DE69637257T2 - Verfahren zur Herstellung eines Dosierinhalators - Google Patents

Verfahren zur Herstellung eines Dosierinhalators Download PDF

Info

Publication number
DE69637257T2
DE69637257T2 DE69637257T DE69637257T DE69637257T2 DE 69637257 T2 DE69637257 T2 DE 69637257T2 DE 69637257 T DE69637257 T DE 69637257T DE 69637257 T DE69637257 T DE 69637257T DE 69637257 T2 DE69637257 T2 DE 69637257T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
coating
drug
polymer
fluorocarbon
formulation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69637257T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69637257D1 (de
Inventor
Ian C. Ware Ashurst
Li Li Chapel Hill Bovet
Ignatius Loy Research Triangle Park Britto
Craig S. Research Triangle Park Herman
Michael Thomas Research Triangle Park Riebe
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Corp
Original Assignee
SmithKline Beecham Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27025574&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE69637257(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by SmithKline Beecham Corp filed Critical SmithKline Beecham Corp
Publication of DE69637257D1 publication Critical patent/DE69637257D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69637257T2 publication Critical patent/DE69637257T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A61K9/124—Aerosols; Foams characterised by the propellant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D83/00—Containers or packages with special means for dispensing contents
    • B65D83/14—Containers or packages with special means for dispensing contents for delivery of liquid or semi-liquid contents by internal gaseous pressure, i.e. aerosol containers comprising propellant for a product delivered by a propellant
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D83/00—Containers or packages with special means for dispensing contents
    • B65D83/14—Containers or packages with special means for dispensing contents for delivery of liquid or semi-liquid contents by internal gaseous pressure, i.e. aerosol containers comprising propellant for a product delivered by a propellant
    • B65D83/44—Valves specially adapted therefor; Regulating devices
    • B65D83/52—Valves specially adapted therefor; Regulating devices for metering
    • B65D83/54—Metering valves ; Metering valve assemblies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2205/00—General characteristics of the apparatus
    • A61M2205/02—General characteristics of the apparatus characterised by a particular materials
    • A61M2205/0222—Materials for reducing friction

