MXPA04007899A - Compuestos de acido carboxilico para usarse como agentes tensoactivos. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a compuestos de la formula (I) o una sal o solvato de los mismos, en donde: x representa 0 o 1; y representa 0 o 1; R1 y R2 independientemente representan alquileno de 1 a 9 atomos de carbono-fluoroalquilo de 1 a 6 atomos de carbono, la porcion fluoroalquilo contiene por lo menos un atomo de fluor y no mas de 3 atomos de perfluorocarburo consecutivos, y en donde la porcion de R1 y/o R2 esta opcionalmente interrumpida por un enlace de eter, procedimientos para su preparacion, uso de dichos compuestos en la preparacion de formulaciones farmaceuticas en aerosol y dichas formulaciones.

Description

COMPUESTOS DE ACIDO CARBOXILICO PARA USARSE COMO AGENTES TENSOACTIVOS DESCRIPCION DE LA INVENCION Esta invención se refiere a agentes tensoactivos novedosos y sus formulaciones en aerosol, para utilizarse en la administración de medicamentos a través de inhalación. El uso de aerosoles para administrar medicamentos ha sido conocido durante varias décadas. Dichos aerosoles en general comprenden el medicamento, uno o más proporciones de clorofluorocarburo y ya sea un agente íensoactivo o un co-solvente, tal como etanol. Los propulsores de aerosol más comúnmente utilizados para medicamentos han sido el propulsor 11 (CCI3F) y/o propulsor 114 (CF2CICF2CI) con el propulsor 12 (CCI2F2). Sin embargo, estos propulsores ahora se cree que provocan la degradación del ozono estratosférico y de esta manera existe la necesidad de proporcionar formulaciones en aerosol para medicamentos que empleen los así llamados propulsores "condescendientes con el ozono". Una clase de propulsores que se cree que tiene efectos de reducción de ozono mínimos en comparación con clorofluorocarburos convencionales, comprende fluorocarburos y clorofluorocarburos que contienen hidrógeno, y un número de formulaciones en aerosol medicinales que utilizan dichos sistemas de propulsor se describen en, por ejemplo, EP0372777, WO91/04011, W091/11173, W091/11495 y W091/14422. Estas solicitudes están al pendiente de la preparación de aerosoles presurizados para la administración de medicamentos y buscan mejorar los problemas asociados con el uso de nuevas clases de propulsores, en particular, los problemas de estabilidad asociados con las formulaciones farmacéuticas preparadas. Las solicitudes todas proponen la adición de uno o más auxiliares tales como alcoholes, aléanos, éter dimetílico, agentes tensoactivos (incluyendo agentes tensoactivos florados y no florados, ácidos carboxílicos, polietoxilatos, etc.) y aún propulsores de clorof luorocarburo convencionales en pequeñas cantidades que pretenden reducir al mínimo el daño potencial a ozono. Es esencial que la dosis preescrita de un medicamento en aerosol suministrado a partir de MDI al paciente consistentemente satisface las especificaciones reclamadas por el fabricante y están de acuerdo con los requerimientos de la FDA y otras autoridades de regulación. Es decir, cada dosis suministrada de la lata puede ser igual dentro de las tolerancias marcadas. Por lo tanto, es importante que la formulación sea sustancialmente homogénea a través de la dosis administrada en el momento del accionamiento de la válvula dosificadora. En el caso de formulaciones en suspensión, para controlar la agregación de partículas finas y de esta manera la influencia de la dispersabilidad de la suspensión, está bien establecido en la técnica que se pueden utilizar agentes tensoactivos fluorados para estabilizar suspensiones de fármaco micronizadas en propulsores de fluorocarburo tales como 1 , 1 , 1 ,2-tetrafluoroetano (P134a) o 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano (P227), ver por ejemplo, US4352789, US5126123, US5376359, solicitud de E.U.A. 09/580008, W091/11173, W091/14422, WO92/00062 y WO96/09816. WO 92/00061 describe agentes tensoactivos o fluorados para utilizarse con propulsores de fluorocarburo. Sorprendentemente, los solicitantes ahora han encontrado que un grupo particular de compuestos con un bajo contenido de flúor novedosos con buenas propiedades de agente tensoactivo pueden ser utilizados para preparar formulaciones aerosol novedosas, y pueden ser ventajosos en términos de proporcionar la estabilidad de la formulación en aerosol, reduciendo la deposición del fármaco, incrementando la vida de almacenamiento, y similares. Además, los compuestos de la invención son adecuadamente solubles en los propulsores de fluorocarburo o de clorof luorocarburo que contienen hidrógeno o sus mezclas, evitando la necesidad de utilizar un auxiliar polar. De esta manera, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (I): o una sal o solvato del mismo, en donde: x representa O ó 1 ; y representa O ó 1 ; R1 y R2 independientemente representan alquileno de 1 a 9 átomos de carbono-fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, la porción de fluoroalquilo contiene por lo menos un átomo de flúor y no más de 3 átomos de perfluorocarburo consecutivos, y en donde la porción de R1 y/o R2 está opcionalmente interrumpida por un enlace de éter. Los Ejemplos de R1 incluyen -C1-6 alquileno-0-C1-3 fluoroalquilo, tal como -(CH2)2-0-CF3 o -(CH2)2~0-CF2CF3 y -C1-3 alquileno-O-C!.3 alquileno-Ci-3 fluoroalquilo tal como -(CH2)2-0-CH2CF3 o -(CH2)2-0-CH2CF2CF3. Los Ejemplos de R2 incluyen -C1-6 alquileno-0-C1-3 fluoroalquilo, tal como -(CH2)2-0-CF3 o -(CH2)2-0-CF2CF3 y -C1-3 alqu¡leno-0-C1-3 C -3 alquileno-fluoroalquilo tal como -(CH2)2-0-CH2CF3 o -(CH2)2-0-CH2CF2CF3. En un aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (II): en donde R1 y R2 son como se definieron anteriormente. En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (III): en donde R1 y R2 son como se definieron anteriormente. En las modalidades de la invención, preferiblemente R1 y R2 independientemente representan alquileno de 1 a 9 átomos de carbono-fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, la porción de fluoroalquilo contiene por lo menos un átomo de flúor y no más de 3 átomos de perfluorocarburo consecutivos. Muy preferiblemente, R1 representa alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, muy preferiblemente alquileno de 1 a 3 átomos de carbono-fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, en especial alquileno de 2 átomos de carbono-fluoroalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, en particular -CH2CH2CF2CF3. Muy preferiblemente, R2 representa alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, muy preferiblemente alquileno de 1 a 3 átomos de carbono-fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, en especial alquileno de 2 átomos de carbono-fluoroalquilo de 1 a 2 átomos de carbono, en particular Muy preferiblemente, R1 representa lo mismo que R2. De preferencia, x representa 1. De preferencia y representa 1. De preferencia x representa lo mismo que y.

