DE69101639T2 - Anwendung von löslichen fluorhaltigen tensiden zur herstellung von aerosol-präparaten mit dosierter abgabe. - Google Patents
Anwendung von löslichen fluorhaltigen tensiden zur herstellung von aerosol-präparaten mit dosierter abgabe.Info
- Publication number
- DE69101639T2 DE69101639T2 DE69101639T DE69101639T DE69101639T2 DE 69101639 T2 DE69101639 T2 DE 69101639T2 DE 69101639 T DE69101639 T DE 69101639T DE 69101639 T DE69101639 T DE 69101639T DE 69101639 T2 DE69101639 T2 DE 69101639T2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- phosphate
- perfluorooctyl
- ethylsulfonamidoethyl
- weight percent
- suspension formulation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 title claims description 47
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 title description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 title 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 title 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 80
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 65
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 60
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 44
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 43
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 claims description 36
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 35
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims description 35
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 34
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- -1 alkyl radical Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 16
- 229940057282 albuterol sulfate Drugs 0.000 claims description 16
- BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N albuterol sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 BNPSSFBOAGDEEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 13
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- QSXMZJGGEWYVCN-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol acetate Chemical compound CC(O)=O.CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 QSXMZJGGEWYVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229960004994 pirbuterol acetate Drugs 0.000 claims description 8
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 claims description 7
- IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N cromoglycic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C(O)=O)O2 IMZMKUWMOSJXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 claims description 7
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 claims description 7
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 claims description 7
- YLXIPWWIOISBDD-NDAAPVSOSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;4-[(1r)-1-hydroxy-2-(methylamino)ethyl]benzene-1,2-diol Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 YLXIPWWIOISBDD-NDAAPVSOSA-N 0.000 claims description 6
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 claims description 6
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 6
- 229960003157 epinephrine bitartrate Drugs 0.000 claims description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 5
- 229960005414 pirbuterol Drugs 0.000 claims description 5
- VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N Pirbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=N1 VQDBNKDJNJQRDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 4
- NHKOTKKHHYKARN-NDAAPVSOSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;3-[(1r)-1-hydroxy-2-(methylamino)ethyl]phenol Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 NHKOTKKHHYKARN-NDAAPVSOSA-N 0.000 claims description 3
- IROWCYIEJAOFOW-UHFFFAOYSA-N DL-Isoprenaline hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 IROWCYIEJAOFOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound FC NBVXSUQYWXRMNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 229940018448 isoproterenol hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- 229940018435 isoproterenol sulfate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003680 phenylephrine bitartrate Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003733 phenylephrine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 claims description 3
- ZOLBALGTFCCTJF-UHFFFAOYSA-N 4-[1-hydroxy-2-(propan-2-ylamino)ethyl]benzene-1,2-diol;sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1.CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 ZOLBALGTFCCTJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AWRLZJJDHWCYKN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-ethoxy-3-nitropyridine Chemical compound CCOC1=NC=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O AWRLZJJDHWCYKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 2
- MKFFGUZYVNDHIH-UHFFFAOYSA-N [2-(3,5-dihydroxyphenyl)-2-hydroxyethyl]-propan-2-ylazanium;sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1.CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 MKFFGUZYVNDHIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003257 anti-anginal effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 claims description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001037 fenoterol hydrobromide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 claims description 2
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 claims description 2
- 229940042006 metaproterenol sulfate Drugs 0.000 claims description 2
- LZULAZTXJLWELL-UHFFFAOYSA-N methyl hex-5-ynoate Chemical compound COC(=O)CCCC#C LZULAZTXJLWELL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OCYSGIYOVXAGKQ-FVGYRXGTSA-N phenylephrine hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CNC[C@H](O)C1=CC=CC(O)=C1 OCYSGIYOVXAGKQ-FVGYRXGTSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002789 procaterol hydrochloride Drugs 0.000 claims description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims 4
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 claims 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 7
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 4
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 4
- 150000005691 triesters Chemical class 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000008249 pharmaceutical aerosol Substances 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- BHNZEZWIUMJCGF-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-1,1-difluoroethane Chemical compound CC(F)(F)Cl BHNZEZWIUMJCGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-1,1,2,2-tetrafluoroethane Chemical compound FC(F)(Cl)C(F)(F)Cl DDMOUSALMHHKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTRRIQCGCGCMQA-CBZIJGRNSA-N 3-Hydroxyestra-1,3,5(10),6-tetraen-17-one Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C=CC2=C1 WTRRIQCGCGCMQA-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- RPHLQSHHTJORHI-UHFFFAOYSA-N Adrenochrome Chemical compound O=C1C(=O)C=C2N(C)CC(O)C2=C1 RPHLQSHHTJORHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004099 Chlortetracycline Substances 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004338 Dichlorodifluoromethane Substances 0.000 description 1
- BALXUFOVQVENIU-GNAZCLTHSA-N Ephedrine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 BALXUFOVQVENIU-GNAZCLTHSA-N 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 description 1
- DYWNLSQWJMTVGJ-KUSKTZOESA-N Phenylpropanolamine hydrochloride Chemical compound Cl.C[C@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DYWNLSQWJMTVGJ-KUSKTZOESA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000000043 antiallergic agent Substances 0.000 description 1
- 229940124345 antianginal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N chloro(fluoro)methane Chemical compound F[C]Cl KYKAJFCTULSVSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N chlorotetracycline Natural products C1=CC(Cl)=C2C(O)(C)C3CC4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004475 chlortetracycline Drugs 0.000 description 1
- CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N chlortetracycline Chemical compound C1=CC(Cl)=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O CYDMQBQPVICBEU-XRNKAMNCSA-N 0.000 description 1
- 235000019365 chlortetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- 229940087091 dichlorotetrafluoroethane Drugs 0.000 description 1
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 229960002534 ephedrine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960004842 ephedrine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 description 1
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229960002305 phenylpropanolamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 238000001303 quality assessment method Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
- A61K9/124—Aerosols; Foams characterised by the propellant
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
- Diese Erfindung betrifft Aerosolsuspensionsformulierungen, die zur Verabreichung von Arzneimitteln geeignet sind. Insbesondere betrifft sie pharmazeutische Aerosolsuspensionsformulierungen, die 1,1,1,2-Tetrafluorethan oder 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan als Treibmittel verwenden.
- Pharmazeutische Aerosolsuspensionsformulierungen verwenden zur Zeit ein Gemisch aus flüssigen Chlorfluorkohlenstoffen als Treibmittel. Fluortrichlormethan, Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluorethan sind die am häufigsten verwendeten Treibmittel in Aerosolformulierungen zur Verabreichung durch Inhalation.
