ES2292526T3 - Procedimiento para la preparacion de un inhalador dosificador. - Google Patents

Procedimiento para la preparacion de un inhalador dosificador. Download PDF

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Li Li Bovet
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Abstract

Un procedimiento para la preparación de un inhalador dosificador adecuado para contener una formulación de fármaco, presentando el inhalador dosificador una susceptibilidad reducida a la adhesión del fármaco en las superficies internas, comprendiendo dicho procedimiento: (i) el suministro de un inhalador dosificador de aluminio, o de una aleación de aluminio, reforzado que comprende una base sustancialmente elipsoidal capaz de resistir la tensión producida por las condiciones de recubrimiento y de curado; (ii) el suministro de una formulación de un polímero de recubrimiento que comprende uno o más polímeros de fluorocarbono en combinación con uno o más polímeros que no contienen fluorocarbono; (iii) el recubrimiento por pulverización del interior del recipiente con dicha formulación de polímero de recubrimiento; y (iv) el curado del recubrimiento sobre el recipiente, teniendo lugar dicho curado a una temperatura superior al punto del fusión del polímero.

Description

Procedimiento para la preparación de un inhalador dosificador.
Los fármacos para el tratamiento de trastornos respiratorios y nasales se administran frecuentemente en formulaciones de aerosol a través de la boca o de la nariz. Un procedimiento extensamente utilizado para aplicar estas formulaciones de fármaco en aerosol implica la fabricación de una formulación en suspensión del fármaco, como un polvo finamente dividido en un gas licuado conocido como propelente. La suspensión se almacena en un recipiente sellado capaz de resistir la presión requerida para mantener el propelente como un líquido. La suspensión se dispersa por activación de una válvula dosificadora fijada al recipiente.
Se puede diseñar una válvula dosificadora que libere consistentemente una masa predeterminada, fija, de la formulación de fármaco tras cada activación. A medida que se fuerza la salida de la suspensión fuera del recipiente, a través de la válvula dosificadora, debido a la alta presión de vapor del propelente, éste se evapora rápidamente dejando una nube de partículas muy finas de la formulación de fármaco, que se mueve rápidamente. Esta nube de partículas se dirige hacia el interior de la nariz o de la boca del paciente mediante un dispositivo de canalización, tal como un cilindro o un cono con un extremo abierto. A la vez que ocurre la activación de la válvula dosificadora del aerosol, el paciente inhala las partículas del fármaco hacia el interior de sus pulmones o de la cavidad nasal. Los sistemas de dispersión de fármacos en esta forma se conocen como "inhaladores dosificadores" (MDI). Ver Peter Byron, Respiratory Drug Delivery, CRC Press, Boca Raton, FL (1990), para una información general sobre esta forma de terapia.
Los pacientes, a menudo, dependen de la medicación liberada por los MDI para el tratamiento rápido de trastornos respiratorios que son debilitantes y, en algunos casos, incluso amenazan la vida. Por tanto, es esencial que la dosis prescrita de la medicación en aerosol, liberada al paciente, reúna consistentemente las especificaciones reivindicadas por el fabricante y cumpla con los requerimientos de la FDA y de otras autoridades reguladoras. Esto es, cada dosis en el recipiente debe ser la misma dentro de una tolerancia reducida.
Algunos fármacos en aerosol tienden a adherirse a las superficies internas, esto es, a las paredes del recipiente, las válvulas y las tapas del MDI. Esto puede conducir a que el paciente obtenga una cantidad de fármaco, significativamente menor que la prescrita, tras cada activación del MDI. El problema es particularmente grave con los sistemas de propelente de hidrofluoroalcano (también conocido simplemente como "fluorocarbono"), ejemplos, P134a y P227, en desarrollo en los últimos años para reemplazar a los clorofluorocarbonos tales como P11; P114 y P12.
Los autores de este documento han hallado que recubriendo las superficies interiores del recipiente del MDI con un polímero de fluorocarbono, se reduce significativamente, o se elimina esencialmente, el problema de la adhesión o depósito de albuterol sobre las paredes del recipiente y así se asegura una liberación consistente de la medicación en aerosol por el MDI.
El documento EP-A-0 642 992 revela un MDI adecuado para contener una formulación de fármaco. El MDI comprende un recipiente de aluminio o de una aleación de aluminio. Con el fin de reducir la susceptibilidad a la adhesión del fármaco, las superficies internas del recipiente están cubiertas con un recubrimiento que comprende un polímero de fluorocarbono.
