-
GEBIET DER
ERFINDUNG
-
Diese
Erfindung betrifft pharmazeutische Aerosolzusammensetzungen und
insbesondere pharmazeutische Aerosolzusammensetzungen, umfassend
eine Vielzahl an Inhaltsstoffen.
-
HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
-
Die
Verwendung einer selbsttreibenden Zusammensetzung, umfassend ein
oder mehrere Aerosoltreibmittel als ein Medikamentenabgabesystem,
ist seit vielen Jahren bekannt. Derartige Aerosolzusammensetzungen
sind für
topische Anwendungen und zur Abgabe von Medikamenten an das Atmungssystem eines
Patienten verwendet worden. Seitdem die Inhalationsvorrichtung mit
festgelegter Dosierung (MDI) Mitte der 1950er Jahre eingeführt wurde,
ist die Inhalation ein weit verbreiteter Weg der Arzneistoffabgabe
zur Behandlung von bronchialen Krankheiten und als eine Alternative
für andere
Verabreichungswege der Arzneistoffabgabe zur Behandlung von Krankheiten,
die in erster Linie nichts mit dem Atmungssystem zu tun haben.
-
MDI
Formulierungen umfassen im Allgemeinen ein oder mehrere Treibmittel,
einen Arzneistoff, der in dem Treibmittel gelöst oder suspendiert ist und
ein Tensid, um bei der Auflösung
oder Suspension des Arzneistoffes im Treibmittel zu helfen, um als
ein Gleitmittel für
das Ventil zu wirken und/oder um die Formulierung zu stabilisieren.
Die Formulierungen umfassen oft ein weiteres Adjuvans, wie zum Beispiel
ein Co-Lösungsmittel,
um das Tensid und/oder den Arzneistoff im Treibmittel zu lösen. Es
ist wichtig, dass der Arzneistoff in den Formulierungen entweder
leicht löslich
oder im Wesentlichen unlöslich
ist. Teilweises Lösen
kann zu Problemen mit dem Kristallwachstum führen, und für eine Inhalationstherapie
sind Teilchen von 1 bis 10 μm
für das
Eindringen in die Bronchiolen oder Pulmonalregionen der Lunge erforderlich.
-
Die
meisten der medizinischen Aerosolformulierungen, die erhältlich sind,
enthalten einen einzelnen Wirkstoff. Jedoch sind einige „Verbindungs"-Präparate bekannt,
die zwei oder mehr Arzneistoffe enthalten. Das Folgende sind Beispiele
von den auf dem Markt erhältlichen
Produkten, die zwei oder mehr Arzneistoffe in Suspensionsformulierungen
enthalten. Die im Handel unter dem Markennamen Combivent von Boehringer Ingelheim
erhältliche
Aerosolformulierung umfasst eine Mischung aus Ipratropiumbromid
und Salbutamolsulphat.
-
Die
im Handel unter dem Markennamen Duovont von Boehringer Ingelheim
erhältliche
Aerosolformulierung umfasst eine Mischung aus Fenoterolhydrobromid
und Ipratropiumbromid.
-
Die
im Handel unter dem Markennamen Ventide von Allen & Hanburys Limited
erhältliche
Aerosolformulierung umfasst eine Mischung aus Beclomethasondipropionat
und Salbutamol.
-
Die
im Handel unter dem Markennamen Aerocrom von Fisons erhältliche
Aerosolformulierung umfasst eine Mischung aus Dinatriumcromoglycat
und Salbutamolsulphat.
-
Die
im Handel unter dem Markennamen Aarane von Fisons Arzneimittel GmbH
erhältliche
Aerosolformulierung umfasst eine Mischung aus Dinatriumcromoglycat
und Reproterolhydrochlorid.
-
Die
im Handel unter dem Markennamen Tobispray von Boehringer Ingelheim
erhältliche
Aerosolformulierung umfasst eine Mischung aus Tramazolinhydrochlorid
und Dexamethason-21-isonicotinat.
-
Die
im Handel unter dem Markennamen Duo-Medihaler von 3M UK plc erhältliche
Aerosolformulierung umfasst eine Mischung aus Isoproterenolhydrochlorid
und Phenylephrinbitartrat.
