KR20040086370A

KR20040086370A - 계면활성제로서 사용되는 카르복실산 화합물

Info

Publication number: KR20040086370A
Application number: KR10-2004-7012501A
Authority: KR
Inventors: 브라이언 에드가 루커; 크리스토퍼 제임스 룬니스; 알리슨 레드그레이브
Original assignee: 글락소 그룹 리미티드
Priority date: 2002-02-13
Filing date: 2003-02-12
Publication date: 2004-10-08
Also published as: IL162752A0; BR0306976A; RU2004120550A; PL372106A1; IS7336A; AU2003205860A1; US7217833B2; NZ533831A; EP1474376A1; CN1633407A; MXPA04007899A; JP2005517701A; CO5611094A2; US20050163720A1; NO20043743L; CA2474626A1; WO2003068722A1

Abstract

본 발명은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염 또는 용매화물, 이를 제조하는 방법, 약제학적 에어로졸 제형의 제조에서 상기 화합물의 용도 및 상기 제형에 관한 것이다:

상기 식에서,

x는 0 또는 1이고,

y는 0 또는 1이고,

R¹및 R²는 독립적으로 플루오로알킬 부분이 하나 이상의 불소 원자 및 3개 이하의 연속적인 퍼플루오로카본 원자를 함유하는 -C_1-9알킬렌C_1-6플루오로알킬이고, 여기에서 R¹및/또는 R²부분에는 에테르 결합이 개재되어 있거나 개재되어 있지 않다.

Description

계면활성제로서 사용되는 카르복실산 화합물 {CARBOXYLIC ACID COMPOUNDS FOR USE AS SURFACTANTS}

약제를 투여하기 위한 에어로졸의 사용은 수십년 동안 공지되어 왔다. 이러한 에어로졸은 일반적으로 약제, 하나 이상의 클로로플루오로카본 추진제 및, 계면활성제나 에탄올과 같은 공용매 중의 어느 하나를 포함한다. 가장 일반적으로 사용되는 약제용 에어로졸 추진제는 추진제 11 (CCl₃F) 및/또는 추진제 12 (CCl₂F₂)를 사용한 추진제 114 (CF₂ClCF₂Cl)이다. 그러나, 이러한 추진제는 현재 성층권의 오존 파괴를 자극하는 것으로 여겨지며, 따라서 소위 "오존-친화성" 추진제를 사용하는 약제용 에어로졸 제형의 제공에 대한 요구가 있었다.

통상의 클로로플루오로카본과 비교하여 최소한의 오존-고갈 효과를 지니는 것으로 여겨지는 추진제의 부류는 플루오로카본 및 수소 함유 클로로플루오로카본을 포함하며, 이러한 추진제 시스템을 사용하는 수많은 의약용 에어로졸 제형이, 예를 들어 EP 0372777, WO 91/04011, WO 91/11173, WO 91/11495 및 WO 91/14422호에 개시되었다. 이들 출원은 모두 약제를 투여하기 위한 가압된 에어로졸 제제에 관한 것이며, 신규한 부류의 추진제 사용과 관련된 문제, 특히 제조된 약제학적 제형과 관련된 안정성 문제를 해소하기 위하여 모색된 것이다. 상기 출원들은 모두 알코올, 알칸, 디메틸 에테르, 계면활성제 (플루오르화 및 플루오르화되지 않은 계면활성제 포함, 카르복실산, 폴리에톡실레이트 등) 및 심지어 잠재적인 오존 파괴를 최소화하도록 의도된 소량의 클로로플루오로카본 추진제와 같은 하나 이상의 애쥬번트의 첨가를 제안한다.

MDI로부터 환자에게 일관되게 전달되는 에어로졸 약물의 소정의 용량이 제조자가 요구하는 사양을 충족하고, FDA 및 그밖의 규체 당국의 요건에 부합되는 것이 필수적이다. 즉, 캔으로부터 전달되는 매 용량이 유사한 허용 오차내에서 동일하여야 한다. 따라서, 제형이 계량식 밸브의 가력(actuation) 시점에 투여되는 용량을 통하여 실질적으로 균일한 것이 중요하다.

현탁액 제형의 경우에, 미세 입자의 응집을 제어함에 의해 현탁액의 분산성에 영향을 미치기 위하여, 플루오르화 계면활성제를 사용하여 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (P134a) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 (P227)과 같은 플루오로카본 추진제 중에 미소화된 약물 현탁액을 안정화시킬 수 있다는 것이 당업계에 널리 공지되어 있다. 참조 [US 4352789, US 5126123, US 5376359, US 출원 09/580008, WO 91/11173, WO 91/14422, WO 92/00062 및 WO 96/09816]

WO 92/00061호는 플루오로카본 추진제와 함께 사용되는 플루오르화되지 않은 계면활성제에 대해 기술한다.

놀랍게도, 본 발명자들은 양호한 계면활성제 특성을 지니는 신규한 저 불소 함량 화합물의 특정 그룹을 사용하여 신규한 에어로졸 제형을 제조할 수 있고, 이것이 에어로졸 제형의 안정성을 개선시키고, 약물 침착을 감소시키며, 유효 수명을 증가시킨다는 점 등에서 이로울 수 있음을 새롭게 발견하였다. 또한, 본 발명의 화합물은 플루오로카본 또는 수소 함유 클로로플루오로카본 추진제 또는 이의 혼합물에 적합하게 가용성이어서, 극성 애쥬번트의 사용을 요구하지 않는다.

본 발명은 흡입에 의한 약제의 투여에 사용되는 신규한 계면활성제 및 이의 에어로졸 제형에 관한 것이다.

따라서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 제공한다:

상기 식에서,

x는 0 또는 1이고,

y는 0 또는 1이고,

R¹의 구체예로는 -(CH₂)₂-O-CF₃또는 -(CH₂)₂-O-CF₂CF₃와 같은 -C_1-6알킬렌-O-C_1-3플루오로알킬 및 -(CH₂)₂-O-CH₂CF₃또는 -(CH₂)₂-O-CH₂CF₂CF₃와 같은 -C_1-3알킬렌-O-C_1-3알킬렌C_1-3플루오로알킬이 있다.

R²의 구체예로는 -(CH₂)₂-O-CF₃또는 -(CH₂)₂-O-CF₂CF₃와 같은 -C_1-6알킬렌-O-C_1-3플루오로알킬 및 -(CH₂)₂-0-CH₂CF₃또는 -(CH₂)₂-0-CH₂CF₂CF₃와 같은 -C_1-3알킬렌-O-C_1-3알킬렌C_1-3플루오로알킬이 있다.

일 양태에서, 본 발명은 하기 화학식(II)의 화합물을 제공한다:

상기 식에서, R¹및 R²는 상기에서 정의된 바와 같다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 하기 화학식(III)의 화합물을 제공한다:

상기 식에서, R¹및 R²는 상기에서 정의된 바와 같다.

본 발명의 일 양태에서, R¹및 R²는 독립적으로 플루오로알킬 부분이 하나이상의 불소 원자 및 3개 이하의 연속적인 퍼플루오로카본 원자를 함유하는 -C_1-9알킬렌C_1-6플루오로알킬인 것이 바람직하다.

