DE69828886T2 - Neuartige formulierung zur inhalation mit einer bulkdichte zwischen 0.28 und 0.38 g/ml, verfahren zur herstellung der formulierung sowie anwendung derselben - Google Patents

Neuartige formulierung zur inhalation mit einer bulkdichte zwischen 0.28 und 0.38 g/ml, verfahren zur herstellung der formulierung sowie anwendung derselben Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine neue pharmazeutische Formulierung, deren Herstellung und deren Verwendung.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Für eine Verabreichung durch Inhalation bestimmte, wirksame Arzneimittel werden aufgrund des Problems der Zubereitung genauer Dosen im allgemeinen zusammen mit Trägern wie Lactose formuliert. Liegen solche Arzneimittel verdünnt vor, so führen Schwankungen im Gewicht der Formulierung zu kleineren Schwankungen bei der Dosierung des Arzneimittels als wenn die Arzneimittel unverdünnt vorliegen. Im allgemeinen bestehen diese Formulierungen aus groben Trägerteilchen mit kleinen Teilchen des Arzneimittels, eine allgemein als geordnete Mischung bekannte Kombination.
  • In US 4 590 206 wird ein feinteiliges Arzneimittel für die Inhalation offenbart, das eine therapeutisch wirksame Menge an einzelnen Teilchen enthält, die dazu fähig sind, tief in die Lunge einzudringen, dadurch gekennzeichnet, daß ein Großteil der Teilchen, der sowohl nicht agglomerisiert als auch nicht mit einem groben Träger gemischt ist, so freifließend ist, daß er in einer automatischen Füllmaschine in Kapseln abgefüllt und aus einer geöffneten Kapsel in ein Inhalationsgerät geleert werden kann. Vorzugsweise weisen die Teilchen eine lockere Schüttdichte von mehr als etwa 0,3 g/cm3 auf und enthalten ausschließlich Medikament und Wasser. Wird jedoch ein hochwirksames Medikament verwendet, so kann man in die Teilchen auch ein Verdünnungsmittel einarbeiten.
  • In US 5 551 489 wird ein Verfahren zur Behandlung eines feinteiligen, pulverförmigen Medikaments offenbart, wobei das Medikament aus Terbutalin, Budesonid und Lactose ausgewählt sein kann. Die Pulveragglomerate weisen typischerweise eine Schüttdichte von etwa 0,2 bis 0,4 g/ml auf.
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine verbesserte Formulierung bereit, von der in für die Nachahmung von Inhalation entwickelten Systemen gefunden wurde, daß sie das Arzneimittel besser dispergiert.
  • Beschreibung der Erfindung
  • Erfindungsgemäß wird eine Trockenpulverzusammensetzung, enthaltend eine oder mehrere wirkungsvolle pharmazeutisch wirksame Substanzen und eine Trägersubstanz, jeweils mit einem massenmittleren Durchmesser von weniger als 10 μm und im wesentlichen gleichmäßig verteilt, wobei die Zusammensetzung eine Schüttdichte von 0,28 bis 0,38 g/ml, vorzugsweise von 0,30 bis 0,36 g/ml, aufweist, bereitgestellt.
  • Die Schüttdichte gemäß der vorliegenden Erfindung wird mit bekannten Verfahren gemessen, beispielsweise den in „Powder testing guide: Methods of measuring the physical properties of Bulk powders" L. Svarovsky, Elsevier Applied Science 1987, S. 84–86, beschriebenen.
  • Bei einer für eine erfindungsgemäße Verwendung geeigneten wirkungsvollen pharmazeutisch wirksamen Substanz handelt es sich beispielsweise um ein Antiarrhythmikum, einen Tranquilizer, ein herzwirksames Glykosid, ein Hormon, ein Mittel gegen Bluthochdruck, ein Antidiabetikum oder ein Antikrebsmittel, ein Beruhigungsmittel oder ein schmerzstillendes Mittel, ein Antibiotikum, ein Rheumamittel, eine Immuntherapie, ein Antipilzmittel oder ein Mittel gegen zu niedrigen Blutdruck, einen Impfstoff, ein antivirales Mittel, ein Protein (zum Beispiel Insulin), ein Peptid, ein Vitamin oder einen Zelloberflächenrezeptorblocker. Vorzugsweise handelt es sich um ein Glucocorticosteroid, insbesondere eines, das schnell verstoffwechselt wird, beispielsweise Beclomethasondipropionat, Beclomethasonmonopropionat, Flunisolid, Triamzinolacetonid, Fluticasonpropionat, Ciclesonid, Budesonid, Rofleponid oder Derivaten davon, Momethason, Tipredan und RPR 106541 und/oder einen β2-Agonist wie Terbutalin, Salbutamol, Formoterol, Salmeterol, TA 2005, Pircumarol oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Salz davon; und/oder einem prophylaktischen Mittel wie Natriumchromoglykat oder Nedocromil-Natrium.