- Chlorfluorkohlenstoffe sind an der Zerstörung der Ozonschicht beteiligt und ihre Herstellung wird auslaufen gelassen. Der Fluorkohlenwasserstoff 134a (HFC-134a, 1,1,1,2-Tetrafluorethan) und der Fluorkohlenwasserstoff 227 (HFC-227, 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan) werden als ozonfreundlicher als viele Chlorfluorkohlenstofftreibgase angesehen; außerdem weisen sie eine geringe Toxizität und Dampfdrucke auf, die zur Verwendung in Aerosolen geeignet sind.
- Das US-Pat. Nr. 4 352 789 offenbart eine selbsttreibende, pulverabgebende Aerosolzusammensetzung, die zwischen etwa 0,001 und 20 Gewichtsprozent eines fein verteilten festen Materials, das mit einem trockenen Überzug eines perfluorierten oberflächenaktiven Dispergiermittels eines bestimmten Typs beschichtet ist, das zwischen 0,1 bis 20 Gewichtsprozent des beschichteten Feststoffs ausmacht, und ein halogeniertes Treibmittel umfaßt. Das feste Material kann ein Arzneimittel sein. Die Verwendung von 1,1,1,2-Tetrafluorethan oder 1,1,1,2,3,3,3- Heptafluorpropan als Treibmittel ist nicht speziell offenbart.
- Diese Erfindung stellt Aerosolsuspensionsformulierungen bereit, die eine wirksame Menge eines pulverisierten Arzneimittels, zwischen 0,001 und 0,6 Gewichtsprozent eines perfluorierten oberflächenaktiven Dispergiermittels und ein Treibmittel, umfassend einen Fluorkohlenwasserstoff, der aus 1,1,1,2- Tetrafluorethan und 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan und einem Gemisch davon ausgewählt ist, umfassen.
- Das perfluorierte Tensid wird aus einem perfluorierten Sulfonamidoalkoholphosphatester mit der allgemeinen Formel
- [RfSO&sub2;N(R)R'O]m (OH)3-m
- in der Rf einen perfluorierten Rest bedeutet, der aus aliphatischen CnF2n+1- und cycloaliphatischen CnF2n-1-Resten ausgewählt ist, wobei n eine ganze Zahl von 4 bis 10 ist, R aus einem Wasserstoffatom und einem Alkylrest mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist, R' einen Alkylenrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt und m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, und einem Gemisch aus zweien oder mehreren der Ester ausgewählt;
- wobei die Formulierung im wesentlichen kein Wachstum in der Teilchengröße oder keine Änderung in der Kristallmorphologie des Arzneimittels über einen längeren Zeitraum zeigt und im wesentlichen leicht wiederholt dispergierbar ist und nach erneuter Dispergierung nicht so schnell ausflockt, daß eine reproduzierbare Dosierung des Arzneimittels verhindert wird. Vorzugsweise wird die Formulierung durch Kombinieren des Dispergiermittels mit dem Treibmittel anstatt durch Beschichten des pulverisierten Arzneimittels mit dem Dispergiermittel vor Zusatz des Treibmittels hergestellt.
- Die pharmazeutischen Aerosolsuspensionsformulierungen der Erfindung sind zum Beispiel zur Verabreichung über Haut, Lunge oder Schleimhaut (z.B. bukkal oder nasal) geeignet.
- Der Begriff "Aerosolsuspension" bedeutet, daß das Arzneimittel in Pulverform vorliegt und im wesentlichen im Treibmittel unlöslich ist.
- Mit dem hier im Zusammenhang mit der Kristallisation verwendeten "verlängerten Zeitraum" sind mindestens etwa vier (4) Monate gemeint.
- Das Arzneimittel wird feinstzerkleinert, das heißt, daß über 90 Prozent der Teilchen einen Durchmesser von weniger als etwa 10 um aufweisen.
- Das Arzneimittel liegt im allgemeinen in einer Menge vor, die zum Herbeiführen der beabsichtigten therapeutischen Wirkung des Arzneimittels wirksam ist, d.h. in einer solchen Menge, daß ein oder mehrere abgemessene Volumina der Formulierung eine wirksame Arzneistoffmenge enthalten. Die Arzneimittelmenge hängt jedoch von der Wirksamkeit des einzelnen formulierten Arzneimittels ab. Im allgemeinen macht das Arzneimittel 0,01 bis 5 Gewichtsprozent des Gesamtgewichts der Formulierung, vorzugsweise 0,01 bis 2 Gewichtsprozent des Gesamtgewichts der Formulierung aus.
- Arzneimittel zur Zuführung durch Inhalation schließen zum Beispiel Analgetika, Anginapräparate, Antiallergika, Antibiotika, Antihistaminika, entzündungshemmende Mittel, Hustenmittel, Bronchodilatatoren, Enzyme, Hormone, Peptide, Steroide oder eine Kombination von diesen ein.
- Beispiele von Arzneimitteln, die zu den vorstehenden therapeutischen Klassen gehören, sind: Adrenochrom, Albuterol, Albuterolsulfat, Atropinmethylnitrat oder -sulfat, Beclomethasondipropionat, Chlortetracyclin, Codein, Colchicin, Cortison, Dinatriumcromoglykat, Ephedrin, Ephedrinhydrochlorid oder -sulfat, Epinephrinbitartrat, Fentanyl, Flunisolid, Formoterol, Glucagon, Heparin, Hydrocortison, Hydroxytetracyclin, Insulin, Isoproterenolhydrochlorid oder -sulfat, Morphin, Nedocromid, Neomycin, Oscapin, Penicillin, Phenylephrinbitartrat oder -hydrochlorid, Phenylpropanolaminhydrochlorid, Pirbuterolacetat oder -hydrochlorid, Prednisolon, Salmeterol, Streptomycin, Tetracyclin, Triamcinolonacetonid und Trypsin.
- Bevorzugte Arzneimittel in der Praxis dieser Erfindung schließen Albuterol, Albuterolsulfat, Beclomethasondipropionat, Dinatriumcromoglykat, Epinephrinbitartrat, Fenoterolhydrobromid, Ipratropiumbromid, Isoproterenolhydrochlorid, Isoproterenolsulfat, Metaproterenolsulfat, Phenylephrinbitartrat, Phenylephrinhydrochlorid, Pirbuterolacetat, Pirbuterolhydrochlorid, Procaterolhydrochlorid, Salmeterol, Triamcinolonacetonid und Gemische davon ein.