보다 바람직하게는, R¹이 -C_1-6알킬렌C_1-3플루오로알킬이고, 보다 바람직하게는 -C_1-3알킬렌C_1-3플루오로알킬이며, 특히 -C₂알킬렌C_1-2플루오로알킬이고, 특히 -CH₂CH₂CF₂CF₃이다.

보다 바람직하게는, R²가 -C_1-6알킬렌C_1-3플루오로알킬이고, 보다 바람직하게는 -C_1-3알킬렌C_1-3플루오로알킬이며, 특히 -C₂알킬렌C_1-2플루오로알킬이고, 특히 -CH₂CH₂CF₂CF₃이다.

가장 바람직하게는, R¹이 R²와 동일하다.

x는 1인 것이 바람직하다.

y는 1인 것이 바람직하다.

바람직하게는 x가 y와 동일하다.

염으로는 나트륨 및 칼륨과 같은 알칼리 금속염 및 3차-부틸 암모늄과 같은 3차 알킬 암모늄염이 있다.

바람직하게는 화학식(I), (II) 또는 (III)의 화합물이 유리산으로서 존재할 것이다.

화학식(I), (II) 또는 (III)의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심을 함유한다. 화학식(I), (II) 또는 (III)의 화합물이 화학식(I), (II) 또는 (III)의 화합물의 모든 광학 이성질체 및, 이의 라세미 혼합물을 포함하는 모든 혼합물을 포함하는 것으로 이해될 것이다.

추가의 양태에서, 본 발명은 입자성 약제, 플루오로카본 또는 수소 함유 클로로플루오로카본 추진제 또는 이의 혼합물, 및 상기 개시된 화학식(I)의 화합물을 포함하는 약제학적 에어로졸 제형을 제공한다.

본 발명에 따른 제형의 제조에 사용되는 화학식(I), (II) 또는 (III)의 화합물은 약제의 양과 관련하여 저농도에서 유효한 안정화제이다. 따라서, 사용되는 화학식(I), (II) 또는 (III)의 화합물의 양은 약제에 대하여, 0.05% 내지 20% w/w, 특히 0.5% 내지 10% w/w, 보다 특히 0.5% 내지 5% w/w 범위인 것이 바람직하다.

입자성 (예컨대, 미소화된) 약제의 입경은, 에어로졸 제형으로 투여시 실제로 모든 약제의 폐 또는 비강으로의 흡입을 허용하는 정도이어야 하고, 따라서, 100 미크론 미만, 바람직하게는 20 미크론 미만일 것이고, 바람직하게는 1 내지 10 미크론의 범위, 예컨대 1 내지 5 미크론의 평균 질량 중위 직경(MMAD)를 가질 것이다.

최종 에어로졸 제형은 제형의 총 중량에 대하여 0.005 내지 10% w/w, 바람직하게는 0.005 내지 5% w/w, 특히 0.01 내지 1.0% w/w의 약제를 함유하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 에어로졸 제형으로 투여될 수 있는 약제는 흡입 치료에서 유용한 임의의 약물을 포함하고, 이는 선택된 추진제에 실질적으로 완전히 불용성인 형태로 제공될 수 있다. 따라서, 적합한 약제는, 예를 들어 코데인, 디히드로모르핀, 에르고타민, 펜타닐 또는 모르핀과 같은 진통제; 딜티아젬과 같은 협심증 제제; 크로모글리케이트 (예컨대, 나트륨염), 케토티펜 또는 네도크로밀 (예컨대, 나트륨염)과 같은 항알레르기제; 세팔로스포린, 페니실린, 스트렙토마이신, 술폰아미드, 테트라시클린 및 펜타미딘과 같은 항감염제; 메타피릴렌과 같은 항히스타민제; 베클로메타손 (예컨대, 디프로피오네이트), 플루티카손 (예컨대, 프로피오네이트), 플루니솔리드, 부데소니드, 로플레포니드, 모메타손 푸로에이트, 시클레소니드, 트리암시놀론 아세토니드 또는 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로-푸란-3-일)에스테르와 같은 항염증제; 노스카핀과 같은 진해제; 알부테롤 (예컨대, 유리 염기 또는 술페이트), 살메테롤 (예컨대, 시나포에이트), 에페드린, 아드레날린, 페노테롤 (예컨대, 히드로브로미드), 포르모테롤 (예컨대, 푸마레이트), 이소프레날린, 메타프로테레놀, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 피르부테롤 (예컨대, 아세테이트), 레프로테롤 (예컨대, 히드로클로라이드), 리미테롤, 테르부탈린 (예컨대, 술페이트), 이소에타린, 투로부테롤, 4-히드록시-7-[2-[[2-[[3-(2-페닐에톡시)프로필]술포닐]에틸]아미노]에틸-2(3H)-벤조티아졸론과 같은 기관지 확장제; 아밀로리드와 같은 이뇨제; 이프라트로피움 (예컨대, 브로미드), 티오트로피움, 아트로핀 또는 옥시프로피움과 같은 항콜린성 제제; 코르티손, 히드로코르티손 또는 프레드니솔론과 같은 호르몬; 아미노필린, 콜린 테오필리네이트, 라이신 테오필리네이트 또는 테오필린과 같은 크산틴; 인슐린 또는 글루카곤과 같은 치료적 단백질 및 펩티드로부터 선택될 수 있다. 약제의 활성 및/또는 안정성을 최적화하고/거나 추진제 중의 약제의 용해성을 최소화하기 위하여, 적합하다면, 약제를 염 (예컨대, 알칼리 금속염 또는 아민염 또는 산 부가염) 또는 에스테르 (예컨대, 저급 알킬 에스테르) 또는 용매화물 (예컨대, 수화물)의 형태로 사용할 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다. 또한, 적합하다면, 약제를 순수한 이성질체, 예를 들어 R-알부테롤 또는 RR-포르모테롤의 형태로 사용할 수 있음이 당업자에게 명백할 것이다.

본 발명에 따른 에어로졸 제형을 사용하여 투여되는 특히 바람직한 약제로는 항알레르기제, 기관지 확장제 및 흡입 치료에 의해 천식, COPD 또는 비염과 같은 호흡기 질환의 치료에 사용되는 항염증성 스테로이드, 예를 들어 크로모글리케이트 (예컨대, 나트륨염), 알부테롤 (예컨대, 유리 염기 또는 술페이트), 살메테롤 (예컨대, 시나포에이트), 포르모테롤 (예컨대, 푸마레이트), 테르부탈린 (예컨대, 술페이트), 레프로테롤 (예컨대, 히드로클로라이드), 베클로메타손 에스테르 (예컨대, 디프로피오네이트), 플루티카손 에스테르 (예컨대, 프로피오네이트)가 있다. 특히 살메테롤, 구체적으로 살메테롤 시나포에이트, 알부테롤 술페이트, 플루티카손 프로피오네이트, 베클로메타손 디프로피오네이트 및 이의 생리학적으로 허용되는 염 및 용매화물이 특히 바람직하다.