Las sales incluyen sales de metal alcalino tales como sales de sodio y potasio y de alquilamino terciario, tales como ter-butilamonio. Preferiblemente, los compuestos de la fórmula (I), (II) o (III) estarán presentes como el ácido libre. Los compuestos de la fórmula (l), (II) o (III) contiene uno o más centros quirales, se entenderán que los compuestos de la fórmula (I), (II) o (III) incluyen todos los isómeros ópticos de los compuestos de la fórmula (I), (II) o (III) y sus mezclas, incluyendo sus mezclas racémicas. En un aspecto más, la invención proporciona una formulación en aerosol farmacéutica, la cual comprende un medicamento en partículas, un propulsor de fluorocarburo o de clorofluorocarburo que contiene hidrógeno, o sus mezclas, y un compuesto de la fórmula (1) como se describió anteriormente. Los compuestos de la fórmula (I), (II) o (III) empleados para la preparación de formulaciones de acuerdo con la presente invención son estabilizadores efectivos a bajas concentraciones con relación a la cantidad de medicamentos. De esta manera, la cantidad del compuesto de la fórmula (I), (II) o (III) empleado deseablemente está en la escala de 0.05% a 20% p/p, en particular de 0.5% a 10% p/p, más particularmente de 0.5% a 5% p/p, con relación al medicamento.

