esteri 1:1), UV (CHCl3):*max (ε) = 270 (27120), 286 (23300), 323 (14740).

Lähtöaine valmistetaan esim. seuraavasti: a) 3-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)heksyyli-trifenyylifosfoniumbromidi

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin le) mukaiset! 3-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)heksyylibromidista, yhdiste kiteytyy hyvin hitaasti.

b) (1R,2R)-1,2-epoksi-l-(3-trifluorimetyylifenyyli-ll-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-undeka-3(E),5(Z)— dieeni «

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin Id) mukaisesti 5-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)heksyyli-trifenyyli-fosfoniumbromidista ja (4R,5R)-4,5-epoksi-5-(3-trifluorimetyylifenyyli )-pent-2 (E) -enaalista (esimerkki Ib), vaa-; leankeltainen öljy. [α]20ρ (kloroformi, 0,450 %) = 41,1 ± 2,2", Rf = 0,66 (heksaani/etikkaesteri 3:2), IR (metylee-nikloridi): 2960, 2860, 1625, 1325, 1120 cm-1.

94342 65

Esimerkki 65: (lR,2S)-l-hydroksi-l-(3-trifluorimetyylife-nyyli)-11-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-unde-ka-3(E),5(Z)-dien-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani- 2- karboksyylihappo-natriumsuola_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti vastaavasta metyyliesteristä (esimerkki 64), sp. 216 - 218*. [a]20D (kloroformi, 0258 %) = 34,9 ± 3,9*, [a ]20D = 73,8 ± 6,3* (metanoli, 0,160 %), UV (metanoli): Xmax (ε) = 219 (50140), 232 (sh), 266 (26120), 286 (22460), 320 (15600).

Esimerkki 66: (lR,2S)-l-hydroksi-l-fenyyli-8-(4-asetyyli- 3- hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-okta-3(E),5(Z)-dien-2-yyli- 7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappometyy-liesteri_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti (1R,2R)-1,2-epoksi-l-fenyyli-8-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-okta-3(E),5(Z)-dieenistä, vaaleankeltainen vaahto. Rf = 0,41 (heksaani/etikkaesteri 1:1), [a]20D = 47,3 ± 2,6* (kloroformi, 0,385 %).

Lähtöaine valmistetaan esim. seuraavasti: a) (lR,2R)-l,2-epoksi-l-fenyyli-8-(4-asetyyli-3-hydroksi- 2-propyyli-fenoksi)-okta-3(E),5(Z)-dieeni

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin Id) mukaiset! 3—(4— asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)propyyli-trifenyy-lifosfoniumbromidista (esimerkki le) ja (4R,5R)-4,5-epok-; si-5-fenyyli-pent-2(E)-enaalista, vaaleankeltainen öljy.

Rf = 0,60 (heksaani/etikkaesteri 3:2).

66 Q A 7/10 7 τ vJ n b) (4R,5R)-4,5-epoksi-5-fenyyli-pent-2(E)-enaali

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin lb) mukaisesti (2R,3R)-2,3-epoksi-3-fenyyli-propanolista, keltainen öljy, joka kiteytyy seistessään. Rf = 0,38 (heksaani/etikkaeste-ri 3:2), [a]20D = 185 ± 5,0° (kloroformi, 0,200 %).

c) (2R,3R)-2,3-epoksi-3-fenyyli-propanoli

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin la) mukaisesti 3-fe-nyyli-prop-2(E)-enolista, väritön öljy, joka kiteytyy kylmässä. Rf 0,49 (heksaani/etikkaesteri 1:1), IR (metylee-nikloridi): 3590, 3040, 2980, 2920, 2870, 1605, 1080, 1070 cm-1. [a]D (kloroformi, 0,279 %) = 47,4 ± 3,6°.

Esimerkki 67: (1R,2S)-l-hydroksi-l-fenyyli-8-(4-asetyyli- 3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-okta-3(E),5(Z)-dien-2-yyli- 7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappo-nat-riumsuola_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti vastaavasta metyyliesteristä (esimerkki 66), sp. 219 - 221°.

[a]20d (kloroformi, 0,160 %) = 103,1 ± 6,3°, UV (metanoli): Xmax (ε) = 221 (51180), 232 (sh), 267 (27040), 284 (23840), 321 (16200), UV (kloroformi): *max (ε) = 274 (26080), 286 (sh), 330 (sh).

Esimerkki 68: (lR,2S)-l-hydroksi-l-(3-trifluorimetyylife-nyyli)-8-(3-asetyyli-4-hydroksi-5-propyyli-fenoksi)-okta-3(E),5(Z)-dien-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-: karboksyyllhappometyyliesteri_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti (1R,2R)-1,2-epoksi-l-(3-trifluorimetyylifenyyli)-8-(3-ase-tyyli-4-hydroksi-5-propyyli-fenoksi)-okta-3(E),5(Z)-diee-nistä, Rf = 0,21 (heksaani/etyyliasetaatti, 3:2).

Lähtöaine valmistetaan esim. seuraavasti: 0/7/10 / n J ί ii 67 a) 3-(3-asetyyli-4-hydroksi-5-propyyli-fenoksi)-propyyli-bromidi

Liuokseen, jossa on 5,8 g 2,5-dihydroksi-3-propyyli-aseto-fenonia ja 6,1 ml 1,3-dibromipropaania 60 ml:ssa metyyli-etyyliketonia, lisätään 6,2 g kaliumkarbonaattia ja 0,5 g kaliumjodidia. Reaktioseosta kuumennetaan 24 tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Sitten se kaadetaan 300 ml:aan jää-vettä, tehdään happamaksi suolahapolla ja uutetaan dikloo-rimetaanilla (3 x 150 ml). Yhdistetyt uutteet pestään 50 ml:11a vettä ja kuivatetaan natriumsulfaatin päällä. Suodatetaan ja haihdutetaan tyhjiössä, minkä jälkeen jäännös kromatografoidaan 400 g:ssa piihappogeeliä dikloorimetaa-nilla. Ensimmäisissä fraktioissa eluoidaan otsikkoyhdiste, joka saostuu haihduttamisen jälkeen vaaleankeltaisina kiteinä, sp. 69 - 70".

b) 3-(3-asetyyli-4-hydroksi-5-propyyli-fenoksi)propyyli-trifenyylifosfoniumbromidi

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin le) mukaisesti 3—(3— asetyyli-4-hydroksi-5-propyyli-fenoksi)propyylibromidista .. ja trifenyylifosfiinista, sp. 103 - 105".

