EA000890B1 - Дозирующий ингалятор для албутерола - Google Patents

Дозирующий ингалятор для албутерола Download PDF

Info

Publication number
EA000890B1
EA000890B1 EA199700231A EA199700231A EA000890B1 EA 000890 B1 EA000890 B1 EA 000890B1 EA 199700231 A EA199700231 A EA 199700231A EA 199700231 A EA199700231 A EA 199700231A EA 000890 B1 EA000890 B1 EA 000890B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
inhaler according
albuterol
fluorocarbon
physiologically acceptable
combination
Prior art date
Application number
EA199700231A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199700231A1 (ru
Inventor
Игнатиус Лой Бритто
Original Assignee
Глаксо Веллкам Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27025574&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA000890(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Глаксо Веллкам Инк. filed Critical Глаксо Веллкам Инк.
Publication of EA199700231A1 publication Critical patent/EA199700231A1/ru
Publication of EA000890B1 publication Critical patent/EA000890B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A61K9/124—Aerosols; Foams characterised by the propellant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D83/00—Containers or packages with special means for dispensing contents
    • B65D83/14—Containers or packages with special means for dispensing contents for delivery of liquid or semi-liquid contents by internal gaseous pressure, i.e. aerosol containers comprising propellant for a product delivered by a propellant
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D83/00—Containers or packages with special means for dispensing contents
    • B65D83/14—Containers or packages with special means for dispensing contents for delivery of liquid or semi-liquid contents by internal gaseous pressure, i.e. aerosol containers comprising propellant for a product delivered by a propellant
    • B65D83/44—Valves specially adapted therefor; Regulating devices
    • B65D83/52—Valves specially adapted therefor; Regulating devices for metering
    • B65D83/54—Metering valves ; Metering valve assemblies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
    • A61M2205/02—General characteristics of the apparatus characterised by a particular materials
    • A61M2205/0222—Materials for reducing friction