El tamaño de partícula del medicamento en partículas (por ejemplo, micronizado) debe ser tal que permita la inhalación de sustancialmente todo el medicamento en los pulmones o cavidad nasal después de la administración de la formulación en aerosol y de esta manera será menor que 100 mieras, deseablemente menor que 20 mieras, y de preferencia tendrá un diámetro aerodinámico medio de masa (M AD) en la escala de 1-10 mieras, por ejemplo, 1-5 mieras. La formulación en aerosol final deseablemente contiene de 0.005-10% p/p, de preferencia 0.005-5% p/p, en especial 0.01-1.0% p/p, del medicamento con relación al peso total de la formulación. Los medicamentos que pueden ser administrados con formulaciones en aerosol de acuerdo con la invención incluyen cualquier fármaco útil en terapia de inhalación y que pueda ser presentado en una forma que sustancial y completamente sea insoluble en el propulsor seleccionado. De esta manera, los medicamentos apropiados se seleccionan de, por ejemplo, analgésicos, por ejemplo, codeína, dihidromorfina, ergotamina, fentanilo o morfina; preparaciones anginales, por ejemplo, diltiacen; anti-alérgicos, por ejemplo, cromoglicato (por ejemplo, como la sal de sodio), cetotifen o nedocromil (por ejemplo, como la sal de sodio); fármacos anti-infecciosos, por ejemplo, cefalosporinas, penicilina, estreptomicina, sulfonamidas, tetraciclinas y pentamidina; anti-histamínicos, por ejemplo, metapirileno; anti-inflamatorios, por ejemplo, beclometasona (por ejemplo, como un dipropionato), fluticasona (por ejemplo, como un propionato), flunisolida, budesonida, rofleponida, furoato de mometasona, ciclesonida, triamcinolona-acetonida o éster S-(2-oxo-tetrahidro-f uran-3-ílico) de ácido 6 , 9a-difluoro-11 ß-hidroxi-l 6a-metil-3-oxo-17a-propionilox¡-androsta-1 ,4-dien-17U-carbotión¡co; anti-tusivos, por ejemplo, noscapina; bronquiodilatadores, por ejemplo, albuterol (por ejemplo, como la base libre o como sulfato), salmeterol (por ejemplo, como xinafoato), efedrina, adrenalina, fenoterol (por ejemplo, como bromhidrato), formoterol (por ejemplo, como fumarato), isoprenalina, metaproterenol, fenilefrina, fenilpropanolamina, pirbuterol (por ejemplo, como acetato), reproterol (por ejemplo, como clorhidrato), rimiterol, terbutalina (por ejemplo, como sulfato), isoetarina, tulubuterol, 4-hidroxi-7-[2-[[2-(2-feniletoxi)pro-pil]sufonil]amino]etil-2(3H)-benzotiazolona; diuréticos, por ejemplo, amiloida; anti-coünérgicos, por ejemplo, ipratropio (por ejemplo, como bromuro), tiotropio, atropina u oxitropio; hormas, por ejemplo, cortisona, hidrocortisona o prednisolona; xantinas, por ejemplo, aminofilina, teofilinato de colina, teofilinato de Usina o teofilina; proteínas y péptidos terapéuticos, por ejemplo, insulina o glucagon. Será evidente para algún experto en la técnica que, cuando sea apropiado, los medicamentos pueden ser usados en la forma de sales (por ejemplo, como sales de metal alcalino o sales de amina o como sales de adición de ácido) o como ésteres (por ejemplo, ésteres de alquilo inferior) o como solvatos (por ejemplo, hidratos) para optimizar la actividad y/o estabilidad del medicamento y/o para reducir al mínimo la solubilidad del medicamento en el propulsor. Además será evidente para algún experto en la técnica que, cuando sea apropiado, los medicamentos pueden ser usados en la forma de un isómero puro, por ejemplo, R-albuterol o RR-formoterol. Los medicamentos particularmente preferidos para administrarse utilizando formulaciones en aerosol de acuerdo con la invención incluyen anti-alérgicos, broncodilatadores y esferoides anti-inflamatorios para utilizarse en el tratamiento de trastornos respiratorios tales como asma, COPD o rinitis a través de terapia de inhalación, por ejemplo, cromoglicato (por ejemplo, como la sal de sodio), albuterol (por ejemplo, como base libre o sulfato), salmeterol (por ejemplo, como xinafoato), formoterol (por ejemplo, como fumarato) terbutalina (por ejemplo, como sulfato), reproterol (por ejemplo, como clorhidrato), un éster de declometasona (por ejemplo, como dipropionato), un éster de fulticasona (por ejemplo, como propionato). Especialmente preferidos son el salmeterol, especialmente xinafoato de salmeterol, sulfato de albuterol, propionato de fluticasona, dipropionato de declometasona y sus sales y solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos. Se apreciará por aquellos expertos en la técnica que las formulaciones en aerosol de acuerdo con la invención pueden, si se desea, contener una combinación de dos o más ingredientes activos. De esta manera, las combinaciones adecuadas incluyen broncodilatadores (por ejemplo, albuterol o isoprenalina) en combinación con un esferoide anti-inflamatorio (por ejemplo, éster de declometasona); un broncodilatador en combinación con un antialérgico (por ejemplo, cromoglicato). Las combinaciones ilustrativas también incluyen: efedrina y teofilina, fenoterol e ipratropio; ¡soetarina y fenilefrina; albuterol (por ejemplo, como la base libre o como sulfato), y éster de declometasona (por ejemplo, como dipropionato); budesonida y formotero! (por ejemplo, como fumarato), que es de Interés particular; y salmeterol (en particular como xinafoato de salmeterol) y éster de fluticasona (por ejemplo, como propionato), también de interés particular. Los propulsores para utilizarse en la invención pueden ser cualquier fiuorocarburo o clorof luorocarburo que contenga hidrógeno o sus mezclas, teniendo una presión de vapor suficiente para hacerlos efectivos como propulsores. Preferiblemente, el propulsor será un no solvente para el medicamento. Los propulsores adecuados incluyen, por ejemplo, clorofluorocarburos que contienen hidrógeno de C1-4, como CH2CIF, CCIF2CHCIF, CCIF3CHCIF, CHF2CCIF2, CHCIFCHF2, CF3CH2CI y CCIF2CH3; fluorocarburos que contienen hidrógeno de C1-4, tales como CHF2CHF2, CF3CH2F, CHF2CH3 y CF3CHFCF3; y perfluorocarburos tales como CF3CF3 y CF3CF2CF3. Cuando las mezclas de los fluorocarburos o clorofluorocarburos que contienen hidrógeno son empleadas, éstas pueden ser mezclas de los compuestos antes identificados, preferiblemente mezclas binarias, con otros fluorocarburos o clorofluorocarburos que contienen hidrógeno, por ejemplo, CHCiF2, CH2F2 y CF3CH3. Particularmente preferidos como propulsores son los fluorocarburos que contienen hidrógeno de C1-4 tales como 1 ,1 ,1 ,2-tetraf luoroetano (CF3CH2F) y 1 ,1 ,1 ,2,3,3,3-heptafluoro-n-propano (CF3CHFCF3), o sus mezclas. Preferiblemente, un solo fluorocarburo o clorofiuorocarburo que contiene hidrógeno se emplea como el propulsor, por ejemplo, 1 , 1 ,1 ,2-tetrafluoroetano (HFA 134a) o 1 , 1 , 1 ,2,3,3, 3-heptafluoro-n-propano (HFA 227), especialmente 1 ,1 ,1 ,2-tetrafluoroetano. Es deseable que las formulaciones de la invención no contengan componentes que puedan provocar la degradación del ozono estratosférico. En particular, es deseable que las formulaciones estén sustancialmente libres de clorofluorocarburos, tales como CCI3F, CCI2F2 y CF3CCI3. Si se desea, el propulsor además puede contener un auxiliar volátil tal como un hidrocarburo saturado, por ejemplo, propano, n-butano, isobutano, pentano e isopentano, o un dialquil éter, por ejemplo, éter dimetílico. En general, hasta un 50% p/p del propulsor puede comprender un hidrocarburo volátil, por ejemplo, de 1 a 30% p/p. Sin embargo, se prefieren las formulaciones que estén sustancialmente libres de auxiliares volátiles. En ciertos casos, puede ser deseable incluir cantidades apropiadas de agua, las cuales pueden ser ventajosas para modificar las propiedades dieléctricas del propulsor. Los auxiliares polares que pueden ser incorporados, si se desea, en las formulaciones de acuerdo con la presente invención incluyen, por ejemplo, alcoholes alifáticos de C2-6 y polioles tales como etanol, isopropanol y glicol propilénico, y sus mezclas. Preferiblemente, se empleará el etanol. En general, solo pequeñas cantidades (por ejemplo, de 0.05 a 3.0% p/p) de los auxiliares polares son requeridos, y el uso de cantidades en exceso de 5% p/p pueden conducir desventajosamente a la disolución del' medicamento. Las formulaciones de preferencia contienen menos de 1% p/p, por ejemplo, alrededor de 0.1% p/p del auxiliar polar. La polaridad puede ser determinada, por ejemplo, a través del método descrito en la publicación de solicitud de patente Europea No. 