* < • « c) (1R,2R)-1,2-epoksi-l-(3-trifluorimetyylifenyyli)-8-(3-asetyyli-4-hydroksi-5-propyyli-fenoksi)-okta-3(E),5(Z)-dieeni ;; Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin Id) mukaisesti 3—(3— asetyyli-4-hydroksi-5-propyyli-fenoksi)propyyli-trifenyy-lifosfoniumbromidista ja (4R,5R)-4,5-epoksi-5-(3-trifluorimetyylifenyyli )-pent-2(E)-enaalista, Rf = 0,54 (heksaa-ni/etyyliasetaatti, 2:1).

68 0/7/10 y t o "t e.

Esimerkki 69: (1R,2S)-1-hydroksi-l-(3-trifluorimetyylife-nyyli)-8-(3-asetyyli-4-hydroksi-5-propyyli-fenoksi)-okta-3(E),5(Z)-dien-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappo-natriumsuola_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti (1R,2S)-1-hydroksi-l-(3-trifluorimetyylifenyyli)-8-(3-ase-tyyli-4-hydroksi-5-propyyli-fenoksi)-okta-3(E),5(Z)-dien- 2- yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappo-metyyliesteristä, keltainen vaahto. 1H-NMR (CD3OD) : <5 = 7,91, 7,76 - 7,56, 7,50, 7,36, 7,05, 6,82, 6,41, 6,00, 5,75, 5,47, 5,12, 4,45, 3,78, 2,65 - 2,35, 1,88, 1,58, 0,94 ppm.

Esimerkki 70: (1R,2S)-1-hydroksi-l-(3-kloorifenyyli)-8-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-okta-3(E),5(Z)-dien-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyyli-happometyyliesterl_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti (1R,2R)-1,2-epoksi-l-(3-kloorifenyyli)-8-(4-asetyyli)-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-okta-3(E),5(Z)-dieenistä, sp.

76 - 77e. [a]20D (kloroformi, 0,215 %) = 51,2 ± 4,7e, UV (kloroformi): *max (ε) = 271 (28160), 285 (sh), 321 (15380.

« Lähtöaine valmistetaan esim. seuraavasti: a) (1R,2R)-1,2-epoksi-l-(3-kloorifenyyli)-8-(4-asetyyli- 3- hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-okta-3(E),5(Z)-dieeni •

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin Id) mukaisesti 3-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)propyyli-trifenyy-lifosfoniumbromidista (esimerkki le) ja (4R,5R)-4,5-epok-si-5-(3-kloorifenyyli)-pent-2(E)-enaalista, vaaleankeltainen öljy. [a]2°o (kloroformi, 0,541 %) = 63,9 ± 1,8*.

94342 69 b) (4R,5R)-4,5-epoksi-5-(3-kloorifenyyli)-pent-2(E)-enaali

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin lb) mukaisesti (2R,3R)-2,3-epoksi-3-(3-kloorifenyyli)-propanolista, tummankeltainen öljy. Rf = 0,23 (heksaani/etikkaesteri 4:1), [a]2^D (kloroformi, 0,30 %) = 184,7 ± 3,3.

c) (2R,3R)-2,3-epoksi-3-(3-kloorifenyyli)-propanoli

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin la) mukaisesti 3-(3-kloorifenyyli)-prop-2(E)-enolista, vaaleankeltainen öljy. Rf = 0,22 (heksaani/etikkaesteri 7:3), IR (metyleeniklori-di): 3580, 3040, 2980, 2910, 2860, 1600, 1570, 1070 cm-1, [a]20d (kloroformi, 0,334 %): 47,3 ± 3,0°.

Esimerkki 71: (1R,2S)-1-hydroksi-l-(3-kloorifenyyli)-8-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-okta-3(E),5(Z)-dien-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyyli-happo-natriumsuola_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti vastaavasta metyyliesteristä (esimerkki 70), sp. 217 - 219°.

[a]20d (metanoii, 0,160 %) = 107,5 ± 6,3e, UV (metanoli): Vax (ε) 219 (55060), 235 (sh), 267 (27340), 284 (23920), 320 (16500).

Esimerkki 72: (1R,2S)-1-hydroksi-l-(3-kloorifenyyli)-10-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-deka-3(E),5(Z)-dien-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyyli-happometyyliesteri_ •

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti (1R,2R)-1,2-epoksi-l-(3-kloorifenyyli)-10-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-deka-3(E),5(Z)-dieenistä, sp. 61 - 62β. [ a]2®o (kloroformi, 0,170 %) = 52,9 ± 5,9°, UV

70 Q A 7 /1 o (kloroformi): λmax (ε ) = 271 (27120), 286 (24800), 322 (15400) .

Lähtöaine valmistetaan esim. seuraavasti: a) (1R,2R)-1,2-epoksi-l-(3-kloorifenyyli)-10-(4-asetyyli- 3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-deka-3(E),5(Z)-dieeni

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin Id) mukaisesti 3-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)pentyyli-trifenyy-lifosfoniumbromidista (esimerkki 29a) ja (4R,5R)-4,5-epok-si-5-(3-kloorifenyyli)-pent-2(E)-enaalista (esimerkki 70b), vaaleankeltainen öljy. [a ]20D (kloroformi, 0,391 %) = 61,4 ± 2,5°.

Esimerkki 73: (1R,2S)-l-hydroksi-1-(3-kloorifenyyli)-10-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-deka-3(E),5(Z)-dien-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyy-lihappo-natriumsuola_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti vastaavasta metyyliesteristä (esimerkki 72), sp. 204 - 206°.