본 발명에 따른 에어로졸 제형이, 필요에 따라 하나 이상의 활성 성분을 함유할 수 있음이 당업자에게 이해될 것이다. 따라서, 적합한 조합물은 항염증성 스테로이드 (예컨대, 베클로메타손 에스테르)와 조합된 기관지 확장제 (예컨대, 알부테롤 또는 또는 이소프레날린); 항알레르기제 (예컨대, 크로모글리케이트)와 조합된 기관지 확장제를 포함한다. 조합물의 예로는 또한 에페드린과 테오필린; 페노테롤과 이프라트로피움; 이소에타린과 페닐에프린; 알부테롤 (예컨대, 유리 염기 또는 술페이트)과 베클로메타손 에스테르 (예컨대, 디프로피오네이트); 부테소니드와 특히 흥미로운 포르모테롤 (예컨대 푸마레이트); 및 살메테롤 (특히, 살메테롤 시나포에이트)과 또한 특히 흥미로운 플루티카손 에스테르 (예컨대, 프로피오네이트)가 있다.

본 발명에 사용되는 추진제는, 이들이 추진제로서 유효하게 되는 충분한 증기압을 지니는 임의의 플루오로카본 또는 수소 함유 클로로플루오로카본 또는 이의 혼합물일 수 있다. 바람직하게는 추진제가 약제용 비용매일 것이다. 적합한 추진제는, 예를 들어 CH₂ClF, CClF₂CHClF, CF₃CHClF, CHF₂CClF₂, CHClFCHF₂, CF₃CH₂Cl 및 CClF₂CH₃와 같은 C_1-4수소 함유 클로로플루오로카본; CHF₂CHF₂, CF₃CH₂F, CHF₂CH₃및 CF₃CHFCF₃와 같은 C_1-4수소 함유 플루오로카본; 및 CF₃CF₃및 CF₃CF₂CF₃와 같은 퍼플루오로카본을 포함한다.

플루오로카본 또는 수소 함유 클로로플루오로카본의 혼합물을 사용할 경우, 이들은 그밖의 플루오로카본 또는 수소 함유 클로로플루오로카본, 예를 들어 CHClF₂, CH₂F₂및 CF₃CH₃와 함께, 상기 명시된 화합물의 혼합물, 바람직하게는 2성분 화합물일 수 있다. 추진제로서 특히 바람직한 것은 1,1,1,2-테트라플루오로에탄(CF₃CH₂F) 및 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 (CF₃CHFCF₃) 또는 이의 혼합물과 같은 C_1-4수소 함유 플루오로카본이다. 바람직하게는 단일 플루오로카본 또는 수소 함유 클로로플루오로카본이 추진제로서 사용되고, 예컨대 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 (HFA 134a) 또는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로-n-프로판 (HFA 227), 특히 1,1,1,2-테트라플루오로에탄이 사용된다.

본 발명의 제형은 성층권의 오존 파괴를 자극할 수 있는 성분을 함유하지 않는 것이 바람직하다. 특히, 제형에는 CCl₃F, CCl₂F₂및 CF₃CCl₃와 같은 클로로플루오로카본이 실질적으로 존재하지 않는 것이 바람직하다.

소망에 따라, 추진제는 프로판, n-부탄, 이소부탄, 펜탄 및 이소펜탄과 같은 포화된 탄화수소 또는 디메틸 에테르와 같은 디알킬 에테르 등의 휘발성 애쥬번트를 추가로 함유할 수 있다. 일반적으로, 50% w/w 이하의 추진제가, 예를 들어 1 내지 30% w/w의 휘발성 탄화수소를 포함할 수 있다. 그러나, 휘발성 애쥬번트가 실질적으로 존재하지 않는 제형이 바람직하다. 특정 경우에, 추진제의 유전체 특성을 개질시키는데 유리할 수 있는 적정량의 물을 포함시키는 것이 바람직할 수 있다.

소망에 따라 본 발명에 따른 제형에 혼입될 수 있는 극성 애쥬번트로는 에탄올, 이소프로판올 및 프로필렌 글리콜과 같은 C_2-6지방족 알코올 및 폴리올 및 이의 혼합물이 있다. 바람직하게는 에탄올이 사용될 것이다. 일반적으로, 단지 소량 (예컨대, 0.05 내지 3.0% w/w)의 극성 애쥬번트가 요구되고, 5% w/w를 초과하는양의 사용은 불리하게 약제를 용해시키는 경향을 일으킬 수 있다. 바람직하게는 제형이 1% w/w 미만, 예컨대 약 0.1% w/w의 극성 애쥬번트를 함유한다. 극성은, 예를 들어 유럽 특허 출원 공개 제 0327777호에 개시된 방법에 의해 측정될 수 있다.

그러나, 화학식(I), (II) 또는 (III)의 화합물은 플루오로카본 또는 수소 함유 클로로플루오로카본 추진제에 적합하게 가용성이어서, 극성 애쥬번트의 사용이 요구되지 않는다. 극성 애쥬번트, 특히 에탄올은 모든 환자 그룹에서의 사용이 적합하지 않으므로, 이것은 바람직하다. 극성 애쥬번트의 사용을 피하면서 화학식(I), (II) 또는 (III)의 화합물을 함유하는 제형이 바람직하다.

하나 이상의 화학식(I), (II) 또는 (III)의 화합물에 추가하여, 본 발명에 따른 제형이 당업계에서 약제학적 에어로졸 제형에 통상적으로 사용되는 하나 이상의 추가 성분을 함유하거나 함유하지 않을 수 있다. 이러한 임의의 성분으로는 맛 차폐제, 당, 완충액, 산화방지제, 물 및 화학적 안정화제가 있으나, 이로 제한되지 않는다.

본 발명의 특히 바람직한 구체예는 필수적으로 하나 이상의 입자성 약제(들), 하나 이상의 플루오로카본 또는 수소 함유 클로로플루오로카본 추진제(들) 및 하나 이상의 화학식(I), (II) 또는 (III)의 화합물(들)로 구성된 약제학적 에어로졸 제형을 제공한다.

본 발명의 추가의 구체예는 추진제를 액체로서 유지시키는데 요구되는 압력에 견딜 수 있는 밀봉된 용기, 예컨대 상기 기술된 에어로졸 제형을 그 안에 함유하는 계량(metered dose) 흡입기에 관한 것이다.

용어 "계량 흡입기" 또는 MDI는 캔, 캔을 덮는 튼튼한 캡 및 캡에 위치하는 제형 계량식 밸브를 포함하는 유닛을 의미한다. MDI 시스템은 적합한 채널링 장치를 포함한다. 적합한 채널링 장치는, 예를 들어 밸브 가력기 및 약제가 충전된 깡통으로부터 계량식 밸브에 의해, 예를 들어 마우스피스 가력기를 이용하여 환자의 코 또는 입까지 운반될 수 있는 원통형 또는 원뿔형-유사 통로를 포함한다.

또한 본 발명의 양태로서, 화학식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물을 제조하기 위한 방법이 제공된다.

따라서, 하기를 포함하는 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다:

(a) 하기 화학식(IV)의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물의 산화; 또는

(상기 식에서, R¹, R², x 및 y는 상기에서 정의된 바와 같다)

(b) 카르복실산기가 보호된 화학식(I)의 화합물의 유도체의 탈보호.