Description

  • Arzneistoffe zur Behandlung von respiratorischen und nasalen Störungen werden häufig in Aerosol-Formulierungen durch den Mund oder die Nase verabreicht. Ein weithin verwendetes Verfahren zur Abgabe solcher Aerosol-Arzneistoff-Formulierungen beinhaltet das Herstellen einer Suspensionsformulierung des Arzneistoffs als feinverteiltes Pulver in einem als Treibmittel bekannten verflüssigten Gas. Die Suspension wird in einem versiegelten Behälter gelagert, der dem Druck standhalten kann, der erforderlich ist, um das Treibmittel als Flüssigkeit zu halten. Die Suspension wird durch Betätigen eines Dosierventils dispergiert, das am Behälter befestigt ist.
  • Ein Dosierventil kann konstruiert werden, um gleichmäßig eine feste, vorher festgelegte Menge der Arzneistoff-Formulierung bei der Betätigung freizusetzen. Wenn die Suspension aus dem Behälter durch das Dosierventil durch den hohen Dampfdruck des Treibmittels getrieben wird, verdampft das Treibmittel schnell, wobei es eine sich schnell bewegende Wolke sehr feiner Teilchen der Arzneistoff-Formulierung zurückläßt. Diese Teilchenwolke wird in die Nase oder den Mund des Patienten durch eine Kanalisierungsvorrichtung wie einen Zylinder oder einen Konus mit offenem Ende gerichtet. Gleichzeitig mit der Betätigung des Aerosol-Dosierventils inhaliert der Patient die Arzneistoffteilchen in die Lunge oder in die Nasenhöhle. Die Systeme zur Abgabe von Arzneistoffen in dieser Weise sind als "Dosierinhalatoren" ("metered dose inhalers", MDI) bekannt. Siehe Peter Byron, Respiratory Drug Delivery, CRC Press, Boca Raton, FL (1990) für den allgemeinen Hintergrund zu dieser Therapieform.
  • Patienten vertrauen häufig auf die durch MDIs abgegebene Medikation zur schnellen Behandlung von respiratorischen Störungen, die schwächend und in manchen Fällen sogar lebensbedrohend sind. Daher ist es wesentlich, daß die vorgeschriebene Dosis der Aersol-Medikation, die an den Patienten übertragen wird, einheitlich die vom Hersteller beanspruchten Spezifikationen erfüllt und den Erfordernissen der FDA und anderer Aufsichtsbehörden ent spricht. D.h., jede Dosis in der Dose muß die gleiche innerhalb enger Toleranzen sein.
  • Einige Aerosol-Arzneistoffe neigen dazu, an den inneren Oberflächen, d.h. Wänden der Dose, Ventilen und Kappen, des MDI anzuhaften. Dies kann dazu führen, daß der Patient signifikant weniger als die vorgeschriebene Menge des Arzneistoffs bei jeder Betätigung des MDI erhält. Das Problem ist besonders vordringlich bei Hydrofluoralkan-(ebenfalls einfach als "Fluorkohlenstoff"-)-Treibmittelsystemen, z.B. P134a und P227, die sich seit einigen Jahren als Ersatz für Chlorfluorkohlenstoffe wie P11, P114 und P12 in der Entwicklung befinden.
  • Wir haben gefunden, daß die Beschichtung der inneren Dosenoberflächen des MDI mit einem Fluorkohlenstoff-Polymer das Problem der Adhäsion oder Ablagerung von Albuterol auf den Dosenwänden signifikant reduziert oder im wesentlichen eliminiert und so eine einheitliche Übertragung der Medikation in Aerosol-Form aus dem MDI sicherstellt.
  • Das Dokument EP-A-0 642 992 offenbart einen MDI, der geeignet ist eine Wirkstoffformulierung zu enthalten. Der MDI umfaßt eine Dose aus Aluminium oder aus einer Aluminiumlegierung. Um die Anfälligkeit für eine Wirkstoffadhäsion an den inneren Oberflächen der Dose zu reduzieren, werden sie mit einer Beschichtung bedeckt, die ein Fluorkohlenstoff-Polymer umfaßt.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen eines Dosierinhalators gemäß Anspruch 1. Versteifte MDI-Dosen werden verwendet, die in der Lage sind, beanspruchenden Beschichtungs- und Härtungsbedingungen standzuhalten.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Der Begriff "Dosierinhalator" oder "MDI" bezeichnet eine Einheit, die eine Dose, einen aufgequetschten Deckel, der die Öffnung der Dose bedeckt, und ein im Deckel befindliches Arzneistoff-Dosierventil umfaßt, während der Begriff "MDI-System" ebenfalls eine geeignete Kanalisierungsvorrichtung einschließt. Der Begriff "MDI-Dose" bezeichnet den Behälter ohne den Deckel und das Ventil. Der Begriff "Arzneistoff-Dosierventil" oder "MDI-Ventil" bezeichnet ein Ventil und seine damit verbundenen Mechanismen, die eine vorher festgelegte Menge der Arzneistoff-Formulierung aus einem MDI bei jeder Betätigung abgeben. Die Kanalisierungsvorrichtung kann z.B. eine Auslösungsvorrichtung für das Ventil und eine zylindrische oder konusartige Passage umfassen, durch die Medikament aus der gefüllten MDI-Dose über das MDI-Ventil zur Nase oder zum Mund eines Patienten übertragen werden kann, z.B. einen Mundstück-Auslöser. Die Beziehung der Teile eines typischen MDI ist in US-PS 5 261 538 veranschaulicht.
  • Der Begriff "Fluorkohlenstoff-Polymere" bezeichnet ein Polymer, in dem eines oder mehrere der Wasserstoffatome der Kohlenwasserstoff-Kette durch Fluoratome ersetzt wurden. Somit schließen "Fluorkohlenstoff-Polymere" Perfluorkohlenstoff-, Fluorkohlenwasserstoff-, Chlorfluorkohlenstoff-, Chlorfluorkohlenwasserstoff-Polymere oder andere Halogensubstituierte Derivate davon ein. Die "Fluorkohlenstoff-Polymere" können verzweigt, Homopolymere oder Copolymere sein.
  • US-PS 3 644 363 lehrt eine Gruppe von bronchodilatatorischen Verbindungen, die besonders nützlich in der Behandlung von Asthma und anderen respiratorischen Erkrankungen sind. Die bevorzugte darin gelehrte Verbindung ist α1-tert-Butylaminomethyl-4-hydroxy-m-xylol-α1,α3-diol, das in den USA ebenfalls unter seinem generischen Namen "Albuterol" und in den meisten anderen Ländern als "Salbutamol" bekannt ist. Albuterol als freie Base und als Säureadditionssalze (insbesondere als Sulfatsalz), speziell in Aerosolform, wurde weithin von der medizinischen Gemeinschaft in der Behandlung von Asthma akzeptiert und wird unter solchen Handelsbezeichnungen wie "Ventolin" und "Proventil" in den Verkehr gebracht.
  • Der Begriff "Arzneistoff-Formulierung" bezeichnet Albuterol oder ein physiologisch akzeptables Salz davon (insbesondere das Sulfatsalz), gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren anderen pharmakologisch aktiven Mitteln, wie entzündungshemmenden Mitteln, Analgetika oder anderen respiratorischen Arzneistoffen, und gegebenenfalls einen oder mehreren Exzipienten enthaltend. Der Begriff "Exzipienten", wie er hier verwendet wird, bezeichnet chemische Mittel mit geringer oder keiner pharmakologischen Aktivität (für die verwendeten Mengen), die aber die Arzneistoff-Formulierung oder die Eigenschaft des MDI-Systems verbessern. Z.B. schließen Exzipienten Tenside, Konservierungsstoffe, Geschmacksstoffe, Antioxidantien, aggregationsverhindernde Mittel und Verschnittmittel, z.B. Ethanol und Diethylether, ein, aber sind nicht darauf beschränkt. Albuterol oder Salze davon können in Form seines R-Isomers verwendet werden.
  • Geeignete Tenside sind allgemein auf diesem Gebiet bekannt. Die eingesetzte Tensidmenge ist wünschenswert im Bereich von 0,0001 bis 50% als Gewicht/Gewicht-Verhältnis relativ zum Arzneistoff, insbesondere 0,05 bis 5% Gewicht/Gewicht-Verhältnis. Ein besonders nützliches Tensid ist 1,2-Di[7-(F-hexyl)hexanoyl]-glycero-3-phospho-N,N,N-trimethylethanolamin, das ebenfalls als 3,5,9-Trioxa-4-phosphadocosan-1-aminium-17,17,18,18,19,19,20,20,21,21,22,22,22-tridecafluor-7-[(8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,13-tridecafluor-1-oxotridecyl)oxy]-4-hydroxy-N,N,N-trimethyl-10-oxo-(inneres Salz)-4-oxid bekannt ist.
  • Eine polares Verschnittmittel wie aliphatische C2-6-Alkohole und -Polyole, z.B. Ethanol, Isopropanol und Propylenglycol, bevorzugt Ethanol, kann in der Arzneistoff-Formulierung in der gewünschten Menge eingeschlossen werden, entweder als einziger Exzipient oder zusätzlich zu anderen Exzipienten, wie Tensiden. In geeigneter Weise kann die Arzneistoff-Formulierung 0,01 bis 5% G/G eines polaren Verschnittmittels, z.B. Ethanol, auf Basis des Treibmittels enthalten, bevorzugt 0,1 bis 5% G/G, z.B. 0,1 bis 1% G/G.
  • Die Fachleute werden verstehen, daß die Arzneistoff-Formulierung zur Verwendung im hier gelehrten MDI nach Wunsch Albuterol oder ein Salz davon (z.B. das Sulfat) in Kombination mit einem oder mehreren anderen pharmakologisch aktiven Mitteln enthalten kann. Solche Medikamente können aus jedem geeigneten Arzneistoff ausgewählt werden, der in der Inhalationstherapie nützlich ist. Zweckmäßige Medikamente können somit z.B. ausgewählt werden aus: Analgetika, z.B. Codein, Dihydromorphin, Ergotamin, Fentanyl oder Morphin; Angina-Zubereitungen, z.B. Diltiazem; Antiallergika, z.B. Cromoglycat, Ketotifen oder Nedocromil; infektionsverhindernden Mitteln, z.B. Cephalosporinen, Penicillinen, Streptomycin, Sulfonamiden, Tetracyclinen und Pentamidin; Antihistaminika, z.B. Methapyrilen; entzündungshemmenden Mitteln, z.B. Beclomethason (z.B. das Dipropionat), Flunisolid, Budesonid, Tipredan oder Triamcinolonacetonid; Hustenmitteln, z.B. Noscapin; Bronochdilatatoren, z.B. Salbutamol, Salmeterol, Ephedrin, Adrenalin, Fenoterol, Formoterol, Isoprenalin, Metaproterenol, Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Pirbuterol, Reproterol, Rimiterol, Terbutalin, Isoetharin, Tulobuterol, Orciprenalin oder (-)-4-Amino-3,5-dichlor-α-[[[6-[2-(2-pyridinyl)ethoxy]hexyl]amino]methyl]benzolmethanol; Diuretika, z.B. Amilorid; Anticholinergika, z.B. Ipratropium, Atropin oder Oxitropium; Hormonen, z.B. Cortison, Hydrocortison oder Prednisolon; Xanthinen, z.B. Aminophyllin, Cholintheophyllinat, Lysintheophyllinat oder Theophyllin; und therapeutischen Proteinen und Peptiden, z.B. Insulin oder Glucagon. Es wird für einen Fachmann ersichtlich sein, daß die Medikamente nach Bedarf in Form von Salzen (z.B. als Alkalimetall- oder Aminsalze oder als Säureadditionssalze) oder als Ester (z.B. Niederalkylester) oder als Solvate (z.B. Hydrate) verwendet werden können, um die Aktivität und/oder Stabilität des Medikaments zu verbessern und/oder die Löslichkeit des Medikaments im Treibmittel zu minimieren.
  • Besonders bevorzugte Arzneistoff-Formulierungen enthalten Albuterol und ein physiologisch akzeptables Salz davon in Kombination mit einem entzündungshemmenden Steroid wie Fluticasonpropionat oder Beclomethasondipropionat oder physiologisch akzeptablen Solvaten davon.
  • Eine besonders bevorzugte Arzneistoff-Kombination ist Albuterolsulfat und Beclomethasondipropionat.
  • Die hier verwendeten "Treibmittel" bezeichnen pharmakologisch inerte Flüssigkeiten mit Siedepunkten von ca. Raumtemperatur (25°C) bis ca. -25°C, die einzeln oder in Kombination einen hohen Dampfdruck bei Raumtemperatur ausüben. Bei Betätigung des MDI-Systems treibt der hohe Dampfdruck des Treibmittels im MDI eine abgemessene Menge der Arzneistoff-Formulierung durch das Dosierventil hinaus, und dann verdampft das Treibmittel sehr schnell, wodurch die Arzneistoffteilchen dispergiert werden. Die im hier gelehrten MDI verwendeten Treibmittel sind niedrigsiedende Fluorkohlenstoffe; insbesondere 1,1,1,2-Tetrafluorethan, das ebenfalls als "Treibmittel 134a" oder "P 134a" bekannt ist, und 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan, das ebenfalls als "Treibmittel 227" oder "P 227" bekannt ist.
  • Arzneistoff-Formulierungen zur Verwendung im hier gelehrten MDI können frei oder im wesentlichen frei von Formulierungsexzipienten sein, z.B. Tensiden und Verschnittmitteln, etc. Solche Arzneistoff-Formulierungen sind vorteilhaft, da sie im wesentlich geschmacks- und geruchsfrei, weniger reizend und weniger toxisch als Exzipienten enthaltende Formulierungen sein können. So besteht eine bevorzugte Arzneistoff-Formulierung im wesentlichen aus Albuterol oder einem physiologisch akzeptablen Salz davon, gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren anderen pharmakologisch aktiven Mitteln, insbesondere Salmeterol (z.B. in Form des Xinafoatsalzes), und einem Fluorkohlenstoff-Treibmittel. Bevorzugte Treibmittel sind 1,1,1,2-Tetrafluorethan, 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan oder Mischungen daraus und speziell 1,1,1,2-Tetrafluorethan.
