ES2248057T3 - Metodo para preparr particulas para la aglomeracion. - Google Patents
Metodo para preparr particulas para la aglomeracion.Info
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Abstract
Un método para proporcionar un control doble de distribución de tamaño de partículas y contenido amorfo convertible cuando se prepara un material en partículas para su aglomeración, en el que el material en partículas se prepara mediante un procedimiento que comprende las etapas de: a) micronizar un material en partículas que tiene una primera distribución de tamaño de partículas para formar partículas intermedias que tienen una segunda distribución de tamaño de partículas, teniendo dichas partículas intermedias un tamaño de partícula promedio más pequeño que el de dicha primera distribución de tamaño de partículas, de tal manera que se obtiene como resultado que dichas partículas intermedias tienen un contenido amorfo incrementado; b) curar dichas partículas intermedias para reducir su contenido amorfo, y c) micronizar dichas partículas intermedias curadas para formar partículas micronizadas que tienen una tercera distribución del tamaño de partículas, teniendo dichas partículas micronizadas un tamaño de partículas promedio más pequeño y un contenido amorfo mayor que el de dichas partículas intermedias curadas, siendo el material en partículas un material farmacéuticamente activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable o una combinación de un material farmacéuticamente activo y un vehículo farmacéuticamente aceptable, adecuado para producir aglomerados.
Description
Método para preparar partículas para la
aglomeración.
La presente invención se refiere de manera amplia
a la formación de aglomerados, a vehículos sólidos en partículas,
y/o aglutinantes, y/o materiales farmacéuticamente activos para
utilizar en la formación de aglomerados, y a los métodos para
formarlos y a los aglomerados así producidos. Más específicamente,
la presente invención se refiere al campo del diseño de formas de
dosificación de productos farmacéuticos y, en particular, a la
producción de vehículos sólidos únicos y/o materiales
farmacéuticamente activos y formas de dosificación aglomeradas para
la administración de materiales farmacéuticamente activos a
pacientes.
Existen varios métodos conocidos para tratar
enfermedades y afecciones de las vías aéreas superiores e inferiores
y los pulmones. Estas afecciones incluyen, por ejemplo, asma y
rinitis. Una técnica de este tipo implica la administración de
ciertos agentes o fármacos farmacológicamente activos, por ejemplo
furoato de mometasona, de manera tópica sobre los conductos de las
vías aéreas o pulmones de forma tal que se pueda utilizar
inmediatamente. El furoato de mometasona es un antiinflamatorio
esteroide, tópicamente efectivo.
La terapia de inhalación oral es un método para
administrar estos fármacos tópicamente activos. Esta forma de
administración del fármaco implica la administración oral de un
fármaco pulverizado seco directamente sobre el área afectada en una
forma en que queda rápidamente disponible para beneficio
inmediato.
Sin embargo, la terapia de inhalación es un
sistema de dosificación particularmente demandante e implica su
propio y único conjunto de problemas de diseño y rendimiento. Entre
estos problemas se encuentra la preocupación sobre la precisión y
reproducibilidad de la dosificación. Se debe intentar asegurar que
se administra la misma cantidad de fármaco todas y cada una de las
veces. Más aún, a diferencia de las píldoras, cápsulas y cremas, en
la terapia de inhalación oral se debe tomar en consideración no sólo
la forma de dosificación en sí misma, sino también el dispositivo
para administrar el fármaco y la interacción entre ellos. Sólo
habría que pensar en los productos de pulverización nasal
disponibles sin receta para comprender este problema. Cuando uno
presiona un recipiente convencional para pulverización, es difícil
aplicar la misma fuerza todas y cada una de las veces. Incluso con
una leve diferencia en la fuerza, se puede provocar diferencias en
la cantidad de fármaco administrado. Incluso con algunos aplicadores
para pulverización tipo bomba más consistentes, pueden ocurrir
variaciones en la dosis. Mientras que esta variación usualmente no
constituye un problema cuando se administran pulverizaciones nasales
que se venden sin receta (OTC), esta variación se debe minimizar en
lo posible cuando se administran medicamentos potentes para
trastornos graves como por ejemplo, el asma. Los peligros de la
medicación excesiva y medicación insuficiente y las consecuencias de
estas desviaciones no deseadas pueden ser profundos. El problema se
vuelve aún más complejo cuando el tamaño de la dosis es tan pequeño
como el usado a menudo en la terapia de inhalación oral.
Para ayudar a mitigar estos problemas, compañías
tales como Schering Corporation han desarrollado sistemas de
inhalación complejos y altamente precisos para administrar
medicaciones en polvo como tales como las descritas en la
Publicación lnternacional PCT 20 94/14442. Estos sistemas
inhaladores fueron diseñados para medir una dosis exacta de
medicación en polvo usando un orificio dosificador de un tamaño
especifico. El orificio se llena completamente con el fármaco antes
de la administración y el contenido completo del orificio
dosificador luego se suministra al paciente a través de una
boquilla. El orificio dosificador luego se vuelve a llenar para la
próxima dosis. Estos dispositivos han sido específicamente diseñados
para evitar, en lo posible, el error humano y la variación inducida
mecánicamente en la dosificación.
Mientras que estos dispositivos representan un
avance significativo para la terapia de inhalación oral, aún existen
algunas circunstancias en las que permanecen problemas. Estos
problemas a menudo se centran en las propiedades del agente
farmacológicamente activo y su interacción con el inhalador. Por
ejemplo, ciertos fármacos no "fluyen libremente" y esto hace
difícil mover el fármaco desde el almacenamiento en un depósito,
medirlo en un orificio dosificador, y administrarlo desde el
inhalador. Otros fármacos pueden presentar problemas de carga
electroestática o pueden exhibir un grado inaceptable de fuerza de
cohesión. Estos fármacos pueden ser "pegajosos", incluso cuando
están en forma en polvo. Estos fármacos pueden taponar el
inhalador/aplicador, afectado su capacidad para medir adecuadamente
la cantidad pretendida de medicación. Estos polvos también pueden
adherirse a la boquilla del aplicador, reduciendo así la cantidad de
medicación realmente administrada. A menudo, esta circunstancia se
conoce como "obstrucción" ("hang up"). Los fármacos
también pueden ser "esponjosos", lo que hace que el manejo y la
carga suficiente del fármaco en el orificio dosificador sea un
verdadero desafío. Peor aún, éstas y otras propiedades físicas de
varios agentes farmacológicamente activos pueden variar dentro de un
solo lote de material. Esta situación puede perjudicar los intentos
de compensación.
También pueden surgir problemas relacionados con
el tamaño pequeño de las partículas que generalmente se utilizan en
la terapia de inhalación. La terapia de inhalación comúnmente
implica partículas de fármaco que están en el orden de 10 micras o
menos. Esto asegura la adecuada penetración del medicamento en los
pulmones del paciente, así como también una buena cobertura tópica.
Para proporcionar una administración adecuada de estas medicinas, se
debe realizar un control estricto del tamaño de las partículas del
fármaco. Sin embargo, puede ser extremadamente difícil trabajar con
polvos de este tamaño, particularmente cuando se requieren dosis
pequeñas. Estos polvos típicamente no fluyen libremente y son
generalmente livianos, polvorientos o esponjosos, creando problemas
durante el manejo, el procesamiento y almacenamiento. Además, puede
ser difícil cargar repetidamente y con precisión estos materiales en
el orificio dosificador del Inhalador. Así, se pueden combinar no
sólo las propiedades del fármaco sino también el tamaño requerido
del material en partículas terapéutico para provocar problemas
considerables en cuanto a manejo y dosificación.
Un método para mejorar la capacidad de
administración de medicamentos en polvo fino es la inclusión de
excipientes secos, por ejemplo, lactosa en polvo, Sin embargo, se ha
determinado que, cuando se requieren dosis particularmente pequeñas
de medicamento, como por ejemplo, por debajo de alrededor de
100-500 \mug de fármaco, la inclusión de los
excipientes convencionales puede no compensar adecuadamente los
problemas asociadas con el uso de las partículas finas del fármaco.
