ES2292526T3 - Procedimiento para la preparacion de un inhalador dosificador. - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de un inhalador dosificador adecuado para contener una formulación de fármaco, presentando el inhalador dosificador una susceptibilidad reducida a la adhesión del fármaco en las superficies internas, comprendiendo dicho procedimiento: (i) el suministro de un inhalador dosificador de aluminio, o de una aleación de aluminio, reforzado que comprende una base sustancialmente elipsoidal capaz de resistir la tensión producida por las condiciones de recubrimiento y de curado; (ii) el suministro de una formulación de un polímero de recubrimiento que comprende uno o más polímeros de fluorocarbono en combinación con uno o más polímeros que no contienen fluorocarbono; (iii) el recubrimiento por pulverización del interior del recipiente con dicha formulación de polímero de recubrimiento; y (iv) el curado del recubrimiento sobre el recipiente, teniendo lugar dicho curado a una temperatura superior al punto del fusión del polímero.
Description
Procedimiento para la preparación de un
inhalador dosificador.
Los fármacos para el tratamiento de trastornos
respiratorios y nasales se administran frecuentemente en
formulaciones de aerosol a través de la boca o de la nariz. Un
procedimiento extensamente utilizado para aplicar estas
formulaciones de fármaco en aerosol implica la fabricación de una
formulación en suspensión del fármaco, como un polvo finamente
dividido en un gas licuado conocido como propelente. La suspensión
se almacena en un recipiente sellado capaz de resistir la presión
requerida para mantener el propelente como un líquido. La suspensión
se dispersa por activación de una válvula dosificadora fijada al
recipiente.
Se puede diseñar una válvula dosificadora que
libere consistentemente una masa predeterminada, fija, de la
formulación de fármaco tras cada activación. A medida que se fuerza
la salida de la suspensión fuera del recipiente, a través de la
válvula dosificadora, debido a la alta presión de vapor del
propelente, éste se evapora rápidamente dejando una nube de
partículas muy finas de la formulación de fármaco, que se mueve
rápidamente. Esta nube de partículas se dirige hacia el interior de
la nariz o de la boca del paciente mediante un dispositivo de
canalización, tal como un cilindro o un cono con un extremo abierto.
A la vez que ocurre la activación de la válvula dosificadora del
aerosol, el paciente inhala las partículas del fármaco hacia el
interior de sus pulmones o de la cavidad nasal. Los sistemas de
dispersión de fármacos en esta forma se conocen como "inhaladores
dosificadores" (MDI). Ver Peter Byron, Respiratory Drug Delivery,
CRC Press, Boca Raton, FL (1990), para una información general
sobre esta forma de terapia.
Los pacientes, a menudo, dependen de la
medicación liberada por los MDI para el tratamiento rápido de
trastornos respiratorios que son debilitantes y, en algunos casos,
incluso amenazan la vida. Por tanto, es esencial que la dosis
prescrita de la medicación en aerosol, liberada al paciente, reúna
consistentemente las especificaciones reivindicadas por el
fabricante y cumpla con los requerimientos de la FDA y de otras
autoridades reguladoras. Esto es, cada dosis en el recipiente debe
ser la misma dentro de una tolerancia reducida.
Algunos fármacos en aerosol tienden a adherirse
a las superficies internas, esto es, a las paredes del recipiente,
las válvulas y las tapas del MDI. Esto puede conducir a que el
paciente obtenga una cantidad de fármaco, significativamente menor
que la prescrita, tras cada activación del MDI. El problema es
particularmente grave con los sistemas de propelente de
hidrofluoroalcano (también conocido simplemente como
"fluorocarbono"), ejemplos, P134a y P227, en desarrollo en los
últimos años para reemplazar a los clorofluorocarbonos tales como
P11; P114 y P12.
Los autores de este documento han hallado que
recubriendo las superficies interiores del recipiente del MDI con
un polímero de fluorocarbono, se reduce significativamente, o se
elimina esencialmente, el problema de la adhesión o depósito de
albuterol sobre las paredes del recipiente y así se asegura una
liberación consistente de la medicación en aerosol por el MDI.
El documento
EP-A-0 642 992 revela un MDI
adecuado para contener una formulación de fármaco. El MDI comprende
un recipiente de aluminio o de una aleación de aluminio. Con el fin
de reducir la susceptibilidad a la adhesión del fármaco, las
superficies internas del recipiente están cubiertas con un
recubrimiento que comprende un polímero de fluorocarbono.