Description

Предпосылки изобретения
Лекарственные препараты для лечения заболеваний дыхательных путей и нарушений в назальной области часто вводят через рот или нос в виде аэрозолей. Один из широко применяемых способов приготовления подобных аэрозольных лекарственных препаратов включает в себя получение суспензии лекарственного препарата в виде микронизированного порошка в сжиженном газе, известном под названием пропеллант. Суспензию хранят в герметично закрытом резервуаре, способном выдерживать давление, необходимое для поддержания пропелланта в жидком состоянии. Распыляют суспензию путем активации дозирующего клапана, прикрепленного к резервуару.
Устройство дозирующего клапана предполагает стабильное выделение фиксированного, заранее определенного количества лекарственного препарата в результате каждой активации. По мере того, как суспензия выталкивается из резервуара через дозирующий клапан под действием высокого давления пара пропелланта, последний быстро испаряется, оставляя двигающееся с большой скоростью облако очень мелких частиц лекарственного препарата. Это облако частиц направляют в нос или рот пациента с помощью образующего канал приспособления типа цилиндра или усеченного конуса. Одновременно с активацией дозирующего аэрозоль клапана пациент вдыхает частицы лекарства в легкие или носовую полость. Системы, обеспечивающие поступление лекарственных препаратов таким путем, известны как дозирующие ингаляторы (MDI's) (Peter Byron, Respiratory Drug Delivery, CRC Press, Boca Raton, FL (1990)).
Для быстрого лечения расстройств дыхательной системы, ослабляющих здоровье, а в некоторых случаях и угрожающих жизни, пациенты очень часто полагаются на способ введения лекарственного средства с помощью MDI. Поэтому важно, чтобы предписанная доза лекарственного средства, вводимая пациенту в виде аэрозоля, все время удовлетворяла техническим требованиям, заявленным производителем, и соответствовала требованиям FDA (Управление по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств) и других официальных органов. То есть дозы лекарственного средства, выдаваемые из сосуда, должны быть одинаковы в пределах строгого допуска.
Некоторые аэрозольные лекарственные препараты проявляют тенденцию к прилипанию к внутренним поверхностям, например стенкам сосуда, клапанам и крышкам MDI. Это может приводить к значительному уменьшению количества лекарственного препарата по сравнению с предписанным, получаемого пациентом в результате каждой активации MDI. Данная проблема стоит особенно остро при использовании пропеллантных систем на основе гидрофторалкана (известного также как просто фторуглерод), например Р134а и Р227, разрабатываемых в настоящее время для замены хлорфторуглеродов, таких как P11, P114 и Р12.
Обнаружено, что в результате покрытия внутренней поверхности сосудов MDI фторуглеродным полимером значительно уменьшается или по существу устраняется проблема адгезии или отложения салметерола на стенках сосуда, в результате чего обеспечивается стабильность подачи из MDI лекарственного средства в аэрозольной форме.
Резюме
Дозирующий ингалятор с внутренними поверхностями, частично или полностью покрытыми одним или несколькими фторуглеродными полимерами, возможно в сочетании с одним или несколькими полимерами нефторуглеродной природы, для приготовления лекарственного препарата для ингаляции, содержащего салметерол или его физиологически приемлемую соль, и фторуглеродный пропеллант, возможно в сочетании с одним или несколькими другими фармакологически активными агентами и одним или несколькими эксципиентами.
Подробное описание изобретения
Термин дозирующий ингалятор или MDI означает устройство, включающее в себя сосуд, крышку, обжимающую горловину сосуда, и клапан, дозирующий лекарственный препарат и расположенный на крышке, в то время как термин MDI-система включает в себя кроме этого соответствующее каналообразующее приспособление. Термин MDI-сосуд означает резервуар без крышки и клапана. Под термином клапан, дозирующий лекарственный препарат или МОЬклапан понимается клапан и связанные с ним механизмы, обеспечивающие поступление заранее определенного количества лекарственного препарата из MDI в результате каждой активации. Образующее канал приспособление может включать в себя, например, устройство для приведения в действие клапана и цилиндрический или конусообразный канал, через который лекарственный препарат может поступать из заполненного MDI-сосуда через MDI-клапан в нос или рот пациента, например приспособление в виде рупора. Взаимосвязь частей типичного MDI описана (патент США 5,261,538).
Термин фторуглеродные полимеры означает полимер, в котором один или несколько атомов водорода улеводородной цепи замещены на атомы фтора. Таким образом, фторуглеродные полимеры включают в себя перфторуглеродные, гидрофторуглеродные, хлорфторуглеродные, гидрохлорфторуглеродные полимеры или другие их галогензамещенные производные. Фторуглеродные полимеры могут быть разветвленными гомополимерами или сополимерами.
Известна (патент США № 3,644,363) группа бронхолитических соединений, особенно полезных для лечения астмы и других заболеваний дыхательных путей. Предпочтительное соединение представляет собой α'-третбутиламинометил-4-гидрокси-м-ксилола-а1,аздиол, также известный в США под его родовым названием албутерол, а в большинстве других стран - как салбутамол. Албутерол в виде свободного основания и в виде солей, образованных присоединением кислоты (в частности, в виде сульфата), в особенности в аэрозольной форме, получил широкое признание медицинского сообщества в качестве полезного средства для лечения астмы и имеется в продаже под товарными знаками Ventolin и Proventil.
Термин лекарственный препарат означает албутерол или его физиологически приемлемую соль (в частности, сульфат), возможно в сочетании с одним или несколькими другими фармакологически активными агентами, такими как противовоспалительные агенты, болеутолящие агенты или другие лекарственные препараты для дыхательных путей, и возможно содержащий один или несколько эксципиентов. Используемый здесь термин эксципиенты означает химические агенты, обладающие незначительной фармакологической активностью или не обладающие ею вообще (в используемых количествах), но улучшающие действие лекарственного препарата или характеристики MDIсистемы. Например, эксципиенты включают в себя, но этим их перечисление не ограничивается, поверхностно-активные вещества, консерванты, ароматизаторы, антиоксиданты, антиаггрегирующие агенты и сорастворители, в частности этанол и диэтиловый эфир. Албутерол или его соль могут быть использованы в форме R-изомера.
Подходящие поверхностно-активные вещества широко известны из уровня техники (заявка на Европейский патент № 0327777). Необходимое количество применяемого поверхностно-активного вещества лежит в интервале от 0,0001 до 50 мас.% относительно массы лекарственного препарата, в частности, от 0,05 до 5 мас.%. Особенно полезным поверхностноактивным веществом является 1,2-ди[7-(Егексил)гексаноил]-глицеро-3 -фосфо-ККН-триметилэтаноламин, известный также под названием 3,5,9-триокса-4-фосфадокозан-1 -аминий, 17,17,18,18,19,19,20,20,21,21,22,22,22-тридекафтор-7-[(8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,13тридекафтор-1-оксотридецил)окси]-4-гидроксиN, N, N-триметил-Ю-оксо-, внутренняя соль, 4оксид.
Полярный сорастворитель типа C2-6aлифaтичecкиx спиртов и полиолов, например этанол, изопропанол и пропиленгликоль, предпочтительно этанол, может быть включен в состав лекарственного препарата в необходимом количестве или как единственный эксципиент, или в дополнение к другим эксципиентам типа поверхностно-активных веществ. Приемлемое количество полярного сорастворителя, например этанола, в составе лекарственного препарата может составлять от 0,01 до 5 мас.% относительно содержания пропелланта, предпочтительно от 0,1 до 5 мас.%, в частности, приблизительно от 0,1 до 1 мас.%.
Специалистам понятно, что лекарственный препарат по изобретению может при желании содержать албутерол или его соль (например, сульфат) в сочетании с одним или несколькими другими фармакологически активными агентами. Такие лекарственные средства могут быть выбраны из любых лекарственных препаратов, пригодных для ингаляционной терапии. Подходящие лекарственные средства могут поэтому быть выбраны, например, из болеутоляющих средств, в частности кодеина, дигидроморфина, эрготамина, фентанила или морфина; ангинозных препаратов, в частности дилтиазема; антиаллергических средств, в частности кромогликата, кетотифена или недокромила; антибактериальных средств, в частности цефалоспоринов, пенициллинов, стрептомицина, сульфонамидов, тетрациклинов и пентамидина; антигистаминных средств, в частности метапирилена; противовоспалительных средств, в частности беклометазона (например, дипропионата), флунизолида, будезонида, типредана или ацетонида триамцинолона; противокашлевых средств, в частности носкапина; бронхолитических средств, в частности салбутамола, салметерола, эфедрина, адреналина, фенотерола, формотерола, изопреналина, метапротеренола, фенилефрина, фенилпропаноламина, пирбутерола, репротерола, римитерола, тербуталина, изоэтарина, тулобутерола, орципреналина или (-)-4-амино-3,5дихлор-а-[[[6-[2-(2-пиридинил)этокси]гексил] амино]метил]бензолметанола; мочегонных средств, в частности амилорида; антихолинергических средств, в частности ипратропиума, атропина или окситропиума; гормонов, в частности кортизона, гидрокортизона или преднизолона; ксантинов, в частности аминофиллина, теофиллината холина, теофиллината лизина или теофиллина; и применяемых в терапии белков и пептидов, например инсулина или глюкагона. Специалистам ясно, что, когда необходимо, лекарственные средства могут быть использованы в форме солей (например, солей щелочных металлов или солей аминов, либо в форме солей, получаемых присоединением кислоты), или в виде эфиров (например, эфиров низших алкилов), или в виде сольватов (например, гидратов) с целью оптимизации активности, и/или стабильности лекарственного препарата, и/или снижения до минимума растворимости лекарственного препарата в пропелланте.
Наиболее предпочтительные лекарственные препараты содержат албутерол или его физиологически приемлемую соль в сочетании с противовоспалительным стероидом, а именно пропионатом флутиказона или дипропионатом беклометазона либо их физиологически приемлемыми сольватами.
Наиболее предпочтительным сочетанием лекарственных средств является сочетание сульфата албутерола и дипропионата беклометазона.
Используемый здесь термин пропелланты означает фармакологически инертные жидкости с точкой кипения от приблизительно комнатной температуры (25°С) до приблизительно -25°С, которые индивидуально или в сочетании друг с другом обеспечивают поддержание высокого давления пара при комнатной температуре. Благодаря высокому давлению пара пропелланта в MDI, при активации MDI-системы происходит выталкивание наружу через дозирующий клапан отмеренного количества лекарственного препарата, после чего пропеллант очень быстро испаряется, распыляя частицы лекарственного средства. Применяемые в настоящем изобретении пропелланты представляют собой низкокипящие фторуглероды, в частности 1,1,1,2тетрафторэтан, известный также как пропеллант 134а или Р134а, и 1,1,1,2,3,3,3гептафтор-н-пропан, известный также как пропеллант 227 или Р227. Однако в рамках настоящего изобретения предпочтительным является применение MDI-сосудов из алюминия или его сплава.
Лекарственные препараты по изобретению могут не содержать значительных количеств или не содержать вообще в своем составе эксципиентов, например, поверхностно-активных веществ, сорастворителей и т.д. Такие лекарственные препараты имеют преимущества, обусловленные отсутствием вкуса и запаха, в меньшей степени вызывают раздражения и менее токсичны по сравнению с препаратами, содержащими эксципиенты. Ввиду этого предпочтительный лекарственный препарат состоит главным образом из албутерола или его физиологически приемлемой соли, возможно в сочетании с одним или несколькими другими фармакологически активными агентами, в особенности салметеролом (например, в форме ксинафоата), и фторуглеродного пропелланта. Предпочтительными пропеллантами являются 1,1,1,2-тетрафторэтан, 1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-нпропан или их смесь и, в особенности 1,1,1,2тетрафторэтан.
Кроме того, лекарственные препараты по изобретению могут не содержать значительных количеств или не содержать вообще в своем составе поверхностно-активного вещества. Так, следующий предпочтительный лекарственный препарат содержит или состоит по существу из албутерола (или его физиологически приемлемой соли), возможно в сочетании с одним или несколькими другими фармакологически активными агентами, фторуглеродного пропелланта и полярного сорастворителя в количестве от 0,01 до 5 мас.% относительно пропелланта, причем препарат по существу не содержит поверхностно-активного вещества. Предпочтительными пропеллантами являются 1,1,1,2-тетрафторэтан,
1.1.1.2.3.3.3- гептафтор-н-пропан или их смеси и в особенности 1,1,1,2-тетрафторэтан или
1.1.1.2.3.3.3- гептафтор-н-пропан.
Наиболее часто MDI-сосуд и MDI-крышку изготавливают из алюминия или его сплава, хотя могут быть использованы и другие металлы, не взаимодействующие с лекарственным препаратом, такие как нержавеющая сталь, сплав меди или листовое олово. MDI-сосуд также может быть изготовлен из стекла или пластика. Однако в рамках настоящего изобретения предпочтительным является применение MDIсосудов из алюминия или его сплава. Благоприятным является применение усиленных MDIсосудов из алюминия или алюминиевого сплава. Такие усиленные MDI-сосуды способны выдерживать особенно напряженные условия покрытия и отверждения, например, особо высокие температуры, которые могут быть необходимы для определенных типов фторуглеродных полимеров. Усиленные MDI-сосуды с уменьшенной тенденцией к потере формы под действием высоких температур включают MDI-сосуды, содержащие боковые стенки и основание увеличенной толщины, и MDI-сосуды, содержащие основание существенно эллипсоидальной формы (вследствие чего увеличивается угол между боковыми стенками и основанием сосуда) вместо полусферического основания стандартных MDI-сосудов. MDI-сосуды с основанием эллипсоидальной формы обладают кроме этого преимуществом, заключающемся в облегчении процедуры покрытия.
Фторуглеродные полимеры, пригодные для использования в изобретении, включают фторуглеродные полимеры, получаемые полимеризацией одной или нескольких следующих мономерных единиц: тетрафторэтилена (PTFE), фторированного этиленпропилена (FEP), перфторалкоксиалкана (PFA), этилентетрафторэтилена (ETFE), винилдиенфторида (PVDF) и хлорированного этилентетрафторэтилена. Предпочтительными являются фторированные полимеры со сравнительно высоким соотношением фтора и углерода, такие как перфторуглеродные полимеры, например PTFE, PFA и FEP.