공정 (a)에서, 강산화제를 사용하여 1차 알코올을 상응하는 카르복실산으로 산화시키는 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 적합한 시약으로는Chem . Pharm. Bull.21(10) 2265-2267 (1973)에 개시된 크롬산, 과망간산염, 예컨대 과망간산 칼륨, 질산, 산성 3산화 크롬 및 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 자유 라디칼 (TEMPO)이 있다. 과망간산염이 공정 (a)에 사용하기 바람직하고, 과망간산 칼륨이 특히 바람직하다. 산화는 일반적으로 비극한 온도, 예를 들어 0 내지 100℃ 범위의 약 70℃에서 물 중에서 일어날 것이다.

공정 (b)에서, 카르복실산 보호기의 구체예 및 이를 제거하는 방법이 "Protecting Groups In Organic Synthesis" by Theodora Green and Peter G.M Wuts (John Wiley and Sons Inc 1999)에 개시되어 있다. 적합한 카르복실산 보호기는 t-부틸 에스테르, 2,2,2-트리클로로에틸 에스테르, 아릴 에스테르, p-니트로벤질 에스테르를 포함하는 벤질 에스테르와 같은 카르복실산 에스테르를 포함하며, 이로 제한되지 않는다.

보호기는 산 또는 염기 촉매된 가수분해 또는 촉매적 수소분해반응에 의해 제거될 수 있다. 카르복실산이 벤질 에스테르로 보호된 경우, 보호기는, 예를 들어 수소분해반응에 의해 제거될 수 있다. 카르복실산이 t-부틸 에스테르로 보호된 경우, 보호기는, 예를 들어 트리플루오로아세트산을 이용한 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 카르복실산이 2,2,2-트리클로로에틸 에스테르로 보호된 경우, 보호기는, 예를 들어 아연 및 아세트산을 이용하여 제거될 수 있다. 확실하게 하기 위하여 적합한 보호기들이 선택될 경우, 이들은 선택적으로 제거될 수 있다.

화학식(IV)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체를 제조하는 방법은 하기를 포함한다:

(c) 글리세롤 또는 1차 히드록실기가 보호된 이의 유도체를 하기 화학식(V¹)의 화합물과 반응시켜 화학식(IV)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체 (여기에서, R²는 R¹과 동일하다)를 제조하거나,

(상기 식에서, R¹및 x는 상기에서 정의된 바와 같고, L¹은 이탈기 또는 -OH이다)

(d) 하기 화학식(VI¹)의 화합물 또는 1차 히드록실이 보호된 이의 유도체를 상기 정의된 화학식(V¹)의 화합물과 반응시키거나,

(상기 식에서, R²및 y는 상기에서 정의된 바와 같다)

(e) 하기 화학식(V²)의 화합물을 하기 화학식(VI²)의 화합물 또는 1차 히드록실이 보호된 이의 유도체와 반응시키거나,

(상기 식에서, R²및 y는 상기에서 정의된 바와 같고, L²는 이탈기 또는 -OH이다)

(상기 식에서, R¹및 x는 상기에서 정의된 바와 같다)

(f) 하기 화학식(VII)의 화합물 또는 1차 히드록실이 보호된 이의 유도체를 상기 정의된 바와 같은 L¹이 -OH인 화학식(V¹)의 산 또는 이의 염과 반응시켜 화학식(IV)의 화합물 또는 R²가 R¹과 동일한 이의 보호된 유도체를 제조하거나,

(상기 식에서, L³및 L⁴는 독립적으로 이탈기이다)

(g) 하기 화학식(VIII¹)의 화합물 또는 1차 히드록실이 보호된 이의 유도체를 상기 정의된 바와 같은 L²가 -OH인 화학식(V²)의 산 또는 이의 염과 반응시키거나,

(상기 식에서, R¹및 x 는 상기에서 정의된 바와 같고, L⁵는 이탈기이다)

(h) 하기 화학식(VIII²)의 화합물 또는 1차 히드록실이 보호된 이의 유도체를 상기 정의된 바와 같은 L¹이 -OH인 화학식(V¹)의 산 또는 이의 염과 반응시키거나,

(상기 식에서, R²및 y는 상기에서 정의된 바와 같고, L⁶은 이탈기이다)

(i) 보호된 화학식(IV)의 화합물을 탈보호시킨다.

개개의 공정에서, 비반응성 히드록실기(들)는, 예를 들어 벤질 에테르 또는 THP 에테르로서 바람직하게 보호될 것이고, 특히 비반응성 히드록실은 반응의 바람직한 부위일 수 있는 1차 히드록실이다.

보호기의 구체예 (예컨대, 히드록실) 및 이의 제거 방법이 "Protecting Groups In Organic Synthesis" by Theodora Green and Peter G.M Wuts (John Wiley and Sons Inc 1999)에 개시되어 있다. 적합한 히드록실 보호기로는 카르복실산 에스테르, 예컨대 아세테이트 에스테르, 아릴 에스테르, 벤조에이트 에스테르, 에테르, 예컨대 벤질 에테르 및 p-메톡시벤질 에테르, 테트라히드로피라닐 에테르 및 실릴 에테르, 예컨대 3차-부틸디메틸실릴 에테르가 있으나, 이로 제한되지 않는다. 바람직하게는 히드록실기가 벤질 에테르 또는 테트라히드로피라닐 (THP) 에테르로 보호된다. 특히 바람직한 것이 벤질 에테르이다.

보호기는 산 또는 염기 촉매된 가수분해 또는 촉매적 수소분해반응에 의해 제거될 수 있다. 실릴 에테르의 경우, 수소 플루오라이드 또는 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 절단이 요구될 것이다. 히드록실이 벤질 에테르로서 보호되는 경우, 보호기는, 예를 들어 수소분해반응에 의해 제거될 수 있다. 히드록실이 THP 에테르로서 보호되는 경우, 보호기는, 예를 들어 산 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 확실하게 하기 위하여 적합한 보호기들이 선택될 경우, 이들은 선택적으로 제거될 수 있다.

공정 (c)에서, L¹으로서 적합한 이탈기는 할로겐, 예를 들어 클로라이드 및Tetrahedron1960, 11, 39에 개시된 방법을 이용하여, 예를 들어 -C_1-3알킬산의 트리에틸아민염으로 제조될 수 있는 무수물이 있다. 바람직하게는 L¹이 -OH이다. 이 공정은 일반적으로, 예를 들어 트리에틸아민 또는 피리딘이 존재하는 염기성 조건하에, 디클로메탄 (DCM), 테트라히드로푸란 (THF), 디메틸포름아미드 (DMF) 등과 같은 적합한 용매 중에서, 0 내지 50℃ 범위의 예컨대 실온과 같은 비극한 온도로 수행된다. 화학식(V¹)의 화합물이 카르복실산 (L¹은 -OH이다)일 때, 커플링제, 예를 들어 히드록시벤조트리아졸 (HOBT), 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC) 또는 o-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU)와 함께 디이소프로필에틸아민 (DIPEA)이 또한 존재할 수 있다. 스트레오컨트롤을 제공할 수 있는 선택적인 방법이J Org Chem, 1998,63, 6273에 개시되어있다.

