DE3117327C3 - Arzneimittel zur Behandlung allergischer Symptome - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel zur Behandlung allergischer Symptome, insbesondere von Asthma.

Seit vielen Jahren sind verschiedene Bronchodilatoren zur pallitativen Behandlung allergischer Erkrankungen der Lunge bekannt. Diese Bronchodilatoren werden häufig systemisch, d. h. als Elixiere, Tabletten, Kapseln, Injektionen usw., verabreicht, wobei alle diese Dosierungsformen gegen eine Überdosierung anfällig sind. Weiter haben die meisten Bronchodilatoren unerwünschte Nebenwirkungen, z. B. auf das kardiovaskuläre System. Außerdem werden die Bronchodilatoren im allgemeinen zur Behandlung eines bereits eingesetzten asthmatischen Anfalls verwendet, d. h. nicht prophylaktisch.

Auch Natriumcromoglycat ist zur Behandlung allergischer und anderer Erkrankungen, insbesondere Asthma und Rhinitis, bekannt. Im Gegensatz zu den Bronchodilatoren hat Natriumcromoglycat keine Entspannungswirkung auf die glatte Muskulatur, es wird jedoch prophylaktisch, d. h. zur Verhütung eines Anfalls dieser Erkrankungen, verwendet. Es ist jedoch nicht allgemein zur Verwendung im kurativen Sinn, d. h. zur Erleichterung der Symptome während eines Allergieanfalls vorgesehen.

Ferner wird Natriumcromoglycat im Gegensatz zu den Bronchodilatoren zur Behandlung von Asthma nur durch Inhalation verabreicht.

Natriumcromoglycat wird im allgemeinen als trockene Pulverformulierung verkauft, die bei manchen Patienten nach Inhalation eine geringfügige Bronchokonstruktion verursacht; zur Überwindung derselben ist eine Natriumcromoglycatformulierung mit einer subtherapeutischen Dosis des schnell aber kurz wirkenden und nicht β-2-selektiven Bronchodilators Isoprenalinsulfat zur Verwendung bei besonders bronchoansprechenden Patienten entwickelt worden.

In Pharmakotherapie Klinische Pharmakologie, 1. Auflage, 1975, S. 123; Auszug aus Curr. Ther., 18, Nr. 10, S. 13-16, 1977 und The Medical Journal of Australia, S. 456, 723, 772, 1974 ist angegeben, daß es in bestimmten Fällen günstig sein kann, Natriumcromoglycat zusammen mit speziellen Bronchodilatoren zu verwenden. Als Beispiele hierfür sind unter anderem Orciprenalin, Fenoterol, Terbutalin und Salbutamol erwähnt. Es war üblich, die β-Sympathomimetika bzw. Bronchospasmolytika in Form eines unter Druck stehenden Sprays zu verabreichen, während Dinatriumcromoglycat zu diesem Zeitpunkt ausschließlich in Form von Kapseln im Handel war, die bei der Anwendung durchstoßen werden mußten und der Inhalt mit Hilfe einer speziellen Vorrichtung zur Inhalation kommen konnte. Bekanntlich nehmen Patienten nicht gern Arzneimittel ein und tun dies auch nur unregelmäßig, und wenn sie zwei getrennte Arzneimittel einnehmen müssen, lassen sie oft eines weg oder nehmen andererseits von einem mehr als vom anderen.

Es ist Aufgabe der Erfindung, ein Arzneimittel zur Behandlung allergischer Symptome, insbesonders Asthma, zu entwickeln, das sowohl kurativ als auch prophylaktisch wirkt, in geringen Dosen angewandt werden kann und damit zu geringeren Nebenwirkungen führt, als dies bei bekannten Mitteln der Fall ist, und direkt an den Ort der Allergie gelangt und dort die gewünschte Wirkung hervorruft.

Diese Aufgabe wird gelöst durch das im Hauptanspruch angegebene Arzneimittel. Vorteilhafte Ausgestaltungen sind in den Unteransprüchen beschrieben.

Das erfindungsgemäße Mittel macht es möglich, daß der Patient nur ein einziges Medikament für eine prophylaktische und symptomatische Behandlung einnimmt, und beide Arzneimittel können mit weniger Streckmittel (gewöhnlich etwa die halbe Menge) verabreicht werden, als es bei getrennter Verabreichung der beiden Wirkstoffe notwendig ist. Die verabreichte geringe Streckmittelmenge ist besonders vorteilhaft, weil bestimmte Streckmittel, z. B. Aerosoltreibmittel, für den Patienten gesundheitsschädlich sein können, insbesondere bei atopischen Patienten.