Фторированный полимер может быть смешан с нефторированными полимерами, а именно полиамидами, полиимидами, полиэфирсульфонами, полифениленсульфидами и аминформальдегидными термоотверждающимися смолами. Эти добавочные полимеры улучшают адгезию полимерного покрытия к стенкам сосу7 да. Предпочтительными полимерными смесями являются PTFE/FEP/полиамидимид, PTFE/ полиэфирсульфон (PES) и FEP-бензогуанамин. Предпочтительно, когда MDI-сосуды покрывают фторуглеродными полимерами, используемыми в изобретении, в особенности MDIсосуды, изготовленные из алюминия или его сплава.
Наиболее предпочтительным материалом для покрытия являются чистый PFA и смеси PTFE и полиэфирсульфона (PES).
Фторуглеродные полимеры имеются в продаже под такими товарными знаками, как TeflonR, TefzelR, HalarR и HostaflonR, PolyflonR и NeoflonR Сорта полимера включают FEP DuPont 856-200, PFA DuPont 857-200, PTFE-PES DuPont 3200-100, PTFE-FEP-полиамидимид DuPont 856P23485, порошок FEP DuPont 532 и PFA Hoechst 6900n. Толщина покрытия лежит в интервале от приблизительно 1 мкм до приблизительно 1 мм. Подходящей толщиной покрытия является толщина, лежащая в интервале от приблизительно 1 до приблизительно 1 00 мкм, например от 1 до 25 мкм. Покрытие может быть нанесено в виде одного или нескольких слоев.
Размер частиц конкретного (например, микронизированного) лекарственного препарата должен быть таким, чтобы обеспечить вдыхание в основном всего лекарственного препарата в легкие при введении аэрозольного препарата и следовательно он должен составлять менее 1 00 микрон, желательно менее 20 микрон и предпочтительно в интервале 1 -1 0 микрон, например 1 -5 микрон.
Окончательный аэрозольный лекарственный препарат желательно содержит 0,005-10 мас.%, в частности 0,005-5 мас.%, в особенности 0,01-1,0 мас.% лекарственного средства по отношению к общей массе препарата.
Следующий аспект настоящего изобретения представляет собой дозирующий ингалятор с внутренними металлическими поверхностями, частично или полностью покрытыми одним или несколькими фторуглеродными полимерами, возможно в сочетании с одним или несколькими полимерами нефторуглеродной природы, для подачи ингаляционного лекарственного препарата, содержащего албутерол или его соль и фторуглеродный пропеллант, возможно в сочетании с одним или несколькими другими фармакологически активными агентами и одним или несколькими эксципиентами.
Частный аспект настоящего изобретения представляет собой MDI с внутренними металлическими поверхностями, существенно полностью покрытыми PFA или FEP или смешанными системами фторполимерных смол, такими как PTFE-PES, с первичным покрытием полиамидимидом или полиэфирсульфоном или без него, для дозирования определенного здесь ранее лекарственного препарата. Предпочтительные лекарственные препараты для применения в данном MDI состоят главным образом из албутерола (или его физиологически приемлемой соли, например сульфата), возможно в сочетании с одним или несколькими другими фармакологически активными агентами, в частности дипропионатом беклометазона (или его сольватом), и фторуглеродного пропелланта, в частности 1,1,1,2-тетрафторэтана, 1,1,1,2,3,3,3гептафтор-н-пропана или их смесей, и в особенности 1,1,1,2-тетрафторэтана. MDI-сосуд предпочтительно изготавливают из алюминия или его сплава.
MDI-сосуды могут быть покрыты с помощью известных способов металлического покрытия. Например, заготовки металла, а именно алюминия или нержавеющей стали, в виде рулона можно предварительно покрыть и термически обработать перед тем, как отштамповать или вытянуть в форму сосуда. Этот способ хорошо подходит для крупномасштабного производства по двум причинам. Во-первых, способ покрытия рулонообразных заготовок хорошо разработан, и некоторые производители могут на заказ выпускать металлические заготовки в виде рулонов с покрытием, отличающиеся стандартным единообразием и широким интервалом по толщине. Во-вторых, предварительно обработанная заготовка может быть отштампована или вытянута с большой скоростью и точностью в основном теми же самыми способами, которые используются для вытягивания и штамповки заготовок без покрытия.
Другие способы получения сосудов с покрытием включают сухое электростатическое покрытие изготовленных заранее MDI-cocyдов порошком или покрытие их изнутри напылением смеси фторированный полимер/полимер с последующим отверждением. Изготовленные заранее MDI-сосуды можно также окунуть в образующую покрытие смесь фторуглеродный полимер/полимер с последующим отверждением, что делает их покрытыми как изнутри, так и снаружи. Смесь фторуглеродный полимер/полимер, кроме этого, может быть залита внутрь MDI-сосудов с последующим выливанием, в результате чего полимерное покрытие остается на внутренней стороне сосудов. Для упрощения технологии производства удобно изготовленные заранее MDI-сосуды покрывать смесью фторированный полимер/полимер с помощью напыления.
Смесь фторуглеродный полимер/полимер также может быть образована in situ на стенках сосуда с использованием полимеризации фторуглеродных мономеров в плазме. Фторуглеродная полимерная пленка может быть сформирована выдуванием внутрь MDI-сосудов с образованием оболочек. В качестве исходного материала для получения пленки могут быть использованы различные фторуглеродные полимеры, такие как ETFE, FEP и PTFE.
Подходящая для отверждения температура зависит от выбранной для образования покрытия смеси фторуглеродный полимер/полимер и применяемого способа покрытия. Однако в случае листового покрытия и покрытия напылением обычно требуются температуры, превышающие точку плавления полимера, например приблизительно на 50°С выше точки плавления, в течение промежутка времени вплоть до приблизительно 20 мин, а именно от приблизительно 5 до 10 мин, например в течение приблизительно 8 мин или как необходимо. Для приведенных ранее предпочтительных и наиболее предпочтительных смесей фторуглеродный полимер/полимер температуры отверждения лежат в интервале от приблизительно 300°С до приблизительно 400°С, например подходят температуры приблизительно от 350 до 380°С. Для полимеризации в плазме обычно можно использовать температуры, лежащие в интервале от приблизительно 20 до приблизительно 100°С.
Описанные в настоящем изобретении MDI могут быть изготовлены известными способами (Byron; патент США 5,345,980) с заменой обычных сосудов на сосуды с покрытием смесью фторированный полимер/полимер. То есть албутерол или его соль и другие компоненты препарата вводят в сосуд для аэрозоля, покрытый смесью фторированный полимер/полимер. Сосуд соединяют с крышкой, которой обжимают выходное отверстие. Суспензия лекарственного средства в жидком фторуглеродном пропелланте может быть введена через дозирующий клапан, как описано (патент США 5,345,980).
Описанные в настоящем изобретении MDI с внутренним покрытием смесью фторуглеродный полимер/полимер могут быть применимы в медицинской практике точно так же, как и используемые в настоящее время MDI без покрытия. Однако MDI по изобретению особенно полезны для хранения и дозирования ингаляционных лекарственных препаратов с гидрофторалкановыми фторуглеродными пропеллантами типа 134а, с небольшим содержанием, либо по существу не содержащих эксципиента, и которые имеют тенденцию к отложению или прилипанию к внутренней стороне стенок и других частей MDI-системы. В определенных случаях преимущество имеет ингаляционный лекарственный препарат, не содержащий эксципиента, например, в случае, когда у пациента может быть аллергия на эксципиент, либо когда лекарственное средство реагирует с эксципиентом.
MDI, содержащие лекарственные препараты, описанные здесь выше, MDI-системы и их использование для лечения респираторных заболеваний, например астмы, составляют дальнейший аспект настоящего изобретения.
Специалистам ясно, что модификации описанного здесь изобретения можно легко осуществить, не выходя за пределы сущности данного изобретения. Защита будет предоставлена всем описанным здесь изобретениям, включая любые подобные модификации.
Следующие неограничивающие примеры служат для иллюстрации настоящего изобретения.
Примеры
Пример 1 .
Стандартные MDI-сосуды емкостью 12,5 мл (Presspart Inc., Сагу, NC) были покрыты с помощью напыления (Livingstone Coatings, Charlotte, NC) первичным покрытием (DuPont 851-204) с отверждением в соответствии со стандартной методикой фирмы поставщика, после чего их еще раз покрывали с помощью напыления или FEP, или PFA (DuPont 856-200 и 857-200, соответственно) с отверждением в соответствии с той же стандартной методикой. Толщина покрытия составляет приблизительно от 10 до 50 мкм. Далее из указанных сосудов вытесняют воздух (заявка РСТ номер WO 94/22722 (РСТ/ЕР 94/00921)), их отверстия обжимают клапанами и через клапан заполняют суспензией, состоящей из приблизительно 29 мг сульфата албутерола в приблизительно 18,2 г Р134а.
Пример 2.
Стандартную алюминиевую пластину толщиной 0,46 мм (United Aluminium) покрывали FEP (DuPont 856-200) с помощью напыления (DuPont Wilmington, DE) с последующим отверждением. Толщина покрытия составляла приблизительно от 10 до 50 мкм. Указанной пластине далее придавали форму сосудов методом глубокой вытяжки (Presspart Inc., Сагу, NC). Из этих сосудов затем вытесняют воздух, их отверстия обжимают клапанами и через клапан заполняют суспензией, состоящей из приблизительно 12 мг сульфата албутерола в приблизительно 7,5 г Р134а.
Пример 3.
Стандартные MDI-сосуды емкостью 12,5 мл (Presspart Inc., Сагу, NC) покрывают с помощью напыления смесью PTFE-PES (DuPont), используя ее в качестве единственного покрытия, с последующим отверждением в соответствии со стандартной методикой фирмыпоставщика. Толщина покрытия составляет приблизительно от 1 до 20 мкм. Из этих сосудов затем вытесняют воздух, их отверстия обжимают клапанами и через клапан заполняют суспензией, состоящей из приблизительно 31,8 мг или приблизительно 15,4 мг микронизированного сульфата албутерола в приблизительно 19,8 г или приблизительно 9,6 г соответственно Р134а.
Пример 4.
Стандартные MDI-cocyды емкостью 12,5 мл (Presspart Inc., Сагу, NC) покрывают смесью PTFE-FEP-полиамидимид (DuPont) с помощью напыления с последующим отверждением в соответствии со стандартной методикой фирмыпоставщика. Толщина покрытия составляет приблизительно от 1 до 20 мкм. Из этих сосудов затем вытесняют воздух, их отверстия обжимают клапанами и через клапан заполняют суспензией, состоящей из приблизительно 31,8 мг или приблизительно 15,4 мг микронизированного сульфата албутерола в приблизительно 19,8 г или приблизительно 9,6 г соответственно Р134а.
Пример 5.
Стандартные MDI-сосуды емкостью 12,5 мл (Presspart Inc., Сагу, NC) покрывают порошком FEP (DuPont FEP 532) с помощью напыления, используя пистолет для нанесения порошкового материала в электростатическом поле. Толщина покрытия составляет приблизительно от 1 до 20 мкм. Из этих сосудов затем вытесняют воздух, их отверстия обжимают клапанами и через клапан заполняют суспензией, состоящей из приблизительно 31,8 мг или приблизительно
15,4 мг микронизированного сульфата албутерола в приблизительно 19,8 г или приблизительно 9,6 г соответственно Р134а.
Пример 6.
Стандартную алюминиевую пластину толщиной 0,46 мм (United Aluminium) покрывают FEP-бензогуанамином с помощью напыления с последующим отверждением. Указанной пластине далее придают форму сосудов методом глубокой вытяжки. Из этих сосудов затем вытесняют воздух, их отверстия обжимают клапанами и через клапан заполняют суспензией, состоящей из приблизительно 31,8 мг или приблизительно 15,4 мг тонкоизмельченного сульфата албутерола в приблизительно 19,8 г или приблизительно 9,6 г соответственно Р134а.
Пример 7.
Стандартные MDI-сосуды емкостью 12,5 мл (Presspart Inc., Сагу, NC) покрывают водной дисперсией РFА (Hoechst PFA6900n) с помощью напыления с последующим отверждением. Толщина покрытия составляет приблизительно от 1 до 20 мкм. Из этих сосудов затем вытесняют воздух, их отверстия обжимают клапанами и через клапан заполняют суспензией, состоящей из приблизительно 31,8 мг или приблизительно
15,4 мг микронизированного сульфата албутерола в приблизительно 19,8 г или приблизительно 9,6 г соответственно Р134а.
Пример 8.
Стандартные MDI-сосуды емкостью 12,5 мл (Presspart Inc., Сагу, NC) покрывают с помощью напыления смесью PTFE-PES (DuPont), используя ее в качестве единственного покрытия, с последующим отверждением в соответствии со стандартной методикой фирмыпоставщика. Толщина покрытия составляет приблизительно от 1 до 20 мкм. Из этих сосудов затем вытесняют воздух, их отверстия обжимают клапанами и через клапан заполняют суспензией, состоящей из приблизительно 28,9 мг микронизированного сульфата албутерола в приблизительно 18 г Р134а.
Пример 9.
Стандартные MDI-сосуды емкостью 12,5 мл (Presspart Inc., Сагу, NC) покрывают смесью PTFE-FEP-полиамидимид (DuPont) с помощью напыления с последующим отверждением в соответствии со стандартной методикой фирмыпоставщика. Толщина покрытия составляет приблизительно от 1 до 20 мкм. Из этих сосудов затем вытесняют воздух, их отверстия обжимают клапанами и через клапан заполняют суспензией, состоящей из приблизительно 28,9 мг микронизированного сульфата албутерола в приблизительно 18 г Р134а.
Пример 10.
Стандартные MDI-сосуды емкостью 12,5 мл (Presspart Inc., Сагу, NC) покрывают порошком FEP (DuPont FEP 532) с помощью пистолета для нанесения порошкового материала в электростатическом поле. Толщина покрытия составляет приблизительно от 1 до 20 мкм. Из этих сосудов затем вытесняют воздух, их отверстия обжимают клапанами и через клапан заполняют суспензией, состоящей из приблизительно 28,9 мг микронизированного сульфата албутерола в приблизительно 18 г Р134а.
Пример 11.
Стандартную алюминиевую пластину толщиной 0,46 мм (United Aluminium) покрывают FEP-бензогуанамином с помощью напыления с последующим отверждением. Указанной пластине далее придают форму сосудов методом глубокой вытяжки. Из этих сосудов затем вытесняют воздух, их отверстия обжимают клапанами и через клапан заполняют суспензией, состоящей из приблизительно 28,9 мг микронизированного сульфата албутерола в приблизительно 18 г Р134а.
Пример 12.
Стандартные MDI-сосуды емкостью 12,5 мл (Presspart Inc., Сагу, NC) покрывают водной дисперсией PFA (Hoechst PFA6900n) с помощью напыления с последующим отверждением. Толщина покрытия составляет приблизительно от 1 до 20 мкм. Из этих сосудов затем вытесняют воздух, их отверстия обжимают клапанами и через клапан заполняют суспензией, состоящей из приблизительно 28,9 мг микронизированного сульфата албутерола в приблизительно 18 г Р134а.
Примеры 13-17.
Повторяют примеры 3-7, за исключением того, что сосуды через клапан заполняют суспензией, состоящей из 29 мг микронизированного сульфата албутерола в приблизительно
21,4 г Р227.
Примеры 18-22.
Повторяют примеры 3-7, за исключением того, что сосуды через клапан заполняют 24 мг или 15 мг микронизированного сульфата албутерола в приблизительно 364 мг или 182 мг этанола, соответственно, и приблизительно 18,2 г Р134а.
Примеры 23-42.
Повторяют примеры 3-22, за исключением того, что используют модифицированные MDIсосуды емкостью 12,5 мл (Presspart Inc., Сагу, NC) с основанием существенно эллипсоидальной формы.
Установлено, что доза, выдаваемая протестированными MDI в условиях, копирующих условия их применения, остается постоянной по сравнению с контрольными MDI, содержащими сосуды без покрытия, демонстрирующими значительное уменьшение выдаваемой дозы по мере их использования.