R¹이 R²와 동일할 때, 일반적으로 2몰 당량 이상의 화학식(V¹)의 화합물이 이 공정에 사용될 것이다. 바람직하게는 과량의 화학식(V¹)의 화합물이 사용될 것이다.

공정 (d) 및 (e)에서, 공정 (c)에 사용된 것들과 유사한 조건이 적합하다. L²로서 적합한 이탈기는 L¹에 대하여 상기 기술된 것들을 포함한다.

공정 (f)에서, 반응은 일반적으로 트리에틸아민 또는 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운덱-7-엔 (DBU)와 같은 염기의 존재하에, 디클로로메탄 (DCM), 디메틸포름아미드 (DMF) 또는 아세토니트릴과 같은 적합한 불활성 용매에서, -10 내지 80℃ 범위의 예컨대 실온과 같은 비극한 온도에서 일어날 것이다. L³및 L⁴로서 적합한 이탈기로는, 할로겐, 예를 들어 클로라이드 또는 브로미드, -O-토실, -O-메실 또는 -O-트리플릴이 있다.

공정 (g) 및 (h)에서, 공정 (f)에 사용된 것들과 유사한 조건이 적합하다. L⁵및 L⁶으로서 적합한 이탈기로는 상기 L³에 대해 정의된 것들이 있다.

바람직하게는 비반응성 히드록실기(들)이, 예컨대 벤질 또는 THP 에테르로 보호될 것이다. 하나 이상의 비반응성 히드록실기가 존재하는 경우, 각각의 비반응성 히드록실이 상이한 보호기, 예컨대 테트라히드로피라닐 (THF) 에테르 및 벤질 에테르로 보호되어 선택적인 제거를 촉진하는 것이 바람직하다. 비반응성 히드록실이 1차 알코올일 때, 이것이 반응의 요망되는 부위에 우선적으로 반응할 수 있도록 보호되는 것이 특히 바람직하다.

그러나, 이탈기 및 반응성 히드록실이 대체되는 경우, 이러한 반응의 변화가 또한 고려될 수 있다. 이탈기는 필요에 따라 상기 반응에 사용될 것이다.

화학식(VI¹)의 화합물 또는 이의 보호된 유도체는, 화학식(V²)의 화합물을 선택적으로 보호된 글리세롤 (여기에서, 비반응성 히드록실기가 보호된다)의 유도체와 반응시키는 것을 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다. 반응은 상기 공정 (c)에 대하여 기술된 것들과 유사한 조건하에 수행될 수 있다.

선택적으로 화학식(VI¹)의 화합물은 하기를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다:

(j) 에피브로모히드린 또는 에피클로로히드린을, 상기 정의된 바와 같이 L²가 -OH인 화학식(V²)의 화합물 또는 이의 염과 반응시키고;

(k) 단계 (j)의 생성물을 물과 반응시킨다.

에폭시드는 산성 또는 염기성 조건하에 절단될 수 있다. 반응 생성물은 친핵체 및 반응 조건의 선택에 의해 조절될 수 있다. 에피할로히드린을 사용하는 이점은 출발 재료 중의 세 개의 탄소가 구별될 수 있다는 것이다.

일반적으로 반응 (j)는 테트라히드로푸란 (THF)와 같은 적합한 용매에서, -10 내지 50℃, 예컨대 0℃ 내지 실온의 비극한 온도에서 수행될 것이다.

화학식(VI²)의 화합물은 화학식(VI¹)의 화합물의 제조에 대하여 상기 기술된 것과 유사한 방법을 이용하여 제조될 수 있다.

화학식(V)의 화합물은 공지된 방법을 이용하여 요망되는 히드록실을 이탈기로 전환함에 의해 글리세롤로부터 제조될 수 있다. 히드록실기를 양호한 이탈기로 전환시키는 시약은 카본 테트라브로미드 및 트리페닐포스핀과 같은 할로겐화제, 티오닐 클로라이드 또는 인 펜타클로라이드를 포함하거나, 메탄 술포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔 술폰 클로라이드의 처리에 의해 영향을 받을 수 있다. 보호기는 필요에 따라 상기 반응에 이용될 것이다.

화학식(VIII¹)의 화합물은 화학식(VI²)의 화합물, 바람직하게는 이의 보호된 유도체로부터, 예를 들어 후자의 화합물 중의 요망되는 히드록실기를 양호한 이탈기로 전환시키는 할로겐화제를 사용하여 제조될 수 있다. 화학식(VIII²)의 화합물은 유사한 방법에 의해 화학식(VI¹)의 화합물로부터 제조될 수 있다.

화학식(V¹) 및 (V²)의 화합물은 공지되었거나, 예를 들어 산이 상응하는 알코올의 산화에 의해 제조될 수 있고 산 핼라이드가 상응하는 산을 티오닐 클로라이드와 같은 할로겐화제와 반응시킴에 의해 제조될 수 있는 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.

당업계에서 일반적인 상기 방법들의 변형이 본 발명의 범위내에 있다.

선택적으로 화학식(I)의 화합물은 하기를 포함하는 공정에 의해 제조될 수있다:

(L) 예를 들어 카르복실산 부분이 벤질 에스테르 또는 p-니트로벤질 에스테르에 의해 보호된 글리시딘산의 보호된 유도체를 L²가 -OH인 화학식(V²)의 산 또는 이의 염과 반응시켜 화학식(IX)의 화합물을 수득하고,

(상기 식에서, R²및 y는 상기에서 정의된 바와 같고 P¹은 보호기를 나타낸다)

(m) 단계 (L)의 생성물을 L¹이 -OH인 화학식(III¹)의 산 또는 이의 염과 반응시키고,

(n) 이어서, 필요에 따라 탈보호시킨다.

공정 (L)은 1몰 당량의 화학식(V²)의 산을 이용하여, 예를 들어 촉매량의 황산, 톨루엔 술폰산 또는 BF₃에테레이트, FeCl₃또는 ZnCl₂와 같은 루이스산을 존재시켜, 임의로 DCM, DMF 또는 THF와 같은 적합한 용매의 존재하에, 1 내지 24시간 동안 0 내지 100℃ 범위의 예컨대 실온과 같은 비극한 온도에서 수행될 수 있다.

공정 (m)은 공정 (c)에 기술된 커플링제의 존재하에 표준 조건하에서 수행될 수 있다. 선택적으로 공정 (m)은 상기 공정 (L)에 대하여 기술된 조건하에 수행될수 있으나, 이 반응은 일반적으로, 25 내지 100℃, 예컨대 50 내지 70℃의 비극한의 승온에서 1 내지 24시간 동안 수행될 것이다. 여기에서, R¹은 R²와 동일하고, 공정 (L) 및 (m)은 조합되어 2몰 당량 이상의 화학식(V¹)의 산을 공정 (L)에 대하여 상기 기술된 것들과 유사한 조건하에 비극한 승온에서 반응시키는 "원 스텝" 반응을 제공할 수 있다.

공정 (n)에서 탈보호는 수소분해반응을 이용하여 수행될 수 있다.

화학식(VII)의 화합물은 공지되어 있거나 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.