Resumen de la invención
La invención concierne a un procedimiento para la preparación de un inhalador dosificador según la reivindicación 1. Se utilizan recipientes MDI reforzados que son capaces de resistir la tensión producida por el recubrimiento y las condiciones de curado.
Descripción detallada de la invención
Los términos "inhalador dosificador" o "MDI" significan una unidad que comprende un recipiente, una tapa encajada que cubre la boca del recipiente y una válvula dosificadora del fármaco situada en la tapa, mientras que el término "sistema MDI" incluye también un dispositivo canalizador adecuado. El término "recipiente MDI" significa un recipiente sin la tapa y la válvula. Los términos "válvula dosificadora de fármaco" o "válvula MDI" se refieren a una válvula, y a sus mecanismos asociados, que libera una cantidad predeterminada de la formulación de fármaco de un MDI, tras cada activación. El dispositivo canalizador puede comprender, por ejemplo, un dispositivo que acciona la válvula y un conducto cilíndrico, o similar a un cono, a través del que se puede liberar el medicamento desde el recipiente MDI rellenado, vía la válvula MDI, hasta la nariz o boca de un paciente, por ejemplo, una pieza bucal accionadora. La relación entre las partes de un MDI típico se ilustra en la Patente de EE.UU. No 5.261.538.
El término "polímero de fluorocarbono" significa un polímero en el que uno o más átomos de hidrógeno de la cadena hidrocarbonada se han reemplazado por átomos de flúor.
Así, los "polímeros de fluorocarbono" incluyen polímeros de perfluorocarbono, hidrofluorocarbono, clorofluorocarbono, hidroclorofluorocarbono u otros derivados de los mismos sustituidos con halógeno. Los "polímeros de fluorocarbono" pueden ser ramificados, homopolímeros o copolímeros.
La Patente de EE.UU. No. 3.644.363 instruye acerca de un grupo de compuestos broncodilatadores que son particularmente útiles en el tratamiento del asma y de otros trastornos respiratorios. El compuesto preferido ilustrado en ese documento es \alpha^{1}-tert-butilaminometil-4-hidroxi-m-xileno-\alpha^{1},\alpha^{3}-diol, también conocido en EE.UU. por su nombre genérico "albuterol" y, en la mayoría de los países como "salbutamol". El albuterol, como base libre y como una sal de adición de ácido (particularmente como la sal sulfato), especialmente en forma de aerosol, ha sido aceptado extensamente por la comunidad médica para el tratamiento del asma y se comercializa bajo marcas comerciales tales como "Ventolin" y "Proventil".
El término "formulación de fármaco" significa albuterol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo (particularmente la sal sulfato) opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes farmacológicamente activos, tales como agentes antiinflamatorios, agentes analgésicos u otros fármacos respiratorios, y opcionalmente contiene uno o más excipientes. El término "excipientes" como se utiliza en este documento significa agentes químicos que tienen poca o ninguna actividad farmacológica (en las cantidades utilizadas) pero que mejora la formulación del fármaco o el funcionamiento del sistema MDI. Por ejemplo, los excipientes incluyen, pero no se limitan a, agentes tensioactivos, conservantes, aromatizantes, antioxidantes, antiaglutinantes, y cosolventes, por ejemplo, etanol y éter dietílico. El albuterol o una sal de mismo se pueden utilizar en la forma de su R-isómero.
Los tensioactivos adecuados son los conocidos generalmente en la técnica
\bullet
La cantidad de tensioactivo utilizado está deseablemente en el intervalo del 0,0001% al 50% en una relación peso/peso respecto del fármaco, en particular, del 0,05 al 5% en una relación peso/peso. Un tensioactivo particularmente útil es el 1,2-di[7-(F-hexil)hexanoil]-glicero-3-fosfo-N,N,N-trimetiletanolamina, también conocido como 3,5,9-trioxa-4-fosfadocosan-1-aminio,17,17,18,18,19,19,20,20,21,21,22,22,22-tridecafluoro-7-[(8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,13,-tridecafluoro-1-oxotridecil)oxi]-4-hidroxi-N,N,N-trimetil-10- oxo-, sal interna, 4-óxido.