- In der Erfindung verwendbare perfluorierte oberflächenaktive Dispergiermittel sind perfluorierte Sulfonamidoalkoholphosphatester oder Gemische aus solchen Verbindungen, die in 1,1,1,2-Tetrafluorethan, 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan oder einem Gemisch davon löslich sind.
- Geeignete perfluorierte Sulfonamidoalkoholphosphatester schließen diejenigen ein, die im US-Pat. Nr. 3 094 547, das hier durch Bezugnahme aufgenommen ist, beschrieben sind und die allgemeine Formel:
- [RfSO&sub2;N(R)R'O]m (OH)3-m
- aufweisen, in der Rf einen perfluorierten Rest bedeutet, der aus aliphatischen CnF2n+1- und cycloaliphatischen CnF2n-1-Resten ausgewählt ist, wobei n eine ganze Zahl von 4 bis 10 ist, R aus einem Wasserstoffatom und einem Alkylrest mit 4 bis 12 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist, R' einen Alkylenrest mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt und m eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist.
- Besonders bevorzugte perfluorierte Sulfonamidoalkoholphosphatester schließen Bis(perfluoroctyl-N-ethylsulfonamidoethyl)Phosphat, Tris(perfluoroctyl-N-ethylsulfonamidoethyl)phosphat und Gemische davon ein.
- Für einige Arzneimittel liefert eine Kombination aus Bis(perfluoroctyl-N-ethylsulfonamidoethyl)phosphat und Tris(perfluoroctyl-N-ethylsulfonamidoethyl)phosphat Aerosolformulierungen mit besseren Suspensionsqualitäten im Vergleich zu Suspensionen, die unter Verwendung eines Esters allein erhalten werden. Die Gesamtmenge an Ester und das Verhältnis des Bis(perfluoroctyl-N-ethylsulfonamidoethyl)phosphats zum Tris(perfluoroctyl-N-ethylsulfonamidoethyl)phosphat kann von Fachleuten für bestimmte Arzneimittel optimiert werden.
- Das perfluorierte oberflächenaktive Dispergiermittel weist vorzugsweise eine Löslichkeit von mindestens 0,1 Gewichtsprozent, stärker bevorzugt mindestens 0,3 Gewichtsprozent und am stärksten bevorzugt mindestens 0,8 Gewichtsprozent in dem Treibmittel auf.
- Das perfluorierte oberflächenaktive Dispergiermittel macht 0,001 bis 0,6 Gewichtsprozent, vorzugsweise 0,001 bis 0,5 Gewichtsprozent der Aerosolformulierung aus. Die im einzelnen bevorzugte Menge hängt von dem einzelnen formulierten Arzneimittel ab und von dem einzelnen verwendeten oberflächenaktiven Dispergiermittel. Es ist bevorzugt, ungefähr die Minimalmenge an Mittel, die zur Bereitstellung einer geeigneten Suspension benötigt wird, zu verwenden.
- Der Fluorkohlenwasserstoff oder ein Gemisch davon ist vorzugsweise das einzige in den Formulierungen der Erfindung vorliegende Treibmittel. Jedoch können auch ein oder mehr andere Treibmittel, wie das Treibmittel 142b (1-Chlor-1,1-difluorethan), vorhanden sein.
- Die Aerosolsuspensionsformulierungen der Erfindung können hergestellt werden, indem zuerst eine Lösung des Perfluorierten oberflächenaktiven Dispergiermittels in dem Treibmittel hergestellt wird und dann das Arzneimittel in der Lösung suspendiert wird. Um eine Formulierung in dieser Weise herzustellen, wird das perfluorierte oberflächenaktive Dispergiermittel in ein Aerosolfläschchen eingebracht, wird ein kontinuierliches Ventil auf das Fläschchen gepreßt und wird das Fläschchen unter Druck mit dem Treibmittel gefüllt. Das Fläschchen wird auf einer automatischen Schüttelmaschine geschüttelt, bis sich alles Dispergiermittel in Lösung befindet. Das feinstzerkleinerte Arzneimittel wird dann in ein eigenes Aerosolfläschchen eingebracht, ein kontinuierliches Ventil wird auf das Fläschchen gepreßt und das Fläschchen wird unter Druck mit der vorher hergestellten Lösung gefüllt. Das Arzneimittel wird dann durch Mischen oder Homogenisieren in der Lösung dispergiert. Wenn das formulierte Arzneimittel feuchtigkeitsempfindlich ist, sollten diese Schritte in einer entfeuchteten Atmosphäre nur unter Verwendung von trockenen Materialien und trockener Ausrüstung ausgeführt werden.
- Die folgenden Beispiele dienen zur Veranschaulichung der Erfindung, aber sollten nicht als Beschränkung der Erfindung aufgefaßt werden.
- In den folgenden Beispielen wird die Qualität der Aerosolsuspension auf einer Skala von 1 bis 5 bewertet, wobei 1 eine "schlechte" Suspension anzeigt und 5 eine "ausgezeichnete" Suspension anzeigt. Eine schlechte Suspension ist durch einen oder mehrere der folgenden Punkte gekennzeichnet: sie weist eine schnelle Absetz- oder Trenngeschwindigkeit auf, sie ist nach Absetzen oder Trennung schwer erneut zu dispergieren, sie bildet schnell große Flocken oder sie zeigt Kristallbildung. Im Gegensatz dazu setzt oder trennt sich eine ausgezeichnete Suspension langsam, ist leicht erneut dispergierbar, weist eine minimale Ausflockung auf und zeigt keine Kristallisation oder Änderungen der Kristallmorphologie. Keine wesentliche Kristallbildung, die relative Leichtigkeit einer erneuten Dispergierung und das Fehlen einer schnellen Ausflockung nach erneuter Dispergierung sind wichtige Eigenschaften, um ein reproduzierbares Dosieren des Arzneimittels bereitzustellen. Das Fehlen einer wesentlichen Kristallbildung sorgt für eine Maximierung des Bruchteils der Dosis, der der Zielfläche auf der Lunge zuführbar ist. Die Leichtigkeit einer erneuten Dispergierung erlaubt das Dosieren einer einheitlichen Suspension. Schließlich führt eine schnelle Ausflockung zu einer großen Schwankung in der Dosis, die aus dem Aerosolbehälter freigesetzt wird. Suspensionen, die eine Bewertung von 1 oder 2 zeigen, werden hinsichtlich der Gesamtbilanz von Eigenschaften aus Kristallisationsausmaß, Leichtigkeit der erneuten Dispergierbarkeit und Beschaffenheit einer beliebigen Ausflockung nicht als wünschenswert angesehen, während diejenigen, die eine Bewertung von 3, 4 oder 5 zeigen, als wünschenswert angesehen werden und in den Bereich dieser Erfindung fallen.