Además, los excipientes secos como los utilizadas comúnmente,
generalmente tienen tamaños de partícula que son significativamente
más grandes que el tamaño de partícula del fármaco.
Desgraciadamente, el uso de estas partículas grandes puede tener un
impacto significativo sobre la cantidad de fármaco suministrado de
una dosis a otra. Más aun, los beneficios pretendidos del uso de
estos excipientes comienzan a disminuir con la disminución del
tamaño de la dosis. Por lo tanto, la retención de la partícula
dentro del dispositivo dosificador o de la boquilla de inhalación y
otros problemas de manipulación se convierten en un problema
grave.
Alternativamente, se pueden procesar productos
del fármaco para formar aglomerados o pellas que generalmente fluyen
de manera más libre y son voluminosos, Un método para aglomerar
fármacos se describe en la Publicación Internacional PCT WO
95/09616. Como se describe en la publicación, se pueden producir
aglomerados de medicamentos en polvo finamente divididos, como por
ejemplo, los polvos micronizados que tienen un tamaño de partícula
menor de 10 \mum, sin aglutinantes. Sin embargo, éstos se pueden
formar con excipientes. Estos aglomerados pueden ser administrados a
través de un inhalador para los medicamentos en polvo.
La capacidad de crear partículas sin un
aglutinante añadido es importante para la terapia de inhalación y
puede crear una gran ventaja con respecto a las otras técnicas que
utilizan agua u otros aglutinantes tradicionales en la formación del
aglomerado. Los aglomerados de fármaco puro pueden proveer grandes
ventajas para la formulación y manejo de los polvos. Sin embargo, se
ha descubierto que en dosis alrededor de 100-500
\mug de un fármaco, por ejemplo, furoato de mometasona y en dosis
menores, los aglomerados del fármaco puro pueden presentar
obstrucciones y las variaciones en la dosificación pueden ser un
problema genuino. Incluso en los sistemas de dosificación diseñados
para proveer dosis relativamente mayores del agente
farmacológicamente activo, como por ejemplo, superiores a los 500
\mug, los aglomerados resultantes de fármaco puro aún pueden
presentar problemas de integridad. Estos aglomerados todavía son
relativamente blandos y se pueden quebrar durante la medición
produciendo variaciones en la dosificación. El material también
puede romperse bastante rápidamente, por ejemplo, dejando caer un
inhalador desde una altura de alrededor de 1.22 metros. Esto podría
dar como resultado la formación de partículas más pequeñas que son
más difíciles de manejar. De hecho, las dificultades en el manejo de
las partículas finas de fármaco son las que originalmente creaban la
necesidad de la aglomeración.
Si se van a utilizar los aglomerados que
contienen aglutinante, estos aglomerados se pueden preparar por
medio de los métodos descritos en por ejemplo, la patente
estadounidense No. 4.161.516 y la patente de Gran Bretaña No.
1.520.247 que describen el uso de ciertos materiales aglutinantes,
incluyendo agua, para la producción de aglomerados para la
inhalación oral. De acuerdo con los procedimientos allí descritos,
antes de la aglomeración, el contenido de humedad de ciertos
fármacos "auto aglomerantes" o higroscópicos micronizados es
elevado. Después de haber elevado el polvo micronizado hasta el
nivel de agua deseado, se aglomera. Los materiales no higroscópicos
deben ser unidos con más aglutinantes tradicionales, como se
describe allí. De manera similar, la publicación internacional PCT
WO 95/05805 describe un procedimiento para formar aglomerados en el
que se trata una mezcla de materiales micronizados homogéneos con
vapor de agua para eliminar cualquier contenido amorfo convertible
que pudiera desestabilizarse en un momento posterior, Después del
tratamiento con vapor de agua se aglomera el material ahora
cristalino. Sin embargo, esta solicitud advierte que si la
exposición al vapor se lleva a cabo después de la aglomeración, el
producto es "inútil en un dispositivo para inhalación".
El efecto de la humedad sobre las características
para formar tabletas de lactosa anhidra se describe en Sebhatu,
Elamin y Ahlneck, `Effect of Moisture Sorption on Tableting
Characteristics and Spray Dried (15% Amorphous) Lactose' ("Efecto
de la sorción de humedad sobre las características formadoras de
tabletas y la lactosa secada por pulverización (15% amorfa)"),
Pharmaceutics Research, Vol 11, No. 9 páginas
1233-1238 (1994). Sin embargo, el artículo no
describe la formación de aglomerados o la producción de aglomerados
que pueden rendir una "ficción de partícula fina" aceptable,
también conocida como "fracción respirable" cuando se
administra como parte de la terapia de inhalación.
Un intento particularmente importante hacia la
formación de aglomerados se describe en la publicación internacional
PCT WO 98/41193. La invención descrita en dicho documento incluye un
procedimiento para producir aglomerados. El procedimiento incluye
los pasos de proporcionar partículas de al menos un primer material,
generalmente un agente farmacológicamente activo, y proporcionar
partículas de al menos un aglutinante sólido o un vehículo sólido.
Al menos una de estas dos partículas, el fármaco o el aglutinante
sólido, incluye un contenido amorfo convertible. El contenido amorfo
convertible del aglutinante y/o el fármaco debe tener la capacidad
de ser convertido en una forma cristalina tras la exposición a un
estimulo preseleccionado que incluye, entre otras cosas,
humedad.
Las partículas del aglutinante o vehículo y el
fármaco se aglomeran luego mientras que, al mismo tiempo, se
mantiene el contenido amorfo convertible. Después de completar la
aglomeración, el contenido amorfo convertible dentro de los
aglomerados se expone al estímulo preseleccionado y se convierte en
la forma cristalina.
No es sorprendente que sea muy importante para el
rendimiento de los aglomerados y para la capacidad de administrar
una fracción de partícula fina aceptable de las partículas libres de
las materiales farmacéuticamente activos que las propiedades del
vehículo o aglutinante del aglomerado estén estrictamente
controladas. También es importante controlar las propiedades de las
partículas del fármaco. Es conveniente proporcionar no sólo
partículas de un tamaño especificado, sino también es conveniente
una distribución de tamaños de partícula muy ajustada. Idealmente,
se podría coordinadamente proporcionar una cantidad conveniente del
contenido amorfo convertible. El contenido amorfo puede ser crítico
para la resistencia, densidad volumétrica y/o dureza del aglomerado
resultante. Si está presente muy poco contenido amorfo, entonces,
los aglomerados serán insuficientemente fuertes como para soportar
el envasado, transporte y usa. Si se proporciona demasiado contenido
amorfo, entonces existe el riesgo de que el aglomerado sea demasiado
fuerte y/o duro que se administre una inaceptable fracción de
partículas finos desde el Inhalador de polvo. De manera similar, el
tamaño de las partículas y la distribución del tamaño de partícula
son críticos para formular con precisión los aglomerados para
proveer una aceptable fracción de partícula fina y para proveer una
precisa uniformidad de administración de dosis debido a la
consistencia de la densidad volumétrica resultante.
La publicación internacional WO 98/31352 divulga
un proceso para preparar una composición en polvo seco que comprende
micronizar una o más potentes sustancias farmacéuticamente activas y
una sustancia portadora, opcionalmente acondicionar el producto, y
esferonizarlo hasta que se obtenga la densidad volumétrica deseada
(0,28 -0,38 g/ml). El método de WO 98/31352 comprende opcionalmente
una etapa de remicronización de baja energía previamente a la
esferonización.
Desgraciadamente, no se conocen procedimientos
para producir reproduciblemente partículas de fármaco y/o vehículos
sólidos con una distribución de tamaños de partícula y contenido
amorfo controlados con precisión. Esta invención se refiere a esta
mejora.