En la formulación del fármaco se puede incluir un cosolvente polar, tal como los alcoholes alifáticos C_{2}-C_{6} y los polioles, por ejemplo, etanol, isopropanol y propilenglicol, preferentemente etanol, en la cantidad deseada, bien como el único excipiente o bien en adición a otros excipientes tal como los tensioactivos. Adecuadamente, la formulación del fármaco puede contener del 0,01 al 5% peso/peso respecto del propelente de un cosolvente polar, por ejemplo, etanol, preferentemente del 0,1 al 5% peso/peso, por ejemplo, aproximadamente del 0,1 al 1% peso/peso.
Los expertos en la técnica apreciarán que la formulación del fármaco, para su uso en el MDI ilustrado en este documento, pueden, si se desea, contener albuterol o un sal del mismo (por ejemplo, la sal sulfato) en combinación con uno o más de otros agentes farmacológicamente activos. Tales medicamentos se pueden seleccionar entre cualquier fármaco adecuado, útil en la terapia de inhalación. Así, los medicamentos apropiados se pueden seleccionar entre, por ejemplo, analgésicos, por ejemplo, codeína, dihidromorfina, ergotamina, fentanilo o morfina; preparaciones antianginosas, por ejemplo, diltiazem; antialérgicos, por ejemplo, cromoglicato, cetotifen o nedocromil; agentes antiinfecciosos, por ejemplo, cefalosporinas, penicilinas, estreptomicina, sulfonamidas, tetraciclinas y pentamidina; antihistamínicos, por ejemplo, metapirileno; antiinflamatorios, por ejemplo, beclometsona (por ejemplo, el dipropionato), flunisolida, budesonida, tepredano o triamcinolona acetonida; antitusivos, por ejemplo, noscapina; broncodilatadores, por ejemplo, salbutamol, salmeterol, efedrina, adrenalina, fenoterol, formoterol, isoprenalina, metaproterenol, fenilefrina, fenilpropanolamina, pirbuterol, reproterol, rimiterol, terbutalina, isoetarina, tulobuterol orciprenalina, o (-)-4-amino-3,5,-dicloro-\alpha-[[[6-[2-(2-piridinil)etoxi]hexil]amino]metil]bencenometanol;
diuréticos, por ejemplo, amilorida; anticolinérgicos, por ejemplo ipratropio, atropina u oxitropio; hormonas, por ejemplo, cortisona, hidrocortisona o prednisolona; xantinas por ejemplo, aminofilina, teofilinato de colina, teofilinato de lisina o teofilina; y proteínas y péptidos terapéuticos, por ejemplo, insulina o glucagón. Una persona experta en la técnica tendrá claro que, cuando sea apropiado, los medicamentos se podrán usar en la forma de sales (por ejemplo, como sales de metales alcalinos o sales amina o como sales de adición de ácido) o como ésteres (por ejemplo, ésteres de alquilo inferiores) o como solvatos (por ejemplo, hidratos), para optimizar la actividad y/o la estabilidad del medicamento y/o minimizar la solubilidad del medicamento en el propelente.
Las formulaciones particularmente preferidas contienen albuterol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, en combinación con un esteroide antiinflamatorio, tal como propionato de fluticasona o dipropionato de beclometasona o solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos.
Una combinación de fármaco particularmente preferida es el sulfato de albuterol y el dipropionato de beclometasona.
El término "propelentes" utilizado en este documento se refiere a líquidos inertes con puntos de ebullición entre aproximadamente temperatura ambiente (25ºC) y aproximadamente -25ºC, que individualmente o en combinación ejercen una alta presión de vapor a la temperatura ambiente. Tras activación del sistema MDI, la alta presión de vapor del propelente en el MDI fuerza a que una cantidad dosificada de la formulación de fármaco salga a través de la válvula dosificadora, y posteriormente el propelente se evapora muy rápidamente dispersando las partículas de fármaco. Los propelentes utilizados en el MDI ilustrado en este documento son fluorocarbonos de bajo punto de ebullición, en particular, 1,1,1,2-tetrafluoroetano, también conocido como "propelente 134a" o "P 134a" y 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano, conocido también como "propelente 227" o "P227".