0327777. Sin embargo, ya que los compuestos de la fórmula (I), (II) o (III) son adecuadamente solubles en el propulsor de f luorocarburo o de clorofluorocarburo que contiene hidrógeno, se evita la necesidad de utilizar un auxiliar polar. Esto es ventajoso ya que los auxiliares polares, especialmente etanol, no son adecuados para utilizarse con todos los grupos de pacientes. Se prefieren formulaciones que contengan un compuesto de la fórmula (I), (II) o (lil) que evita el uso de un auxiliar polar. Además de uno o más compuestos de la fórmula general (I), (II) o (III), las formulaciones de acuerdo con la presente invención opcionalmente pueden contener uno o más ingredientes convencionalmente utilizados en la técnica de la formulación en aerosol farmacéutica. Dichos ingredientes funcionales incluyen, pero no se limitan a, agentes enmascaradores de sabor, azúcares, reguladores de pH, antioxidantes, agua y estabilizadores químicos. Una modalidad particularmente preferida de la invención proporciona una formulación en aerosol farmacéutica que consiste esencialmente de uno o más medicamentos en partículas, uno o más propulsores de fluorocarburo o clorofluorocarburo que contiene hidrógeno y uno o más compuestos de la fórmula (I), (II) o (III). Una modalidad más de la invención es un recipiente sellado capaz de resistir la presión requerida para mantener el propulsor como un líquido, tai como un inhalador de dosis medida, conteniendo ahí la formulación en aerosol como se describió anteriormente. El término "inhalador de dosis medida" o MDI significa una unidad que comprende una lata, una tapa segura que cubre la lata y una válvula de dosificación de formulación situada en la tapa. El sistema de MDI incluye un dispositivo de canalización adecuado. Los dispositivos de canalización adecuados comprenden, por ejemplo, un accionador de válvula y un pasaje cilindrico o de tipo cono, a través del cual el medicamento puede ser suministrado de la lata o canasta llena a través de la válvula de dosificación hacia la nariz o la boca de un paciente, por ejemplo, utilizando un accionador de pieza de boca. Como un aspecto de esta invención, se proporcionan también procedimientos para la preparación de los compuestos de la fórmula (I), (ll) o (III). Por lo tanto, se proporciona un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (I), el cual comprende: (a) la oxidación de un compuesto de la fórmula (IV): o una sal o solvato del mismo, en donde R1, R2, x, e y son como se definieron anteriormente; o (b) la desprotección de un derivado de un compuesto de la fórmula (I), en donde el grupo de ácido carboxílico está protegido. En el procedimiento de (a), los métodos para oxidar un alcohol primario al ácido carboxílico correspondiente, utilizando agentes oxidantes fuertes, son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica. Los reactivos adecuados incluyen ácido crómico, como se describe en Chem. Pharm. Bull. 21 (10) 2265-2267 (1973), permanganato, por ejemplo, permanganato de potasio, ácido nítrico, trióxido de cromo ácido y un radical libre de 2,2,6,6-tetrametiI-1 -piperidiniloxi (TEMPO). Se prefiere el permanganato para utilizarse en el procedimiento (a), especialmente permanganato de potasio. La oxidación en general se presentará en agua a una temperatura no extrema, por ejemplo de 0 a 100°C, tal como 70°C. En el procedimiento (b) los ejemplos de grupos protectores de ácido carboxílico y medios para su remoción pueden encontrarse en "Protecting Groups in Organic Synthesis" por Teodora Green y Peter G. M. Wuts (John Wiley and Sons Inc. 1999). Los grupos protectores de ácido carboxílico adecuados incluyen, pero no se limitan a, ásteres de ácido carboxílico, por ejemplo, ásteres t-butílicos, ésteres 2,2,2-tricIoetíIicos, ésteres arílicos, ésteres bencílicos, incluyendo ésteres t-nitrobencílicos. Los grupos protectores pueden ' ser removidos a través de hidrólisis catalizada de ácido o base o a través de hidrogenólisis catalítica. Cuando el ácido carboxílico está protegido como un éster bencílico, el grupo protector puede ser removido, por ejemplo, a través de hidrogenólisis. Cuando el ácido carboxílico es protegido como un éster ter-butílico el grupo protector puede ser removido, por ejemplo, a través de hidrólisis con ácido trifluoroacético. Cuando el ácido carboxílico es protegido con un éster 2,2,2-tricloroetílico, el grupo protector puede ser removido, por ejemplo, usando zinc y ácido acético. Cuando- es apropiado, se seleccionarán grupos protectores para asegurar que puedan ser selectivamente removidos. Un procedimiento para preparar un compuesto de la fórmula (IV) o un derivado protegido del mismo, comprende: (c) preparar un compuesto de la fórmula (IV) o un derivado protegido del mismo (en donde R2 representa lo mismo que R1), haciendo reaccionar glicerol, o un derivado del mismo, cuando un grupo hidroxilo primario está protegido, con un compuesto de la fórmula (V1): en donde R1 y x son como se definieron anteriormente, y L representa un grupo saliente o -OH; o (d) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (V): (VI1) o un derivado del mismo, en donde el hidroxilo primario está protegido, en donde R2 e y son como se definieron anteriormente, con un compuesto de la fórmula (V1) como se definió anteriormente; o (e) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (V2): en donde R2 e y son como se definieron anteriormente y L2 representa un grupo saliente o -OH con un compuesto de la fórmula (VI2): o un derivado del mismo, en donde un hidroxilo primario está protegido y en donde R1 y x son como se definieron anteriormente; o (f) preparar un compuesto de la fórmula (IV), o un derivado protegido del mismo, en donde R2 representa lo mismo que R1 haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (Vil): o un derivado del mismo, en donde el hidroxilo primario está protegido, en donde L3 y ' L4 independientemente representan un grupo saliente con un ácido de la fórmula (V1), en donde L1 representa -OH, como se definió anteriormente, o una sal del mismo; o (g) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VIH1): o un derivado del mismo en donde el hídroxilo primario está protegido, en donde R1 y x son como se definieron anteriormente y L5 representa un grupo saliente, con un ácido de la fórmula (V2), en donde L2 representa -OH, como se definió anteriormente, o una sal del mismo; o (h) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VIII2): o un derivado del mismo, en donde el hidroxilo primario está protegido, en donde R2 e y son como se definieron anteriormente y L6 representa un grupo saliente, con un ácido de la fórmula (V1), en donde L1 representa -OH, como se definió anteriormente, o una sal del mismo; o (i) desproteger un compuesto protegido de la fórmula (IV). En cada procedimiento, el grupo(s) hidroxilo sin reaccionar preferiblemente será protegido, por ejemplo, como el éster bencílico o de THP, especialmente cuando el hidroxilo sin reaccionar sea un hidroxilo primario ya que puede ser el sitio preferido de reacción. Ejemplos de grupos protectores (por ejemplo, para hidroxilo) y medios para su remoción pueden encontrarse en "Protecting Groups ¡n Organic Synthesis" por Teodora Green y Peter G. . Wuts (John Wiley and Sons Inc. 1999). Los grupos protectores hidroxilo adecuados incluyen, pero no se limitan a ésteres de ácido carboxílico, por ejemplo, éster de acetato, ésteres arílicos, ésteres de benzoato, ésteres, por ejemplo, éter bencílico y éter p-metoxibencílico, éter tetrahidropiranilico, y éteres si ! í I i eos , por ejemplo, éter ter-butildimetilsílico. Preferiblemente, los grupos hidroxilo son protegidos con el éter bencílico o el éter tetrahidropiranilico (THP). Especialmente preferido es el éster bencílico. Los grupos protectores pueden ser removidos a través de hidrólisis catalizada con ácido base o hidrogenólisis catalítica. Los éteres silílicos pueden requerir que el fluoruro de hidrógeno o fluoruro de tetrabutilamonio sea desdoblado. Cuando un hidroxilo es protegido como el éter bencílico, el grupo protector puede ser removido, por ejemplo, a través de hidrogenólisis. Cuando un hidroxilo es protegido como el éter THP, el grupo protector puede ser removido, por ejemplo, a través de hidrólisis con ácido. Cuando es apropiado, se seleccionarán grupos protectores para asegurar que puedan ser selectivamente removidos.