[a]20d (metanoii, 0205 %) = 58,5 ± 4,9°, UV (MeOH): λmax (ε) = 218 (27940), 267 (13140), 285 (11600), 320 (sh).

•

Esimerkki 74: (1R,2S)-l-hydroksi-1-(3-metoksifenyyli)-8-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-okta-3(E), 5 (Z) -dien-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyy-llhappometyyllesterl_ : Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti (1R,2R)-1,2-epoksi-l-(3-metoksifenyyli)-8-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-okta-3(E),5(Z)-dieenistä, sp.

65 - 67*. UV (kloroformi): Xmax (e) = 271 (30360), 285 (sh), 323 (16600).

t li g A ~L A o 71 Lähtöaine valmistetaan esim. seuraavasti: a) (1R,2R)-1,2-epoksi-l-(3-metoksifenyyli)-8-(4-asetyyli- 3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-okta-3(E),5(Z)-dieeni

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin Id) mukaisesti 3—(4— asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)propyyli-trifenyy-lifosfoniumbromidista (esimerkki le) ja (4R,5R)-4,5-epok-si-5-(3-metoksifenyyli)-pent-2(E)-enaalista, vaaleankeltainen öljy. [ a]20D (kloroformi, 0,315 %) * 78,4 ± 3,2.

b) (4R,5R)-4,5-epoksi-5-(3-metoksifenyyli)-pent-2(E)-enaali

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin Ib) mukaisesti (2R,3R)-2,3-epoksi-3-(3-metoksifenyyli)-propanolista, keltainen öljy. Rf = 0,41 (heksaani/etikkaesteri 3:2), [a ]20D (kloroformi, 0,567 %) = 168,9 ± l,8e.

c) (2R,3R)-2,3-epoksi-3-(3-metoksifenyyli)-propanoli

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin la) mukaisesti 3-(3- metoksifenyyli)-prop-2(E)-enolista, vaaleankeltainen öljy.

Rf = 0,31 (heksaani/etikkaesteri 3:2), IR (metyleeniklori- .# di): 3550, 2890, 1580, 1565, 1465, 1445, 1130 cm-1, «

Esimerkki 75: (1R,2S)-1-hydroksi-l-(3-metoksifenyyli)-8-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-okta-3(E),5(Z)-dien-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyyli-happo-natrlumsuola_ •

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti vastaavasta metyyliesteristä (esimerkki 74), sp. 206 - 208°. [a]20D (metanoli, 0,293 %) * 99,7 ± 3,4e, uv (metanoli): Xmax (ε) 221 (57840), 235 (sh), 268 (29360), 282 (26400), 320 (16800).

I « 94342 72

Esimerkki 76: (1R,2S)-1-hydroksi-l-(3-metoksifenyyli)-10-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-deka-3(E),5(Z)-dien-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyyli-happometyyliesterl_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti (1R,2R)-1,2-epoksi-l-(3-metoksifenyyli)-10-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-deka-3(E),5(Z)-dieenistä, sp.

53e (sublimoituu osittain). UV (kloroformi): ^max (ε ) = 272 (29920), 285 (sh), 323 (15540), [a ]20D (kloroformi, 0,180 %): 44,4 ± 5,6°.

Lähtöaine valmistetaan esim. seuraavasti: a) (1R,2R)-1,2-epoksi-l-(3-metoksifenyyli)-10-(4-asetyyli- 3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-deka-3(E),5(Z)-dieeni

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin Id) mukaiset! 3—(4— asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)pentyyli-trifenyy-lifosfoniumbromidista (esimerkki 29a) ja (4R,5R)-4,5-epok-si-5-(3-metoksifenyyli)-pent-2(E)-enaalista (esimerkki 74b), vaaleankeltainen öljy. [a]20D (kloroformi, 0,375 %) = 72,5 ± 2,7e.

Esimerkki 77: (1R,2S)-1-hydroksi-l-(3-metoksifenyyli)-10-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-deka-3(E),5(Z)-dien-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyy-lihappo-natriumsuola_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti vastaa-; vasta metyyliesteristä (esimerkki 76), sp. 187 - 188®.

[a]20D (metanoii, 0,150 %) = 72,0 ± 6,7°, UV (metanoli):

Amax = 222 (55780), 268 (27820), 282 (25200), 321 (16200).

• · 73 0/7/0 7 *τ ^ *t ίϋ

Esimerkki 78: (lR,2S)-l-hydroksi-l-(3-trifluorimetyylife-nyyli)-8-(4-trifluoriasetyyli-3-hydroksi-fenoksi)-okta-3(E),5(Z)-dien-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappometyyliesteri_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti (1R,2R)-1,2-epoksi-l-(3-trifluorimetyylifenyyli)-8-(4-tri-fluoriasetyyli-3-hydroksi-fenoksi)-okta-3(E),5(Z)-dieenis-tä. Rf = 0,23 (heksaani/etikkaesteri 3:2).

Lähtöaine valmistetaan esim. seuraavasti: a) 3-(4-trifluoriasetyyli-3-hydroksi-fenoksi)propyylibro-midi

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 68a) mukaisesti 2,4-dihydroksitrifluoriasetofenonista ja se saostuu vaaleankeltaisena öljynä. IR (dikloorimetaani): 3150, 2940, 1645, 1625, 1380, 1210, 1150, 1125, 1020, 940 cm-1.

b) 3-(4-trifluoriasetyyli-3-hydroksi-fenoksi)propyyli-tri-fenyylifosfoniumbromidi

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin le) mukaisesti 3—(4-: trifluoriasetyyli-3-hydroksi-fenoksi)propyylibromidista ja trifenyylifosfiinista, sp. 125 - 130°.

c) (1R,2R)-1,2-epoksi-l-(3-trifluorimetyylifenyyli)-8-(4-trifluoriasetyyli-3-hydroksi-fenoksi)-okta-3(E),5(Z)-dieeni

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin Id) mukaisesti 3—(4— trifluoriasetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)propyyli-trifenyylifosfoniumbromidista ja (4R,5R)-4,5-epoksi-5-(3-trifluorimetyylifenyyli)-pent-2(E)-enaalista, Rf = 0,56 (heksaani/etikkaesteri 2:1).