Las formulaciones de fármaco para su uso en el MDI ilustrado en este documento pueden estar libres, o sustancialmente libres, de excipientes de formulación, por ejemplo, tensioactivos y cosolventes, etc. Tales formulaciones de fármaco son ventajosas debido a que pueden estar sustancialmente libres de sabor y olor y son menos irritantes y menos tóxicas que las formulaciones que contienen excipientes. Así, una formulación preferida de fármaco consiste esencialmente en albuterol o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes farmacológicamente activos, particularmente salmeterol (por ejemplo, en forma de la sal xinafoato), y un propelente de fluorocarbono. Los propelentes preferidos son 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,-heptafluoro-n-propano o mezclas de los mismos, y especialmente 1,1,1,2-tetrafluoroetano.
Las formulaciones de fármaco adicionales para su uso en el MDI ilustrado en este documento pueden estar libres, o sustancialmente libres, de tensioactivo. Así, una formulación preferida de fármaco comprende o está constituida por esencialmente albuterol (o una sal fisiológicamente aceptable del mismo), opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes farmacológicamente activos, un propelente de fluorocarbono y del 0,01 al 5% peso/peso respecto del propelente de un cosolvente polar, cuya formulación está sustancialmente libre de tensioactivo. Los propelentes preferidos son 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano o mezclas de los mismos, y especialmente 1,1,1,2-tetrafluoroetano ó 1,1,1,2,3,3,3-hetafluoro-n-propano.
Los recipientes MDI utilizados en la presente invención son recipientes MDI de aluminio, o de una aleación de aluminio, reforzado que comprenden una base sustancialmente elipsoidal (que aumenta el ángulo entre las paredes laterales y la base del recipiente), mejor que la base con forma hemisférica de los recipientes MDI estándar. Los recipientes MDI que tienen una base elipsoidal ofrecen la ventaja adicional de facilitar el proceso de recubrimiento. Tales recipientes MDI reforzados son capaces de soportar las condiciones, particularmente duras, de recubrimiento y curado, por ejemplo, las temperaturas particularmente elevadas, que se pueden requerir para ciertos polímeros de fluorocarbono. Los recipientes MDI reforzados, que tienen una tendencia reducida a la malformación cuando se someten a altas temperaturas, incluyen los recipientes MDI que comprenden paredes laterales y base de grosor aumentado.
Los polímeros de fluorocarbono para su uso en la invención, incluyen a los polímeros de fluorocarbono que están formados por múltiplos de una o más de las siguientes unidades monoméricas: tetrafluoretileno (PTFE), etileno propileno fluorado (FEP), perfluoroalcoxialcano (PFA), etileno tetrafluoroetileno (ETFE), vinildienofluoruro (PVDF) y etileno tetrafluoretileno clorado. Se prefieren los polímeros fluorados que tienen una relación relativamente alta de flúor respecto del carbono, tales como los polímeros de perfluorocarbono, por ejemplo, PTFE, PFA y FEP.
El polímero fluorado puede estar mezclado con polímeros no fluorados tales como poliamidas, poliimidas, polietersulfonas, sulfuros de polifenileno, y resinas termoendurecibles de amina-formaldehído. La adición de estos polímeros mejora la adhesión del recubrimiento de polímero a las paredes del recipiente. Las mezclas de polímero preferidas son PTFE/FEP/poliamidaimida, PTFE/polietersulfona (PES) y FEP-benzoguanamina. Preferentemente, los polímeros de fluorocarbono para su uso en la invención están recubriendo recipientes MDI fabricados con metal, especialmente recipientes MDI fabricados con aluminio o con una aleación del mismo.
Los recubrimientos de PFA puro y mezclas de PTFE y polietersulfona (PES) son particularmente preferidos.
Los polímeros de fluorocarbono están comercializados bajo marcas comerciales tales como Teflon®, Tefzel®, Halar®, y Hostaflon®, Polyflon® y Neoflon®. Las calidades del polímero incluyen FEP DuPont 856-200, PFA DuPont 857-200, PTFE-PES DuPont 3200-100, PTFE-FEP-poliamidaimida DuPont 856P23485, polvo de FEP DuPont 532, y PFA Hoeschst 6900n. El grosor del recubrimiento está en el intervalo de aproximadamente 1 \mum a aproximadamente 1 mm. Adecuadamente, el grosor del recubrimiento está en el intervalo de aproximadamente 1 \mum a aproximadamente 100 \mum, por ejemplo de 1 \mum a 25 \mum. Los recubrimientos se pueden aplicar en una o más capas.