La presente invención proporciona un método para
proporcionar un control doble de distribución de tamaño de
partículas y contenido amorfo convertible cuando un material en
partículas se prepara para aglomeración, en el que el material en
partículas se prepara mediante un procedimiento que comprende las
etapas de:
- a)
- micronizar un material en partículas que tiene una primera distribución de tamaño de partículas para formar partículas intermedias que tienen una segunda distribución de tamaño de partículas, teniendo dichas partículas intermedias un tamaño de partícula promedio más pequeño que el de dicha primera distribución de tamaño de partículas, de tal manera que se obtiene como resultado que dichas partículas intermedias tienen un contenido amorfo incrementado;
- b)
- curar dichas partículas intermedias para reducir su contenido amorfo, y
- c)
- micronizar dichas partículas intermedias curadas para formar partículas micronizadas que tienen una tercera distribución del tamaño de partículas, teniendo un tamaño de partículas promedio inferior y un contenido amorfo superior que el de dichas partículas intermedias curadas,
siendo el material en partículas un
material farmacéuticamente activo, un vehículo farmacéuticamente
aceptable o una combinación de un material farmacéuticamente activo
y un vehículo farmacéuticamente aceptable, adecuado para producir
aglomerados.
La invención proporciona además un vehículo
sólido en partículas, en el que el vehículo sólido en partículas
tiene una distribución de tamaño de partículas de al menos el 80% en
volumen inferior o igual a 5 \mum; en el que la cantidad de total
de contenido amorfo convertible para el vehículo en partículas
corresponde a un calor de cristalización que varía de 3,8 a 7 J/g
cuando el estímulo utilizado para la conversión es la humedad.
La presente invención se dirige así a un método
para producir una sustancia en partículas que es particularmente
adecuada para utilizar en la producción de aglomerados que contienen
un material farmacéuticamente activo y preferiblemente un
aglutinante sólido o vehículo sólido. También se contempla el
material en partículas producido por medio de este procedimiento. El
método incluye los pasos de micronizar un material en partículas de
un tamaño de partícula original hasta un tamaño de partícula
intermedio de manera tal que imparta un aumento en la cantidad del
contenido amorfo del material en partículas. Parte o todo el
contenido amorfo impartido es un contenido amorfo convertible. La
distribución del tamaño de partícula se reduce por medio de este
paso de micronización. Después, el material en partículas
micronizado se "cura" por medio de la exposición a un estimulo
predeterminado como por ejemplo, la exposición a una humedad
relativa controlada a una temperatura especificada. Este
procedimiento de curado se lleva a cabo durante un tiempo suficiente
como para reducir al menos una parte, y en muchos casos
preferiblemente todo, el contenido amorfo del material en partículas
que es convertible cuando es expuesto a este estimulo particular.
Luego, el material en partículas curado se microniza otra vez,
reduciendo más el tamaño del material en partículas intermedio al
tamaño del material en partículas final. Un nivel deseado del
contenido amorfo convertible también es creado por medio del
subsiguiente paso de micronización.
El material en partículas puede ser cualquier
material farmacéuticamente aceptable que incluya un material
farmacéuticamente activo (es decir, un fármaco) o un material no
terapéuticamente activo, por ejemplo, un vehículo sólido, un
aglutinante sólido u otro excipiente farmacéutico. En realidad, el
material en partículas puede estar formado por ambos al mismo
tiempo.
Dicho de otro modo, el método para producir un
material en partículas de acuerdo con la presente invención Incluye
los pasos de micronizar un material en partículas que tiene una
primera distribución del tamaño de partícula, desde esa primera
distribución del tamaño de partícula hasta las partículas
intermedias que tienen una segunda distribución del tamaño de
partícula. La segunda distribución del tamaño de partícula es
diferente de la primera distribución del tamaño de partícula, ya que
el material en partículas se ha vuelto más pequeño, en promedio. La
micronización se logra de manera tal que imparta un aumento en el
contenido amorfo del material en partículas intermedio con respecto
al material en partículas inicial antes del paso de micronización
precedente. El material en partículas intermedio luego se cura para
reducir su contenido amorfo. Finalmente, el material en partículas
intermedio curado se vuelve a micronizar hasta una tercera
distribución del tamaño de partícula que es diferente de la primera
o segunda distribución del tamaño de partícula debido a que, una vez
más, las partículas se han vuelto más pequeñas, en promedio. El
material en partículas vuelto a micronizar también tiene una
cantidad de contenido amorfo que es mayor a la del material en
partículas intermedio curado. De esta forma, en un primer paso de
micronización, se imparte a las partículas una cantidad de contenido
amorfo. El curado reducirá la cantidad de contenido amorfo que es
convertible cuando se expone al estímulo. Esto también reduce el
contenido total amorfo. Luego, después de volver a micronizar, las
partículas tienen un contenido amorfo adicional, preferiblemente un
contenido amorfo convertible.
Preferiblemente, el tamaño final de partícula del
vehículo sólido en partículas producido de acuerdo con este
procedimiento es de al menos alrededor del 60% en volumen menor o
igual a 5 \mum y su contenido amorfo convertible predeterminado
(determinado por el calor específico de cristalización, usando las
técnicas indicadas más adelante) es entre alrededor de 1 y alrededor
de 20 Julios/gramo ("J/g"). Más preferiblemente, el tamaño
final de partícula del vehículo sólido en partículas es de al menos
alrededor del 70% en volumen menor o igual a 5 \mum y el contenido
amorfo convertible predeterminado es entre alrededor de 2 y
alrededor de 16 Julios/gramo. Lo más preferiblemente, el tamaño
final de partícula del vehículo sólido en partículas es de al menos
alrededor del 80% en volumen menor o igual a 5 \mum y el contenido
amorfo predeterminado está entre aproximadamente 3,8 y
aproximadamente 7 Julios/gramo.
Preferiblemente, el tamaño final de partícula del
material farmacéuticamente activo en partículas producido de acuerdo
con estos métodos es de al menos alrededor del 60% en volumen menor
o igual a 5 micras y el contenido amorfo convertible predeterminado
está entre alrededor de 1 y alrededor de 20 Julios/gramo. Más
preferiblemente, el tamaño final de partícula del material
farmacéuticamente activo en partículas es de al menos alrededor del
80% en volumen menor o igual a 5 micras y el contenido amorfo
convertible predeterminado es entre alrededor de 2 y alrededor de 16
Julios/gramo. Lo más preferiblemente, el tamaño final de partícula
del material farmacéuticamente activo en partículas es de al menos
alrededor del 90% en volumen menor o igual a 5 micras.
Preferiblemente, cuando el material
farmacéuticamente aceptable útil para la formación de un aglomerado
tratado por medio de estos procedimientos es un material no
terapéuticamente activo, no material farmacéuticamente activo, el
material farmacéuticamente aceptable puede ser un aditivo o
excipiente común como por ejemplo, lactosa (incluyendo tanto a la
lactosa hidratada como anhidra), y similares, Sin embargo, ya que se
puede realizar el mismo procedimiento también sobre un material
farmacéuticamente activo, el material farmacéuticamente activo se
puede aglomerar con o bien un vehículo sólido tradicional o un
vehículo sólido que ha sido producido de acuerdo con los métodos de
la presente invención. El material farmacéuticamente activo
producido utilizando estos métodos tendrá tanto una distribución de
tamaños de partícula controlada como un contenido amorfo controlado
y, también se puede utilizar para formar aglomerados sin un vehículo
sólido adicional y/o con otro agente farmacéutico activo, uno
tratado por medio de este método o de algún otro modo.
La presente invención además, se refiera a un
aglomerado producido por medio de la aglomeración de una sustancia
farmacéuticamente activa y/o partículas portadoras sólidas, siendo
al menos una de ellas producida de acuerdo con la presente
invención.
