JP2002535352A - 凝塊形成用の粒子調製方法 - Google Patents
凝塊形成用の粒子調製方法Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、広範には、凝塊形成に関し、および／または凝塊形成で使用する粒子性キャリアおよび／または結合剤および／または薬学的に活性な物質に関し、その形成方法およびそのように生成された凝塊に関する。さらに特定すると、本発明は、薬学的な投薬形態の設計の分野に関し、特に、独特の固形キャリアおよび／または薬学的に活性な物質、ならびに薬学的に活性な物質を患者に投与するための凝塊にした投薬形態の製造に関する。また、特定の粒径分布および所望の転換可能非晶質含量を有する凝塊形成用微粒子を調製する方法が記述されている。この方法は、複数の微粉化工程を包含し、その少なくとも２工程は、硬化工程で分離されている。硬化工程では、湿気のような刺激は、この転換可能非晶質含量の少なくとも一部、多くの場合、好ましくは、全部を結晶化するのに使用され得る。
Description
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、広範には、凝塊形成に関し、および／または凝塊形成で使用する粒
子性キャリアおよび／または結合剤および／または薬学的に活性な物質に関し、
その形成方法およびそのように生成された凝塊に関する。さらに特定すると、本
発明は、薬学的な投薬形態の設計の分野に関し、特に、独特の固形キャリアおよ
び／または薬学的に活性な物質、ならびに薬学的に活性な物質を患者に投与する
ための凝塊にした投薬形態の製造に関する。
子性キャリアおよび／または結合剤および／または薬学的に活性な物質に関し、
その形成方法およびそのように生成された凝塊に関する。さらに特定すると、本
発明は、薬学的な投薬形態の設計の分野に関し、特に、独特の固形キャリアおよ
び／または薬学的に活性な物質、ならびに薬学的に活性な物質を患者に投与する
ための凝塊にした投薬形態の製造に関する。
【０００２】 （発明の序説） 上気道および下気道および肺の疾患および病気を治療する公知方法がいくつか
ある。これらの病気には、例えば、喘息および鼻炎が挙げられる。このような技
術の１つは、ある種の薬理学的に活性な試薬または薬剤（例えば、モメタゾンフ
ロエート（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ ｆｕｒｏａｔｅ））を、すぐに使用できる形
状で、局所的に、気道または肺に投与することを包含する。モメタゾンフロエー
トは、局所的に有効であり、ステロイド性の抗炎症薬である。
ある。これらの病気には、例えば、喘息および鼻炎が挙げられる。このような技
術の１つは、ある種の薬理学的に活性な試薬または薬剤（例えば、モメタゾンフ
ロエート（ｍｏｍｅｔａｓｏｎｅ ｆｕｒｏａｔｅ））を、すぐに使用できる形
状で、局所的に、気道または肺に投与することを包含する。モメタゾンフロエー
トは、局所的に有効であり、ステロイド性の抗炎症薬である。
【０００３】 経口吸入療法は、このような局所的に活性な薬剤を送達する１方法である。こ
の形態の薬剤送達は、即時の利点を得るのに容易に利用できる形態で、冒された
領域に乾燥粉末化薬剤を直接経口投与することに関与している。
の形態の薬剤送達は、即時の利点を得るのに容易に利用できる形態で、冒された
領域に乾燥粉末化薬剤を直接経口投与することに関与している。
【０００４】 しかしながら、吸入療法は、特に要求の多い投薬システムであり、それ自体、
独特の設計および性能の一連の問題を伴う。これらの問題のうちには、投薬の精
度および再現性の懸念がある。いつ何時でも、同量の薬剤が確実に投与されるよ
うに試みなければならない。さらに、丸剤、カプセルおよびクリームとは異なり
、経口吸入療法は、それ自体、その投薬形態自体だけでなく、薬剤送達装置およ
びそれらの間の相互作用に関心を向けなければならない。この問題を理解するに
は、店頭販売のスプレー式点鼻薬を考えるだけでよい。通常のスプレーボトルを
締め付けるとき、いつ何時でも同じ量の力を加えることは困難である。力がほん
の僅かに違っただけでも、投与される薬剤の量の相違が生じ得る。さらにある程
度不変のポンプ型噴霧アプリケータを使っても、投薬の変動が起こり得る。この
ような変動は、通常、ＯＴＣスプレー式点鼻薬を投与するときには問題ではない
ものが、喘息のような重大な病気に対して強力な処方薬を投与するときには、変
動は、できるだけ最小にするべきである。投薬しすぎまたは投薬が少なくなる危
険およびこのような不要な逸脱の結果は、深刻であり得る。この問題は、その用
量のサイズが経口吸入療法でしばしば見られる少量であるとき、さらに複雑にな
る。
独特の設計および性能の一連の問題を伴う。これらの問題のうちには、投薬の精
度および再現性の懸念がある。いつ何時でも、同量の薬剤が確実に投与されるよ
うに試みなければならない。さらに、丸剤、カプセルおよびクリームとは異なり
、経口吸入療法は、それ自体、その投薬形態自体だけでなく、薬剤送達装置およ
びそれらの間の相互作用に関心を向けなければならない。この問題を理解するに
は、店頭販売のスプレー式点鼻薬を考えるだけでよい。通常のスプレーボトルを
締め付けるとき、いつ何時でも同じ量の力を加えることは困難である。力がほん
の僅かに違っただけでも、投与される薬剤の量の相違が生じ得る。さらにある程
度不変のポンプ型噴霧アプリケータを使っても、投薬の変動が起こり得る。この
ような変動は、通常、ＯＴＣスプレー式点鼻薬を投与するときには問題ではない
ものが、喘息のような重大な病気に対して強力な処方薬を投与するときには、変
動は、できるだけ最小にするべきである。投薬しすぎまたは投薬が少なくなる危
険およびこのような不要な逸脱の結果は、深刻であり得る。この問題は、その用
量のサイズが経口吸入療法でしばしば見られる少量であるとき、さらに複雑にな
る。
【０００５】 これらの問題を緩和するのを助けるために、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒ
ａｔｉｏｎのような会社は、粉末薬剤を投与するための複雑で極めて正確な吸入
器システム（例えば、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９４／１４４９２（その教本の内容は
、本明細書中で参考として援用されている））を開発した。このような吸入器シ
ステムは、特定サイズの投薬穴を使用して、粉末化薬剤の正確な用量を計量する
ように、設計された。この穴は、投薬前に、薬剤で完全に満たされ、この投薬穴
にある全内容物は、次いで、ノズルを通って、患者に送達される。この投薬穴は
、次いで、次の用量のために、再度満たされる。これらの装置は、投薬時におけ
る人間の間違いおよび機械的に誘導された変動性をできるだけ取り除くように、
特別に設計されている。
ａｔｉｏｎのような会社は、粉末薬剤を投与するための複雑で極めて正確な吸入
器システム（例えば、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９４／１４４９２（その教本の内容は
、本明細書中で参考として援用されている））を開発した。このような吸入器シ
ステムは、特定サイズの投薬穴を使用して、粉末化薬剤の正確な用量を計量する
ように、設計された。この穴は、投薬前に、薬剤で完全に満たされ、この投薬穴
にある全内容物は、次いで、ノズルを通って、患者に送達される。この投薬穴は
、次いで、次の用量のために、再度満たされる。これらの装置は、投薬時におけ
る人間の間違いおよび機械的に誘導された変動性をできるだけ取り除くように、
特別に設計されている。
【０００６】 このような装置は、経口吸入療法での著しい進歩を示すものの、依然として、
一部には、問題が残り得る状況がある。これらの問題は、しばしば、この薬理学
的な活性剤の特性およびそれらの吸入器との相互作用に集中している。例えば、
ある種の薬剤は、「流れるように動かず」、そのことにより、その薬剤を貯蔵所
からレザバに移動すること、投薬穴で測定すること、吸入器から送達することが
困難となり得る。他の薬剤は、静電電荷の問題があり得るか、または許容できな
い程度の凝集力を示し得る。このような薬剤は、粉末形状のときでさえ、「粘着
性」であり得る。これらの薬剤は、吸入器／アプリケータを塞ぎ得、それが計画
量の薬剤を正しく計量する性能に影響を与える。このような粉末はまた、このア
プリケータのノズルに付着し得、それにより、実際に送達される薬剤の量を減ら
す。これは、しばしば、「ハングアップ」と呼ばれる。薬剤はまた、「綿花状」
であり得、それにより、十分な薬剤を操作して投薬穴に装填することが、非常に
難題となる。さらに悪いことには、種々の薬理学的に活性な試薬のこれらの物理
的特性および他の物理的特性は、１バッチの物質内で、変わり得る。これは、そ
れを埋め合わせる試みを無効にし得る。
一部には、問題が残り得る状況がある。これらの問題は、しばしば、この薬理学
的な活性剤の特性およびそれらの吸入器との相互作用に集中している。例えば、
ある種の薬剤は、「流れるように動かず」、そのことにより、その薬剤を貯蔵所
からレザバに移動すること、投薬穴で測定すること、吸入器から送達することが
困難となり得る。他の薬剤は、静電電荷の問題があり得るか、または許容できな
い程度の凝集力を示し得る。このような薬剤は、粉末形状のときでさえ、「粘着
性」であり得る。これらの薬剤は、吸入器／アプリケータを塞ぎ得、それが計画
量の薬剤を正しく計量する性能に影響を与える。このような粉末はまた、このア
プリケータのノズルに付着し得、それにより、実際に送達される薬剤の量を減ら
す。これは、しばしば、「ハングアップ」と呼ばれる。薬剤はまた、「綿花状」
であり得、それにより、十分な薬剤を操作して投薬穴に装填することが、非常に
難題となる。さらに悪いことには、種々の薬理学的に活性な試薬のこれらの物理
的特性および他の物理的特性は、１バッチの物質内で、変わり得る。これは、そ
れを埋め合わせる試みを無効にし得る。
【０００７】 吸入療法で一般に使用される粒子の小さいサイズに基づいて、関連した問題も
また、起こり得る。吸入療法は、通例、１０ミクロン以下の程度の薬剤粒子が関
与している。これにより、この薬剤は、患者の肺に十分に確実に貫入するだけで
なく、良好な局所適用範囲が得られる。このような薬剤の十分な分配をもたらす
ためには、この薬剤の粒径の厳しい制御を維持しなければならない、しかしなが
ら、このサイズの粉末は、特に、少ない投薬量が必要なとき、操作するのが極め
て困難であり得る。このような粒子は、代表的に、自由に流動せず、通常、性質
として軽く、埃っぽいか、または綿花状てあり、取り扱い、加工および保管中に
問題を生じる。それに加えて、このような物質を吸入器の投薬穴に繰り返し正確
に装填することは、困難であり得る。それゆえ、この薬剤の特性だけでなく、治
療用微粒子の必要なサイズは、合体して、取り扱いおよび投薬に関して相当な問
題を起こし得る。
また、起こり得る。吸入療法は、通例、１０ミクロン以下の程度の薬剤粒子が関
与している。これにより、この薬剤は、患者の肺に十分に確実に貫入するだけで
なく、良好な局所適用範囲が得られる。このような薬剤の十分な分配をもたらす