화학식(IV), (VI¹), (VI²), (VIII¹), (VIII²) 및 (IX)의 화합물들은 신규하며, 본 발명의 양태를 형성한다.

또한, 하나 이상의 화학식(I)의 화합물을 포함하는 제형의 제조 방법이 본 발명의 양태를 형성한다.

본 발명의 제형은, 예컨대 초음파분해 또는 고-전단변형 혼합기의 도움으로, 적합한 용기 중의 선택된 추진제에 약제 및 화학식(I)의 화합물을 분산시킴에 의해 제조될 수 있다. 이 공정은 제어된 습도 조건하에 수행되는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 에어로졸 제형의 화학적 및 물리적 안정성 및 약제학적 허용성은 당업자에게 널리 공지된 기술에 의해 측정될 수 있다. 따라서, 예를 들어 성분들의 화학적 안정성이, 예컨대 생성물의 장기 저장 후, HPLC 분석에 의해 측정될 수 있다. 물리적 안정성 데이터는 그밖의 통상적인 분석 기술, 예컨대 리크 시험,밸브 운반 검정 (가력 당 평균 발포), 용량 재생성 검정 (가력 당 활성 성분) 및 분무 분포 분석으로부터 수득될 수 있다.

본 발명에 따른 에어로졸 제형의 현탁 안정성은, 예를 들어 배경 조명 산란 기구를 이용하여 응집 크기 분포를 측정하거나 다단 충격 또는 "트윈 임핀저(twin impinger)" 분석 방법에 의한 입경 분포를 측정함으로써 통상의 기술에 의해 측정될 수 있다. 본원에서 사용된 "트윈 임핀저" 검정은 영국 약전 1988, pages A204-207, Appendix XVII C에 정의된 "기구 A를 이용한 가압 흡입에서 방사된 용량의 침착 측정"을 의미한다. 이러한 기술은 에어로졸 제형의 "흡입할 수 있는 분획"이 산출되도록 할 수 있다. "흡입할 수 있는 분획"을 산출하는데 사용되는 한 가지 방법은, 상기 기술된 트윈 임핀저 방법을 사용하여 가력 당 운반되는 활성 성분의 총량을 백분율로서 표시하는, 가력 당 하부 임핀지먼트 쳄버에 수집된 활성 성분의 양인 "미세 입자 분획"을 참조하는 것이다.

MDI 깡통은 일반적으로 플라스틱 또는 플라스틱 코팅된 유리병이나, 바람직하게는 금속 캔, 예를 들어 임의로 양극처리, 라커 코팅 및/또는 플라스틱 코팅 (예컨대, 본원에서 참조로서 인용되는 WO 96/32099호에서, 내부면의 일부 또는 전부가 하나 이상의 비플루오로카본 중합체와 임의로 조합된 하나 이상의 플루오로카본 중합체로 코팅됨) 될 수 있는 알루미늄 또는 이의 합금과 같이, 사용된 추진제의 증기압에 견딜 수 있는 용기를 포함하고, 상기 용기는 계량식 밸브에 의해 밀폐된다. 캡은 초음파 용접, 스크류 피팅 또는 크림핑에 의해 캔 상에 고정될 수 있다. 본원에 교시된 MDI는 당업계의 방법에 의해 제조될 수 있다 (예컨대, 상기 Byron및 WO 96/32099 참조). 바람직하게는 깡통이 캡 어셈블리로 피팅되고, 여기에서 제형의 계량식 밸브가 캡에 위치하여, 캡이 제자리에 크림핑된다.

계량식 밸브는, 가력 당 제형의 계량된 양을 운반하고 가스킷을 혼입하여 밸브를 통한 추진제의 누출을 방지하도록 설계된다. 가스킷은, 예를 들어 저밀도 폴리에틸렌, 클로로부틸, 블랙 및 화이트 부타디엔-아크릴로니트릴 고무, 부틸 고무 및 네오프렌과 같은 임의의 적합한 엘라스토머 재료를 포함할 수 있다. 적합한 밸브는 에어로졸 산업에서 널리 공지된 제조자, 예를 들어 Valois, France (예컨대, DF10, DF30, DF60), Bespak plc, UK (예컨대, BK300, BK357) 및 3M-Neotechnic Ltd, UK (예컨대, Spraymiser™)으로부터 시판된다.

본 발명의 추가의 양태는 상기 제형을 MDI에 충전시키는 방법을 포함한다.

약제학적 에어로졸 제조 분야에서 당업자에게 널리 공지된 통상의 벌크 제조 방법 및 기계를, 충전된 깡통을 상업적으로 생산하기 위한 대규모 회분의 제조에 사용할 수 있다. 따라서, 예를 들어 하나의 벌크 제조 방법에서 계량식 밸브가 알루미늄 캔 상에 크림핑되어 빈 깡통을 형성한다. 입자성 약제를 충전 용기에 첨가하고, 액화 추진제를 계면활성제를 함유하는 액화 추진제와 함께 충전 용기를 통해 제조 용기로 가압 충전한다. 약물 현탁액을 충전 기계로 제순환하기 전에 혼합한 다음, 약물 현탁액의 분취량을 계량식 밸브를 통해 깡통으로 충전한다.

선택적인 공정에서, 액화 제형의 분취량을, 제형이 기화되지 않도록 충분히 찬 조건하에 개방 깡통에 첨가하고, 이후 계량식 밸브를 깡통상에 크림핑한다.

통상적으로, 약제학적 용도로 제조된 회분에서, 각각의 충전된 깡통은 칭량되고, 회분 번호로 코드화되며, 배출 시험 전에 저장을 위해 트레이로 포장된다.

각각의 충전된 깡통은 사용 이전에 적합한 채널링 장치로 편리하게 피팅되어 약제를 환자의 폐 또는 비강에 투여하기 위한 계량 흡입기 시스템을 형성한다. 계량 흡입기는 가력 또는 "퍼프(puff)" 당 고정된 단위 용량의 약제를 운반하도록 설계되고, 예를 들어 퍼프 당 10 내지 5000 마이크로그램의 약제가 운반된다.

약제의 투여는 가벼운, 보통의, 심한 급성 또는 만성 징후의 치료 또는 예방 치료에 대하여 지시될 수 있다. 정확한 투여량은 환자의 연령 및 건강 상태, 사용되는 특정 입자성 약제 및 투여의 빈도에 따라 달라지고 궁극적으로 담당 의사의 판단에 따라 달라짐을 이해할 것이다. 약제의 조합이 사용되는 경우, 조합의 각 성분의 용량은 일반적으로 단독으로 투여시의 각 성분에 대하여 적용되는 용량일 것이다. 통상적으로, 투여는 1회 이상일 수 있고, 예를 들어 매번 1, 2, 3 또는 4회의 퍼프를 제공하면서, 매일 1 내지 8회일 수 있다.

적합한 매일의 용량은 질환의 중증도에 따라, 예를 들어 50 내지 200 마이크로그램의 살메테롤, 100 내지 1000 마이크로그램의 알부테롤, 50 내지 2000 마이크로그램의 플루티카손 프로피오네이트 또는 100 내지 2000 마이크로그램의 베클로메타손 디프로피오네이트이다.