El tamaño de partícula (por ejemplo, micronizado) del fármaco particular debe ser tal que permita la inhalación de substancialmente todo el fármaco en el interior de los pulmones, cuando se administra la formulación en aerosol, y por ello será menor de 100 micrómetros, deseablemente menor de 20 micrómetros, y, en particular, en el intervalo de 1-10 micrómetros, por ejemplo, 1-5 micrómetros.
La formulación final de aerosol contiene deseablemente del 0,005-10% en una relación peso/peso, en particular del 0,005-5% en una relación peso/peso, especialmente del 0,01-1,0% en una relación peso/peso, del fármaco respecto del peso total de la formulación.
Las formulaciones de fármaco preferidas para su uso en este MDI están constituidas esencialmente por albuterol (o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, por ejemplo, la sal sulfato), opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes farmacológicamente activos, particularmente dipropionato de beclometasona (o un solvato del mismo), y un propelente de fluorocarbono, particularmente 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano o mezclas de los mismos, y especialmente 1,1,1,2-tetrafluoroetano. Preferentemente, el recipiente MDI está fabricado con aluminio o con una aleación del mismo.
El recipiente MDI está recubierto por pulverización del interior de recipientes MDI preformados con formulaciones de un polímero/mezcla de polímeros fluorados y posterior curado.
La temperatura de curado apropiada depende del polímero/mezcla de polímeros de fluorocarbono elegido para el recubrimiento y del procedimiento de recubrimiento empleado. Sin embargo, para el recubrimiento por bobina y para el recubrimiento por pulverización, se requieren típicamente temperaturas que exceden el punto de fusión del polímero, por ejemplo, aproximadamente 50ºC por encima del punto de fusión durante un tiempo de hasta aproximadamente 20 minutos, tal como de aproximadamente 5 a 10 minutos, por ejemplo, de aproximadamente 8 minutos o como se requiera. Para el mencionado anteriormente como preferido y particularmente preferido, polímero/mezcla de polímeros de fluorcarbono, son adecuadas temperaturas de curado en el intervalo de aproximadamente 300ºC a aproximadamente 400ºC, por ejemplo, de aproximadamente de 350ºC a 380ºC. Para la polimerización por plasma, se pueden emplear típicamente temperaturas en el intervalo de aproximadamente 20ºC a aproximadamente 100ºC.
El MDI ilustrado en este documento se puede preparar por procedimientos conocidos en la técnica (por ejemplo, ver Byron, anteriormente, y en la Patente de EE.UU No. 5.345.980) y sustituyendo los recipientes convencionales por los fabricados con aluminio o con una aleación de aluminio, reforzados, y que comprenden una base sustancialmente elipsoidal recubierta con un polímero/mezcla de polímeros fluorados. El recipiente de aerosol se rellena con albuterol, o una sal del mismo, y con los otros componentes de la formulación.
\bullet
El recipiente se ajusta con un montaje de tapa que se encaja en ese lugar. La suspensión del fármaco en el propelente de fluorocarbono, en forma líquida, se puede introducir a través de la válvula dosificadora, como se ilustra en el documento U.S. 5.345.980.
El MDI con el interior recubierto con un polímero/mezcla de polímeros de fluorocarbono, ilustrado en este documento, puede ser útil en la práctica médica de una forma similar a los MDI no recubiertos, ahora en uso clínico. Sin embargo, los MDI ilustrados en este documento son particularmente útiles para contener y dispensar formulaciones de fármaco, para inhalación, con propelentes de hidrofluoroalcano fluorocarbono tales como 134a, con poco, o esencialmente sin excipiente, y que tienden a depositarse o a adherirse en las paredes interiores y en otras partes del sistema MDI. En ciertos casos, es ventajoso dispensar un fármaco para inhalación esencialmente sin excipiente, por ejemplo, cuando el paciente puede ser alérgico al excipiente o cuando el fármaco reacciona con el excipiente.
Los siguientes Ejemplos, no limitantes, sirven para ilustrar la invención.
Ejemplos Ejemplo 1
Se recubren recipientes MDI de 12,5 ml modificados, que tienen una base sustancialmente elipsoide (Presspart Inc. Cary, NC), por pulverización con una mezcla PTFE-PES (DuPont) como un recubrimiento único y se curan según el procedimiento estándar del fabricante. El grosor del recubrimiento es entre aproximadamente 1 \mum y aproximadamente 20 \mum. Posteriormente, estos recipientes se purgan de aire, las válvulas se encajan en su sitio, y se rellenan, a través de la válvula, con una suspensión de aproximadamente 31,8 mg o aproximadamente 15,4 mg de sulfato de albuterol micronizado, en aproximadamente 19,8 g o aproximadamente 9,6 g, respectivamente, de P134a.