  • Weitere Arzneistoff-Formulierungen zur Verwendung im hier gelehrten MDI können frei oder im wesentlichen frei von Tensiden sein. So umfaßt eine weitere bevorzugte Arzneistoff-Formulierung oder besteht im wesentlichen aus Albuterol (oder einem physiologisch akzeptablen Salz davon), gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren pharmakologisch aktiven Mitteln, einem Fluorkohlenstoff-Treibmittel und 0,01 bis 5% G/G eines polaren Verschnittmittels auf Basis des Treibmittels, wobei die Formulierung im wesentlichen frei von Tensid ist. Bevorzugte Treibmittel sind 1,1,1,2-Tetrafluorethan, 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan oder Mischungen daraus und speziell 1,1,1,2-Tetrafluorethan oder 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan.
  • Die in der vorliegenden Erfindung eingesetzten MDI-Dosen sind MDI-Dosen aus versteiftem Aluminium oder versteifter Aluminiumlegierung, die eine im wesentlichen ellipsoide Basis (die den Winkel zwischen den Seitenwänden und der Basis der Dose erhöht) anstelle der halbkugelförmigen Basis von standardmäßigen MDI-Dosen umfassen. MDI-Dosen mit einer ellipsoiden Basis bieten den weiteren Vorteil der Erleichterung des Beschichtungsverfahrens. Solche versteiften MDI-Dosen sind in der Lage, den besonders beanspruchenden Beschichtungs- und Härtungsbedingungen standzuhalten, z.B. besonders hohen Temperaturen, die für bestimmte Fluorkohlenstoff-Polymere erforderlich sein können. Versteifte MDI-Dosen, die eine reduzierte Tendenz zur Verformung unter hohen Temperaturen haben, schließen MDI-Dosen ein, die Seitenwände und eine Basis mit erhöhter Dicke umfassen.
  • Fluorkohlenstoff-Polymere zur Verwendung in der Erfindung schließen Fluorkohlenstoff-Polymere ein, die aus mehrfachen aus einer oder mehreren der folgenden Monomeren-Einheiten hergestellt sind: Tetrafluorethylen (PTFE), fluoriertes Ethylenpropylen (FEP), Perfluoralkoxyalkan (PFA), Ethylentetrafluorethylen (ETFE), Vinylidenfluorid (PVDF) und chloriertes Ethylentetrafluorethylen. Fluorierte Polymere, die ein relativ hohes Verhältnis von Fluor zu Kohlenstoff haben, wie Perfluorkohlenstoff-Polymere, z.B. PTFE, PFA und FEP, sind bevorzugt.
  • Das fluorierte Polymer kann mit nicht-fluorierten Polymeren vermischt werden, wie Polyamiden, Polyimiden, Polyethersulfone, Polyphenylensulfiden und in der Wärme härtenden Amin-Formaldehyd-Harzen. Diese hinzugegebenen Polymere verbessern die Adhäsion der Polymerbeschichtung an den Dosenwänden. Bevorzugte Polymermischungen sind PTFE/FEP/Polyamidimid, PTFE/Polyethersulfon (PES) und FEP-Benzoguanamin. Bevorzugt werden die Fluorkohlenstoff-Polymere zur Verwendung in der Erfindung auf MDI-Dosen aufgetragen, die aus Metall hergestellt sind, speziell MDI-Dosen, die aus Aluminium oder einer Legierung daraus hergestellt sind.
  • Besonders bevorzugte Beschichtungen sind Mischungen aus PTFE und Polyethersulfon (PES).
  • Fluorkohlenstoff-Polymere werden unter Markennamen wie Teflon®, Tefzel®, Halar® und Hostaflon®, Polyflon® und Neoflon® in den Handel gebracht. Polymerqualitäten schließen FEP DuPont 856-200, PFA DuPont 857-200, PTFE-PES DuPont 3200-100, PTFE-FEP-Polyamidimid DuPont 856P23485, FEP-Pulver DuPont 532, und PFA Hoechst 6900n ein. Die Beschichtungsdicke ist im Bereich von ca. 1 μm bis ca. 1 mm. Geeigneterweise ist die Beschichtungsdicke im Bereich von ca. 1 μm bis ca. 100 μm, z.B. 1 μm bis 25 μm. Beschichtungen können in einer oder mehreren Beschichtungen aufgetragen werden.
  • Die Teilchengröße des teilchenförmigen (z.B. mikronisierten) Arzneistoffs sollte derart sein, daß sie die Inhalation des im wesentlichen gesamten Arzneistoffs in die Lungen bei Verabreichung der Aerosol-Formulierung erlaubt, und wird daher weniger als 100 μm sein, wünschenswert weniger als 20 μm und insbesondere im Bereich von 1 bis 10 μm, z.B. 1 bis 5 μm.
  • Die fertige Aerosol-Formulierung enthält wünschenswert 0,005 bis 10% Gewicht/Gewicht-Verhältnis, insbesondere 0,005 bis 5% Gewicht/Gewicht-Verhältnis, speziell 0,01 bis 1,0% Gewicht/Gewicht-Verhältnis des Arzneistoffs relativ zum Gesamtgewicht der Formulierung.
  • Bevorzugte Arzneistoff-Formulierungen zur Verwendung in diesem MDI bestehen im wesentlichen aus Albuterol (oder einem physiologisch akzeptablen Salz davon, z.B. dem Sulfat), gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren anderen pharmakologisch aktiven Mitteln, insbesondere Beclomethasondipropionat (oder einem Solvat davon), und einem Fluorkohlenstoff-Treibmittel, insbesondere 1,1,1,2-Tetrafluorethan, 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan oder Mischungen daraus und speziell 1,1,1,2-Tetrafluorethan. Bevorzugt wird die MDI-Dose aus Aluminium oder einer Legierung davon hergestellt.
  • Die MDI-Dose wird durch Besprühen des Inneren von vorgeformten MDI-Dosen mit Formulierungen aus der Beschichtungsmischung aus fluoriertem Polymer/Polymer und anschließendes Härten beschichtet.
  • Die geeignete Härtungstemperatur ist von der für die Beschichtung ausgewählten Polymermischung und vom eingesetzten Beschichtungsverfahren abhängig. Jedoch sind für die Bandringbeschichtung und die Spritzbeschichtung Temperaturen oberhalb des Schmelzpunktes des Polymers typischerweise erforderlich, z.B. ca. 50°C oberhalb des Schmelzpunktes für bis zu ca. 20 Minuten, wie ca. 5 bis 10 Minuten, z.B. 8 Minuten oder nach Bedarf. Für die oben genannten bevorzugten und besonders bevorzugten Polymermischungen sind Härtungstemperaturen im Bereich von ca. 300 bis ca. 400°C, z.B. 350 bis 380°C, geeignet. Für die Plasma-Polymerisation können typischerweise Temperaturen im Bereich von ca. 20 bis ca. 100°C eingesetzt werden.
  • Die hier gelehrten MDIs können durch Verfahren der Technik hergestellt werden (siehe z.B. Byron, loc. cit. und US-PS 5 345 980 ) und herkömmliche Dosen werden durch die aus versteiftem Aluminium oder versteifter Aluminiumlegierung und eine im wesentlichen ellipsoide Basis umfassenden, mit einer Polymermischung beschichteten Dosen ersetzt. Albuterol oder ein Salz davon und andere Komponenten der Formulierung werden in die Aerosol-Dose gefüllt. Die Dose wird mit einem Deckelaufbau versehen, der an seine Stelle gequetscht wird. Die Suspension des Arzneistoffs im Fluorkohlenstoff-Treibmittel in flüssiger Form kann durch das Dosierventil eingeführt werden, wie es in US-PS 5 345 980 gelehrt wird.
  • Die hier gelehrten MDIs mit einem mit Polymermischung beschichteten Inneren können in der medizinischen Praxis in einer ähnlichen Weise wie nicht-beschichtete MDIs verwendet werden, die sich jetzt in der klinischen Verwendung befinden. Jedoch sind die hier gelehrten MDIs besonders nützlich zum Enthalten und Dispergieren von inhalierten Arzneistoff-Formulierungen mit Hydrofluoralkan-Fluorkohlenstoff-Treibmitteln, wie 134a, mit wenig oder im wesentlichen keinem Exzipient, und die dazu neigen, sich an den Innenwänden oder Teilen des MDI-Systems abzulagern oder anzuheften. In bestimmtem Fällen ist es vorteilhaft, einen Inhalationsarzneistoff mit im wesentlichen keinen Exzipienten zu dispergieren, z.B. wenn der Patient allergisch gegen einen Exzipienten ist oder der Arzneistoff mit einem Exzipienten reagiert.
  • Die folgenden, nicht-beschränkenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der Erfindung.
  • Beispiele
  • Beispiel 1
  • Modifizierte 12,5 ml MDI-Dosen mit einer im wesentlichen ellipsoiden Basis (Presspart Inc., Cary, NC) werden mit PTFE-PES-Mischung (DuPont) als Einzelbeschichtung spritzbeschichtet und gemäß Standardprozedur des Herstellers ausgehärtet. Die Dicke der Beschichtung ist zwischen ca. 1 μm und ca. 20 μm. Diese Dosen werden dann von Luft befreit, die Ventile werden an ihre Stelle gequetscht, und eine Suspension aus ca. 31,8 mg oder ca. 15.4 mg mikronisiertem Albuterolsulfat in ca. 19,8 g bzw. ca. 9,6 g P134a wird durch das Ventil eingefüllt.
  • Beispiel 2
  • Modifizierte 12,5 ml MDI-Dosen mit einer im wesentlichen ellipsoiden Basis (Presspart Inc., Cary, NC) werden mit PTFE-FEP-Polyamidimid-Mischung (DuPont) spritzbeschichtet und gemäß Standardprozedur des Herstellers ausgehärtet. Die Dicke der Beschichtung ist zwischen ca. 1 μm und ca. 20 μm. Diese Dosen werden dann von Luft befreit, die Ventile werden an ihre Stelle gequetscht, und eine Suspension aus ca. 31,8 mg oder ca. 15,4 mg mikronisiertem Albuterolsulfat in ca. 19,8 g bzw. ca. 9,6 g P134a wird durch das Ventil eingefüllt.
  • Beispiel 3
  • Modifizierte 12,5 ml MDI-Dosen mit einer im wesentlichen ellipsoiden Basis (Presspart Inc., Cary, NC) werden mit FEP-Pulver (DuPont FEP 532) unter Verwendung einer elektrostatischen Pistole spritzbeschichtet. Die Dicke der Beschichtung ist zwischen ca. 1 μm und ca. 20 μm. Diese Dosen werden dann von Luft befreit, die Ventile werden an ihre Stelle gequetscht, und eine Suspension aus ca. 31,8 mg oder ca. 15,4 mg mikronisiertem Albuterolsulfat in ca. 19,8 g bzw. 9,6 g P134a wurd durch das Ventil eingefüllt.
  • Beispiel 4
  • Modifizierte 12,5 ml MDI-Dosen mit einer im wesentlichen ellipsoiden Basis (Presspart Inc., Cary, NC) werden mit einer wäßrigen Dispersion aus PFA (Hoechst PFA-6900n) spritzbeschichtet und ausgehärtet. Die Dicke der Beschichtung ist zwischen 1 μm und ca. 20 μm. Diese Dosen werden dann von Luft befreit, die Ventile werden an ihre Stelle gequetscht, und eine Suspension aus ca. 31,8 mg oder ca. 15,4 mg mikronisiertem Albuterolsulfat in ca. 19,8 g bzw. 9,6 g P134a wird durch das Ventil eingefüllt.
  • Beispiel 5
  • Modifizierte 12,5 ml MDI-Dosen mit einer im wesentlichen ellipsoiden Basis (Presspart Inc., Cary, NC) werden mit PTFE-PES-Mischung (DuPont) als Einzelbeschichtung spritzbeschichtet und gemäß Standardprozedur des Herstellers ausgehärtet. Die Dicke der Beschichtung ist zwischen ca. 1 μm und ca. 20 μm. Diese Dosen werden dann von Luft befreit, die Ventile werden an ihre Stelle gequetscht, und eine Suspension aus ca. 28,9 mg minkronisiertem Albuterolsulfat in ca. 18 g P134a wird durch das Ventil eingefüllt.
  • Beispiel 6
  • Modifizierte 12,5 ml MDI-Dosen mit einer im wesentlichen ellipsoiden Basis (Presspart Inc., Cary, NC) werden mit PTFE-FEP-Polyamidimid-Mischung (DuPont) spritzbeschichtet und gemäß Standardprozedur des Herstellers ausgehärtet. Die Dicke der Beschichtung ist zwischen ca. 1 μm und ca. 20 μm. Diese Dosen werden dann von Luft befreit, die Ventile werden an ihre Stelle gequetscht, und eine Suspension aus ca. 28,9 mg mikronisiertem Albuterolsulfat in ca. 18 g P134a wird durch das Ventil eingefüllt.
  • Beispiel 7
  • Modifizierte 12,5 ml MDI-Dosen mit einer im wesentlichen ellipsoiden Basis (Presspart Inc., Cary, NC) werden mit FEP-Pulver (DuPont PEP 532) unter Verwendung einer elektrostatischen Pistole spritzbeschichtet. Die Dicke der Beschichtung ist zwischen 1 μm und ca. 20 μm. Diese Dosen werden dann von Luft befreit, die Ventile werden an ihre Stelle gequetscht und eine Suspension aus ca. 28,9 mg mikronisiertem Albuterolsulfat in ca. 18 g P134a wird durch das Ventil eingefüllt.
  • Beispiel 8
  • Modifizierte 12,5 ml MDI-Dosen mit einer im wesentlichen ellipsoiden Basis (Presspart Inc., Cary, NC) werden mit einer wäßrigen Dispersion aus PFA (Hoechst PFA-6900n) spritzbeschichtet und ausgehärtet. Die Dicke der Beschichtung ist zwischen ca. 1 μm und ca. 20 μm. Diese Dosen werden dann von Luft befreit, die Ventile werden an ihre Stelle gequetscht, und eine Suspension aus ca. 28,9 mg mikronisiertem Albuterolsulfat in ca. 18 g P134a wird durch das Ventil eingefüllt.
  • Beispiele 9 bis 13
  • Beispiele 1 bis 4 wurden wiederholt, außer daß eine Suspension aus 29 mg mikronisiertem Albuterolsulfat in ca. 21,4 g P227 durch das Ventil eingefüllt wurde.
  • Beispiele 14 bis 18
  • Beispiele 1 bis 4 wurden wiederholt, außer daß 24 mg oder 15 mg mikronisiertes Albuterolsulfat in ca. 364 mg bzw. 182 mg Ethanol und ca. 18,2 g P134a durch das Ventil eingefüllt wurde.
  • Es wird gefunden, daß die unter simulierten Verwendungsbedingungen getestete Dosisübertragung aus den MDIs konstant ist im Vergleich zu Kontroll-MDIs, die in unbeschichtete Dosen gefüllt sind, die eine signifikante Abnahme in der während der Verwendung abgegebenen Dosis aufweisen.