De acuerdo con la presente invención, el término
"material farmacéuticamente aceptable" puede incluir tanto
materiales farmacéuticamente activos o materiales que no son
farmacéuticamente activos. Los materiales farmacéuticamente activos
son fármacos, vitaminas, minerales, hierbas, complementos
alimenticios y similares, que producen un beneficio terapéutico
cuando se administran a un paciente que necesita tratamiento. Los
materiales que no son farmacéuticamente activos pueden incluir,
entre otros, vehículos sólidos, aglutinantes sólidos y otros
excipientes farmacéuticamente aceptables tradicionales que
generalmente no exhiben un beneficio terapéutico a un paciente
cuando se administra como parte de una forma de dosificación. Un
"aglomerado", de acuerdo con la presente invención, en general
se refiere a la unión de partículas más pequeñas para formar
partículas más grandes. Estas partículas más pequeñas se pueden
mantener juntas por medio de aglutinantes tradicionales o
cristalizando el contenido amorfo convertible impartido a una
partícula por los procedimientos de la presente invención.
"Contenido amorfo", tal como se usa aquí, se
refiere a una parte de al menos la superficie de una partícula de un
material farmacéuticamente aceptable que es no cristalina.
"Contenido amorfo convertible" se refiere a esa parte del
contenido amorfo de un material farmacéuticamente aceptable que,
tras exposición a un estímulo predeterminado, puede ser convertido
de una forma amorfa a una forma cristalina. La cantidad de contenido
amorfo convertible deseada puede depender de un número de factores
relacionados con las especificidades de los aglomerados contemplados
y el grado y manera de procesamiento. La cantidad de contenido
amorfo convertible está también relacionada con el estímulo
utilizado. Un material en partículas producido de acuerdo con la
presente invención puede tener una mayor cantidad de contenido
amorfo convertible relativa a un estímulo que relativa a otro. Por
tanto, el contenido amorfo convertible deseado puede dictar el grado
de procesamiento y/o el estímulo usado. Un fármaco podría tener un
contenido amorfo convertible demasiado alto si se usa un primer
estímulo, pero un nivel de contenido amorfo convertible adecuado si
se usa algún otro estímulo.
El contenido amorfo convertible puede ser medido
por métodos conocidos, tales como difracción de rayos X en polvo,
calorimetría diferencial de barrido, calorimetría en disolución y
otros. Estos métodos pueden incluir más preferiblemente
microcalorimetría isotérmica, tal como mediante el uso de un Monitor
de Actividad Térmica Thermometrics 2277 (Thermometrics AB, Sweden)
cuando el contenido amorfo convertible puede ser cuantificado en
términos de Julios/gramo midiendo el calor específico de
cristalización de ese material en partículas. Utilizando técnicas
ofrecidas por el fabricante, una cantidad conocida de material que
tiene contenido amorfo es expuesta a un ambiente de alrededor de 38%
de humedad relativa ("RH"), generada por una disolución
saturada de yoduro sódico a 25ºC, y el calor desprendido es
representado frente al tiempo.
El calor de cristalización así medido es el calor
total desprendido por una cantidad de un material en partículas que
tiene un contenido amorfo convertible durante el proceso de
cristalización completo. Este calor total desprendido puede incluir
no sólo el calor desprendido durante la transición de forma amorfa a
forma cristalina, sino también, cuando sea aplicable, el calor
desprendido durante la absorción de humedad antes de la
transición.
De esta manera, el contenido amorfo convertible
de un material en partículas corresponde el calor de cristalización
del material en partículas cuando se expone a una estímulo
específico, medido en Julios/gramo. Cuanto mayor es el calor
relativo de cristalización, mayor es el grado de contenido amorfo
convertible. Para la lactosa anhidra, alrededor de 45 Julios/gramo
es aproximadamente igual al 100% del contenido amorfo. Un calor
medido de 3.2-6 Julios/gramo es igual a entre
aproximadamente 7 y aproximadamente 13% del contenido amorfo.
Este "estimulo", tal como se usa aquí,
preferiblemente es la humedad. Sin embargo, se pueden incluir otros
estímulos, por ejemplo y sin limitarse a ellos: la temperatura, el
vapor de disolvente y similares. Cuando se utiliza la humedad, se
deben coordinar la humedad relativa y la entidad de exposición para
proporcionar un grado deseado de conversión del contenido amorfo
convertible.
Los aglomerados producidos de acuerdo con la
presente invención pueden prepararse a partir de una pluralidad de
partículas de al menos un material farmacéuticamente aceptable de
acuerdo con la presente invención, con o sin otros materiales en
partículas o excipientes. Cuando, por ejemplo, el material
farmacéuticamente aceptable tratado de acuerdo con la presente
invención es un material o fármaco farmacéuticamente activo, no es
necesario que cualquiera de los otros materiales usados en la
formación del aglomerado contengan un contenido amorfo convertible.
Sin embargo, puede haber una ventaja en el uso de uno o más tipos
diferentes de partículas, todas ellas habiendo sido producidas de
acuerdo con la presente invención y por lo tanto teniendo todas una
distribución de tamaño de partícula y un contenido amorfo
convertible controlados.
También es posible, de acuerdo con la presente
invención, producir un aglomerado de un material farmacéuticamente
activo producido de acuerdo con la presente invención sin otro
aglutinante o excipiente. Además, cuando un primer material
farmacéuticamente activo de acuerdo con la presente invención es
tratado para proporcionar una distribución de tamaños de partícula
especificada y un contenido amorfo convertible, puede ser aglomerado
con un segundo fármaco, uno que no ha sido tratado de conformidad
con la presente invención. Este primer fármaco puede, en esencia,
funcionar como un aglutinante/vehículo sólido.
Los aglomerados se pueden usar en la formación de
una tableta, cápsula u otra forma de dosificación tradicional o
pueden administrarse directamente, como por ejemplo, en la terapia
de inhalación oral. Los aglomerados se pueden producir de cualquiera
de las formas conocidas, pero preferiblemente, se producen por medio
de las técnicas descritas en la Publicación Internacional PCT WO
98/41193. Este procedimiento se describe de manera general en la
sección introductoria.
Un "vehículo sólido" de acuerdo con la
presente invención es un excipiente con el que se puede aglomerar un
fármaco o material farmacéuticamente activo. El vehículo sólido
puede actuar como un aglutinante sólido donde, por ejemplo, se busca
capitalizar sobre el contenido amorfo convertible impartido al
vehículo sólido y su subsiguiente conversión en la forma cristalina
como un medio para enlazar las partículas de aglomerado. Si se usa
un sistema de enlace tradicional, o si el fármaco proporciona el
contenido amorfo convertible total, el término más genérica
"vehículo sólido" es más adecuado.
Las partículas del vehículo sólido de acuerdo con
la presente invención se producirán preferiblemente de manera tal
que tengan un contenido amorfo convertible predeterminado dentro de
un intervalo entre aproximadamente 1 y aproximadamente 20
Julios/gramo y una distribución de tamaños de partícula de al menos
el 60% en volumen menor o igual a 5 \mum. Más preferiblemente, las
partículas del vehículo sólido tendrán un contenido amorfo
convertible predeterminado dentro de un intervalo entre
aproximadamente 2 y aproximadamente 16 Julios/gramo y una
distribución de tamaños de partícula de al menos el 70% en volumen
menor o igual a 5 \mum. Lo más preferiblemente, las partículas del
vehículo sólido tendrán un contenido amorfo convertible
predeterminado dentro del intervalo entre aproximadamente 3,8 y
aproximadamente 7 Julios/gramo y una distribución del tamaño de
partícula de al menos el 80% en volumen menor o igual a 5
\mum.
Estos mismos intervalos de contenido amorfo
convertible y distribución de tamaños de partícula pueden también
aplicarse a las partículas de un material farmacéuticamente activo.
Sin embargo, preferiblemente la distribución del tamaño de partícula
para los materiales farmacéuticamente activos es más fina que para
los vehículos sólidos. Preferiblemente, las partículas de materiales
farmacéuticamente activos producidas de acuerdo con la presente
invención tendrán una distribución de tamaños de partícula de
alrededor del 80% en volumen menor que o igual a 5 \mum. Muy
preferiblemente, el componente de fármaco tendrá una distribución
del tamaño de partícula de al menos el 90% en volumen menor que o
igual a 5 \mum.