-
Die
im Handel unter dem Markennamen Allergospasmin von Degussa Pharma
Gruppe erhältliche
Aerosolformulierung umfasst eine Mischung aus Dinatriumcromoglycat
und Reproterolhydrochlorid.
-
Die
im Handel unter dem Markennamen Clenil Cemposistum von Chiesi Farmaceutici erhältliche
Aerosolformulierung umfasst eine Mischung aus Beclomethasondipropionat
und Salbutamol.
-
Die
im Handel unter dem Markennamen Berodual von Boehringer Ingelheim
erhältliche
Aerosolformulierung umfasst eine Mischung aus Ipratropiumbromid
und Fenoterolhydrobromid.
-
Andere
Verbindungspräparate
sind in US-A-3 320 125 offenbart.
-
In
allen diesen bekannten Verbindungspräparationen sind die Arzneistoffe,
die in einem Präparat
vorliegen, in der gleichen Form, d. h. beide liegen als Suspension
oder in Lösung
vor.
-
WO
96/18384 offenbart pharmazeutische Aerosolformulierungen, umfassend:
- (a) 1,1,1,2-Tetrafluoroethan, 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluoro-n-propan
oder Mischungen davon als Treibmittel
- (b) 1,1,2,2,3-Pentafluoropropan als Co-Treibmittel; und
- (c) ein teilchenförmiges
Medikament
-
Die
Formulierungen können
Tenside und ein Adjuvans mit einer höheren Polarität und/oder
einem Siedepunkt als das Treibmittel enthalten. Die Formulierung
kann zwei oder mehr teilchenförmige
Medikamente umfassen.
-
WO
93/11745 offenbart pharmazeutische Aerosolformulierungen, die teilchenförmige Medikamente, Fluorokohlenstoff
oder Wasserstoff enthaltendes Fluorochlorkohlenstoff-Treibmittel und bis
zu 5 Gew.-%, bezogen auf das Treibmittel, eines polaren Co-Lösungsmittels umfassen, wobei
die Formulierungen im wesentlichen frei von Tensiden sind. Es wird
angegeben, dass diese Formulierungen zwei oder mehr teilchenförmige Medikamente
enthalten können.
Beispiel 26 offenbart eine Aerosolformulierung, die aus 0,132 %
Gew./Gew. Salbutamol, 0,066 % Gew./Gew. Beclomethasondipropionat,
2 % Gew./Gew. Ethanol und 1,1,1,2-Tetrafluoroethan besteht. Obwohl
es nicht angegeben ist, scheint es, dass die Menge des vorliegenden
Ethanols bei diesem Beispiel hoch genug ist, dass im Treibmittel
das Beclomethasondipropionat vollständig gelöst und Salbutamol suspendiert
wird.
-
WO
98/01147 (EP-A-0 914 143), veröffentlicht
am 15. Januar 1998, offenbart eine Lösungsformulierung von Cyclosporin
A in 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluoropropan, die zur Verabreichung an einen
Patienten durch Inhalation unter Verwendung einer der Standardvorrichtungen
für medizinische
Aerosole geeignet ist. Standardexzipienten, die normalerweise bei
medizinischen Aerosolformulierungen verwendet werden, um bei der
Ventilschmierung zu helfen oder den Geschmack zu verbessern, können auch
zugegeben werden. Andere Medikamente in Lösung oder Suspension können zusätzlich zu
Cyclosporin A verwendet werden, und andere Treibmittel können zusätzlich zu
1,1,1,2,3,3,3-Heptafluoropropan verwendet werden.