74 g /,7/ίο

Esimerkki 79: (1R,2S)-1-hydroksi-l-(3-trifluorimetyylife-nyyli)-8-(4-trifluoriasetyyli-3-hydroksi-fenoksi)-okta-3(E),5(Z)-dien-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappo-natriumsuola_ lOe:seen jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 708 mg otsikko-yhdisteen metyyliesteriä (vrt. esimerkki 78) 25 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään 10 ml 0,1 N vesipitoista natriumhydroksidia. Reaktioseosta sekoitetaan 24 tunnin ajan huoneen lämpötilassa, vapautetaan liuottimesta tyhjiössä ja jäännös otetaan veteen. Kirkkaaksi suodattamisen jälkeen liuos lyofilisoidaan. Saadaan otsikkoyhdiste oli-viinvihreänä, amorfisena jauheena. ^H-NMR (CDgOD): δ = 7,94, 7,78 - 7,46, 7,36, 6,90, 6,36, 6,04, 5,74, 5,42, 5,12, 4,42, 3,86 ppm.

Esimerkki 80: (1R,2S)-1-hydroksi-l-(3-trifluorimetyylife-nyyli)-8-(4-trifluoriasetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenok-si)-okta-3(E),5(Z)-dien-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentso-pyraani-2-karboksvvlihappometvvliesterl_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti (1R,2R)-1,2-epoksi-l-(3-trifluorimetyylifenyyli)-8-(4-tri-fluoriasetyyli)-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-okta-·'; 3(E),5(Z)-dieenistä. Rf = 0,18 (tolueeni/etikkaesteri 5:1).

Lähtöaine valmistetaan esim. seuraavasti: a) 3-(4-trifluoriasetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-propyylibromidi

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 68a) mukaiset! 2,4-dihydroksi-3-propyyli-trifluoriasetofenonista ja se saostuu keltaisena öljynä. IR (dikloorimetaani): 3150, 2950, 2860, 1640, 1620, 1500, 1295, 1210, 1150, 1120, 1070 cm-1.

75

>.'i A~l fI O /"t jiZ

b) 3-(4-trifluoriasetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-propyyli-trifenyylifosfoniumbromidi

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin le) mukaisesti 3-(4-trifluoriasetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-propyyli-bromidista ja trifenyylifosfiinista, sp. 170 - 190®.

c) (1R,2R)-1,2-epoksi-l-(3-trifluorimetyylifenyyli)-8-(4-trifluoriasetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-okta-3(E),5(Z)-dieeni

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin Id) mukaisesti 3-(4-trifluoriasetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)propyyli-trifenyylifosfoniumbromidista ja (4R,5R)-4,5-epoksi-5-(3-trifluorimetyylifenyyli)-pent-2(E)-enaalista, Rf = 0,55 (heksaani/etikkaesteri 2:1).

Esimerkki 81: (1R,2S)-1-hydroksi-l-(3-trifluorimetyylifenyyli )-8-(4-trifluoriasetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenok-si)-okta-3(E),5(Z)-dien-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentso-pyraani-2-karboksvylihappo-natriumsuola_ I0®:seen jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 500 mg otsikko-yhdisteen metyyliesteriä (vrt. esimerkki 80) 20 ml tetra-: : hydrofuraania, lisätään 6,6 ml 0,1 N vesipitoista natrium- hydroksidia. Reaktioseosta sekoitetaan tunnin ajan 10°:ssa, sitten se vapautetaan tyhjiössä tetrahydrofuraa-nista ja jäljelle jäävä liuos lyofilisoidaan. Saadaan otsikkoyhdiste keltaisenvihreänä amorfisena jauheena. ^H-NMR (CD3OD): δ = 7,93, 7,77 - 7,60, 7,50, 7,36, 6,92, 6,43, 6,04, 5,73, 5,47, 5,13, 4,47, 4,00, 2,50, 2,38, 0,72 ppm.

94342 76

Esimerkki 82: (1R,2S)-l-hydroksi-l-(3-trifluorimetyylife-nyyli)-8-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenyylitio)-okta-3(E),5(Z)-dien-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraa-ni-2-karboksvylihappometyyliesteri_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti (1R,2S)-1,2-epoksi-l-(3-trifluorimetyylifenyyli)-8-(4-ase-tyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenyylitio)-okta-3(E),5(Z)-dieenistä. Rf = 0,19 (heksaani/etikkaesteri 3:2).

Lähtöaine valmistetaan esim. seuraavasti: a) 3-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenyylitio)propyy-libromidi

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 68a) mukaisesti 2-hydroksi-4-merkapto-asetofenonista, vaaleankeltainen öljy.

b) 3-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenyylitio)propyy-li-trifenyylifosfoniumbromidi

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 1) mukaisesti 3-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenyylitio)propyylibromi-dista ja trifenyylifosfiinista.

c) (1R,2S)-1,2-epoksi-l-(3-trifluorimetyylifenyyli)-8-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenyylitio)-okta-3(E),5(z)-dieeni

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin Id) mukaiseti 3-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenyylitio)propyyli-trife-nyylifosfoniumbromidista ja (4R,5R)-4,5-epoksi-5-(3-tri-fluorimetyylifenyyli)-pent-2(E)-enaalista.

94342 77

Esimerkki 83: (1R,2S)-1-hydroksi-l-(3-trifluorimetyylife-nyyli)-8-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenyylitio)-okta-3(E),5(Z)-dien-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraa-nl-2-karboksvvlihappo-natriumsuola_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti vastaavasta metyyliesteristä (esimerkki 82).