Claims (11)

  1. Verfahren zum Herstellen eines Dosierinhalators, der geeignet ist, eine Wirkstofformulierung zu enthalten, wobei der Dosierinhaltor eine reduzierte Anfälligkeit für Wirkstoffadhäsion an den inneren Oberflächen hat, wobei das Verfahren folgende Schritte umfaßt: (i) Bereitstellen einer Dosierinhalatordose aus versteiftem Aluminium oder versteifter Aluminiumlegierung, die eine im wesentlichen ellipsoide Basis umfaßt, die in der Lage ist, beanspruchenden Beschichtungs- und Härtungsbedingungen standzuhalten; (ii) Bereitstellen einer Formulierung aus einem Beschichtungspolymer, die ein oder mehrere Fluorkohlenstoff-Polymere in Kombination mit ein oder mehreren Nicht-Fluorkohlenstoff-Polymeren umfaßt; (iii) Spritzbeschichten der Innenseite der Dose mit der Formulierung aus Beschichtungspolymer; und (iv) Härten der Beschichtung auf der Dose, worin das Härten bei einer Temperatur stattfindet, die oberhalb des Schmelzpunktes des Polymers liegt.
  2. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin das Fluorkohlenstoff-Polymer ein Polymer ist, das aus mehrfachen aus einer oder mehreren der folgenden monomeren Einheiten hergestellt wird: Tetrafluorethylen (PTFE), fluoriertes Ethylenpropylen (FEP), Perfluoralkoxyalkan (PFA), Ethylentetrafluorethylen (ETFE), Vinylidenfluorid (PVDF) und chloriertes Ethylentetrafluorethylen.
  3. Verfahren gemäß Anspruch 1, worin das Nicht-Fluorkohlenstoff-Polymer aus den folgenden ausgewählt ist: Polyamide, Polyimide, Polyethersulfone, Polyphenylensulfide und in der Wärme härtende Amin-Formaldehyd-Harze.
  4. Verfahren gemäß Anspruch 2 und 3, worin die Beschichtung eine Mischung aus PTFE und PES ist.
  5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, worin die Beschichtungsdicke von ca. 1 bis ca. 100 μm ist.
  6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, das ferner den Schritt des Quetschens eines Deckels auf die Öffnung der Dose umfaßt, wobei im Deckel ein Arzneistoffdosierventil untergebracht ist.
  7. Verfahren gemäß Anspruch 6, das ferner den Schritt des Füllens der Dose mit einer Arzneistofformulierung umfaßt, die Albuterol oder ein physiologisch annehmbares Salz davon und ein Fluorkohlenstoff-Treibmittel umfaßt, gegebenenfalls in Kombination mit einem oder mehreren anderen pharmakologisch aktiven Mitteln oder einem oder mehreren Exzipienten.
  8. Verfahren gemäß Anspruch 7, worin die Arzneistofforumulierung Albuterolsulfat und Beclomethasondipropionat umfaßt.
  9. Verfahren gemäß Anspruch 7, worin die Arzneistofformulierung im wesentlichen aus Albuterolsulfat und einem Fluorkohlenstoff-Treibmittel besteht.
  10. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 7 bis 9, worin das Treibmittel ausgewählt ist aus 1,1,1,2-Tetrafluorethan, 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluor-n-propan und Gemischen daraus.
  11. Verfahren gemäß Anspruch 10, worin das Treibmittel 1,1,1,2-Tetrafluorethan ist.
DE69637257T 1995-04-14 1996-04-10 Verfahren zur Herstellung eines Dosierinhalators Expired - Lifetime DE69637257T2 (de)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42237195A 1995-04-14 1995-04-14
US422371 1995-04-14
US58486096A 1996-01-05 1996-01-05
US584860 1996-01-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69637257D1 DE69637257D1 (de) 2007-10-31
DE69637257T2 true DE69637257T2 (de) 2008-06-12

Family

ID=27025574

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69622166T Expired - Fee Related DE69622166T2 (de) 1995-04-14 1996-04-10 Dosierinhalator für albuterol
DE69637257T Expired - Lifetime DE69637257T2 (de) 1995-04-14 1996-04-10 Verfahren zur Herstellung eines Dosierinhalators

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69622166T Expired - Fee Related DE69622166T2 (de) 1995-04-14 1996-04-10 Dosierinhalator für albuterol

Country Status (33)

Country Link
US (2) US6131566A (de)
EP (3) EP0820279B1 (de)
JP (1) JPH11509433A (de)
KR (1) KR100496836B1 (de)
CN (1) CN1217654C (de)
AP (1) AP791A (de)
AT (2) ATE219934T1 (de)
AU (1) AU710382B2 (de)
BG (1) BG64075B1 (de)
BR (1) BR9604976A (de)
CA (3) CA2217950C (de)
CY (1) CY2402B1 (de)
CZ (1) CZ292578B6 (de)
DE (2) DE69622166T2 (de)
DK (1) DK0820279T3 (de)
EA (1) EA000890B1 (de)
EE (1) EE03997B1 (de)
ES (2) ES2292526T3 (de)
GE (1) GEP20002254B (de)
HK (1) HK1009398A1 (de)
HU (1) HU219900B (de)
IS (1) IS4577A (de)
NO (1) NO316588B1 (de)
NZ (1) NZ306278A (de)
OA (1) OA10627A (de)
PL (1) PL180900B1 (de)
PT (1) PT820279E (de)
RO (1) RO119118B1 (de)
SI (1) SI0820279T1 (de)
SK (1) SK281746B6 (de)
TR (1) TR199701167T1 (de)
UA (1) UA50734C2 (de)
WO (1) WO1996032099A1 (de)