La invención concierne a un procedimiento para
la preparación de un inhalador dosificador según la reivindicación
1. Se utilizan recipientes MDI reforzados que son capaces de
resistir la tensión producida por el recubrimiento y las
condiciones de curado.
Los términos "inhalador dosificador" o
"MDI" significan una unidad que comprende un recipiente, una
tapa encajada que cubre la boca del recipiente y una válvula
dosificadora del fármaco situada en la tapa, mientras que el
término "sistema MDI" incluye también un dispositivo
canalizador adecuado. El término "recipiente MDI" significa un
recipiente sin la tapa y la válvula. Los términos "válvula
dosificadora de fármaco" o "válvula MDI" se refieren a una
válvula, y a sus mecanismos asociados, que libera una cantidad
predeterminada de la formulación de fármaco de un MDI, tras cada
activación. El dispositivo canalizador puede comprender, por
ejemplo, un dispositivo que acciona la válvula y un conducto
cilíndrico, o similar a un cono, a través del que se puede liberar
el medicamento desde el recipiente MDI rellenado, vía la válvula
MDI, hasta la nariz o boca de un paciente, por ejemplo, una pieza
bucal accionadora. La relación entre las partes de un MDI típico se
ilustra en la Patente de EE.UU. No 5.261.538.
El término "polímero de fluorocarbono"
significa un polímero en el que uno o más átomos de hidrógeno de la
cadena hidrocarbonada se han reemplazado por átomos de flúor.
Así, los "polímeros de fluorocarbono"
incluyen polímeros de perfluorocarbono, hidrofluorocarbono,
clorofluorocarbono, hidroclorofluorocarbono u otros derivados de
los mismos sustituidos con halógeno. Los "polímeros de
fluorocarbono" pueden ser ramificados, homopolímeros o
copolímeros.
La Patente de EE.UU. No. 3.644.363 instruye
acerca de un grupo de compuestos broncodilatadores que son
particularmente útiles en el tratamiento del asma y de otros
trastornos respiratorios. El compuesto preferido ilustrado en ese
documento es
\alpha^{1}-tert-butilaminometil-4-hidroxi-m-xileno-\alpha^{1},\alpha^{3}-diol,
también conocido en EE.UU. por su nombre genérico "albuterol"
y, en la mayoría de los países como "salbutamol". El
albuterol, como base libre y como una sal de adición de ácido
(particularmente como la sal sulfato), especialmente en forma de
aerosol, ha sido aceptado extensamente por la comunidad médica para
el tratamiento del asma y se comercializa bajo marcas comerciales
tales como "Ventolin" y "Proventil".
El término "formulación de fármaco"
significa albuterol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo
(particularmente la sal sulfato) opcionalmente en combinación con
uno o más de otros agentes farmacológicamente activos, tales como
agentes antiinflamatorios, agentes analgésicos u otros fármacos
respiratorios, y opcionalmente contiene uno o más excipientes. El
término "excipientes" como se utiliza en este documento
significa agentes químicos que tienen poca o ninguna actividad
farmacológica (en las cantidades utilizadas) pero que mejora la
formulación del fármaco o el funcionamiento del sistema MDI. Por
ejemplo, los excipientes incluyen, pero no se limitan a, agentes
tensioactivos, conservantes, aromatizantes, antioxidantes,
antiaglutinantes, y cosolventes, por ejemplo, etanol y éter
dietílico. El albuterol o una sal de mismo se pueden utilizar en la
forma de su R-isómero.
Los tensioactivos adecuados son los conocidos
generalmente en la técnica
- \bullet
- La cantidad de tensioactivo utilizado está deseablemente en el intervalo del 0,0001% al 50% en una relación peso/peso respecto del fármaco, en particular, del 0,05 al 5% en una relación peso/peso. Un tensioactivo particularmente útil es el 1,2-di[7-(F-hexil)hexanoil]-glicero-3-fosfo-N,N,N-trimetiletanolamina, también conocido como 3,5,9-trioxa-4-fosfadocosan-1-aminio,17,17,18,18,19,19,20,20,21,21,22,22,22-tridecafluoro-7-[(8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,13,-tridecafluoro-1-oxotridecil)oxi]-4-hidroxi-N,N,N-trimetil-10- oxo-, sal interna, 4-óxido.