  • Als physiologisch annehmbare Salze eignen sich beispielsweise von anorganischen und organischen Säuren abgeleitete Säureadditionssalze, zum Beispiel die Chlorid-, Bromid-, Sulfat-, Phosphat-, Maleat-, Fumarat-, Tartrat-, Citrat-, Benzoat-, 4-Methoxybenzoat-, 2- oder 4-Hydroxybenzoat-, 4-Chlorbenzoat-, p-Toluolsulfonat-, Methansulfonat-, Ascorbat-, Acetat-, Succinat-, Lactat-, Glutarat-, Gluconat-, Tricarballylat-, Hydroxynaphthalincarboxylat- oder Oleatsalze oder Solvate davon.
  • Die Trägersubstanz ist vorzugsweise ein Mono-, Di- oder Polysaccharid, ein Zuckeralkohol oder ein anderes Polyol. Als Träger eignen sich beispielsweise Lactose, Glucose, Raffinose, Melezitose, Lactit, Maltit, Trehalose, Saccharose, Mannit und Stärke. Lactose ist besonders bevorzugt, insbesondere in Form ihres Monohydrats.
  • Die Inhaltsstoffe der erfindungsgemäßen Formulierung müssen beide in feinteiliger Form vorliegen, d.h. ihr massenmittlerer Durchmesser, bestimmt mit einem Laserbeugungsinstrument oder einem Coulter-Zähler, sollte im allgemeinen weniger als 10 μm, vorzugsweise 1 bis 7 μm, betragen. Die Inhaltsstoffe können durch dem Fachmann bekannte Verfahren, z.B. Mahlen, Mikronisieren oder direkte Fällung, in der gewünschten Teilchengröße hergestellt werden.
  • Die Kombination von Budesonid und Formoterol ist besonders bevorzugt. Formoterol wird vorzugsweise in Form seines Fumarats, insbesondere des Dihydrats, eingesetzt.
  • Handelt es sich bei der einen oder den mehreren wirkungsvollen pharmazeutisch wirksamen Substanzen um Formoterol und Budesonid, so beträgt das Molverhältnis von Formoterol zu Budesonid in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung vorzugsweise 1:2500 bis 12:1, besonders bevorzugt 1:555 bis 2:1, ganz besonders bevorzugt 1:133 bis 1:6. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung wird vorzugsweise so formuliert, daß eine Formoterol-Tagesdosis von 2 bis 120 nmol (besonders bevorzugt 7 bis 70 nmol) bereitgestellt wird. Wird Formoterol in Form von Formoterolfumarat-dihydrat eingesetzt, so wird die erfindungsgemäße Zusammensetzung vorzugsweise so formuliert, daß eine Formoterolfumarat-dihydrat-Tagesdosis von 1 bis 50 μg, besonders bevorzugt 3 bis 30 μg, bereitgestellt wird. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung wird vorzugsweise so formuliert, daß eine Budesonid-Tagesdosis von 45 bis 2200 μg, besonders bevorzugt 65 bis 1700 μg, bereitgestellt wird.
  • Besonders bevorzugt enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung als Einheitsdosis 6 μg Formoterolfumarat-dihydrat und 100 μg Budesonid, oder 4,5 μg Formoterolfumarat-dihydrat und 80 μg Budesonid, die beide bis zu viermal täglich verabreicht werden. Alternativ dazu enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung als Einheitsdosis 12 μg Formoterolfumarat-dihydrat und 200 μg Budesonid, oder 9 μg Formoterolfumarat-dihydrat und 160 μg Budesonid, die beide einmal oder zweimal täglich verabreicht werden.
  • Ganz besonders bevorzugt enthält die in der Erfindung verwendete Zusammensetzung als Einheitsdosis 6 μg Formoterolfumarat-dihydrat und 200 μg Budesonid oder 4,5 μg Formoterolfumarat-dihydrat und 160 μg Budesonid, die beide bis zu viermal täglich verabreicht werden können. Alternativ dazu enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung als Einheitsdosis 12 μg Formoterolfumarat-dihydrat und 400 μg Budesonid oder 9 μg Formoterolfumarat-dihydrat und 320 μg Budesonid, die beide einmal oder zweimal täglich verabreicht werden.