Esimerkki 84: {1R,2S)-1-hydroksi-l-(3-trifluorimetyylife-nyyli)-10-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenyylitio)-deka-3(E),5(Z)-dien-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraa-nl-2-karboksvvllhappometyyllesteri_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin l mukaisesti (1R,2S)-1,2-epoksi-l-(3-trifluorimetyylifenyyli)-10-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenyylitio)-okta-3(E), 5 (Z) -dieenistä. Rf = 0,17 (heksaani/etikkaesteri 3:2).

Lähtöaine voidaan valmistaa esim. seuraavasti: a) 5-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenyylitio)pentyy-libromidi

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 68a) mukaisesti 2-hydroksi-4-merkapto-asetofenonista, vaaleankeltainen öljy.

b) 5-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenyylitio)pentyy-li-trifenyylifosfoniumbromidi

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin l) mukaisesti 5-(4- • asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenyylitio)pentyylibromi-dista ja trifenyylifosfiinista.

* · 94342 78 c) (1R,2S)-1,2-epoksi-l-(3-trifluorimetyylifenyyli)-10-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenyylitio)-deka-3(E),5(Z)-dieeni

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin Id) mukaisesti 5-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenyylitio)pentyyli-trife-nyylifosfoniumbromidista ja (4R/5R)-4,5-epoksi-5-(3-trifluorimetyylifenyyli )-pent-2(E)-enolista.

Esimerkki 85: (1R,2S)-1-hydroksi-l-(3-trifluorimetyylifenyyli )-10-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenyylitio)-deka-3(E),5(Z)-dien-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraa-ni-2-karboksyylihappo-natriumsuola_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti vastaavasta metyyliesteristä (esimerkki 84).

Esimerkki 86: (5R,6S)-1,1,l-trifluori-5-hydroksi-12-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-dodeka-7(E),9(Z)-dien-6-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyy-lihappometyyliesterl_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti (5R,6R)-5,6-epoksi-l,1,l-trifluori-12-(4-asetyyli-3-hyd-roksi-2-propyyli-fenoksi)-dodeka-7(E),9(Z)-dieenistä, vaaleankeltainen vaahto. Rf = 0,24 (heksaani/etikkaesteri 3:2).

Lähtöaine valmistetaan esim. seuraavasti: a) (2R,3R)-2,3-epoksi-7,7,7-trifluori-heptanoli

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin la) mukaisesti 7,7,7-trifluori-hept-2(E)-enolista, vaaleankeltainen öljy.

Rf = 0,38 (heksaani/etikkaesteri 3:2). [ot]2®D (kloroformi, < · · g λ τ /1 o 7 -r o -r Z 79 0,490 %) = 15,3 ± 2,0", IR (metyleenikloridi): 3550, 3430, 2900, 1180, 1125 cm-1.

b) (4R,5R)-4,5-epoksi-9,9,9-trifluori-non-2(E)-enaali

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin ib) mukaisesti (2R,3R)-2,3-epoksi-7,7,7-trifluori-heptanolista: öljy, joka kiteytyy jääkaapissa. Rf = 0,63 (heksaani/etikkaesteri 1:1), [cx]2°d (kloroformi, 0,210 %) = 19,5 ± 4,8".

c) (5R,6R)-5,6-epoksi-l,1,1-trifluori-12-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-dodeka-7(E),9(Z)-dieeni

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin Id) mukaiset! 3-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)propyylitrifenyyli-fosfoniumbromidista (esimerkki le) ja (4R,5R)-4,5-epoksi- 9,9,9-trifluori-non-2(E)-enaalista, keltainen öljy. Rf * 0,56 (heksaani/etikkaesteri 3:2).

Esimerkki 87: (5R,6S)-1,1,l-trifluori-5-hydroksi-12-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-dodeka-7(E), 9 (Z) -dien-6-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyyli-happo-natriumsuola_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti vastaavasta metyyliesteristä (esimerkki 86), sp. 190 - 191e. [cx]20D (met anoi i, 0,268 %) = 105,2 ± 3,7°, UV (metanoli): \nax (ε) s 222 (48800), 235 (Sh), 267 (25920), 285 (22920), 320 (16000).

« 80 g · 7 /1 o y *T O "t i.

Esimerkki 88: (4R,5S)-1,1,l-trifluori-4-hydroksi-13-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-trideka-6(E),8(Z)-dien-5-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyyli-happometyyliesterl_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti (4R,5R)-4,5-epoksi-l,1,l-trifluori-13-(4-asetyyli-3-hyd-roksi-2-propyyli-fenoksi)-trika-6(E), 8 (Z)-dieenistä, keltainen öljy.

Lähtöaine valmistetaan esim. seuraavasti: a) (4R,5R)-4,5-epoksi-8,8,8-trifluori-okt-2(E)-enaali

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin Ib) mukaiset! (2R,3R)-2,3-epoksi-6,6,6-trifluori-heksanolista, vaaleankeltainen öljy, joka kiteytyy jääkaapissa. Rf = 0,53 (hek-saani/etikkaesteri 3:2). [a]20D (kloroformi, 0,290 %) = 21,7 ± 3,4e, IR (metyleenikloridi): 3050, 2980, 2930, 2810, 2730, 1690, 1640, 1145 cm-1.

b) (4R,5R)-4,5-epoksi-l,1,l-trifluori-13-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-trideka-6(E),8(Z)-dieeni

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin id) mukaisesti 3-(4- 1 asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)pentyyli-trifenyy-lifosfoniumbromidista (esimerkki 29a) ja (4R,5R)-4,5-epok-si-8,8,8-trifluori-okt-2(E)-enaalista, keltainen öljy. Rf = 0,69 (heksaani/etikkaesteri 3:2).

φ • · 81 94342

Esimerkki 89: (4R,5R)-1,1,l-trifluori-4-hydroksi-13-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-trideka-6(E),8(Z)-dien-5-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyy-lihappo-natriumsuola_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti vastaavasta metyyliesteristä (esimerkki 88), sp. 150 - 152°.

[a]20D (metanoli, 0,265 %) = 72,5 ± 3,8°, UV (metanoli): Xmax (ε) * 221 (44680), 231 (sh), 266 (22560), 285 (20560), 330 (Sh).