ためには、この薬剤の粒径の厳しい制御を維持しなければならない、しかしなが
ら、このサイズの粉末は、特に、少ない投薬量が必要なとき、操作するのが極め
て困難であり得る。このような粒子は、代表的に、自由に流動せず、通常、性質
として軽く、埃っぽいか、または綿花状てあり、取り扱い、加工および保管中に
問題を生じる。それに加えて、このような物質を吸入器の投薬穴に繰り返し正確
に装填することは、困難であり得る。それゆえ、この薬剤の特性だけでなく、治
療用微粒子の必要なサイズは、合体して、取り扱いおよび投薬に関して相当な問
題を起こし得る。
【０００８】 細かく粉末化した薬剤を投与する性能を改良する１方法は、乾燥賦形剤（例え
ば、粉末化ラクトース）を含有させることによる。しかしながら、特に少ない用
量の薬剤（例えば、約１００〜５００μｇより少ない薬剤）が必要なとき、従来
の賦形剤を含有させても、細かい薬剤粒子の使用に付随した問題を十分に補い得
ないことが確認された。それに加えて、通例使用されるような乾燥賦形剤は、一
般に、この薬剤の粒径よりも著しく大きい粒径を有する。残念なことに、このよ
うな大きい粒径を使用すると、用量ごとに送達される薬剤の量に対して、重大な
影響を与え得る。さらに、このような賦形剤の使用から予想される利点は、その
用量が少なくなるにつれて、低下し始める。従って、計量装置または吸入ノズル
内での粒子の保持および他の操作上の問題点は、重大な課題になり得る。
ば、粉末化ラクトース）を含有させることによる。しかしながら、特に少ない用
量の薬剤（例えば、約１００〜５００μｇより少ない薬剤）が必要なとき、従来
の賦形剤を含有させても、細かい薬剤粒子の使用に付随した問題を十分に補い得
ないことが確認された。それに加えて、通例使用されるような乾燥賦形剤は、一
般に、この薬剤の粒径よりも著しく大きい粒径を有する。残念なことに、このよ
うな大きい粒径を使用すると、用量ごとに送達される薬剤の量に対して、重大な
影響を与え得る。さらに、このような賦形剤の使用から予想される利点は、その
用量が少なくなるにつれて、低下し始める。従って、計量装置または吸入ノズル
内での粒子の保持および他の操作上の問題点は、重大な課題になり得る。
【０００９】 あるいは、薬剤製品は、一般に、さらに流れるように動いて嵩高い凝塊または
ペレットを形成するように、処理できる。薬剤を凝塊にする１方法は、ＰＣＴ公
開ＷＯ９５／０９６１６で記述されている。本明細書中で記述するように、細か
く分割された粉末薬剤の凝塊（例えば、１０μｍより小さい粒径を有する微粉）
は、結合剤を必要とせずに、生成できる。しかしながら、それらは、賦形剤と共
に形成できる。これらの凝塊は、次いで、粉末化薬剤用の吸入器を通って、投与
できる。
ペレットを形成するように、処理できる。薬剤を凝塊にする１方法は、ＰＣＴ公
開ＷＯ９５／０９６１６で記述されている。本明細書中で記述するように、細か
く分割された粉末薬剤の凝塊（例えば、１０μｍより小さい粒径を有する微粉）
は、結合剤を必要とせずに、生成できる。しかしながら、それらは、賦形剤と共
に形成できる。これらの凝塊は、次いで、粉末化薬剤用の吸入器を通って、投与
できる。
【００１０】 結合剤を添加することなく粒子を作る性能は、吸入療法に重要であり、凝塊形
成で水または他の伝統的な結合剤を使用する他の方法よりも、非常に有利であり
得る。純粋な薬剤の凝塊は、粉末を処方し取り扱うとき、非常に有利であり得る
。しかしながら、モメタゾンフロエートのような薬剤の約１００〜５００μｇの
用量およびそれ未満では、純粋な薬剤の凝塊は、動きがとれなくなり、服用の変
動は、本当に懸念され得ることが分かった。比較的に多い用量の薬理学的に活性
な試薬（例えば、５００μｇよりも多い量）を供給するように設計された服用シ
ステムでさえ、純粋な薬剤の得られる凝塊は、依然として、完全性の問題があり
得る。これらの凝塊は、依然として、比較的に柔軟であり、また、計量中に粉砕
され得、それにより、用量の変動が生じる。この物質はまた、例えば、吸入器を
約４フィートの高さから落とすことにより、かなり容易に崩壊し得る。この結果
、取り扱いが困難な小さな粒子の形成が早すぎるようになる。事実、最初に凝塊
形成が必要となったのは、細かい薬剤粒子の取り扱いが困難であったからである
。
成で水または他の伝統的な結合剤を使用する他の方法よりも、非常に有利であり
得る。純粋な薬剤の凝塊は、粉末を処方し取り扱うとき、非常に有利であり得る
。しかしながら、モメタゾンフロエートのような薬剤の約１００〜５００μｇの
用量およびそれ未満では、純粋な薬剤の凝塊は、動きがとれなくなり、服用の変
動は、本当に懸念され得ることが分かった。比較的に多い用量の薬理学的に活性
な試薬（例えば、５００μｇよりも多い量）を供給するように設計された服用シ
ステムでさえ、純粋な薬剤の得られる凝塊は、依然として、完全性の問題があり
得る。これらの凝塊は、依然として、比較的に柔軟であり、また、計量中に粉砕
され得、それにより、用量の変動が生じる。この物質はまた、例えば、吸入器を
約４フィートの高さから落とすことにより、かなり容易に崩壊し得る。この結果
、取り扱いが困難な小さな粒子の形成が早すぎるようになる。事実、最初に凝塊
形成が必要となったのは、細かい薬剤粒子の取り扱いが困難であったからである
。
【００１１】 結合剤を含有する凝塊を使用すべきなら、このような凝塊は、例えば、米国特
許第４，１６１，５１６号および英国特許第１，５２０，２４７号（これらは、
経口吸入用の凝塊を生成するために、水を含めたある種の結合材料の使用を開示
している）で記述された方法により、製造できる。本明細書中で記述されたプロ
セスによれば、凝塊形成前に、ある種の「自己凝塊性」または吸湿性の微粉化薬
剤の水分含量は、高くなる。この微粉を所望の水分含量レベルまで高めた後、そ
れは、凝塊にされる。非吸湿性物質は、本明細書で記述されるように、さらに伝
統的な結合剤で結合されなければならない。同様に、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／
０５８０５は、凝塊を形成するプロセスを開示しており、この場合、均一微粉物
質の混合物は、後の時点で不安定になり得るいずれかの転換可能非晶質含量をな
くすために、水蒸気で処理される。水蒸気での処理の後、現在結晶性の物質は、
凝塊にされる。しかしながら、この適用は、凝塊形成後に蒸気暴露が行われるな
ら、その生成物が「吸入装置では役に立たない」ことを警告している。
許第４，１６１，５１６号および英国特許第１，５２０，２４７号（これらは、
経口吸入用の凝塊を生成するために、水を含めたある種の結合材料の使用を開示
している）で記述された方法により、製造できる。本明細書中で記述されたプロ
セスによれば、凝塊形成前に、ある種の「自己凝塊性」または吸湿性の微粉化薬
剤の水分含量は、高くなる。この微粉を所望の水分含量レベルまで高めた後、そ
れは、凝塊にされる。非吸湿性物質は、本明細書で記述されるように、さらに伝
統的な結合剤で結合されなければならない。同様に、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９５／
０５８０５は、凝塊を形成するプロセスを開示しており、この場合、均一微粉物
質の混合物は、後の時点で不安定になり得るいずれかの転換可能非晶質含量をな
くすために、水蒸気で処理される。水蒸気での処理の後、現在結晶性の物質は、
凝塊にされる。しかしながら、この適用は、凝塊形成後に蒸気暴露が行われるな
ら、その生成物が「吸入装置では役に立たない」ことを警告している。
【００１２】 無水ラクトースの錠剤化特性に対する水分の効果は、Ｓｅｂｈａｔｕ, Ｅｌａ
ｍｉｎ ａｎｄ Ａｈｌｎｅｃｋ、「Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｍｏｉｓｔｕｒｅ Ｓｏ
ｒｐｔｉｏｎ ｏｎ Ｔａｂｌｅｔｉｎｇ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ａｎ
ｄ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｉｅｄ （１５％ Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ） Ｌａｃｔｏｓｅ」
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ, Ｖｏｌ. １１, Ｎｏ. ９,
ｐｐ. １２３３-１２３８ （１９９４）で論述されている。しかしながら、この
論文は、経口吸入療法の一部として投与するときに、許容できる「微粒子画分」
（これはまた、「呼吸用画分」としても知られている）を生じることができる凝
塊の形成または生成を論述していない。
ｍｉｎ ａｎｄ Ａｈｌｎｅｃｋ、「Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｍｏｉｓｔｕｒｅ Ｓｏ
ｒｐｔｉｏｎ ｏｎ Ｔａｂｌｅｔｉｎｇ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃｓ ａｎ
ｄ Ｓｐｒａｙ Ｄｒｉｅｄ （１５％ Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ） Ｌａｃｔｏｓｅ」
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ, Ｖｏｌ. １１, Ｎｏ. ９,
ｐｐ. １２３３-１２３８ （１９９４）で論述されている。しかしながら、この
論文は、経口吸入療法の一部として投与するときに、許容できる「微粒子画分」
（これはまた、「呼吸用画分」としても知られている）を生じることができる凝
塊の形成または生成を論述していない。
【００１３】 凝塊形成への１つの特に重要なアプローチは、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９８／４１
１９３で開示された。ここで記述された発明は、凝塊を生成するプロセスを含ん
でいた。このプロセスは、少なくとも１種の第一物質（一般に、薬理学的に活性
な試薬）の粒子を供給する工程、および少なくとも１種の固形結合剤または固形
キャリアの粒子を供給する工程を包含していた。これらの２種の粒子の少なくと
も１種（この薬剤または固形結合剤）は、転換可能非晶質含量を含有していた。
この結合剤および／または薬剤の転換可能非晶質含量は、予め選択された刺激（
これには、特に、湿気が挙げられる）に晒すと、結晶形状に転換できるはずであ
る。
１９３で開示された。ここで記述された発明は、凝塊を生成するプロセスを含ん
でいた。このプロセスは、少なくとも１種の第一物質（一般に、薬理学的に活性
な試薬）の粒子を供給する工程、および少なくとも１種の固形結合剤または固形
キャリアの粒子を供給する工程を包含していた。これらの２種の粒子の少なくと
も１種（この薬剤または固形結合剤）は、転換可能非晶質含量を含有していた。
この結合剤および／または薬剤の転換可能非晶質含量は、予め選択された刺激（
これには、特に、湿気が挙げられる）に晒すと、結晶形状に転換できるはずであ
る。
【００１４】 結合剤またはキャリアおよび薬剤の粒子は、次いで、この転換可能非晶質含量