- En la formulación del fármaco se puede incluir un cosolvente polar, tal como los alcoholes alifáticos C_{2}-C_{6} y los polioles, por ejemplo, etanol, isopropanol y propilenglicol, preferentemente etanol, en la cantidad deseada, bien como el único excipiente o bien en adición a otros excipientes tal como los tensioactivos. Adecuadamente, la formulación del fármaco puede contener del 0,01 al 5% peso/peso respecto del propelente de un cosolvente polar, por ejemplo, etanol, preferentemente del 0,1 al 5% peso/peso, por ejemplo, aproximadamente del 0,1 al 1% peso/peso.
- Los expertos en la técnica apreciarán que la formulación del fármaco, para su uso en el MDI ilustrado en este documento, pueden, si se desea, contener albuterol o un sal del mismo (por ejemplo, la sal sulfato) en combinación con uno o más de otros agentes farmacológicamente activos. Tales medicamentos se pueden seleccionar entre cualquier fármaco adecuado, útil en la terapia de inhalación. Así, los medicamentos apropiados se pueden seleccionar entre, por ejemplo, analgésicos, por ejemplo, codeína, dihidromorfina, ergotamina, fentanilo o morfina; preparaciones antianginosas, por ejemplo, diltiazem; antialérgicos, por ejemplo, cromoglicato, cetotifen o nedocromil; agentes antiinfecciosos, por ejemplo, cefalosporinas, penicilinas, estreptomicina, sulfonamidas, tetraciclinas y pentamidina; antihistamínicos, por ejemplo, metapirileno; antiinflamatorios, por ejemplo, beclometsona (por ejemplo, el dipropionato), flunisolida, budesonida, tepredano o triamcinolona acetonida; antitusivos, por ejemplo, noscapina; broncodilatadores, por ejemplo, salbutamol, salmeterol, efedrina, adrenalina, fenoterol, formoterol, isoprenalina, metaproterenol, fenilefrina, fenilpropanolamina, pirbuterol, reproterol, rimiterol, terbutalina, isoetarina, tulobuterol orciprenalina, o (-)-4-amino-3,5,-dicloro-\alpha-[[[6-[2-(2-piridinil)etoxi]hexil]amino]metil]bencenometanol;
- diuréticos, por ejemplo, amilorida; anticolinérgicos, por ejemplo ipratropio, atropina u oxitropio; hormonas, por ejemplo, cortisona, hidrocortisona o prednisolona; xantinas por ejemplo, aminofilina, teofilinato de colina, teofilinato de lisina o teofilina; y proteínas y péptidos terapéuticos, por ejemplo, insulina o glucagón. Una persona experta en la técnica tendrá claro que, cuando sea apropiado, los medicamentos se podrán usar en la forma de sales (por ejemplo, como sales de metales alcalinos o sales amina o como sales de adición de ácido) o como ésteres (por ejemplo, ésteres de alquilo inferiores) o como solvatos (por ejemplo, hidratos), para optimizar la actividad y/o la estabilidad del medicamento y/o minimizar la solubilidad del medicamento en el propelente.
- Las formulaciones particularmente preferidas contienen albuterol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en combinación con un esteroide antiinflamatorio, tal como propionato de fluticasona o dipropionato de beclometasona o solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos.
- Una combinación de fármaco particularmente preferida es el sulfato de albuterol y el dipropionato de beclometasona.
- El término "propelentes" utilizado en este documento se refiere a líquidos inertes con puntos de ebullición entre aproximadamente temperatura ambiente (25ºC) y aproximadamente -25ºC, que individualmente o en combinación ejercen una alta presión de vapor a la temperatura ambiente. Tras activación del sistema MDI, la alta presión de vapor del propelente en el MDI fuerza a que una cantidad dosificada de la formulación de fármaco salga a través de la válvula dosificadora, y posteriormente el propelente se evapora muy rápidamente dispersando las partículas de fármaco. Los propelentes utilizados en el MDI ilustrado en este documento son fluorocarbonos de bajo punto de ebullición, en particular, 1,1,1,2-tetrafluoroetano, también conocido como "propelente 134a" o "P 134a" y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano, conocido también como "propelente 227" o "P227".