En el procedimiento (c), los grupos saliente adecuados para L1 incluyen halógeno, por ejemplo, cloruro y anhídrido, el cual- puede ser preparado, por ejemplo, utilizando la sal de trietilamina de un ácido de alquilo de C1-3 utilizando la metodología como se describen en Tetrahedron 1960, 11, 39. Preferiblemente, L representa -OH. El procedimiento en general se realiza bajo condiciones básicas, por ejemplo, en presencia de trietilamina o piridina, en un solvente adecuado, por ejemplo, diclorometano (DC ), tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF), o similares, a una temperatura no extrema, por ejemplo, de 0 a 50°C tal como a temperatura ambiente. Cuando los compuestos de la fórmula (V1) son ácidos carboxílicos, es decir, cuando L representa -OH, también puede estar presente un agente de acoplamiento, por ejemplo, hidroxibenzotriazol (HOBT), diciclohexilcarbodiimida (DCC), o hexafluorofosfato de o-(7-azabenzotr¡azol-1-il)-N,N,N\N'-tetrametiIuronio (HATU), junto con diisopropiletilamina (DIPEA). Un procedimiento alternativo que puede proporcionar estereocontrol se describe en J. Org. Chem, 1998, 63, 6273. Cuando R1 representa lo mismo que R2 usualmente por lo menos dos equivalentes molares de un compuesto de la fórmula (V1) serán utilizados en este procedimiento. Preferiblemente, se utilizará un exceso del compuesto de la fórmula (V1). En los procedimientos (d) y (e) las condiciones análogas para aquellos empleados en el procedimiento (c) son adecuadas. Los grupos salientes adecuados para L2 incluyen aquellos descritos anteriormente para L1.