Nótese que cuando las partículas que tienen un
contenido amorfo convertible especificado y una distribución de
tamaños de partícula especificada se mezclan con otras partículas
que tienen un contenido amorfo convertible y una distribución de
tamaños de partícula diferentes, el contenido amorfo convertible y
la administración del tamaño de partícula para el sistema cambiarán
proporcionalmente. El tamaño de partícula y la distribución del
tamaño de partícula se puede determinar por medio de cualquiera de
las técnicas conocidas y utilizadas en la industria. Estas pueden
incluir el uso de un analizador de tamaño de partícula por
difracción láser Sympatec HELOS con un dispersador de polvo seco
RODOS, utilizando técnicas estándar proporcionadas por el
fabricante. Este dispositivo es comercializado por Sympatec, Inc. de
Princeton, Nueva Jersey, USA.
Cuando se forma el aglomerado de un material en
partículas farmacéuticamente aceptable incluyendo tanto el fármaco
como un vehículo sólido que han sido tratados de acuerdo con la
presente invención, no se requiere que ambos materiales en
partículas están dentro de los intervalos de distribución de tamaños
de partícula y contenido amorfo convertible descritos anteriormente,
Sin embargo, puede ser conveniente que ambos cumplan los estándares
descritos.
El material farmacéuticamente aceptable de
acuerdo con la presente Invención puede incluir vehículos
sólidos/
aglutinantes sólidos como por ejemplo, pero sin limitarse a ellos: materiales que no son terapéuticamente activos que incluyen a los polihidroxi aldehídos, polihidroxi cetonas y aminoácidos. Los polihidroxi aldehídos y polihidroxi cetonas proferidos están hidratados y los sacáridos anhidros incluyen, sin limitarse a ellos, lactosa, glucosa, fructosa, galactosa, trehalosa, sacarosa, maltosa, rafinosa, manitol, melezitosa, almidón, xilitol, manitol, mioinosltol, sus derivados y similares. Se prefiere la lactosa.
aglutinantes sólidos como por ejemplo, pero sin limitarse a ellos: materiales que no son terapéuticamente activos que incluyen a los polihidroxi aldehídos, polihidroxi cetonas y aminoácidos. Los polihidroxi aldehídos y polihidroxi cetonas proferidos están hidratados y los sacáridos anhidros incluyen, sin limitarse a ellos, lactosa, glucosa, fructosa, galactosa, trehalosa, sacarosa, maltosa, rafinosa, manitol, melezitosa, almidón, xilitol, manitol, mioinosltol, sus derivados y similares. Se prefiere la lactosa.
Los materiales farmacéuticamente activos
contemplados para usar de acuerdo con la presente invención
incluyen, por ejemplo, fármacos, vitaminas, hierbas, productos
naturales, complementos alimenticios y similares. Los materiales
farmacéuticamente activos particularmente preferidos de acuerdo con
la presente invención Incluyen, sin limitarse a ellos,
corticoesteroides tales como por ejemplo, furoato de mometasona,
dipropionato de beclometasona, budesonide, fluticasona,
dexametasona, flunisolida, triamcinolona,
(22R)-8\alpha,9\alpha-difiuoro-11\beta,21-dihidroxi-16\alpha,
17\alpha-propilmetilendioxi-4-pregnen-3,20-diona,
tripedano y similares, Los \beta-agonistas
(incluyendo \beta_{1}- y
\beta_{2}-agonistas) incluyen, sin limitarse a
ellos, salbutamol (albuterol), terbutalina, salmeterol y bitolterol,
también pueden usarse. Es útil el formoterol (también llamado
"eformoterol"), por ejemplo, como el fumarato o tartrato, un
agonista \beta_{2}-adrenérgico de efecto
altamente selectivo de larga duración que tiene un efecto
broncoespasmolitico. Otro \beta-agonista que se
puede utilizar de acuerdo con la presente invención es
(2(1H)-quinolinona,
8-hidroxi-5-[1-hidroxi-2-[[2-(4-metoxifenil)-1-metiletil]amino]etil]-mono-clorhidrato,
también identificado por Chemical Abstract No
CAS-137888-11-0,
descrito en la patente estadounidense No. 4.579.854. También se
pueden utilizar anticolinérgicos tales como bromuro de tiotropio,
bromuro de ipratropio y bromuro de oxitropio. De la misma manera se
puede utilizar el cromoglicato de sodio, nedocromil sódico y
antagonistas de leucotrieno tales como montelukast, zafirlukast y
pranlukast. En esta invención se puede utilizar el bambuterol, por
ejemplo, como clorhidrato, fenoterol, por ejemplo, como bromhidrato,
clenbuterol, por ejemplo, como clorhidrato, procaterol, por ejemplo,
como clorhidrato, y broxaterol que son agonistas
\beta_{2}-adrenérgicos altamente selectivos.
Varios de estos compuestos se podrían administrar en la forma de
ésteres, sales, solvatos tales como hidratos, o solvatos de tales
ésteres o sales, si tienen, que sean farmacológicamente aceptables.
Tanto las mezclas racémicas como uno o más isómeros ópticos están
contemplados. El fármaco de acuerdo con la presente invención
también puede ser una proteína o un péptido inhalable como por
ejemplo insulina, interferones, calcitoninas, hormonas
paratiroideas, factor estimulante de la colonia de granulocitos y
similares. Las combinaciones de éstos, como por ejemplo una
combinación de un corticoesteroide y un
\beta-agonista, también se contempla. Un agente
farmacológicamente activo particularmente preferido de acuerdo con
la presente invención es el furoato de mometasona.
Si se intenta utilizar un procedimiento de
micronización de una sola etapa o bien sobre un fármaco o sobre un
vehículo sólido (o ambos), es difícil lograr reproduciblemente tanto
el nivel deseado del contenido amorfo convertible como la
distribución de tamaños de partícula deseada. Esto es
particularmente cierto en una producción donde se requiere lote tras
lote de materiales procesados. La mayor exposición en el
micronizador da partículas más finas, pero mayor contenido amorfo.
Las exposiciones más cortas pueden proporcionar el contenido amorfo
correcto pero no necesariamente proveen la distribución del tamaño
de partícula deseada.
Por ejemplo, la tabla 1 muestra los datos de la
micronización de la lactosa anhidra usando un procedimiento de
micronización de una sola etapa y un pulverizador a chorro
MICRON-MASTER^{TM} de 100 cm de diámetro,
disponible por Jet Pulverizer Co. de Palmyra, New Jersey, Estado
Unidos. En este dispositivo, se inserta un material de alimentación
en polvo por medio de una corriente de gas a alta presión mientras
entra en una cámara que tiene paredes redondeadas; las partículas
sufren numerosas colisiones entre sí y contra las paredes para
producir reducciones de tamaño antes de que las partículas alcancen
la salida de la cámara. La presión de gas [expresada aquí tanto en
kilogramos por centímetros cuadrados (kg/cm^{2}) como en Newtons
por metro cuadrado (N/m^{2})] y la velocidad de alimentación del
polvo son los parámetros principales que afectan los tamaños finales
de partícula.
| Número de | Presión de gas, | Velocidad de | Calor espec. de | Tamaño de partícula |
| lote | kg/cm^{2} (N/m^{2}) | alimentación (g/min) | cristalización (J/g) | % en vol <5 \mum |
| 06 | 7.03 (6,9E5)* | 50 | 12,5 | 93,9 |
| 07 | 5.62 (5,5E5) | 50 | 10,8 | 88,6 |
| 08 | 7.03 (6,9E5) | 50 | 11,6 | 88,7 |
| 10 | 5.62 (5,5E5) | 75 | 6,9 | 78,6 |
| 11 | 5.62 (5,5E5) | 100 | 4,8 | 72,8 |
| 12 | 5.62 (5,5E5) | 100 | 5,7 | 71,8 |
| 13 | 5.62 (5,5E5) | 50 | 10,8 | 87,6 |
| 14 | 5.62 (5,5E5) | 50 | 13,2 | 85,8 |
| 15 | 5.62 (5,5E5) | 50 | 11,8 | 84,0 |
| 16 | 5.62 (5,5E5) | 50 | 12,3 | 87,5 |
| 17 | 7.03 (6,9E5) | 75 | 11,9 | 86,3 |
| 18 | 7.03 (6,9E5) | 100. | 9,9 | 80,9 |
| Intervalo objetivo | 3,8-7 | >80% |
"E" indica un exponente de diez, por
ejemplo, 6.9E5 = 6,9 \cdot 10^{5}. Esta nomenclatura se
utilizará en la presentación de datos a lo largo de toda la memoria
descriptiva.