Claims (24)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Дозирующий ингалятор, часть внутренних поверхностей которого или все внутренние поверхности которого покрыты полимерной смесью, содержащей один или более чем один фторуглеродный полимер в сочетании с одним или более чем одним нефторуглеродным полимером, для подачи ингаляционного лекарственного препарата, содержащего албутерол или его физиологически приемлемую соль и фторуглеродный пропеллант, возможно в сочетании с одним или более чем одним другим фармакологически активным агентом либо одним или более чем одним эксципиентом.
  2. 2. Ингалятор по п. 1 , отличающийся тем, что содержит указанный лекарственный препарат.
  3. 3. Ингалятор по п.2, отличающийся тем, что указанный лекарственный препарат дополнительно содержит поверхностно-активное вещество.
  4. 4. Ингалятор по п.2 или 3, отличающийся тем, что указанный лекарственный препарат дополнительно содержит полярный сорастворитель.
  5. 5. Ингалятор по п.2, отличающийся тем, что указанный лекарственный препарат содержит полярный сорастворитель в количестве от 0,01 до 5 мас.% относительно пропелланта, причем препарат по существу не содержит поверхностно -активного вещества.
  6. 6. Ингалятор по любому из пп.2-5, отличающийся тем, что указанный лекарственный препарат содержит албутерол или его физиологически приемлемую соль в сочетании с противовоспалительным стероидом или антиаллергическим средством.
  7. 7. Ингалятор по п.6, отличающийся тем, что указанный лекарственный препарат содержит албутерол или его физиологически приемлемую соль в сочетании с дипропионатом беклометазона или его физиологически приемлемым сольватом.
  8. 8. Ингалятор по п.2, отличающийся тем, что указанный лекарственный препарат состоит по существу из албутерола или его физиологически приемлемой соли, возможно в сочетании с одним или несколькими другими фармакологически активными агентами, и фторуглеродного пропелланта.
  9. 9. Ингалятор по п.8, отличающийся тем, что указанный лекарственный препарат состоит по существу из албутерола или его физиологически приемлемой соли в сочетании с противовоспалительным стероидом или антиаллергическим средством.
  10. 10. Ингалятор по п.9, отличающийся тем, что указанный лекарственный препарат состоит по существу из албутерола или его физиологически приемлемой соли в сочетании с дипропионатом беклометазона или его физиологически приемлемым сольватом.
  11. 11. Ингалятор по п.2, отличающийся тем, что указанный лекарственный препарат состоит по существу из албутерола или его физиологически приемлемой соли и фторуглеродного пропелланта.
  12. 12. Ингалятор по любому из пп.2-11, отличающийся тем, что указанный албутерол присутствует в форме сульфата.
  13. 13. Ингалятор по любому из пп.2-12, отличающийся тем, что фторуглеродный пропеллант представляет собой 1,1,1,2-тетрафторэтан, или
    1,1,1,2,3,3,3-гептафтор-н-пропан, или их смеси.
  14. 14. Ингалятор по п.13, отличающийся тем, что фторуглеродный пропеллант представляет собой 1,1,1,2-тетрафторэтан.
  15. 15. Ингалятор по любому из пп.1-14, содержащий сосуд, изготовленный из металла, причем часть внутренних металлических поверхностей или все внутренние металлические поверхности покрыты.
  16. 16. Ингалятор по п.15, отличающийся тем, что металл представляет собой алюминий или его сплав.
  17. 17. Ингалятор по любому из пп.1-16, отличающийся тем, что указанный фторуглеродный полимер представляет собой перфторуглеродный полимер.
  18. 18. Ингалятор по п.17, отличающийся тем, что указанный фторуглеродный полимер выбирают из PTFE, PFA, FEP и их смесей.
  19. 19. Ингалятор по любому из пп.1-18, отличающийся тем, что указанный фторуглеродный полимер находится в сочетании с нефторуглеродным полимером, выбранным из полиамида, полиимида, полиамидимида, полиэфирсульфона, полифениленсульфида и аминоформальдегидных термоотверждающихся смол.
  20. 20. Ингалятор по п.19, отличающийся тем, что указанный фторуглеродный полимер находится в сочетании с нефторуглеродным полимером, выбранным из полиамидимида и полиэфирсульфона.
  21. 21. Ингалятор по любому из пп.1-20, отличающийся тем, что указанная полимерная смесь содержит PTFE и полиэфирсульфон.
  22. 22. Ингалятор по любому из пп.1-21, отличающийся тем, что содержит по существу эллипсоидальное основание.
  23. 23. Ингаляционная дозирующая система, содержащая дозирующий ингалятор по любому из пп. 1-22, вмонтированный в соответствующее каналообразующее приспособление для пероральной или назальной ингаляции лекарственного препарата.
  24. 24. Применение ингаляционной дозирующей системы по п.23 для лечения респираторных заболеваний.
EA199700231A 1995-04-14 1996-04-10 Дозирующий ингалятор для албутерола EA000890B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42237195A 1995-04-14 1995-04-14
US58486096A 1996-01-05 1996-01-05
PCT/US1996/005002 WO1996032099A1 (en) 1995-04-14 1996-04-10 Metered dose inhaler for albuterol