- Der in den nachstehenden Beispielen verwendete Begriff "Diester" betrifft Bis(perfluoroctyl-N-ethylsulfonamidoethyl)phosphat und der Begriff "Triester" betrifft Tris(perfluoroctyl-N-ethylsulfonamidoethyl)phosphat. Sofern nicht anders angegeben, ist das Treibmittel in den nachstehenden Beispielen 1,1,1,2-Tetrafluorethan (HFC-134a).
- Eine 11,528 mg-Portion von Bis(perfluoroctyl-N-ethylsulfonamidoethyl)phosphat wurde in ein 4 Unzen-Fläschchen eingebracht, das Fläschchen wurde mit einem kontinuierlichen Ventil verschlossen und dann unter Druck mit 115,65 g 1,1,1,2-Tetrafluorethan gefüllt. Das Fläschchen wurde dann 15 Minuten auf einer automatischen Schüttelmaschine geschüttelt. Die erhaltene Vorratslösung enthielt 0,01 Gew.-% Bis(perfluoroctyl-N- ethylsulfonamidoethyl)phosphat. Eine 100 mg-Portion von feinstzerkleinertem Albuterolsulfat wurde zusammen mit 5 ml Glasperlen in ein 15 cm³-Fläschchen eingebracht, das Fläschchen wurde mit einem kontinuierlichen Ventil verschlossen und dann unter Druck mit der vorher hergestellten Vorratslösung gefüllt. Das Fläschchen wurde 30 Sekunden auf einem WIG-L- BUG -Mischer geschüttelt. Die erhaltene Suspension enthielt 0,5 Gew.-% Albuterolsulfat und wies eine Qualitätsbewertung von 5 (ausgezeichnet) auf.
- Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens des Beispiels 1 wurde eine Reihe von feinstzerkleinerten Albuterolsulfat-Suspensionen hergestellt. Tabelle 1 zeigt die Menge (Gewichtsprozent bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung) und die Identität des verwendeten oberflächenaktiven Dispergiermittels (Verhältnisse sind Gewicht:Gewicht) und die Qualitätsbewertung der Suspension. Die Suspensionen der Beispiele 2 und 3 enthielten 0,5 Gew.-% Albuterolsulfat, die des Beispiels 4 enthielt 0,46 Gew.-% und die übrigen Beispiele enthielten 0,45 Gew.-% Albuterolsulfat. Tabelle 1 Beispiel Oberflächenaktives Dispergiermittel Bewertung Diester Diester:Triester
- Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens des Beispiels 1 wurde eine Reihe von Aerosolsuspensionsformulierungen hergestellt, die 0,5 % Gewichtsprozent feinstzerkleinertes Pirbuterolhydrochlorid enthalten. Tabelle 2 zeigt die Menge (Gewichtsprozent bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung) und die Identität des verwendeten oberflächenaktiven Dispergiermittels und die Qualitätsbewertung der Suspension. Tabelle 2 Beispiel Oberflächenaktives Dispergiermittel Bewertung Diester
- Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens des Beispiels 1 wurde eine Reihe von Aerosolsuspensionsformulierungen hergestellt, die 1,6 Gew.-% feinstzerkleinertes Dinatriumcromoglykat, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, enthalten. Tabelle 3 zeigt die Menge (Gewichtsprozent bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung) und die Identität (Verhältnisse sind Gewicht:Gewicht) des verwendeten oberflächenaktiven Dispergiermittels und die Qualitätsbewertung der Suspension. Tabelle 3 Beispiel Oberflächenaktives Dispergiermittel Bewertung Diester 1:1 Diester:Triester Triester
- Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens des Beispiels 1 wurde eine Reihe von Aerosolsuspensionsformulierungen hergestellt, die 0,45 Gew.-% feinstzerkleinertes Pirbuterolacetat enthalten. Tabelle 4 zeigt die Menge (Gewichtsprozent bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung) und die Identität (Verhältnisse sind Gewicht:Gewicht) des verwendeten oberflächenaktiven Dispergiermittels und die Qualitätsbewertung der Suspension. Tabelle 4 Beispiel Oberflächenaktives Dispergiermittel Bewertung Diester Diester:Triester
- Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens des Beispiels 1 wurde eine Reihe von Aerosolsuspensionsformulierungen hergestellt, die 0,5 Gew.-% feinstzerkleinertes Epinephrinbitartrat, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, enthalten. Tabelle 5 zeigt die Menge (Gewichtsprozent bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung) und die Identität (Verhältnisse sind Gewicht:Gewicht) des verwendeten oberflächenaktiven Dispergiermittels und die Qualitätsbewertung der Suspension. Tabelle 5 Beispiel Oberflächenaktives Dispergiermittel Bewertung Diester:Triester Diester
- Eine 16,6 mg-Portion von Perfluoroctyl-N-ethylsulfonamidoethylphosphat wurde mit 1 g Ethanol in einem 4 Gramm-Glasfläschchen gemischt. Die erhaltene Lösung wurde in ein 4 Unzen-Glasaerosolfläschchen überführt, das dann mit einem kontinuierlichen Ventil verschlossen und unter Druck mit 100 g 1,1,1,2-Tetrafluorethan gefüllt wurde, wobei eine Vorratslösung erhalten wurde, die 0,016 Gewichtsprozent Ester und 1 Gewichtsprozent Ethanol enthält. Eine 100 mg-Portion von feinstzerkleinertem Albuterolsulfat wurde zusammen mit 5 ml Glasperlen in ein 15 cm³-Glasfläschchen eingebracht, das Fläschchen wurde mit einem kontinuierlichen Ventil verschlossen und dann unter Druck mit der Vorratslösung gefüllt. Das Fläschchen wurde mindestens 30 Sekunden auf einen WIG-L-BUG - Mischer gestellt. Die erhaltene Suspension enthielt 0,5 Gew.-% Albuterolsulfat und wies eine Qualitätsbewertung von 2 auf.
- Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens des Beispiels 47 wurde eine Aerosolsuspension hergestellt, die 0,5 Gew.-% feinstzerkleinertes Albuterolsulfat, 0,05 Gew.-% Perfluoroctyl-N-ethylsulfonamidoethylphosphat, 1,2 Gew.-% Ethanol und 1,1,1,2-Tetrafluorethan enthält. Die erhaltene Suspension wies eine Qualitätsbewertung von 1 auf.
- Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens des Beispiels 47 wurde eine Aerosolsuspension hergestellt, die 0,5 Gew.-% feinstzerkleinertes Albuterolsulfat, 0,005 Gew.-% perfluoroctyl-N-ethylsulfonamidoethylphosphat, 0,5 Gew.-% Ethanol und 1,1,1,2-Tetrafluorethan enthält. Die erhaltene Suspension wies eine Qualitätsbewertung von 4 auf.
- Eine 10,0 mg-Portion von Bis(perfluoroctyl-N-ethylsulfonamidoethyl)phosphat und eine 50,7 mg-Portion von Tris(perfluoroctyl-N-ethylsulfonamidoethyl)phosphat wurden in ein Fläschchen eingebracht, das Fläschchen wurde mit einem kontinuierlichen Ventil verschlossen und dann unter Druck mit 99,879 g 1,1,1,2-Tetrafluorethan gefüllt. Die erhaltene Vorratslösung enthielt 0,01 Gew.-% Bis(perfluoroctyl-N-ethylsulfonamidoethyl)phosphat und 0,05 Gew.-% Tris(perfluoroctyl-N- ethylsulfonamidoethyl)phosphat. Eine 30 mg-Portion von feinstzerkleinertem Beclomethasondipropionat wurde zusammen mit 3 ml Glasperlen in ein Fläschchen eingebracht, das Fläschchen wurde mit einem kontinuierlichen Ventil verschlossen und unter Druck mit 10 g der vorher hergestellten Vorratslösung gefüllt. Das Fläschchen wurde mindestens 30 Sekunden auf einen WIG-L-BUG -Mischer gestellt. Die erhaltene Suspension enthielt 0,3 Gew.-% Beclomethasondipropionat und wies eine Qualitätsbewertung von 4 (ausgezeichnet) auf.
- Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens des Beispiels 50 und der in Beispiel 50 hergestellten Vorratslösung wurde eine Reihe von Aerosolsuspensionen hergestellt. Tabelle 6 zeigt die Menge (Gewichtsprozent bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung) und die Identität des verwendeten Arzneimittels und die Qualitätsbewertung der Suspension. Alle Suspensionen enthielten 0,01 Gew.-% Bis(perfluoroctyl-N-ethylsulfonamidoethyl)phosphat und 0,05 Gew.-% Tris(perfluoroctyl- N-ethylsulfonamidoethyl)phosphat. Tabelle 6 Beispiel Arzneimittel Bewertung 0,3% Triamcinolonacetonid 0,5% Pirbuterolacetat 1,5% Dinatriumcromoglykat 0,5% Albuterolsulfat 0,45% Salmeterol
- Unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens des Beispiels 1 wurde eine Reihe von Aerosolsuspensionsformulierungen hergestellt, die 0,1 Gew.-% feinstzerkleinertes Salmeterol enthalten. Tabelle 7 zeigt die Menge (Gewichtsprozent bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung) und die Identität des verwendeten oberflächenaktiven Dispergiermittels und die Qualitätsbewertung der Suspension. Tabelle 7 Beispiel Oberflächenaktives Disgergiermittel Bewertung Diester
- Eine Reihe von Aerosolsuspensionsformulierungen, in denen 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan (HFC-227) als Treibgas dient, wurde unter Verwendung des allgemeinen Verfahrens des Beispiels 1 hergestellt. Tabelle 8 zeigt die Menge (Gewichtsprozent bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung) und die Identität des verwendeten oberflächenaktiven Dispergiermittels und die Qualitätsbewertung der Suspension. Die Formulierungen der Beispiele 59 - 61 enthielten 0,3 Gewichtsprozent feinstzerkleinertes Triamcinolonacetonid, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung. Diejenigen der Beispiele 62 - 64 enthielten 0,5 Gewichtsprozent feinstzerkleinertes Pirbuterolacetat. Tabelle 8 Beispiel Oberflächenaktives Dispergiermittel Bewertung Diester Diester:Triester
- In den Ansprüchen, die folgen, sind alle Gewichtsprozentsätze auf das Gesamtgewicht der Formulierung bezogen, sofern nicht anders angegeben.
Claims (23)
1. Aerosolsuspensionsformulierung, die umfaßt: ein einen
Fluorkohlenwasserstoff umfassendes Treibmittel, ausgewählt aus
1,1,1,2-Tetrafluorethan und 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan und
einem Gemisch davon, eine therapeutisch wirksame Menge eines
pulverisierten Arzneimittels und zwischen 0,001 und 0,6
Gewichtsprozent oberflächenaktives Dispergiermittel der Formel
[RfSO&sub2;N(R)R'O]m (OH)3-m
in der Rf einen perfluorierten Rest bedeutet, der aus
aliphatischen CnF2n+1- und cycloaliphatischen CnF2n-1-Resten
ausgewählt ist, wobei n eine ganze Zahl von 4 bis 10 ist, R aus
einem Wasserstoffatom und einem Alkylrest mit 4 bis 12
Kohlenstoffatomen ausgewählt ist, R' einen Alkylenrest mit 2 bis 8
Kohlenstoffatomen darstellt und m eine ganze Zahl von 1 bis 3
ist, und ein Gemisch aus zwei oder mehreren der Ester;
wobei die Formulierung im wesentlichen kein Wachstum in
der Teilchengröße oder keine Änderung in der
Kristallmorphologie des Arzneimittels über einen längeren Zeitraum zeigt und
im wesentlichen leicht wiederholt dispergierbar ist und nach
erneuter Dispersion nicht so schnell ausflockt, daß eine
reproduzierbare Dosierung des Arzneimittels verhindert wird.
2. Aerosolsuspensionsformulierung nach Anspruch 1, wobei
das pulverisierte Arzneimittel in einer Menge von 0,01 bis
2 Gewichtsprozent vorliegt, wobei die Formulierung durch
Kombinieren des Dispergiermittels mit dem Treibgas anstatt durch
Beschichten des pulverisierten Arzneimittels mit dem
Dispergiermittel vor Zusatz des Treibgases hergestellt wird.
3. Aerosolsuspensionsformulierung nach Anspruch 1, wobei
das Dispergiermittel in einer Menge von 0,001 bis 0,5
Gewichtsprozent vorliegt.
4. Aerosolsuspensionsformulierung nach Anspruch 1, wobei
das Dispergiermittel eine Löslichkeit von mindestens 0,3
Gewichtsprozent in dem Treibgas aufweist.