を維持しつつ、凝塊にされる。凝塊形成が完結した後、この凝塊内の転換可能非
晶質含量は、予め選択された刺激に晒され、そして結晶質形状に転換される。
を維持しつつ、凝塊にされる。凝塊形成が完結した後、この凝塊内の転換可能非
晶質含量は、予め選択された刺激に晒され、そして結晶質形状に転換される。
【００１５】 驚くほどのことではないが、薬学的に活性な物質の遊離粒子の許容できる細か
い粒子画分を凝塊にする性能および送達する能力には、この凝塊キャリアまたは
結合剤の特性を厳重に管理することが、非常に重要である。これらの薬剤粒子の
特性を制御することもまた、重要である。特定サイズの粒子を供給するだけでな
く、非常に密接した粒径分布を提供することができるのが望ましい。理想的には
、所望量の転換可能非晶質含量を協調的に提供できる。この非晶質含量は、得ら
れる凝塊の強度、バルク密度および／または硬度に重要であり得る。もし、少な
すぎる非晶質含量が存在しているなら、その凝塊は、包装、出荷および使用に耐
えるほどに十分に頑丈ではなくなる。非晶質含量が多すぎる場合、その凝塊は、
強すぎ、および／または硬すぎるようになり、許容できない程度に細かい粒子画
分が粉末吸入器から送達されるという危険性がある。同様に、これらの粒子のサ
イズおよび粒径分布は、許容できる細かい粒子画分を提供するために、また、得
られるバルク密度の一貫性による正確な用量の送達均一性を与えるために、これ
らの凝塊を正確に処方するのに重要である。残念なことに、正確に制御された粒
径分布および非晶質含量を備えた薬剤および／または固形分キャリアの粒子を再
現的に生成するプロセスは、知られていない。本発明が目指しているのは、この
改良である。
い粒子画分を凝塊にする性能および送達する能力には、この凝塊キャリアまたは
結合剤の特性を厳重に管理することが、非常に重要である。これらの薬剤粒子の
特性を制御することもまた、重要である。特定サイズの粒子を供給するだけでな
く、非常に密接した粒径分布を提供することができるのが望ましい。理想的には
、所望量の転換可能非晶質含量を協調的に提供できる。この非晶質含量は、得ら
れる凝塊の強度、バルク密度および／または硬度に重要であり得る。もし、少な
すぎる非晶質含量が存在しているなら、その凝塊は、包装、出荷および使用に耐
えるほどに十分に頑丈ではなくなる。非晶質含量が多すぎる場合、その凝塊は、
強すぎ、および／または硬すぎるようになり、許容できない程度に細かい粒子画
分が粉末吸入器から送達されるという危険性がある。同様に、これらの粒子のサ
イズおよび粒径分布は、許容できる細かい粒子画分を提供するために、また、得
られるバルク密度の一貫性による正確な用量の送達均一性を与えるために、これ
らの凝塊を正確に処方するのに重要である。残念なことに、正確に制御された粒
径分布および非晶質含量を備えた薬剤および／または固形分キャリアの粒子を再
現的に生成するプロセスは、知られていない。本発明が目指しているのは、この
改良である。
【００１６】 （発明の要旨） 本発明は、薬学的に活性な物質および好ましくは固形結合剤または固形キャリ
アを含有する凝塊を生成する際に使用するのに特に適切な粒子状物質を製造する
方法に関する。このプロセスにより製造される微粒子もまた、考慮される。この
方法は、この微粒子の非晶質含量の増大に影響を与える様式で、初期粒径から中
間粒径まで粒子状物質を微粉化する工程を包含する。付与した非晶質含量の一部
または全部は、転換可能非晶質含量である。その粒径分布は、この微粉化工程に
より、低くされる。その後、微粉化された微粒子は、所定の刺激に晒すこと（例
えば、特定の温度で、制御した相対湿度に晒すこと）により、「硬化」される。
この硬化プロセスは、特定の刺激に晒したときに転換可能な微粒子の非晶質含量
の少なくとも一部、多くの場合、好ましくは、全部を少なくするのに十分な時間
にわたって、行われる。その後、硬化された微粒子は、再度、微粉化されるが、
ここで、この微粒子は、中間粒径から最終粒径まで、さらにサイズが小さくされ
る。所望レベルの転換可能非晶質含量はまた、引き続いた微粉化工程により、作
成される。
アを含有する凝塊を生成する際に使用するのに特に適切な粒子状物質を製造する
方法に関する。このプロセスにより製造される微粒子もまた、考慮される。この
方法は、この微粒子の非晶質含量の増大に影響を与える様式で、初期粒径から中
間粒径まで粒子状物質を微粉化する工程を包含する。付与した非晶質含量の一部
または全部は、転換可能非晶質含量である。その粒径分布は、この微粉化工程に
より、低くされる。その後、微粉化された微粒子は、所定の刺激に晒すこと（例
えば、特定の温度で、制御した相対湿度に晒すこと）により、「硬化」される。
この硬化プロセスは、特定の刺激に晒したときに転換可能な微粒子の非晶質含量
の少なくとも一部、多くの場合、好ましくは、全部を少なくするのに十分な時間
にわたって、行われる。その後、硬化された微粒子は、再度、微粉化されるが、
ここで、この微粒子は、中間粒径から最終粒径まで、さらにサイズが小さくされ
る。所望レベルの転換可能非晶質含量はまた、引き続いた微粉化工程により、作
成される。
【００１７】 この微粒子は、薬学的に活性な物質（すなわち、薬剤）または非治療上活性な
物質（例えば、固形キャリア、固形結合剤または他の薬学的な賦形剤）を含有す
る任意の薬学的に受容可能な物質であり得る。実際、微粒子は、同時に、これら
の両方から構成できる。
物質（例えば、固形キャリア、固形結合剤または他の薬学的な賦形剤）を含有す
る任意の薬学的に受容可能な物質であり得る。実際、微粒子は、同時に、これら
の両方から構成できる。
【００１８】 別の角度から述べると、本発明に従って微粒子を生成する方法は、第一粒径分
布を有する粒子状物質を、その第一粒径分布から、第二粒径分布を有する中間粒
子へと微粉化する工程を包含する。第二粒径分布は、その微粒子が平均して小さ
く製造されるので、第一粒径分布とは異なる。微粉化は、先行する微粉化工程の
前の出発微粒子に対して、中間微粒子の非晶質含量の増加に影響を与える様式で
、達成される。この中間微粒子は、次いで、その非晶質含量を少なくするために
、硬化される。最後に、硬化された中間微粒子は、第三粒径分布に再微粉化され
るが、これは、それらの粒子が再度平均して小さくされるので、第一または第二
粒径分布とは異なる。再微粉化した微粒子はまた、硬化した中間微粒子よりも多
い非晶質含量を有する。それゆえ、第一微粉化工程では、これらの粒子に、一定
量の非晶質含量が付与される。硬化により、刺激に晒したときに転換可能非晶質
含量の量が低下する。これはまた、全非晶質含量を低下させる。その後、再微粉
化すると、これらの粒子は、追加の非晶質含量（好ましくは、転換可能非晶質含
量）を含有する。
布を有する粒子状物質を、その第一粒径分布から、第二粒径分布を有する中間粒
子へと微粉化する工程を包含する。第二粒径分布は、その微粒子が平均して小さ
く製造されるので、第一粒径分布とは異なる。微粉化は、先行する微粉化工程の
前の出発微粒子に対して、中間微粒子の非晶質含量の増加に影響を与える様式で
、達成される。この中間微粒子は、次いで、その非晶質含量を少なくするために
、硬化される。最後に、硬化された中間微粒子は、第三粒径分布に再微粉化され
るが、これは、それらの粒子が再度平均して小さくされるので、第一または第二
粒径分布とは異なる。再微粉化した微粒子はまた、硬化した中間微粒子よりも多
い非晶質含量を有する。それゆえ、第一微粉化工程では、これらの粒子に、一定
量の非晶質含量が付与される。硬化により、刺激に晒したときに転換可能非晶質
含量の量が低下する。これはまた、全非晶質含量を低下させる。その後、再微粉
化すると、これらの粒子は、追加の非晶質含量（好ましくは、転換可能非晶質含
量）を含有する。
【００１９】 好ましくは、このプロセスに従って生成された微粒子固形キャリアの最終粒径
は、５μｍ以下の粒子が少なくとも約６０容量％であり、その所定の転換可能非
晶質含量（これは、以下で記述する技術を使用して、特定の結晶化熱により、決
定される）は、約１ジュール／グラム（「Ｊ／ｇ」または「Ｊ／グラム」）と約
２０ジュール／グラムの間である。さらに好ましくは、これらの微粒子固形キャ
リアの最終粒径は、５μｍ以下の粒子が少なくとも約７０容量％であり、その所
定の転換可能非晶質含量は、約２ジュール／グラムと約１６ジュール／グラムと
の間である。最も好ましくは、これらの微粒子固形キャリアの最終粒径は、５μ
ｍ以下の粒子が少なくとも約８０容量％であり、その所定の転換可能非晶質含量
は、約３．８ジュール／グラムと約７ジュール／グラムとの間である。
は、５μｍ以下の粒子が少なくとも約６０容量％であり、その所定の転換可能非
晶質含量（これは、以下で記述する技術を使用して、特定の結晶化熱により、決
定される）は、約１ジュール／グラム（「Ｊ／ｇ」または「Ｊ／グラム」）と約
２０ジュール／グラムの間である。さらに好ましくは、これらの微粒子固形キャ
リアの最終粒径は、５μｍ以下の粒子が少なくとも約７０容量％であり、その所
定の転換可能非晶質含量は、約２ジュール／グラムと約１６ジュール／グラムと
の間である。最も好ましくは、これらの微粒子固形キャリアの最終粒径は、５μ
ｍ以下の粒子が少なくとも約８０容量％であり、その所定の転換可能非晶質含量
は、約３．８ジュール／グラムと約７ジュール／グラムとの間である。
【００２０】 好ましくは、これらの方法に従って生成される微粒子状の薬学的に活性な物質
の最終粒径は、５μｍ以下の粒子が少なくとも約６０容量％であり、その所定の
転換可能非晶質含量は、約１ジュール／グラムと約２０ジュール／グラムとの間
である。さらに好ましくは、この微粒子状の薬学的に活性な物質の最終粒径は、
５μｍ以下の粒子が少なくとも約８０容量％であり、その所定の転換可能非晶質
含量は、約２ジュール／グラムと約１６ジュール／グラムの間である。最も好ま
しくは、この微粒子状の薬学的に活性な物質の最終粒径は、５μｍ以下の粒子が
少なくとも約９０容量％である。
の最終粒径は、５μｍ以下の粒子が少なくとも約６０容量％であり、その所定の
転換可能非晶質含量は、約１ジュール／グラムと約２０ジュール／グラムとの間
である。さらに好ましくは、この微粒子状の薬学的に活性な物質の最終粒径は、
５μｍ以下の粒子が少なくとも約８０容量％であり、その所定の転換可能非晶質
含量は、約２ジュール／グラムと約１６ジュール／グラムの間である。最も好ま
しくは、この微粒子状の薬学的に活性な物質の最終粒径は、５μｍ以下の粒子が
少なくとも約９０容量％である。
【００２１】 好ましくは、これらのプロセスにより処理される凝塊の形成に有用な薬学的に
受容可能な物質が非治療上活性で非薬学的に活性な物質のとき、この薬学的に受
容可能な物質は、通例の添加剤または賦形剤（例えば、ラクトース（これには、
含水ラクトースおよび無水ラクトースの両方が含まれる）など）であり得る。し
かしながら、同じプロセスは、この薬学的に活性な物質などでも実行できるので
、この薬学的に活性な物質は、伝統的な固形キャリアか、または本発明に方法に
従って製造された固形キャリアのいずれかで凝塊にできる。これらの方法を使用
して生成される薬学的に活性な物質は、制御された粒径分布および制御された非
晶質含量の両方を有し、また、追加の固形キャリアなしで、および／または他の
薬学的に活性な試薬（この方法または別の方法で治療されるもの）で凝塊を形成
するのに使用できる。
受容可能な物質が非治療上活性で非薬学的に活性な物質のとき、この薬学的に受
容可能な物質は、通例の添加剤または賦形剤（例えば、ラクトース（これには、
含水ラクトースおよび無水ラクトースの両方が含まれる）など）であり得る。し
かしながら、同じプロセスは、この薬学的に活性な物質などでも実行できるので
、この薬学的に活性な物質は、伝統的な固形キャリアか、または本発明に方法に
従って製造された固形キャリアのいずれかで凝塊にできる。これらの方法を使用
して生成される薬学的に活性な物質は、制御された粒径分布および制御された非
晶質含量の両方を有し、また、追加の固形キャリアなしで、および／または他の
薬学的に活性な試薬（この方法または別の方法で治療されるもの）で凝塊を形成
するのに使用できる。
【００２２】 本発明は、薬学的に活性な物質および／または固形キャリア粒子（それらのす
くなくとも１つは、本発明に従って生成される）を凝塊にすることにより生成さ
れた凝塊に関する。
くなくとも１つは、本発明に従って生成される）を凝塊にすることにより生成さ
れた凝塊に関する。
【００２３】 （好ましい実施形態の詳細な説明） 本発明に従って、「薬学的に受容可能な物質」との用語は、薬学的に活性な物
質または非薬学的に活性な物質のいずれかを含有できる。薬学的に活性な物質に
は、薬剤、ビタミン、ミネラル、ハーブ、栄養補助食品などが挙げられ、これら
は、それが必要な患者に投与するとき、治療上の利点を生じる。非薬学的に活性
な物質には、特に、固形キャリア、固形結合剤および他の伝統的な薬学的に受容
可能な賦形剤（これらは、一般に、投薬形状の一部として投与するとき、患者に
対して治療上の利益を示さない）を挙げることができる。本発明に従った「凝塊
」とは、一般に、さらに大きい粒子を形成する小さい粒子の凝塊を意味する。こ
れらの小さい粒子は、伝統的な結合剤により、または本発明のプロセスによって
粒子に付与される転換可能非晶質含量を結晶化することにより、共に保持できる
。
質または非薬学的に活性な物質のいずれかを含有できる。薬学的に活性な物質に
は、薬剤、ビタミン、ミネラル、ハーブ、栄養補助食品などが挙げられ、これら
は、それが必要な患者に投与するとき、治療上の利点を生じる。非薬学的に活性
な物質には、特に、固形キャリア、固形結合剤および他の伝統的な薬学的に受容
可能な賦形剤（これらは、一般に、投薬形状の一部として投与するとき、患者に
対して治療上の利益を示さない）を挙げることができる。本発明に従った「凝塊
」とは、一般に、さらに大きい粒子を形成する小さい粒子の凝塊を意味する。こ
れらの小さい粒子は、伝統的な結合剤により、または本発明のプロセスによって
粒子に付与される転換可能非晶質含量を結晶化することにより、共に保持できる
。
【００２４】 本明細書中で使用する「非晶質含量」とは、結晶質でない薬学的に受容可能な
物質の粒子の少なくとも表面の一部を意味する。「転換可能非晶質含量」とは、
薬学的に受容可能な物質の非晶質含量のうち、所定の刺激に晒すと非晶質形状か
ら結晶質形状に転換できる部分を意味する。所望の転換可能非晶質含量の量は、
意図した凝塊の特徴ならびに処理する程度および様式に関係している多数の要因
に依存し得る。転換可能非晶質含量の量はまた、使用する刺激に関係している。
本発明に従って生成される微粒子は、１つの刺激に対して、他の刺激に対するよ
りも多くの量の転換可能非晶質含量を有し得る。従って、所望の転換可能非晶質
含量は、処理の程度および／または使用する刺激を支配できる。ある薬剤は、第
一の刺激を使用するなら、あまりに多くの転換可能非晶質含量を有し得ないが、
他のいくらかの刺激を使用するなら、所望レベルの転換可能非晶質含量を有し得
る。
物質の粒子の少なくとも表面の一部を意味する。「転換可能非晶質含量」とは、
薬学的に受容可能な物質の非晶質含量のうち、所定の刺激に晒すと非晶質形状か
ら結晶質形状に転換できる部分を意味する。所望の転換可能非晶質含量の量は、
意図した凝塊の特徴ならびに処理する程度および様式に関係している多数の要因
に依存し得る。転換可能非晶質含量の量はまた、使用する刺激に関係している。
本発明に従って生成される微粒子は、１つの刺激に対して、他の刺激に対するよ
りも多くの量の転換可能非晶質含量を有し得る。従って、所望の転換可能非晶質
含量は、処理の程度および／または使用する刺激を支配できる。ある薬剤は、第
一の刺激を使用するなら、あまりに多くの転換可能非晶質含量を有し得ないが、
他のいくらかの刺激を使用するなら、所望レベルの転換可能非晶質含量を有し得
る。
【００２５】 転換可能非晶質含量は、公知方法（例えば、Ｘ線粉末回折、示差走査熱量測定
、溶液熱量測定など）により、測定できる。これらは、さらに好ましくは、例え
ば、Ｔｈｅｒｍｏｍｅｔｒｉｃｓ ２２７７ Ｔｈｅｒｍａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ
Ｍｏｎｉｔｏｒ （Ｔｈｅｒｍｏｍｅｔｒｉｃｓ ＡＢ, Ｓｗｅｄｅｎ）を使用
することによる、等温マイクロ熱量測定を挙げることができ、この場合、転換可
能非晶質含量は、その微粒子の特定の結晶化熱を測定することにより、ジュール
／グラムによって定量できる。製造業者により提供された方法を使用して、非晶
質含量を有する既知量の物質は、約３８％の相対湿度（「ＲＨ」）の環境（これ
は、２５℃で、ヨウ化ナトリウムの飽和溶液により発生する）に晒され、発生す
る熱は、時間に対してプロットされる。
、溶液熱量測定など）により、測定できる。これらは、さらに好ましくは、例え
ば、Ｔｈｅｒｍｏｍｅｔｒｉｃｓ ２２７７ Ｔｈｅｒｍａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ
Ｍｏｎｉｔｏｒ （Ｔｈｅｒｍｏｍｅｔｒｉｃｓ ＡＢ, Ｓｗｅｄｅｎ）を使用
することによる、等温マイクロ熱量測定を挙げることができ、この場合、転換可
能非晶質含量は、その微粒子の特定の結晶化熱を測定することにより、ジュール
／グラムによって定量できる。製造業者により提供された方法を使用して、非晶
質含量を有する既知量の物質は、約３８％の相対湿度（「ＲＨ」）の環境（これ
は、２５℃で、ヨウ化ナトリウムの飽和溶液により発生する）に晒され、発生す
る熱は、時間に対してプロットされる。
【００２６】 そのように測定した結晶化熱は、全結晶化プロセス中に一定量の微粒子（これ
は、転換可能非晶質含量を有する）により発生する全ての熱である。発生する全
熱は、非晶質形態から結晶形態への移行中に発生する熱だけでなく、適用する場
合、この移行前の水分吸収中に発生する熱を挙げることができる。
は、転換可能非晶質含量を有する）により発生する全ての熱である。発生する全
熱は、非晶質形態から結晶形態への移行中に発生する熱だけでなく、適用する場
合、この移行前の水分吸収中に発生する熱を挙げることができる。
【００２７】 それゆえ、微粒子の転換可能非晶質含量は、特定の刺激に晒したときのその微
粒子の結晶化熱に相当しており、これは、ジュール／グラムで測定される。結晶
の相対熱が高い程、転換可能非晶質含量の程度が高くなる。無水ラクトースにつ
いては、約４５ジュール／グラムが、おおよそ、１００％の非晶質含量に等しい
。３．２〜６ジュール／グラムの測定した熱は、おおよそ、約７％と約１３％と
の間の非晶質含量に等しい。
粒子の結晶化熱に相当しており、これは、ジュール／グラムで測定される。結晶
の相対熱が高い程、転換可能非晶質含量の程度が高くなる。無水ラクトースにつ
いては、約４５ジュール／グラムが、おおよそ、１００％の非晶質含量に等しい
。３．２〜６ジュール／グラムの測定した熱は、おおよそ、約７％と約１３％と
の間の非晶質含量に等しい。
【００２８】 本明細書中で使用する「刺激」とは、好ましくは、湿気である。しかしながら
、他の刺激には、温度、溶媒蒸気などを挙げることができるが、これらに限定さ
れない。湿気を使用するとき、その相対湿度および暴露時間は、この転換可能非
晶質含量の所望の転換度を与えるように、調整すべきである。
、他の刺激には、温度、溶媒蒸気などを挙げることができるが、これらに限定さ
れない。湿気を使用するとき、その相対湿度および暴露時間は、この転換可能非
晶質含量の所望の転換度を与えるように、調整すべきである。
【００２９】 本発明に従って生成される凝塊は、他の微粒子または賦形剤と共にまたはそれ
らなしで、本発明に従って調製される少なくとも１種の薬学的に受容可能な物質
の複数の粒子から製造できる。例えば、本発明に従って処理した薬学的に受容可
能な物質が、薬学的に活性な物質または薬剤である場合、凝塊形成で使用される
他の物質のいずれかが転換可能非晶質含量を含有している必要はない。しかしな
がら、１種またはそれ以上の異なる種類の粒子を使用することが有利であり得、
それらの全ては、本発明に従って生成され、従って、全ては、制御された粒径分
布および転換可能非晶質含量を有する。
らなしで、本発明に従って調製される少なくとも１種の薬学的に受容可能な物質
の複数の粒子から製造できる。例えば、本発明に従って処理した薬学的に受容可
能な物質が、薬学的に活性な物質または薬剤である場合、凝塊形成で使用される
他の物質のいずれかが転換可能非晶質含量を含有している必要はない。しかしな
がら、１種またはそれ以上の異なる種類の粒子を使用することが有利であり得、
それらの全ては、本発明に従って生成され、従って、全ては、制御された粒径分
布および転換可能非晶質含量を有する。
【００３０】 本発明に従って生成された薬学的に活性な物質の凝塊を、他の結合剤または賦
形剤なしで、本発明に従って生成することもまた、可能である。それに加えて、
本発明に従って、第一の薬学的に活性な物質を処理して、特定の粒径分布および
転換可能非晶質含量を得る場合、それは、第二の薬剤（本発明に従って処理され
ていないもの）で凝塊できる。第一の薬剤は、本質的に、固形結合剤／キャリア
として機能できる。
形剤なしで、本発明に従って生成することもまた、可能である。それに加えて、
本発明に従って、第一の薬学的に活性な物質を処理して、特定の粒径分布および
転換可能非晶質含量を得る場合、それは、第二の薬剤（本発明に従って処理され
ていないもの）で凝塊できる。第一の薬剤は、本質的に、固形結合剤／キャリア
として機能できる。
【００３１】 凝塊は、錠剤、カプセルまたは他の伝統的な投薬形態の形状で使用できるか、
または、例えば、経口吸入療法で、直接投与できる。凝塊は、いずれかの既知の
様式で生成できるが、好ましくは、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９８／４１１９３で記述
された技術で生成され、この教本の内容は、本明細書中で参考として援用されて
いる。このプロセスは、一般に、前述の発明の序説の項で、記述されている。
または、例えば、経口吸入療法で、直接投与できる。凝塊は、いずれかの既知の
様式で生成できるが、好ましくは、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９８／４１１９３で記述
された技術で生成され、この教本の内容は、本明細書中で参考として援用されて
いる。このプロセスは、一般に、前述の発明の序説の項で、記述されている。
【００３２】 本発明に従った「固形キャリア」とは、それと共に薬剤または薬学的に活性な
物質が凝塊できる賦形剤である。この固形キャリアは、例えば、固形キャリアに
与えられた転換可能非晶質含量およびその結晶形状への引き続いた転換の際に凝
塊粒子を結合する手段として十分に利用する場合、固形結合剤として作用し得る
。もし、伝統的な結合システムを使用するなら、またはこの薬剤が全転換可能非
晶質含量を与えるなら、さらに一般的な用語「固形キャリア」がずっと適切であ
る。
物質が凝塊できる賦形剤である。この固形キャリアは、例えば、固形キャリアに
与えられた転換可能非晶質含量およびその結晶形状への引き続いた転換の際に凝
塊粒子を結合する手段として十分に利用する場合、固形結合剤として作用し得る
。もし、伝統的な結合システムを使用するなら、またはこの薬剤が全転換可能非
晶質含量を与えるなら、さらに一般的な用語「固形キャリア」がずっと適切であ
る。
【００３３】 本発明に従った固形キャリアの粒子は、好ましくは、約１〜約２０ジュール／
グラムの間の範囲の所定の転換可能非晶質含量および５μｍ以下の粒子が少なく
とも６０容量％の粒径分布を有するように、生成される。さらに好ましくは、こ
の固形キャリアの粒子は、約２〜約１６ジュール／グラムの間の範囲の所定の転
換可能非晶質含量および５μｍ以下の粒子が少なくとも７０容量％の粒径分布を
有する。最も好ましくは、この固形キャリアの粒子は、約３．８〜約７ジュール
／グラムの間の範囲の所定の転換可能非晶質含量および５μｍ以下の粒子が少な
くとも８０容量％の粒径分布を有する。
グラムの間の範囲の所定の転換可能非晶質含量および５μｍ以下の粒子が少なく
とも６０容量％の粒径分布を有するように、生成される。さらに好ましくは、こ
の固形キャリアの粒子は、約２〜約１６ジュール／グラムの間の範囲の所定の転
換可能非晶質含量および５μｍ以下の粒子が少なくとも７０容量％の粒径分布を
有する。最も好ましくは、この固形キャリアの粒子は、約３．８〜約７ジュール
／グラムの間の範囲の所定の転換可能非晶質含量および５μｍ以下の粒子が少な
くとも８０容量％の粒径分布を有する。
【００３４】 これらの同じ範囲の転換可能非晶質含量および粒径分布はまた、薬学的に活性
な物質の粒子に適用できる。しかしながら、好ましくは、薬学的に活性な物質の
粒径分布は、固形キャリアの粒径分布よりも微細である。好ましくは、本発明に
従って生成された薬学的に活性な物質の粒子は、５μｍ以下の粒子が約８０容量
％の粒径分布を有する。さらに好ましくは、その薬剤成分は、５μｍ以下の粒子
が少なくとも９０容量％の粒径分布を有する。
な物質の粒子に適用できる。しかしながら、好ましくは、薬学的に活性な物質の
粒径分布は、固形キャリアの粒径分布よりも微細である。好ましくは、本発明に
従って生成された薬学的に活性な物質の粒子は、５μｍ以下の粒子が約８０容量
％の粒径分布を有する。さらに好ましくは、その薬剤成分は、５μｍ以下の粒子
が少なくとも９０容量％の粒径分布を有する。
【００３５】 特定の転換可能非晶質含量および粒径分布を有する粒子を、異なる転換可能非
晶質含量および粒径分布を有する他の粒子と混合するとき、このシステムの転換
可能非晶質含量および粒径分布は、比例的に変わることに注目せよ。粒径および
粒径分布は、業界で既知でかつ使用されている多くの技術のいずれかにより、決
定できる。これらには、製造業者が提示した標準的な技術を使用して、ＲＯＤＯ
Ｓ Ｄｒｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｓｐｅｒｓｅｒ付きのＳｙｍｐａｔｅｃ ＨＥＬ
ＯＳ Ｌａｓｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ Ａｎａ
ｌｙｚｅｒを使用することを挙げることができる。この装置は、Ｓｙｍｐａｔｅ
ｃ, Ｉｎｃ. ｏｆ Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ, Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ ＵＳＡ．から入
手できる。
晶質含量および粒径分布を有する他の粒子と混合するとき、このシステムの転換
可能非晶質含量および粒径分布は、比例的に変わることに注目せよ。粒径および
粒径分布は、業界で既知でかつ使用されている多くの技術のいずれかにより、決
定できる。これらには、製造業者が提示した標準的な技術を使用して、ＲＯＤＯ
Ｓ Ｄｒｙ Ｐｏｗｄｅｒ Ｄｉｓｐｅｒｓｅｒ付きのＳｙｍｐａｔｅｃ ＨＥＬ
ＯＳ Ｌａｓｅｒ Ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ Ａｎａ
ｌｙｚｅｒを使用することを挙げることができる。この装置は、Ｓｙｍｐａｔｅ
ｃ, Ｉｎｃ. ｏｆ Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ, Ｎｅｗ Ｊｅｒｓｅｙ ＵＳＡ．から入
手できる。
【００３６】 本発明に従って処理した薬剤および固形キャリアの両方を含有する薬学的に受
容可能な微粒子物質から凝塊を形成するとき、微粒子の両方が上述の粒径分布お
よび転換可能非晶質含量の範囲内に入る必要はない。しかしながら、両方共、記
述した基準に合うのが望まれ得る。
容可能な微粒子物質から凝塊を形成するとき、微粒子の両方が上述の粒径分布お
よび転換可能非晶質含量の範囲内に入る必要はない。しかしながら、両方共、記
述した基準に合うのが望まれ得る。
【００３７】 本発明に従った薬学的に受容可能な物質には、固形キャリア／固形結合剤（例
えば、限定されないが、非治療上活性な物質（ポリヒドロキシアルデヒド、ポリ
ヒドロキシケトンおよびアミノ酸を含めて））を挙げることができる。好ましい
ポリヒドロキシアルデヒドおよびポリヒドロキシケトンには、水和した多糖類お
よび無水の多糖類があり、これには、ラクトース、グルコース、フルクトース、
ガラクトース、トレハロース、スクロース、マルトース、ラフィノース、マンニ
トール、メレチトース（ｍｅｌｅｚｉｔｏｓｅ）、デンプン、キシリトール、マ
ンニトール、ミオイノシトール、それらの誘導体などが挙げられるが、これらに
限定されない。ラクトースは、好ましい。
えば、限定されないが、非治療上活性な物質（ポリヒドロキシアルデヒド、ポリ
ヒドロキシケトンおよびアミノ酸を含めて））を挙げることができる。好ましい
ポリヒドロキシアルデヒドおよびポリヒドロキシケトンには、水和した多糖類お
よび無水の多糖類があり、これには、ラクトース、グルコース、フルクトース、
ガラクトース、トレハロース、スクロース、マルトース、ラフィノース、マンニ
トール、メレチトース（ｍｅｌｅｚｉｔｏｓｅ）、デンプン、キシリトール、マ
ンニトール、ミオイノシトール、それらの誘導体などが挙げられるが、これらに
限定されない。ラクトースは、好ましい。
【００３８】 本発明に従って使用が考慮される薬学的に活性な物質には、例えば、薬剤、ビ
タミン、ミネラル、ハーブ、天然産物、栄養補助食品などが挙げられる。本発明
に従って特に好ましい薬学的に活性な物質には、コルチコステロイド（例えば、
モメタゾンフロエート、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、フルチ
カゾン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ）、デキサメタゾン、フルニソリド、トリアム
シノロン、（２２Ｒ）−６α，９α−ジフルオロ−１１β，２１−ジヒドロキシ
−１６α，１７α−プロピルメチレンジオキシ−４−プレグネン−３，２０−ジ
オン、チプレダン（ｔｉｐｒｅｄａｎｅ）など）が挙げられるが、これらに限定
されない。β−アゴニスト（β1およびβ2−アゴニストを含めて）（これには、
サルブタモール（アルブテロール）、テルブタリン、サルメテロール（ｓａｌｍ
ｅｔｅｒｏｌ）およびビトルテロールが挙げられるが、これに限定されない）も
また、使用され得る。ホルモテロール（これはまた、「エホルモテロール（ｅｆ
ｏｒｍｏｔｅｒｏｌ）」とも呼ばれる）（例えば、フマル酸塩または酒石酸塩と
して、非常に選択的で長時間効果があり気管支拡張効果のあるβ2−アドレナリ
ン作用性のアゴニストである）は、有用である。本発明に従って使用できる他の
β−アゴニストには、（２（１Ｈ）−キノリノン，８−ヒドロキシ−５−［１−
ヒドロキシ−２−［［２−（４−（メトキシフェニル）−１−メチルエチル］ア
ミノ］エチル］一塩酸塩があり、これはまた、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａ
ｃｔ Ｎｕｍｂｅｒ ＣＡＳ−１３７８８８−１１−０により同定されており、
米国特許第４，５７９，８５４号（この教本の内容は、本明細書中で参考として
援用されている）で開示されている。抗コリン作用薬（例えば、チオトロピウム
（ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ）ブロマイド、イプラトロピウムブロマイドおよびオキ
シトロピウムブロマイド）は、使用され得る。また、クロモグリケート、ネドク
ロミル（ｎｅｄｏｃｒｏｍｉｌ）ナトリウムおよびロイコトリエンアンタゴニス
ト（例えば、モンテルーカスト（ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ）、ザフィルーカスト
（ｚａｆｉｒｌｕｋａｓｔ）およびプラニウカスト（ｐｒａｎｌｕｋａｓｔ））
もまた、使用できる。バンブテロール（ｂａｍｂｕｔｅｒｏｌ）（例えば、その
塩酸塩として）、フェノテロール（例えば、その臭化水素塩として）、クレンブ
テロール（例えば、その塩酸塩として）、プロカエロール（例えば、塩酸塩とし
て）、およびブロキサテロール（ｂｒｏｘａｔｅｒｏｌ）は、非常に選択的なβ 2 −アドレナリン作用性のアゴニストであり、本発明で使用できる。これらの化
合物のいくつかは、薬学的に受容可能なエステル、塩、溶媒和物（例えば、水和
物）、またはこのようなエステルまたは塩の溶媒和物（もしあれば）の形状で、
投与できる。ラセミ混合物の両方だけでなく、１種またはそれ以上の光学異性体
もまた、考慮される。本発明による薬剤はまた、吸入可能タンパク質またはペプ
チド（例えば、インシュリン、インターフェロン、カルシトニン、副甲状腺ホル
モン、顆粒球コロニー刺激因子など）であり得る。これらの組合せ（例えば、コ
ルチコステロイドおよびβ−アゴニストの組合せ）もまた、考慮される。本発明
に従った特に好ましい薬学的に活性な試薬には、モメタゾンフロエートがある。
タミン、ミネラル、ハーブ、天然産物、栄養補助食品などが挙げられる。本発明
に従って特に好ましい薬学的に活性な物質には、コルチコステロイド（例えば、
モメタゾンフロエート、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、フルチ
カゾン（ｆｌｕｔｉｃａｓｏｎｅ）、デキサメタゾン、フルニソリド、トリアム
シノロン、（２２Ｒ）−６α，９α−ジフルオロ−１１β，２１−ジヒドロキシ
−１６α，１７α−プロピルメチレンジオキシ−４−プレグネン−３，２０−ジ
オン、チプレダン（ｔｉｐｒｅｄａｎｅ）など）が挙げられるが、これらに限定
されない。β−アゴニスト（β1およびβ2−アゴニストを含めて）（これには、
サルブタモール（アルブテロール）、テルブタリン、サルメテロール（ｓａｌｍ
ｅｔｅｒｏｌ）およびビトルテロールが挙げられるが、これに限定されない）も
また、使用され得る。ホルモテロール（これはまた、「エホルモテロール（ｅｆ
ｏｒｍｏｔｅｒｏｌ）」とも呼ばれる）（例えば、フマル酸塩または酒石酸塩と
して、非常に選択的で長時間効果があり気管支拡張効果のあるβ2−アドレナリ
ン作用性のアゴニストである）は、有用である。本発明に従って使用できる他の
β−アゴニストには、（２（１Ｈ）−キノリノン，８−ヒドロキシ−５−［１−
ヒドロキシ−２−［［２−（４−（メトキシフェニル）−１−メチルエチル］ア
ミノ］エチル］一塩酸塩があり、これはまた、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａ
ｃｔ Ｎｕｍｂｅｒ ＣＡＳ−１３７８８８−１１−０により同定されており、
米国特許第４，５７９，８５４号（この教本の内容は、本明細書中で参考として
援用されている）で開示されている。抗コリン作用薬（例えば、チオトロピウム
（ｔｉｏｔｒｏｐｉｕｍ）ブロマイド、イプラトロピウムブロマイドおよびオキ
シトロピウムブロマイド）は、使用され得る。また、クロモグリケート、ネドク
ロミル（ｎｅｄｏｃｒｏｍｉｌ）ナトリウムおよびロイコトリエンアンタゴニス
ト（例えば、モンテルーカスト（ｍｏｎｔｅｌｕｋａｓｔ）、ザフィルーカスト
（ｚａｆｉｒｌｕｋａｓｔ）およびプラニウカスト（ｐｒａｎｌｕｋａｓｔ））
もまた、使用できる。バンブテロール（ｂａｍｂｕｔｅｒｏｌ）（例えば、その
塩酸塩として）、フェノテロール（例えば、その臭化水素塩として）、クレンブ
テロール（例えば、その塩酸塩として）、プロカエロール（例えば、塩酸塩とし
て）、およびブロキサテロール（ｂｒｏｘａｔｅｒｏｌ）は、非常に選択的なβ 2 −アドレナリン作用性のアゴニストであり、本発明で使用できる。これらの化
合物のいくつかは、薬学的に受容可能なエステル、塩、溶媒和物（例えば、水和
物）、またはこのようなエステルまたは塩の溶媒和物（もしあれば）の形状で、
投与できる。ラセミ混合物の両方だけでなく、１種またはそれ以上の光学異性体
もまた、考慮される。本発明による薬剤はまた、吸入可能タンパク質またはペプ
チド（例えば、インシュリン、インターフェロン、カルシトニン、副甲状腺ホル
モン、顆粒球コロニー刺激因子など）であり得る。これらの組合せ（例えば、コ
ルチコステロイドおよびβ−アゴニストの組合せ）もまた、考慮される。本発明
に従った特に好ましい薬学的に活性な試薬には、モメタゾンフロエートがある。
【００３９】 薬剤または固形キャリアのいずれか（または両方）に対して１段階の微粉化プ
ロセスを使用するとするなら、所望レベルの転換可能非晶質含量および所望の粒
径分布の両方を再現的に達成することは困難である。これは、複数のバッチの処
理物質が必要な場合の製造設定において、特に当てはまる。微粉化機での暴露時
間が長くなるほど、細かい粒子が得られるが、非晶質含量が高くなる。暴露時間
が短くなると、正しい非晶質含量が得られる場合もあるが、必ずしも、所望の粒
径分布にはなり得ない。
ロセスを使用するとするなら、所望レベルの転換可能非晶質含量および所望の粒
径分布の両方を再現的に達成することは困難である。これは、複数のバッチの処
理物質が必要な場合の製造設定において、特に当てはまる。微粉化機での暴露時
間が長くなるほど、細かい粒子が得られるが、非晶質含量が高くなる。暴露時間
が短くなると、正しい非晶質含量が得られる場合もあるが、必ずしも、所望の粒
径分布にはなり得ない。
【００４０】 例えば、表１は、１段階微粉化プロセスおよびＭＩＣＲＯＮ−ＭＡＳＴＥＲ（
登録商標）４インチ（１００ｃｍ）直径Ｊｅｔ Ｐｕｌｖｅｒｉｚｅｒ（これは
、Ｊｅｔ Ｐｕｌｖｅｒｉｚｅｒ Ｃｏ． ｏｆ Ｐａｌｍｙｒａ，Ｎｅｗ Ｊ
ｅｒｓｅｙ ＵＳＡから入手できる）を使用して無水ラクトースを微粉化するこ
とから得られるデータを提示する。この装置では、粉末化した給送材料の蒸気は
、丸い壁を有するチャンバに入るにつれて、高圧気体流れに衝突する；粒子は、
互いにおよび壁と幾多の衝突を受けて、これらの粒子がチャンバの出口に到達す
る前に、粒径が低下する。気体圧力［これは、本明細書中では、１平方インチゲ
ージ（ｐｓｉｇ）あたりのポンドおよび１平方メートルあたりのニュートン（Ｎ
／ｍ2）の両方の単位で表わされる］および粉体給送速度は、最終粒径に影響を
与える重要なパラメータである。 （表１）
登録商標）４インチ（１００ｃｍ）直径Ｊｅｔ Ｐｕｌｖｅｒｉｚｅｒ（これは
、Ｊｅｔ Ｐｕｌｖｅｒｉｚｅｒ Ｃｏ． ｏｆ Ｐａｌｍｙｒａ，Ｎｅｗ Ｊ
ｅｒｓｅｙ ＵＳＡから入手できる）を使用して無水ラクトースを微粉化するこ
とから得られるデータを提示する。この装置では、粉末化した給送材料の蒸気は
、丸い壁を有するチャンバに入るにつれて、高圧気体流れに衝突する；粒子は、
互いにおよび壁と幾多の衝突を受けて、これらの粒子がチャンバの出口に到達す
る前に、粒径が低下する。気体圧力［これは、本明細書中では、１平方インチゲ
ージ（ｐｓｉｇ）あたりのポンドおよび１平方メートルあたりのニュートン（Ｎ
／ｍ2）の両方の単位で表わされる］および粉体給送速度は、最終粒径に影響を
与える重要なパラメータである。 （表１）
【００４１】
【表１】 「Ｅ」は、１０の指数部を示し、例えば、６．９Ｅ５＝６．９・１０5である
。この命名法は、本明細書全体にわたって、データ提示で使用される。
。この命名法は、本明細書全体にわたって、データ提示で使用される。
【００４２】 表１で示した１３個のバッチのうち、バッチ１０、１１および１２だけが、標
的粒径の範囲外であった。しかしながら、バッチ１０、１１および１２だけが、
許容できるレベルの特定の結晶化熱（転換可能非晶質含量の尺度）を有していた
。従って、特に、バッチからバッチへと１段階の微粉化プロセスを使用すること
により、所望範囲の非晶質含量および所望の粒径分布の両方を確実に達成するこ
とは困難である。本発明は、この微粉化プロセスを少なくとも２つの独立した工
程に分けることにより、この問題を解決する。第一工程では、微粒子物質は、所
定の中間粒径分布に微粉化される。この微粉化プロセスでは、一定レベルの非晶
質含量が得られる。
的粒径の範囲外であった。しかしながら、バッチ１０、１１および１２だけが、
許容できるレベルの特定の結晶化熱（転換可能非晶質含量の尺度）を有していた
。従って、特に、バッチからバッチへと１段階の微粉化プロセスを使用すること
により、所望範囲の非晶質含量および所望の粒径分布の両方を確実に達成するこ
とは困難である。本発明は、この微粉化プロセスを少なくとも２つの独立した工
程に分けることにより、この問題を解決する。第一工程では、微粒子物質は、所
定の中間粒径分布に微粉化される。この微粉化プロセスでは、一定レベルの非晶
質含量が得られる。
【００４３】 もし、これらの中間粒子が、次いで、直ちに、微粉化機に再導入されるなら、
それらの粒径は、許容できるレベルまで小さくされ得る。しかしながら、得られ
る非晶質含量の程度は、許容できない程に高くなる。表１では、許容できる粒径
分布を有するバッチの全ては、望ましいよりも高い程度の特定の結晶化熱（すな
わち、非晶質含量）を有していたことに注目せよ。
それらの粒径は、許容できるレベルまで小さくされ得る。しかしながら、得られ
る非晶質含量の程度は、許容できない程に高くなる。表１では、許容できる粒径
分布を有するバッチの全ては、望ましいよりも高い程度の特定の結晶化熱（すな
わち、非晶質含量）を有していたことに注目せよ。
【００４４】 「粒径分布」または所望粒径分布は、その粒径が一定範囲に入るという意味で
あると解釈すべきであり、ここで、１バッチの粒子の少なくとも特定割合は、容
量で測定するとき、最大特定サイズを有する。「微粉化する」、「微粉化」およ
び「微粉化すること」との用語は、所望レベルの粒径低下を生じる任意のプロセ
スを包含すると解釈すべきである。微粉化は、本明細書中では、ジェット粉砕機
を使用して達成できたものの、所望の粒径分布を生じかつ一定量の非晶質含量を
与えることができる任意の他の装置もまた、使用できる。事実、これは、他の伝
統的な微粉発生装置（例えば、ミリング、噴霧乾燥またはボールミリング）を使
用して、達成できる。Ｂｒｉｇｇｎｅｒ, Ｂｕｃｋｔｏｎ, Ｂｙｓｔｒｏｍ ａ
ｎｄ Ｄａｒｃｙ、「Ｔｈｅ Ｕｓｅ ｏｆ Ｉｓｏｔｈｅｒｍａｌ Ｍｉｃｒｏｃ
ａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ ｉｎ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ Ｃ
ｒｙｓｔａｌｌｉｎｉｔｙ Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｄｕｒｉｎｇ ｔｈｅ Ｐｒｏｃｅｓ
ｓｉｎｇ ｏｆ Ｐｏｗｄｅｒｓ」、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａ
ｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ, Ｖｏｌ. １０５, ｐｐ. １２５-１３５
（１９９４）を参照せよ。
あると解釈すべきであり、ここで、１バッチの粒子の少なくとも特定割合は、容
量で測定するとき、最大特定サイズを有する。「微粉化する」、「微粉化」およ
び「微粉化すること」との用語は、所望レベルの粒径低下を生じる任意のプロセ
スを包含すると解釈すべきである。微粉化は、本明細書中では、ジェット粉砕機
を使用して達成できたものの、所望の粒径分布を生じかつ一定量の非晶質含量を
与えることができる任意の他の装置もまた、使用できる。事実、これは、他の伝
統的な微粉発生装置（例えば、ミリング、噴霧乾燥またはボールミリング）を使
用して、達成できる。Ｂｒｉｇｇｎｅｒ, Ｂｕｃｋｔｏｎ, Ｂｙｓｔｒｏｍ ａ
ｎｄ Ｄａｒｃｙ、「Ｔｈｅ Ｕｓｅ ｏｆ Ｉｓｏｔｈｅｒｍａｌ Ｍｉｃｒｏｃ
ａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ ｉｎ ｔｈｅ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ Ｃ
ｒｙｓｔａｌｌｉｎｉｔｙ Ｉｎｄｕｃｅｄ Ｄｕｒｉｎｇ ｔｈｅ Ｐｒｏｃｅｓ
ｓｉｎｇ ｏｆ Ｐｏｗｄｅｒｓ」、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａ
ｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ, Ｖｏｌ. １０５, ｐｐ. １２５-１３５
（１９９４）を参照せよ。
【００４５】 本発明の方法は、少なくとも２つの微粉化工程の間に、「硬化」工程を差し挟
む。この中間微粒子を刺激にかけること、本明細書中で記述した例では、無水ラ
クトースを、少なくとも約４時間（この間、この微粒子は、およそ５ｃｍ厚の物
質の層またはケーク中にある）の適切な時間にわたって、２０〜２５℃で、３５
％と４５％の間の相対湿度にかけることにより、なくすことができないとしても
第一微粉化工程で得られた転換可能非晶質含量を低下できる。次いで、この中間
微粒子を再微粉化することにより、一旦、この非晶質含量が、全部または一部、
再結晶されたなら、引き続く微粉化工程で得られた追加非晶質含量の程度は、こ
の粒径および粒径分布が許容できるレベルに調節されている間、所望のパラメー
タ内に入るように制御できる。
む。この中間微粒子を刺激にかけること、本明細書中で記述した例では、無水ラ
クトースを、少なくとも約４時間（この間、この微粒子は、およそ５ｃｍ厚の物
質の層またはケーク中にある）の適切な時間にわたって、２０〜２５℃で、３５
％と４５％の間の相対湿度にかけることにより、なくすことができないとしても
第一微粉化工程で得られた転換可能非晶質含量を低下できる。次いで、この中間
微粒子を再微粉化することにより、一旦、この非晶質含量が、全部または一部、
再結晶されたなら、引き続く微粉化工程で得られた追加非晶質含量の程度は、こ
の粒径および粒径分布が許容できるレベルに調節されている間、所望のパラメー
タ内に入るように制御できる。
【００４６】 このプロセスの詳細は、大きく変えることができる。例えば、この微粉化は、
一般に、各微粉化工程間に単一の硬化工程を有する、２つの工程で起こる。しか
しながら、微粉化は、３つまたはそれ以上の工程で起こることができ、各連続し
た微紛化間では、硬化工程があり得るかまたはあり得ない。同様に、これらの硬
化工程は、多くの変数に依存して広く変化し得、その一部は、工程ごとに変わり
得る。これらの硬化工程の詳細は、暴露の持続時間、刺激の種類、温度、この暴
露を中断したときに残るケークの厚さおよび非晶質含量の程度などに関して、変
化し得る。処理する物質の素性を変えることでも、特定のプロセス条件を変え得
る；例えば、ラクトース一水和物粒子を硬化するには、無水ラクトースを硬化す
るのに使用するよりも高い湿度条件の使用が必要であり得る。
一般に、各微粉化工程間に単一の硬化工程を有する、２つの工程で起こる。しか
しながら、微粉化は、３つまたはそれ以上の工程で起こることができ、各連続し
た微紛化間では、硬化工程があり得るかまたはあり得ない。同様に、これらの硬
化工程は、多くの変数に依存して広く変化し得、その一部は、工程ごとに変わり
得る。これらの硬化工程の詳細は、暴露の持続時間、刺激の種類、温度、この暴
露を中断したときに残るケークの厚さおよび非晶質含量の程度などに関して、変
化し得る。処理する物質の素性を変えることでも、特定のプロセス条件を変え得
る；例えば、ラクトース一水和物粒子を硬化するには、無水ラクトースを硬化す
るのに使用するよりも高い湿度条件の使用が必要であり得る。
【００４７】 表２で示すように、本発明を使用して、９回の無水ラクトース微粉化実験をセ
ットで実行した。この微粉化気体圧力を、８０ｐｓｉｇ（５．５・１０5Ｎ／ｍ2 ）で固定した。 （表２）
ットで実行した。この微粉化気体圧力を、８０ｐｓｉｇ（５．５・１０5Ｎ／ｍ2 ）で固定した。 （表２）
【００４８】
【表２】 第一微粉化段階では、粒子は、５μｍ以下の粒子が約４７容量％と約６７容量
％との間の粒径分布に到達した。その後、これらの粒子を、約５ｃｍ厚の層でト
レイに配置し、そして特定の結晶化熱が約０になるまで、約２０℃と２５℃との
間の温度で、少なくとも約４時間、３５〜４５％の相対湿度に晒した。このこと
により、それ以上の転換可能非晶質含量が存在していないこと、および転換不可
能非晶質含量を除いて、全微粒子が事実上完全に結晶化したことが明らかとなっ
た。その後、これらのバッチの各々は、指定したように、種々の給送速度を使用
して、第二段階で微粉化された。微粉化の第二段階で処理された固形キャリアの
バッチの全ては、５μｍ以下の粒子が８０容量％以上の粒径分布を有していた。
それゆえ、本発明の特に好ましい局面に従って、全て許容できた。これらのバッ
チの殆どはまた、約３．８〜約７ジュール／グラムに入る特定の結晶化熱を有し
ていた。
％との間の粒径分布に到達した。その後、これらの粒子を、約５ｃｍ厚の層でト
レイに配置し、そして特定の結晶化熱が約０になるまで、約２０℃と２５℃との
間の温度で、少なくとも約４時間、３５〜４５％の相対湿度に晒した。このこと
により、それ以上の転換可能非晶質含量が存在していないこと、および転換不可
能非晶質含量を除いて、全微粒子が事実上完全に結晶化したことが明らかとなっ
た。その後、これらのバッチの各々は、指定したように、種々の給送速度を使用
して、第二段階で微粉化された。微粉化の第二段階で処理された固形キャリアの
バッチの全ては、５μｍ以下の粒子が８０容量％以上の粒径分布を有していた。
それゆえ、本発明の特に好ましい局面に従って、全て許容できた。これらのバッ
チの殆どはまた、約３．８〜約７ジュール／グラムに入る特定の結晶化熱を有し
ていた。
【００４９】 これらの結果を検証するために、本明細書中で記述した方法により、３．８Ｊ
／ｇと７Ｊ／ｇとの間の結晶化熱を有する粒子を調製する目的で、２３バッチの
追加微粉化無水ラクトースを調製した（表２、バッチ番号１９Ｃを参照）。これ
らの結果は、表３および４で示す。 （表３）
／ｇと７Ｊ／ｇとの間の結晶化熱を有する粒子を調製する目的で、２３バッチの
追加微粉化無水ラクトースを調製した（表２、バッチ番号１９Ｃを参照）。これ
らの結果は、表３および４で示す。 （表３）
【００５０】
【表３】 （表４）
【００５１】
【表４】 表３で示すように、これらのバッチの各々の特定の結晶化熱は、３．９ジュー
ル／グラムと６．６ジュール／グラムとの間に入り、すなわち、本発明に従って
最も好ましい範囲内に入った。表４で示すように、これらのバッチの各々は、粒
径分布を含んでおり、ここで、これらの粒子の８０容量％より多くは、５μｍ未
満のサイズであった。実際、全２３バッチにわたって、これらの粒径分布は、５
μｍ未満の粒子が８４．８〜９３．８容量％の範囲であった。この微粒子の実質
的に全ては、１０μｍ未満のサイズであった。
ル／グラムと６．６ジュール／グラムとの間に入り、すなわち、本発明に従って
最も好ましい範囲内に入った。表４で示すように、これらのバッチの各々は、粒
径分布を含んでおり、ここで、これらの粒子の８０容量％より多くは、５μｍ未
満のサイズであった。実際、全２３バッチにわたって、これらの粒径分布は、５
μｍ未満の粒子が８４．８〜９３．８容量％の範囲であった。この微粒子の実質
的に全ては、１０μｍ未満のサイズであった。
【００５２】 先に述べたように、ある状況では、この薬剤およびキャリアの両方を共に処理
することが望まれ得る。例えば、無水ラクトースのキャリアのみを用いて、第一
微紛化工程を行うことが、所望され得る。硬化後、この薬剤および中間微粒子の
両方を使って、所望される相対粒径に依存して、最終的な微粉化を行うことがで
きる。薬剤およびキャリアの両方を、同じ微粉化工程で、同時に処理することが
可能である。
することが望まれ得る。例えば、無水ラクトースのキャリアのみを用いて、第一
微紛化工程を行うことが、所望され得る。硬化後、この薬剤および中間微粒子の
両方を使って、所望される相対粒径に依存して、最終的な微粉化を行うことがで
きる。薬剤およびキャリアの両方を、同じ微粉化工程で、同時に処理することが
可能である。
【００５３】 この理由のために、本発明に従って凝塊を生成することが望まれ得、ここで、
単に、この薬剤は、本発明に従って処理される。凝塊は、次いで、この薬剤それ
自体から単独で、または薬剤と固形キャリアで、形成できる。この固形キャリア
は、転換可能非晶質含量を有し得るかまたは有し得ず、また、本発明に従って処
理し得るかまたは処理し得ない。あるいは、この薬剤に特定の粒径分布および転
換可能非晶質含量を与えることにより、他の薬剤（転換可能非晶質含量を含有し
ないもの）は、固形キャリアに代えて使用し得る。
単に、この薬剤は、本発明に従って処理される。凝塊は、次いで、この薬剤それ
自体から単独で、または薬剤と固形キャリアで、形成できる。この固形キャリア
は、転換可能非晶質含量を有し得るかまたは有し得ず、また、本発明に従って処
理し得るかまたは処理し得ない。あるいは、この薬剤に特定の粒径分布および転
換可能非晶質含量を与えることにより、他の薬剤（転換可能非晶質含量を含有し
ないもの）は、固形キャリアに代えて使用し得る。
【００５４】 客観的には、一定粒子に対する非晶質含量の絶対レベルが存在し得るのに対し
て、転換可能非晶質含量の量は、同一または異なり得、加える転換刺激の関数で
あり得ることを理解すべきである。湿気に関連して、薬剤は、転換可能非晶質含
量を有し得ない。しかしながら、他の一部の刺激（例えば、アルコール）に関し
て、それは、相当量の転換可能非晶質含量を含有し得る。好ましい実施形態では
、この転換可能非晶質含量の量は、刺激として湿気に関連している。
て、転換可能非晶質含量の量は、同一または異なり得、加える転換刺激の関数で
あり得ることを理解すべきである。湿気に関連して、薬剤は、転換可能非晶質含
量を有し得ない。しかしながら、他の一部の刺激（例えば、アルコール）に関し
て、それは、相当量の転換可能非晶質含量を含有し得る。好ましい実施形態では
、この転換可能非晶質含量の量は、刺激として湿気に関連している。
【００５５】 本発明に従って一般に好ましい刺激は、湿気である。湿気を使用すると、一定
温度で湿気のレベルが高くなるほど、暴露に必要な時間は短くなる。しかしなが
ら、ある程度徐々にかつ制御された転化が好ましい。転換可能非晶質含量を含有
する粒子は、全非晶質含量を転化するのに十分な時間にわたって、約３０％と約
８０％との間の相対湿度（２５℃）に晒すことができる。さらに好ましくは、こ
の転換可能非晶質含量は、約３５％と約６０％との間の相対湿度（この相対湿度
は、約２５℃で測定した）に等しい水分含量を有する大気に晒すことにより、転
化される。これは、この固形キャリアが無水ラクトースのような無水物のとき、
特に有用である。その時間量は、これらの粒子のサイズおよび密度ならびに暴露
表面積と共に、劇的に変えることができる。例えば、平坦な開放トレイ上に粒子
の薄層を配置すると、狭い容器中に同量の粒子を置くよりも、全体的に、ずっと
速い転換が生じる。ある場合には、その暴露時間は、数１０分程度必要である。
他の場合には、１日または２日必要であり得る。
温度で湿気のレベルが高くなるほど、暴露に必要な時間は短くなる。しかしなが
ら、ある程度徐々にかつ制御された転化が好ましい。転換可能非晶質含量を含有
する粒子は、全非晶質含量を転化するのに十分な時間にわたって、約３０％と約
８０％との間の相対湿度（２５℃）に晒すことができる。さらに好ましくは、こ
の転換可能非晶質含量は、約３５％と約６０％との間の相対湿度（この相対湿度
は、約２５℃で測定した）に等しい水分含量を有する大気に晒すことにより、転
化される。これは、この固形キャリアが無水ラクトースのような無水物のとき、
特に有用である。その時間量は、これらの粒子のサイズおよび密度ならびに暴露
表面積と共に、劇的に変えることができる。例えば、平坦な開放トレイ上に粒子
の薄層を配置すると、狭い容器中に同量の粒子を置くよりも、全体的に、ずっと
速い転換が生じる。ある場合には、その暴露時間は、数１０分程度必要である。
他の場合には、１日または２日必要であり得る。
【００５６】 好ましくは、無水ラクトースについては、その暴露は、６５％以下（２５℃）
の相対湿度に制御されるので、暴露しすぎについては、相対的に殆ど懸念はない
。これらの粒子の転換可能非晶質含量の全てを結晶形状に転化できるのに十分な
時間がある限り、さらに暴露を行っても、一般に、何ら問題ではない。約６５％
を超える湿気のレベルを使用する場合、しかしながら、その水蒸気は、実際には
、結合剤として作用できる。
の相対湿度に制御されるので、暴露しすぎについては、相対的に殆ど懸念はない
。これらの粒子の転換可能非晶質含量の全てを結晶形状に転化できるのに十分な
時間がある限り、さらに暴露を行っても、一般に、何ら問題ではない。約６５％
を超える湿気のレベルを使用する場合、しかしながら、その水蒸気は、実際には
、結合剤として作用できる。
【００５７】 本発明に従った現在好ましい処方は、本発明に従って処理されたモメタゾンフ
ロエートと無水ラクトースとの混合物である。このモメタゾンフロエートは、好
ましくは、５μｍ以下の粒子が少なくとも約８０容量％の粒径分布、さらに好ま
しくは、５μｍ以下の粒子が少なくとも約９０容量％の粒径分布を有する。この
無水ラクトースは、５μｍ以下の粒子が少なくとも約７０容量％の粒径分布およ
び約３．８ジュール／グラムと約７ジュール／グラムとの間の転換可能非晶質含
量（刺激としての湿気に基づいて）を有する。さらに好ましくは、これらの２つ
の成分は、１０：１〜１：１００部のモメタゾンフロエート：無水ラクトースの
比で、混合される。最も好ましくは、これらの粒子は、１部のモメタゾンフロエ
ート：約５．８部の無水ラクトースの量で、供給される。そのように混合したと
き、このシステムに対する転換可能非晶質含量の量は、３．２〜６ジュール／グ
ラムである。それゆえ、特定の微粒子に対して報告された転換可能非晶質含量の
範囲は、正確であるものの、関連した比に依存して、他の物質と混合するとき、
変わる。
ロエートと無水ラクトースとの混合物である。このモメタゾンフロエートは、好
ましくは、５μｍ以下の粒子が少なくとも約８０容量％の粒径分布、さらに好ま
しくは、５μｍ以下の粒子が少なくとも約９０容量％の粒径分布を有する。この
無水ラクトースは、５μｍ以下の粒子が少なくとも約７０容量％の粒径分布およ
び約３．８ジュール／グラムと約７ジュール／グラムとの間の転換可能非晶質含
量（刺激としての湿気に基づいて）を有する。さらに好ましくは、これらの２つ
の成分は、１０：１〜１：１００部のモメタゾンフロエート：無水ラクトースの
比で、混合される。最も好ましくは、これらの粒子は、１部のモメタゾンフロエ
ート：約５．８部の無水ラクトースの量で、供給される。そのように混合したと
き、このシステムに対する転換可能非晶質含量の量は、３．２〜６ジュール／グ
ラムである。それゆえ、特定の微粒子に対して報告された転換可能非晶質含量の
範囲は、正確であるものの、関連した比に依存して、他の物質と混合するとき、
変わる。
【００５８】 もちろん、本発明に従って生成された５μｍ以下の粒子が少なくとも８０容量
％の粒径分布、さらに好ましくは、５μｍ以下の粒子が少なくとも９０容量％を
有する薬学的に活性な物質もまた、さらに一般的に、考慮される。固形キャリア
として有用な薬学的に非活性物質が考慮され、これらは好ましくは、５μｍ以下
の粒子を少なくとも約７０容量％の粒径分布および約１ジュール／グラムと約２
０ジュール／グラムとの間の転換可能非晶質含量を有する。さらに好ましくは、
本発明の方法により生成される固形キャリアの粒子は、約２ジュール／グラムと
約１６ジュール／グラムとの間の範囲の転換可能非晶質含量の量、最も好ましく
は、約３．８ジュール／グラムと約７ジュール／グラムとの間の範囲の転換可能
非晶質含量の量を有する。その薬学的に活性な物質の微粒子が、５μｍ以下の粒
子が少なくとも８０容量％、さらに好ましくは、５μｍ以下の粒子が少なくとも
９０容量％の粒径分布を有する混合物、および５μｍ以下の粒子が少なくとも約
７０容量％の粒径分布を有する固形キャリアは、特に考慮される。混合した微粒
子に対する転換可能非晶質含量の量は、約２〜約１６ジュール／グラムとの間、
さらに好ましくは、３．２〜６ジュール／グラムの範囲であるべきである。
％の粒径分布、さらに好ましくは、５μｍ以下の粒子が少なくとも９０容量％を
有する薬学的に活性な物質もまた、さらに一般的に、考慮される。固形キャリア
として有用な薬学的に非活性物質が考慮され、これらは好ましくは、５μｍ以下
の粒子を少なくとも約７０容量％の粒径分布および約１ジュール／グラムと約２
０ジュール／グラムとの間の転換可能非晶質含量を有する。さらに好ましくは、
本発明の方法により生成される固形キャリアの粒子は、約２ジュール／グラムと
約１６ジュール／グラムとの間の範囲の転換可能非晶質含量の量、最も好ましく
は、約３．８ジュール／グラムと約７ジュール／グラムとの間の範囲の転換可能
非晶質含量の量を有する。その薬学的に活性な物質の微粒子が、５μｍ以下の粒
子が少なくとも８０容量％、さらに好ましくは、５μｍ以下の粒子が少なくとも
９０容量％の粒径分布を有する混合物、および５μｍ以下の粒子が少なくとも約
７０容量％の粒径分布を有する固形キャリアは、特に考慮される。混合した微粒
子に対する転換可能非晶質含量の量は、約２〜約１６ジュール／グラムとの間、
さらに好ましくは、３．２〜６ジュール／グラムの範囲であるべきである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ， ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ (72)発明者 ヤン， ツォン−トー アメリカ合衆国 ニュージャージー 07059， ワーレン， オールド ファー ム ロード ９ (72)発明者 ユ， スティーブン ケイ． シー． アメリカ合衆国 ニュージャージー 08876， ソマービル， ショショニ ウ ェイ 17 (72)発明者 エックハート， チャールズ ジー． アメリカ合衆国 ニュージャージー 07076， スコッチ プレインズ， ビレ ッジ パーク コート ９ (72)発明者 ミッチェル， マイケル ビー． アメリカ合衆国 ニュージャージー 07920， バスキング リッジ， オール ド コーチ ロード 20 Ｆターム(参考） 4B048 PE02 PQ00 4C076 AA29 AA93 BB01 CC04 CC15 CC30 DD67 GG02 GG04 4C084 AA17 MA43 MA52 NA10 ZA59 ZB11 4C086 AA01 DA10 MA03 MA05 MA43 MA52 NA10 ZA59 ZB11 ZC08 4C206 AA01 FA14 KA01 MA03 MA05 MA63 MA72 NA10 ZA59 ZB11 ZC08
Claims (13)
- 【請求項１】 微粒子物質を生成する方法であって、該方法は、以下： 第一粒径分布を有する粒子状物質を微粉化して、増大した非晶質含量を有する
該中間粒子が生じる様式で、第二粒径分布を有する中間粒子を形成する工程であ
って、該第二粒径分布は、該第一粒径分布とは異なる、工程； 該中間粒子を硬化して、その非晶質含量を少なくする工程；および 該硬化した中間粒子を再微粉化して、第三粒径分布を有する粒子を形成する工
程であって、該再微粉化粒子は、該硬化した中間粒子よりも多い非晶質含量を有
する、工程、 を包含する、方法。 - 【請求項２】 前記再微粉化粒子が、固形キャリアを含み、該固形キャリア
が、約５μｍ以下の粒子が少なくとも約６０容量％の粒径分布および約１ジュー
ル／グラムと約２０ジュール／グラムとの間の結晶化熱に相当する所定の転換可
能非晶質含量を有する、請求項１に記載の方法。 - 【請求項３】 前記再微粉化粒子が、固形キャリアを含み、該固形キャリア
が、約５μｍ以下の粒子が少なくとも約７０容量％の粒径分布および約２ジュー
ル／グラムと約１６ジュール／グラムとの間の結晶化熱に相当する所定の転換可
能非晶質含量を有する、請求項１に記載の方法。 - 【請求項４】 前記再微粉化粒子が、固形キャリアであり、該固形キャリア
が、約５μｍ以下の粒子が少なくとも約８０容量％の粒径分布および約３．８ジ
ュール／グラムと約７ジュール／グラムとの間の結晶化熱に相当する所定の転換
可能非晶質含量を有する、請求項１に記載の方法。 - 【請求項５】 前記粒子状物質が、ラクトースを含有する、請求項１に記載
の方法。 - 【請求項６】 前記粒子状物質が、ラクトースを含有する、請求項４に記載
の方法。 - 【請求項７】 前記粒子状物質が、薬学的に活性な物質を含有し、そして前
記粒子状物質が、約５μｍ以下の粒子が少なくとも約８０容量％の粒径分布およ
び約１ジュール／グラムと約２０ジュール／グラムとの間の所定の非晶質含量を
有する、請求項１に記載の方法。 - 【請求項８】 前記薬学的に活性な物質が、モメタゾンフロエートを含有す
る、請求項７に記載の方法。 - 【請求項９】 前記薬学的に活性な物質が、エホルモテロールの塩を含有す
る、請求項７に記載の方法。 - 【請求項１０】 粒子混合物であって、該粒子混合物は、以下： 粒子状固形キャリアであって、該固形キャリアは、５μｍ以下の粒子が少なく
とも約７０容量％の粒径分布を有する、固形キャリア；および モノメタゾンフロエートの粒子であって、該粒子は、５μｍ以下の粒子が少な
くとも約８０容量％の粒径分布を有する、粒子、を含有し； ここで、該粒子混合物に対する転換可能非晶質含量の全量は、約３．２〜約６ジ
ュール／グラムの範囲の結晶化熱に相当している、 粒子混合物。 - 【請求項１１】 粒子混合物であって、該粒子混合物は、以下： 粒子状固形キャリアであって、該固形キャリアは、５μｍ以下の粒子が少なく
とも約７０容量％の粒径分布を有する、固形キャリア；および 薬学的に活性な物質の粒子であって、該粒子は、５μｍ以下の粒子が少なくと
も約８０容量％の粒径分布を有する、粒子、を含有し； ここで、該粒子混合物に対する転換可能非晶質含量の全量は、約２〜約１６ジュ
ール／グラムの範囲の結晶化熱に相当している、 粒子混合物。 - 【請求項１２】 粒子混合物であって、該粒子混合物は、以下： 粒子状固形キャリアであって、該固形キャリアは、５μｍ以下の粒子が少なく
とも約７０容量％の粒径分布を有する、固形キャリア；および エホルモテロール塩の粒子であって、該粒子は、５μｍ以下の粒子が少なくと
も約８０容量％の粒径分布を有する、粒子、を含有し； ここで、該固形粒子混合物に対する転換可能非晶質含量の全量は、約２〜約１６
ジュール／グラムの範囲の結晶化熱に相当している、 粒子混合物。 - 【請求項１３】 粒子混合物であって、該粒子混合物は、以下： 粒子状固形キャリアであって、該固形キャリアは、５μｍ以下の粒子が少なく
とも約７０容量％の粒径分布を有する、固形キャリア；および モノメタゾンフロエート、エホルモテロール塩およびそれらの組合せからなる
群から選択される薬剤の粒子であって、該粒子は、約５μｍ以下の粒子が少なく
とも約８０容量％の粒径分布を有する、粒子、を含有し； ここで、該粒子混合物に対する転換可能非晶質含量の全量は、約２〜約１６ジュ
ール／グラムの範囲の結晶化熱に相当している、 粒子混合物。
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