Esimerkki 90: (4R,5S)-1,1,l-trifluori-4-hydroksi-12-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-dodeka-6(E),8(Z)-dien-5-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyyli-happometyyliesteri_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti (4R,5R)-4,5-epoksi-l,1,l-trifluori-12-(4-asetyyli-3-hyd-roksi-2-propyyli-fenoksi)-dodeka-6(E),8(Z)-dieenistä, vaaleankeltainen öljy. Rf = 0,31 (heksaani/etikkaesteri 3:2).

Lähtöaine valmistetaan esim. seuraavasti: a) (4R,5R)-4,5-epoksi-l,1,l-trifluori-12-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-dodeka-6(E),8(Z)-dieeni

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin Id) mukaiset! 3-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)butyyli-trifenyy-lifosfoniumbromidista (esimerkki 62b) ja (4R,5R)-4,5-epok-si-8,8-trifluori-okt-2(E)-enaalista (esimerkki 88a), kel-:.e täinen öljy. Rf * 0,64 (heksaani/etikkaesteri 3:2).

• · · 82 QA I /IQ 7 -r ^ 1Λ ά.

Esimerkki 91: (4R,5S)-1,1,l-trifluori-4-hydroksi-12-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-dodeka-6(E),8(Z) -dien-5-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyyli-happo-natriumsuola_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti vastaavasta metyyliesteristS (esimerkki 90), sp. 180 - 182°.

[a]20D (metanoli, 0,292 %) = 77,1 ± 3,4°, UV (metanoli):

Xrnax (ε ) = 222 (47480), 231 (sh), 267 (24840), 285 (22120), 321 (15800).

Esimerkki 92: (5R,6S)-5-hydroksi-12-(4-asetyyli-3-hydrok-si-2-propyyli-fenoksi)-dodeka-7(E),9(Z)-dien-6-yyli-7-tio- 4-okso-4H-l-bentsopyraanl-2-karboksvylihappometyyliesteri

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti (5R,6R)-5,6-epoksi-12-(4-asetyyli-3-hydroksi-5-propyyli-fenoksi)-dodeka-7(E),9(Z)-dieenistä. Rf = 0,43 (heksaani/-etikkaesteri 1:1), [a]20D (metanoli, 0,150 %) = 22,0 ± 6,7°, IR (metyleenikloridi): 3580, 2950, 1745, 1655, 1625, 1600 cm-1.

Lähtöaine valmistetaan esim. seuraavasti: • a) (4R,5R(-4,5-epoksi-non-2(E)-enaali • t

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin Ib) mukaisesti (2R,3R)-2,3-epoksi-heptanolista, keltainen öljy. Rf 1 0,29 (heksaani/etikkaesteri 4:1), [a]2®Q (kloroformi, 0,390 %) = 21,3 ± 2,6e, IR (metyleenikloridi): 2950, 2920, 2860, 1690, 1640, 1100, 970 cm-1.

> « • 4 · • · « b) (5R,6R)-5,6-epoksi-l2-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyy- li-fenoksi)-dodeka-7(E),9(Z)-dieeni 94342 83

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin Id) mukaisesti 3-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)propyyli-trifenyy-lifosfoniumbromidista (esimerkki lc) ja (4R,5R)-4,5-epok-si-non-2(E)-enaalista, vaaleankeltainen öljy. [a ]20D (kloroformi, 0,650 %) = 23,7 ± 1,5β.

Esimerkki 93: (5R,6S)-5-hydroksi-12-(4-asetyyli-3-hydrok-si-2-propyyli-fenoksi)-dodeka-7(E),9(Z)-dien-6-yyli-7-tio- 4-okso-4H-l-bentsopyraanl-2-karboksyylihappo-natriumsuola

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti vastaavasta metyyliesteristä (esimerkki 92), sp. 205 - 207e. [a]20D (metanoii, 0,278 %) = 115,1 ± 3,6°, UV (metanoli): Amax (e) = 222 (50960), 235 (sh), 267 (27400), 285 (24000), 321 (16400).

Esimerkki 94: (5R,6S)-5-hydroksi-12-(4-asetyyli-3-hydrok-si-2-propyyli-fenoksi)-dodeka-7(E),9(Z)-dien-6-yyli-7-tio- 4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappometyyliesteri

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti • (5S,6S)-5,6-epoksi-12-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli- fenoksi)-dodeka-7(E),9(Z)-dieenistä, väritön vaahto.

[a]2°d (metanoli, 0,260 %) = 136,2 ± 3,8·, UV (metanoli): Xmax (£) 1 221 (48040), 271 (28320), 327 (13200).

Lähtöaine valmistetaan esim. seuraavasti: • · a) (4S,5S)-4,5-epoksi-non-2(E)-enaali

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin Ib) mukaisesti (2S,3S)-2,3-epoksi-heptanolista, keltainen öljy. Rf = 0,27 • * · 94342 84 (heksaani/etikkaesteri 5:1), [a]20D (kloroformi, 0,325 %) = 23,1 ± 3,0°.

b) (5S,6S)-5,6-epoksi-12-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyy-li-fenoksi)-dodeka-7(E),9(Z)-dieeni

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin id) mukaisesti 3-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)propyyli-trifenyy-lifosfoniumbromidista (esimerkki lc) ja (4S,5S)-4,5-epok-si-non-2(E)-enaalista, vaaleankeltainen öljy. [ot]20D (kloroformi, 0,600 %) = 24,6 ± l,6e.

Esimerkki 95: (5S,6R)-5-hydroksi-12-(4-asetyyli-3-hydrok-si-2-propyyli-fenoksi)-dodeka-7(E),9(Z)-dien-6-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappo-natrium-suola_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti vastaavasta metyyliesteristä (esimerkki 94), sp. 204 - 206®.

[ a]20D (metanoii, 0,570 %) = 121,1 ± 1,8®, UV (metanoli):

Xmax (e) = 222 (51240), 235 (sh), 267 (27360), 284 (21400), 320 (16400).