5. Aerosolsuspensionsformulierung nach Anspruch 4, wobei
das Dispergiermittel eine Löslichkeit von mindestens 0,8
Gewichtsprozent in dem Treibgas aufweist.
6. Aerosolsuspensionsformulierung nach Anspruch 1, wobei
das Dispergiermittel aus
Bis(perfluoroctyl-N-ethylsulfonamidoethyl)phosphat,
Tris(perfluoroctyl-N-ethylsulfonamidoethyl)phosphat und Gemischen davon ausgewählt ist.
7. Aerosolsuspensionsformulierung nach Anspruch 1, wobei
das Arzneimittel aus einem Analgetikum, einem Anginapräparat,
einem Antiallergikum, einem Antibiotikum, einem
Antihistaminikum, einem entzündungshemmenden Mittel, einem Hustenmittel,
einem Bronchodilatator, einem Enzym, einem Hormon, einem
Peptid, einem Steroid und Gemischen davon ausgewählt ist.
8. Aerosolsuspensionsformulierung nach Anspruch 1, wobei
das Arzneimittel aus Albuterol, Albuterolsulfat,
Beclomethasondipropionat, Dinatriumcromoglykat, Epinephrinbitartrat,
Fenoterolhydrobromid, Ipratropiumbroinid,
Isoproterenolhydrochlorid, Isoproterenolsulfat, Metaproterenolsulfat,
Phenylephrinbitartrat, Phenylephrinhydrochlorid, Pirbuterolacetat,
Pirbuterolhydrochlorid, Procaterolhydrochlorid, Salmeterol,
Triamcinolonacetonid und Gemischen davon ausgewählt ist.
9. Aerosolsuspensionsformulierung nach Anspruch 1, wobei
1,1,1,2-Tetrafluorethan im wesentlichen das einzige Treibgas
ist und die zwischen 0,1 und 1,0 Gewichtsprozent
Albuterolsulfat mit einer im wesentlichen gleichmäßigen Teilchengröße von
weniger als etwa 10 um im Durchmesser und zwischen 0,008 und
0,06 Gewichtsprozent
Bis(perfluoroctyl-N-ethylsulfonamidoethyl)phosphat umfaßt.
10. Aerosolsuspensionsformulierung nach Anspruch 1,
wobei 1,1,1,2-Tetrafluorethan im wesentlichen das einzige
Treibgas ist und die zwischen 0,5 und 2 Gewichtsprozent
Dinatriumcromoglykat mit einer im wesentlichen gleichmäßigen
Teilchengröße von weniger als 10 um im Durchmesser und zwischen 0,05
und 0,4 Gewichtsprozent eines Gemisches aus Bis(perfluoroctyl-
N-ethylsulfonamidoethyl)phosphat und Tris(perfluoroctyl-N-
ethylsulfonamidoethyl)phosphat umfaßt.
11. Aerosolsuspensionsformulierung nach Anspruch 10,
wobei das Bis(perfluoroctyl-N-ethylsulfonamidoethyl)phosphat und
das Tris(perfluoroctyl-N-ethylsulfonamidoethyl)phosphat in
etwa gleichen Gewichtsmengen vorliegen.
12. Aerosolsuspensionsformulierung nach Anspruch 1,
wobei 1,1,1,2-Tetrafluorethan im wesentlichen das einzige
Treibgas ist und die zwischen 0,1 und 1 Gewichtsprozent
Epinephrinbitartrat mit einer im wesentlichen gleichmäßigen
Teilchengröße von weniger als etwa 10 Mikrometern im Durchmesser und
zwischen 0,02 und 0,07 Gewichtsprozent eines Gemisches aus
Bis(perfluoroctyl-N-ethylsulfonamidoethyl)phosphat und
Tris(perfluoroctyl-N-ethylsulfonamidoethyl)phosphat umfaßt.
13. Aerosolsuspensionsformulierung nach Anspruch 12,
wobei das Bis(perfluoroctyl-N-ethylsulfonamidoethyl)phosphat und
das Tris(perfluoroctyl-N-ethylsulfonamidoethyl)phosphat in
etwa gleichen Gewichtsmengen vorliegen.
14. Aerosolsuspensionsformulierung nach Anspruch 1,
wobei 1,1,1,2-Tetrafluorethan im wesentlichen das einzige
Treibgas ist und die zwischen 0,1 und 1 Gewichtsprozent
Epinephrinbitartrat mit einer im wesentlichen gleichmäßigen
Teilchengröße von weniger als 10 um im Durchmesser und zwischen etwa 0,02
und etwa 0,07 Gewichtsprozent
Bis(perfluoroctyl-N-ethylsulfonamidoethyl)phosphat umfaßt.
15. Aerosolsuspensionsformulierung nach Anspruch 1,
wobei 1,1,1,2-Tetrafluorethan im wesentlichen das einzige
Treibgas ist und die zwischen 0,1 und 1 Gewichtsprozent
Pirbuterolhydrochlorid mit einer im wesentlichen gleichmäßigen
Teilchengröße von weniger als etwa 10 Mikrometern im Durchmesser und
zwischen 0,03 und 0,3 Gewichtsprozent Bis(perfluoroctyl-N-
ethylsulfonamidoethyl)phosphat umfaßt.
16. Aerosolsuspensionsformulierung nach Anspruch 1, die
zwischen etwa 0,1 und etwa 1,0 Gewichtsprozent Albuterolsulfat
mit einer im wesentlichen gleichmäßigen Teilchengröße von
weniger als 10 um im Durchmesser und zwischen 0,004 und 0,02
Gewichtsprozent eines Gemisches aus
Bis(perfluoroctyl-N-ethylsulfonamidoethyl)phosphat und
Tris(perfluoroctyl-N-ethylsulfonamidoethyl)phosphat umfaßt, mit der Maßgabe, daß das
Gewichtsverhältnis vom Bisester zum Trisester 8:1 bis 1:4
beträgt.
17. Aerosolsuspensionsformulierung nach Anspruch 1, die
durch Kombinieren des Dispergiermittels mit dem Treibgas
anstatt durch Beschichten des pulverisierten Arzneimittels mit
dem Dispergiermittel vor Zusatz des Treibgases hergestellt
wird.
18. Aerosolsuspensionsformulierung nach Anspruch 1, die
1,1,1,2-Tetrafluorethan als im wesentlichen einziges Treibgas
umfaßt.
19. Aerosolsuspensionsformulierung nach Anspruch 1, die
1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan als im wesentlichen einziges
Treibgas umfaßt.