-
US-A-5
589 156 offenbart eine Aerosolzusammensetzung zur Abgabe von topischem
Lokalanästhetikum
an einen Säuger,
umfassend:
1–99
Gew.-% eines Fluorokohlenwasserstoff-Treibmittels, ausgewählt aus
1,1,1,2-Tetrafluoroethan
und 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluoroproan und Kombinationen davon, wobei
dieses Fluorokohlenwasserstoff-Treibmittel das einzige Treibmittel
in der Aerosolzusammensetzung ist;
1–99 Gew.-% von Prilocainbase,
welche in dem Fluorokohlenwasserstoff-Treibmittel gelöst ist,
wobei die Prilocainbase und das Fluorokohlenwasserstoff-Treibmittel
eine Lösung
bilden, die bei verringerter Temperatur von mindestens –82 °C stabil
ist; und
0,01–99
Gew.-% eines Pharmazeutikums, welches sich von Prilocain unterscheidet
und das in einem Fluorokohlenwasserstoff-Treibmittel gelöst ist,
ausgewählt
aus Bronchodilatoren, entzündungshemmenden
Mitteln, hustenstillenden Mitteln, vasoaktiven Arzneistoffen, Vasokonstriktoren,
Antibiotika, welche nicht antiseptisch sind, Peptiden, welche keine
Enzyme sind, Steroiden, Enzymen, Antihistaminen, Hormonen, 5-Aminolevulinsäure, Antiseptika,
Desinfektionsmitteln, Procain, Kokain, Chlorprocain, Tetracain,
Mepivacain, Lidocain, Bupivacain, Etidocain, Ropivacain, Benzocain
und Phenylephrin.
-
Die
Zusammensetzungen enthalten keine zusätzlichen organischen Lösungsmittel
und Tenside, und es wird angegeben, dass die Assoziation oder der
Komplex zwischen Prilocain und FKW-Treibmitteln durch das Vorliegen
von Wasser oder Ethanol gestört
wird.
-
Es
ist nun festgestellt worden, dass stabile Aerosolformulierungen,
umfassend zwei Arzneistoffe, hergestellt werden können, wobei
einer in Suspension und der andere in Lösung ist.
-
KURZE ZUSAMMENFASSUNG
DER ERFINDUNG
-
Daher
wird gemäß der vorliegenden
Erfindung eine medizinische Aerosolformulierung bereitgestellt, umfassend
ein Treibmittel, Ethanol, Teilchen eines ersten Arzneistoffs, der
in dem Treibmittel suspendiert ist, und einen zweiten Arzneistoff,
der vollständig
in der Aerosolformulierung aufgelöst ist,
wobei, wenn der
erste Arzneistoff Salbutamol oder ein Salz davon ist, und der zweite
Arzneistoff Beclomethasondipropionat ist, die Formulierung 2 bis
5 mg/ml Salbutamolsulphat, 1 bis 5 mg/ml Beclomethasondipropionat,
4 bis 15 Gew.-% Ethanol umfasst, und das Treibmittel ausgewählt ist
aus P134a, P227 und Mischungen davon, mit der Maßgabe, dass die Formulierung
nicht eine Lösungsformulierung
von Cyclosporin A in 1,1,1,2,3,3,3-Heptafluoropropan (P227) umfasst.
-
Überraschenderweise
ist festgestellt worden, dass durch geeignete Auswahl der Bestandteile
das Vorliegen eines gelösten
Arzneistoffes die Stabilität
der suspendierten Arzneistoffteilchen nicht schädlich beeinflusst.
-
BESCHREIBUNG
DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN
-
Das
in der Formulierung verwendete Treibmittel ist vorzugsweise ein
FCKW-freies Treibmittel, z. B. ein Hydrofluoroalkan (HFA). Die am
meisten bevorzugten Treibmittel sind P134a und P227, die alleine
oder in einer Mischung verwendet werden können.