- Las formulaciones de fármaco para su uso en el MDI ilustrado en este documento pueden estar libres, o sustancialmente libres, de excipientes de formulación, por ejemplo, tensioactivos y cosolventes, etc. Tales formulaciones de fármaco son ventajosas debido a que pueden estar sustancialmente libres de sabor y olor y son menos irritantes y menos tóxicas que las formulaciones que contienen excipientes. Así, una formulación preferida de fármaco consiste esencialmente en albuterol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes farmacológicamente activos, particularmente salmeterol (por ejemplo, en forma de la sal xinafoato), y un propelente de fluorocarbono. Los propelentes preferidos son 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,-heptafluoro-n-propano o mezclas de los mismos, y especialmente 1,1,1,2-tetrafluoroetano.
- Las formulaciones de fármaco adicionales para su uso en el MDI ilustrado en este documento pueden estar libres, o sustancialmente libres, de tensioactivo. Así, una formulación preferida de fármaco comprende o está constituida por esencialmente albuterol (o una sal fisiológicamente aceptable del mismo), opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes farmacológicamente activos, un propelente de fluorocarbono y del 0,01 al 5% peso/peso respecto del propelente de un cosolvente polar, cuya formulación está sustancialmente libre de tensioactivo. Los propelentes preferidos son 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano o mezclas de los mismos, y especialmente 1,1,1,2-tetrafluoroetano ó 1,1,1,2,3,3,3-hetafluoro-n-propano.
- Los recipientes MDI utilizados en la presente invención son recipientes MDI de aluminio, o de una aleación de aluminio, reforzado que comprenden una base sustancialmente elipsoidal (que aumenta el ángulo entre las paredes laterales y la base del recipiente), mejor que la base con forma hemisférica de los recipientes MDI estándar. Los recipientes MDI que tienen una base elipsoidal ofrecen la ventaja adicional de facilitar el proceso de recubrimiento. Tales recipientes MDI reforzados son capaces de soportar las condiciones, particularmente duras, de recubrimiento y curado, por ejemplo, las temperaturas particularmente elevadas, que se pueden requerir para ciertos polímeros de fluorocarbono. Los recipientes MDI reforzados, que tienen una tendencia reducida a la malformación cuando se someten a altas temperaturas, incluyen los recipientes MDI que comprenden paredes laterales y base de grosor aumentado.
- Los polímeros de fluorocarbono para su uso en la invención, incluyen a los polímeros de fluorocarbono que están formados por múltiplos de una o más de las siguientes unidades monoméricas: tetrafluoretileno (PTFE), etileno propileno fluorado (FEP), perfluoroalcoxialcano (PFA), etileno tetrafluoroetileno (ETFE), vinildienofluoruro (PVDF) y etileno tetrafluoretileno clorado. Se prefieren los polímeros fluorados que tienen una relación relativamente alta de flúor respecto del carbono, tales como los polímeros de perfluorocarbono, por ejemplo, PTFE, PFA y FEP.
- El polímero fluorado puede estar mezclado con polímeros no fluorados tales como poliamidas, poliimidas, polietersulfonas, sulfuros de polifenileno, y resinas termoendurecibles de amina-formaldehído. La adición de estos polímeros mejora la adhesión del recubrimiento de polímero a las paredes del recipiente. Las mezclas de polímero preferidas son PTFE/FEP/poliamidaimida, PTFE/polietersulfona (PES) y FEP-benzoguanamina. Preferentemente, los polímeros de fluorocarbono para su uso en la invención están recubriendo recipientes MDI fabricados con metal, especialmente recipientes MDI fabricados con aluminio o con una aleación del mismo.
- Los recubrimientos de PFA puro y mezclas de PTFE y polietersulfona (PES) son particularmente preferidos.
- Los polímeros de fluorocarbono están comercializados bajo marcas comerciales tales como Teflon®, Tefzel®, Halar®, y Hostaflon®, Polyflon® y Neoflon®. Las calidades del polímero incluyen FEP DuPont 856-200, PFA DuPont 857-200, PTFE-PES DuPont 3200-100, PTFE-FEP-poliamidaimida DuPont 856P23485, polvo de FEP DuPont 532, y PFA Hoeschst 6900n. El grosor del recubrimiento está en el intervalo de aproximadamente 1 \mum a aproximadamente 1 mm. Adecuadamente, el grosor del recubrimiento está en el intervalo de aproximadamente 1 \mum a aproximadamente 100 \mum, por ejemplo de 1 \mum a 25 \mum. Los recubrimientos se pueden aplicar en una o más capas.