De los trece lotes identificados en la tabla 1,
sólo los lotes 10, 11 y 12 estaban fuera del intervalo de tamaño de
partícula objetivo. Sin embargo, sólo los lotes 10, 11 y 12 tenían
niveles aceptables de calor específico de cristalización (una medida
del contenido amorfo convertible). Por lo tanto, es difícil lograr
de manera fiable tanto el intervalo deseado del contenido amorfo
como la distribución del tamaño de partícula deseada por medio del
uso de un procedimiento de micronización de una sola etapa,
particularmente de lote a lote. La presente invención resuelve este
problema dividiendo el procedimiento de micronización en al menos
dos pasos individuales. En el primer paso, el material en partículas
se microniza hasta una distribución de tamaños de partícula
intermedia determinada. En el procedimiento de micronización, se
imparte un cierto nivel de contenido amorfo.
Si estas partículas intermedias luego se vuelven
a introducir inmediatamente al micronizador, se podrían reducir sus
tamaños de partícula hasta niveles aceptables. Sin embargo, el grado
de contenido amorfo impartido sería inaceptablemente elevado. Nótese
que en la tabla 1, todos los lotes que tenían una distribución de
tamaños de partícula aceptable tenían un grado de calor específico
de cristalización (es decir contenido amorfo) que era mayor al
deseado.
Por "distribución del tamaño de partícula" o
distribución del tamaño de partícula deseada debe entenderse que el
tamaño de partícula está dentro de un intervalo donde al menos un
porcentaje especificado de un lote de partículas tiene un tamaño
máximo especificado cuando se mide en volumen. Los términos
"micronizar", "micronización" y "micronizando" debe
entenderse que abarquen cualquier procedimiento que dé como
resultado el nivel deseado de reducción del tamaño de partícula.
Debe entenderse que, mientras la micronización se logró aquí usando
un pulverizador a chorro, se puede utilizar cualquier otro
dispositivo que pueda proporcionar la distribución del tamaño de
partícula deseada e impartir una cierta cantidad de contenido
amorfo. De hecho, esto se puede lograr usando otros dispositivos
generadores de micropartículas tradicionales como por ejemplo, el
molido, secado por pulverización o molido por bolas. Véase Briggner,
Buckton, Bystrom y Darcy, "The Use of Isothermal Microcalorimetry
in the Study of Changes in Crystallinity Induced During the
Processing of Powders" ("El uso de la microcalorimetría
isotérmica en el estudio de los cambios en la cristalinidad inducida
durante el procesamiento de polvos"), International Journal of
Pharmaceutics, Vol, 105, páginas 125-135 (1994).
Los métodos de la presente invención interpolan
un paso de "curado" entre al menos dos pasos de micronización.
Sometiendo al material en partículas intermedio a un estímulo como
por ejemplo, en los ejemplos descritos aquí, sometiendo la lactosa
anhidra a una humedad relativa entre el 35 y el 45% a
20-25ºC durante un periodo de tiempo adecuado de al
menos alrededor de 4 horas (mientras que el material en partículas
está en una capa o torta de material de aproximadamente 5 cm de
espesor) se puede reducir, si no eliminar, el contenido amorfo
convertible impartido en el primer paso de micronización. Luego, al
volver a micronizar al material en partículas intermedio, una vez
que el contenido amorfo se ha vuelto a cristalizar en su totalidad o
en parte, el grado de contenido amorfo adicional impartido en el
paso subsiguiente de micronización se puede controlar para que esté
dentro de los parámetros deseados mientras que el tamaño de
partícula y la distribución de tamaño de partículas se ajustan a
niveles aceptables.
Los puntos específicos de este procedimiento
pueden variar significativamente. Por ejemplo, la micronización
generalmente ocurrirá en dos pasos con un paso de curado único entre
cada paso de micronización, Sin embargo, la micronización puede
ocurrir en tres o más pasos y puede o no haber un paso de curado
entre cada micronización sucesiva. De manera similar, los pasos de
curado pueden variar ampliamente dependiendo de una cantidad de
variables, algunas de las cuales pueden cambiar de paso a paso. Los
puntos específicos de los pasos de curado pueden variar, por
ejemplo, en cuanto a la duración de la exposición, el tipo de
estimulo, la temperatura, el espesor de la torta y el grado de
contenido amorfo que queda después de interrumpir la exposición, y
similares. Cambiando la identidad del material a ser procesado
también se pueden alterar ciertas condiciones del procedimiento; por
ejemplo, el curado de las partículas de lactosa monohidratada puede
requerir el uso de condiciones de mayor humedad (por ejemplo,
50-55% de humedad relativa) que las usadas para
curar la lactosa anhidra.
Como se ilustra en la tabla 2, se realizó un
grupo de nueve experimentos de micronización de lactosa anhidra
usando la presente invención. La presión del gas para micronización
se fijó en 5,62 kg/cm^{2} (5,5 \cdot 10^{5} N/m^{2}).
\vskip1.000000\baselineskip
| 1a etapa de micronización | Después de curado | 2a etapa de micronización | ||||||
| No. | Presión de | Tamaño | Calor | Tamaño | No. | Presión de | Calor | Tamaño |
| de | gas/velocidad | de | específico | de | de | gas/velocidad | específico | de |
| lote | de alimentación | partícula | de | partícula | lote | de alimentación | de | partícula |
| (kg/cm^{2})/ | % en | cristalización | % en | (kg/cm^{2})/ | cristalización | % en | ||
| (g/min) | vol. | (J/g) | volumen | (g/min) | (J/g) | volumen | ||
| <5 \mum | <5 \mum | <5 \mum | ||||||
| 19 | 5.62*/100 | 67,2 | 0 | 68,2 | 19-A | 5.62*/50 | 9.9 | 95.8 |
| 19-B | 5.62*/175 | 7.3 | 93.0 | |||||
| 19-C | 5.62*/100 | 5.4 | 92.3 | |||||
| 20 | 5.62*/200 | 51,9 | 0 | 52,4 | 20-A | 5.62*/50 | 9.6 | 92.3 |
| 20-B | 5.62*/175 | 6.2 | 84.2 | |||||
| 20-C | 5.62*/100 | 5.5 | 83.3 | |||||
| 21 | 5.62*/300 | 47,0 | 0 | 47,2 | 21-A | 5.62*/50 | 10.7 | 91.9 |
| 21-B | 5.62*/75 | 7.5 | 84.4 | |||||
| 21-C | 5.62*/1100 | 6.6 | 84.4 | |||||
| Intervalo objetivo | 3.8-7 | >80% | ||||||
| * 5.5 \cdot 10^{5} N/m^{2} |
En la primera etapa de micronización las
partículas lograron una distribución de tamaño entre aproximadamente
47 y aproximadamente 67% en volumen menor o igual a 5 \mum.
Después, las partículas se colocaron en bandejas en capas de
alrededor de 5 cm de espesor y se expusieron a
35-45% RH a una temperatura entre alrededor de
20-25ºC durante al menos alrededor de 4 horas hasta
que el calor específico de cristalización llegó hasta alrededor de
cero. Esto indicó que ya no existía contenido amorfo convertible y
que, con la excepción del contenido amorfo no convertible, todo el
material en partículas era completamente cristalino en su
naturaleza. Luego, se micronizó cada uno de los lotes en una segunda
etapa usando varias velocidades de alimentación, tal como se
especifica. Todos los lotes del vehículo sólido procesado en la
segunda etapa de micronización tenían una distribución de tamaños de
partícula mayor o igual al 80% en volumen menor o igual a 5 \mum.