Völlig überraschenderweise hat es sich gezeigt, daß das erfindungsgemäße Gemisch aus Natriumcromoglycat und Reproterol bei der Anwendung als cAMP-PDE-Inhibitor eine synergistische Wirkung zeigt, während dies bei einem Gemisch aus Natriumcromoglycat und Fenoterol, das ebenfalls ein Bronchodilator ist, nicht der Fall ist. Außerdem bestitzt das Gemisch aus Natriumcromoglycat und Reproterol eine die glatte Muskulatur entspannende Wirkung, die durch Propanolol nicht antagonisiert wird. Auch das ist bei einem Gemisch aus Natriumcromoglycat plus Fenoterol nicht der Fall. Diese Eigenschaft, die glatte Muskulatur zu entspannen, ist besonders wichtig für asthmatische Patienten mit einer geschädigten β-Adrenoceptor-Funktion.

Feste Präparate sind gegenüber flüssigen oder Lösungspräparaten vorteilhaft, weil letztere durch einen Nebulisator verabreicht werden müssen, was mühsam lang dauert, und sie erfordern eine komplizierte Vorrichtung, die häufig eine äußere Energiequelle, z. B. Elektrizität, erfordert.

Das Verhältnis von Wirkstoff A und B im Präparat variiert mit dem speziellen Verwendungszweck des Präparates. Eine geeignete Dosis an aktivem Bestandteil A zur Inhalation liegt zwischen 1 bis 100 mg, vorzugsweise 1 bis 20 mg. Das Reproterol wird günstigerweise in einer Gesamtmenge von 150 - 750 µg verabreicht. Das Gewichtverhältnis von Wirkstoff A zu Wirkstoff B beträgt für eine unter Druck stehende Aerosol-Zubereitung 1,3 - 6,7 und für ein trockenes Pulver 26,7 - 133,3.

Es wird besonders bevorzugt, daß die Dosis an Bronchodilator so bemessen ist, daß sie eine verzögerte und nicht nur eine vorübergehende Wirkung ergibt.

Das Arzneimittel kann in 1 bis 6, vorzugsweise 2 bis 4, Einzeldosen pro Tag verabreicht werden. Jede Dosis kann eine oder mehrere Dosierungseinheiten umfassen.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel inhibiert die Freisetzung und/oder Wirkung pharmakologischer Mediatoren, die aus der in vivo Kombination bestimmter Arten von Antikörper und spezifischem Antigen, z. B. der Kombination von reaginischem Antikörper mit spezifischem Antigen (vgl. Beispiel 27 der GB-PS 12 92 601) resultieren. Weiter inhibiert es, wie festgestellt wurde, die Reflexwege bei Versuchstieren und Menschen, insbesondere die mit der Lungenfunktion assoziierten Reflexe. Beim Menschen werden sowohl subjektive als auch objektive Veränderungen, die aus der Inhalation von spezifischem Antigen durch den sensibilisierten Patienten resultieren, durch vorherige Verabreichung des erfindungsgemäßen Mittels inhibiert. Somit eignet es sich zur Behandlung reversibler Luftwegobstruktionen und/oder zur Verhütung von übermäßiger Schleimsekretion. Es eignet sich auch zur Behandlung von allergischem Asthma, sog. "intrinsischen" Asthma (bei dem keine Sensibilität gegenüber intrinsischem Antigen nachgewiesen werden kann), von durch Anstrengung induziertem Asthma, Rhinitis, Farmers Lunge, Taubenzüchterkrankheit, Bronchitis, Husten (einschließlich Keuchhusten) und nasalen und bronchialen Obstruktionen im Zusammenhang mit einer üblichen Erkältung. Das neue Mittel ist auch wertvoll bei der Behandlung anderer Erkrankungen, die durch Antigen-Antikörper-Reaktionen oder übermäßige Schleimbildung verursacht werden oder mit diesen einhergehen.

Das erfindungsgemäße Arzneimittel kann auf verschiedene Weise verabreicht werden und systemisch oder lokal wirken; es kann oral oder nasal durch Inhalation in die Lunge, direkt in die Nase oder die Augen, in die Mundhöhle, oesophageal oder auf andere verfügbare Körperoberflächen verabreicht werden.

Es kann direkt auf das die Symptome zeigende Organ oder den Körperteil oder auf einem vom Symptome zeigenden Körperteil entfernten Teil verabreicht werden.