Families Citing this family (175)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR199701170T1 (xx) * 1995-04-14 1998-02-21 Glaxo Wellcome Inc. Beklometazon dipropionat i�in �l��lm�� doz inhaleri.
DE69636757T2 (de) * 1995-04-14 2007-10-11 Smithkline Beecham Corp. Dosierinhalator für Fluticasonepropionat
CZ292578B6 (cs) * 1995-04-14 2003-10-15 Glaxo Wellcome Inc. Inhalátor, inhalační systém
RO119116B1 (ro) * 1995-04-14 2004-04-30 Glaxo Wellcome Inc. Inhalator pentru dozarea salmeterolului
GB9526392D0 (en) 1995-12-22 1996-02-21 Glaxo Group Ltd Medicaments
US6120752A (en) * 1997-05-21 2000-09-19 3M Innovative Properties Company Medicinal aerosol products containing formulations of ciclesonide and related steroids
TW533865U (en) * 1997-06-10 2003-05-21 Glaxo Group Ltd Dispenser for dispensing medicament and actuation indicating device
US20010031244A1 (en) 1997-06-13 2001-10-18 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pharmaceutical aerosol composition
GB2328932B (en) * 1997-09-03 1999-10-13 Bespak Plc Improvements in or relating to metering valves for pressurised dispensing containers
US20030103906A1 (en) * 1997-10-14 2003-06-05 Smithkline Beecham Corporation Metered dose inhaler having internal surfaces coated with fluorocarbon polymer
US6086376A (en) * 1998-01-30 2000-07-11 Rtp Pharma Inc. Dry aerosol suspension of phospholipid-stabilized drug microparticles in a hydrofluoroalkane propellant
GB9814717D0 (en) * 1998-02-23 1998-09-02 Bespak Plc Improvements in drug delivery devices
ATE357941T1 (de) † 1998-02-23 2007-04-15 Glaxo Group Ltd Vorrichtungen zur medikamentverabreichung
GB9805938D0 (en) * 1998-03-19 1998-05-13 Glaxo Group Ltd Valve for aerosol container
PT1102579E (pt) * 1998-08-04 2003-07-31 Jago Res Ag Formulacoes de aerossol medicinais
GB2340759B (en) * 1998-08-26 2003-05-07 Bespak Plc Improvements in drug delivery devices
GB9820937D0 (en) * 1998-09-26 1998-11-18 Glaxo Group Ltd Inhalation device
DZ2947A1 (fr) 1998-11-25 2004-03-15 Chiesi Farma Spa Inhalateur à compteur de dose sous pression.
IT1303788B1 (it) * 1998-11-25 2001-02-23 Chiesi Farma Spa Formulazioni di aerosol medicinali.
WO2001097888A2 (en) 2000-06-22 2001-12-27 Glaxo Group Limited Method and package for storing a pressurized container containing a drug
US6390291B1 (en) 1998-12-18 2002-05-21 Smithkline Beecham Corporation Method and package for storing a pressurized container containing a drug
US6315112B1 (en) 1998-12-18 2001-11-13 Smithkline Beecham Corporation Method and package for storing a pressurized container containing a drug
US6352152B1 (en) 1998-12-18 2002-03-05 Smithkline Beecham Corporation Method and package for storing a pressurized container containing a drug
US6315985B1 (en) 1999-06-18 2001-11-13 3M Innovative Properties Company C-17/21 OH 20-ketosteroid solution aerosol products with enhanced chemical stability
IT1313553B1 (it) 1999-07-23 2002-09-09 Chiesi Farma Spa Formulazioni ottimizzate costituite da soluzioni di steroidi dasomministrare per inalazione.
GB9918573D0 (en) * 1999-08-07 1999-10-06 Glaxo Group Ltd Valve
AR026914A1 (es) * 1999-12-11 2003-03-05 Glaxo Group Ltd Distribuidor de medicamento
US20030079744A1 (en) * 1999-12-11 2003-05-01 Bonney Stanley George Medicament dispenser
IT1317720B1 (it) * 2000-01-07 2003-07-15 Chiesi Farma Spa Dispositivo per la somministrazione di aerosol dosati pressurizzati inpropellenti idrofluoroalcani.
IT1317846B1 (it) 2000-02-22 2003-07-15 Chiesi Farma Spa Formulazioni contenenti un farmaco anticolinergico per il trattamentodella broncopneumopatia cronica ostruttiva.
EP1941868A3 (de) 2000-02-28 2011-06-29 PharmaKodex Limited Verbesserungen an oder im Zusammenhang mit der Verabreichung von oralen Arzneien
EP1263491A2 (de) * 2000-03-01 2002-12-11 Glaxo Group Limited Dosierbarer inhalator
IT1318514B1 (it) * 2000-05-12 2003-08-27 Chiesi Farma Spa Formulazioni contenenti un farmaco glucocorticosteroide per iltrattamento di patologie broncopolmonari.
AU5070100A (en) * 2000-05-22 2001-12-03 Chiesi Farma Spa Stable pharmaceutical solution formulations for pressurised metered dose inhalers
GB0015043D0 (en) 2000-06-21 2000-08-09 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
GB0021024D0 (en) * 2000-08-29 2000-10-11 Glaxo Group Ltd Inhalation device
EP1318952A2 (de) 2000-09-18 2003-06-18 Glaxo Group Limited Beschichteter kanister für einen dosierinhalator
GB2367756B (en) 2000-10-12 2003-01-08 Bespak Plc Dispensing apparatus
US7247704B2 (en) 2000-12-18 2007-07-24 Arriva Pharmaceuticals, Inc. Multifunctional protease inhibitors and their use in treatment of disease
EP1343550B1 (de) * 2000-12-22 2017-11-22 Glaxo Group Limited Dosierinhalator für salmeterol xinafoate
GB0106046D0 (en) * 2001-03-12 2001-05-02 Glaxo Group Ltd Canister
EP1241113A1 (de) 2001-03-12 2002-09-18 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Inhalator mit Mitteln um chemische Stabilität der darin enthaltenen medizinischen Aerosollösung zu verbessern
US6455028B1 (en) 2001-04-23 2002-09-24 Pharmascience Ipratropium formulation for pulmonary inhalation
GB2375098B (en) 2001-04-30 2003-08-27 Bespak Plc Improvements in valves for pressurised dispensing containers
US7645442B2 (en) 2001-05-24 2010-01-12 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Rapid-heating drug delivery article and method of use
US7458374B2 (en) 2002-05-13 2008-12-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Method and apparatus for vaporizing a compound
US20030051728A1 (en) 2001-06-05 2003-03-20 Lloyd Peter M. Method and device for delivering a physiologically active compound
US20070122353A1 (en) 2001-05-24 2007-05-31 Hale Ron L Drug condensation aerosols and kits
PT1273292E (pt) 2001-07-02 2004-10-29 Chiesi Farma Spa Formulacao optimizada de tobramicina para aerossolizacao
GB2377694A (en) * 2001-07-17 2003-01-22 Bespak Plc Dispensing apparatus
US8440791B2 (en) * 2001-09-06 2013-05-14 Mgp Biotechnologies, Llc Thimerosal removal device
US7767872B2 (en) * 2001-09-06 2010-08-03 Mpg Biotechnologies, Llc Thimerosal removal device
GB0122725D0 (en) * 2001-09-21 2001-11-14 Glaxo Group Ltd Drug dispensing components
GB0130703D0 (en) * 2001-12-21 2002-02-06 Glaxo Group Ltd Particles
GB2384190A (en) * 2002-01-22 2003-07-23 Bespak Plc Dispensing device for a powdered product
KR20040086370A (ko) 2002-02-13 2004-10-08 글락소 그룹 리미티드 계면활성제로서 사용되는 카르복실산 화합물
BRPI0308274B8 (pt) * 2002-03-01 2021-05-25 Chiesi Farm Spa formulação de formoterol superfino
GB0205327D0 (en) 2002-03-06 2002-04-17 Glaxo Group Ltd compounds
GB0207899D0 (en) * 2002-04-05 2002-05-15 3M Innovative Properties Co Formoterol and cielesonide aerosol formulations
GB0207906D0 (en) * 2002-04-05 2002-05-15 3M Innovative Properties Co Formoterol and mometasone aerosol formulations
US6830046B2 (en) 2002-04-29 2004-12-14 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Metered dose inhaler
AU2003270602A1 (en) * 2002-09-13 2004-04-30 Glaxo Group Limited Coated blending system
US20030051727A1 (en) * 2002-11-04 2003-03-20 Haan Richard J Aerosol mdi overcap containing desiccant
US20040105818A1 (en) 2002-11-26 2004-06-03 Alexza Molecular Delivery Corporation Diuretic aerosols and methods of making and using them
US7913688B2 (en) 2002-11-27 2011-03-29 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Inhalation device for producing a drug aerosol
EP1671942B2 (de) * 2002-12-10 2014-07-23 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Aerosolformulierung umfassend Levalbuterol L-Tartratsalz
EP1575648A4 (de) * 2002-12-18 2007-07-04 Glaxo Group Ltd Arzneimittelabgabesystem mit belüftetem mundstück
ATE510174T1 (de) 2003-05-21 2011-06-15 Alexza Pharmaceuticals Inc Schlag gezündete unabhängige heizeinheit
US8198354B2 (en) 2003-08-11 2012-06-12 Glaxo Group Limited Pharmaceutical metered dose inhaler and methods relating thereto
US20050172958A1 (en) * 2003-08-20 2005-08-11 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Inhalation device and system for the remote monitoring of drug administration
MXPA06002075A (es) 2003-08-29 2006-05-19 Glaxo Group Ltd Inhalador de dosis farmaceutica medida y metodos relacionados.
CA2543482A1 (en) * 2003-10-28 2005-05-19 Glaxo Group Limited Inhalable pharmaceutical formulations employing lactose anhydrate and methods of administering the same
US7467630B2 (en) * 2004-02-11 2008-12-23 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Medicament dispenser
US7481213B2 (en) * 2004-02-11 2009-01-27 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Medicament dispenser
EP1595531A1 (de) 2004-05-13 2005-11-16 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Stabile Arzneimittellösung für Druckdosierinhalatoren
IL177103A0 (en) * 2004-02-27 2006-12-10 Chiesi Farma Spa Stable pharmaceutical solution formulations for pressurized metered dose inhalers
US7540286B2 (en) 2004-06-03 2009-06-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols
GB0418045D0 (en) 2004-08-12 2004-09-15 Glaxo Group Ltd Compounds
EA014956B1 (ru) * 2004-12-17 2011-04-29 ГЛЕНМАРК ФАРМАСЬЮТИКАЛС Эс.Эй. Гетероциклические соединения, применяемые для лечения воспалительных и аллергических нарушений
US7943634B2 (en) * 2004-12-17 2011-05-17 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Substituted benzo[4,5]furo[3,2-c]pyridine derivatives as PDE 4 inhibitors
EP1848444B1 (de) * 2005-02-10 2016-11-09 Glaxo Group Limited Verfahren zur herstellung von lactose unter verwendung von vorklassifizierungsverfahren sowie damit erzeugte pharmazeutische formulierungen
WO2006086130A2 (en) * 2005-02-10 2006-08-17 Glaxo Group Limited Process for crystallizing lactose particles for use in pharmaceutical formulations
MX2008001846A (es) * 2005-08-08 2008-04-09 Novartis Ag Lata aislada para inhaladores de dosis medidas.
US8367734B1 (en) 2005-08-11 2013-02-05 Amphastar Pharmaceuticals Inc. Stable epinephrine suspension formulation with high inhalation delivery efficiency
US7943651B2 (en) 2006-04-20 2011-05-17 Glaxo Group Limited Compounds
US20070272768A1 (en) * 2006-05-26 2007-11-29 Williams Donald R Water-Based Airless Adhesive Application Container
GB0611587D0 (en) 2006-06-12 2006-07-19 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20070286814A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-13 Medispray Laboratories Pvt. Ltd. Stable aerosol pharmaceutical formulations
WO2008112353A2 (en) * 2007-02-05 2008-09-18 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Instrumented metered-dose inhaler and methods for predicting disease exacerbations
DK2120875T3 (en) 2007-02-11 2018-10-22 Map Pharmaceuticals Inc METHOD OF THERAPEUTIC ADMINISTRATION OF DHE TO POSSIBLE QUICK PREVENTION OF MIGRANE AT THE MINIMUM OF THE SIDE EFFECT PROFILE