De esta forma, todos eran aceptables de acuerdo con un aspecto
particularmente preferido de la presente invención. La mayoría de
los lotes también tenían un calor especifico de cristalización
dentro de un intervalo entre alrededor de 3,8 y alrededor de 7
Julios/gramo.
Para verificar estos resultados, se prepararon
veintitrés lotes adicionales de lactosa anhidra micronizada por
medio de los métodos descritos aquí, con el objetivo de preparar
partículas que con un calor de cristalización entre 3,8 y 7 J/g (ver
tabla 2, lote No 19C). Los resultados se ilustraran en las tablas 3
y 4.
\vskip1.000000\baselineskip
| Número de lote | Calor específico de cristalización (J/g) | Tamaño del lote (kg) |
| 2007 | 5.2 | 15 |
| 2006 | 4.7 | 15 |
| 2005 | 5.2 | 15 |
| 2004 | 4.8 | 15 |
| LAC-14 | 4.6 | 15 |
| LAC-13 | 4.8 | 15 |
| LAC-12 | 5.0 | 15 |
| LAC-11 | 6.6 | 15 |
| LAC-10 | 4.6 | 15 |
| LAC-09 | 4.7 | 30 |
| LAC-08 | 5.4 | 15 |
| LAC-07 | 5.4 | 15 |
| LAC-06 | 3.9 | 15 |
| LAC-05 | 4.1 | 15 |
| LAC-04 | 5.7 | 30 |
| LAC-03 | 5.0 | 30 |
| LAC-02 | 5.3 | 30 |
| LAC-01-C | 4.4 | 2 |
| LAC-27-A | 5.6 | 45 |
| LAC-26-C | 5.2 | 4,8 |
| LAC-24-A | 5.6 | 15 |
| LAC-23-A | 5.7 | 15 |
| LAC-22-A | 6,5 | 15 |
| Intervalo | 3.9-6.6 |
| Lote | Partículas | ||||
| % Vol <1 \mum | % Vol <3 \mum | % Vol <5 \mum | % Vol <10 \mum | \mum Mediana | |
| 2007 | 26.9 | 66.7 | 86.5 | 98.7 | 2.0 |
| 2006 | 28.2 | 68.2 | 68.2 | 99.3 | 1.9 |
| 2005 | 28.3 | 68.8 | 88.7 | 99.3 | 1.9 |
| 2004 | 28.6 | 68.9 | 88.5 | 98.9 | 1.9 |
| LAC-14 | 25.9 | 67.4 | 88.4 | 99.5 | 2.0 |
| LAC-13 | 25.9 | 67.4 | 88.6 | 99.5 | 2.0 |
| LAC-12 | 28.8 | 73.7 | 92.3 | 99.7 | 1.8 |
| LAC-11 | 29.1 | 74.5 | 92.6 | 99.7 | 1.7 |
| LAC-10 | 27,3 | 71.2 | 90.9 | 99.6 | 1.9 |
| LAC-09 | 25,3 | 64.9 | 85.5 | 98.6 | 2.1 |
| LAC-08 | 26.3 | 68.9 | 89.7 | 99.5 | 2.0 |
| LAC-07 | 26.4 | 69.0 | 89.2 | 00.4 | 1.9 |
| LAC-06 | 24.6 | 66.2 | 87.7 | 99.4 | 2.1 |
| LAC-05 | 25.8 | 69.3 | 89.8 | 99.5 | 2.0 |
| LAC-04 | 28.4 | 72.0 | 91.2 | 99.7 | 1.8 |
| LAC-03 | 25.7 | 66.1 | 87.3 | 99.4 | 2.1 |
| LAC-02 | 25.6 | 65.5 | 86.7 | 99.1 | 2.1 |
| LAC-01-C | 24.8 | 64.0 | 84.8 | 98.9 | 2.1 |
| LAC-27-A | 26.2 | 67.3 | 87.9 | 99.3 | 2.0 |
| LAC-26-C | 28.4 | 73.3 | 92.5 | 99.8 | 1.8 |
| LAC-24-A | 26.5 | 75.0 | 93.1 | 99.9 | 1.7 |
| LAC-23-A | 25.3 | 71.8 | 90.8 | 99.6 | 1.8 |
| LAC-22-A | 29.5 | 73.6 | 92.3 | 99.7 | 1.7 |
| Intervalo | 24.6-29.5 | 64.0-75.8 | 84.8-93.8 | 98.6-99.9 | 1.7-2.1 |
| Objetivo | >20% | >60% | >80% | >95% | 1.5-2.5 |
Como se ilustra en la tabla 3, el calor
especifico de cristalización de cada uno de los lotes está dentro de
un intervalo entre 3.9 y 6.6 Julios/gramo, es decir, dentro de los
intervalos más preferidos de acuerdo con la presente invención. Como
se ilustra en la tabla 4, cada uno de los lotes incluía una
distribución de tamaños de partícula donde más del 80% en volumen de
las partículas era de un tamaño menor a 5 \mum. De hecho, en los
veintitrés lotes completos, las distribuciones del tamaño de
partícula estaban dentro de una intervalo entre 84,8 y 93,8% en
volumen de partículas a 5 \mum, Sustancialmente todo el material
en partículas era menor a 10 \mum.
Como se ha indicado previamente, en ciertas
circunstancias puede ser conveniente procesar el fármaco y el
vehículo juntos. Por ejemplo, puede ser conveniente llevar a cabo un
primer paso de micronización con el vehículo de la lactosa anhidra
solo. Después del curado, la micronización final puede tener lugar
tanto con el fármaco como con el material en partículas intermedio,
dependiendo de los tamaños de partícula relativos deseados. También
es posible procesar tanto el fármaco como el vehículo en los mismos
pasos de micronización al mismo tiempo.
Por esta razón, puede ser conveniente producir
aglomerados de acuerdo con la presente invención donde meramente, el
fármaco se procesa de acuerdo con la presente invención. Los
aglomerados pueden luego formarse con el fármaco mismo, solo, o con
el fármaco y un vehículo sólido. El vehículo sólido puede o no tener
un contenido amorfo convertible y puede o no también procesarse de
acuerdo con la invención. Alternativamente, impartiendo cierta
distribución de tamaños de partícula y contenido amorfo convertible
al fármaco, se puede utilizar otro fármaco, uno que no incluya un
contenido amorfo convertible, en lugar de un vehículo sólido.
Debe entenderse que, mientras puede haber
objetivamente un nivel absoluto de contenido amorfo para una
partícula dada, la cantidad del contenido amorfo convertible puede
ser igual o diferente y puede ser función del estimulo de conversión
que será aplicado. Con respecto a la humedad, un fármaco puede no
tener contenido amorfo convertible. Sin embargo, con respecto a
otros estímulos, como por ejemplo, un alcohol, puede contener una
cantidad significativa de contenido amorfo convertible. En las
realizaciones preferidas, la cantidad del contenido amorfo
convertible está relacionada con la humedad como estímulo.
El estímulo generalmente preferido de acuerdo con
la presente invención es la humedad. Cuando se utiliza la humedad,
cuanto mayor sea el nivel de humedad, a una temperatura dada, menor
es la cantidad de tiempo necesario de exposición. Sin embargo, se
prefiere una conversión más o menos gradual y controlada. Las
partículas que tienen un contenido amorfo convertible se pueden
exponer a una humedad relativa entre alrededor del 30% y alrededor
del 80% (a 25ºC) durante un periodo que sea suficiente para
convertir el contenido amorfo completo. Más preferiblemente, el
contenido amorfo convertible es convertido por exposición a una
temperatura que tiene un contenido de agua igual a una humedad
relativa entre alrededor del 35% y alrededor del 60% (midiendo la
humedad relativa a alrededor de 25ºC), Esto es particularmente útil
cuando el vehículo sólido es anhidro tal como la lactosa anhidra. La
cantidad de tiempo puede variar drásticamente con el tamaño y la
densidad de las partículas y el área superficial de exposición. Por
ejemplo, colocando una fina capa de partículas sobre una bandeja
abierta plana se logrará una conversión total más rápida que
colocando la misma cantidad de partículas en un envase estrecho. En
ciertos casos, el tiempo de exposición necesario está en el orden de
decenas de minutos. En otras circunstancias, son necesarios uno o
dos días.