Ejemplo 2
Se recubren recipientes MDI de 12,5 ml modificados, que tienen una base sustancialmente elipsoide (Presspart Inc. Cary, NC), por pulverización con una mezcla PTFE-FEP-poliamidaimida (DuPont) y se curan según el procedimiento estándar del fabricante. El grosor del recubrimiento es entre aproximadamente 1 \mum y aproximadamente 20 \mum. Posteriormente, estos recipientes se purgan de aire, las válvulas se encajan en su sitio, y se rellenan, a través de la válvula, con una suspensión de aproximadamente 31,8 mg o aproximadamente 15,4 mg de sulfato de albuterol micronizado, en aproximadamente 19,8 g o aproximadamente 9,6 g, respectivamente, de P134a.
Ejemplo 3
Se recubren recipientes MDI de 12,5 ml modificados, que tienen una base sustancialmente elipsoide (Presspart Inc. Cary, NC), por pulverización con polvo FEP (DuPont FEP 532) utilizando una pistola electrostática. El grosor del recubrimiento es entre aproximadamente 1 \mum y aproximadamente 20 \mum. Posteriormente, estos recipientes se purgan de aire, las válvulas se encajan en su sitio, y se rellenan, a través de la válvula, con una suspensión de aproximadamente 31,8 mg o aproximadamente 15,4 mg de sulfato de albuterol micronizado, en aproximadamente 19,8 g o aproximadamente 9,6 g, respectivamente, de P134a.
Ejemplo 4
Se recubren recipientes MDI de 12,5 ml modificados, que tienen una base sustancialmente elipsoide (Presspart Inc. Cary, NC), por pulverización con una dispersión acuosa de PFA (Hoechst PFA-6900n) y se curan. El grosor del recubrimiento es entre aproximadamente 1 \mum y aproximadamente 20 \mum. Posteriormente, estos recipientes se purgan de aire, las válvulas se encajan en su sitio, y se rellenan, a través de la válvula, con una suspensión de aproximadamente 31,8 mg o aproximadamente 15,4 mg de sulfato de albuterol micronizado, en aproximadamente 19,8 g o aproximadamente 9,6 g, respectivamente, de P134a.
Ejemplo 5
Se recubren recipientes MDI de 12,5 ml modificados, que tienen una base sustancialmente elipsoide (Presspart Inc. Cary, NC), por pulverización con una mezcla de PTFE-PES (DuPont) como un recubrimiento único y se curan según el procedimiento estándar del fabricante. El grosor del recubrimiento es entre aproximadamente 1 \mum y aproximadamente 20 \mum. Posteriormente, estos recipientes se purgan de aire, las válvulas se encajan en su sitio, y se rellenan, a través de la válvula, con una suspensión de aproximadamente 28,9 mg de sulfato de albuterol micronizado, en aproximadamente 18 g de P134a.
Ejemplo 6
Se recubren recipientes MDI de 12,5 ml modificados, que tienen una base sustancialmente elipsoide (Presspart Inc. Cary, NC), por pulverización con una mezcla PTFE-FEP-poliamidaimida (DuPont) y se curan según el procedimiento estándar del fabricante. El grosor del recubrimiento es entre aproximadamente 1 \mum y aproximadamente 20 \mum. Posteriormente, estos recipientes se purgan de aire, las válvulas se encajan en su sitio, y se rellenan, a través de la válvula, con una suspensión de aproximadamente 28,9 mg de sulfato de albuterol micronizado, en aproximadamente 18 g de P134a.
Ejemplo 7
Se recubren recipientes MDI de 12,5 ml modificados, que tienen una base sustancialmente elipsoide (Presspart Inc. Cary, NC), por pulverización con polvo FEP (DuPont FEP 532) utilizando una pistola electrostática. El grosor del recubrimiento es entre aproximadamente 1 \mum y aproximadamente 20 \mum. Posteriormente, estos recipientes se purgan de aire, las válvulas se encajan en su sitio, y se rellenan, a través de la válvula, con una suspensión de aproximadamente 28,9 mg de sulfato de albuterol micronizado, en aproximadamente 18 g de P134a.