EP2121088B1 (de) 2007-03-09 2016-07-13 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Erhitzungseinheit zur verwendung in einer arzneimittelabgabevorrichtung
WO2009006137A1 (en) * 2007-07-03 2009-01-08 Glaxo Group Limited Aerosol canister employing a polymeric film having improved moisture barrier properties
US8430097B2 (en) 2007-11-06 2013-04-30 3M Innovative Properties Company Medicinal inhalation devices and components thereof
GB0721737D0 (en) 2007-11-06 2007-12-19 3M Innovative Properties Co Medicinal inhalation devices and components thereof
GB0721739D0 (en) 2007-11-06 2007-12-19 3M Innovative Properties Co medicinal inhalation devices and components thereof
US8227027B2 (en) 2007-12-07 2012-07-24 Presspart Gmbh & Co. Kg Method for applying a polymer coating to an internal surface of a container
EP2077132A1 (de) 2008-01-02 2009-07-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Abgabevorrichtung, Aufbewahrungsvorrichtung und Verfahren zur Abgabe einer Formulierung
US8163743B2 (en) 2008-06-05 2012-04-24 GlaxoGroupLimited 4-carboxamide indazole derivatives useful as inhibitors of PI3-kinases
EP2280959B1 (de) 2008-06-05 2012-04-04 Glaxo Group Limited 4-Aminoindazole
GB2467758A (en) * 2009-02-12 2010-08-18 Consort Medical Plc Metered dose inhaler with internal coating of siloxane and/or silazane
EP2406255B1 (de) 2009-03-09 2015-04-29 Glaxo Group Limited 4-oxadiazol-2-ylindazole als inhibitoren von pi3-kinasen
WO2010102968A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Glaxo Group Limited Indole derivatives as ikk2 inhibitors
JP2012520845A (ja) 2009-03-17 2012-09-10 グラクソ グループ リミテッド Ｉｔｋ阻害剤として使用されるピリミジン誘導体
JP2012520686A (ja) 2009-03-19 2012-09-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いたシグナル伝達性転写因子６（ＳＴＡＴ６）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
JP2012520683A (ja) 2009-03-19 2012-09-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いた結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
US20120029054A1 (en) 2009-03-19 2012-02-02 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of GATA Binding Protein 3 (GATA3) Gene Expression Using Short Intefering Nucleic Acid (siNA)
US20120016010A1 (en) 2009-03-19 2012-01-19 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of BTB and CNC Homology 1, Basic Leucine Zipper Transcription Factor 1 (BACH1) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
WO2010111490A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE THYMIC STROMAL LYMPHOPOIETIN (TSLP) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
JP2012521765A (ja) 2009-03-27 2012-09-20 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いた細胞内接着分子１（ＩＣＡＭ−１）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
EP2411019A2 (de) 2009-03-27 2012-02-01 Merck Sharp&Dohme Corp. Rna-interferenz-vermittelte hemmung der signal transducer and activator of transcription 1 (stat1) gen-expression mittels sina (short interfering nucleic acid)
WO2010111464A1 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF APOPTOSIS SIGNAL-REGULATING KINASE 1 (ASK1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
US20120004281A1 (en) 2009-03-27 2012-01-05 Merck Sharp & Dohme Corp RNA Interference Mediated Inhibition of the Nerve Growth Factor Beta Chain (NGFB) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
WO2010112358A2 (de) 2009-03-31 2010-10-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Verfahren zur beschichtung einer oberfläche eines bauteils
HUE034724T2 (hu) 2009-04-30 2018-02-28 Glaxo Group Ltd Oxazol-szubsztituált indazolok mint PI3-kináz inhibitorok
US10410838B2 (en) 2009-05-06 2019-09-10 3M Innovative Properties Company Apparatus and method for plasma treatment of containers
BRPI1007675A2 (pt) 2009-05-06 2019-09-24 3M Innovative Properties Co "dispositivo para inalação de insumos medicinais"
EP2427278B1 (de) 2009-05-06 2015-09-23 3M Innovative Properties Company Medizinische inhalationsvorrichtungen und komponenten davon
US9265910B2 (en) 2009-05-18 2016-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Adapter, inhalation device, and nebulizer
US20110070555A1 (en) * 2009-09-21 2011-03-24 Garrison Dental Solutions Matrix band for dental applications
US20120180785A1 (en) 2009-09-29 2012-07-19 Helen Mary Trill Pressurized Metered Dose Inhalers
GB0918150D0 (en) 2009-10-16 2009-12-02 Jagotec Ag Improved formulations
KR20120109504A (ko) 2009-11-17 2012-10-08 시플라 리미티드 흡입 용액
JP5658268B2 (ja) 2009-11-25 2015-01-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ネブライザ
US10016568B2 (en) * 2009-11-25 2018-07-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
AU2010323220B2 (en) 2009-11-25 2015-04-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
EP2507226A1 (de) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Neuartige verbindungen
EP2507223A1 (de) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Benzpyrazolderivate als p13-kinasehemmer
EP2507231A1 (de) 2009-12-03 2012-10-10 Glaxo Group Limited Indazolderivate als pi3-kinaseinhibitoren
WO2011110575A1 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Glaxo Group Limited Derivatives of 2-[2-(benzo- or pyrido-) thiazolylamino]-6-aminopyridine, useful in the treatment of respiratoric, allergic or inflammatory diseases
JP5874724B2 (ja) 2010-06-24 2016-03-02 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ネブライザ
CN107090456B (zh) 2010-08-02 2022-01-18 瑟纳治疗公司 使用短干扰核酸的RNA干扰介导的联蛋白（钙粘蛋白关联蛋白质），β1基因表达的抑制
HUE044815T2 (hu) 2010-08-17 2019-11-28 Sirna Therapeutics Inc Hepatitisz B vírus (HBV) génexpressziójának RNS-interferencia közvetített gátlása, rövid interferáló nukleinsav (SINS) alkalmazásával
WO2012027467A1 (en) 2010-08-26 2012-03-01 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF PROLYL HYDROXYLASE DOMAIN 2 (PHD2) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
JP5876051B2 (ja) 2010-09-08 2016-03-02 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ インフルエンザウィルス感染の治療に使用するためのインダゾール誘導体
DK2614058T3 (en) 2010-09-08 2015-09-28 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Polymorphs, and the salts of N- [5- [4- (5 - {[(2R, 6S) -2,6-dimethyl-4-morpholinyl] methyl} -1,3-oxazol-2-yl) -1H-indazole -6-yl] -2- (methyloxy) -3-pyridinyl] methanesulfonamide.
WO2012035055A1 (en) 2010-09-17 2012-03-22 Glaxo Group Limited Novel compounds
GB201018124D0 (en) 2010-10-27 2010-12-08 Glaxo Group Ltd Polymorphs and salts
WO2012058210A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACIDS (siNA)
USD666099S1 (en) 2010-11-01 2012-08-28 Colgate-Palmolive Company Cap for a container
USD666493S1 (en) 2010-11-01 2012-09-04 Colgate-Palmolive Company Cap for a container
USD666096S1 (en) 2010-11-01 2012-08-28 Colgate-Palmolive Company Cap for a container
USD666097S1 (en) 2010-11-01 2012-08-28 Colgate-Palmolive Company Cap for a container
USD666098S1 (en) 2010-11-01 2012-08-28 Colgate-Palmolive Company Cap for a container
USD666492S1 (en) 2010-11-01 2012-09-04 Colgate-Palmolive Company Cap for a container
EP2694220B1 (de) 2011-04-01 2020-05-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Medizinisches gerät mit behälter
US9827384B2 (en) 2011-05-23 2017-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
EP2812003A1 (de) 2012-02-06 2014-12-17 Glaxosmithkline Intellectual Property (No. 2) Limited Pi3k-inhibitoren zur behandlung von husten
WO2013152894A1 (de) 2012-04-13 2013-10-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Zerstäuber mit kodiermitteln
EP3919620A1 (de) 2012-05-02 2021-12-08 Sirna Therapeutics, Inc. Zusammensetzungen mit kurzer interferierender nukleinsäure (sina)
PL2877467T3 (pl) 2012-07-26 2017-08-31 Glaxo Group Limited 2-(azaindolo-2-ylo)benzoimidazole jako inhibitory pad4
BR112015010121A2 (pt) 2012-11-30 2017-07-11 Hoffmann La Roche inibidores de quinase de tirosina de bruton
BR112015012840A2 (pt) 2012-12-06 2017-07-11 Merck Sharp & Dohme composto, composição, e, uso de um composto ou um sal, solvato, éster ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo
EP2835146B1 (de) 2013-08-09 2020-09-30 Boehringer Ingelheim International GmbH Zerstäuber
WO2015018904A1 (en) 2013-08-09 2015-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer
JP6494634B2 (ja) 2013-09-22 2019-04-03 キャリター・サイエンシーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＣａｌｉｔｏｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｌｌｃ 置換されているアミノピリミジン化合物および使用方法
JP2016537327A (ja) 2013-10-17 2016-12-01 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 呼吸器疾患の治療のためのｐｉ３ｋ阻害剤
AU2014336251A1 (en) 2013-10-17 2016-04-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited PI3K inhibitor for treatment of respiratory disease
MX2016014400A (es) 2014-05-07 2017-01-20 Boehringer Ingelheim Int Recipiente, nebulizador y uso.
UA121114C2 (uk) 2014-05-07 2020-04-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх Небулайзер, індикаторний пристрій і контейнер
US10722666B2 (en) 2014-05-07 2020-07-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nebulizer with axially movable and lockable container and indicator
WO2016067252A1 (en) 2014-10-31 2016-05-06 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Powder formulation
CN107206000A (zh) 2014-12-22 2017-09-26 阿鲁兹特拉生物有限公司 预防和治疗血小板增多的癌症患者中的转移性疾病
JP6703553B2 (ja) 2015-05-21 2020-06-03 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｐａｄ４阻害剤としてのベンゾイミダゾール誘導体
CN108348470A (zh) 2015-11-18 2018-07-31 葛兰素史克知识产权第二有限公司 利巴韦林的药物组合物
GB201602527D0 (en) 2016-02-12 2016-03-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
EP3497100A1 (de) 2016-08-08 2019-06-19 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Chemische verbindungen
WO2018149472A1 (en) 2017-02-14 2018-08-23 Presspart Gmbh & Co. Kg Method for sealingly joining a canister and a top cover
GB201706102D0 (en) 2017-04-18 2017-05-31 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
GB201712081D0 (en) 2017-07-27 2017-09-13 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Chemical compounds
GB201717996D0 (en) * 2017-10-31 2017-12-13 Portal Medical Ltd Medicament dispenser device
JP7133023B2 (ja) 2018-01-17 2022-09-07 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド Ｐｉ４ｋｉｉｉベータ阻害剤
AU2019209960B2 (en) 2018-01-20 2023-11-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted aminopyrimidine compounds and methods of use
WO2019237151A1 (en) * 2018-06-13 2019-12-19 Puff-Ah Pty Ltd Apparatus for use in delivering respiratory drugs
CN110840864B (zh) * 2019-12-20 2022-02-22 广州健康元呼吸药物工程技术有限公司 一种β2受体激动剂吸入气雾剂及包含该吸入气雾剂的产品
WO2022179967A1 (en) 2021-02-23 2022-09-01 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Vadadustat for treating covid-19 in a hospitalized subject