En el procedimiento (f), la reacción generalmente se presentará en presencia de una base, por ejemplo, trietilamina o 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (DBU), en un solvente inerte adecuado, por ejemplo, diclorometano (DCM), d imetiformamida (D F) o acetonitrilo a temperaturas no extremas, por ejemplo, de —10 a 80°C tal como temperatura ambiente. Los grupos salientes adecuados para L3 y L4 incluyen halógeno, por ejemplo, cloro o bromo, -O-tosllo, -O-mesilo o -O-trlflilo. En los procedimientos (g) y (h)- las condiciones análogas a aquellas empleadas en el procedimiento (f) son adecuadas. Los grupos salientes adecuados para L5 y L6 incluyen aquellos definidos anteriormente para L3. Preferiblemente, el grupo(s) hidroxilo sin reaccionar será protegido, por ejemplo, como un éter bencílico o un éter THP. Cuando existe más de un grupo hidroxilo sin reaccionar, preferiblemente cada hidroxilo sin reaccionar será protegido a través de diferentes grupos protectores para facilitar la remoción selectiva, por ejemplo, éter tetrahidropiranílico (THP) y éter bencílico. Es especialmente ventajoso que'cuando el hidroxilo sin reaccionar es un alcohol primario, éste se proteja ya que puede reaccionar preferencialmente en el sitio de reacción deseado. Sin embargo, también pueden ser contempladas varias de estas reacciones en donde el grupo saliente y el hidroxilo en reacción se pueden intercambiar. Los grupos salientes serán utilizados según sea necesario en estas reacciones. Los compuestos de la fórmula (VI1), o un derivado protegido de los mismos, pueden ser preparados a través de un procedimiento que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (V2) con un derivado selectivamente protegido de glicerol, en donde los grupos hidroxilo sin reaccionar están protegidos. La reacción puede ser realizada bajo condiciones análogas a aquellas descritas anteriormente para el procedimiento (c) antes descrito. Alternativamente, se pueden preparar los compuestos de la fórmula (V1) a través de un procedimiento que comprende: (j) hacer reaccionar una epibromohidrina o epiclorohidrina con un compuesto de la fórmula (V2), en donde L2 representa -OH, como se definió anteriormente, o una sal del mismo; y (k) hacer reaccionar el producto del paso (j) con agua. Los epóxidos pueden ser separados bajo condiciones ácidas o básicas. El producto de la reacción puede ser controlado a través de la elección del nucleófilo y condiciones de reacción. La ventaja de utilizar una epihalohidrina es que los tres carbonos en el material de partida pueden ser diferenciados. Usualmente, la reacción (j) será realizada en un solvente adecuado, por ejemplo, tetrahidrofurano (THF) a una temperatura no extrema, por ejemplo, -10 a 50°C, tal como de 0°C a temperatura ambiente. Los compuestos de la fórmula (VI2) pueden ser preparados utilizando métodos análogos a aquellos descritos anteriormente para la preparación de los compuestos de la fórmula (VI1). Los compuestos de la fórmula (V) pueden ser preparados a 2,2 partir de glicerol convirtiendo los hidroxilos deseados en grupos salientes utilizando métodos conocidos. Los reactivos para convertir grupos hidroxilo a grupos salientes buenos incluyen agentes de halogenación tales como tetrabromuro y trifen i If osf in a , cloruro de tionilo o pentacloruro de fósforo o pueden ser efectuados a través de tratamiento con cloruro de metansulfonilo o cloruro de p-toluensulfónico. Los grupos protectores serán utilizados según sea necesario en estas reacciones. Los compuestos de la fórmula (VIII1) pueden ser preparados a partir de los compuestos de la fórmula (VI2), preferiblemente un derivado protegido del mismo, utilizando, por ejemplo, un agente de halogenación para convertir el hidroxilo deseado en el último compuesto en un buen grupo saliente. Los compuestos de la fórmula (VIII2) pueden ser preparados a partir de los compuestos de la fórmula (VI1) a través de métodos análogos. Los compuestos de las fórmulas (V1) y (V2) son ya sea conocidos o pueden ser preparados a través de métodos conocidos, por ejemplo, se pueden preparar ácidos a través de la oxidación del alcohol correspondiente y se pueden preparar halogenuros ácidos haciendo reaccionar el ácido correspondiente con un agente de halogenación tal como cloruro de tionilo. Las variaciones de los métodos anteriores que son comunes en la técnica, están dentro del alcance de esta invención. Alternativamente, los compuestos de la fórmula (I) pueden ser preparados a través de un procedimiento que comprende: (I) hacer reaccionar un derivado protegido de ácido glicídico, por ejemplo, en donde la porción de ácido carboxílico está protegida como el éster bencílico o éster p-nitrobencílico, con un ácido de la fórmula (V2), en donde L2 representa -OH, como se definió anteriormente, o una sal del mismo para dar un compuesto de la fórmula (IX). en donde R2 e y son como se definieron anteriormente, y P representa un grupo protector; (m) hacer reaccionar el producto del paso (L) con un ácido de la fórmula (III1), en donde L1 representa -OH o una sal del mismo; y (n) después, si es necesario, a través de desprotección. El procedimiento (L) puede ser realizado utilizando un equivalente molar de un ácido de la formula (V2), el cual puede estar en presencia de una cantidad catalítica, por ejemplo, ácido sulfúrico, ácido toluensulfónico o un ácido Lewis tal como eterato de BF3, FeCI3 o ZnCI2, opcionalmente en presencia de un solvente apropiado, por ejemplo, DCM, DMF o THF, a una temperatura no extrema, por ejemplo, de 0 a 100°C, tal como temperatura ambiente entre una y 24 horas. El procedimiento (m) puede ser realizado bajo condiciones estándares en presencia de un agente de acoplamiento como se describió anteriormente en el procedimiento (c). Alternativamente, el procedimiento (m) puede ser realizado bajo condiciones como se describió para el procedimiento (L) anterior, sin embargo, la reacción usualmente será realizada a una temperatura no extrema, temperatura elevada, por ejemplo, de 25 a 100°C, tal como 50 a 70°C, durante una y 24 horas. En donde R1 representa los mismo que R2, los procedimientos (L) y (m) pueden ser combinados para dar una reacción de "un solo paso", en donde por lo menos dos equivalentes molares de un ácido de la fórmula (V1) se hacen reaccionar a una temperatura elevada no extrema bajo condiciones análogas a aquellas descritas anteriormente para el procedimiento (L). La desprotección en el procedimiento (n) puede ser realizada utilizando hidrogenólisis. Los compuestos de la fórmula (VII) son ya sea conocidos o pueden ser preparados a través de métodos conocidos. Los compuestos de las fórmulas (IV), (VI1), (VI2), (VIII1), (VIII2) y (IX) son nuevos y forman un aspecto de la invención. Además, los procedimientos para preparar formulaciones que incluyen uno o más compuestos de la fórmula (I) forman un aspecto de esta invención. Las formulaciones de la invención pueden ser preparadas a través de la dispersión del medicamento y un compuesto de la fórmula (I) en el propulsor seleccionado en un recipiente apropiado, por ejemplo, con la ayuda de aplicación de sonido o un mezclador de alto esfuerzo cortante. El procedimiento deseablemente se realiza bajo condiciones de humedad controlada. La estabilidad química y física y la aceptabilidad farmacéutica de las fórmulas en aerosol de acuerdo con la invención pueden ser determinadas a través de técnicas bien conocidas por aquellos expertos en el campo. De esta' manera, por ejemplo, la estabilidad química de los componentes puede ser determinada a través de un ensayo de HPLC, por ejemplo, después de un almacenamiento prolongada del producto. Los datos de estabilidad física pueden ser obtenidos de otras técnicas analíticas convencionales, tales como, por ejemplo, a través de prueba de fuga, a través de un ensayo de suministro de válvula (cargas de disparo promedio por accionamiento), a través de un ensayo de capacidad de red producción de dosis (ingrediente activo por accionamiento) y análisis de distribución de aspersión. La estabilidad de suspensión de las formulaciones en aerosol de acuerdo con la invención puede ser medida a través de técnicas convencionales por ejemplo, midiendo la distribución de tamaño de floculación utilizando un instrumento de exploración de luz de regreso o midiendo la distribución de tamaño de partícula a través de impacto en cascada o a través del procedimiento analítico de "choque doble". Como se utiliza aquí haciendo referencia al ensayo de "choque doble", esto significa la "determinación de la deposición de la dosis emitida en inhalaciones presurizadas utilizando el aparato A", como se define en British Pharmacopaela 1988, págs. A204-207, Appendix XVII C. Dichas técnicas permiten que la "fracción respirable" de las formulaciones en aerosol sea calculada. Un método utilizado para calcular la "fracción respirable" es a través de la referencia a la "fracción de partícula fina", la cual es la cantidad de ingrediente activo recogido en la cámara de choque inferior por accionamiento, expresada como un porcentaje de la cantidad total de ingrediente activo suministrado por accionamiento utilizando el método de choque doble descrito anteriormente Los frascos de MDI generalmente comprenden un recipiente o contendor capaz de resistir la presión de vapor del propulsor utilizado, tal como una botella de plástico o de vidrio cubierta con plástico o preferiblemente una lata de metal, por ejemplo, aluminio una aleación del mismo, que opcionalmente puede estar anodizado, cubierto con laca y/o cubierto con plástico (por ejemplo, incorporado aquí por referencia en WO 96/32099, en donde parte o todas las superficies internas están cubiertas con uno o más polímeros de fluorocarburo opcionalmente en combinación con uno o más polímeros que no son de fluorocarburo), dicho recipiente o contenedor es cerrado con una válvula de dosificación. La tapa puede ser asegurada sobre la lata a través de soldadura ultrasónica, fijación con tornillos o sujeción. Las MDIs enseñadas aquí pueden ser preparadas a través de métodos de la técnica (por ejemplo, ver Byron, anteriormente y WO/96/32099). Preferiblemente, la canasta está equipada con un ensamble de tapa, en donde la válvula de dosificación de formulación está situada en la tapa, y dicha tapa está sujetada en su lugar. Las válvulas de dosificación están diseñadas para suministrar una cantidad medida de la formulación por accionamiento e incorporan una junta para evitar la fuga del propulsor a través de la válvula. La junta puede comprender cualquier material elastomérico adecuado tal como, por ejemplo, polietileno de baja densidad, clorobutilo, hules negros y blancos de butadieno-acrilonitrilo, hule de butilo y neopreno. Las válvulas adecuadas están comercialmente disponibles de fabricantes bien conocidos en la Industria de aerosol, por ejemplo, de Valois, Francia (por ejemplo, DF10, DF30, DF60), Bespak pie, U (por ejemplo, BK300, BK357) y 3M-Neotechnique Ltd, UK (por ejemplo, Spraymiser™ ). Un aspecto adicional de esta invención comprende un procedimiento para llenar los MDIs con la formulación. Los métodos para fabricar a granel y la maquinaria convencionales bien conocidos por aquellos expertos en la técnica de la fabricación de aerosol farmacéutico pueden ser empleados para la preparación de lotes a gran escala para la producción comercial de frascos llenos. De esta manera, por ejemplo, en un procedimiento de fabricación a granel, una válvula de dosificación se sujeta sobre una lata de aluminio para formar un frasco vacío. El medicamento en partícula se agrega a un recipiente de carga y se llena bajo presión el propulsor licuado a través del recipiente de carga hacia un recipiente de fabricación, junto con el propulsor licuado conteniendo el agente tensoactivo. La suspensión de fármaco se mezcla antes de la recirculación hacia una máquina de-llenado y después, se coloca una alícuota de la suspensión de fármaco como relleno a través de la válvula de dosificación en el frasco. En un procedimiento alternativo, una alícuota de la formulación licuada es agregada a un frasco abierto bajo condiciones que están suficientemente frías para asegurar que la formulación no se vaporice, y después una válvula de dosificación sujetada al frasco. Típicamente, en lotes preparados para uso farmacéutico, cada frasco relleno es verificado en su peso, codificado con un número de lote y empacado en una charola para almacenarse antes de la prueba de liberación. Cada frasco lleno convenientemente se equipa en un dispositivo de canalización adecuado antes de utilizarse para formar un sistema inhalador de dosis medida para administración del medicamento hacia los pulmones o cavidad nasal de un paciente. Los inhaladores de dosis medida están diseñados para suministrar una dosis unitaria fija de medicamento por accionamiento o "bocanada", por ejemplo, en la escala de 10 a 5,000 microgramos de medicamento por bocanada. La administración del medicamento puede ser indicada para el tratamiento de síntomas moderados, suaves, agudos severos o crónicos, o para tratamiento profiláctico. Se apreciará que la dosis precisa administrada dependerá de la edad y la condición del paciente, el medicamento en partículas particular utilizado y la frecuencia de administración" y finalmente será conforme a la discreción del médico que atiende. Cuando las combinaciones de medicamentos son empleadas, la dosis de cada componente de la combinación en general será aquella empleada para cada componente cuando se usa solo. Típicamente, la administración puede ser de una o más veces, por ejemplo, a 1 a 8 veces al día, proporcionando, por ejemplo, 1, 2, 3 o 4 bocanadas cada vez. Las dosis diarias adecuadas, pueden ser, por ejemplo, en la escala de 50 a 200 microgramos de salmeterol, de 100 a 1000 microgramos de aldoterol, de 50 a 2000 microgramos de propionato de fluticasona o de 100 a 2000 microgramos de dipropionato de declometasona, dependiendo de la severidad de la enfermedad. De esta manera, por ejemplo, cada accionamiento de válvula puede suministrar 25 microgramos de salmeterol, 100 microgramos de albuterol, 25, 50, 125 o 250 microgramos de propionato. de fluticasona o 50, 100, 200 o 250 microgramos de dipropionato de declometasona. Las dosis para Seretlde™, el cual es una combinación de salmeterol y propionato de fluticasona, usualmente serán aquellas dadas los fármacos de componente individuales correspondientes. Típicamente, cada frasco lleno para utilizarse en el sistema inhalador de dosis medida contiene 60, 100, 120, 160 o 240 dosis medidas o bocanadas del medicamento. Un régimen de dosificación apropiado para automedicamentos será conocido o estará fácilmente disponible para aquellos experto en la técnica. El uso de los compuestos de la fórmula (I), (II) o (III) o sus mezclas, como se describió anteriormente como un agente tensoactivo, en especial en la preparación de una formulación farmacéutica; el uso de una formulación como se describe anteriormente en la terapia de inhalación, por ejemplo, para el tratamiento o profilaxis de enfermedades, particularmente trastornos respiratorios; y el uso de un sistema inhalador de dosis medida en el tratamiento o profilaxis de trastornos respiratorios todos son aspectos alternativos de la invención. Un aspecto adicional de la invención comprende un método para tratar trastornos respiratorios tales como, por ejemplo, asma y/o COPD, que comprende la administración a través de inhalación de una cantidad efectiva de una formulación como se describe aquí. Los siguientes ejemplos no limitantes sirven para ilustrar la invención.