-
Prinzipiell
kann jeder Arzneistoff, der in der Aerosolformulierung löslich gemacht
werden kann oder im Wesentlichen unlöslich ist, in den erfindungsgemäßen Formulierungen
verwendet werden. Die Kombination von Arzneistoffen wird für die therapeutische
Wirkung ausgewählt
werden. Beispiele für
geeignete Arzneistoffe schließen
Antiallergika, Schmerzmittel, Bronchodilatoren, Antihistamine, therapeutische
Proteine und Peptide, hustenstillende Mittel, Anginal-Präparate,
Antibiotika, entzündungshemmende
Präparate,
Hormone oder Sulfonamide, wie zum Beispiel ein vasokonstriktorisches
Amin, ein Enzym, ein Alkaloid oder ein Steroid und synergistische
Kombinationen dieser speziellen Beispiele ein oder Arzneistoffe,
die angewendet werden können, sind:
Isoproterenol[alpha-(isopropylaminomethyl)protocatechinylalkohol],
Phenylephrin, Phenylpropanolamin, Glucagon, Adrenochrom, Trypsin,
Epinephrin, Ephedrin, Narcotin, Codein, Atropin, Heparin, Morphin,
Dihydromorphinon, Ergotamin, Scopolamin, Methapyrilen, Cyanocobalamin,
Terbutalin, Rimiterol, Salbutamol, Formoterol, Salmeterol, Budesonid,
Isoprenalin, Fenoterol, Ipratropiumbromid, Oxitropiumbromid, Reproterol,
Fluticasonpropionat, Flunisolid, Triamcinolonacetonid, Mometasonfuroat,
Colchicin, Pirbuterol, Beclomethasondipropionat, Orciprenalin, Fentanyl
und Diamorphin. Andere sind Antibiotika, wie zum Beispiel Neomycin,
Streptomycin, Penicillin, Procainpenicillin, Tetracyclin, Chlortetracyclin
und Hydroxytetracyclin; adrenocorticotropisches Hormon und adrenocorticale
Hormone, wie zum Beispiel Cortison, Hydrocortison, Hydrocortisonacetat und
Prednisolon; antiallergische Verbindungen, wie zum Beispiel Cromolynnatrium,
Nedocromil, Protein- und Peptidmoleküle, wie zum Beispiel Insulin,
Pentamidin, Calcitonin, Amilorid, Interferon, LHRH Analoga, DNAse, Heparin
usw.
-
Die
vorstehend beispielhaft angegebenen Arzneistoffe können entweder
als die freie Base oder als ein oder mehrere im Fachgebiet bekannte
Salze verwendet werden. Die Wahl der freien Base oder des Salzes wird
von der physikalischen Stabilität
des Arzneistoffes in der Formulierung beeinflusst werden. Es ist
zum Beispiel gezeigt worden, dass die freie Base von Salbutamol
in den Aerosolformulierungen eine größere Dispersionsstabilität zeigt
als Salbutamolsulphat.
-
Die
folgenden Salze der vorstehend erwähnten Arzneistoffe können verwendet
werden: Acetat, Benzolsulphonat, Benzoat, Bicarbonat, Bitartrat,
Bromid, Calciumedetat, Camsylat, Carbonat, Chlorid, Citrat, Dihydrochlorid,
Edetat, Edisylat, Estolat, Esylat, Fumarat, Fluceptat, Gluconat,
Glutamat, Glycolylarsanilat, Hexylresorcinat, Hydrobromid, Hydrochlorid,
Hydroxynaphthoat, Iodid, Isethionat, Lactat, Lactobionat, Malat,
Maleat, Mandelat, Mesylat, Methylbromid, Methylnitrat, Methylsulphat,
Mucat, Napsylat, Nitrat, Pamoat (Embonat), Panthothenat, Phosphat/Diphosphat,
Polygalacturonat, Salicylat, Stearat, Subacetat, Succinat, Sulphat, Tannat,
Tartrat, Triethiodid und Xinafoat.
-
Kationische
Salze können
auch verwendet werden. Geeignete kationische Salze schließen die
Alkalimetalle, z. B. Natrium und Kalium und Ammoniumsalze und Salze
von Aminen, die im Fachgebiet als pharmazeutisch verträglich bekannt
sind, ein, z. B. Glycin, Ehtylendiamin, Cholin, Diethanolamin, Triethanolamin, Octadecylamin,
Diethylamin, Triethylamin, 1-Amino-2-propanol-amino-2-(hydroxymethyl)propan-1-3-diol
und 1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-2-isopropyl-aminoethanol.
-
Für pharmazeutische
Zwecke sollte die Teilchengröße des Pulvers
für die
Arzneistoffdispersion wünschenswerterweise
nicht größer als
100 μm (Mikron)
im Durchmesser sein, da größere Teilchen
das Ventil oder die Düse
des Behälters
verstopfen können.
Vorzugsweise sollte die Teilchengröße weniger als 25 μm (Mikron) im
Durchmesser sein. Wünschenswerterweise
sollte die Teilchengröße des fein
verteilten festen Pulvers aus physiologischen Gründen weniger als 25 μm (Mikron)
und vorzugsweise weniger als etwa 10 μm (Mikron) im Durchmesser betragen.