- El tamaño de partícula (por ejemplo, micronizado) del fármaco particular debe ser tal que permita la inhalación de substancialmente todo el fármaco en el interior de los pulmones, cuando se administra la formulación en aerosol, y por ello será menor de 100 micrómetros, deseablemente menor de 20 micrómetros, y, en particular, en el intervalo de 1-10 micrómetros, por ejemplo, 1-5 micrómetros.
- La formulación final de aerosol contiene deseablemente del 0,005-10% en una relación peso/peso, en particular del 0,005-5% en una relación peso/peso, especialmente del 0,01-1,0% en una relación peso/peso, del fármaco respecto del peso total de la formulación.
- Las formulaciones de fármaco preferidas para su uso en este MDI están constituidas esencialmente por albuterol (o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, por ejemplo, la sal sulfato), opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes farmacológicamente activos, particularmente dipropionato de beclometasona (o un solvato del mismo), y un propelente de fluorocarbono, particularmente 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano o mezclas de los mismos, y especialmente 1,1,1,2-tetrafluoroetano. Preferentemente, el recipiente MDI está fabricado con aluminio o con una aleación del mismo.
- El recipiente MDI está recubierto por pulverización del interior de recipientes MDI preformados con formulaciones de un polímero/mezcla de polímeros fluorados y posterior curado.
- La temperatura de curado apropiada depende del polímero/mezcla de polímeros de fluorocarbono elegido para el recubrimiento y del procedimiento de recubrimiento empleado. Sin embargo, para el recubrimiento por bobina y para el recubrimiento por pulverización, se requieren típicamente temperaturas que exceden el punto de fusión del polímero, por ejemplo, aproximadamente 50ºC por encima del punto de fusión durante un tiempo de hasta aproximadamente 20 minutos, tal como de aproximadamente 5 a 10 minutos, por ejemplo, de aproximadamente 8 minutos o como se requiera. Para el mencionado anteriormente como preferido y particularmente preferido, polímero/mezcla de polímeros de fluorcarbono, son adecuadas temperaturas de curado en el intervalo de aproximadamente 300ºC a aproximadamente 400ºC, por ejemplo, de aproximadamente de 350ºC a 380ºC. Para la polimerización por plasma, se pueden emplear típicamente temperaturas en el intervalo de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 100ºC.
- El MDI ilustrado en este documento se puede preparar por procedimientos conocidos en la técnica (por ejemplo, ver Byron, anteriormente, y en la Patente de EE.UU No. 5.345.980) y sustituyendo los recipientes convencionales por los fabricados con aluminio o con una aleación de aluminio, reforzados, y que comprenden una base sustancialmente elipsoidal recubierta con un polímero/mezcla de polímeros fluorados. El recipiente de aerosol se rellena con albuterol, o una sal del mismo, y con los otros componentes de la formulación.
- \bullet
- El recipiente se ajusta con un montaje de tapa que se encaja en ese lugar. La suspensión del fármaco en el propelente de fluorocarbono, en forma líquida, se puede introducir a través de la válvula dosificadora, como se ilustra en el documento U.S. 5.345.980.
El MDI con el interior recubierto con un
polímero/mezcla de polímeros de fluorocarbono, ilustrado en este
documento, puede ser útil en la práctica médica de una forma similar
a los MDI no recubiertos, ahora en uso clínico. Sin embargo, los
MDI ilustrados en este documento son particularmente útiles para
contener y dispensar formulaciones de fármaco, para inhalación, con
propelentes de hidrofluoroalcano fluorocarbono tales como 134a, con
poco, o esencialmente sin excipiente, y que tienden a depositarse o
a adherirse en las paredes interiores y en otras partes del sistema
MDI. En ciertos casos, es ventajoso dispensar un fármaco para
inhalación esencialmente sin excipiente, por ejemplo, cuando el
paciente puede ser alérgico al excipiente o cuando el fármaco
reacciona con el excipiente.
Los siguientes Ejemplos, no limitantes, sirven
para ilustrar la invención.
Se recubren recipientes MDI de 12,5 ml
modificados, que tienen una base sustancialmente elipsoide
(Presspart Inc. Cary, NC), por pulverización con una mezcla
PTFE-PES (DuPont) como un recubrimiento único y se
curan según el procedimiento estándar del fabricante. El grosor del
recubrimiento es entre aproximadamente 1 \mum y aproximadamente
20 \mum. Posteriormente, estos recipientes se purgan de aire, las
válvulas se encajan en su sitio, y se rellenan, a través de la
válvula, con una suspensión de aproximadamente 31,8 mg o
aproximadamente 15,4 mg de sulfato de albuterol micronizado, en
aproximadamente 19,8 g o aproximadamente 9,6 g, respectivamente, de
P134a.