EJEMPLOS El LCMS se condujo en una columna de Supelcosil LCABZ+PLUS (3.3 cm x 4,6 mm ID) eluyendo con HC02H al 0.01% y 0.01 M de acetato de amonio en agua (solvente A), y HC02H al 0.05%, 5% de agua en acetonitrilo (solvente B), utilizando el siguiente gradiente de elusión, 0-0.7 min 0% B, 0.7-4.2 min 100%B, 4.2-5.3 min 0% B, 5.3-5.5 min 0% B, a una velocidad de flujo de 3 ml/min. Los espectros de masa se registraron en una máquina de Hewlet Packard de inyección de flujo utilizando un modo de ión positivo de termoaspersión en un espectrómetro de masas serie II de Micromass, utilizando un modo positivo y negativo de electroaspersión (ES + ve y ES-ve).

EJEMPLO 1 Acido 2,3-bisF(4,4,5,5,5-pentafluoropentanoil)oxi1propanoico (a) ácido 4,4,5,5,5-pentafluoropentanoico El compuesto del título se sintetizó a través del método descrito en Organic Process Research and Development 1999, 3, 363-364. (b) 4,4,5,5.5-pentafluoropentanoato de ¦ 2-G(4,4,5,5,5-pentafluoro entanoil)oxil-1-{r(fenilmetil)oxi1metil)et¡lo El producto del paso (a) (118 g) y carbonildiimidazol (98.8 g) se disolvieron en 1900 mi de tetrahidrofuraro y se agitaron a 50°C durante 1 hora. Se agregó durante 10 minutos una solución de D/L bencil glicerol (50.0 g) y 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (92.7 g) en 230 mi de tetrahidrofurano y la reacción se agitó a 50°C durante 2 horas, antes de dejar que se enfriara a 20°C. La mezcla de reacción se dividió entre 2.36 litros de éter metil-ter-butílico y 2.36 litros de 1 M de ácido clorhídrico. La capa acuosa se desecho y la capa orgánica se lavó secuencialmente con 2.36 litros de agua y 2.0 litros de una solución de bicarbonato de sodio saturado. La fase orgánica se destiló y se diluyó con 2.56 litros de éter metil-ter-butílico. Esto se lavó con 2.56 litros de salmuera, 2.56 litros de agua, se secó sobre sulfato de magnesio y el solvente se removió al vacío. La purificación del residuo a través de cromatografía de columna' sobre gel de sílice (Biotage), eluyendo con 10:1 de ciclohexano:acetato de etilo, proporcionó el compuesto del título (110 g) como un aceite naranja/amarillo. Espectro de masas m/z 548 [MNH4+]. (c) 4,4,5,5,5-pentafluoropentanoato de 2-hidroxi-1 -{G(4,4,5,5,5-pentafluoropentanoil)oxi1metil}etilo El producto del paso (b) (110 g) se disolvió en 1100 mi de tetrahidrof urano y se agregó Pd/C al 10% (11 g). La reacción se colocó bajo una atmósfera de hidrógeno y se agitó a 20°C durante 15 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de un lecho de Celite y el solvente se removió al vacío para dar el compuesto del título (97.6 g) como un aceite amarillo claro. Espectro de masas m/z 458 [ H4+] . (d) Acido 2,3-bisf (4,4,5, 5, 5-pentafluoropentanoil)oxi1p ropa no ico El producto del paso (c) (300 mg) y sulfato ácido" de tetraetilamonio (1.5 mg) se disolvió en 3 mi de agua y se calentaron con agitación a 70%. A esta solución se le agregó gota a gota una solución de permanganato de sodio (152 mg) en 2 mi de agua. Una vez que se completó la adición, lá reacción se agitó a 70°C durante 4 horas y después a 20°C durante 17 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite. La solución resultante se dividió en 350 mi de d iclorometanol y 150 mi de agua. La capa acuosa se acidificó a un pH de 1 a través de la adición de 2 de ácido clorhídrico y después. se extrajo con diclorometano (3 x 150 mi). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y el solvente se removió al vacío. La purificación a través de un cartucho de Isolute NH2SPE, eluyendo con 2 M de amoniaco en metanol, proporcionó el compuesto del título como un aceite transparente (24 mg). Espectro de masa m/z 453 [M]. Tiempo de retención LC 3.59 minutos.

Datos Experimentales Las formulaciones de xinafoato de salmeterol en HFA 134a, con una resistencia de 25 pg por accionamiento, y 10% p/p (con relación al fármaco) del compuesto de agente tensoactivo relevante de la fórmula (l) se prepararon en botellas de vidrio plegado utilizando xinafoato de salmeterol (8.7 mg),- HFA 134a (18 g) y el compuesto relevante (0.87 mg). El control se preparó sin la adición de un agente tensoactivo.

Tamaño de Partícula El Cuadro 1 muestra datos del tamaño de partícula determinados a través de análisis de imagen utilizando un analizador de tamaño de partícula Galai CIS-100 para muestrear formulaciones preparadas como se describió anteriormente. En esta medición, el tamaño de partícula se representó como el diámetro equivalente de un círculo de área igual al objeto. La media es el promedio de 4 determinaciones. La medición del tamaño de partícula se obtuvo transfiriendo las suspensiones a una celda presurizada, y formando imágenes de vídeo de la muestra bajo esfuerzo cortante a través del objetivo microscópico. El diámetro equivalente se definió como el diámetro de un círculo de área igual al objeto.