Die Teilchengröße des Pulvers
zur Inhalationstherapie sollte vorzugsweise im Bereich 2 bis 10 μm (Mikron)
sein. Es gibt kein unteres Limit der Teilchengröße, mit Ausnahme des durch
den Gebrauch, in welchem das Aerosolprodukt anzuwenden sein wird,
auferlegten Limits.
-
Die
Konzentration von jedem Medikament hängt von der gewünschten
Dosierung ab, ist aber im Allgemeinen im Bereich 0,01 bis 5 Gew.-%.
-
Der
suspendierte Arzneistoff sollte in der Aerosolformulierung unlöslich sein.
Teilweise Löslichkeit
des Arzneistoffes ist unerwünscht,
da dies aufgrund des Ostwald-Reifens zu Kristallwachstum führen kann.
Der gelöste
Arzneistoff sollte in einen Temperaturbereich, dem das Produkt während der
Aufbewahrung und der Verwendung wahrscheinlich ausgesetzt ist, vollständig in
der Aerosolformulierung löslich
sein.
-
Die
erfindungsgemäße Formulierung
umfasst Ethanol, welches im Allgemeinen in einer Menge von 2 bis
20 Gew.-% der Formulierung vorliegt.
-
Die
Formulierungen können
ein Tensid umfassen. Geeignete Tenside für Aerosolformulierungen sind gut
bekannt und zum Beispiel in EPOA-0 372 777 offenbart. Bevorzugte Tenside
schließen Ölsäure und
Sorbitantrioleat ein. Vorzugsweise sind die Formulierungen frei
von Tensid.
-
Das
Treibmittel ist vorzugsweise ausgewählt aus P134a, P227 und Mischungen
davon. Variationen der Konzentration von P134a und P227 in Mischungen
erlaubt die Einstellung der Dichte der Aerosolformulierung, um sie
der Dichte des suspendierten Arzneistoffes anzupassen. Die Dichteanpassung
kann die Geschwindigkeit der Ablagerung oder des Aufrahmens der
suspendierten Teilchen verringern. Variation der Konzentration eines
der Adjuvantien kann auch zur Dichteanpassung beitragen.
-
Geeignete
Arzneistoffe, die in der Aerosolformulierung leicht gelöst werden
können,
schließen
Beclomethasondipropionat und Budesonid ein. Diese Arzneistoffe können in
den Formulierungen vollständig
in therapeutischen Mengen, z. B. 1 mg/ml in Anwesenheit einer relativ
kleinen Konzentration an Ethanol, z. B. 8 Gew.-% oder weniger, gelöst werden.
Arzneistoffe, wie zum Beispiel Flunisolid und Butixocortpropionat,
erfordern höhere
therapeutische Mengen, z. B. 6 mg/ml und können folglich größere Mengen
an Ethanol benötigen, um
eine stabile Formulierung herzustellen.
-
Bevorzugte
Arzneistoffe, die in Suspension verwendet werden, schließen Salbutamolbase,
Salbutamolsulphat, Terbutalinsulphat und Pirbuterolacetat ein.
-
Eine
besonders bevorzugte Formulierung umfasst P134a und/oder P227, Salbutamolsulphat
in Suspension, Beclomethasondipropionat in Lösung und genügend Ethanol,
um das letztere in Lösung
zu halten. Die Formulierung ist vorzugsweise frei von Tensiden.
Im Allgemeinen wird das Salbutamolsulphat in einer Konzentration
von 2 bis 5 mg/ml vorliegen und Beclomethasondipropionat wird in
einer Konzentration von 1 bis 5 mg/ml vorliegen, und die Formulierung
wird von 4 bis 15 Gew.-% Ethanol, vorzugsweise etwa 8 Gew.-% Ethanol
umfassen.
-
Die
Erfindung wird nun durch Bezugnahme auf die folgenden Beispiele
veranschaulicht.
-
Beispiele 1 bis 21
-
Die
in der folgenden Tabelle 1 beschriebenen Formulierungen wurden durch
Zugabe zum Beclomethasondipropionat und Salbutamolsulphat in eine
Trimline Dose (ein 100 ml Behälter)
hergestellt. Das Ethanol wurde dann zugegeben und unter Verwendung
eines Silverson-Mixers fünf
Minuten lang homogenisiert. Ein nicht dosierendes Ventil wurde dann
auf die Dose gefalzt, und das Treibmittel (P134a oder P227) wurde
zugegeben. Die Formulierung wurde dann in einem Kryobad abgekühlt und
nach Entfernen des Ventils in 10 ml Aluminiumgefäßen und 10 ml PET-Flaschen übertragen,
die mit geeigneten Ventilen verschweißt wurden.