Die aktiven Komponenten des erfindungsgemäßen Arzneimittels können verschiedene Teilchengrößen besitzen. So können die Verbindungen zur Inhalation und andere Zwecken einen durchschnittlichen Teilchendurchmesser von 0,01-10 µm, vorzugsweise 2-6 und insbesondere 2-4 µm haben. Größere Kristalle oder Agglomerate, z. B. Granulate oder harte Pellets, der Verbindungen (wobei die größeren Materialien oft eine höhere Massendichte haben als fein zerteilte Materialien) können als Zwischenprodukte bei der Formulierung der Verbindungen, z. B. als Tabletten, oder per se oder zum Füllen in Kapseln verwendet werden. Die fein zerteilten Verbindungen können auch zu "weichen" Pellets oder Granulaten agglomeriert werden, die ausreichend fest sind, um maschinell verpackt z. B. eingekapselt, und transportiert zu werden, die jedoch ausreichend weich sind, um bei Verwendung in einer Inhalationsvorrichtung zu feinen Teilchen aufgebrochen zu werden.

Zur Verabreichung durch Inhalation können die neuen Arzneimittel mit einem komprimierten Gas, z. B. Stickstoff, oder einem verflüssigten Treibmittel als unter Druck stehendes Aerosolpräparat formuliert werden, das vorzugsweise 1 bis 20 Gew.-% aktive Bestandteile enthält. Weiter enthält das Mittel vorzugsweise weniger als 5 Gew.-% Wasser und ist insbesondere praktisch wasserfrei.

Das verflüssigte Treibmittel ist bei Zimmertemperatur (20°C) und atmosphärischem Druck vorzugsweise ein Gas und sollte auch nicht-toxisch sein. Geeignete, verflüssigte Treibmittel sind Alkane mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, wie Butan oder Pentan, oder ein C₁-C₆-Alkylchlorid, wie Methyl-, Äthyl- oder Propylchlorid. Besonders bevorzugte verflüssigte Treibmittel sind die fluorierten und fluorchlorierten C₁-C₃ (vorzugsweise C₁ oder C₂) Alkane, die unter dem Warenzeichen "Freon" im Handel sind. Die bevorzugten halogenierten Alkane können durch die allgemeine Formel C_mH_nCl_yF_z dargestellt werden, in welcher m eine Zahl unter 3 ist, n eine ganze Zahl oder 0 ist, y eine ganze Zahl oder 0 ist und z eine ganze Zahl ist, so daß n+y+z = 2m+2. Beispiele dieser Treibmittel sind Dichlordifluormethan (Propellant 12), 1,2-Dichlortetrafluoräthan (Propellant 114), CClF₂ · CClF₂, Trichlormonofluormethan (Propellant 11), Dichlormonofluormethan (Propellant 21), Monochlordifluormethan (Propellant 22), Trichlortrifluoräthan (Propellant 113) und Monochlortrifluormethan (Propellant 13). Es können Mischungen der obigen Treibmittel zur Erzielung verbesserter Dampfdruckeigenschaften verwendet werden, wie z. B. Propellant 11 mit Propellant 12, oder Propellant 12 mit Propellant 114. Erfindungsgemäß werden Präparate bevorzugt, die kein Propellant 11 enthalten. Es ist zweckmäßig, wenn der Dampfdruck des verwendeten Treibmittels zwischen 3 500 und 4 550 g/cm² bei 24°C beträgt.

Das Mittel kann auch ein oberflächenaktives Mittel, z. B. ein nicht-ionisches, oberflächenaktives Mittel oder ein festes anionisches, oberflächenaktives Mittel enthalten.

Das bevorzugte feste anionische oberflächenaktive Mittel ist Natriumisooctylsulfosuccinat.

Erfindungsgemäß macht das oberflächenaktive Mittel zweckmäßig 0,05 bis 1,5 Gew.-% des Gesamtpräparates aus.