Esimerkki 96: (5R,6S)-5-hydroksi-14-(4-asetyyli-3-hydrok-• si-2-propyyli-fenoksi)-tetradeka-7(E),9(Z)-dien-6-yyli- • · 7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappometyy-llesteri_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin l mukaisesti (5R,6R)-5,6-epoksi-14-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-.. fenoksi)-tetradeka-7(E),9(Z)-dieenistä, vaaleankeltainen sitkeä öljy. [a]20D (kloroformi, 0,424 %) = 66,5 ± 2,4®, UV (kloroformi):λ max (ε) = 270 (28560), 288 (sh), 325 (15240). 1 φ « • ·« Lähtöaine valmistetaan esim. seuraavasti: 85 94342 a) (5R,6R)-5,6-epoksi-14-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyy- li-fenoksi)-tetradeka-7(E),9(Z)-dieeni

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin id) mukaisesti 3-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)pentyyli-trifenyy-lifosfoniumbromidista (esimerkki 29a) ja (4R,5R)-4,5-epok-si-non-2(E)-enaalista (esimerkki 92a), vaaleankeltainen öljy. [cc]2°d (kloroformi, 0,441 %) = 20,6 ± 2,3°.

Esimerkki 97: (5R,6S)-5-hydroksi-14-(4-asetyyli-3-hydrok-si-2-propyyli-fenoksi)-tetradeka-7(E),9(Z)-dien-6-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappo-natrium-suola_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti vastaavasta metyyliesteristä (esimerkki 96), sp. 193 - 195°.

[a]20d (metanoli, 0,284 %) = 71,1 ± 3,5e, UV (metanoli): Xjnax (ε) - 222 (49320), 232 (sh), 267 (25520), 286 (22680), 321 (16000).

Esimerkki 98: (5S,6R)-5-hydroksi-14-(4-asetyyli-3-hydrok-si-2-propyyli-fenoksi)-tetradeka-7(E),9(Z)-dien-6-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappometyyli-esteri_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti (5S,6S)-5,6-epoksi-14-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-tetradeka-7(E) ,9(Z)-dieenistä. [cx]2°d (klorofor-mi, 0,463 %)= 79,0 ± 2,2e, UV (kloroformi): \max (ε) 1 270 (27120), 288 (sh), 326 (14960).

Lähtöaine valmistetaan esim. seuraavasti: · • · a) (5S,6S)-5,6-epoksi-14-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyy- li-fenoksi)-tetradeka-7(E),9(Z)-dieeni 94342 86

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin Id) mukaisesti 3-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)pentyyli-trifenyy-lifosfoniumbromidista (esimerkki 29a) ja (4S,5S)-4,5-epok-si-non-2(E)-enaalista, vaaleankeltainen öljy. [a]2°D (kloroformi, 0,472 %) = 18,8 ± 2,1°.

Esimerkki 99: (5S,6R)-5-hydroksi-14-(4-asetyyli-3-hydrok-si-2-propyyli-fenoksi)-tetradeka-7(E),9(z)-dien-6-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappo-natrium-suola_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti vastaavasta metyyliesteristä (esimerkki 98), sp. 193 - 195°.

[a]20D (metanoli, 0,296 %) = 65,9 ± 3,4°, UV (metanoli): \nax (ε) = 222 (49760)/ 232 (sh), 267 (25800), 285 (22520), 320 (16000).

Esimerkki 100: (5R,6S)-1,1,l-trifluori-5-hydroksi-14-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-tetradeka-7(E),9(Z)-dien-6-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyyllhappometyyliesteri_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 1 mukaisesti (5R,6R)-5,6-epoksi-l,1,1-trifluori-14-(4-asetyyli-3-hyd-roksi-2-propyyli-fenoksi)-tetradeka-7(E),9(Z)-dieenistä, vaaleankeltainen öljy. Rf = 0,32 (heksaani/etikkaesteri 3:2).

• Lähtöaine valmistetaan esim. seuraavasti: «« a) (5R,6R)-5,6-epoksi-l,l,1-trifluori-l4-(4-asetyyli-3- hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-tetradeka-7(E),9(Z)-dieeni 0 A ~Z A O 87

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin id) mukaisesti 3-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)pentyyli-trifenyy-lifosfoniumbromidista (esimerkki 29a) ja (4R,5R)-4,5-epok-si-9,9,9-trifluori-non-2-(E)-enaalista (esimerkki 86b), keltainen öljy. Rf = 0,72 (heksaani/etikkaesteri 3:2).

Esimerkki 101: (5R,6S)-1,1,1-trifluori-5-hydroksi-14-(4-a s etyy1i-3-hydroks i-2-propyy1i-fenoks i)-tetradeka-7(E),9(Z)-dien-6-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyvlihappo-natriumsuola_

Otsikkoyhdiste valmistetaan esimerkin 2 mukaisesti vastaavasta metyyliesteristä (esimerkki 100). UV (metanoli): \nax (6) = 222 (48800), 235 (sh), 267 (25920), 320 (16000).

Esimerkki 102: Vastaavalla, esimerkeissä 1-77 esitetyllä tavalla voidaan valmistaa edelleen (1R,2S)-l-hydroksi-l-fenyyli-10-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-deka-3(E),5(Z)-dien-2-yyli-7-tio-4-okso-* 4H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappo-natriumsuola; sul.p.

197-198°, a20£) (1% metanolissa) = 49,2° i l0* (1R,2S)-1-hydroksi-l-(3-fluorifenyyli)-10-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-deka-3(E),5(Z)-dien-2-yyli- 7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappo-nat-riumsuola; sul.p. 226-228° , a20^ (0,5% metanolissa) = 59,8° ± 1,5°.

(1R,2S)-1-hydroksi-l-(3-metoksikarbonyylifenyyli)-10-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-deka-3(E),5(Z)-dien-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyyli- 88 9 4 ά 4 2 happo-natriumsuola; sul.p. 172-174°, a20D (0,45% metano-lissa) = 53,9° ± 2,2°.