  • Erfindungsgemäß wird weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung bereitgestellt, bei dem man
    • (a) die eine oder mehreren wirkungsvollen pharmazeutisch wirksamen Substanzen und die Trägersubstanz mikronisiert;
    • (b) das Produkt gegebenenfalls konditioniert und
    • (c) sphäronisiert, bis die gewünschte Schüttdichte erreicht ist.
  • Das Verfahren schließt weiterhin vorzugsweise einen Remikronisierungsschritt bei niedriger Energie ein, der sich Schritt (b) anschließt.
  • Die erfindungsgemäße Formulierung kann durch an sich bekannte, herkömmliche Verfahren hergestellt werden. Solche Produktionsverfahren beinhalten im allgemeinen das Mikronisieren der Inhaltsstoffe zur gewünschten Größe, das Entfernen von amorphen Regionen auf den erhaltenen Partikeln, beispielsweise durch die in WO 92/18110 oder WO 95/05805 beschriebenen Verfahren, und anschließend das Agglomerisieren, Sphäronisieren und Sieben des erhaltenen Pulvers. Die Größe der erhaltenen Agglomerate liegt vorzugsweise im Bereich von 100 bis 2000 μm, besonders bevorzugt von 100 bis 800 μm. Die Schüttdichte der hergestellten Formulierung läßt sich durch Variieren der Komponenten und des Verfahrens empirisch einstellen; so kann man die Schüttdichte beispielsweise erhöhen, indem man die Verweilzeit der Teilchen in der Sphäronisierungsvorrichtung ausdehnt.
  • Beim Mischen von Feststoffen mit Feststoffen ist es eine der wichtigsten Aufgaben, sicherzustellen, daß der Inhalt einheitlich ist. Das beim Pulvermischen von feinen Pulvern auftretende Hauptproblem ist, daß die Mischer nicht dazu in der Lage sind, Pulveragglomerate aufzubrechen. Es wurde gefunden, daß ein Remikronisierungsschritt nach dem Konditionierungsschritt des feinen Pulvers bei niedriger Energie vorteilhaft ist. Dieser Schritt sollte im allgemeinen mit genügend Energie zum Aufbrechen von Pulveragglomeraten, jedoch nicht mit so viel Energie, daß die Größe der Teilchen selbst beeinträchtigt wird, durchgeführt werden. Ein solcher Schritt liefert eine Zusammensetzung, in der Wirkstoff und Trägersubstanz weitgehend einheitlich verteilt sind, beispielsweise mit einer relativen Standardabweichung von weniger als 3% (vorzugsweise weniger als 1%) und führt zu keiner Beeinträchtigung der Kristallinität der feinen Teilchen.
  • Die erfindungsgemäße Formulierung läßt sich mit einem beliebigen bekannten Trockenpulverinhaliergerät verabreichen; so kann es sich bei dem Inhaliergerät beispielsweise um ein Einzeldosis- oder Mehrfachdosisinhaliergerät und ein atembetätigtes Trockenpulverinhaliergerät, beispielsweise einen Turbuhaler (Warenzeichen), handeln. Die Erfindung stellt weiterhin die Verwendung einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung zur Herstellung eines Medikaments zur Anwendung in der Therapie bereit. Die erfindungsgemäße Zusammensetzung eignet sich für die Behandlung von Atemwegserkrankungen, insbesondere Asthma. Die Erfindung stellt weiterhin ein Verfahren zur Behandlung eines an einer Atemwegserkrankung leidenden Patienten bereit, bei dem man dem Patienten eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung verabreicht.
  • Die Erfindung wird in bezug auf die folgenden Beispiele erläutert, jedoch nicht eingeschränkt.
  • Beispiel 1
  • 0,0315 Teile Formoterolfumarat-dihydrat und 2,969 Teile Lactose-monohydrat werden in einem Fallmischer (Turbula) zu einer einheitlich verteilten Mischung gemischt, worauf die Mischung in einer Spiralstrahlmühle mit einem solchen Druck und einer solchen Zuführgeschwindigkeit mikronisiert wurde, daß man eine Teilchengröße von unter 3 μm (massenmittlerer Durchmesser gemessen mit einem Coulter-Zähler) erhielt. Die mikronisierten Teilchen wurden dann zum Entfernen der amorphen Regionen in ihrer Kristallstruktur nach dem in WO 95/05805 offenbarten Verfahren behandelt. Das Pulver wurde dann agglomerisiert, indem man es in eine Doppelschneckenaufgabevorrichtung (K-Tron) gab, auf einem oszillierenden Sieb (0,5 mm Mesh) siebte, 4 Minuten lang in einem rotierenden Kessel mit einer Umfangsgeschwindigkeit von 0,5 m/s sphäronisierte und dann nochmals mit dem gleichen Sieb siebte, dann noch einmal 6 Minuten lang sphäronisierte und schließlich siebte (1,0 mm Mesh), wodurch man ein Pulver mit einer Schüttdichte von 0,32 g/ml erhielt.
  • Beispiel 2
  • Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei allerdings das Pulver nach dem Mikronisieren und Konditionieren nochmals bei einem niedrigeren Druck (etwa 1 bar) in einer Spiralstrahlmühle mikronisiert wurde, so daß der Schritt der Behandlung der Teilchen nach WO 95/05805 nicht erforderlich war, wodurch man ein Pulver mit einer Schüttdichte von 0,32 g/ml erhielt.
  • Beispiel 3
  • 9 Teile Budesonid und 91 Teile Lactose-monohydrat wurden getrennt bei einem Druck von etwa 6–7 bar in einer Spiralstrahlmühle auf eine Teilchengröße von unter 3 μm mikronisiert und dann in einem Turbula-Mischer gründlich durchmischt. Vor dem Mischen wurde das Lactose-monohydrat-Pulver nach dem in WO 95/05805 beschriebenen Verfahren konditioniert. Die Mischung wurde nochmals in einer Spiralstrahlmühle bei einem Druck von lediglich etwa 1 bar zu einer einheitlichen Mischung mikronisiert. Das Pulver wurde dann wie in Beispiel 1 beschrieben agglomerisiert und sphäronisiert, wodurch man eine Schüttdichte von 0,35 g/ml erhielt.
  • Beispiel 4
  • 60 Teile Terbutalinsulfat wurden in einer Alpin-Mühle 100AFG so mikronisiert, daß man einen massenmittleren Durchmesser von unter 2 μm erhielt, und anschließend nach dem in US 5.562.923 beschriebenen Verfahren konditioniert. 40 Teile Lactose-monohydrat wurden mikronisiert (Alpin-Mühle 100AFG), bis der massenmittlere Durchmesser weniger als 3 μm betrug, und dann nach dem in WO 95/05805 beschriebenen Verfahren konditioniert. Das mikronisierte und konditionierte Terbutalinsulfat und Lactose-monohydrat wurden in einem Turbula-Mischer gründlich durchmischt. Die Mischung wurde nochmals in einer Spiralstrahlmühle bei einem Druck von lediglich etwa 1 bar zu einer gleichmäßig verteilten Mischung mikronisiert. Das Pulver wurde dann wie in Beispiel 1 beschrieben agglomerisiert und sphäronisiert, wodurch man eine Schüttdichte von 0,28 g/ml erhielt.
  • Beispiel 5
  • Beispiel 4 wurde mit 30 Teilen Terbutalinsulfat und 70 Teilen Lactose-monohydrat wiederholt, wodurch man ein Pulver mit einer Schüttdichte von 0,31 g/ml erhielt.
  • Beispiel 6
  • 5,2 Teile Formoterolfumarat-dihydrat und 896,8 Teile Lactose-monohydrat wurden in einem Fallmischer zu einer einheitlich verteilten Mischung gemischt, worauf die Mischung in einer Spiralmühle mit einem solchen Druck und einer solchen Zuführgeschwindigkeit mikronisiert wurde, daß man eine Teilchengröße von unter 3 μm (massenmittlerer Durchmesser gemessen mit einem Coulter-Zähler) erhielt. Die mikronisierten Teilchen wurden dann zum Entfernen der amorphen Regionen in ihrer Kristallstruktur nach dem in WO 95/05805 offenbarten Verfahren behandelt. 98 Teile mikronisiertes Budesonid wurden zugesetzt, und die Mischung wurde nochmals bei einem geringeren Druck in einer Spiralstrahlmühle zu einer homogenen Mischung mikronisiert. Das Pulver wurde dann agglomerisiert, indem man es in eine Doppelschneckenaufgabevorrichtung (K-Tron) gab, auf einem oszillierenden Sieb (0,5 mm Mesh) siebte, 10 Minuten lang in einem rotierenden Kessel mit einer Geschwindigkeit von 23 U/min sphäronisierte, dann nochmals siebte (0,5 mm Mesh), noch einmal sphäronisierte und schließlich siebte (0,8 mm Mesh), wodurch man ein Pulver mit einer Schüttdichte von 0,34 g/ml erhielt.
  • Beispiel 7
  • Beispiel 6 wurde unter identischen Bedingungen wiederholt, wobei allerdings 5,2 Teile mikronisiertes Formoterolfumarat-dihydrat, 798,8 Teile mikronisiertes Lactose-monohydrat und 196 Teile mikronisiertes Budesonid verwendet wurden. Die erhaltene Schüttdichte betrug 0,34 g/ml.

Claims (18)

  1. Trockenpulverzusammensetzung, enthaltend eine oder mehrere wirkungsvolle pharmazeutisch wirksame Substanzen und eine Trägersubstanz, jeweils mit einem massenmittleren Durchmesser von weniger als 10 μm und im wesentlichen gleichmäßig verteilt, wobei die Zusammensetzung eine Schüttdichte von 0,28 bis 0,38 g/ml aufweist.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der einen oder den mehreren wirkungsvollen pharmazeutisch wirksamen Substanzen um ein Glucocorticosteroid und/oder einen β2-Agonisten und/oder ein prophylaktisches Mittel handelt.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei das Glucocorticosteroid aus Beclomethasondipropionat, Beclomethasonmonopropionat, Flunisolid, Triamzinolacetonid, Fluticasonpropionat, Ciclesonid, Rofleponid oder Derivaten davon, Momethason, Tipredan und RPR 106541 ausgewählt ist.
  4. Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei der β2-Agonist aus Salbutamol, Salmeterol, TA 2005, Pircumarol oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Salz davon ausgewählt ist.
  5. Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei es sich bei dem prophylaktischen Mittel um Natriumchromoglykat oder Nedocromil-Natrium handelt.
  6. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der einen oder den mehreren wirkungsvollen pharmazeutisch wirksamen Substanzen um ein Glucocorticosteroid und einen β2-Agonisten handelt.
  7. Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei das Glucocorticosteroid aus Beclomethasondipropionat, Beclomethasonmonopropionat, Flunisolid, Triamzinolacetonid, Fluticasonpropionat, Ciclesonid, Budesonid, Rofleponid oder Derivaten davon, Momethason, Tipredan und RPR 106541 ausgewählt ist.
  8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei der β2-Agonist aus Terbutalin, Salbutamol, Formoterol, Salmeterol, TA 2005, Pircumarol oder einem pharmazeutisch unbedenklichen Salz davon ausgewählt ist.
  9. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2 oder 6, wobei es sich bei der einen oder den mehreren wirkungsvollen pharmazeutisch wirksamen Substanzen um Budesonid und Formoterol handelt.
  10. Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei es sich bei Formoterol um Formoterolfumarat-Dihydrat handelt.
  11. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1–10, wobei der Träger aus Lactose, Glucose, Raffinose, Melezitose, Lactit, Maltit, Trehalose, Saccharose, Mannit und Stärke ausgewählt ist.
  12. Zusammensetzung nach Anspruch 11, wobei es sich bei dem Träger um Lactose-Monohydrat handelt.
  13. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1–12, wobei die Schüttdichte von 0,30 bis 0,36 g/ml beträgt.
  14. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1–13 zur Verwendung bei der Behandlung einer Atemwegserkrankung.
  15. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach Anspruch 1, bei dem man (a) die eine oder die mehreren wirkungsvollen pharmazeutisch wirksamen Substanzen und die Trägersubstanz mikronisiert; (b) das Produkt gegebenenfalls konditioniert und (c) sphäronisiert, bis die gewünschte Schüttdichte erreicht ist.
  16. Verfahren nach Anspruch 15, bei dem sich an Schritt (b) ein Remikronisierungsschritt bei niedriger Energie anschliesst.
  17. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1–13 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung in der Therapie.
  18. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1–13 zur Herstellung eines Medikaments zur Verwendung bei der Behandlung von Atemwegserkrankungen.
DE69828886T 1997-01-20 1998-01-13 Neuartige formulierung zur inhalation mit einer bulkdichte zwischen 0.28 und 0.38 g/ml, verfahren zur herstellung der formulierung sowie anwendung derselben Expired - Lifetime DE69828886T3 (de)

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