Family Cites Families (118)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2562118A (en) * 1950-02-09 1951-07-24 Du Pont Polytetrafluoroethylene coating compositions
US2968427A (en) * 1955-06-28 1961-01-17 Meshberg Philip Valve for aerosol container
NL95166C (de) * 1954-09-20
GB878409A (en) * 1957-03-26 1961-09-27 United Drug And Chemical Compa Improvements in or relating to dispensing devices
US2886217A (en) * 1957-05-20 1959-05-12 Riker Laboratories Inc Dispensing device
US2892576A (en) * 1957-11-14 1959-06-30 Lawrence T Ward Metering button valve assembly
US2980301A (en) * 1958-09-02 1961-04-18 Riker Laboratories Inc Metering valve for aerosol container
GB864392A (en) * 1958-11-10 1961-04-06 Rexall Drug Company Ltd Improvements in or relating to dispensing devices for aerosols
US3506737A (en) * 1965-10-23 1970-04-14 Owens Illinois Inc Glass aerosol bottles and method for making same
GB1200886A (en) * 1966-09-23 1970-08-05 Allen & Hanburys Ltd Phenylaminoethanol derivatives
GB1191700A (en) * 1967-02-27 1970-05-13 Ekco Prod Inc Coated Metalware
FR1584784A (de) * 1968-08-13 1970-01-02
BE755555A (fr) 1969-09-02 1971-03-01 Richardson Merrell Inc Derives de quinoxaline
FR2082593A5 (en) * 1970-03-20 1971-12-10 Oreal Aerosol can prodn
US3739950A (en) * 1971-04-05 1973-06-19 J Gorman Aerosol inhalation apparatus
NO134730L (de) 1971-07-19 1900-01-01
LU63737A1 (de) * 1971-08-17 1972-01-04
US4087026A (en) * 1971-09-15 1978-05-02 Petterson Tor H Barrier package
US3896602A (en) * 1971-09-15 1975-07-29 Tor H Petterson Method of manufacturing of a barrier package
FR2159593A5 (fr) * 1971-11-04 1973-06-22 Skm Sa Installation de peinture par pulverisation
US4143204A (en) * 1971-12-27 1979-03-06 E. I. Du Pont De Nemours And Company Articles coated with fluorocarbon resins
DE2227142A1 (de) * 1972-06-03 1973-12-13 Pampus Kg Rohre und behaelter aus glasfaserverstaerktem kunststoff und einer auskleidung, zum beispiel aus ptfe
US3962171A (en) * 1973-03-02 1976-06-08 Mcgarry & Waters Composition for protecting surfaces
US3929537A (en) * 1973-07-19 1975-12-30 Austral Erwin Engineering Co Preparation of plastic-metal laminates
GB1426342A (en) * 1973-11-19 1976-02-25 Ici Ltd Coating compositions
FR2267496A1 (en) 1974-04-11 1975-11-07 Sidel Sa Method of sealing valve on aerosol container - uses internally ribbed sleeve over ribbed valve and sleeve
US4180609A (en) * 1975-07-11 1979-12-25 E. I. Du Pont De Nemours And Company Article coated with fluoropolymer finish with improved scratch resistance
US4167605A (en) * 1975-07-29 1979-09-11 Imperial Chemical Industries Limited Article with antistick coating and composition
GB1588463A (en) * 1976-08-26 1981-04-23 Union Carbide Corp Plastic aerosol containers and process for preparing same
GB2003415A (en) * 1977-09-02 1979-03-14 American Can Co Improvements relating to the manufacture of containers
US4125152A (en) * 1977-09-19 1978-11-14 Borg-Warner Corporation Scale resistant heat transfer surfaces and a method for their preparation
JPS5920547B2 (ja) * 1979-07-04 1984-05-14 東洋製罐株式会社 溶接缶
DE2947025A1 (de) * 1979-11-22 1981-06-04 Glyco-Metall-Werke Daelen & Loos Gmbh, 6200 Wiesbaden Zwei- oder mehrschicht-verbundwerkstoff
ZA807387B (en) * 1979-12-08 1981-11-25 Metal Box Co Ltd Containers
ZA81976B (en) * 1980-02-15 1982-07-28 Glaxo Group Ltd Androstane carbothioates
GB2077229B (en) * 1980-05-16 1983-08-03 Neotechnic Eng Ltd Valve assembly for a pressurized aerosoldispensing container
GB2105189B (en) 1981-07-24 1985-03-20 Fisons Plc Inhalation drugs
ZW6584A1 (en) * 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
NZ212911A (en) * 1984-07-31 1988-06-30 Glaxo Group Ltd Aerosol dispensing device; actuator lever acts when cover in open position
EP0199487B1 (de) * 1985-04-19 1991-03-06 Nippon Steel Corporation Büchse und Verfahren zur Herstellung von Büchsen
NL8501767A (nl) * 1985-06-19 1987-01-16 Euro Technical Oilservices Bv Inrichting voor het behandelen van een verontreinigingen bevattende vloeistof.
EP0234774B1 (de) * 1986-02-27 1992-05-06 Nippon Kokan Kabushiki Kaisha Grundbeschichtete Metallplatte
JPS6312445A (ja) * 1986-06-24 1988-01-19 東洋製罐株式会社 イ−ジイオ−プン蓋付缶体及びその製法
US4897439A (en) * 1986-07-01 1990-01-30 Edlon Products, Inc. Polymer-metal bonded composite and method of producing same
US5536583A (en) * 1986-07-01 1996-07-16 Edlon Products, Inc. Polymer metal bonded composite and method of producing same
EP0260084B1 (de) * 1986-09-08 1992-12-30 Asia Can Company Limited Metallbehälter und Verfahren zu seiner Herstellung
US4819834A (en) * 1986-09-09 1989-04-11 Minnesota Mining And Manufacturing Company Apparatus and methods for delivering a predetermined amount of a pressurized fluid
EP0327777A1 (de) 1988-02-12 1989-08-16 S.A. DES ETABLISSEMENTS STAUBLI (France) Wegsensor für eine automatische Maschine
GB2205297B (en) * 1987-06-05 1991-06-19 Lin Pac Mouldings A container assembly
US4969577A (en) * 1987-06-26 1990-11-13 Werding Winfried J Apparatus to provide for the storage and the controlled delivery of products that are under pressure
DE8709978U1 (de) * 1987-07-21 1987-10-08 A. U. K. Mueller Gmbh & Co Kg, 4000 Duesseldorf, De
GB8724243D0 (en) * 1987-10-15 1987-11-18 Metal Box Plc Laminates of polyolefin-based film
GB8724242D0 (en) * 1987-10-15 1987-11-18 Metal Box Plc Laminated metal sheet
IT1223451B (it) * 1987-11-24 1990-09-19 Coster Tecnologie Speciali Spa Procedimento per ottenere fondelli metallici protetti per valvole per aerosol e simili
GB2214891A (en) * 1988-02-05 1989-09-13 Fibrenyle Ltd Containers for pressurized material
JP2562343B2 (ja) * 1988-02-23 1996-12-11 北海製罐株式会社 エアゾール容器及びエアゾール製品
EP0338670B1 (de) 1988-03-22 1994-05-11 FISONS plc Pharmazeutische Mischungen
FI94342C (fi) 1988-03-29 1995-08-25 Ciba Geigy Ag Menetelmä uusien alkanofenonien valmistamiseksi
JPH0289633A (ja) * 1988-05-20 1990-03-29 Sumitomo Electric Ind Ltd フッ素樹脂被覆物
US4902318A (en) * 1988-05-25 1990-02-20 The United States Of America As Represented By The Administrator Of The Environmental Protection Agency Inlet apparatus for gas-aerosol sampling
US4961966A (en) * 1988-05-25 1990-10-09 The United States Of America As Represented By The Administrator Of The Environmental Protection Agency Fluorocarbon coating method
JPH0267374A (ja) * 1988-08-31 1990-03-07 Takeuchi Press Ind Co Ltd エアゾール缶容器
GB8828477D0 (en) * 1988-12-06 1989-01-05 Riker Laboratories Inc Medical aerosol formulations
US5225183A (en) * 1988-12-06 1993-07-06 Riker Laboratories, Inc. Medicinal aerosol formulations
GB8903629D0 (en) * 1989-02-17 1989-04-05 Metal Box Plc Metal/polymer laminates
US5176132A (en) * 1989-05-31 1993-01-05 Fisons Plc Medicament inhalation device and formulation
US5006383A (en) * 1989-06-28 1991-04-09 The Dow Chemical Company Polymeric blend and laminated structures prepared therefrom
FR2649359B1 (fr) * 1989-07-06 1993-02-12 Cebal Bande ou portion de bande pour emboutissage ou emboutissage-etirage, et son utilisation
FR2650219B1 (fr) * 1989-07-06 1991-10-04 Pechiney Rhenalu Procede d'obtention de materiaux multicouches aptes a etre transformes par emboutissage ou emboutissage-etirage en corps creux
JP2600387B2 (ja) * 1989-09-06 1997-04-16 東洋紡績株式会社 金属貼合せ用ポリエステルフィルム
US5208226A (en) * 1989-09-08 1993-05-04 Glaxo Group Limited Medicaments
US5270305A (en) * 1989-09-08 1993-12-14 Glaxo Group Limited Medicaments
GB8921222D0 (en) * 1989-09-20 1989-11-08 Riker Laboratories Inc Medicinal aerosol formulations
US5345980A (en) 1989-09-21 1994-09-13 Glaxo Group Limited Method and apparatus an aerosol container
JPH03199699A (ja) * 1989-12-27 1991-08-30 Ntn Corp ターボ分子ポンプ
GB9000984D0 (en) * 1990-01-16 1990-03-14 Hoechst U K Limited Polymers D Aerosol container
US5043191A (en) * 1990-02-27 1991-08-27 Miles Inc. Method of protecting hard surfaces
DE4009397A1 (de) * 1990-03-23 1991-09-26 Weidenhammer Packungen Dosenartige verpackung fuer fliessfaehige produkte
AU5798690A (en) * 1990-06-28 1991-08-22 Kabushiki Gaisha Tokai Vessel for aerosol
GB9015522D0 (en) * 1990-07-13 1990-08-29 Braithwaite Philip W Inhaler
DE4023909A1 (de) * 1990-07-27 1992-01-30 Wild Rudolf Gmbh & Co Wiederverwendbarer behaelter aus kunststoff sowie seine herstellung und verwendung
GB9024365D0 (en) * 1990-11-09 1991-01-02 Glaxo Group Ltd Medicaments
DE69132258D1 (de) * 1990-11-14 2000-07-27 Titeflex Corp Laminate aus Fluorpolymer und Aluminium
ES2076022T3 (es) * 1990-12-12 1995-10-16 Du Pont Un sistema de recubrimiento no pegajoso con ptfe de diferentes viscosidades para obtener un gradiente de concentracion.
ES2083153T3 (es) * 1990-12-12 1996-04-01 Du Pont Sistema de recubrimiento no pegajoso con ptfe y pfa o fep para producir un gradiente de concentracion.
US5168107A (en) * 1990-12-12 1992-12-01 E. I. Du Pont De Nemours And Company Non-stick coating system with PTFE of two low melt viscosities for concentration gradient
GB9027234D0 (en) * 1990-12-15 1991-02-06 Harris Pharma Ltd An inhalation device
US5290539A (en) * 1990-12-21 1994-03-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Device for delivering an aerosol
EP0499142A3 (en) 1991-02-09 1993-05-05 Hoechst Aktiengesellschaft Potentiation of the antireactive-antiasthmatic effect of inhaled loop diuretics by inhaled non steroidal anti-flammatory drugs
EP0504112A3 (en) * 1991-03-14 1993-04-21 Ciba-Geigy Ag Pharmaceutical aerosol formulations
RU2027448C1 (ru) 1991-04-25 1995-01-27 Государственное предприятие "ВЭЛТ" Ингалятор
JPH089215B2 (ja) * 1991-05-30 1996-01-31 新日本製鐵株式会社 容器用樹脂複合鋼板の製造方法
RU2008939C1 (ru) 1991-06-10 1994-03-15 Вячеслав Николаевич Поздняков Физиотерапевтический ингалятор
RU2012362C1 (ru) 1991-06-24 1994-05-15 Юрий Алексеевич Волгин Ингалятор
DE4124730C3 (de) * 1991-07-25 2001-09-06 Ahc Oberflaechentechnik Gmbh Anodisierte Gegenstände aus Aluminium oder Magnesium mit in die Oxidschicht eingelagerten Fluorpolymeren und Verfahren zu deren Herstellung
IL104068A (en) * 1991-12-12 1998-10-30 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical preparations in a spray without surfactant containing 1, 1, 1, 2 tetrafluoroethane or 1,1,2,3,3 petafluor N propane as propellant
ES2079210T3 (es) * 1991-12-12 1996-01-01 Glaxo Group Ltd Formulacion farmaceutica de aerosol.
US5683676A (en) * 1991-12-12 1997-11-04 Glaxo Group Limited Canister containing aerosol formulations containing P134a and particulate medicaments
US5363842A (en) * 1991-12-20 1994-11-15 Circadian, Inc. Intelligent inhaler providing feedback to both patient and medical professional
US5202110A (en) * 1992-01-22 1993-04-13 Virginia Commonwealth University Formulations for delivery of beclomethasone diproprionate by metered dose inhalers containing no chlorofluorocarbon propellants
US5261538A (en) * 1992-04-21 1993-11-16 Glaxo Inc. Aerosol testing method
WO1994000921A1 (en) * 1992-06-25 1994-01-06 Nippondenso Co., Ltd. Mobile object identification device
US5376359A (en) * 1992-07-07 1994-12-27 Glaxo, Inc. Method of stabilizing aerosol formulations
MX9304585A (es) * 1992-07-31 1994-03-31 Glaxo Group Ltd Formulacion farmaceutica en aerosol, lata adecuada para liberar la formulacion e inhalador de dosis dosificada que comprende la lata.
JP2863389B2 (ja) * 1992-11-13 1999-03-03 三菱樹脂株式会社 エアゾール缶用容器及びエアゾール缶
DE69324161T2 (de) * 1992-12-09 1999-10-28 Boehringer Ingelheim Pharma Stabilisierte medizinische aerosollösungen
GB9306292D0 (en) 1993-03-26 1993-05-19 Glaxo Group Ltd Method
US5437267A (en) * 1993-08-03 1995-08-01 Weinstein; Allan Device for delivering aerosol to the nasal membranes and method of use
US6596260B1 (en) * 1993-08-27 2003-07-22 Novartis Corporation Aerosol container and a method for storage and administration of a predetermined amount of a pharmaceutically active aerosol
US5421492A (en) * 1993-11-02 1995-06-06 Glaxo Inc. Metered aerosol dispensing apparatus and method of use thereof
US5468798A (en) * 1994-02-18 1995-11-21 Whitford Corporation Basecoat for a coating system
US5508023A (en) * 1994-04-11 1996-04-16 The Center For Innovative Technology Pharmaceutically acceptable agents for solubilizing, wetting, emulsifying, or lubricating in metered dose inhaler formulations which use HFC-227 propellant
US5597433A (en) * 1994-05-27 1997-01-28 Panoramic, Inc. Method and apparatus for manufacturing plastic canisters
RO119116B1 (ro) * 1995-04-14 2004-04-30 Glaxo Wellcome Inc. Inhalator pentru dozarea salmeterolului
CZ292578B6 (cs) * 1995-04-14 2003-10-15 Glaxo Wellcome Inc. Inhalátor, inhalační systém
DE69636757T2 (de) * 1995-04-14 2007-10-11 Smithkline Beecham Corp. Dosierinhalator für Fluticasonepropionat
US5674592A (en) * 1995-05-04 1997-10-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Functionalized nanostructured films
JP3199699B2 (ja) 1999-04-14 2001-08-20 核燃料サイクル開発機構 弁座面の平坦度測定装置