Diámetro Equivalente = El diámetro equivalente medio puede ser valorado a través del número, longitud o volumen, por ejemplo, para tres partículas con diámetros equivalentes de x, y, y z: Diámetro valorado en número medio = x + Diámetro valorado en longitud medio igual = Los datos muestran que el compuesto de agente tensoactivo del Ejemplo 1 tiene propiedades de estabilización de suspensión, disuadiendo la formulación de las partículas de fármaco. Esto se ve a través de la reducción en el tamaño de partícula promedio ("diámetro valora longitud medio"), cuando dicho compuesto es incorporado en la formulación. Además, la desviación estándar y la desviación estándar relativa para las formulaciones incorporan el compuesto del Ejemplo 1, están ventajosamente reducidas.

CUADRO 1 Datos de Tamaño de Partícula Datos de Impacto de Cascada de Andersen La formulación, la preparación de la cual se describió anteriormente, se perfiló utilizando un impactador de Cascada Andersen. Se tomaron 10 accionamientos al "principio de uso " (BoU) en el impactador a partir de un inhalador después de 4 accionamientos de cebada como desperdicio. El fármaco suministrados después se cuantificó a través de HPLC. Se realizó la prueba en el punto de tiempo inicial (después de la preparación de la muestra). Los resultados, en el Cuadro 2 se muestran como análisis medio de 3 latas/inhaladores. El perfil obtenido se utilizó para determinar la dosis emitida de dosis total (ex-válvula y ex-accionador) y la masa de partícula fina. (FPM, definida como la suma de las etapas 3-5). El porcentaje de la masa de partícula fina expresó la FPM como un porcentaje de la dosis total emitida (ex-válvula). La FPM se utilizó como una medida de la proporción del fármaco probablemente que llega al objetivo terapéutico en los pulmones.

Los datos muestran, que en presencia del compuesto de agente tensoactivo del Ejemplo 1, existe un incremento tanto en las dosis absolutas emitidas como en la FPM absolutas. También se ve un incremento significativo en el porcentaje de FPM.

CUADRO 2 Dosis Emitida Total Ex-válvula y Ex-accionador y Datos de FPM Utilizando lmpactación en Cascada Uniformidad del Contenido La uniformidad del contenido de la formulación, la preparación de la cual se describió anteriormente, se determinó a través de la dosis mediante una prueba de uso. La prueba se realizó en 10 latas/inhaladores al "principio de uso" (BoU) y al "final de uso" (EoU). Después de que cada inhalador fue cebado (4 disparos como un desperdicio), se recogieron los accionamientos 1 y 2 (BoU). Los siguientes 116 accionamientos de cada inhalador después se dispararon como desperdicio utilizando un método automático y se recogieron los accionamientos 119 y 120 (EoU). Se realizó una determinación de la uniformidad de contenido en el punto de tiempo inicial (después de la preparación de la muestra).

Los resultados medios de los dos accionamientos BoU (1+2 para 10 inhaladores) y los dos accionamientos EoU (119 + 120 para los mismos 10 inhaladores) junto con el porcentaje de desviación estándar relativa (% RSD) para las 10 latas se muestran en el Cuadro 3. Los datos muestran, que en presencia del compuesto de agente tensoactivo del Ejemplo 1, existe un incremento en la dosis emitida de BoU y una reducción en el porcentaje de RSD de EoU. La presencia del agente tensoactivo, por lo tanto, mejora la uniformidad de contenido del inhalador. Además, las formulaciones que contienen el compuesto del Ejemplo 1, ventajosamente muestran una reducción en la desviación estándar relativa en BoU y EoU.

CUADRO 3 Control Ejemplo 1 Punto de tiempo Dosis BoU Dosis EoU Dosis BoU Dosis EoU P9 pg Inicial 20.1 24.8 21.2 25.1 (2.6% RSD) (5.6% RSD) (1.7% RSD) (3.5% RSD)

Claims (12)

REIVINDICACIONES

1.- Un compuesto de la fórmula (I): 0 una sal o solvato del mismo, en donde: x representa 0 ó 1 ; y representa 0 ó 1 ; R1 y R2 Independientemente representan alquileno de 1 a 9 átomos de carbono-fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, la porción de fluoroalquilo contiene por lo menos un átomo de flúor y no más de 3 átomos de perfluorocarburo consecutivos, y en donde la porción de R y/o R2 está opcionalmente interrumpida por un enlace de éter.

2. - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde R es -alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, muy preferiblemente alquileno de 1 a 3 átomos de carbono-fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, en especial alquileno de C2-fluoroalquilo de 1 a 2 átomos de carbono; en particular CH2CH2CF2CF3.

3. - Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde R2 es alquileno de 1 a 6 átomos de carbono-fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, muy preferiblemente alquileno de 1 a 3 átomos de carbono-fluoroalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, en especial alquileno de C2-fluoroalquilo de 1 a 2 átomos de carbono; en particular CH2CH2CF2CF3.

4. - Un . compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde x representa 1.

5. - Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde y representa 1.

6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, el cual es ácido 2,3-bis[(4,4,5,5,5-pentafluoropentanoil)oxi]propanoico.

7. - Una formulación en aerosol farmacéutica, la cual comprende un medicamento en partículas, un propulsor de fluorocarburo o de clorofluorocarburo conteniendo hidrógeno, o mezclas de los mismos, y un compuesto de la fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

8. - Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la cantidad del compuesto de la fórmula (I) está en la escala de 0.5% a 5% p/p, con relación al medicamento.

9. - Un inhalador de dosis medida que contiene una formulación de acuerdo con la reivindicación 7 u 8.

10. - El uso de una formulación de acuerdo con la reivindicación 7 u 8 o un inhalador de dosis medida de acuerdo con la reivindicación 9, en el tratamiento de la profilaxis de enfermedades respiratorias.

11.- El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, como un agente tensoactivo.

12.- Un procedimiento para ia preparación de compuestos la fórmula (I), que comprende: (a) la oxidación de un compuesto de la fórmula (IV): o una sal o solvato del mismo, en donde: x representa 0 ó 1 ; y representa 0 ó 1 ; R y R2 independientemente representan alquileno de 1 a 9 átomos de carbono-fluoroalquilo de 1 a 6 átomos de carbono, la porción de fluoroalquilo contiene por lo menos un átomo de flúor y no más de 3 átomos de perfluorocarburo consecutivos, y en donde la porción de R1 y/o R2 está opcionalmente interrumpida por un enlace de éter; o (b) la desprotección de un derivado de un compuesto de la fórmula (I), en donde el grupo de ácido carboxílico está protegido.