따라서, 예를 들어 각 밸브의 가력이 25 마이크로그램의 살메테롤, 100 마이크로그램의 알부테롤, 25, 50, 125 또는 250 마이크로그램의 플루티카손 프로피오네이트 또는 50, 100, 200 또는 250 마이크로그램의 베클로메타손 디프로피오네이트를 운반할 수 있다. 살메테롤 및 플루티카손 프로피오네이트의 조합인 세레티드(Seretide™)의 용량은 일반적으로 개개 약물 성분에 상응하게 주어진 용량들이다. 통상적으로 계량 흡입기 시스템에서의 사용을 위해 충전된 각각의 깡통은 60, 100, 120, 160 또는 240 계량 또는 퍼프의 약제를 함유한다.

그밖의 약제에 대한 적합한 용량 규정은 당업자에게 공지되었거나 용이하게 수득할 수 있을 것이다.

특히 약제학적 제형의 제조에서 계면활성제로서의 상기 개시된 화학식(I), (II) 또는 (III)의 화합물 또는 이의 혼합물의 용도; 예컨대 질환, 특히 호흡기 장애의 치료 또는 예방을 위한 흡입 치료에서 상기 기술된 제형의 용도; 및 호흡기 장애의 치료 또는 예방에서 계량 흡입기 시스템의 용도가 모두 본 발명의 선택적인 양태이다.

또한 본 발명의 추가의 양태는 본원에 기술된 유효량의 제형의 흡입에 의한 투여를 포함하여, 예를 들어 천식 및/또는 COPD와 같은 호흡기 장애를 치료하는 방법을 포함한다.

하기의 비제한적인 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것이다.

Supelcosil LCABZ+PLUS 칼럼 (3.3cm x 4.6mm ID) 상에서 물(용매 A) 중의 0.1% HCO₂H 및 0.01M 암모늄 아세테이트, 및 아세토니트릴(용매 B) 중의 0.05% HCO₂H 5% 물로 용리시키며, 0-0.7분 0%B, 0.7-4.2분 100%B, 4.2-5.3분 0%B, 5.3-5.5분 0%B의 용리 구배를 사용하여, 3ml/분의 유량으로 LCMS를 수행하였다. 열분무양성 이온법을 이용하는 플로우 인젝션 휴렛 팩커드 엔진(flow injection Hewlett Packard engine) 또는 전기분무 양성 및 음성법 (ES+ve 및 ES-ve)을 이용하는 마이크로매스 시리지 II 질량 분석계 상에서 질량 스펙트럼을 기록하였다.

실시예 1

2,3- 비스 [(4,4,5,5,5- 펜타플루오로펜타노일 ) 옥시 ]프로판산

(a)4,4,5,5,5- 펜타플루오로펜탄산

표제 화합물을 Organic Process Research and Development 1999,3, 363-364에 기술된 방법에 의해 합성하였다.

(b)2-[(4,4,5,5,5- 펜타플루오로펜타노일 ) 옥시 ]-1-{[( 페닐메틸 ) 옥시 ] 메틸 }에틸 4,4,5,5,5- 펜타플루오로펜타노에이트

단계 (a)의 생성물(118g) 및 카르보닐 디이미다졸(98.8g)을 테트라히드로푸란(1900ml)에 용해하고 50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 테트라히드로푸란(230ml) 중의 D/L 벤질 글리세롤(50.0g) 및 1.8-디아자비시클로[5.4.0]운덱-7-엔(92.7g)의 용액을 10분에 걸쳐 첨가하고, 반응물을 50℃에서 2시간 동안 교반한 다음, 20℃까지 냉각되게 하였다. 반응 혼합물을 메틸 3차-부틸 에테르(2.36ℓ) 및 1M 염산(2.36ℓ) 사이에서 분배시켰다. 수성층을 폐기하고, 유기층을 물(2.36ℓ)과 포화된 나트륨 비카르보네이트 용액(2.0ℓ)으로 연속하여 세척하였다. 유기상을 증류하고 메틸 3차-부틸 에테르(2.56ℓ)로 희석하였다. 이것을 염수(2.56ℓ), 물(2.56ℓ)로 세척하고, 마그네슘 술페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 용매를 제거하였다. 실리카 겔(Biotage) 상에서 10:1 시클로헥산:에틸 아세테이트로 용리시키며 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 오렌지/황색 오일로서표제 화합물(110g)을 수득하였다.

질량 스펙트럼m/z548 [MNH₄ ⁺]

(c)2- 히드록시 -1-{[(4,4,5,5,5- 펜타플루오로펜타노일 ) 옥시 ] 메틸 }에틸-4,4,5,5,5- 펜타플루오로펜타노에이트

단계 (b)의 생성물(110g)을 테트라히드로푸란(1100ml)에 용해하고 10% Pd/C(11g)를 첨가하였다. 반응물을 수소 대기하에 놓고 20℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여 밝은 황색 오일로서표제 화합물(97.6g)을 수득하였다.

질량 스펙트럼m/z458 [MNH₄ ⁺]

(d)2,3- 비스 [(4,4,5,5,5- 펜타플루오로펜타노일 ) 옥시 ]프로판산

단계 (c)의 생성물(300mg) 및 테트라에틸암모늄 히드로겐 술페이트(1.5mg)을 물(3ml)에 용해하고, 70℃까지 교반과 함께 가열하였다. 이 용액에 물(2ml) 중의 과망간산 나트륨(152mg)의 용액을 적가하였다. 첨가가 완료되자마자 반응물을 70℃에서 4시간 및 20℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하였다. 생성된 용액을 디클로로메탄(150ml) 및 물(150ml) 사이에서 분배하였다. 수성층을 2M 염산을 첨가함에 의해 pH 1까지 산화시키고, 디클로로메탄(3x150ml)으로 추출하였다. 합친 유기층을 마그네슘 술페이트 상에서 건조하고,용매를 진공에서 제거하였다. 메탄올 중의 2M 암모니아로 용리시키며 이소류트(Isolute) NH₂SPE 카트리지에 의해 정제하여, 무색 오일로서 표제 화합물(24mg)을 수득하였다.

질량 스펙트럼m/z453 [M^-] LC 체류 시간 3.59분

시험 데이터

살메테롤 시나포에이트(8.7mg), HFA 134a(18g) 및 관련 화합물(0.87mg)을 사용하여 크림핑된 유리병에서 가력 당 강도 25㎍의, HFA 134a 중의 살메테롤 시나포에이트 제형, 및 10% w/w(약물에 대하여)의 화학식(I)의 관련 계면활성제 화합물을 제조하였다. 계면활성제의 첨가 없이 대조군을 제조하였다.

입경

표 1은 상기 기술된 대로 제조된 샘플 제형에 대하여 Galai CIS-100 입경 분석기를 사용한 이미지 분석에 의해 측정된 평균 입경 데이터를 제시한다. 이러한 측정에서, 입경은 대상과 동일한 면적을 지닌 원의 상응하는 직경으로서 표시된다. 평균은 4회 측정의 평균치이다. 입경의 측정치는 현탁액을 가압된 셀에 옮기고, 현미경 대물렌즈를 통해 전단 변형하에 샘플을 비디오-이미지화함에 의해 수득되었다.