Se recubren recipientes MDI de 12,5 ml
modificados, que tienen una base sustancialmente elipsoide
(Presspart Inc. Cary, NC), por pulverización con una mezcla
PTFE-FEP-poliamidaimida (DuPont) y
se curan según el procedimiento estándar del fabricante. El grosor
del recubrimiento es entre aproximadamente 1 \mum y
aproximadamente 20 \mum. Posteriormente, estos recipientes se
purgan de aire, las válvulas se encajan en su sitio, y se rellenan,
a través de la válvula, con una suspensión de aproximadamente 31,8
mg o aproximadamente 15,4 mg de sulfato de albuterol micronizado,
en aproximadamente 19,8 g o aproximadamente 9,6 g, respectivamente,
de P134a.
Se recubren recipientes MDI de 12,5 ml
modificados, que tienen una base sustancialmente elipsoide
(Presspart Inc. Cary, NC), por pulverización con polvo FEP (DuPont
FEP 532) utilizando una pistola electrostática. El grosor del
recubrimiento es entre aproximadamente 1 \mum y aproximadamente 20
\mum. Posteriormente, estos recipientes se purgan de aire, las
válvulas se encajan en su sitio, y se rellenan, a través de la
válvula, con una suspensión de aproximadamente 31,8 mg o
aproximadamente 15,4 mg de sulfato de albuterol micronizado, en
aproximadamente 19,8 g o aproximadamente 9,6 g, respectivamente, de
P134a.
Se recubren recipientes MDI de 12,5 ml
modificados, que tienen una base sustancialmente elipsoide
(Presspart Inc. Cary, NC), por pulverización con una dispersión
acuosa de PFA (Hoechst PFA-6900n) y se curan. El
grosor del recubrimiento es entre aproximadamente 1 \mum y
aproximadamente 20 \mum. Posteriormente, estos recipientes se
purgan de aire, las válvulas se encajan en su sitio, y se rellenan,
a través de la válvula, con una suspensión de aproximadamente 31,8
mg o aproximadamente 15,4 mg de sulfato de albuterol micronizado, en
aproximadamente 19,8 g o aproximadamente 9,6 g, respectivamente, de
P134a.
Se recubren recipientes MDI de 12,5 ml
modificados, que tienen una base sustancialmente elipsoide
(Presspart Inc. Cary, NC), por pulverización con una mezcla de
PTFE-PES (DuPont) como un recubrimiento único y se
curan según el procedimiento estándar del fabricante. El grosor del
recubrimiento es entre aproximadamente 1 \mum y aproximadamente
20 \mum. Posteriormente, estos recipientes se purgan de aire, las
válvulas se encajan en su sitio, y se rellenan, a través de la
válvula, con una suspensión de aproximadamente 28,9 mg de sulfato
de albuterol micronizado, en aproximadamente 18 g de P134a.
Se recubren recipientes MDI de 12,5 ml
modificados, que tienen una base sustancialmente elipsoide
(Presspart Inc. Cary, NC), por pulverización con una mezcla
PTFE-FEP-poliamidaimida (DuPont) y
se curan según el procedimiento estándar del fabricante. El grosor
del recubrimiento es entre aproximadamente 1 \mum y
aproximadamente 20 \mum. Posteriormente, estos recipientes se
purgan de aire, las válvulas se encajan en su sitio, y se rellenan,
a través de la válvula, con una suspensión de aproximadamente 28,9
mg de sulfato de albuterol micronizado, en aproximadamente 18 g de
P134a.
Se recubren recipientes MDI de 12,5 ml
modificados, que tienen una base sustancialmente elipsoide
(Presspart Inc. Cary, NC), por pulverización con polvo FEP (DuPont
FEP 532) utilizando una pistola electrostática. El grosor del
recubrimiento es entre aproximadamente 1 \mum y aproximadamente 20
\mum. Posteriormente, estos recipientes se purgan de aire, las
válvulas se encajan en su sitio, y se rellenan, a través de la
válvula, con una suspensión de aproximadamente 28,9 mg de sulfato
de albuterol micronizado, en aproximadamente 18 g de P134a.