Ejemplo 8
Se recubren recipientes MDI de 12,5 ml modificados, que tienen una base sustancialmente elipsoide (Presspart Inc. Cary, NC), por pulverización con una dispersión de PFA (Hoechst PFA-6900n) y se curan. El grosor del recubrimiento es entre aproximadamente 1 \mum y aproximadamente 20 \mum. Posteriormente, estos recipientes se purgan de aire, las válvulas se encajan en su sitio, y se rellenan, a través de la válvula, con una suspensión de aproximadamente 28,9 mg de sulfato de albuterol micronizado, en aproximadamente 18 g de P134a.
Ejemplos 9 a 13
Se repitieron los ejemplos 1 a 4 con la excepción de que se introdujo, a través de la válvula, una suspensión de 29mg sulfato de albuterol micronizado, en aproximadamente 21,4 g de P227.
Ejemplos 14 a 18
Se repitieron los ejemplos 1 a 4 con la excepción de que se introdujo, a través de la válvula, una suspensión de 24 mg ó de 15 mg sulfato de albuterol micronizado, en aproximadamente 364 mg ó 182 mg de etanol, respectivamente, y aproximadamente 18,2 g de P134a.
Se observó que la dosis liberada por el MDI analizado, bajo condiciones de uso simuladas, era constante, en comparación con MDI control rellenados en recipientes no recubiertos que presentaban una disminución significativa de la dosis liberada a lo largo de su uso.

Claims (11)

1. Un procedimiento para la preparación de un inhalador dosificador adecuado para contener una formulación de fármaco, presentando el inhalador dosificador una susceptibilidad reducida a la adhesión del fármaco en las superficies internas, comprendiendo dicho procedimiento:
(i)
el suministro de un inhalador dosificador de aluminio, o de una aleación de aluminio, reforzado que comprende una base sustancialmente elipsoidal capaz de resistir la tensión producida por las condiciones de recubrimiento y de curado;
(ii)
el suministro de una formulación de un polímero de recubrimiento que comprende uno o más polímeros de fluorocarbono en combinación con uno o más polímeros que no contienen fluorocarbono;
(iii)
el recubrimiento por pulverización del interior del recipiente con dicha formulación de polímero de recubrimiento; y
(iv)
el curado del recubrimiento sobre el recipiente, teniendo lugar dicho curado a una temperatura superior al punto del fusión del polímero.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que el polímero de fluorocarbono es un polímero formado por múltiplos de una o más unidades monoméricas seleccionadas entre: tetrafluoroetileno (PTFE), etileno propileno fluorado (FEP), perfluoroalcoxialcano (PFA), etileno tetrafluoroetileno (ETFE), vinildienofluoruro (PVDF) y etileno tetrafluoroetileno clorado.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1, en el que el polímero que no contiene fluorocarbono se selecciona entre: poliamidas, poliimidas, polietersulfonas, sulfuros de polifenileno, y resinas termoendurecibles de amina-formaldehído.
4. Un procedimiento según las reivindicaciones 2 y 3, en el que el recubrimiento es una mezcla de PTFE y PES.
5. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el grosor del recubrimiento es de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 \mum.
6. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, que comprende adicionalmente la etapa de encajar una tapa en la boca del recipiente, teniendo dicha tapa en su interior una válvula dosificadora de fármaco.
7. Un procedimiento según la reivindicación 6, que comprende adicionalmente la etapa de rellenado del recipiente con una formulación de fármaco que comprende albuterol, o una sal fisiológicamente aceptable del mismo, y un propelente de fluorocarbono, opcionalmente en combinación con uno o más de otros agentes farmacológicamente activos o uno o más excipientes.
8. Un procedimiento según la reivindicación 7, en el que dicha formulación de fármaco comprende sulfato de albuterol y dipropionato de beclometasona.
9. Un procedimiento según la reivindicación 7, en el que dicha formulación de fármaco consiste esencialmente en sulfato de albuterol y un propelente de fluorocarbono.
10. Un procedimiento según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en el que el propelente se selecciona entre 1,1,1,2-tetrafluoroetano, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano y mezclas de los mismos.
11. Un procedimiento según la reivindicación 10, en el que el propelente es 1,1,1,2-tetrafluoroetano.
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