Also Published As

Publication number Publication date
CZ292578B6 (cs) 2003-10-15
SK281746B6 (sk) 2001-07-10
RO119118B1 (ro) 2004-04-30
PL180900B1 (pl) 2001-04-30
EP1157749A3 (de) 2003-11-26
EP0820279A1 (de) 1998-01-28
EA199700231A1 (ru) 1998-02-26
NO974737D0 (no) 1997-10-13
AP9701114A0 (en) 1997-10-31
SK138897A3 (en) 1998-05-06
DE69637257D1 (de) 2007-10-31
US6131566A (en) 2000-10-17
NO974737L (no) 1997-12-11
AU710382B2 (en) 1999-09-16
HK1009398A1 (en) 1999-09-17
IS4577A (is) 1997-10-03
WO1996032099A1 (en) 1996-10-17
CA2361954A1 (en) 1996-10-17
CY2402B1 (en) 2004-09-10
NO316588B1 (no) 2004-03-01
CA2217950A1 (en) 1996-10-17
GEP20002254B (en) 2000-10-25
ATE219934T1 (de) 2002-07-15
HUP9801526A2 (hu) 1998-10-28
HUP9801526A3 (en) 2000-03-28
ES2292526T3 (es) 2008-03-16
AP791A (en) 1999-12-17
KR19980703847A (ko) 1998-12-05
NZ306278A (en) 1999-07-29
CN1217654C (zh) 2005-09-07
PL322778A1 (en) 1998-02-16
CN1186430A (zh) 1998-07-01
EP1870122A3 (de) 2008-03-12
DE69622166T2 (de) 2003-04-03
CA2391617A1 (en) 1996-10-17
EE03997B1 (et) 2003-04-15
TR199701167T1 (xx) 1998-03-21
HU219900B (hu) 2001-09-28
CA2217950C (en) 2001-12-25
DK0820279T3 (da) 2002-10-07
CA2361954C (en) 2003-07-08
EE9700280A (et) 1998-04-15
SI0820279T1 (en) 2002-12-31
BR9604976A (pt) 1998-06-09
BG102021A (en) 1998-07-31
CZ325997A3 (cs) 1998-03-18
EP1157749B1 (de) 2007-09-19
BG64075B1 (bg) 2003-12-31
DE69622166D1 (de) 2002-08-08
KR100496836B1 (ko) 2005-10-21
ATE373613T1 (de) 2007-10-15
JPH11509433A (ja) 1999-08-24
EP0820279B1 (de) 2002-07-03
EA000890B1 (ru) 2000-06-26
EP1157749A2 (de) 2001-11-28
UA50734C2 (uk) 2002-11-15
ES2179192T3 (es) 2003-01-16
EP1870122A2 (de) 2007-12-26
MX9707863A (es) 1997-11-29
OA10627A (en) 2001-04-24
AU5480996A (en) 1996-10-30
PT820279E (pt) 2002-11-29
US6532955B1 (en) 2003-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69637257T2 (de) Verfahren zur Herstellung eines Dosierinhalators
DE69636757T2 (de) Dosierinhalator für Fluticasonepropionat
DE69631476T2 (de) Vorrichtung zur dosierten inhalierung von beclomethason-diproprionat
DE69630111T2 (de) Dosierinhalator für salmeterol
US20040223919A1 (en) Metered dose inhaler having internal surfaces coated with fluorocarbon polymer
MXPA97007878A (en) Inhaler of measured dose for dipropionate of beclometasone
MXPA97007863A (en) Inhaler of dose measured for albute

Legal Events

Date Code Title Description
8363 Opposition against the patent