-
-
Die
Ausflockungs- und Ablagerungs-/Aufrahmungsgeschwindigkeiten wurden
mittels Zeitrafferphotographie visuell bestimmt.
-
Beispiele 1 bis 8
-
Beispiele
1 und 2 flockten wegen den größeren Konzentrationen
des anwesenden Wirkstoff mit der schnellsten Geschwindigkeit aus.
-
Beispiele
7 und 8 bildeten Flocken mit der geringsten Geschwindigkeit, da
die Formulierungen im Wesentlichen auf die Dichte abgestimmt waren.
-
Die
Flockungsgeschwindigkeiten der Beispiele 3 bis 6 waren ähnlich,
für die
Beispiele 5 und 6 war sie ein wenig schneller als für die Beispiele
3 und 4.
-
Die
Beispiele 1 bis 8 erschienen alle als eine weiße Suspension; die Beispiele
1 bis 6 sedimentierten graduell und die Beispiele 7 und 8 schäumten graduell
auf.
-
Nach
3 Tage langem Stehen resuspendierten alle Formulierungen leicht
durch leichtes Schwenken ohne dass Agglomerate oder Rückstände auf
dem Boden des Fläschchens
klebten.
-
Beispiele 9 bis 13
-
Alle
Formulierungen sedimentierten. Es wurde beobachtet, dass ein Trend
vorlag, der sich in Form von Erhöhung
der Sedimentationsgeschwindigkeit mit Verringerung der Ethanolkonzentration
zeigte.
-
Beispiel 14
-
Der
Wirkstoff flockt aus und bleibt für etwa 1,5 Minuten in Suspension,
während
er beginnt, nach oben aufzurahmen. Nach 5 Minuten haben sich größere Flocken
gebildet, die sehr langsam nach oben treiben.
-
Beispiel 15
-
Der
Wirkstoff flockt aus und bleibt für etwa 1 Minute in Suspension,
danach beginnen sich größere Flocken
zu bilden. Die Ablagerung des Wirkstoffes ist sehr langsam und hat
nach 5 Minuten noch nicht begonnen. Nach 25 Minuten haben sich sehr
große
Flocken gebildet, zum Teil ist der Wirkstoff noch immer in Suspension, wobei
die Ablagerung beginnt.
-
Beispiel 16
-
Der
Wirkstoff flockt aus und beginnt, große Flocken zu bilden, während er
sich gleichzeitig ablagert. Nach 1 Minute ist die Ablagerung offensichtlich
und wird nach 2 Minuten deutlich beobachtet.
-
Beispiel 17
-
Der
Wirkstoff flockt aus und beginnt, große Flocken zu bilden, während er
sich gleichzeitig ablagert. Die Ablagerung beginnt nach 30 Sekunden
und wird nach 1 Minute deutlich beobachtet. Nach 2 Minuten hat sich
fast der gesamte Wirkstoff am Boden abgesetzt. Die Flockungsgeschwindigkeit
und die Ablagerungsgeschwindigkeit von Beispiel 17 ist der von Beispiel
16 sehr ähnlich
und visuell nicht unterscheidbar.
-
Beispiel 18
-
Der
Wirkstoff flockt aus und lagert sich gleichzeitig innerhalb einer
Minute ab. Nach 2 Minuten hat sich der meiste Wirkstoff abgelagert
mit einer kleinen Menge, die noch in Suspension vorliegt.
-
Beispiel 19
-
Der
Wirkstoff flockt aus und lagert sich gleichzeitig innerhalb von
30 Sekunden ab. Nach 2 Minuten hat sich der meiste Wirkstoff abgelagert.
Das Ablagerungsverfahren ist dem von Beispiel 18 sehr ähnlich und
visuell nicht unterscheidbar. Die Ablagerungsgeschwindigkeit von
Beispiel 19, das 10 % Ethanol enthält, ist ein wenig schneller
als die von Beispiel 18, das 8 % Ethanol enthält. Die Dichte von Beispiel
18 (1170,0 mg/ml) ist näher
auf Salbutamolsulphat abgestimmt als die Dichte von Beispiel 19
(1160,0 mg/ml).