(1R,2S)-l-hydroksi-1-(3,4-dikloorifenyyli)-10-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-deka-3(E),5(Z)-dien-2-yyli- 7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappo-nat-riumsuola; sul.p. 209-211°, a20D (0,35% metanolissa) = 69,9° ± 2,8°.

(1R,2S)-1-hydroksi-l-(2,4-dikloorifenyyli)-10-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-deka-3(E),5(Z)-dien-2-yyli- 7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappo-nat-riumsuola; sul.p. 204-206°, a20D (0,21% metanolissa) = 3,3° ± 4,8°.

Esimerkki 103: Vastaavalla, esimerkeissä 1 - 101 esitetyllä tavalla voidaan valmistaa edelleen seuraavat yhdisteet: (1R,2S)-1-hydroksi-l-(3-bromifenyyli)-8-(4-asetyyli-3-hyd-roksi-2-propyyli-fenoksi)-okta-3(E),5(Z)-dien-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappo-natrium-suola; sul.p. 221-223°, a20D (0,53% metanolissa) = 91,3° ± 1,9°.

* (1R,2S)-1-hydroksi-l-(3-bromifenyyli)-10-(4-asetyyli-3- hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-deka-3(E),5(Z)-dien-2-yyli- 7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappo-nat-riumsuola; sul.p. 202-204°, a20D (0,18 % metanolissa) = 55,6° ± 5,6°.

(5R,6S)-1,1,1-trifluori-5-hydroksi-15-(4-asetyyli-3-hyd-roksi-2-propyylifenoksi)-pentadeka-7(E),9(Z)-dien-6-yyli- .

7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappo-nat-riumsuola; sul.p. 140°, ar20^ (0,26% CHCl3:ssa) = 58,8° ± 3,8°.

8 9

Q h Λ O

(5R,6S)-5-hydroksi-15-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylife-noksi)-pentadeka-7(E),9(Z)-dien-6-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappo-natriuinsuola, (4R,5S)-l-karboksi-4-hydroksi-ll-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-undeka-6(E),8(Z)-dien-6-yyli-7-tio-4-ok-so-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappo-dinatriumsuola, (4R,5S)-l-karboksi-4-hydroksi-12-(4-asetyyli-3-hydroksi- 2-propyylifenoksi)-dodeka-6(E),8(Z)-dien-5-yyli-7-tio-4-okso~4H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappo-dinatriujnsuola, (4R,5S)-l-karboksi-4-hydroksi-13-(4-asetyyli-3-hydroksi- 2-propyylifenoksi)-trideka-6(E),8(2)-dien-5-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappo-dinatriumsuola, (4R,5S)-l-karboksi-4-hydroksi-14-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenoksi)-tetradeka-6(E),8(Z)-dien-5-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappo-dinatriuinsuo-la.

• · I

Claims (5)

1. Menetelmä yleisen kaavan I r -J]—X-alk-(CH=CH)—CH— CH- R3 (I) T XX/"· o mukaisten terapeuttisesti vaikuttavien substituoitujen al-kanofenonien ja niiden suolojen valmistamiseksi, jossa kaavassa merkitsee C1-C4-alkyyliä tai fluorattua C1-C4_ alkyyliä, R2 merkitsee vetyä, C1-C4-alkyyliä tai fluorattua C^-C^-alkyyliä, X merkitsee oksia tai tioa alk merkitsee C^-C-j-alkyleeniä, n on 1 tai 2, R3 merkitsee substi-tuoimatonta tai C1-C4-alkyylillä, fluoratulla C1-C4-alkyy-lillä, C1-C4-alkoksilla, C1-c4-alkoksikarbonyylillä ja/tai halogeenilla substituoitua fenyyliä tai R3 merkitsee C1-C7-alkyyliä, ω,ω,ω-trifluori-Cj^-Cy-alkyyliä, karboksi-(^-(^-alkyyliä tai C^-C^-alkoksikarbonyyli-Cj-C^-alkyyliä ja R4 merkitsee karboksia, C1-C4-alkoksikarbonyyliä tai N-(bentseenilsulfonyyli)-karbamoyyliä, tunnettu . siitä, että kaavan II O /°\ -4—X-alk-(CH=CH)-CH-CH-FL (Π) R2 mukainen epoksidi, jossa tähteillä Rlf R2, X, alk, n ja R3 on yllä esitetyt merkitykset, saatetaan reagoimaan kaavan III (III) 91 g /17/io HS^^O .. R4 O mukaisen tiolin, jossa tähteellä R4 on yllä esitetty merkitys, tai sen suolan kanssa ja haluttaessa muunnetaan menetelmän mukaisesti saatu yhdiste joksikin toiseksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, tai erotetaan menetelmän mukaisesti saatu stereoisomeeriseos komponenteikseen ja/tai muunnetaan menetelmän mukaisesti saatu vapaa yhdis-diste suolaksi tai menetelmän mukaisesti saatu suola vapaaksi yhdisteeksi tai joksikin toiseksi suolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan (1R,2S)-1-hydroksi-l-(3-tri-fluorimetyy1ifenyy1i)-10-(4-asetyy1i-3-hydroksi-2-propyy-lifenoksi)-deka-3(E),5(Z)-dien-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappo tai sen natriumsuola.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnet-t u siitä, että valmistetaan (1R,2S)-1-hydroksi-l-(3-metyylifenyyli)-10-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyylifenok-si-deka-3(E),5(Z)-dien-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopy- : raani-2-karboksyylihappo tai sen natriumsuola.

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (1R,2S)-1-hydroksi-l-(3-bromifenyyli)-10-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli- fenoksi)-deka-3(E),5(Z)-dien-2-yyli-7-tio-4-okso-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappo tai sen natriumsuola.

5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan (lR,2S)-l-hydroksi-l-(3-metoksikarbonyylifenyyli)-10-(4-asetyyli-3-hydroksi-2-propyyli-fenoksi)-deka-3(E),5(Z)-dien-2-yyli-7-tio-4-ok- 92 94342 so-4H-l-bentsopyraani-2-karboksyylihappo tai sen natrium-suola .