Como, preferiblemente para la lactosa anhidra, la
exposición está controlada a humedades relativas del 65% o menos (a
25ºC), existe relativamente poca preocupación con respecto a la
sobreexposición. En tanto se provea el tiempo suficiente para
permitir que todo el contenido amorfo convertible de las partículas
se convierta en la forma cristalina, el hecho de que tenga lugar una
exposición adicional generalmente no conlleva ninguna consecuencia,
Sin embargo, si se utilizan niveles de humedad superiores a
alrededor del 65%, entonces el vapor de agua podría realmente actuar
como aglutinante.
Una formulación actualmente preferida de acuerdo
con la presenta invención es una mezcla de furoato de mometasona con
lactosa anhidra que ha sido procesada de acuerdo con la presente
invención. El furoato de mometasona preferiblemente tiene una
distribución de tamaños de partícula de al menos alrededor del 80%
en volumen menor o igual a 5 \mum y más preferiblemente de al
menos alrededor del 90% en volumen menor o igual a 5 \mum. La
lactosa anhidra tiene una distribución de tamaños de partícula de al
menos alrededor del 70% en volumen menor o igual a 5 \mum y un
contenido amorfo convertible (basado en la humedad como estímulo) de
entre alrededor de 3,8 y alrededor de 7 Julios/gramo. Más
preferiblemente, estos dos componentes se mezclan en una relación
entre 10:1-1:100 partes de furoato de mometasona con
respecto a las partes de lactosa anhidra. Lo más preferiblemente,
las partículas se proveen en una cantidad de 1 parte de furoato de
mometasona por alrededor de 5,8 partes de lactosa anhidra. Cuando se
mezclan así, la cantidad de contenido amorfo convertible para el
sistema es de 3,2 - 6 Julios/gramo. De esta manera, mientras los
intervalos del contenido amorfo convertible informados para un
material en partículas particular son precisos, variarán cuando se
mezclen con otros materiales dependiendo de las relaciones
relevantes.
Por supuesto, también se contemplan de manera más
general los materiales farmacéuticamente activos que tengan una
distribución de tamaños de partícula de al menos el 80% en volumen
menor o igual a 5 \mum y más preferiblemente al menos el 90% en
volumen menor o igual a 5 \mum producidos de acuerdo con la
presente invención producidos de acuerdo con la presente invención.
Los materiales no farmacéuticamente activos útiles como vehículos
sólidos están contemplados preferiblemente con una distribución de
tamaños de partícula de al menos el 70% en volumen menor o igual a 5
\mum y con un contenido amorfo convertible entre alrededor de 1 y
alrededor de 20 Julios/gramo. Más preferiblemente, estas partículas
de vehículo sólido, producidas por medio de los métodos de la
invención, tendrán una cantidad de contenido amorfo convertible
dentro de un intervalo entre alrededor de 2 y alrededor de 16
Julios/gramo y lo más preferiblemente entre alrededor de 3,8 y
alrededor de 7 Julios/gramo. Las mezclas donde el material en
partículas del material farmacéuticamente activo tiene una
distribución de tamaño de partícula de al menos el 80% en volumen
menor o igual a 5 \mum, y más preferiblemente al menos alrededor
del 90% en volumen menor o igual a 5 \mum, y vehículos sólidos con
una distribución de tamaños de partícula de al menos alrededor del
70% en volumen menor o igual a 5 \mum, se contemplan
específicamente. La cantidad de contenido amorfo convertible para el
material en partículas mixto debe estar dentro de un intervalo entre
alrededor de 2 y alrededor de 16 Julios/gramo y más preferiblemente
entre 3,2 y 6 Julios/gramo.
Claims (8)
1. Un método para proporcionar un control doble
de distribución de tamaño de partículas y contenido amorfo
convertible cuando se prepara un material en partículas para su
aglomeración, en el que el material en partículas se prepara
mediante un procedimiento que comprende las etapas de:
- a)
- micronizar un material en partículas que tiene una primera distribución de tamaño de partículas para formar partículas intermedias que tienen una segunda distribución de tamaño de partículas, teniendo dichas partículas intermedias un tamaño de partícula promedio más pequeño que el de dicha primera distribución de tamaño de partículas, de tal manera que se obtiene como resultado que dichas partículas intermedias tienen un contenido amorfo incrementado;
- b)
- curar dichas partículas intermedias para reducir su contenido amorfo, y
- c)
- micronizar dichas partículas intermedias curadas para formar partículas micronizadas que tienen una tercera distribución del tamaño de partículas, teniendo dichas partículas micronizadas un tamaño de partículas promedio más pequeño y un contenido amorfo mayor que el de dichas partículas intermedias curadas,
siendo el material en partículas un
material farmacéuticamente activo, un vehículo farmacéuticamente
aceptable o una combinación de un material farmacéuticamente activo
y un vehículo farmacéuticamente aceptable, adecuado para producir
aglomerados.
2. El método de la reivindicación 1, en el que
dichas partículas micronizadas son partículas de un vehículo sólido,
y el método comprende micronizar dichas partículas intermedias
curadas de manera que se formen partículas micronizadas que tienen
una distribución de tamaños de partícula de al menos el 60% en
volumen menor o igual a 5 \mum y un contenido amorfo convertible
predeterminado correspondiente a un calor de cristalización entre 1
y 20 Julios/gramo cuando el estímulo usado para la conversión es la
humedad.
3. El método de acuerdo con la reivindicación 2,
en el que dichas partículas micronizadas son partículas de un
vehículo sólido, y el método comprende micronizar dichas partículas
intermedias curadas de manera que se formen partículas micronizadas
que tienen una distribución de tamaños de partícula de al menos el
70% en volumen menor o igual a 5 \mum y, un contenido amorfo
convertible predeterminado correspondiente a un calor de
cristalización entre 2 y 16 Julios/gramo.
4. El método de la reivindicación 2, en el que
dichas partículas micronizadas son partículas de un vehículo sólido,
y el método comprende micronizar dichas partículas intermedias
curadas de manera que se formen partículas micronizadas que tienen
una distribución de tamaños de partícula de al menos el 80% en
volumen menor o igual a 5 \mum, y un contenido amorfo convertible
predeterminado correspondiente a un calor de cristalización entre
3,8 y 7 Julios/gramo.
5. El método de cualquier reivindicación
precedente en el que dicho material en partículas comprende
lactosa.
6. El método de la reivindicación 1, en el que
dicho material en partículas es un material farmacéuticamente
activo, y el método comprende micronizar dichas partículas
intermedias curadas de manera que se formen partículas micronizadas
que tienen una distribución de tamaños de partícula de al menos el
80% en volumen menor o igual a 5 \mum y un contenido amorfo
predeterminado correspondiente a un calor de cristalización entre 2
y 16 Julios/gramo cuando el estímulo usado para la conversión es la
humedad.
7. El método de la reivindicación 6, en el que el
material farmacéuticamente activo comprende furoato de mometasona o
una sal de formoterol.
8. Un vehículo sólido en partículas, en el que el
vehículo sólido en partículas en la mezcla tiene una distribución de
tamaño de partícula de al menos el 80% en volumen menor o igual a 5
\mum, y en el que la cantidad total del contenido amorfo
convertible para el vehículo sólido en partículas corresponde a un
calor de cristalización que varía de 3,8 a 7 Julios/gramo cuando el
estímulo usado para la conversión es la humedad.
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