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199700231A1 EA199700231A1 (ru) 1998-02-26
EA000890B1 true EA000890B1 (ru) 2000-06-26

Family

ID=27025574

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199700231A EA000890B1 (ru) 1995-04-14 1996-04-10 Дозирующий ингалятор для албутерола

Country Status (33)

Country Link
US (2) US6131566A (ru)
EP (3) EP1157749B1 (ru)
JP (1) JPH11509433A (ru)
KR (1) KR100496836B1 (ru)
CN (1) CN1217654C (ru)
AP (1) AP791A (ru)
AT (2) ATE219934T1 (ru)
AU (1) AU710382B2 (ru)
BG (1) BG64075B1 (ru)
BR (1) BR9604976A (ru)
CA (3) CA2361954C (ru)
CY (1) CY2402B1 (ru)
CZ (1) CZ292578B6 (ru)
DE (2) DE69622166T2 (ru)
DK (1) DK0820279T3 (ru)
EA (1) EA000890B1 (ru)
EE (1) EE03997B1 (ru)
ES (2) ES2179192T3 (ru)
GE (1) GEP20002254B (ru)
HK (1) HK1009398A1 (ru)
HU (1) HU219900B (ru)
IS (1) IS4577A (ru)
NO (1) NO316588B1 (ru)
NZ (1) NZ306278A (ru)
OA (1) OA10627A (ru)
PL (1) PL180900B1 (ru)
PT (1) PT820279E (ru)
RO (1) RO119118B1 (ru)
SI (1) SI0820279T1 (ru)
SK (1) SK281746B6 (ru)
TR (1) TR199701167T1 (ru)
UA (1) UA50734C2 (ru)
WO (1) WO1996032099A1 (ru)