Geeignete nicht-ionische oberflächenaktive Mittel sind Phospholipide, z. B. endogene Phospholipide, die Ester oder Teilester von Fettsäuren mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, wie Capron, Octan-, Laurin-, Palmitin-, Stearin-, Linol-, Linolen-, Oleostearin- und Ölsäure, mit einem aliphatischen, mehrwertigen Alkohol oder dessen cyclischem Anhydrid, wie Äthylenglykol, Glycerin, Erythrit, Arabit, Mannit, Sorbit, die von Sorbit hergeleiteten Hexitanhydride (die unter dem Warenzeichen "Span" gehandelten Sorbitanester) und die Polyoxyäthylen- und Polyoxypropylenderivate dieser Ester. Es können auch gemischte Ester, z. B. gemischte oder natürliche Glyceride, verwendet werden. Die bevorzugten flüssigen nicht-ionischen oberflächenaktiven Mittel sind die Oleate von Sorbitan, z. B. die als "Arlacel C" (Sorbitansesquioleat), "Span 80" (Sorbitanmonooleat) und "Span 85" (Sorbitantrioleat) im Handel befindlichen Mittel. Weitere geeignete nicht-ionische oberflächenaktive Mittel sind Sorbitanmonolaurat, Polyoxyäthylensorbittetraoleat, Polyoxyäthylensorbitpentaoleat, Polyoxypropylenmannitdioleat und Lecithin.

Zur Inhalation als Pulverformulierung können die Wirkstoffe in fein zerteilter Form in Mischung mit einem Träger größerer Teilchengröße verwendet werden, der Teilchen z. B. von bis zu 400 µm Durchmesser umfaßt. Dabei haben mindestens 90 Gew.-% der Teilchen des oder der aktiven Mittel eine tatsächliche Teilchengröße unter 10 Micron (vorzugsweise zwischen 0,01 bis 10 µm und mindestens 90 Gew.-% der Teilchen des Trägers haben eine tatsächliche Teilchengröße oberhalb 30 µm. Die tatsächliche Teilchengröße für Teilchen unter 30 µm kann durch einen Coulter-Zähler gemessen werden. Die tatsächliche Teilchengröße für Teilchen über 30 µm kann mit einem Luftstrahlsieb der Firma Alpine gemessen werden.

Zweckmäßig haben mindestens 95 Gew.-% der Teilchen des Mittels eine tatsächliche Teilchengröße zwischen 0,01 bis 10 µm. Vorzugsweise haben mindestens 90 und insbesondere mindestens 95 Gew.-% derselben eine tatsächliche Teilchengröße zwischen 0,1 bis 10 µm. Zweckmäßig haben mindestens 50 Gew.-% der Teilchen des oder der aktiven Mittel eine tatsächliche Teilchengröße zwischen 2 bis 6 µm.

Das Teilchengrößenspektrum des Trägers hängt von der besonderen Inhalationsvorrichtung ab, aus welcher die Formulierung abgegeben werden soll. Es ist jedoch zweckmäßig, Trägerteilchen unter 10 µm Größe zu vermeiden, um so die Anzahl von Nicht-Arzneimittelteilchen auf einem Minimum zu halten, die tief in die Lunge eindringen. Ein großer Anteil sehr großer Teilchen kann jedoch im Mund des Verwenders ein grießiges Gefühl hervorgerufen und wird daher weniger bevorzugt. Die Verwendung eines Trägers mit großer Teilchengröße kann auch Probleme beim Einfüllen ergeben, wenn Füllmaschinen mit einer Dosiervorrichtung verwendet werden, die das Pulver durch Eintauchen in ein Pulverbett von oben aufnimmt. Dagegen kann die Verwendung eines Trägers mit großer Teilchengröße das Einfüllen erleichtern, wenn Maschinen verwendet werden, in welchen eine Form von oben gefüllt wird, wobei jedoch das Präparat dazu neigen kann, sich während Transport oder Lagerung zu segregieren. Daher sollten zweckmäßig mindestens 95 Gew.-% der Trägerteilchen eine tatsächliche Teilchengröße unter 400 µm haben. Vorzugsweise sollten mindestens 50 Gew.-% und insbesondere mindestens 70 Gew.-% der Trägerteilchen eine tatsächliche Größe zwischen 30 bis 150, insbesondere 30 bis 80 µm haben.

Das Mittel enthält zweckmäßig 20 bis 80, vorzugsweise 30 bis 70 und insbesondere 40 bis 60 Gew.-% insgesamt an aktiven aktiven Mitteln und 80 bis 20, vorzugsweise 70 bis 30 und insbesondere 60 bis 40 Gew.-Träger.

Das Pulverpräparat kann durch Mischen der Bestandteile in einer oder vorzugsweise mehreren (z. B. 2) Stufen in einem Mischer, z. B. einem Planetar- oder anderen Rührmischer, hergestellt werden.