등가 직경은 대상과 동일한 면적을 지닌 원의 직경으로서 정의된다.

평균 등가 직경은 수, 길이 또는 부피에 의해 가중될 수 있다.

예컨대, x, y 및 z의 등가 직경을 지닌 세개의 입자에 대하여:

이다.

데이터는, 실시예 1의 계면활성제 화합물이 현탁 안정화 특성을 지님으로써 약물 입자의 응집을 방해함을 나타낸다. 이것은 상기 화합물이 제형에 혼입될 때 평균 입경 ("평균 길이 가중 직경")의 감소에 의한 것으로 보여진다. 더욱이, 실시예 1의 화합물을 혼입시킨 제형에 대한 표준 오자 및 상대 표준 오차가 바람직하게 감소된다.

입경 데이터

	평균 길이 가중 직경㎛	표준 오차㎛	상대 표준 오차
대조군	29.3	1.7	5.7
실시예 1	21.5	1.1	5.3

안데르센 다단 충격 데이터

상기 기술된 제제로서의 제형을 안데르센 다단 충격기를 사용하여 프로필링하였다. 4회의 프라이밍 가력을 발포하여 소모시킨 후에 "사용 개시 (BoU)"에서의 10회의 가력을 흡입기로부터 충격기로 수집하였다. 운반된 약물을 HPLC 분석에 의해 정량하였다. 초기 시점 (샘플 제조 이후)에서 시험을 수행하였다. 그 결과가 3캔/흡입기의 평균 분석으로서 표 2에 제시된다.

수득된 프로필을 총 용량 방사 용량(ex-밸브 및 ex-가력기) 및 미세 입자 질량(FPM, 단계 3-5의 총계로서 정의됨)을 결정하는데 사용하였다. 비율 미세 입자 질량은 FPM을 방사된 총 용량(ex-밸브)의 백분율로서 표시한다. FPM을 폐에서 치료 표적에 도달할 것 같은 약물비의 측정치로서 사용한다.

이 데이터는, 실시예 1의 계면활성제 화합물의 존재하에, 방사된 절대 용량 및 절대 FPM 둘 모두가 증가하였음을 나타낸다. 또한, FPM의 백분율에서 유의한 증가가 존재한다.

다단 충격을 이용한 총 Ex-밸브 및 Ex- 가력기 방사 용량 및 FPM 데이터

	시점	방사된 총 용량(Ex-밸브)㎍	방사된 총 용량(Ex-가력기)㎍	FPM㎍	% FPM
대조군	초기	23.3	20.3	9.9	42.6
실시예 1	초기	23.9	21.1	12.0	50.3

내용물의 균일성

상기 기술된 제제로서의 제형의 내용물 균일성을 사용 시험을 통한 용량에 의해 평가하였다. 시험을 "사용 개시 (BoU)" 및 "사용 종료 (EoU)"에서 10캔/흡입기 상에서 수행하였다. 각각의 흡입기를 프라이밍 (4회를 발포하여 소모시킴)한 후에, 가력 1 및 2 (BoU)를 수집하였다. 자동 방법을 이용하여 각 흡입기의 다음 116 가력을 발포하여 소모하고, 가력 110 및 120 (EoU)을 수집하였다.

초기 시점 (샘플 제조 이후)에서 내용물 균일성 측정을 수행하였다. 2회의 BoU 가력 (10 흡입기에 대하여 1+2) 및 2회의 EoU 가력 (동일한 10 흡입기에 대하여 119+120)으로부터의 평균 결과와 함께 10개의 캔에 대한 상대 표준 오차 백분율(% RSD)을 표 3에 제시한다.

이 데이터는, 실시예 1의 계면활성제 화합물의 존재하에, 방사된 BoU 용량이 증가하고 EoU %RSD가 감소하였음을 보여준다. 따라서, 계면활성제의 존재는 흡입기의 내용물 균일성을 개선시킨다. 더욱이, 실시예 1의 화합물을 함유하는 제형은 BoU 및 EoU에서 상대 표준 오차의 감소를 나타낸다.

	대조군	실시예 1
시점	BoU 용량㎍	EoU 용량㎍	BoU 용량㎍	EoU 용량㎍
초기	20.1(2.6% RSD)	24.8(5.6% RSD)	21.2(1.7% RSD)	25.1(3.5% RSD)

Claims

하기 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물:

상기 식에서,

x는 0 또는 1이고,

y는 0 또는 1이고,

R¹및 R²는 독립적으로 플루오로알킬 부분이 하나 이상의 불소 원자 및 3개 이하의 연속적인 퍼플루오로카본 원자를 함유하는 -C_1-9알킬렌C_1-6플루오로알킬이고, 여기에서 R¹및/또는 R²부분에는 에테르 결합이 개재되어 있거나 개재되어 있지 않다.
제 1항에 있어서, R¹이 -C_1-6알킬렌C_1-3플루오로알킬이고, 보다 바람직하게는 -C_1-3알킬렌C_1-3플루오로알킬이며, 특히 -C₂알킬렌C_1-2플루오로알킬이고, 특히 -CH₂CH₂CF₂CF₃임을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, R²가 -C_1-6알킬렌C_1-3플루오로알킬이고, 보다 바람직하게는 -C_1-3알킬렌C_1-3플루오로알킬이며, 특히 -C₂알킬렌C_1-2플루오로알킬이고, 특히 -CH₂CH₂CF₂CF₃임을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, x가 1임을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 4항 중의 어느 한 항에 있어서, y가 1임을 특징으로 하는 화합물.
제 1항 내지 제 5항 중의 어느 한 항에 있어서, 2,3-비스[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜타노일)옥시]프로판산임을 특징으로 하는 화합물.
입자성 약제, 플루오로카본 또는 수소 함유 클로로플루오로카본 추진제 또는 이의 혼합물 및 제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 따른 화학식(I)의 화합물을 포함하는 약제학적 에어로졸 제형.
제 7항에 있어서, 화학식(I)의 화합물의 양이 약제에 대하여 0.5% 내지 5% w/w 범위임을 특징으로 하는 약제학적 제형.
제 7항 또는 제 8항에 따른 제형을 함유하는 계량(metered dose) 흡입기.
호흡기 질환의 치료 또는 예방에 사용되는 제 7항 또는 제 8항에 따른 제형 또는 제 9항에 따른 계량 흡입기의 용도.
계면활성제로서의 제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
(a) 하기 화학식(IV)의 화합물, 또는 이의 염 또는 용매화물을 산화시키거나;

(상기 식에서,

x는 0 또는 1이고,

y는 0 또는 1이고,

R¹및 R²는 독립적으로 플루오로알킬 부분이 하나 이상의 불소 원자 및 3개 이하의 연속적인 퍼플루오로카본 원자를 함유하는 -C_1-9알킬렌C_1-6플루오로알킬이고, 여기에서 R¹및/또는 R²부분에는 에테르 결합이 개재되어 있거나 개재되어 있지 않다)

(b) 카르복실산기가 보호된 화학식(I)의 화합물의 유도체를 탈보호시키는 것을 포함하여 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법.