Families Citing this family (175)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EE04004B1 (et) * 1995-04-14 2003-04-15 Glaxo Wellcome Inc. Flutikasoonpropionaati doseeriv inhalaator
BR9604977A (pt) * 1995-04-14 1998-06-09 Glaxo Wellcome Inc Inalador de dose medida sistema inalador de dose medida e uso do mesmo
CA2361954C (en) * 1995-04-14 2003-07-08 Smithkline Beecham Corporation Metered dose inhaler for albuterol
KR19980703850A (ko) * 1995-04-14 1998-12-05 그레이엄브레레톤 베클로메타손 디프로피오네이트용 계량 흡입기
GB9526392D0 (en) 1995-12-22 1996-02-21 Glaxo Group Ltd Medicaments
US6120752A (en) * 1997-05-21 2000-09-19 3M Innovative Properties Company Medicinal aerosol products containing formulations of ciclesonide and related steroids
TW533865U (en) * 1997-06-10 2003-05-21 Glaxo Group Ltd Dispenser for dispensing medicament and actuation indicating device
US20010031244A1 (en) * 1997-06-13 2001-10-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical aerosol composition
GB2338951B (en) * 1997-09-03 2000-06-21 Bespak Plc Improvements in or relating to metering valves for pressuriseddispensing containers
US20030103906A1 (en) * 1997-10-14 2003-06-05 Smithkline Beecham Corporation Metered dose inhaler having internal surfaces coated with fluorocarbon polymer
US6086376A (en) * 1998-01-30 2000-07-11 Rtp Pharma Inc. Dry aerosol suspension of phospholipid-stabilized drug microparticles in a hydrofluoroalkane propellant
GB9814717D0 (en) * 1998-02-23 1998-09-02 Bespak Plc Improvements in drug delivery devices
EA002639B1 (ru) † 1998-02-23 2002-08-29 Глаксо Груп Лимитед Усовершенствования в устройствах для дозирования лекарств
GB9805938D0 (en) * 1998-03-19 1998-05-13 Glaxo Group Ltd Valve for aerosol container
EP1102579B1 (de) * 1998-08-04 2003-03-19 Jago Research Ag Medizinische aerosolformulierungen
GB2340759B (en) * 1998-08-26 2003-05-07 Bespak Plc Improvements in drug delivery devices
GB9820937D0 (en) * 1998-09-26 1998-11-18 Glaxo Group Ltd Inhalation device
IT1303788B1 (it) * 1998-11-25 2001-02-23 Chiesi Farma Spa Formulazioni di aerosol medicinali.
DZ2947A1 (fr) * 1998-11-25 2004-03-15 Chiesi Farma Spa Inhalateur à compteur de dose sous pression.
US6352152B1 (en) 1998-12-18 2002-03-05 Smithkline Beecham Corporation Method and package for storing a pressurized container containing a drug
US6390291B1 (en) 1998-12-18 2002-05-21 Smithkline Beecham Corporation Method and package for storing a pressurized container containing a drug
US6315112B1 (en) 1998-12-18 2001-11-13 Smithkline Beecham Corporation Method and package for storing a pressurized container containing a drug
US6315985B1 (en) * 1999-06-18 2001-11-13 3M Innovative Properties Company C-17/21 OH 20-ketosteroid solution aerosol products with enhanced chemical stability
IT1313553B1 (it) 1999-07-23 2002-09-09 Chiesi Farma Spa Formulazioni ottimizzate costituite da soluzioni di steroidi dasomministrare per inalazione.
GB9918573D0 (en) * 1999-08-07 1999-10-06 Glaxo Group Ltd Valve
CO5270018A1 (es) * 1999-12-11 2003-04-30 Glaxo Group Ltd Distribuidor de medicamento
EP1235606A1 (en) * 1999-12-11 2002-09-04 Glaxo Group Limited Medicament dispenser
IT1317720B1 (it) * 2000-01-07 2003-07-15 Chiesi Farma Spa Dispositivo per la somministrazione di aerosol dosati pressurizzati inpropellenti idrofluoroalcani.
IT1317846B1 (it) 2000-02-22 2003-07-15 Chiesi Farma Spa Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva.
DE60133723T2 (de) 2000-02-28 2009-07-02 PharmaKodex Ltd., Chippenham Verabreichungssystemen für oral anzuwendende arzneimittel
EP1263491A2 (en) * 2000-03-01 2002-12-11 Glaxo Group Limited Metered dose inhaler
IT1318514B1 (it) * 2000-05-12 2003-08-27 Chiesi Farma Spa Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari.
HU230804B1 (hu) 2000-05-22 2018-06-28 Chiesi Farmaceutici S.P.A Gyógyászati célú stabil aeroszol összetétel, inhalátor az aeroszol pontos adagolásához és eljárás ennek feltöltésére
GB0015043D0 (en) 2000-06-21 2000-08-09 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
AU2001270074A1 (en) 2000-06-22 2002-01-02 Glaxo Group Limited Method and package for storing a pressurized container containing a drug
GB0021024D0 (en) * 2000-08-29 2000-10-11 Glaxo Group Ltd Inhalation device
EP1318952A2 (en) 2000-09-18 2003-06-18 Glaxo Group Limited Coated can for a metered dose inhaler
GB2367756B (en) 2000-10-12 2003-01-08 Bespak Plc Dispensing apparatus
US7247704B2 (en) * 2000-12-18 2007-07-24 Arriva Pharmaceuticals, Inc. Multifunctional protease inhibitors and their use in treatment of disease
MXPA03005697A (es) * 2000-12-22 2003-10-06 Glaxo Group Ltd Inhalador de dosis medida para xinafoato de salmeterol.
GB0106046D0 (en) * 2001-03-12 2001-05-02 Glaxo Group Ltd Canister
EP1241113A1 (en) 2001-03-12 2002-09-18 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Inhaler with means for improving chemical stability of medicinal aerosol solution contained therein
US6455028B1 (en) 2001-04-23 2002-09-24 Pharmascience Ipratropium formulation for pulmonary inhalation
GB2375098B (en) 2001-04-30 2003-08-27 Bespak Plc Improvements in valves for pressurised dispensing containers
US7645442B2 (en) 2001-05-24 2010-01-12 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Rapid-heating drug delivery article and method of use
US7458374B2 (en) 2002-05-13 2008-12-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Method and apparatus for vaporizing a compound
US20030051728A1 (en) 2001-06-05 2003-03-20 Lloyd Peter M. Method and device for delivering a physiologically active compound
US20070122353A1 (en) 2001-05-24 2007-05-31 Hale Ron L Drug condensation aerosols and kits
ATE267591T1 (de) 2001-07-02 2004-06-15 Chiesi Farma Spa Optimierte tobramycin-formulierung zur aerosolbildung
GB2377694A (en) * 2001-07-17 2003-01-22 Bespak Plc Dispensing apparatus
US7767872B2 (en) * 2001-09-06 2010-08-03 Mpg Biotechnologies, Llc Thimerosal removal device
US8440791B2 (en) * 2001-09-06 2013-05-14 Mgp Biotechnologies, Llc Thimerosal removal device
GB0122725D0 (en) * 2001-09-21 2001-11-14 Glaxo Group Ltd Drug dispensing components
GB0130703D0 (en) * 2001-12-21 2002-02-06 Glaxo Group Ltd Particles
GB2384190A (en) * 2002-01-22 2003-07-23 Bespak Plc Dispensing device for a powdered product
PL372106A1 (en) 2002-02-13 2005-07-11 Glaxo Group Limited Carboxylic acid compounds for use as surfactants
JP2005523905A (ja) * 2002-03-01 2005-08-11 キエシ・フアルマチエウテイチ・ソチエタ・ペル・アチオニ ホルモテロール（ｆｏｒｍｏｔｅｒｏｌ）超微細調合物
GB0205327D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Glaxo Group Ltd compounds
GB0207906D0 (en) * 2002-04-05 2002-05-15 3M Innovative Properties Co Formoterol and mometasone aerosol formulations
GB0207899D0 (en) * 2002-04-05 2002-05-15 3M Innovative Properties Co Formoterol and cielesonide aerosol formulations
US6830046B2 (en) 2002-04-29 2004-12-14 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Metered dose inhaler
WO2004024308A1 (en) * 2002-09-13 2004-03-25 Glaxo Group Limited Coated blending system
US20030051727A1 (en) * 2002-11-04 2003-03-20 Haan Richard J Aerosol mdi overcap containing desiccant
US20040105818A1 (en) 2002-11-26 2004-06-03 Alexza Molecular Delivery Corporation Diuretic aerosols and methods of making and using them
US7913688B2 (en) 2002-11-27 2011-03-29 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Inhalation device for producing a drug aerosol
WO2004052835A1 (en) * 2002-12-10 2004-06-24 Sepracor Inc. Levalbuterol salt
AU2003293361A1 (en) * 2002-12-18 2004-07-29 Glaxo Group Limited Drug delivery system with vented mouthpiece
US20040234916A1 (en) 2003-05-21 2004-11-25 Alexza Molecular Delivery Corporation Optically ignited or electrically ignited self-contained heating unit and drug-supply unit employing same
JP4607112B2 (ja) 2003-08-11 2011-01-05 グラクソ グループ リミテッド 医薬定量噴霧式吸入器及び前記吸引器に関連する方法
US20050172958A1 (en) * 2003-08-20 2005-08-11 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Inhalation device and system for the remote monitoring of drug administration
CA2536876A1 (en) 2003-08-29 2005-03-17 Glaxo Group Limited Pharmaceutical metered dose inhaler and methods relating thereto
JP2007509941A (ja) * 2003-10-28 2007-04-19 グラクソ　グループ　リミテッド ラクトース無水物を用いる吸入医薬製剤およびその投与方法
US7481213B2 (en) * 2004-02-11 2009-01-27 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Medicament dispenser
US7467630B2 (en) * 2004-02-11 2008-12-23 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Medicament dispenser
EP1595531A1 (en) 2004-05-13 2005-11-16 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers
IL177103A0 (en) * 2004-02-27 2006-12-10 Chiesi Farma Spa Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers
US7540286B2 (en) 2004-06-03 2009-06-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
SI1831227T1 (sl) * 2004-12-17 2013-09-30 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Nove heterociklične spojine uporabne za zdravljenje vnetnih in alergijskih motenj
MX2007007345A (es) * 2004-12-17 2007-09-07 Glenmark Pharmaceuticals Sa Compuestos heterociclicos novedosos utiles para el tratamiento de trastornos inflamatorios y alergicos.
ES2613391T3 (es) 2005-02-10 2017-05-24 Glaxo Group Limited Procedimientos de fabricación de lactosa que utilizan técnicas de preclasificación y formulaciones farmacéuticas formadas a partir de la misma
EP1858528A2 (en) * 2005-02-10 2007-11-28 Glaxo Group Limited Process for crystallizing lactose particles for use in pharmaceutical formulations
BRPI0614548A2 (pt) * 2005-08-08 2011-03-29 Novartis Ag embalagem isolada para inaladores de dose medida
US8367734B1 (en) 2005-08-11 2013-02-05 Amphastar Pharmaceuticals Inc. Stable epinephrine suspension formulation with high inhalation delivery efficiency
EA200801997A1 (ru) 2006-04-20 2009-04-28 Глаксо Груп Лимитед Новые соединения
US20070272768A1 (en) * 2006-05-26 2007-11-29 Williams Donald R Water-Based Airless Adhesive Application Container
US20070286814A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-13 Medispray Laboratories Pvt. Ltd. Stable aerosol pharmaceutical formulations
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US8342172B2 (en) * 2007-02-05 2013-01-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Instrumented metered-dose inhaler and methods for predicting disease exacerbations
MX2009008582A (es) 2007-02-11 2009-10-30 Map Pharmaceuticals Inc Metodo para la administracion terapeutica de dihidroergotamina para permitir un rapido alivio de la migraña mientras se minimiza el perfil de efectos secundarios.
US20080216828A1 (en) 2007-03-09 2008-09-11 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Heating unit for use in a drug delivery device
WO2009006137A1 (en) * 2007-07-03 2009-01-08 Glaxo Group Limited Aerosol canister employing a polymeric film having improved moisture barrier properties
JP5571560B2 (ja) 2007-11-06 2014-08-13 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 医薬品吸入装置及びそれらの構成要素
GB0721737D0 (en) 2007-11-06 2007-12-19 3M Innovative Properties Co Medicinal inhalation devices and components thereof
GB0721739D0 (en) 2007-11-06 2007-12-19 3M Innovative Properties Co medicinal inhalation devices and components thereof
US8227027B2 (en) 2007-12-07 2012-07-24 Presspart Gmbh & Co. Kg Method for applying a polymer coating to an internal surface of a container
EP2077132A1 (en) 2008-01-02 2009-07-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Dispensing device, storage device and method for dispensing a formulation
JP5502077B2 (ja) 2008-06-05 2014-05-28 グラクソ グループ リミテッド 新規な化合物
ES2566339T3 (es) 2008-06-05 2016-04-12 Glaxo Group Limited Derivados de 4-carboxamida indazol útiles como inhibidores de PI3-quinasas
GB2467758A (en) * 2009-02-12 2010-08-18 Consort Medical Plc Metered dose inhaler with internal coating of siloxane and/or silazane
JP5656880B2 (ja) 2009-03-09 2015-01-21 グラクソ グループ リミテッドＧｌａｘｏ Ｇｒｏｕｐ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としての４−オキサジアゾール−２−イル−インダゾール
WO2010102968A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Glaxo Group Limited Indole derivatives as ikk2 inhibitors
EP2408769A1 (en) 2009-03-17 2012-01-25 Glaxo Group Limited Pyrimidine derivatives used as itk inhibitors
EP2408915A2 (en) 2009-03-19 2012-01-25 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GATA BINDING PROTEIN 3 (GATA3) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US20120035247A1 (en) 2009-03-19 2012-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Signal Transducer and Activator of Transcription 6 (STAT6) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
CN102439151A (zh) 2009-03-19 2012-05-02 默沙东公司 使用短干扰核酸（siNA）的RNA干扰介导的BTB和CNC同系物1，碱性亮氨酸拉链转录因子1（Bach1）基因表达的抑制
US20120016011A1 (en) 2009-03-19 2012-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Connective Tissue Growth Factor (CTGF) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
WO2010111464A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
JP2012521764A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いた胸腺間質性リンパ球新生因子（ＴＳＬＰ）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
WO2010111468A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE NERVE GROWTH FACTOR BETA CHAIN (NGFß) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (SINA)
SG174581A1 (en) 2009-03-27 2011-10-28 Merck Sharp & Dohme RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE INTERCELLULAR ADHESION MOLECULE 1 (ICAM-1)GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
EP2411019A2 (en) 2009-03-27 2012-02-01 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 1 (STAT1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US10011906B2 (en) 2009-03-31 2018-07-03 Beohringer Ingelheim International Gmbh Method for coating a surface of a component
DK2899191T3 (da) 2009-04-30 2017-11-13 Glaxo Group Ltd Oxazol-substituerede indazoler som pi3-kinaseinhibitorer
BRPI1007653A2 (pt) 2009-05-06 2019-09-24 3M Innovative Properties Co "dispositivos para inalação de insumos medicinais e componentes dos mesmos"
CN102460635B (zh) 2009-05-06 2014-12-24 3M创新有限公司 对容器进行等离子体处理的装置和方法
WO2010129753A1 (en) 2009-05-06 2010-11-11 3M Innovative Properties Company Medicinal inhalation device
EP3508239B1 (de) 2009-05-18 2020-12-23 Boehringer Ingelheim International GmbH Adapter, inhalationseinrichtung und zerstäuber
US20110070555A1 (en) * 2009-09-21 2011-03-24 Garrison Dental Solutions Matrix band for dental applications
US20120180785A1 (en) 2009-09-29 2012-07-19 Helen Mary Trill Pressurized Metered Dose Inhalers
GB0918150D0 (en) 2009-10-16 2009-12-02 Jagotec Ag Improved formulations
MX2012005711A (es) 2009-11-17 2012-10-05 Cipla Ltd Soluciones de inhalacion.
EP2504051B1 (en) 2009-11-25 2019-09-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Nebulizer
US10016568B2 (en) * 2009-11-25 2018-07-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
JP5715640B2 (ja) 2009-11-25 2015-05-13 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ネブライザ
JP2013512880A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 グラクソ グループ リミテッド Ｐｉ３−キナーゼ阻害剤としてのインダゾール誘導体
EP2507226A1 (en) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Novel compounds
JP2013512879A (ja) 2009-12-03 2013-04-18 グラクソ グループ リミテッド Ｐｉ３キナーゼの阻害剤としてのベンズピラゾール誘導体
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
EP2585151B1 (en) 2010-06-24 2018-04-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Nebulizer
CN103068980B (zh) 2010-08-02 2017-04-05 瑟纳治疗公司 使用短干扰核酸（siNA）的RNA干扰介导的联蛋白（钙粘蛋白关联蛋白质），β1（CTNNB1）基因表达的抑制
KR102072631B1 (ko) 2010-08-17 2020-02-03 시르나 쎄러퓨틱스 인코퍼레이티드 짧은 간섭 핵산 （ｓｉＮＡ）을 사용한 Ｂ형 간염 바이러스 （ＨＢＶ） 유전자 발현의 ＲＮＡ 간섭 매개 억제
EP2609106A4 (en) 2010-08-26 2014-03-19 Merck Sharp & Dohme RNA INTERFERENCE-MEDIATED INHIBITION OF EXPRESSION OF PHD2 GENE (PROLYL HYDROXYLASE DOMAIN 2) USING SMALL INTERFERING NUCLEIC ACID (PANI)
RS54286B1 (en) 2010-09-08 2016-02-29 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited POLYMORPHS AND SALTS N- [5- [4- (5 - {[(2R, 6S) -2,6-DIMETHYL-4-MORPHOLINYL] METHYL} -1,3-OXAZOL-2-yl) -1H-INDAZZOL- 6-IL] -2 (methyloxy) -3-pyridinyl] -methanesulfonamide
JP5876051B2 (ja) 2010-09-08 2016-03-02 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ インフルエンザウィルス感染の治療に使用するためのインダゾール誘導体
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
EP3766975A1 (en) 2010-10-29 2021-01-20 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
USD666097S1 (en) 2010-11-01 2012-08-28 Colgate-Palmolive Company Cap for a container
USD666096S1 (en) 2010-11-01 2012-08-28 Colgate-Palmolive Company Cap for a container
USD666099S1 (en) 2010-11-01 2012-08-28 Colgate-Palmolive Company Cap for a container
USD666098S1 (en) 2010-11-01 2012-08-28 Colgate-Palmolive Company Cap for a container
USD666493S1 (en) 2010-11-01 2012-09-04 Colgate-Palmolive Company Cap for a container
USD666492S1 (en) 2010-11-01 2012-09-04 Colgate-Palmolive Company Cap for a container
EP2694220B1 (de) 2011-04-01 2020-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Medizinisches gerät mit behälter
US9827384B2 (en) 2011-05-23 2017-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
CA2861496A1 (en) 2012-02-06 2013-08-15 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Pi3k inhibitors for treating cough
WO2013152894A1 (de) 2012-04-13 2013-10-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Zerstäuber mit kodiermitteln
US20150299696A1 (en) 2012-05-02 2015-10-22 Sirna Therapeutics, Inc. SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA) COMPOSITIONS
PL2877467T3 (pl) 2012-07-26 2017-08-31 Glaxo Group Limited 2-(azaindolo-2-ylo)benzoimidazole jako inhibitory pad4
MX2015006457A (es) 2012-11-30 2015-08-14 Hoffmann La Roche Inhibidores de la tirosina cinasa de bruton.
AU2013356383B2 (en) 2012-12-06 2017-08-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Disulfide masked prodrug compositions and methods
WO2015018904A1 (en) 2013-08-09 2015-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
EP2835146B1 (en) 2013-08-09 2020-09-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Nebulizer
MY184292A (en) 2013-09-22 2021-03-30 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
CA2923995A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Pi3k inhibitor for treatment of respiratory disease
JP6475707B2 (ja) 2013-10-17 2019-02-27 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 呼吸器疾患の治療のためのｐｉ３ｋ阻害剤
HUE055604T2 (hu) 2014-05-07 2021-12-28 Boehringer Ingelheim Int Porlasztó
JP6580070B2 (ja) 2014-05-07 2019-09-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 容器、ネブライザ、及び使用
BR112016023932B1 (pt) 2014-05-07 2022-11-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizador
AU2015338717B2 (en) 2014-10-31 2018-12-20 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Powder formulation
US11324746B2 (en) 2014-12-22 2022-05-10 Arovella Therapeutics Limited Use of anagrelide for treating cancer
CN107849015B (zh) 2015-05-21 2021-03-19 葛兰素知识产权发展有限公司 作为pad4抑制剂的苯并咪唑衍生物
CA3004492A1 (en) 2015-11-18 2017-05-26 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Pharmaceutical compositions of ribavirin
GB201602527D0 (en) 2016-02-12 2016-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
EP3497100A1 (en) 2016-08-08 2019-06-19 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds
DE112017007053T5 (de) 2017-02-14 2019-10-31 Presspart Gmbh & Co. Kg Verfahren zum dichtenden Verbinden eines Kanisters und einer oberen Abdeckung
GB201706102D0 (en) 2017-04-18 2017-05-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
GB201712081D0 (en) 2017-07-27 2017-09-13 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
GB201717996D0 (en) * 2017-10-31 2017-12-13 Portal Medical Ltd Medicament dispenser device
UY38051A (es) 2018-01-17 2019-08-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd INHIBIDORES DE LA PI4KIIIß
US10751339B2 (en) 2018-01-20 2020-08-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
EP3806939B1 (en) * 2018-06-13 2024-04-10 Puff-Ah Pty Ltd Apparatus for use in delivering respiratory drugs
CN110840864B (zh) * 2019-12-20 2022-02-22 广州健康元呼吸药物工程技术有限公司 一种β2受体激动剂吸入气雾剂及包含该吸入气雾剂的产品
WO2022179967A1 (en) 2021-02-23 2022-09-01 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Vadadustat for treating covid-19 in a hospitalized subject