20. Aerosolsuspensionsformulierung nach Anspruch 1,
wobei 1,1,1,2-Tetrafluorethan im wesentlichen das einzige
Treibgas ist und die umfaßt: 0,02 bis 0,07 Gewichtsprozent eines
Gemisches aus etwa einem Gewichtsteil Bis(perfluoroctyl-N-
ethylsulfonamidoethyl)phosphat und etwa fünf Gewichtsteilen
Tris(perfluoroctyl-N-ethylsulfonamidoethyl)phosphat und ein
Arzneimittel mit im wesentlichen gleichmäßiger Teilchengröße
von weniger als 10 um im Durchmesser, das aus
Beclomethasondipropionat in einer Menge von 0,1 bis 0,5 Gewichtsprozent,
Triamcinolonacetonid in einer Menge von 0,1 bis 0,5
Gewichtsprozent, Pirbuterolacetat in einer Menge von 0,3 bis 0,7
Gewichtsprozent, Dinatriumcromoglykat in einer Menge von 1,0 bis
2,0 Gewichtsprozent, Albuterolsulfat in einer Menge von 0,3
bis 0,7 Gewichtsprozent und Salmeterol in einer Menge von 0,4
bis 0,5 Gewichtsprozent ausgewählt ist.
21. Aerosolsuspensionsformulierung nach Anspruch 1,
wobei 1,1,1,2-Tetrafluorethan im wesentlichen das einzige
Treibgas ist und die 0,05 bis 0,2 Gewichtsprozent Salmeterol mit
einer im wesentlichen gleichmäßigen Teilchengröße von weniger
als 10 um im Durchmesser und 0,001 bis 0,01 Gewichtsprozent
Bis(perfluoroctyl-N-ethylsulfonamidoethyl)phosphat umfaßt.
22. Aerosolsuspensionsformulierung nach Anspruch 1,
wobei 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan im wesentlichen das einzige
Treibgas ist und die 0,1 bis 0,5 Gewichtsprozent
Triamcinolonacetonid mit einer im wesentlichen gleichmäßigen Teilchengröße
von weniger als 10 um im Durchmesser und 0,005 bis 0,05
Gewichtsprozent eines Dispergiermittels umfaßt, das aus
Bis(perfluoroctyl-N-ethylsulfonamidoethyl)phosphat und einem Gemisch
aus Bis(perfluoroctyl-N-ethylsulfonamidoethyl)phosphat und
Tris(perfluoroctyl-N-ethylsulfonamidoethyl)phosphat ausgewählt
ist.
23. Aerosolsuspensionsformulierung nach Anspruch 1,
wobei 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluorpropan im wesentlichen das einzige
Treibgas ist und die 0,3 bis 0,7 Gewichtsprozent
Pirbuterolacetat mit einer im wesentlichen gleichmäßigen Teilchengröße
von weniger als 10 um im Durchmesser und 0,005 bis 0,05
Gewichtsprozent eines Dispergiermittels umfaßt, das aus
Bis(perfluoroctyl-N-ethylsulfonamidoethyl)phosphat und einem Gemisch
aus Bis(perfluoroctyl-N-ethylsulfonamidoethyl)phosphat und
Tris(perfluoroctyl-N-ethylsulfonamidoethyl)phosphat ausgewählt
ist.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US54465990A | 1990-06-27 | 1990-06-27 | |
| PCT/US1991/004423 WO1992000062A1 (en) | 1990-06-27 | 1991-06-21 | The use of soluble fluorosurfactants for the preparation of metered-dose aerosol formulations |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE69101639D1 DE69101639D1 (de) | 1994-05-11 |
| DE69101639T2 true DE69101639T2 (de) | 1994-10-06 |
Family
ID=24173065
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE69101639T Expired - Fee Related DE69101639T2 (de) | 1990-06-27 | 1991-06-21 | Anwendung von löslichen fluorhaltigen tensiden zur herstellung von aerosol-präparaten mit dosierter abgabe. |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0536204B1 (de) |
| JP (1) | JPH05509085A (de) |
| AU (1) | AU650463B2 (de) |
| CA (1) | CA2086096A1 (de) |
| DE (1) | DE69101639T2 (de) |
| NZ (1) | NZ238739A (de) |
| WO (1) | WO1992000062A1 (de) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL97065A (en) | 1990-02-02 | 1994-01-25 | Fisons Plc | Repellent preparations for aerosol |
| IE912246A1 (en) * | 1990-06-28 | 1992-01-01 | Glaxo Inc | Aerosol drug formulations |
| US5785952A (en) * | 1990-11-09 | 1998-07-28 | Glaxo Group Limited | Aerosol medicament formulation having a surface coating of surfactant |
| EP0518601A1 (de) | 1991-06-10 | 1992-12-16 | Schering Corporation | Nichtchlorfluorkohlenstoff-Aerosolformulierungen |
| ATE246497T1 (de) * | 1991-06-10 | 2003-08-15 | Schering Corp | Fluorchlorkohlenwasserstoffreie aerosolformulierungen |
| DE4123663A1 (de) * | 1991-07-17 | 1993-01-21 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | Aerosol-zubereitung und verwendung eines treibmittels dafuer |
| US7101534B1 (en) | 1991-12-18 | 2006-09-05 | 3M Innovative Properties Company | Suspension aerosol formulations |
| DE4218291A1 (de) * | 1992-06-03 | 1993-12-09 | Mattern Et Partner Pharmazeuti | Dosierspray für pernasale Applikation |
| US5569450A (en) * | 1993-03-17 | 1996-10-29 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Aerosol formulation containing an ester-, amide-, or mercaptoester-derived dispersing aid |
| JPH08507792A (ja) * | 1993-03-17 | 1996-08-20 | ミネソタ マイニング アンド マニュファクチャリング カンパニー | ジオール−二酸から誘導される分散助剤を含むエーロゾル配合物 |
| DE4323636A1 (de) * | 1993-07-15 | 1995-01-19 | Hoechst Ag | Arzneistoffzubereitungen aus umhüllten, schwerstwasserlöslichen Arzneistoffen für Inhalationsarzneiformen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5508023A (en) * | 1994-04-11 | 1996-04-16 | The Center For Innovative Technology | Pharmaceutically acceptable agents for solubilizing, wetting, emulsifying, or lubricating in metered dose inhaler formulations which use HFC-227 propellant |
| GB9419536D0 (en) * | 1994-09-28 | 1994-11-16 | Glaxo Inc | Medicaments |
| US5653961A (en) * | 1995-03-31 | 1997-08-05 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Butixocort aerosol formulations in hydrofluorocarbon propellant |
| DE19616573C2 (de) | 1996-04-25 | 1999-03-04 | Pari Gmbh | Verwendung unterkritischer Treibmittelmischungen und Aerosole für die Mikronisierung von Arzneimitteln mit Hilfe dichter Gase |
| GB9616237D0 (en) | 1996-08-01 | 1996-09-11 | Norton Healthcare Ltd | Aerosol formulations |