Als Träger ist jedes nicht-toxische Material geeignet, das gegenüber den Verbindungen chemisch inert und zur Inhalation oder Verabreichung in die Nase annehmbar ist. Verwendbare Träger sind z. B. anorganische Salze, wie Natriumchlorid oder Calciumcarbonat; organische Salze, wie Natriumtartrat oder Calciumlactat; organische Verbindungen, wie Harnstoff oder Propylidon; Monosaccharide, wie Lactose, Mannit, Arabinose oder Dextrosemonohydrat; Disaccharide, wie Maltose oder Sucrose; Polysaccharide, wie Stärken, Dextrine oder Dextrane. Ein besonders bevorzugter Träger ist Lactose, z. B. kristalline Lactose.

Die Pulverpräparate werden gewöhnlich in verschlossene Gelatine-, Kunststoff- oder andere Kapseln gegeben. Der Behälter wird vorzugsweise auf weniger als etwa 80 Vol.-%, vorzugsweise auf weniger als etwa 50 Vol.-%, lose mit dem Pulverpräparat gefüllt.

Zur Inhalation können die neuen Arzneimittel auch in Pellet- oder Granulatform verwendet werden, wobei Pellets oder Granulate weich sind, einen Durchmesser von 10 bis 1000, vorzugsweise 30 bis 500 µm haben und eine Agglomeration einzelner Arzneimittelteilchen umfassen, von denen mindestens 90 Gew.-% einen Durchmesser von weniger als 10 Micron haben.

Die weichen Pellets oder Granulate haben vorzugsweise eine innere Kohärenz, so daß sie bei Verwendung automatischer oder halbautomatischer Füllmaschinen, unter Transport- und Lagerbedingungen und beim Verwirbeln innerhalb des Behälters der Vorrichtung, aus welchem sie abgegeben werden sollen, intakt bleiben und dennoch zu Teilchen einer therapeutisch wirksamen Größe außerhalb des Behälters aufgebrochen werden können, wenn sie aus dem Behälter ausgestoßen werden.

Es wurde gefunden, daß zufriedenstellende weiche Pellets oder Granulate zur Verwendung in Insufflatoren der in der GB PS 11 82 779 beschriebenen Art (unter dem Warenzeichen "Spinhaler" im Handel erhältlich), die durch Inhalation des Patienten betrieben werden, eine durchschnittliche Größe zwischen 50 bis 250 µm, vorzugsweise zwischen 120 bis 160 µm und insbesondere von etwa 140 Micron haben.

Das folgende Beispiel veranschaulicht die vorliegende Erfindung.

Beispiel
Unter Druck stehendes Aerosol zur Abgabe von 1 mg Natriumcromoglykat und 0,5 mg D,L-7-{3-[(β,3,5-Trihydroxyphenyläthyl)-amino]-propyl}-1,3-dimethylxanthenhydrochlorid[Reproterol]
% Gew./Gew.
Natriumcromoglykat (mikronisiert, getrocknet)
1,4663
D,L-7{3-[β,3,5-Trihydroxyphenyläthyl)-amino]-propyl}-1,3-dimethylxanthenhydrochlorid (mikronisiert)	0,7331
Sorbitantrioleat	0,5000
Trichlorfluormethan	10,0000
Dichlortetrafluoräthan	13,0951
Dichlordifluormethan	74,2055

Nach Lösen von Sorbitantrioleat im Trichlorfluormethan werden Natriumcromoglykat und Reproterol in der Lösung dispergiert. Die Lösung wird auf -55°C abgekühlt und Dichlortetrafluoräthan und Dichlordifluormethan, jeweils auf -55°C abgekühlt, werden zugefügt. Die Suspension wird in Dosen gefüllt, und auf jede Dose wird ein Meßventil von 50 µl Kapazität gesteckt.

Claims (2)

1. Stabiles Arzneimittel in Form eines trockenen Pulvers bzw. eines unter Druck stehenden Aerosols, umfassend das Dinatriumsalz von 1,3-Bis(2-carboxy-chromon-5-yloxy)propan-2-ol in fester Form als Wirkstoff A in Kombination mit D,L-7-{3-[(β,3,5-Trihydroxyphenylethyl)-amino]propyl}- 1,3-dimethylxanthen (Reproterol) oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon in fester Form als Wirkstoff B, wobei das Gewichtsverhältnis von A : B bei dem trockenen Pulver 26,7 bis 133,3 : 1 und bei dem Aerosol 1,3 bis 6,7 : 1 beträgt.

2. Arzneimittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form eines unter Druck stehenden Aerosols vorliegt, enthaltend 1 bis 20 Gew.-% Wirkstoffe und 0,05 bis 1,5 Gew.-% grenzflächenaktives Mittel.