Se recubren recipientes MDI de 12,5 ml
modificados, que tienen una base sustancialmente elipsoide
(Presspart Inc. Cary, NC), por pulverización con una dispersión de
PFA (Hoechst PFA-6900n) y se curan. El grosor del
recubrimiento es entre aproximadamente 1 \mum y aproximadamente 20
\mum. Posteriormente, estos recipientes se purgan de aire, las
válvulas se encajan en su sitio, y se rellenan, a través de la
válvula, con una suspensión de aproximadamente 28,9 mg de sulfato
de albuterol micronizado, en aproximadamente 18 g de P134a.
Ejemplos 9 a
13
Se repitieron los ejemplos 1 a 4 con la
excepción de que se introdujo, a través de la válvula, una
suspensión de 29mg sulfato de albuterol micronizado, en
aproximadamente 21,4 g de P227.
Ejemplos 14 a
18
Se repitieron los ejemplos 1 a 4 con la
excepción de que se introdujo, a través de la válvula, una
suspensión de 24 mg ó de 15 mg sulfato de albuterol micronizado, en
aproximadamente 364 mg ó 182 mg de etanol, respectivamente, y
aproximadamente 18,2 g de P134a.
Se observó que la dosis liberada por el MDI
analizado, bajo condiciones de uso simuladas, era constante, en
comparación con MDI control rellenados en recipientes no recubiertos
que presentaban una disminución significativa de la dosis liberada
a lo largo de su uso.
Claims (11)
1. Un procedimiento para la preparación de un
inhalador dosificador adecuado para contener una formulación de
fármaco, presentando el inhalador dosificador una susceptibilidad
reducida a la adhesión del fármaco en las superficies internas,
comprendiendo dicho procedimiento:
- (i)
- el suministro de un inhalador dosificador de aluminio, o de una aleación de aluminio, reforzado que comprende una base sustancialmente elipsoidal capaz de resistir la tensión producida por las condiciones de recubrimiento y de curado;
- (ii)
- el suministro de una formulación de un polímero de recubrimiento que comprende uno o más polímeros de fluorocarbono en combinación con uno o más polímeros que no contienen fluorocarbono;
- (iii)
- el recubrimiento por pulverización del interior del recipiente con dicha formulación de polímero de recubrimiento; y
- (iv)
- el curado del recubrimiento sobre el recipiente, teniendo lugar dicho curado a una temperatura superior al punto del fusión del polímero.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que el polímero de fluorocarbono es un polímero formado por
múltiplos de una o más unidades monoméricas seleccionadas entre:
tetrafluoroetileno (PTFE), etileno propileno fluorado (FEP),
perfluoroalcoxialcano (PFA), etileno tetrafluoroetileno (ETFE),
vinildienofluoruro (PVDF) y etileno tetrafluoroetileno clorado.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1,
en el que el polímero que no contiene fluorocarbono se selecciona
entre: poliamidas, poliimidas, polietersulfonas, sulfuros de
polifenileno, y resinas termoendurecibles de
amina-formaldehído.
4. Un procedimiento según las reivindicaciones
2 y 3, en el que el recubrimiento es una mezcla de PTFE y PES.
5. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que el grosor del recubrimiento es de
aproximadamente 1 a aproximadamente 100 \mum.
6. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5, que comprende adicionalmente la etapa de
encajar una tapa en la boca del recipiente, teniendo dicha tapa en
su interior una válvula dosificadora de fármaco.
7. Un procedimiento según la reivindicación 6,
que comprende adicionalmente la etapa de rellenado del recipiente
con una formulación de fármaco que comprende albuterol, o una sal
fisiológicamente aceptable del mismo, y un propelente de
fluorocarbono, opcionalmente en combinación con uno o más de otros
agentes farmacológicamente activos o uno o más excipientes.
8. Un procedimiento según la reivindicación 7,
en el que dicha formulación de fármaco comprende sulfato de
albuterol y dipropionato de beclometasona.
9. Un procedimiento según la reivindicación 7,
en el que dicha formulación de fármaco consiste esencialmente en
sulfato de albuterol y un propelente de fluorocarbono.
10. Un procedimiento según una cualquiera de las
reivindicaciones 7 a 9, en el que el propelente se selecciona entre
1,1,1,2-tetrafluoroetano,
1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano
y mezclas de los mismos.
11. Un procedimiento según la reivindicación
10, en el que el propelente es
1,1,1,2-tetrafluoroetano.
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