| US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
| US6309623B1 (en) | 1997-09-29 | 2001-10-30 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized preparations for use in metered dose inhalers |
| US6433040B1 (en) | 1997-09-29 | 2002-08-13 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Stabilized bioactive preparations and methods of use |
| US6565885B1 (en) | 1997-09-29 | 2003-05-20 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Methods of spray drying pharmaceutical compositions |
| EP1280520B2 (de) | 2000-05-10 | 2018-03-21 | Novartis AG | Pulver auf basis von phospholipiden zur wirkstoffverabreichung |
| US8404217B2 (en) | 2000-05-10 | 2013-03-26 | Novartis Ag | Formulation for pulmonary administration of antifungal agents, and associated methods of manufacture and use |
| US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
| EP1318973A2 (de) | 2000-09-22 | 2003-06-18 | Glaxo Group Limited | Neue alkansäurederivate |
| GB0208742D0 (en) | 2002-04-17 | 2002-05-29 | Bradford Particle Design Ltd | Particulate materials |
| GB0125127D0 (en) | 2001-10-19 | 2001-12-12 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| TWI324518B (en) | 2001-12-19 | 2010-05-11 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery of aminoglycosides |
| IL162752A0 (en) | 2002-02-13 | 2005-11-20 | Glaxo Group Ltd | Carboxylic acid compounds for use as surfactants |
| GB0205327D0 (en) | 2002-03-06 | 2002-04-17 | Glaxo Group Ltd | compounds |
| ES2449718T3 (es) | 2003-08-11 | 2014-03-20 | Glaxo Group Limited | Inhalador de dosis farmacéutica medida y procedimiento relacionados con el mismo |
| CA2536876A1 (en) | 2003-08-29 | 2005-03-17 | Glaxo Group Limited | Pharmaceutical metered dose inhaler and methods relating thereto |
| WO2008097664A1 (en) | 2007-02-11 | 2008-08-14 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Method of therapeutic administration of dhe to enable rapid relief of migraine while minimizing side effect profile |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3094547A (en) * | 1961-02-06 | 1963-06-18 | Minnesota Mining & Mfg | Perfluoroalkylsulfonamidoalkyl esters of phosphorus acids |
| US4352789A (en) * | 1980-03-17 | 1982-10-05 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Aerosol compositions containing finely divided solid materials |
| DE4003272A1 (de) * | 1990-02-03 | 1991-08-08 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue treibgasmischungen und ihre verwendung in arzneimittelzubereitungen |
-
1991
- 1991-06-21 WO PCT/US1991/004423 patent/WO1992000062A1/en active IP Right Grant
- 1991-06-21 CA CA 2086096 patent/CA2086096A1/en not_active Abandoned
- 1991-06-21 EP EP91911624A patent/EP0536204B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-21 DE DE69101639T patent/DE69101639T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-21 AU AU80508/91A patent/AU650463B2/en not_active Ceased
- 1991-06-21 JP JP51156491A patent/JPH05509085A/ja active Pending
- 1991-06-27 NZ NZ23873991A patent/NZ238739A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0536204A1 (de) | 1993-04-14 |
| NZ238739A (en) | 1993-09-27 |
| AU8050891A (en) | 1992-01-23 |
| CA2086096A1 (en) | 1991-12-28 |
| JPH05509085A (ja) | 1993-12-16 |
| AU650463B2 (en) | 1994-06-23 |
| WO1992000062A1 (en) | 1992-01-09 |
| EP0536204B1 (de) | 1994-04-06 |
| DE69101639D1 (de) | 1994-05-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69101639T2 (de) | Anwendung von löslichen fluorhaltigen tensiden zur herstellung von aerosol-präparaten mit dosierter abgabe. | |
| DE69131867T2 (de) | Anwendung von löslichen fluorhaltigen Tensiden zur Herstellung von Aerosol-Präparaten mit dosierter Abgabe | |
| DE69021387T2 (de) | Medizinische aerosolformulierungen. | |
| DE69232034T2 (de) | Aerosolzusammensetzungen für Arzneimittelsuspensionen | |
| DE69105212T2 (de) | Aerosolzubereitung, die beclometason 17,21-dipropionat enthält. | |
| US5118494A (en) | Use of soluble fluorosurfactants for the preparation of metered-dose aerosol formulations | |
| DE68924540T3 (de) | Medizinische Aerosolformulierungen. | |
| EP1100465B1 (de) | Medizinische aerosolformulierungen | |
| DE69111426T2 (de) | Treibmittelzubereitungen. | |
| DE69208660T2 (de) | Fluorchlorkohlenwasserstoffreie aerosolformulierungen | |
| DE69205177T2 (de) | Pharmazeutische Aerosolformulierung. | |
| DE69532443T2 (de) | Fluorkohlenwasserstoff-treibgas enthaltende medizinische aerosole | |
| DE69227257T2 (de) | Arzneimittel | |
| EP1014943B1 (de) | Medizinische aerosolformulierungen | |
| DE69112637T2 (de) | Aerosolzusammensetzungen. | |
| DE69828817T2 (de) | Pharmazeutische aerosolzusammensetzungen | |
| DE60118021T2 (de) | Medizinische aerosolzusammensetzung | |
| EP1372608A1 (de) | Medizinische aerosolformulierungen | |
| EP1102579A1 (de) | Medizinische aerosolformulierungen | |
| EP0633019B1 (de) | Druckgaspackungen unter Verwendung von Polyoxyethylen-glyceryl-fettsäure-estern als Suspensionsstabilisatoren und Ventilschmiermittel | |
| DE69705628T2 (de) | Chlorfluorkohlenwasserstoff freie aerosol-arzneizubereitungen enthaltend mometasonfuroat | |
| DE60311665T2 (de) | Pharmazeutische zusammensetzungen | |
| DE68905796T2 (de) | Chromoglycinsaeure-natriumsalz enthaltende aerosolzubereitungen. | |
| DE2831419A1 (de) | Dispersion oder suspension aus lecithin oder einem sorbitan- oder sorbit-ester in treibmittel 12 | |
| EP1575559B1 (de) | Dosieraerosole mit lecithin als oberflächenaktiver substanz |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8364 | No opposition during term of opposition | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |