DE60022163T2

DE60022163T2 - Verfahren zur herstellung von zur agglomeration geeigneten partikeln

Info

Publication number: DE60022163T2
Application number: DE60022163T
Authority: DE
Inventors: Tsong-Toh Yang; K. Stephen YU; G. Charles ECKHART; B. Michael MITCHELL
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 1999-01-28
Filing date: 2000-01-27
Publication date: 2006-04-13
Anticipated expiration: 2020-01-28
Also published as: HK1037137A1; EP1146859B1; ATE302596T1; DE60022163D1; CN101480376A; CN1341013A; CA2360649C; CN100467014C; CA2360649A1; EP1516614A1; ZA200104005B; AR022695A1; EP1146859A1; WO2000044352A1; AU3470000A; JP2002535352A; CN101480376B; JP3946445B2; DK1146859T3; JP2006257103A

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein die Bildung von Agglomeraten, teilchenförmige feste Träger und/oder Bindemittel und/oder pharmazeutisch aktive Materialien zur Verwendung bei der Bildung von Agglomeraten sowie Verfahren zur Bildung derselben und die so produzierten Agglomerate. Die vorliegende Erfindung betrifft spezieller das Gebiet des Designs pharmazeutischer Dosierformen und insbesondere die Produktion einzigartiger fester Träger und/oder pharmazeutisch aktiver Materialien und agglomerierter Dosierformen zur Verabreichung pharmazeutisch aktiver Materialien an Patienten.
Einführung in die Erfindung
Es gibt mehrere bekannte Verfahren zur Behandlung von Erkrankungen und Zuständen der oberen und unteren Luftwege und der Lungen. Zu diesen Zuständen gehören beispielsweise Asthma und Rhinitis. Eine derartige Technik beinhaltet die Verabreichung bestimmter pharmakologisch aktiver Mittel oder Arzneimittel, wie beispielsweise Mometasonfuroat, an die Luftwege oder Lungen in unmittelbar verwertbarer Form in topischer Weise. Mometasonfuroat ist ein topisch wirksames, steroidales, entzündungshemmendes Mittel.
Orale Inhalationstherapie ist ein Verfahren zur Abgabe derartiger topisch aktiver Wirkstoffe. Diese Form der Wirkstoffabgabe beinhaltet die orale Verabreichung eines trockenen pulverisierten Wirkstoffes direkt an den betroffenen Bereich in einer Form, die für sofortige Erleichterung leicht verfügbar ist.
Inhalationstherapie ist jedoch ein besonders anspruchsvolles Dosiersystem und bringt seine eigene Kombination von einzigartigem Design und Leistungsproblemen mit sich. Zu diesen Problemen gehören Bedenken hinsichtlich der Genauigkeit und Wiederholbarkeit der Dosierung. Es muss versucht werden, zu gewährleisten, dass immer dieselbe Wirkstoffmenge bei jedem Mal verabreicht wird. Im Unterschied zu Pillen, Kapseln und Cremes muss sich die orale Inhalationstherapie zudem nicht nur mit der Dosierform selbst, sondern auch mit einer Wirkstoffabgabevorrichtung und der Wechselwirkung zwischen diesen befassen. Zum Verständnis dieses Problems wenden wir uns frei verkäuflichen Nasensprays zu. Wenn man eine konventionelle Sprühflasche zusammendrückt, ist es schwierig, jedes Mal immer dieselbe Kraftmenge aufzuwenden. Selbst bei einem geringen Kraftunterschied können Unterschiede der verabreichten Wirkstoffmenge resultieren. Selbst bei etwas konsistenteren Sprühapplikatoren vom Pumpstil kann es zu Dosierungsschwankungen kommen. Obwohl solche Schwankungen üblicherweise bei frei verkäuflichen Nasensprays kein Problem darstellen, sollte die Schwankung möglichst minimiert werden, wenn potente verschreibungspflichtige Medikamente für schwerwiegende Zustände wie Asthma verabreicht werden. Die Gefahren der zu großen oder zu geringen Medikamentendosierung und die Folgen solcher unerwünschten Abweichungen können ausgeprägt sein. Das Problem wird sogar noch komplexer, wenn die Größe der Dosen gering ist, wie es bei der oralen Inhalationstherapie oft der Fall ist.
Zur Linderung dieser Probleme haben Firmen wie Schering Corporation komplexe und hochgenaue Inhaliersysteme zur Verabreichung pulverisierter Medikamente entwickelt, wie jene, die in der internationalen PCT-Veröffentlichung WO-A-94/14492 beschrieben sind. Solche Inhaliersysteme waren entworfen worden, um eine genau abgemessene Dosis eines pulverisierten Medikaments mit einem Dosierloch von spezifischer Größe auszugeben. Das Loch wird vor der Verabreichung vollständig mit Arzneimittel gefüllt, und der gesamte Inhalt des Dosierlochs wird danach durch eine Düse an den Patienten abgegeben. Das Dosierloch wird dann wieder für die nächste Dosis gefüllt. Diese Vorrichtungen sind speziell entworfen worden, um den menschlichen Fehler und mechanisch induzierte Dosisschwankungen weitgehend zu beseitigen.
Obwohl derartige Vorrichtungen einen erheblichen Fortschritt bei der oralen Inhalationstherapie darstellen, gibt es noch einige Bedingungen, unter denen es zu Problemen kommen kann. Diese Probleme kreisen oft um die Eigenschaften des pharmakologisch aktiven Mittels und ihre Wechselwirkung mit dem Inhaliergerät. Bestimmte Arzneimittel sind beispielsweise nicht "rieselfähig", und das kann es erschweren, das Arzneimittel aus der Lagerung in einem Reservoir zu bewegen, es in einem Dosierloch zu messen, es aus dem Inhaliergerät abzugeben. Andere Arzneimittel können unter Problemen der elektrostatischen Aufladung leiden, oder einen inakzeptablen Grad an Kohäsionskraft zeigen. Solche Arzneimittel können selbst in pulverisierter Form "klebrig" sein. Diese Arzneimittel können das Inhaliergerät/den Applikator verstopfen, wodurch seine Fähigkeit zur richtigen Abmessung der vorgesehenen Medikamentenmenge beeinträchtigt wird. Solche Pulver können auch an der Düse des Applikators haften, wodurch sich die tatsächlich abgegebene Medikamentenmenge verringert. Dies wird oft als "Festhängen" bezeichnet. Arzneimittel können auch "flaumig" sein, was die Handhabung und Beladung des Dosierlochs mit ausreichend Arzneimittel zu einer echten Herausforderung werden lässt. Die Sache wird dadurch noch schlimmer, dass diese und andere physikalische Eigenschaften verschiedener pharmakolo gisch aktiver Mittel innerhalb einer einzigen Materialcharge variieren können. Dies kann Bemühungen zur Kompensation zunichte machen.
Verwandte Probleme können auch auf Basis der geringen Größe der Teilchen resultieren, die allgemein in der Inhalationstherapie verwendet werden. Inhalationstherapie beinhaltet üblicherweise Arzneimittelteilchen, die in der Größenordnung von 10 μm oder darunter liegen. Dies gewährleistet adäquate Eindringung des Medikaments in die Lungen des Patienten sowie gute topische Bedeckung. Um adäquate Abgabe dieser Medikamente zu liefern, muss die Größe der Teilchen des Arzneimittels eng kontrolliert werden. Es lässt sich mit Pulver dieser Größe jedoch extrem schwer arbeiten, insbesondere, wenn geringe Dosierungen erforderlich sind. Solche Pulver sind in der Regel nicht rieselfähig und üblicherweise von leichtem, staubigem oder flaumigem Charakter, was zu Problemen während der Handhabung, Verarbeitung und Lagerung führt. Es kann außerdem schwierig sein, solche Materialien wiederholt und akkurat in das Dosierloch eines Inhaliergeräts zu laden. Nicht nur die Eigenschaften des Arzneimittels, sondern auch die erforderliche Größe des therapeutischen Teilchenmaterials können somit zusammenwirken, um zu erheblichen Problemen in Form von Handhabung und Dosierung zu führen.
Ein Verfahren zur Verbesserung der Fähigkeit zur Verabreichung feiner pulverisierter Medikamente ist durch Einschluss trockener Hilfsmittel, wie beispielsweise pulverisierter Lactose. Es ist jedoch festgestellt worden, dass der Einschluss konventioneller Hilfsmittel, wenn besonders geringe Medikamentendosen erforderlich sind, wie unter etwa 100 bis 500 μg Arzneimittel, die mit der Verwendung feiner Arzneiteilchen verbundenen Probleme nicht adäquat kompensieren können. Trockene Hilfsmittel wie üblicherweise verwendet haben zudem allgemein Teilchengrößen, die erheblich größer als die Teilchengröße des Arzneimittels sind. Die Verwendung solcher großen Teilchen kann leider einen erheblichen Einfluss auf die Menge des von Dosis zu Dosis abgegebenen Arzneimittels haben. Die vorgesehenen Vorteile der Verwendung solcher Hilfsmittel werden zudem geringer, wenn die Größe der Dosis abnimmt. Die Teilchenretention innerhalb der Dosiervorrichtung oder der Inhalationsdüse und andere Handhabungsprobleme können daher zu einem ernsthaften Problem werden.
Alternativ können Arzneimittelprodukte verarbeitet werden, um Agglomerate oder Pellets zu bilden, die allgemein besser rieselfähig und voluminös sind. Ein Verfahren zum Agglomerieren von Arzneimitteln ist in der internationalen PCT-Veröffentlichung WO-A-95/09616 beschrieben. Agglomerate feinteiliger Pulvermedikamente, wie mikronisierter Pulver mit einer Teilchengröße kleiner als 10 μm, können wie hier beschrieben produziert werden, ohne dass Bindemittel erforderlich sind. Sie können jedoch mit Hilfsmitteln gebildet werden. Diese Agglomerate können danach durch ein Inhaliergerät für pulverisierte Medikamente verabreicht werden.
Die Fähigkeit zur Erzeugung von Teilchen ohne zugesetztes Bindemittel ist für die Inhalationstherapie signifikant und kann gegenüber anderen Techniken, die Wasser oder andere traditionelle Bindemittel bei der Agglomeratbildung verwenden, einen erheblichen Vorteil darstellen. Agglomerate aus reinem Arzneimittel können große Vorteile liefern, wenn Pulver formuliert und gehandhabt werden. Es ist jedoch gefunden worden, dass Agglomerate aus reinem Wirkstoff bei Dosen von etwa 100 bis 500 μm eines Wirkstoffes wie Mometasonfuroat und darunter an Festhängen leiden können, und Dosierschwankungen können zu Sorge Anlass geben. Selbst bei Dosiersystemen, die entworfen worden sind, um relativ größere Dosen an pharmakologisch akti vem Mittel zu liefern, wie über 500 μg, können die resultierenden Agglomerate von reinem Wirkstoff noch unter Integritätsproblemen leiden. Diese Agglomerate sind noch relativ weich und können während des Abmessens zerbrochen werden, was zu Dosierschwankungen führen kann. Das Material kann auch recht leicht zerbrochen werden, indem beispielsweise ein Inhaliergerät aus einer Höhe von etwa 4 ft (1,22 m) fallen gelassen wird. Dies würde vorzeitig zur Bildung kleinerer Teilchen führen, die schwieriger zu handhaben sind. In der Tat sind es die Handhabungsschwierigkeiten der feinen Arzneimittelteilchen, die die Agglomerierung ursprünglich notwendig gemacht haben.
Wenn bindemittelhaltige Agglomerate verwendet werden sollen, können solche Agglomerate nach den Verfahren hergestellt werden, die beispielsweise in US-A-4 161 516 und GB-A-1 520 247 beschrieben sind, die die Verwendung bestimmter Bindematerialien, einschließlich Wasser, zur Herstellung von Agglomeraten für die orale Inhalation offenbaren. Gemäß den hier beschriebenen Verfahren wird der Feuchtigkeitsgehalt bestimmter "selbstagglomerierender" oder hygroskopischer mikronisierter Arzneimittel vor der Agglomerierung erhöht. Nachdem das mikronisierte Pulver auf das erwünschten Wassergehaltniveau erhöht worden ist, wird es agglomeriert. Nicht-hygroskopische Materialien müssen mit traditionelleren Bindemitteln wie hier beschrieben gebunden werden. In ähnlicher Weise offenbart die internationale PCT-Veröffentlichung WO-A-95/05805 ein Verfahren zum Bilden von Agglomeraten, bei dem eine Mischung homogenisierter mikronisierter Materialien mit Wasserdampf behandelt wird, um jeglichen Gehalt an konvertierbarem amorphem Material zu eliminieren, der zu einem späteren Zeitpunkt destabilisieren kann. Nach Behandlung mit Wasserdampf wird das nun kristalline Material agglomeriert. Diese Anmeldung warnt jedoch, dass das Produkt "nutzlos in einer Inhalationsvorrichtung" ist, wenn die Einwirkung von Dampf nach der Agglomerierung durchgeführt wird.
Der Effekt der Feuchtigkeit auf die Tablettiercharakteristika von wasserfreier Lactose wird in Sebhatu, Elamin und Ahlneck, "Effect of Moisture Sorption on Tableting Characteristics and Spray Dried (15% Amorphous) Lactose," Pharmaceutics Research, Band 11, Nr. 9, Seiten 1233-1238 (1994) erörtert. Der Artikel erörtert jedoch nicht die Bildung von Agglomeraten oder die Produktion von Agglomeraten, die eine akzeptable "Feinteilchenfraktion" ergeben kann, die auch als "atembare Fraktion" bekannt ist, wenn sie als Teil einer oralen Inhalationstherapie verabreicht wird.
Ein besonders wichtiger Ansatz zur Agglomeratbildung wurde in der internationalen PCT-Veröffentlichung WO-A-98/41193 offenbart. Die dort beschriebene Erfindung schließt ein Verfahren zur Herstellung von Agglomeraten ein. Das Verfahren schließt die Stufen der Bereitstellung von Teilchen aus mindestens einem ersten Material, allgemein einem pharmakologisch aktivem Material, und die Bereitstellung von Teilchen aus mindestens einem festen Bindemittel oder festen Träger ein. Mindestens eines dieser beiden Teilchen, der Wirkstoff oder das feste Bindemittel, enthielt einen Gehalt an konvertierbarem amorphem Material. Der Gehalt des Bindemittels und/oder des Wirkstoffes an konvertierbarem amorphem Material sollte nach Einwirkung eines vorgewählten Reizes, wozu unter anderem Feuchtigkeit gehört, in eine kristalline Form umgewandelt werden können.
Die Teilchen aus Bindemittel oder Träger und Wirkstoff werden danach agglomeriert, während der Gehalt an konvertierbarem amorphem Material erhalten bleibt. Nachdem die Agglomerierung abgeschlossen ist, wird der Gehalt an konvertierbarem amorphem Material in den Agglomeraten dem vorgewählten Reiz ausgesetzt und in eine kristalline Form umgewandelt.
Es ist, was nicht überraschend ist, für die Leistung der Agglomerate und die Fähigkeit zur Abgabe einer akzeptablen Feinteilchenfraktion von freien Teilchen der pharmazeutisch aktiven Materialien von großer Bedeutung, dass die Eigenschaften des Agglomeratträgers oder Bindemittels eng kontrolliert werden. Es ist auch wichtig, die Eigenschaften der Arzneimittelteilchen zu kontrollieren. Es wäre wünschenswerterweise möglich, nicht nur Teilchen mit einer spezifizierten Größe, sondern auch einer sehr engen Teilchengrößenverteilung zu liefern. Idealerweise könnte damit verbunden eine erwünschte Menge des Gehalts an konvertierbarem amorphem Material geliefert werden. Der Gehalt an amorphem Material kann für die Festigkeit, Schüttdichte und/oder Härte des resultierenden Agglomerats kritisch sein. Wenn der Gehalt an amorphem Material zu gering ist, sind die Agglomerate nicht robust genug, um Verpacken, Transport und Gebrauch zu überstehen. Wenn der bereitgestellte Gehalt an amorphem Material zu hoch ist, besteht das Risiko, dass das Agglomerat zu stark und/oder hart ist, und dass aus einem Pulverinhalationsgerät eine inakzeptable Feinteilchenfraktion abgegeben wird. Die Größe der Teilchen und die Teilchengrößenverteilung sind in ähnlicher Weise für genaues Formulieren der Agglomerate kritisch, um eine akzeptable Feinteilchenfraktion zu liefern und durch die Konsistenz der resultierenden Schüttdichte genaue Gleichförmigkeit der Dosisabgabe zu liefern.
WO-A-98/31352 offenbart ein Verfahren zur Herstellung einer Trockenpulverzusammensetzung, bei dem eine oder mehrere potente, pharmazeutisch aktive Substanzen und eine Trägersubstanz mikronisiert werden, das Produkt gegebenenfalls konditioniert wird und sphäronisiert wird, bis die gewünschte Schüttdichte (0,28 bis 0,38 g/ml) erhalten wird. Das Verfahren von WO-A-98/31352 weist gegebenenfalls eine energiearme erneute Mikronisierungsstufe vor dem Sphäronisieren auf.
Es sind leider keine Verfahren zum reproduzierbaren Herstellen von Teilchen von Arzneimitteln und/oder festen Trägern mit genau kontrollierter Teilchengrößenverteilung und genau kontrolliertem Gehalt an amorphem Material bekannt. Die vorliegende Erfindung betrifft diese Verbesserung.
Die vorliegende Erfindung liefert ein Verfahren zur Bereitstellung von doppelter Steuerung von Teilchengrößenverteilung und Gehalt an konvertierbarem amorphem Material bei der Herstellung eines Teilchenmaterials für die Agglomerierung, wobei das Teilchenmaterial nach einem Verfahren hergestellt ist, umfassend die Stufen:

a) Mikronisieren von Teilchenmaterial mit einer ersten Teilchengrößenverteilung zur Bildung von Intermediatteilchen mit einer zweiten Teilchengrößenverteilung, wobei die Intermediatteilchen eine kleinere durchschnittliche Teilchengröße als diejenigen der ersten Teilchengrößenverteilung haben, in einer Weise, die dazu führt, dass die Intermediatteilchen einen erhöhten Gehalt an amorphem Material haben;
b) Härten der Intermediatteilchen, um deren Gehalt an amorphem Material zu verringern und
c) Mikronisieren der gehärteten Intermediatteilchen zur Bildung von mikronisierten Teilchen mit einer dritten Teilchengrößenverteilung, wobei die mikronisierten Teilchen eine kleinere durchschnittliche Teilchengröße und einen größeren Gehalt an amorphem Material als die gehärteten Intermediatteilchen haben;

Die Erfindung liefert ferner einen teilchenförmigen festen Träger, der eine Teilchengrößenverteilung von mindestens 80 Vol.% kleiner als oder gleich 5 μm hat, wobei die Gesamtmenge des Gehalts an konvertierbarem amorphem Material für den teilchenförmigen festen Träger einer Kristallisationswärme im Bereich von 3,8 bis 7 Joules/Gramm entspricht, wenn der für die Konvertierung verwendete Reiz Feuchtigkeit ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft somit ein Verfahren zur Herstellung einer teilchenförmigen Substanz, die besonders geeignet zur Verwendung bei der Herstellung von Agglomeraten ist, die ein pharmazeutisch aktives Material und vorzugsweise ein festes Bindemittel oder einen festen Träger enthalten. Das nach dem Verfahren produzierte Teilchenmaterial ist auch eingeschlossen. Das Verfahren schließt die Stufen des Mikronisierens eines Teilchenmaterials von einer ursprünglichen Teilchengröße auf eine Intermediatteilchengröße in einer Weise ein, die zu einer Erhöhung der Menge des Gehalts an amorphem Material des Teilchenmaterials führt. Ein Teil oder der gesamte dadurch verliehene Gehalt an amorphem Material ist Gehalt an konvertierbarem amorphem Material. Die Teilchengrößenverteilung wird durch diese Mikronisierungsstufe reduziert. Danach wird das mikronisierte Teilchenmaterial durch Einwirkung eines vorher festgelegten Reizes "gehärtet", wie beispielsweise Einwirkung von kontrollierter relativer Feuchtigkeit bei einer spezifizierten Temperatur. Dieser Härtungsprozess wird für eine ausreichende Zeit durchgeführt, um mindestens einen Teil und in vielen Fällen vorzugsweise den gesamten Gehalt des Teilchenmaterials an amorphem Material zu reduzieren, das konvertierbar ist, wenn es jenem speziellen Reiz ausgesetzt wird. Danach wird das gehärtete Teilchenmaterial erneut mikronisiert, wodurch das Teilchenmaterial von der Intermediatteilchengröße weiter zu einer Endteilchengröße zerkleinert wird. Durch die nachfolgende Mikronisierungsstufe wird auch ein erwünschtes Niveau des Gehalts an konvertierbarem amorphem Material erzeugt.
Das Teilchenmaterial kann jedes pharmazeutisch annehmbare Material einschließlich eines pharmazeutisch aktiven Materials (d. h. eines Wirkstoffs) oder eines nicht therapeutisch aktiven Materials wie eines festen Trägers, festen Bindemittels oder anderen pharmazeutischen Hilfsstoffs sein. In der Tat kann das Teilchenmaterial aus beiden gleichzeitig zusammengesetzt sein.
Anders herum schließt das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung eines Teilchenmaterials die Stufen des Mikronisierens eines Teilchenmaterials mit einer ersten Teilchengrößenverteilung von jener ersten Teilchengrößenverteilung zu Intermediatteilchen mit einer zweiten Teilchengrößenverteilung ein. Die zweite Teilchengrößenverteilung unterscheidet sich von der ersten Teilchengrößenverteilung, da das Teilchenmaterial im Durchschnitt kleiner gemacht worden ist. Mikronisieren wird in einer Weise bewirkt, die zu einem Anstieg des Gehalts des Intermediatteilchenmaterials an amorphem Material relativ zu dem Ausgangsteilchenmaterial vor der vorangehenden Mikronisierungsstufe führt. Das Intermediatteilchenmaterial wird danach gehärtet, um seinen Gehalt an amorphem Material zu reduzieren. Das gehärtete Intermediatteilchenmaterial wird schließlich erneut zu einer dritten Teilchengrößenverteilung mikronisiert, die sich von der ersten oder zweiten Teilchengrößenverteilung unterscheidet, weil die Teilchen durchschnittlich wieder klei ner gemacht worden sind. Das erneut mikronisierte Teilchenmaterial hat auch eine Menge des Gehalts an amorphem Material, die über derjenigen des gehärteten Intermediatteilchenmaterials liegt. In einer ersten Mikronisierungsstufe wird den Teilchen eine Menge des Gehalts an amorphem Material verliehen. Härten reduziert eine Menge des Gehalts an amorphem Material, das konvertierbar ist, wenn es dem Reiz ausgesetzt wird. Dies reduziert auch den Gesamtgehalt an amorphem Material. Nach dem erneuten Mikronisieren enthalten die Teilchen daher zusätzlichen Gehalt an amorphem Material, vorzugsweise Gehalt an konvertierbarem amorphem Material.
Die Endteilchengröße des gemäß diesem Verfahren hergestellten teilchenförmigen festen Träger ist vorzugsweise mindestens etwa 60 Vol.% kleiner als oder gleich 5 μm, und sein festgelegter Gehalt an konvertierbarem amorphem Material (bestimmt durch spezifische Kristallisationswärme unter Verwendung von nachfolgend beschriebenen Techniken) liegt zwischen etwa 1 und etwa 20 Joules/Gramm ("J/g" oder "J/Gramm"). Die Endteilchengröße des teilchenförmigen festen Trägers ist insbesondere mindestens etwa 70 Vol.% kleiner als oder gleich 5 μm, und ein festgelegter Gehalt an konvertierbarem amorphem Material liegt zwischen etwa 2 und etwa 16 Joules/Gramm. Die Endteilchengröße des teilchenförmigen festen Trägers ist am meisten bevorzugt mindestens etwa 80 Vol.% kleiner als oder gleich 5 μm, und der festgelegte Gehalt an konvertierbarem amorphem Material liegt zwischen etwa 3,8 und etwa 7 Joules/Gramm.
Die Endteilchengröße des gemäß diesen Techniken hergestellten teilchenförmigen pharmazeutisch aktiven Materials ist insbesondere mindestens etwa 60 Vol.% kleiner als oder gleich 5 μm, und ein vorher festgelegter Gehalt an konvertierbarem amorphem Material liegt zwischen etwa 1 und etwa 20 Jou les/Gramm. Die Endteilchengröße des teilchenförmigen, pharmazeutisch aktiven Materials ist insbesondere mindestens etwa 80 Vol.% kleiner als oder gleich 5 μm, und ein vorher festgelegter Gehalt an konvertierbarem amorphem Material liegt zwischen etwa 2 und etwa 16 Joules/Gramm. Die Endteilchengröße des teilchenförmigen, pharmazeutisch aktiven Materials ist mindestens etwa 90 Vol.% kleiner als oder gleich 5 μm.
Wenn das zur Bildung eines Agglomerats brauchbare, pharmazeutisch annehmbare Material, das nach diesen Verfahren behandelt wird, ein nicht therapeutisch aktives, nicht pharmazeutisch aktives Material ist, kann das pharmazeutisch annehmbare Material vorzugsweise ein übliches Additiv oder ein üblicher Hilfsstoff wie Lactose (einschließlich sowohl wasserhaltiger als auch wasserfreier Lactose) und dergleichen sein. Da das gleiche Verfahren jedoch auch mit dem pharmazeutisch aktiven Material durchgeführt werden kann, kann das pharmazeutisch aktive Material mit entweder einem traditionellen festen Träger oder mit einem festen Träger, der auch nach den erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt worden ist, agglomeriert werden. Das nach diesen Verfahren hergestellte, pharmazeutisch aktive Material hat sowohl eine kontrollierte Teilchengrößenverteilung als auch einen kontrollierten Gehalt an amorphem Material und kann auch verwendet werden, um ohne weiteren festen Träger und/oder mit einem anderen pharmazeutisch aktiven Mittel, einem, das nach diesem Verfahren oder anders behandelt worden ist, Agglomerate zu bilden.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Agglomerat, das durch Agglomerieren einer pharmazeutisch aktiven Substanz und/oder von festen Trägerteilchen hergestellt worden ist, von denen mindestens eines erfindungsgemäß hergestellt worden ist.
Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Erfindungsgemäß kann der Begriff "pharmazeutisch annehmbares Material" entweder pharmazeutisch aktive Materialien oder nicht pharmazeutisch aktive Materialien einschließen. Pharmazeutisch aktive Materialien sind Wirkstoffe, Vitamine, Mineralien, Kräuter, Nahrungsergänzungsmittel und dergleichen, die einen therapeutischen Vorteil bewirken, wenn sie einem Patienten verabreicht werden, der dessen bedarf. Nicht pharmazeutisch aktive Materialien können unter anderem feste Träger, feste Bindemittel und andere traditionelle, pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe einschließen, die bei einem Patienten allgemein keinen therapeutischen Vorteil zeigen, wenn sie als Teil einer Dosierform verabreicht werden. Ein "Agglomerat" bedeutet allgemein eine Amalgamierung kleinerer Teilchen unter Bildung von größeren Teilchen. Diese kleineren Teilchen können durch traditionelle Bindemittel oder durch Kristallisieren des Gehalts an konvertierbarem amorphem Material zusammengehalten werden, der einem Teilchen durch die erfindungsgemäßen Verfahren verliehen wird.
"Gehalt an amorphem Material" bezieht sich hier auf einen Teil von mindestens der Oberfläche eines Teilchens aus pharmazeutisch annehmbarem Material, der nicht-kristallin ist. "Gehalt an konvertierbarem amorphem Material" bezieht sich auf jenen Anteil des Gehalts eines pharmazeutisch annehmbaren Materials an amorphem Material, der nach Einwirkung eines festgelegten Reizes von einer amorphen Form in eine kristalline Form umgewandelt werden kann. Die gewünschte Menge des Gehalts an konvertierbarem amorphem Material kann von einer Reihe von Faktoren abhängen, die die speziellen Eigenschaften der in Frage kommenden Agglomerate und den Grad und die Weise der Verarbeitung betreffen. Die Menge des Gehalts an konvertierbarem amorphem Material hängt auch von dem verwendeten Reiz ab.
Ein erfindungsgemäß produziertes Teilchenmaterial kann mit einem Reiz eine größere Menge des Gehalts an konvertierbarem amorphem Material haben als mit einem anderen Reiz. Der gewünschte Gehalt an konvertierbarem amorphem Material kann daher den Verarbeitungsgrad und/oder den verwendeten Reiz diktieren. Ein Wirkstoff kann einen zu hohen Gehalt an konvertierbarem amorphem Material haben, wenn ein erster Reiz verwendet wird, jedoch das gewünschte Niveau des Gehalts an konvertierbarem amorphem Material, wenn ein anderer Reiz verwendet wird.
Der Gehalt an konvertierbarem amorphem Material kann nach bekannten Verfahren gemessen werden, wie Pulverröntgenbeugung, Differentialscanningkalorimetrie, Lösungskalorimetrie und andere. Hierzu kann insbesondere isotherme Mikrokalorimetrie gehören, wie durch die Verwendung eines Thermometries 2277 Thermal Activity Monitor (Thermometries AB, Schweden), wobei der Gehalt an konvertierbarem amorphem Material in Form von Joules/Gramm quantifiziert werden kann, indem die spezifische Kristallisationswärme jenes Teilchenmaterials gemessen wird. Unter Verwendung von Techniken, die der Hersteller anbietet, wird eine bekannte Menge an Material mit Gehalt an amorphem Material einer Umgebung mit etwa 38% relativer Feuchtigkeit ("RH") ausgesetzt, die durch eine gesättigte Lösung von Natriumiodid bei 25°C erzeugt wird, und die entwickelte Wärme wird gegen die Zeit aufgetragen.
Die so gemessene Kristallisationswärme ist die Gesamtwärme, die durch eine Menge eines Teilchenmaterials mit Gehalt an konvertierbarem amorphem Material während des gesamten Kristallisationsprozesses entwickelt wird. Diese gesamte entwickelte Wärme kann nicht nur jene Wärme einschließen, die während des Übergangs von der amorphen Form zu der kristallinen Form entwickelt wird, sondern auch, soweit anwendbar, die Wär me, die während der Feuchtigkeitsabsorption vor dem Übergang entwickelt wird.
Der Gehalt eines Teilchenmaterials an konvertierbarem amorphem Material entspricht somit der Kristallisationswärme des Teilchenmaterials, wenn es einem spezifischen Reiz ausgesetzt wird, gemessen in Joules/Gramm. Je höher die relative Kristallisationswärme ist, um so höher ist der Grad des Gehalts an konvertierbarem amorphem Material. Bei wasserfreier Lactose entsprechen etwa 45 Joules/Gramm grob gesagt 100% Gehalt an amorphem Material. Eine gemessene Wärme von 3,2 bis 6 Joules/Gramm entspricht grob gesagt zwischen etwa 7 und etwa 13% Gehalt an amorphem Material.
Der hier verwendete "Reiz" ist vorzugsweise Feuchtigkeit. Andere Reize können jedoch ohne Einschränkung Temperatur, Lösungsmitteldampf und dergleichen einschließen. Wenn Feuchtigkeit verwendet wird, sollten die relative Feuchtigkeit und die Einwirkungsdauer koordiniert werden, um dem Gehalt an konvertierbarem amorphem Material einen gewünschten Konversionsgrad zu verleihen.
Erfindungsgemäß hergestellte Agglomerate können aus einer Vielzahl von Teilchen aus mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Material hergestellt werden, das erfindungsgemäß mit oder ohne andere Teilchenmaterialien oder Hilfsstoffe hergestellt worden ist. Wenn das erfindungsgemäß behandelte, pharmazeutisch annehmbare Material beispielsweise pharmazeutisch aktives Material oder Wirkstoff ist, ist es nicht erforderlich, dass irgendwelche der zur Agglomeratbildung verwendeten anderen Materialien einen Gehalt an konvertierbarem amorphem Material aufweisen. Es mag jedoch vorteilhaft sein, ein oder mehrere verschiedene Typen von Teilchen zu verwenden, die alle erfindungsgemäß hergestellt worden sind und daher alle eine kontrollierte Teilchengrößenverteilung und einen kontrollierten Gehalt an konvertierbarem amorphem Material haben.
Es ist erfindungsgemäß auch möglich, ein Agglomerat aus erfindungsgemäß hergestelltem, pharmazeutisch aktivem Material ohne anderes Bindemittel oder anderen Hilfsstoff herzustellen. Wenn zudem ein erstes, pharmazeutisch aktives Material erfindungsgemäß behandelt wird, um eine spezifizierte Teilchengrößenverteilung und einen spezifizierten Gehalt an konvertierbarem amorphem Material zu liefern, kann es mit einem zweiten Arzneimittel agglomeriert werden, einem, das nicht erfindungsgemäß behandelt worden ist. Das erste Arzneimittel kann im Wesentlichen als festes Bindemittel/fester Träger wirken.
Agglomerate können zur Bildung einer Tablette, Kapsel oder anderen traditionellen Dosierform verwendet werden, oder sie können direkt verabreicht werden, wie in der oralen Inhalationstherapie. Agglomerate können nach irgendeiner bekannten Weise produziert werden, vorzugsweise werden sie jedoch nach den in der internationalen PCT-Veröffentlichung WO-A-98/41193 beschriebenen Techniken produziert. Dieses Verfahren ist allgemein in dem vorhergehenden einleitenden Abschnitt beschrieben.
Ein "fester Träger" ist erfindungsgemäß ein Hilfsstoff, mit dem ein Wirkstoff oder pharmazeutisch aktives Material agglomeriert werden kann. Der feste Träger kann als festes Bindemittel wirken, wo beispielsweise der dem festen Träger verliehene Gehalt an konvertierbarem amorphem Material und seine nachfolgende Umwandlung in eine kristalline Form als Mittel zum Binden der Agglomeratteilchen genutzt werden sollen. Wenn ein traditionelles Bindesystem verwendet wird, oder wenn der Wirkstoff den Gesamtgehalt an konvertierbarem amorphem Material liefert, ist der allgemeinere Begriff "fester Träger" besser geeignet.
Erfindungsgemäße Teilchen aus festem Träger werden vorzugsweise so hergestellt, dass sie einen festgelegten Gehalt an konvertierbarem amorphem Material im Bereich zwischen etwa 1 und etwa 20 Joules/Gramm und eine Teilchengrößenverteilung von mindestens 60 Vol.% kleiner als oder gleich 5 μm haben. Die Teilchen aus festem Träger haben insbesondere einen festgelegten Gehalt an konvertierbarem amorphem Material im Bereich zwischen etwa 2 und etwa 16 Joules/Gramm und eine Teilchengrößenverteilung von mindestens 70 Vol.% kleiner als oder gleich 5 μm. Die Teilchen aus festem Träger haben am meisten bevorzugt einen festgelegten Gehalt an konvertierbarem amorphem Material im Bereich zwischen etwa 3,8 und etwa 7 Joules/Gramm und eine Teilchengrößenverteilung von mindestens 80 Vol.% kleiner als oder gleich 5 μm.
Dieselben Bereiche des Gehalts an konvertierbarem amorphem Material und der Teilchengrößenverteilung können auch für Teilchen aus pharmazeutisch aktivem Material gelten. Die Teilchengrößenverteilung für pharmazeutisch aktive Materialien ist jedoch vorzugsweise feiner als für feste Träger. Erfindungsgemäß hergestellte Teilchen aus pharmazeutisch aktiven Materialien haben vorzugsweise eine Teilchengrößenverteilung von etwa 80 Vol.% kleiner als oder gleich 5 μm. Die Wirkstoffkomponente hat insbesondere eine Teilchengrößenverteilung von mindestens 90 Vol.% kleiner als oder gleich 5 μm.
Es sei darauf hingewiesen, dass sich der Gehalt an konvertierbarem amorphem Material und die Teilchengrößenverteilung für das System proportional ändern, wenn Teilchen mit einem spezifizierten Gehalt an konvertierbarem amorphem Material und spezifizierter Teilchengrößenverteilung mit anderen Teilchen mit einem anderen Gehalt an konvertierbarem amorphem Material und anderer Teilchengrößenverteilung gemischt werden. Teilchengröße und Teilchengrößenverteilung können nach beliebigen der vielen bekannten und in der Industrie verwendeten Techniken bestimmt werden. Hierzu kann die Verwendung eines Sympatec HELOS Laserbeugungs-Teilchengrößenanalysegeräts mit einem RODOS-Trockenpulverdispergierer unter Verwendung von Standardtechniken, die vom Hersteller geliefert werden, gehören. Diese Vorrichtung ist von Sympatec, Inc. aus Princeton, New Jersey, USA, erhältlich.
Wenn aus pharmazeutisch annehmbarem Teilchenmaterial, das sowohl Wirkstoffe, als auch festen Träger einschließt, die erfindungsgemäß behandelt worden sind, ein Agglomerat gebildet wird, ist es nicht erforderlich, dass beide Teilchenmaterialien in die oben erörterten Bereiche der Teilchengrößenverteilung und des Gehalts an konvertierbarem amorphem Material fallen. Es mag jedoch erwünscht sein, dass beide die beschriebenen Standards erfüllen.
Das erfindungsgemäße, pharmazeutisch annehmbare Material kann feste Träger/feste Bindemittel einschließen, wie ohne Einschränkung nicht therapeutisch aktive Materialien, einschließlich Polyhydroxyaldehyden, Polyhydroxyketonen und Aminosäuren. Bevorzugte Polyhydroxyaldehyde und Polyhydroxyketone sind hydratisiert, und wasserfreie Saccharide schließen ohne Einschränkung Lactose, Glucose, Fructose, Galactose, Trehalose, Sucrose, Maltose, Raffinose, Mannit, Melezitose, Stärke, Xylitol, Mannit, Myoinositol, ihre Derivate und dergleichen ein. Lactose ist bevorzugt.
Zur erfindungsgemäßen Verwendung vorgesehene, pharmazeutisch aktive Materialien schließen beispielsweise Wirkstoffe, Vitamine, Kräuter, Naturprodukte, Nahrungsergänzungsmittel und dergleichen ein. Besonders bevorzugte, pharmazeutisch aktive, erfindungsgemäße Materialien schließen ohne Einschränkung Corticosteroide ein, wie Mometasonfuroat, Beclomethasondipropionat, Budesonid, Fluticason, Dexamethason, Flunisolid, Triamcinolon, (22R)-6α,9α-Difluor-11β,21-dihydroxy-16α,17α-propylmethylendioxy-4-pregnen-3,20-dion, Tipredan und dergleichen ein. β-Agonisten (einschließlich β₁- und β2-Agonisten) einschließlich ohne Einschränkung Salbutamol (Albuterol), Terbutalin, Salmeterol und Bitolterol) können auch verwendet werden. Formoterol (auch als "Eformoterol" bezeichnet), z. B. als Fumarat oder Tartrat, ein hochselektiver, lange wirkender β₂-adrenerger Agonist mit bronchospasmolytischer Wirkung, ist nützlich. Ein anderer β-Agonist, der erfindungsgemäß verwendet werden kann, ist (2(1H)-Chinolinon, 8-hydroxy-5-[1-hydroxy-2-[[2-(4-(methoxyphenyl)-1-methylethyl]amino]ethyl]-monohydrochlorid, der auch durch die Chemical Abstract Nummer CAS-137888-11-0 identifiziert wird, offenbart in US-A-4 579 854 . Anticholinergika, wie Tiotropiumbromid, Ipratropiumbromid und Oxitropiumbromid, können verwendet werden. Ebenso wie Natriumcromoglykat, Nedocromil-Natrium und Leukotrienantagonisten, wie Montelukast, Zafirlukast und Pranlukast. Bambuterol, z. B. als Hydrochlorid, Fenoterol, z. B. als Hydrobromid, Clenbuterol, z. B, als Hydrochlorid, Procaterol, z. B. als Hydrochlorid, und Broxaterol sind hochselektive β₂-adrenerge Agonists, die in der Erfindung verwendet werden können. Mehrere dieser Verbindungen können in Form von pharmakologisch annehmbaren Estern, Salzen, Solvaten wie Hydraten oder Solvaten solcher Ester oder Salze, soweit vorhanden, verabreicht werden. Es kommen sowohl racemische Mischungen als auch ein oder mehrere optische Isomere in Frage. Der erfindungsgemäße Wirkstoff kann auch ein inhalierbares Protein oder ein Peptid wie Insulin, Interferone, Calcitonine, Parathyroidhormone, Granulozytenkolonie stimulierender Faktor und dergleichen sein. Kombinationen hiervon, wie eine Kombination aus einem Corticosteroid und einem β-Agonisten, kommen auch in Frage. Ein erfin dungsgemäß besonders bevorzugtes, pharmakologisch aktives Mittel ist Mometasonfuroat.
Wenn man versucht, mit entweder einem Wirkstoff oder einem festen Träger (oder beiden) ein einstufiges Mikronisierungsverfahren zu verwenden, ist es schwierig, reproduzierbar sowohl ein gewünschtes Niveau des Gehalts an konvertierbarem amorphem Material als auch eine erwünschte Teilchengrößenverteilung zu erhalten. Dies gilt insbesondere in einer Produktionsumgebung, in der Charge nach Charge von verarbeiteten Materialien erforderlich sind. Längere Einwirkung eines Mikronisierers ergibt feinere Teilchen, jedoch höheren Gehalt an amorphem Material. Kürzere Einwirkungen können den richtigen Gehalt an amorphem Material liefern, jedoch nicht notwendigerweise die erwünschte Teilchengrößenverteilung.
Tabelle 1 zeigt beispielsweise Daten von dem Mikronisieren wasserfreier Lactose mit einem einstufigen Mikronisierungsverfahren und einem MICRON-MASTER Strahlpulverisierer mit 4 inch (100 cm) Durchmesser, erhältlich von der Jet Pulverizer Co., Palmyra, New Jersey, USA. In dieser Vorrichtung wird ein Strom aus pulverisiertem Einsatzmaterial von einem Hochdruckgasstrom getroffen, wenn er in eine Kammer mit gerundeten Wänden eintritt; Teilchen gehen zahlreiche Kollisionen miteinander und den Wänden ein, wodurch Größereduktionen erzeugt werden, bevor die Teilchen den Kammerausgang erreichen. Gasdruck (hier sowohl in den Einheiten lb/in² Überdruck (psig) als auch in Newton pro Quadratmeter (N/m²) angegeben) und Pulverzuführungsgeschwindigkeit sind die Hauptparameter, die die Endteilchengrößen beeinflussen.
Tabelle 1
"E" gibt einen Exponenten von 10 an, z. B. 6,9E5 = 6,9·10⁵. Diese Nomenklatur wird in der Patentschrift in Datenpräsentationen verwendet.
Von den in Tabelle 1 gezeigten dreizehn Chargen lagen nur Chargen 10, 11 und 12 außerhalb des Zielteilchengrößenbereichs. Nur die Chargen 10, 11 und 12 hatten jedoch annehmbare Niveaus der spezifischen Kristallisationswärme (ein Maß für den Gehalt an konvertierbarem amorphem Material). Es ist daher schwierig, zuverlässig sowohl den gewünschten Bereich des Gehalts an amorphem Material als auch die gewünschte Teilchengrößenverteilung durch Verwendung eines einstufigen Mikronisierungsverfahrens zu erreichen, insbesondere von Charge zu Charge. Die vorliegende Erfindung löst dieses Problem, indem das Mikronisierungsverfahren in mindestens zwei individuelle Stufen unterteilt wird. In der ersten Stufe wird Teilchenmaterial zu einer festgelegten Intermediatteilchengrößenverteilung mikronisiert. In dem Mikronisierungsprozess wird ein bestimmtes Niveau des Gehalts an amorphem Material verliehen.
Wenn diese Intermediatteilchen danach sofort wieder in einen Mikronisierer eingebracht werden, können ihre Teilchengrößen auf annehmbare Niveaus reduziert werden. Der Grad des verliehenen Gehalts an amorphem Material würde jedoch inakzeptabel hoch werden. Es sei darauf hingewiesen, dass in Tabelle 1 alle der Chargen, die annehmbare Teilchengrößenverteilung hatten, einen Grad der spezifischen Kristallisationswärme (d. h. einen Gehalt an amorphem Material) hatten, der höher als erwünscht war.
"Teilchengrößenverteilung" oder erwünschte Teilchengrößenverteilung sollen bedeuten, dass die Teilchengröße in einen Bereich fällt, in dem mindestens ein spezifizierter Prozentsatz einer Charge von Teilchen eine maximale spezifizierte Größe hat, wenn nach Volumen gemessen wird. Die Begriffe "mikronisieren", "Mikronisierung" und "Mikronisieren" sollen jegliches Verfahren umfassen, das zu einem gewünschten Niveau der Teilchengrößenreduktion führt. Es sei darauf hingewiesen, dass die Mikronisierung, obwohl sie hier mit einem Strahlpulverisierer erreicht wurde, auch mit jeder anderen Vorrichtung erreicht werden kann, die die gewünschte Teilchengrößenverteilung liefern kann und eine bestimmte Menge des Gehalts an amorphem Material verleihen kann. Dies kann in der Tat unter Verwendung anderer traditioneller Vorrichtungen zum Erzeugen von Mikroteilchen bewirkt werden, wie Mahlen, Sprühtrocknen oder Mahlen auf der Kugelmühle. Siehe Briggner, Buckton, Bystrom und Darcy, "The Use of Isothermal Microcalorimetry in the Study of Changes in Crystallinity Induced During the Processing of Powders," International Journal of Pharmaceutics, Band 105, Seiten 125-135 (1994).
Die erfindungsgemäßen Verfahren schieben eine "Härtungs"(curring)-Stufe zwischen mindestens zwei Mikronisierungsstufen ein. Indem das Intermediatteilchenmaterial einem Reiz ausgesetzt wird, wie indem in den hier beschriebenen Beispielen wasserfreie Lactose relativer Feuchtigkeit zwischen 35 und 45% für einen geeigneten Zeitraum von mindestens etwa 4 Stunden bei 20-25°C ausgesetzt wird (während das Teilchenmaterial in einer Schicht oder einem Kuchen aus Material mit ungefähr 5 cm Dicke vorliegt), kann man den in der ersten Mikronisierungsstufe verliehenen Gehalt an konvertierbarem amorphem Material reduzieren, wenn nicht eliminieren. Indem das Intermediatteilchenmaterial, nachdem der amorphe Gehalt wieder kristallisiert worden ist, anschließend erneut ganz oder teilweise mikronisiert wird, kann der Grad des zusätzlichen Gehalts an amorphem Material, der in der nachfolgenden Mikronisierungsstufe verliehen wird, kontrolliert werden, so dass er in die gewünschten Parameter fällt, während die Teilchengröße und die Teilchengrößenverteilung auf annehmbare Niveaus eingestellt werden.
Die Details dieses Prozesses können erheblich variieren. Die Mikronisierung erfolgt beispielsweise allgemein in zwei Stufen mit einer einzigen Härtungsstufe zwischen jeder Mikronisierungsstufe. Mikronisierung kann jedoch in drei oder mehr Stufen erfolgen, und es kann eine Härtungsstufe zwischen jeder aufeinanderfolgenden Mikronisierung geben oder nicht. In ähnlicher Weise können die Härtungsstufen in Abhängigkeit von einer Reihe von Variablen weit variieren, von denen sich einige von Stufe zu Stufe ändern können. Die Details der Härtungsstufen können gemäß der Dauer der Einwirkung, dem Reiztyp, der Temperatur, der Dicke des Kuchens und dem Grad des zurückgebliebenen Gehalts an amorphem Material, wenn die Einwirkung unterbrochen wird, und dergleichen variieren. Die Änderung der Identität des verarbeiteten Materials kann auch bestimmte Verfahrensbedingungen ändern, das Härten von Lactosemonohydratteilchen kann beispielsweise die Verwendung von Bedingungen mit höherer Feuchtigkeit (z. B. 50 bis 55% relativer Feuchtigkeit) als jene, die zum Härten von wasserfreier Lactose verwendet werden, erfordern.
Wie in Tabelle 2 zu sehen ist, wurde ein Satz von neun Mikronisierungsexperimenten mit wasserfreier Lactose unter Verwendung der vorliegenden Erfindung durchgeführt. Der Mikronisierungsgasdruck wurde auf 80 psig (5,5·10⁵ N/m²) festgelegt.
Tabelle 2
In der ersten Mikronisierungsstufe erreichten die Teilchen eine Größenverteilung zwischen etwa 47 und etwa 67 Vol.% kleiner als oder gleich 5 μm. Die Teilchen wurden danach in Schalen in Schichten von etwa 5 cm Dicke angeordnet und mindestens etwa 4 Stunden 35-45% RH bei einer Temperatur zwischen etwa 20-25°C ausgesetzt, bis die spezifische Kristallisationswärme auf etwa Null ging. Dies zeigte, dass es keinen weiteren Gehalt an konvertierbarem amorphem Material gab, und dass mit der Ausnahme des Gehalts an nicht-konvertierbarem amorphem Material das gesamte Teilchenmaterial von vollständig kristalliner Beschaffenheit war. Danach wurde jede der Chargen in einer zweiten Stufe unter Verwendung verschiedener Zuführungsgeschwindigkeiten wie angegeben mikronisiert. Alle der Chargen des in der zweiten Mikronisierungsstufe verarbeiteten festen Trägers hatten eine Teilchengrößenverteilung von mehr als oder gleich 80 Vol.% kleiner als oder gleich 5 μm. Somit waren alle gemäß einem besonders bevorzugten Aspekt der vorliegenden Erfindung annehmbar. Die Meisten der Chargen hatten auch eine spezifische Kristallisationswärme, die innerhalb von etwa 3,8 bis etwa 7 Joules/Gramm lag.
Zur Verifizierung dieser Ergebnisse wurden weitere dreiundzwanzig Chargen aus mikronisierter wasserfreier Lactose nach den hier beschriebenen Verfahren hergestellt, um Teilchen mit Kristallisationswärmen zwischen 3,8 und 7 J/g herzustellen (Siehe Tabelle 2, Charge Nr. 19C). Die Ergebnisse sind in den Tabellen 3 und 4 wiedergegeben.
Tabelle 3
Tabelle 4
Wie in Tabelle 3 gezeigt ist, liegt die spezifische Kristallisationswärme von jeder der Chargen zwischen 3,9 und 6,6 Joules/Gramm, d. h. in den erfindungsgemäß am meisten bevorzugten Bereichen. Wie in Tabelle 4 gezeigt ist, schließt jede der Chargen eine Teilchengrößenverteilung ein, bei der mehr als 80 Vol.% der Teilchen eine Größe von weniger als 5 μm haben. In der Tat lagen bei den gesamten dreiundzwanzig Chargen die Teilchengrößenverteilungen im Bereich von 84,8 bis 93,8 Vol.% Teilchen kleiner als 5 μm. Im Wesentlichen alles Teilchenmaterial hatte eine Größe kleiner als 10 μm.
Wie bereits gesagt kann es unter manchen Bedingungen erwünscht sein, sowohl dem Wirkstoff als auch den Träger zusammen zu verarbeiten. Es mag beispielsweise erwünscht sein, eine erste Mikronisierungsstufe mit dem Träger aus wasserfreier Lactose allein durchzuführen. Nach dem Härten kann die letzte Mikronisierung mit sowohl dem Wirkstoff als auch dem Intermediatteilchenmaterial in Abhängigkeit von den relativen gewünschten Teilchengrößen erfolgen. Es ist auch möglich, sowohl das Arzneimittel als auch den Träger gleichzeitig in denselben Mikronisierungsstufen zu verarbeiten.
Aus diesem Grund ist es möglicherweise erwünscht, erfindungsgemäße Agglomerate zu produzieren, in denen lediglich der Wirkstoff erfindungsgemäß verarbeitet wird. Agglomerate können danach aus dem Wirkstoff selbst für sich oder aus dem Wirkstoff und einem festen Träger gebildet werden. Der feste Träger kann einen Gehalt an konvertierbarem amorphem Material haben oder nicht, und kann auch erfindungsgemäß verarbeitet worden sein oder nicht. Alternativ kann ein anderer Wirkstoff, der keinen Gehalt an konvertierbarem amorphem Material einschließt, anstelle eines festen Trägers verwendet werden, indem dem Wirkstoff eine bestimmte Teilchengrößenverteilung und ein bestimmter Gehalt an konvertierbarem amorphem Material verliehen werden.
Es sei darauf hingewiesen, dass die Menge des Gehalts an konvertierbarem amorphem Material gleich oder verschieden sein kann und eine Funktion des anzuwendenden Konvertierungsreizes sein kann, obwohl es objektiv ein absolutes Niveau des Gehalts an amorphem Material für ein gegebenes Teilchen geben kann. Ein Wirkstoff kann bezogen auf Feuchtigkeit keinen Gehalt an konvertierbarem amorphem Material haben. Bezogen auf irgendei nen anderen Reiz, wie einen Alkohol, kann es jedoch eine erhebliche Menge eines Gehalts an konvertierbarem amorphem Material enthalten. In bevorzugten Ausführungsformen ist die Menge des Gehalts an konvertierbarem amorphem Material auf Feuchtigkeit als Reiz bezogen.
Der allgemein bevorzugte erfindungsgemäße Reiz ist Feuchtigkeit. Wenn Feuchtigkeit verwendet wird, ist die für die Einwirkung erforderliche Zeitdauer bei einer gegebenen Temperatur um so geringer, je höher das Feuchtigkeitsniveau ist. Eine irgendwie schrittweise und kontrollierte Konversion ist jedoch bevorzugt. Teilchen, die einen Gehalt an konvertierbarem amorphem Material enthalten, können relativer Feuchtigkeit zwischen etwa 30% und etwa 80% (bei 25°C) für einen Zeitraum ausgesetzt werden, der ausreichend ist, um den gesamten Gehalt an amorphem Material zu konvertieren. Der Gehalt an konvertierbarem amorphem Material wird insbesondere durch Einwirkung einer Atmosphäre mit einem Wassergehalt konvertiert, der einer relativen Feuchtigkeit zwischen etwa 35% und etwa 60% entspricht (wobei die relative Feuchtigkeit bei etwa 25°C gemessen wird). Dies ist besonders nützlich, wenn der feste Träger wasserfrei ist, wie wasserfreie Lactose. Die Zeitdauer kann mit der Größe und Dichte der Teilchen und der Oberfläche der Einwirkung dramatisch variieren. Wenn beispielsweise eine dünne Schicht aus Teilchen auf einer flachen offenen Schale angeordnet wird, ergibt dies eine viel raschere Gesamtkonversion, als wenn dieselbe Menge der Teilchen in einem engen Behälter angeordnet wird. In bestimmten Fällen muss die Einwirkungsdauer in der Größenordnung von -zig Minuten liegen. In anderen Fällen können ein bis zwei Tage erforderlich sein.
Weil die Einwirkung bei wasserfreier Lactose vorzugsweise auf relative Feuchtigkeiten von 65% oder darunter (bei 25°C) kontrolliert wird, bestehen wenig Bedenken hinsichtlich über mäßiger Einwirkung. Solange ausreichend Zeit zur Verfügung gestellt wird, damit der gesamte Gehalt der Teilchen an konvertierbarem amorphem Material sich in kristalline Form umwandeln kann, hat die Tatsache, dass weitere Einwirkung erfolgen kann, allgemein keine Folgen. Wenn Feuchtigkeitsniveaus über etwa 65 verwendet werden, kann der Wasserdampf jedoch wirklich als Bindemittel wirken.
Eine derzeit bevorzugte erfindungsgemäße Formulierung ist eine Mischung aus Mometasonfuroat mit wasserfreier Lactose, die erfindungsgemäß verarbeitet worden ist. Das Mometasonfuroat hat vorzugsweise eine Teilchengrößenverteilung von mindestens etwa 80 Vol.% kleiner als oder gleich 5 μm und insbesondere mindestens etwa 90 Vol.% kleiner als oder gleich 5 μm. Die wasserfreie Lactose hat eine Teilchengrößenverteilung von mindestens etwa 70 Vol.% kleiner als oder gleich 5 μm und einen Gehalt an konvertierbarem amorphem Material (bezogen auf Feuchtigkeit als Reiz) zwischen etwa 3,8 und etwa 7 Joules/Gramm. Diese beiden Komponenten werden insbesondere in einem Verhältnis von 10:1 bis 1:100 Teilen Mometasonfuroat zu Teilen an wasserfreier Lactose gemischt. Die Teilchen werden am meisten bevorzugt in einer Menge von 1 Teil Mometasonfuroat zu etwa 5,8 Teilen wasserfreier Lactose bereitgestellt. Bei diesem Mischen ist die Menge des Gehalts an konvertierbarem amorphem Material des Systems 3,2 bis 6 Joules/Gramm. Obwohl die für ein spezielles Teilchenmaterial angegebenen Bereiche des Gehalts an konvertierbarem amorphem Material genau sind, variieren sie, wenn sie mit anderen Materialien gemischt werden, in Abhängigkeit von den entsprechenden Verhältnissen.
Pharmazeutisch aktive Materialien mit einer Teilchengrößenverteilung von mindestens 80 Vol.% kleiner als oder gleich 5 μm und insbesondere mindestens 90 Vol.% kleiner als oder gleich 5 μm, die erfindungsgemäß hergestellt sind, kommen auch allgemein in Frage. Nicht pharmazeutisch aktive Materialien, die als feste Träger brauchbar sind, kommen in Frage, vorzugsweise mit einer Teilchengrößenverteilung von mindestens 70 Vol.% kleiner als oder gleich 5 μm und mit einem Gehalt an konvertierbarem amorphem Material zwischen etwa 1 und etwa 20 Joules/Gramm. Diese Teilchen aus nach den erfindungsgemäßen Verfahren hergestelltem festem Träger haben insbesondere eine Menge des Gehalts an konvertierbarem amorphem Material im Bereich zwischen etwa 2 und etwa 16 Joules/Gramm und am meisten bevorzugt zwischen etwa 3,8 und etwa 7 Joules/Gramm. Mischungen, bei denen das Teilchenmaterial des pharmazeutisch aktiven Materials eine Teilchengrößenverteilung von mindestens 80 Vol.% kleiner als oder gleich 5 μm und insbesondere mindestens etwa 90 Vol.% kleiner als oder gleich 5 μm hat, und feste Träger mit einer Teilchengrößenverteilung von mindestens etwa 70 Vol.% kleiner als oder gleich 5 μm kommen speziell in Frage. Die Menge des Gehalts an konvertierbarem amorphem Material für das gemischte Teilchenmaterial sollte im Bereich zwischen etwa 2 bis etwa 16 Joules/Gramm und insbesondere 3,2 bis 6 Joules/Gramm liegen.

Claims

Verfahren zur Bereitstellung von dualer Steuerung von Teilchengrößenverteilung und Gehalt an konvertierbarem amorphem Material bei der Herstellung eines teilchenförmigen Materials für die Agglomerierung, wobei das teilchenförmige Material nach einem Verfahren hergestellt ist, welches die Stufen beinhaltet: a) Mikronisieren eines teilchenförmigen Materials mit einer ersten Teilchengrößenverteilung zur Bildung von Intermediatteilchen mit einer zweiten Teilchengrößenverteilung, wobei die Intermediatteilchen eine kleinere durchschnittliche Teilchengröße als diejenigen der ersten Teilchengrößenverteilung haben, in einer Weise, die dazu führt, dass die Intermediatteilchen einen erhöhten Gehalt an amorphem Material haben; b) Behandlung der Intermediatteilchen, um deren Gehalt an amorphem Material zu verringern, und c) Mikronisieren der behandelten Intermediatteilchen zur Bildung von mikronisierten Partikeln mit einer dritten Teilchengrößenverteilung, wobei die mikronisierten Teilchen eine kleinere durchschnittliche Teilchengröße und einen größeren Gehalt an amorphem Material als die behandelten Intermediatteilchen haben; wobei das teilchenförmige Material ein pharmazeutisch aktives Material, ein pharmazeutisch annehmbarer Träger oder eine Kombination von einem pharmazeutisch aktiven Material und einem pharmazeutisch annehmbaren Träger ist, die zur Herstellung von Agglomeraten geeignet sind.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die mikronisierten Teilchen Teilchen eines festen Trägers sind, und das Verfahren das Mikronisieren der behandelten Intermediatteilchen beinhaltet, um mikronisierte Teilchen mit einer Teilchengrößenverteilung von mindestens 60 Vol.% kleiner als oder gleich 5 μm zu bilden, und einen festgelegten Gehalt an konvertierbarem amorphem Material zu bilden, der einer Kristallisationswärme zwischen 1 und 20 Joules/Gramm entspricht, wenn der für die Konvertierung verwendete Reiz Feuchtigkeit ist.
Verfahren nach Anspruch 2, bei dem die mikronisierten Teilchen Teilchen eines festen Trägers sind, und das Verfahren das Mikronisieren der behandelten Intermediatteilchen beinhaltet, um mikronisierte Teilchen mit einer Teilchengrößenverteilung von mindestens 70 Vol.% kleiner als oder gleich 5 μm zu bilden, und einen festgelegten Gehalt an konvertierbarem amorphem Material zu bilden, der einer Kristallisationswärme zwischen 2 und 16 Joules/Gramm entspricht.
Verfahren nach Anspruch 2, bei dem die mikronisierten Teilchen Teilchen eines festen Trägers sind, und das Verfahren das Mikronisieren der behandelten Intermediatteilchen beinhaltet, um mikronisierte Teilchen mit einer Teilchengrößenverteilung von mindestens 80 Vol.% kleiner als oder gleich 5 μm zu bilden, und einen festgelegten Gehalt an konvertierbarem amorphem Material zu bilden, der einer Kristallisationswärme zwischen 3,8 und 7 Joules/Gramm entspricht.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem das teilchenförmige Material Lactose enthält.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem das teilchenförmige Material ein pharmazeutisch aktives Material ist, und bei dem die behandelten Intermediatteilchen mikronisiert werden, um mikronisierte Teilchen mit einer Teilchengrößenverteilung von mindestens etwa 80 Vol.% kleiner als oder gleich 5 μm zu bilden und einen festgelegten Gehalt an amorphem Material zu bilden, der einer Kristallisationswärme zwischen 2 und 16 Joules/Gramm entspricht, wenn der für die Konvertierung verwendete Reiz Feuchtigkeit ist.
Verfahren nach Anspruch 6, bei dem das pharmazeutisch aktive Material Mometasonfuroat oder ein Salz von Formoterol enthält.
Teilchenförmiger fester Träger, der in der Mischung eine Teilchengrößenverteilung von mindestens 80 Vol.% kleiner als oder gleich 5 μm hat, wobei die Gesamtmenge des Gehalts an konvertierbarem amorphem Material für den teilchenförmigen festen Träger einer Kristallisationswärme im Bereich von 3,8 bis 7 Joules/Gramm entspricht, wenn der für die Konvertierung verwendete Reiz Feuchtigkeit ist.