-
Beispiel 20
-
Der
Wirkstoff flockt nach 30 Sekunden aus und das Aufrahmen beginnt.
Nach 1 Minute werden die Flocken größer und das Aufrahmen findet
langsam statt. Nach 3,5 Minuten wird das Aufrahmen deutlich beobachtet,
aber der Wirkstoff ist zum Teil noch immer in Suspension. Nach 15
Minuten ist das meiste vom Wirkstoff nach oben aufgerahmt geworden.
Die gemachten Beobachtungen sind vergleichbar und gleich jenen,
die bei der Formulierung von Beispiel 14 gemacht wurden, welches
das gleiche Treibmittelsystem und die gleiche Dichte wie Beispiel
20 aufweist. Jedoch benötigt
Beispiel 14 (das einen größeren BDP-Gehalt von 2 mg/ml
aufweist) ein wenig länger,
um aufzurahmen, wobei nach 30 Minuten der Wirkstoff zum Teil noch
immer in Suspension vorliegt.
-
Beispiel 21
-
Der
Wirkstoff flockt aus und lagert sich gleichzeitig nach etwa 30 Sekunden
ab. Nach 1 Minute haben sich große Flocken gebildet, und Ablagerung
findet deutlich statt. Nach 2 Minuten hat sich der meiste Wirkstoff abgelagert.
Die gemachten Beobachtungen sind vergleichbar und gleich jenen,
die bei der Formulierung von Beispiel 16 gemacht wurden, die das
gleiche Treibmittelsystem und die gleiche Dichte aufweist. Die Ablagerungsgeschwindigkeit
von Beispiel 16 (BDP-Gehalt von 2 mg/ml), ist schneller als die
von Beispiel 21 (BDP-Gehalt von 1 mg/ml).
-
Beispiele 22 bis 26
-
Die
Formulierungen, von der in der folgenden Tabelle 2 berichtet wird,
wurden hergestellt.
-
-
Alle
Formulierungen wurden unter Verwendung des zuvor beschriebenen Verfahrens
hergestellt, mit der Ausnahme von Beispiel 25, das unter Verwendung
eines Silverson-Mixers für
den Zeitraum von 10 Minuten statt der angegebenen 5 homogenisiert
wurde.
-
Jede
der Formulierungen wurde in durchsichtigen Plastikgefäßen geschüttelt, um
eine gleichmäßige weiße homogene
Suspension des Wirkstoffes zu geben.
-
Beispiel 22
-
Bei
Schütteln
flockt der Wirkstoff aus und beginnt, große Flocken zu bilden, während er
sich gleichzeitig ablagert. Die Ablagerung wird nach ungefähr 30 Sekunden
sichtbar und bei etwa 1 Minute deutlich beobachtet.
-
Beispiel 23
-
Bei
Schütteln
flockt der Wirkstoff aus und beginnt, große Flocken zu bilden, und das
Aufrahmen beginnt. Nach 1 Minute werden die Flocken größer und
steigen langsam an die Oberfläche.
Das Aufrahmen kann deutlich nach ungefähr 10 Minuten beobachtet werden.
Vollständiges
Aufrahmen findet nach ungefähr
30 Minuten statt.
-
Beispiel 24
-
Bei
Schütteln
flockt der Wirkstoff aus und beginnt, große Flocken zu bilden, während er
sich gleichzeitig ablagert. Die Ablagerung wird nach ungefähr 20 Sekunden
sichtbar und bei etwa 1 Minute deutlich beobachtet.
-
Beispiel 25
-
Bei
Schütteln
flockt der Wirkstoff aus und beginnt, große Flocken zu bilden, während er
sich gleichzeitig ablagert. Die Ablagerung wird nach ungefähr 30 Sekunden
sichtbar und bei etwa 2 Minuten deutlich beobachtet. Die große Mehrheit
des suspendierten Wirkstoffs lagert sich innerhalb von 3 Minuten
ab, wobei eine kleine Menge an Wirkstoff noch immer in Suspension
zurückgelassen
wird, der sich schließlich
nach ungefähr 45
Minuten ablagert.