Family Cites Families (118)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2562118A (en) * 1950-02-09 1951-07-24 Du Pont Polytetrafluoroethylene coating compositions
US2968427A (en) * 1955-06-28 1961-01-17 Meshberg Philip Valve for aerosol container
NL95166C (ru) * 1954-09-20
GB878409A (en) * 1957-03-26 1961-09-27 United Drug And Chemical Compa Improvements in or relating to dispensing devices
US2886217A (en) * 1957-05-20 1959-05-12 Riker Laboratories Inc Dispensing device
US2892576A (en) * 1957-11-14 1959-06-30 Lawrence T Ward Metering button valve assembly
US2980301A (en) * 1958-09-02 1961-04-18 Riker Laboratories Inc Metering valve for aerosol container
GB864392A (en) * 1958-11-10 1961-04-06 Rexall Drug Company Ltd Improvements in or relating to dispensing devices for aerosols
US3506737A (en) * 1965-10-23 1970-04-14 Owens Illinois Inc Glass aerosol bottles and method for making same
GB1200886A (en) * 1966-09-23 1970-08-05 Allen & Hanburys Ltd Phenylaminoethanol derivatives
GB1191700A (en) * 1967-02-27 1970-05-13 Ekco Prod Inc Coated Metalware
FR1584784A (ru) * 1968-08-13 1970-01-02
BE755555A (fr) 1969-09-02 1971-03-01 Richardson Merrell Inc Derives de quinoxaline
FR2082593A5 (en) * 1970-03-20 1971-12-10 Oreal Aerosol can prodn
US3739950A (en) * 1971-04-05 1973-06-19 J Gorman Aerosol inhalation apparatus
NO134730L (ru) 1971-07-19 1900-01-01
LU63737A1 (ru) * 1971-08-17 1972-01-04
US4087026A (en) * 1971-09-15 1978-05-02 Petterson Tor H Barrier package
US3896602A (en) * 1971-09-15 1975-07-29 Tor H Petterson Method of manufacturing of a barrier package
FR2159593A5 (fr) * 1971-11-04 1973-06-22 Skm Sa Installation de peinture par pulverisation
US4143204A (en) * 1971-12-27 1979-03-06 E. I. Du Pont De Nemours And Company Articles coated with fluorocarbon resins
DE2227142A1 (de) * 1972-06-03 1973-12-13 Pampus Kg Rohre und behaelter aus glasfaserverstaerktem kunststoff und einer auskleidung, zum beispiel aus ptfe
US3962171A (en) * 1973-03-02 1976-06-08 Mcgarry & Waters Composition for protecting surfaces
US3929537A (en) * 1973-07-19 1975-12-30 Austral Erwin Engineering Co Preparation of plastic-metal laminates
GB1426342A (en) * 1973-11-19 1976-02-25 Ici Ltd Coating compositions
FR2267496A1 (en) 1974-04-11 1975-11-07 Sidel Sa Method of sealing valve on aerosol container - uses internally ribbed sleeve over ribbed valve and sleeve
US4180609A (en) * 1975-07-11 1979-12-25 E. I. Du Pont De Nemours And Company Article coated with fluoropolymer finish with improved scratch resistance
US4167605A (en) * 1975-07-29 1979-09-11 Imperial Chemical Industries Limited Article with antistick coating and composition
BE858111A (fr) * 1976-08-26 1978-02-27 Union Carbide Corp Enveloppe de recipient distributeur d'aerosol et son procede de realisation
GB2003415A (en) * 1977-09-02 1979-03-14 American Can Co Improvements relating to the manufacture of containers
US4125152A (en) * 1977-09-19 1978-11-14 Borg-Warner Corporation Scale resistant heat transfer surfaces and a method for their preparation
JPS5920547B2 (ja) * 1979-07-04 1984-05-14 東洋製罐株式会社 溶接缶
DE2947025A1 (de) * 1979-11-22 1981-06-04 Glyco-Metall-Werke Daelen & Loos Gmbh, 6200 Wiesbaden Zwei- oder mehrschicht-verbundwerkstoff
ZA807387B (en) * 1979-12-08 1981-11-25 Metal Box Co Ltd Containers
PH24267A (en) * 1980-02-15 1990-05-29 Glaxo Group Ltd Androstane carbothioates and pharmaceutical compositions containing the same
GB2077229B (en) * 1980-05-16 1983-08-03 Neotechnic Eng Ltd Valve assembly for a pressurized aerosoldispensing container
GB2105189B (en) 1981-07-24 1985-03-20 Fisons Plc Inhalation drugs
ZW6584A1 (en) * 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
NZ212911A (en) * 1984-07-31 1988-06-30 Glaxo Group Ltd Aerosol dispensing device; actuator lever acts when cover in open position
DE3677811D1 (de) * 1985-04-19 1991-04-11 Nippon Steel Corp Buechse und verfahren zur herstellung von buechsen.
NL8501767A (nl) * 1985-06-19 1987-01-16 Euro Technical Oilservices Bv Inrichting voor het behandelen van een verontreinigingen bevattende vloeistof.
DE3778727D1 (de) * 1986-02-27 1992-06-11 Nippon Kokan Kk Grundbeschichtete metallplatte.
JPS6312445A (ja) * 1986-06-24 1988-01-19 東洋製罐株式会社 イ−ジイオ−プン蓋付缶体及びその製法
US5536583A (en) * 1986-07-01 1996-07-16 Edlon Products, Inc. Polymer metal bonded composite and method of producing same
US4897439A (en) * 1986-07-01 1990-01-30 Edlon Products, Inc. Polymer-metal bonded composite and method of producing same
EP0260084B1 (en) * 1986-09-08 1992-12-30 Asia Can Company Limited Metal container and method of manufacturing the same
US4819834A (en) * 1986-09-09 1989-04-11 Minnesota Mining And Manufacturing Company Apparatus and methods for delivering a predetermined amount of a pressurized fluid
EP0327777A1 (fr) 1988-02-12 1989-08-16 S.A. DES ETABLISSEMENTS STAUBLI (France) Capteur de déplacement pour machines automatiques
GB2205297B (en) * 1987-06-05 1991-06-19 Lin Pac Mouldings A container assembly
BR8807106A (pt) * 1987-06-26 1989-10-31 Werding Winfried J Dispositivo para armazenagens e fornecimento controlado de produtos que se encontram sob pressao
DE8709978U1 (ru) * 1987-07-21 1987-10-08 A. U. K. Mueller Gmbh & Co Kg, 4000 Duesseldorf, De
GB8724242D0 (en) * 1987-10-15 1987-11-18 Metal Box Plc Laminated metal sheet
GB8724243D0 (en) * 1987-10-15 1987-11-18 Metal Box Plc Laminates of polyolefin-based film
IT1223451B (it) * 1987-11-24 1990-09-19 Coster Tecnologie Speciali Spa Procedimento per ottenere fondelli metallici protetti per valvole per aerosol e simili
GB2214891A (en) * 1988-02-05 1989-09-13 Fibrenyle Ltd Containers for pressurized material
JP2562343B2 (ja) * 1988-02-23 1996-12-11 北海製罐株式会社 エアゾール容器及びエアゾール製品
EP0338670B1 (en) 1988-03-22 1994-05-11 FISONS plc Pharmaceutical Compositions
FI94342C (fi) 1988-03-29 1995-08-25 Ciba Geigy Ag Menetelmä uusien alkanofenonien valmistamiseksi
JPH0289633A (ja) * 1988-05-20 1990-03-29 Sumitomo Electric Ind Ltd フッ素樹脂被覆物
US4902318A (en) * 1988-05-25 1990-02-20 The United States Of America As Represented By The Administrator Of The Environmental Protection Agency Inlet apparatus for gas-aerosol sampling
US4961966A (en) * 1988-05-25 1990-10-09 The United States Of America As Represented By The Administrator Of The Environmental Protection Agency Fluorocarbon coating method
JPH0267374A (ja) * 1988-08-31 1990-03-07 Takeuchi Press Ind Co Ltd エアゾール缶容器
GB8828477D0 (en) * 1988-12-06 1989-01-05 Riker Laboratories Inc Medical aerosol formulations
US5225183A (en) * 1988-12-06 1993-07-06 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
GB8903629D0 (en) * 1989-02-17 1989-04-05 Metal Box Plc Metal/polymer laminates
US5176132A (en) * 1989-05-31 1993-01-05 Fisons Plc Medicament inhalation device and formulation
US5006383A (en) * 1989-06-28 1991-04-09 The Dow Chemical Company Polymeric blend and laminated structures prepared therefrom
FR2650219B1 (fr) * 1989-07-06 1991-10-04 Pechiney Rhenalu Procede d'obtention de materiaux multicouches aptes a etre transformes par emboutissage ou emboutissage-etirage en corps creux
FR2649359B1 (fr) * 1989-07-06 1993-02-12 Cebal Bande ou portion de bande pour emboutissage ou emboutissage-etirage, et son utilisation
JP2600387B2 (ja) * 1989-09-06 1997-04-16 東洋紡績株式会社 金属貼合せ用ポリエステルフィルム
US5208226A (en) * 1989-09-08 1993-05-04 Glaxo Group Limited Medicaments
US5270305A (en) * 1989-09-08 1993-12-14 Glaxo Group Limited Medicaments
GB8921222D0 (en) * 1989-09-20 1989-11-08 Riker Laboratories Inc Medicinal aerosol formulations
US5345980A (en) 1989-09-21 1994-09-13 Glaxo Group Limited Method and apparatus an aerosol container
JPH03199699A (ja) * 1989-12-27 1991-08-30 Ntn Corp ターボ分子ポンプ
GB9000984D0 (en) * 1990-01-16 1990-03-14 Hoechst U K Limited Polymers D Aerosol container
US5043191A (en) * 1990-02-27 1991-08-27 Miles Inc. Method of protecting hard surfaces
DE4009397A1 (de) * 1990-03-23 1991-09-26 Weidenhammer Packungen Dosenartige verpackung fuer fliessfaehige produkte
US5083685A (en) * 1990-06-28 1992-01-28 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Vessel for aerosol
GB9015522D0 (en) * 1990-07-13 1990-08-29 Braithwaite Philip W Inhaler
DE4023909A1 (de) * 1990-07-27 1992-01-30 Wild Rudolf Gmbh & Co Wiederverwendbarer behaelter aus kunststoff sowie seine herstellung und verwendung
GB9024365D0 (en) * 1990-11-09 1991-01-02 Glaxo Group Ltd Medicaments
EP0487200B1 (en) * 1990-11-14 2000-06-21 Titeflex Corporation Fluoropolymer aluminium laminate
WO1992010309A1 (en) * 1990-12-12 1992-06-25 E.I. Du Pont De Nemours And Company Non-stick coating system with ptfe and pfa or fep for concentration gradient
US5168107A (en) * 1990-12-12 1992-12-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company Non-stick coating system with PTFE of two low melt viscosities for concentration gradient
JPH06501974A (ja) * 1990-12-12 1994-03-03 イー・アイ・デユポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 濃度勾配のために熔融粘度の異なるｐｔｆｅを用いた非−粘着塗料系
GB9027234D0 (en) * 1990-12-15 1991-02-06 Harris Pharma Ltd An inhalation device
US5290539A (en) * 1990-12-21 1994-03-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Device for delivering an aerosol
EP0499142A3 (en) 1991-02-09 1993-05-05 Hoechst Aktiengesellschaft Potentiation of the antireactive-antiasthmatic effect of inhaled loop diuretics by inhaled non steroidal anti-flammatory drugs
EP0504112A3 (en) * 1991-03-14 1993-04-21 Ciba-Geigy Ag Pharmaceutical aerosol formulations
RU2027448C1 (ru) 1991-04-25 1995-01-27 Государственное предприятие "ВЭЛТ" Ингалятор
JPH089215B2 (ja) * 1991-05-30 1996-01-31 新日本製鐵株式会社 容器用樹脂複合鋼板の製造方法
RU2008939C1 (ru) 1991-06-10 1994-03-15 Вячеслав Николаевич Поздняков Физиотерапевтический ингалятор
RU2012362C1 (ru) 1991-06-24 1994-05-15 Юрий Алексеевич Волгин Ингалятор
DE4124730C3 (de) * 1991-07-25 2001-09-06 Ahc Oberflaechentechnik Gmbh Anodisierte Gegenstände aus Aluminium oder Magnesium mit in die Oxidschicht eingelagerten Fluorpolymeren und Verfahren zu deren Herstellung
AU663906B2 (en) * 1991-12-12 1995-10-26 Glaxo Group Limited Medicaments
US5683676A (en) * 1991-12-12 1997-11-04 Glaxo Group Limited Canister containing aerosol formulations containing P134a and particulate medicaments
IL104068A (en) * 1991-12-12 1998-10-30 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical preparations in a spray without surfactant containing 1, 1, 1, 2 tetrafluoroethane or 1,1,2,3,3 petafluor N propane as propellant
US5363842A (en) * 1991-12-20 1994-11-15 Circadian, Inc. Intelligent inhaler providing feedback to both patient and medical professional
US5202110A (en) * 1992-01-22 1993-04-13 Virginia Commonwealth University Formulations for delivery of beclomethasone diproprionate by metered dose inhalers containing no chlorofluorocarbon propellants
US5261538A (en) * 1992-04-21 1993-11-16 Glaxo Inc. Aerosol testing method
WO1994000921A1 (en) * 1992-06-25 1994-01-06 Nippondenso Co., Ltd. Mobile object identification device
US5376359A (en) * 1992-07-07 1994-12-27 Glaxo, Inc. Method of stabilizing aerosol formulations
MX9304585A (es) * 1992-07-31 1994-03-31 Glaxo Group Ltd Formulacion farmaceutica en aerosol, lata adecuada para liberar la formulacion e inhalador de dosis dosificada que comprende la lata.
JP2863389B2 (ja) * 1992-11-13 1999-03-03 三菱樹脂株式会社 エアゾール缶用容器及びエアゾール缶
WO1994013263A1 (en) * 1992-12-09 1994-06-23 Jager Paul D Stabilized medicinal aerosol solution formulations
GB9306292D0 (en) 1993-03-26 1993-05-19 Glaxo Group Ltd Method
US5437267A (en) * 1993-08-03 1995-08-01 Weinstein; Allan Device for delivering aerosol to the nasal membranes and method of use
US6596260B1 (en) * 1993-08-27 2003-07-22 Novartis Corporation Aerosol container and a method for storage and administration of a predetermined amount of a pharmaceutically active aerosol
US5421492A (en) * 1993-11-02 1995-06-06 Glaxo Inc. Metered aerosol dispensing apparatus and method of use thereof
US5468798A (en) * 1994-02-18 1995-11-21 Whitford Corporation Basecoat for a coating system
US5508023A (en) * 1994-04-11 1996-04-16 The Center For Innovative Technology Pharmaceutically acceptable agents for solubilizing, wetting, emulsifying, or lubricating in metered dose inhaler formulations which use HFC-227 propellant
US5597433A (en) * 1994-05-27 1997-01-28 Panoramic, Inc. Method and apparatus for manufacturing plastic canisters
BR9604977A (pt) * 1995-04-14 1998-06-09 Glaxo Wellcome Inc Inalador de dose medida sistema inalador de dose medida e uso do mesmo
EE04004B1 (et) * 1995-04-14 2003-04-15 Glaxo Wellcome Inc. Flutikasoonpropionaati doseeriv inhalaator
CA2361954C (en) * 1995-04-14 2003-07-08 Smithkline Beecham Corporation Metered dose inhaler for albuterol
US5674592A (en) * 1995-05-04 1997-10-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Functionalized nanostructured films
JP3199699B2 (ja) 1999-04-14 2001-08-20 核燃料サイクル開発機構 弁座面の平坦度測定装置

Also Published As

Publication number Publication date
CY2402B1 (en) 2004-09-10
WO1996032099A1 (en) 1996-10-17
AU710382B2 (en) 1999-09-16
SI0820279T1 (en) 2002-12-31
EP1157749A3 (en) 2003-11-26
US6532955B1 (en) 2003-03-18
EP1870122A3 (en) 2008-03-12
BR9604976A (pt) 1998-06-09
CZ292578B6 (cs) 2003-10-15
DK0820279T3 (da) 2002-10-07
EP1870122A2 (en) 2007-12-26
BG102021A (en) 1998-07-31
CN1186430A (zh) 1998-07-01
CA2361954C (en) 2003-07-08
BG64075B1 (bg) 2003-12-31
US6131566A (en) 2000-10-17
CA2217950C (en) 2001-12-25
PT820279E (pt) 2002-11-29
HUP9801526A3 (en) 2000-03-28
ATE219934T1 (de) 2002-07-15
AP9701114A0 (en) 1997-10-31
EP1157749A2 (en) 2001-11-28
ES2292526T3 (es) 2008-03-16
EP1157749B1 (en) 2007-09-19
NZ306278A (en) 1999-07-29
DE69637257T2 (de) 2008-06-12
TR199701167T1 (xx) 1998-03-21
EP0820279B1 (en) 2002-07-03
KR19980703847A (ko) 1998-12-05
ATE373613T1 (de) 2007-10-15
HU219900B (hu) 2001-09-28
OA10627A (en) 2001-04-24
GEP20002254B (en) 2000-10-25
AP791A (en) 1999-12-17
EA199700231A1 (ru) 1998-02-26
EP0820279A1 (en) 1998-01-28
JPH11509433A (ja) 1999-08-24
NO316588B1 (no) 2004-03-01
NO974737L (no) 1997-12-11
EE9700280A (et) 1998-04-15
PL180900B1 (pl) 2001-04-30
NO974737D0 (no) 1997-10-13
CN1217654C (zh) 2005-09-07
HUP9801526A2 (hu) 1998-10-28
DE69622166T2 (de) 2003-04-03
SK138897A3 (en) 1998-05-06
HK1009398A1 (en) 1999-09-17
DE69637257D1 (de) 2007-10-31
PL322778A1 (en) 1998-02-16
IS4577A (is) 1997-10-03
UA50734C2 (ru) 2002-11-15
AU5480996A (en) 1996-10-30
CA2361954A1 (en) 1996-10-17
EE03997B1 (et) 2003-04-15
SK281746B6 (sk) 2001-07-10
CA2391617A1 (en) 1996-10-17
DE69622166D1 (de) 2002-08-08
CA2217950A1 (en) 1996-10-17
RO119118B1 (ro) 2004-04-30
MX9707863A (es) 1997-11-29
ES2179192T3 (es) 2003-01-16
CZ325997A3 (cs) 1998-03-18
KR100496836B1 (ko) 2005-10-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA000890B1 (ru) Дозирующий ингалятор для албутерола
EA000892B1 (ru) Дозирующий ингалятор для салметерола
US6511652B1 (en) Metered dose inhaler for beclomethasone dipropionate
EA000891B1 (ru) Дозирующий ингалятор для пропионата флутиказона
US20040223919A1 (en) Metered dose inhaler having internal surfaces coated with fluorocarbon polymer
MXPA97007863A (en) Inhaler of dose measured for albute
CA2467462A1 (en) Metered dose inhaler for salmeterol
MXPA97007878A (en) Inhaler of measured dose for dipropionate of beclometasone

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU