CN1341013A - 制造附聚颗粒的方法 - Google Patents

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Abstract

一种制备用于附聚的颗粒的方法,所述颗粒具有特定的粒径分布并含有所需的可转化非晶物质。本发明方法包括多个微粉化步骤,其中在至少两个微粉化步骤中间用一个熟化步骤隔开。在熟化步骤中,可以用刺激物例如湿气使可转化非晶物质至少部分地,在多数情况下,优选全部地结晶。

Description

制备附聚颗粒的方法
                       发明领域
从广义上说，本发明涉及附聚物的形成，涉及用于形成附聚物的粒状固体载体和/或粘合剂和/或药用活性物质，还涉及形成所述附聚物的方法及如此形成的附聚物。
具体地说，本发明涉及药物剂型设计领域，尤其是独特的固体载体和/或药用活性物质及用于将药用活性物质施用于患者的附聚剂型的制备方法。
                      发明介绍
治疗上呼吸道和下呼吸道及肺部疾病和症状的方法已知有数种。这些适应症包括，例如哮喘和鼻炎。这类技术之一包括施用某些药理活性物质或药物，例如即用形式局部施用于呼吸道的糠酸毛他松。糠酸毛他松是一种局部有效的甾类抗炎药。
口服吸入治疗是传递这类局部活性药物的方法之一。药物传递的这种形式包括将干粉药物以便捷可得的形式直接口服施用至患处以便立即见效。
然而，吸入治疗是一种要求特别高的给药系统，它包括自身的独特设计和操作问题。对于给药的精确性和可重复性的关心是这些问题之一。必须确保每次给药的药物量都相同。况且，与丸剂、胶囊和霜剂不同，口服吸入治疗不仅与其自身的剂型有关，还与药物释放装置及它们之间的相互作用有关。只要考虑非处方的鼻喷雾剂就可以理解这个问题。当人们按压普通喷雾瓶时，很难每次施用的力都相同。只要用力稍有不同，给药量就会不同。即使使用更稳定的泵型喷雾器，给药量也会变化。虽然在施用非处方鼻喷雾剂时，这种差异通常不是问题，然而当对例如哮喘等严重病症施用列性的处方药物时，应使这种差异尽可能地减至最小。过量服用药物或药物服用剂量不足的危险和这种不希望出现的偏差的后果是严重的。当给药剂量与口腔吸入治疗的常用剂量一样小时，该问题就变得更为复杂。
为解决这些问题，某些公司例如Schering Corporation开发了用于施用粉末药物的复杂和高度精确的吸入系统，例如记载于PCT国际申请WO 94/14492中的系统，该文献引入本文以供参考。所设计的这种吸入系统用一种特定大小的计量孔来计量精确剂量的粉末药物。所述孔在给药前填满药物，然后该计量孔中的所有内容物经喷嘴释于患者。而后，该计量孔再次被填满以进行下次给药。这些装置是特别设计用来尽可能地消除人为误差和机械产生的给药差异性。
虽然这类装置代表了口腔吸入治疗法的明显进步，但在某些情况下仍存在问题。这些问题通常集中于药理活性物质的性质和它们与吸入器之间的相互作用。例如某些药物不是“自由流动的”，它们难以从储库的容器中转移到计量孔进行计量，继而从吸入器中释出。其它药物可能会有静电荷问题或可能表现出无法接受程度的附着力。这类药物即使在粉末形式时也可以是“粘性的”。这些药物可能阻塞吸入器/喷雾器，影响其适当计量所需量药物的能力。这类粉末还可附着在喷雾器的喷嘴上，由此减少实际喷出的药物量。这通常被称为“阻塞”。药物还可能是“蓬松的”，使得将足量药物输送和装载到计量孔中成为困难。更糟的是，同一批材料中，不同药理活性物质的这些和其它物理性质可能不同。这可能使解决问题的努力落空。
吸入治疗中通常使用的颗粒的小粒径也可能产生相关问题。吸入治疗常包括10微米级或粒径更小的药物颗粒。这确保了药物足以渗透进入患者肺部及良好的局部覆盖度。为使这类药物分配充分，必须对药物粒径保持严格控制。然而，这种粒径的粉末十分难以操作，尤其是在需要小剂量给药时。这种粉末一般不是自由流动的并且通常较轻、呈灰粉样或蓬松状，给操作、加工和贮存带来问题。此外，难以将这些物质重复和精确地装载到吸入器的剂量孔中。因此，在操作和给药中，不仅药物的性质，而且治疗剂颗粒所需的粒径都会产生严重的问题。
一种改进细粉药物给药的方法是加入干性赋形剂，例如粉末状乳糖。然而，当需要特别小剂量的药物时，例如少于约100-500μg的药物，加入普通赋形剂可能不足以克服使用药物细颗粒产生的问题。此外，常用的干性赋形剂的粒径明显大于药物的粒径。不幸的是，这种大颗粒的使用对每次给药的药物量产生明显影响。而且，使用这类赋形剂的预期效果随着给药剂量的降低而减小。因此，颗粒残留在剂量装置中或吸药喷嘴中及其它操作问题都成为严重的问题。
或者，可将药品加工成通常自由流动性较好和体积较大的附聚物或小丸。附聚药物的方法之一记载于PCT国际申请WO 95/09616。其中，生产细粉药物，如粒径小于10μm的微粉的附聚物无需使用粘合剂。但是，可使用赋形剂形成附聚物。这些附聚物可通过粉末药物吸入器给药。
不加入粘合剂就可形成颗粒的能力对于吸入治疗具有重要意义，这相对于在附聚颗粒形成中使用水或其它传统粘合剂的其它技术具有很大优点。在配制和处理粉末时，纯药物的附聚物具有很大的优点。然而，还发现在约100-500μg或更低剂量的药物，如糠酸毛他松情况下，纯药物的附聚物可能会阻塞喷嘴并且存在给药剂量变化的问题。甚至在设计用以提供给药相对大剂量药理活性物质，如超过500μg的给药系统中，纯药物得到的附聚物仍可能存在完整性问题。这些附聚物相对柔软并且在计量期间可被压碎，由此导致给药剂量的变化。这些物质还相当容易破碎，例如在吸入器从约4英尺高处掉下时就会破碎。这在给药前就形成了更难处理的较小颗粒。事实上，最初是细小药物颗粒的难处理性使附聚化成为必需。
如果采用含粘合剂的附聚物，这类附聚物可通过如美国专利US4161516和英国专利1520247中描述的方法制备，所述专利中公开了某些粘合剂材料，包括水，用于制备口服吸入的附聚物的用途。根据其中描述的方法，在附聚前，提高某些“自身附聚的”或吸湿性微粉化药物的水分含量。将微粉中的含水量提高至所需水平后，发生附聚。非吸湿性物质须用例如其中描述的更传统的粘合剂加以粘合。同样，PCT国际申请WO 95/05805公开了一种形成附聚物的方法，其中将微粉化原料的均匀混合物用水蒸汽处理以消除任何可转化的非晶型物质，这些物质在后来可能会不稳定。用水蒸气处理后，使现存的结晶物质附聚。但是，该申请强调如果在附聚后与蒸汽接触，则产物“在吸入器中是无用的”。
Sebhatu，Elamin和Ahlneck在“水分吸着对制片性质和喷雾干燥(15％非晶型)乳糖的影响”(Pharmaceutics Research(药物研究)，Vol.11，No.9，1233-1238(1994))中论述了水分对无水乳糖的制片性质的影响。然而，这篇文章没有讨论在作为口服吸入疗法的一部分给药时附聚物的形成，或能产生可接受的“细颗粒部分”(也称之为“可吸入部分”)的附聚物的制备。
一种特别重要的附聚物形成方法公开于PCT国际申请WO 98/41193中。其中描述的发明包括一种生产附聚物的方法。该方法包括提供至少一种第一物质(通常是一种药理活性物质)的颗粒，和提供至少一种固体粘合剂或固体载体的颗粒的步骤。药物或固体粘合剂这两种颗粒的至少一种包括可转化的非晶型物质。粘合剂和/或药物中的可转化的非晶型物质在与预先选择的包括湿气在内的刺激物接触时应能转化为结晶形式。
然后在保持可转化的非晶型物质的同时，使粘合剂或载体的颗粒和药物颗粒附聚。附聚完成后，将附聚物中的可转化非晶型物质与预先选择的刺激物接触并使其转化为结晶形式。
可以预料，严格控制附聚物载体或粘合剂的性质对于附聚物的性能和药用活性物质的自由颗粒中可接受的细颗粒部分的释放能力是十分重要的。控制药物颗粒的性质也具有重要意义。需要一种不仅能提供指定粒径，而且所得粒径的分布非常窄的方法。最好是同时能提供所需量的可转化的非晶物质。非晶物质对于所得附聚物的强度、堆密度和/或硬度是十分关键的。如果非晶物质的含量太低，则附聚物的坚硬度不足以经得住包装、运输和使用。如果非晶物质的含量太高，则存在附聚物太坚硬，粉末吸入器中释放出无法接受的细颗粒部分的危险。同样，粒径和粒径分布对于精确配制附聚物以获得可接受的细颗粒部分及由于所得堆密度均匀而提供精确剂量均匀释放也是十分关键的。可惜的是，至今仍没有精确控制粒径分布和非晶物质含量的可重复生产药物和/或固体载体颗粒的方法。本发明涉及这种改进方法。
                        发明概要
本发明涉及一种颗粒物质的制备方法，该方法特别适用于生产含有药物活性物质并且优选含有固体粘合剂或固体载体的附聚物。本发明还包括用所述方法生产的颗粒。该方法包括以提高颗粒中非晶物质含量的方式将颗粒物质由初始粒径微粉化至中间粒径的步骤。所产生的非晶物质中的一些或全部是可转化的非晶物质。通过这种微粉化步骤来缩小粒径分布。之后，使微粉化颗粒在特定温度下与预定的刺激物接触，例如与调节好相对湿度的湿气接触“熟化”。这种熟化过程应进行足够的时间，以减少至少一部分，在许多情况下优选是消除颗粒中所有的非晶物质，这些非晶物质在与特定的刺激物接触时发生转化。之后，将熟化的颗粒再次微粉化，期间中间粒径的颗粒进一步变小至最终粒径。通过随后的微粉化步骤还可使可转化的非晶物质的含量达到所需水平。
所述颗粒可以是任何可药用的物质，包括药物活性物质(即，药物)或非治疗性物质，如固体载体、固体粘合剂或其它药物赋形剂。而且，颗粒可同时由两种物质组成。
换言之，本发明的颗粒制备方法包括将具有第一种粒径分布的颗粒物质微粉化至具有第二种粒径分布的中间颗粒。第二种粒径分布不同于第一种粒径分布，因为颗粒的平均粒径变得更小了。微粉化是以提高中间颗粒中非晶物质含量(相对于进行微粉化步骤前的原料颗粒而言)的方式完成的。然后，使中间颗粒熟化以减少其非晶物质。最后，将熟化后的中间颗粒再微粉化为第三种粒径分布，第三种粒径分布不同于第一或第二种粒径部分，因为颗粒的平均粒径再次变得更小。再次微粉化过的颗粒也含有含量高于熟化中间颗粒的非晶物质。因此，在第一次微粉化步骤中，颗粒中产生了非晶物质。熟化减少了在与刺激物接触时可以转化的非晶物质的量。之后，经过再次熟化，颗粒含有另外的非晶物质，优选可转化的非晶物质。
依据本发明的方法生产的固体载体颗粒中最终粒径小于或等于5μm的优选至少占体积的约60％，并且其预定的可转化非晶物质(采用在下面描述的技术，通过比结晶热测定)为约1-20焦耳/克(″J/g″或″J/克″)。固体载体颗粒中最终粒径小于或等于5μm的更优选占体积的至少约70％，并且其预定的可转化非晶物质为约2-16焦耳/克。固体载体颗粒中最终粒径小于或等于5μm的最优选占体积的至少约80％，并且其预定的可转化非晶物质为约3.8-7焦耳/克。
依据这些方法生产的药物活性物质颗粒中最终粒径小于或等于5μm的优选至少占体积的约60％，并且其预定的可转化非晶物质为约1-20焦耳/克。药物活性物质颗粒中最终粒径小于或等于5μm的更优选占体积的至少约80％，并且其预定的可转化非晶物质为约2-16焦耳/克。药物活性物质颗粒中最终粒径小于或等于5μm的最好是占体积的至少约90％。
当用这些步骤处理的用于形成附聚物的可药用物质是非治疗性、非药物活性物质时，可药用物质可以是一种普通的添加剂或赋形剂，例如乳糖(包括含水或无水乳糖)等。然而，由于对药物活性物质也可以采用相同的方法，因此药物活性物质可与传统固体载体或本发明方法生产的固体载体一起附聚。用这些方法生产的药物活性物质既具有受控的粒径分布，也含有含量受控的非晶物质，并且还可用于形成不含另外固体载体和/或含另一种药物活性物质(用或未用本发明方法处理过的)的附聚物。
本发明还涉及通过附聚药物活性物质和/或固体载体颗粒生产的附聚物，所述颗粒中的至少一种是用本发明的方法生产的。
                  优选实施方案详述
依据本发明，术语“可药用物质”包括药物活性物质或非药物活性物质。药物活性物质是药物、维生素、矿物质、草药和食品强化剂等，当给需此治疗的患者施用时，它们生产治疗作用。非药物活性物质包括固体载体、固体粘合剂和其它传统的可药用赋形剂，当作为制剂的一部分施用于患者时，它们通常不表现出治疗作用。本发明的“附聚物”通常是指较小的颗粒附聚形成的较大颗粒。这些较小颗粒可通过传统的粘合剂或通过由本发明方法使颗粒产生的可转化的非晶物质的晶化而结合在一起。
本文采用的“非晶物质”是指可药用物质颗粒的至少其表面上的非晶志部分。“可转化的非晶物质”是指当与预定的刺激物接触时，可药用物质的非晶物质中可由非晶形式转化为结晶形式的那部分。可转化的非晶物质的需要量取决于与考虑的附聚物特性以及处理程度和方式有关的多种因素。可转化的非晶物质的量还与所用的刺激物有关。按照本发明方法用一种刺激物生产的颗粒含有的可转化的非晶物质的量可能会高于用另一种刺激物生产的颗粒。因此，所需的可转化的非晶物质量可以决定处理的程度和/或使用的刺激物。如果使用一种刺激物得到的药物含有太多的可转化的非晶物质，使用其它的刺激物则可能得到所需的非晶物质含量。
可转化非晶物质的含量可通过已知方法测定，例如X射线粉末衍射、差示扫描量热法、溶液量热法和其它方法。更优选包括例如通过使用Thermometrics 2277 Thermal Activity Monitor(Thermometrics AB，Sweden)的等温微量热法，该方法通过测定颗粒的比结晶热以焦耳/克为单位定量测定可转化非晶物质含量。使用制造商提供的技术，将含非晶物质的已知数量物料与25℃的相对湿度(″RH″)为约38％的环境(通过饱和碘化钠溶液产生)接触并将放出的热量对时间作图。
由此测得的结晶热是含可转化非晶物质的颗粒在整个结晶过程中放出的总热量。该总热量不仅包括非晶形式向结晶形式转化期间放出的热量，在适当时，还包括转化前吸收水分期间放出的热量。
由此，以焦耳/克为单位测定的颗粒的可转化非晶物质含量相应于该颗粒与特定刺激物接触时放出的结晶热。相对结晶热越高，可转化非晶物质的含量也越高。对于无水乳糖而言，约45焦耳/克大概等于100％非晶物质。测得的3.2～6焦耳/克热量大约等于约7～13％非晶物质。
本文的“刺激物”优选是湿气。然而，其它刺激物包括，但不限于温度和溶剂蒸汽等。当采用湿气时，应协调相对湿度和接触时间的长短以得到所需程度的可转化非晶物质的转化。
本发明制备的附聚物可由用本发明方法制备的至少一种可药用物质的多个颗粒本身或者这些颗粒与其它颗粒或赋形剂一起制备。例如在按照本发明处理的可药用物质是药用活性物质或药物时，用于形成附聚物的任何其它物质无需含有可转化的非晶物质。但是，使用一种或多种均是按照本发明制备并因此都具有受控的粒径分布和可转化非晶物质含量的不同类型的颗粒可能有利。
依据本发明，可生产按照本发明制备的药用活性物质的附聚物，而不使用其它粘合剂或赋形剂。另外，当按照本发明处理第一种药用活性物质以得到特定粒径分布和可转化非晶物质时，可将其与第二种药物附聚，第二种药物是未经本发明方法处理的。因此，第一种药物在实质上起到了固体粘合剂/载体的作用。
附聚物可用于制备片剂、胶囊或其它传统剂型或者它们可直接，例如以口腔吸入方式口服。附聚物可以任何已知方式生产，但优选按照PCT国际申请WO98/41193中描述的技术生产，该文献引入本文以供参考。这一方法在上面的介绍部分作了一般性说明。
依据本发明，“固体载体”是一种可与药物或药用活性物质附聚的赋形剂。在例如人们试图利用固体载体所产生的可转化非晶物质并随后将其转化为结晶形式以作为结合附聚颗粒的手段时，固体载体可以起固体粘合剂的作用。如果使用传统的粘合剂系统，或者如果药物提供所有可转化非晶物质，使用更广义的术语“固体载体”更为合适。
优选生产具有如下性质的本发明固体载体颗粒：具有约1-20焦耳/克的预定量的可转化非晶物质并且粒径小于或等于5μm的颗粒至少为60％(体积)。固体载体颗粒更优选具有约2-16焦耳/克的预定量的可转化非晶物质并且粒径小于或等于5μm的颗粒至少为70％(体积)。最好是，固体载体颗粒具有约3.8-7焦耳/克的预定量的可转化非晶物质并且粒径小于或等于5μm的颗粒至少为80％(体积)。
上述可转化非晶物质的含量范围和粒径分布也适用于药用活性物质的颗粒。然而，药用活性物质的粒径分布优选比固体载体更细。按照本发明生产的药用活性物质颗粒粒径小于或等于5μm的颗粒优选至少为80％(体积)。药物成分的粒径小于或等于5μm的颗粒更优选至少为90％(体积)。
需要说明的是，当具有特定可转化非晶物质和粒径分布的颗粒与具有不同的可转化非晶物质和粒径分布的颗粒混合时，系统中可转化非晶物质和粒径分布按比例发生变化。粒径和粒径分布可通过工业上已知和使用的多种技术中的任何一种测定。这些技术包括采用制造商提供的标准技术使用具有RODOS Dry Power Disperser的Sympatec HELOS激光衍射粒径分析仪。该装置可购自美国新泽西的Sympatec，Inc.ofPrinceton。
当附聚物由包括按照本发明处理的药物和固体载体在内的可药用颗粒形成时，所述两种颗粒的粒径分布和可转化非晶物质含量不需要满足上述讨论的范围。但是，理想的是二者都符合上述讨论的标准范围。
本发明的可药用物质可包括固体载体/固体粘合剂，例如，但不限于，非治疗活性物质，包括多羟基醛、多羟基酮和氨基酸。优选的多羟基醛和多羟基酮是水合的和无水的多糖，包括，但不限于，乳糖、葡萄糖、果糖、半乳糖、海藻糖、蔗糖、麦芽糖、棉子糖、甘露糖醇、松三糖、淀粉、木糖醇、甘露醇、肌醇和它们的衍生物。优选乳糖。
用于本发明的药用活性物质包括，例如药物、维生素、草药、天然产物和食品强化剂等。特别优选的本发明药用活性物质包括，但不限于，皮质类固醇，如糠酸毛他松、二丙酸倍氯米松、布地奈德、氟替卡松、地塞米松、氟尼缩松、曲安西龙、(22R)-6α，9α-二氟-11β，21-二羟基-16α，17α-丙基亚甲二氧基-4-孕甾烯-3，20-二酮和替泼尼旦等。也可使用β-激动剂(包括β1和β2激动剂)包括，但不限于，沙丁胺醇(舒喘宁)、特布他林、沙美特罗和比托特罗。福莫特罗(也称为“eformoterol”)，如其富马酸盐或酒石酸盐形式，是一种有用的高度选择性长效β2-肾上腺素能激动剂，具有支气管解痉作用。本发明中可使用的另一种β-激动剂是2(1H)喹啉酮，8-羟基-5-[1-羟基-2-[[2-(4-(甲氧基苯基)-1-甲基乙基)氨基]乙基]-一盐酸盐，其化学文摘登记号为CAS-137888-11-O，公开于美国专利US4579854中，该文引入本文以供参考。可使用抗胆碱能剂，例如噻托溴铵、异丙托溴铵和氧托溴铵。还可使用色甘酸钠、奈多罗米钠和白三烯拮抗剂，如montelukast、zafirlukast和普仑司特。班布特罗(如其盐酸盐)、非诺特罗(如其氢溴酸盐)、克仑特罗(如其盐酸盐)、丙卡特罗(如其盐酸盐)和溴沙特罗是高度选择性的β2-肾上腺能激动剂，它们也可用于本发明。如果有的话，这些化合物中的某些可以其可药用酯、盐、溶剂化物(如水合物)或这类酯或盐的溶剂化物形式给药。也包括外消旋混合物以及一种或多种光学异构体形式。本发明的药物也可以是可吸入的蛋白质或肽，如胰岛素、干扰素、降钙素、甲状旁腺激素和粒细胞集落刺激因子等。也包括这些药物的联合用药，例如皮质类固醇和β-激动剂的联合用药。本发明特别优选的药理活性物质是糠酸毛他松。
如果试图使用一步微粉化法处理药物或固体载体(或二者)，则难以再现性地获得所需水平的可转化非晶物质和理想的粒径分布。在需要加工一批又一批物质的生产装置中，尤其如此。在微粉化设备中加工的时间越长，则得到的颗粒越细，但非晶物质的含量也越高。加工的时间越短，则可能得到含量适当的非晶物质，但粒径分布不一定符合要求。
例如，表1给出了用一步微粉化法和MICRON-MASTERTM4英寸(100cm)直径喷射粉碎机(可购自美国新泽西Palmyra的Jet PulverizerCo.)微粉化无水乳糖的数据。在该装置中，在粉末原料流进入具有圆润内壁的腔室时用高压气流对其进行冲击；在颗粒到达该腔室出口前，颗粒彼此间和颗粒与内壁之间发生无数次撞击使粒径减小。气压[本文以磅/平方英寸(psig)和牛顿/平方米(N/m2)的量度表示]和粉末进料速率是影响最终粒径的主要参数。
                               表1
批次     气压psig(N/m2) 进料速率(g/min)   比结晶热(J/g) ＜5μm颗粒的体积％
    06   100(6.9E5)*     50     12.5     93.9
    07   80(5.5E5)     50     10.8     88.6
    08   100(6.9E5)     50     13.6     91.1
    09   80(5.5E5)     50     11.6     88.7
    10   80(5.5E5)     75     6.9     78.6
    11   80(5.5E5)     100     4.8     72.8
    12   80(5.5E5)     100     5.7     71.8
    13   80(5.5E5)     50     10.8     87.6
    14   80(5.5E5)     50     13.2     85.8
    15   80(5.5E5)     50     11.8     84.0
    16   80(5.5E5)     50     12.3     87.5
    17  100(6.9E5)     75     11.9     86.3
    18  100(6.9E5)     100     9.9     80.9
                目标范围     3.8-7     ＞80％
“E”表示10的指数，如6.9E5＝6.9·105。该种方法将用于整个说明书中的数据表示。
在表1中所示的13批中，仅10、11和12批超出了期望的粒径范围。但是，也仅有10、11和12批具有可接受水平的比结晶热(一种可转化非晶物质含量的量度)。因此，使用一步微粉化方法，尤其是需要加工多批物料时，难以可靠地同时获得所需非晶物质含量范围和所需粒径分布。本发明通过将微粉化步骤分为至少两个独立的步骤解决了该问题。在第一个步骤中，将颗粒物质微粉化以获得预定的中间粒径分布。在该微粉化过程中，得到一定含量的非晶物质。
然后，如果将这些中间颗粒立即重新加入微粉化装置中，其粒径可减至可接受的水平。但是，所得的非晶物质的含量将超出可接受的水平。表1说明具有可接受粒径分布的所有批次产品的比结晶热(即，非晶物质含量)都高于所需水平。
“粒径分布”或所需粒径分布应理解为粒径落入一定的范围内，当通过体积测定时，其中至少有指定百分比的颗粒不超过指定的最大尺寸。术语“微粉化”应理解为包括导致所需水平粒径减小的任何过程。虽然本文使用喷射粉碎机完成微粉化，但应该理解也可使用能提供所需粒径分布并产生一定量非晶物质的任何其它装置。的确，本发明可使用其它传统的微粒形成装置，如磨机、喷雾干燥机或球磨机完成。参见Brigger，Buckton，Bystrom和Darcy，″等温微量热法在粉末加工过程中引发的结晶度变化研究中的应用″，International Journal ofPharmaceutics(国际药学杂志)，Vol.105，pp.125-135(1994)。
本发明的方法在至少两步微粉化中间插入“熟化”步骤。通过使中间颗粒接触刺激物，例如在本文描述的实施例中，在20-25℃下使无水乳糖与35-45％的相对湿度环境接触至少4小时的一段适宜时间(颗粒层或物料饼的厚度约为5cm)，该步骤可减少(如果没有消除的话)第一次微粉化步骤中形成的非晶物质。然后，使中间颗粒再次微粉化，一旦非晶物质全部或部分重结晶，在随后的微粉化步骤中形成的另外的非晶物质含量可被控制到所需参数范围内，同时将粒径和粒径分布调整至可接受的水平。
该方法的细节可以有很大变化。例如一般进行两步微粉化，两步微粉化的中间夹有一次熟化步骤。但微粉化也可进行三步或多步，在各接连的微粉化步骤之间可以有或没有一次熟化步骤。同样，熟化步骤也可依许多变量而有很大变化，其中的一些步骤可每步发生变化。熟化步骤的细节可由于接触时间的长短、刺激物种类、温度、物料的厚度和终止接触时剩余的非晶物质含量的不同而不同。被加工物质特性的变化也会改变某些加工条件；例如与熟化无水乳糖相比，熟化乳糖一水合物需要使用较高的湿度条件(如50-55％相对温度)。
如表2所示，用本发明进行9批无水乳糖微粉化实验。微粉化气压固定在80 psig(5.5·105N/m2)。
                                 表2
            第1步微粉化         熟化后                     第二步微粉化
 批次  气压/进料速率psig/(g/min) ＜5μm颗粒的体积％   比结晶热(J/g)  ＜5μm颗粒的体积％  批次 气压/进料速率psig/(g/min)  比结晶热(J/g)   ＜5μm颗粒的体积％
  19   80*/100   67.2     0   68.2  19-A   80*/50   9.9   95.8
 19-B   80*/75   7.3   93.0
 19-C   80*/100   5.4   89.6
  20   80*/200   51.9     0   52.4  20-A   80*/50   9.6   92.3
 20-B   80*/75   6.2   84.2
 20-C   80*/100   5.5   83.3
  21   80*/300   47.0     0    47.2  21-A   80*/50   10.7   91.9
 21-8   80*/75   7.5   84.4
 21-C   80*/100   6.6   84.4
                                          目标范围   3.8-7   ＞80％
        *5.5.105N/m2
在第一步微粉化中，粒径分布达到了小于或等于5μm的颗粒为约47～67％(体积)。之后，将颗粒放入盘中，使层厚约为5cm并在20-25℃下与35～45％RH的环境接触至少约4小时直至比结晶热趋于约零。这表明不再存在可转化的非晶物质，除了不可转化的非晶物质外整个颗粒完全是结晶性的。之后，采用指定的不同进料速率，将各批物质进行第二步微粉化。在第二步微粉化中加工过的所有各批固体载体的粒径分布中，小于或等于5μm的颗粒都多于或等于80％(体积)。在本发明的特别优选的方案中，这些粒径分布都是可接受的。大多数批次的比结晶热为3.8～7焦耳/克。
为证实这些结果，通过本文描述的方法制备了另外23批微粉化无水乳糖，目的是得到结晶热为3.8～7J/g的颗粒(见表2，第19C批)。结果示于表3和4。
                     表3
    批次   比结晶热(J/g)    批量(kg)
    2007     5.2     15
    2006     4.7     15
    2005     5.2     15
    2004     4.8     15
    LAC-14     4.6     15
    LAC-13     4.8     15
    LAC-12     5.0     15
    LAC-11     6.6     15
    LAC-10     4.6     15
    LAC-09     4.7     30
    LAC-08     5.4     15
    LAC-07     5.4     15
    LAC-06     3.9     15
    LAC-05     4.1     15
    LAC-04     5.7     30
    LAC-03     5.0     30
    LAC-02     5.3     30
    LAC-01-C     4.4     2
    LAC-27-A     5.6     45
    LAC-26-C     5.2     4.8
    LAC-24-A     5.6     15
    LAC-23-A     5.7     15
    LAC-22-A     6.5     15
    范围     3.9-6.6
                              表4
  批次                               颗粒
  体积％＜1μm   体积％＜3μm   体积％＜5μm   体积％＜10μm   中值μm
  2007   26.9   66.7   86.5   98.7   2.0
  2006   28.2   68.2   88.2   99.3   1.9
  2005   28.3   68.8   88.7   99.3   1.9
  2004   28.6   68.9   88.5   98.9   1.9
  LAC-14   25.9   67.4   88.4   99.5   2.0
  LAC-13   25.9   67.4   88.6   99.5   2.0
  LAC-12   28.8   73.7   92.3   99.7   1.8
  LAC-11   29.1   74.5   92.6   99.7   1.7
  LAC-10   27.3   71.2   90.9   99.6   1.9
  LAC-09   25.3   64.9   85.5   98.6   2.1
  LAC-08   26.3   68.9   89.7   99.5   2.0
  LAC-07   26.4   69.0   89.2   99.4   1.9
  LAC-06   24.6   66.2   87.7   99.4   2.1
  LAC-05   25.8   69.3   89.8   99.5   2.0
  LAC-04   28.4   72.0   91.2   99.7   1.8
  LAC-03   25.7   66.1   87.3   99.4   2.1
  LAC-02   25.6   65.5   86.7   99.1   2.1
 LAC-01-C   24.8   64.0   84.8   98.9   2.1
  LAC-27-A   26.2   67.3   87.9   99.3   2.0
 LAC-26-C   28.4   73.3   92.5   99.8   1.8
 LAC-24-A   26.5   75.0   93.1   99.9   1.7
 LAC-23-A   25.3   71.8   90.8   99.6   1.8
 LAC-22-A   29.5   73.6   92.3   99.7   1.7
  范围 24.6-29.5  64.0-75.8  84.8-93.8  98.6-99.9  1.7-2.1
  目标   ＞20％   ＞60％   ＞80％   ＞95％  1.5-2.5
如表3所示，各批的比结晶热为3.9～6.6焦耳/克，即，在本发明的最优选范围内。如表4所示，各批的粒径分布中粒径小于5μm的颗粒多于80％(体积)。的确，在全部23批颗粒中，粒径分布中小于5μm的颗粒为84.8～93.8％(体积)。基本上所有颗粒的粒径都小于10μm。
如前所述，在某些情况下，可能需要将药物和载体一起加工。例如，可能最好是在第一步微粉化中只对无水乳糖载体进行加工。熟化后，根据所需的相对粒径，对药物和中间颗粒一起进行最后的微粉化步骤。也可在同一微粉化步骤中同时加工药物和载体。
为此，理想的是按照本发明生产的附聚物中仅仅药物是按照本发明加工的。附聚物随后可由药物本身、只用药物、或者药物和固体载体形成。固体载体可以含或不含可转化非晶物质并且可以是或者不是按照本发明加工的。或者，为赋予药物以一定的粒径分布和可转化非晶物质，可使用另一种不含有可转化非晶物质的药物代替固体载体。
应该理解，虽然在客观上，特定颗粒的非晶物质含量是绝对的，但是可转化非晶物质的量可以相同或不同并且可以是所用的转化刺激物的函数。对于湿气而言，药物可不含可转化非晶物质。对于其它一些刺激物，例如醇，药物则可含有显著量的可转化非晶物质。在优选的方案中，可转化非晶物质的含量是相对于湿气作为刺激物而言。
本发明一般优选的刺激物是湿气。当使用湿气时，在一定温度下，湿度越高，所需的接触时间就越短。但优选逐步的和受控的转化。含可转化非晶物质的颗粒可与约30％-80％(25℃下)相对湿度的环境接触足以使非晶物质完全转化的一段时间。可转化非晶物质更优选与水含量为约35％-60％相对湿度(在约25℃下测定相对湿度)的环境接触。这种方式在固体载体是无水物，例如无水乳糖时特别有用。时间的长短可随颗粒的大小和密度及接触表面积相差很大。例如，放置在敞开平盘上的颗粒薄层进行完全转化要比狭小容器中相同量的颗粒快得多。在某些情况下，接触时间的长短需要数十分钟。在另一些情况下，可能会需要一至两天。
因为对于无水乳糖优选将接触控制在65％或更低的相对湿度(25℃下)，所以不太担心过度接触。只要接触足够的时间使颗粒的所有可转化非晶物质转化为结晶形式，可能发生的多余的接触通常不会产生任何后果。如果采用的相对湿度高于65％，那么水蒸气实际上会起粘合剂的作用。
本发明的一种优选制剂是按照本发明加工的糠酸毛他松与无水乳糖的混合物。糠酸毛他松的粒径分布优选为粒径小于或等于5μm的颗粒至少占体积的约80％，更优选占体积的约90％。粒径小于或等于5μm的无水乳糖颗粒至少占体积的约70％，并且含有约3.8～7焦耳/克的可转化非晶物质(基于湿气作为刺激物)。这两种成分优选以10∶1～1∶100的比例(糠酸毛他松的份数对无水乳糖的份数)混合。最优选以一份糠酸毛他松和5.8份无水乳糖得到的颗粒。当如此混合时，该系统中可转化非晶物质的含量为3.2～6焦耳/克。因此，虽然对于一种特定颗粒报告的可转化非晶物质的量的范围是精确的，但当与其它物质混合时，该量将随相对比例而发生变化。
当然，更一般地是考虑用本发明方法加工的粒径小于或等于5μm颗粒至少占体积的80％，更优选粒径小于或等于5μm的颗粒占体积的至少90％的药用活性物质。考虑用作固体载体的非药用活性物质的粒度分布优选小于或等于5μm的颗粒占体积的至少70％，并且含有约1～20焦耳/克的可转化非晶物质。通过本发明方法生产的这些固体载体颗粒更优选具有约2～16焦耳/克，最优选具有约3.8～7焦耳/克的可转化非晶物质。尤其优选这样的药活性物质颗粒与固体载体的混合物，其中药用活性物质的颗粒的粒径分布中小于或等于5μm的颗粒至少占体积的80％，更优选小于或等于5μm的颗粒至少占体积的90％，固体载体的粒径分布中小于或等于5μm的颗粒至少占体积的70％。该混合物颗粒中可转化非晶物质的量应为约2～16焦耳/克，更优选3.2～6焦耳/克。

Claims (22)

1、一种颗粒物质的制备方法，包括下列步骤：将具有第一种粒径分布的颗粒物质以使所述中间颗粒的非晶物质含量增高的方式微粉化至具有第二种粒径分布的中间颗粒，所述第二种粒径分布不同于第一种粒径分布；使中间颗粒熟化以减少其非晶物质含量；将熟化后的中间颗粒再微粉化，形成具有第三种粒径分布的颗粒，所述再微粉化的颗粒的非晶物质含量高于熟化的中间颗粒。
2、权利要求1的方法，其中所述再微粉化的颗粒是固体载体，其粒径分布中小于或等于5μm颗粒至少占体积的60％，并含有相应于约1～20焦耳/克结晶热的预定量的可转化非晶物质。
3、权利要求1的方法，其中所述再微粉化的颗粒包含固体载体，其粒径分布中小于或等于5μm的颗粒至少占体积的70％，并含有相应于约2～16焦耳/克结晶热的预定量的可转化非晶物质。
4、权利要求1的方法，其中所述再微粉化的颗粒包含固体载体，其粒径分布中小于或等于5μm的颗粒至少占体积的80％，并含有相应于约3.8～7焦耳/克结晶热的预定量的可转化非晶物质。
5、权利要求1的方法，其中所述颗粒物质含有乳糖。
6、权利要求4的方法，其中所述颗粒物质含有乳糖。
7、权利要求1的方法，其中所述颗粒物质含有药用活性物质并且所述颗粒物质具有小于或等于5μm的颗粒至少为约80％体积的粒径分布和约1～20焦耳/克的预定量的非晶物质。
8、权利要求7的方法，其中药用活性物质包括糠酸毛他松。
9、权利要求7的方法，其中药用活性物质包括福莫特罗的盐。
10、通过权利要求1的方法制备的颗粒物质。
11、通过权利要求2的方法制备的颗粒物质。
12、通过权利要求3的方法制备的颗粒物质。
13、通过权利要求4的方法制备的颗粒物质。
14、通过权利要求7的方法制备的颗粒物质。
15、一种颗粒混合物，其中包含：粒径分布中小于或等于5μm的颗粒至少占体积的70％的固体载体颗粒；和小于或等于5μm的颗粒至少占体积的80％的糠酸毛他松颗粒；其中所述颗粒混合物中可转化非晶物质的总量相应于约3.2～6焦耳/克的结晶热。
16、权利要求15的颗粒混合物，其中所述糠酸毛他松颗粒的粒径分布中小于或等于5μm的颗粒至少占体积的90％。
17、一种颗粒混合物，其中包含：粒径分布中小于或等于5μm的颗粒至少占体积的70％的固体载体颗粒；和小于或等于5μm的颗粒至少占体积的80％的药用活性物质颗粒；其中所述颗粒混合物中可转化非晶物质的总量相应于约2～16焦耳/克的结晶热。
18、权利要求17的颗粒混合物，其中所述糠酸毛他松颗粒的粒径分布中小于或等于5μm颗粒至少占体积的90％。
19、一种颗粒混合物，其中包含：粒径分布中小于或等于5μm的颗粒至少占体积的70％的固体载体颗粒；和小于或等于5μm颗粒至少占体积的80％的福莫特罗盐颗粒；其中所述颗粒混合物中可转化非晶物质的总量相应于约2～16焦耳/克的结晶热。
20、权利要求19的颗粒混合物，其中所述福莫特罗盐颗粒的粒径分布中小于或等于5μm颗粒至少占体积的90％。
21、一种颗粒混合物，其中包含：粒径分布中小于或等于5μm的颗粒至少占体积的70％的固体载体颗粒；和小于或等于5μm的颗粒至少占体积的80％的选自糠酸毛他松、福莫特罗盐或其联合用药的药物颗粒；其中所述颗粒混合物中可转化非晶物质的总量相应于约2～16焦耳/克的结晶热。
22、权利要求21的颗粒混合物，其中所述药物颗粒的粒径分布中小于或等于5μm的颗粒至少占体积的90％。
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