ES2613754T3 - Uso de glicopirrolato para tratar la taquicardia - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica inhalable que comprende glicopirrolato o una de sus sales farmacéuticamente aceptable para uso en el tratamiento o profilaxis de la taquicardia.

Description

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temperatura ambiente, talco, dióxido de titanio, dióxido de aluminio, dióxido de silicio y almidón. También son útiles como agentes de control de fuerza agentes formadores de película, ácidos grasos y sus derivados, así como lípidos y materiales del tipo de lípido.
Los agentes de control de fuerza que son particularmente apropiados para uso en la presente invención incluyen estearato de magnesio, aminoácidos que incluyen leucina, lisina, arginina, histidina, cisteína y sus derivados, lecitina y fosfolípidos. Se espera que la inclusión de estos agentes de control de fuerza mejore la eficacia del glicopirrolato para tratar trastornos respiratorios tales como EPOC, asma o fibrosis quística.
Cuando la composición de la invención se formula en forma de una formulación de polvo seco, en una realización la composición comprende adicionalmente un vehículo. En una realización adicional, el vehículo comprende lactosa, tal como monohidrato de lactosa.
En ciertas realizaciones de la invención, la composición comprenderá lactosa en ausencia de estearato de magnesio como agente de control de fuerza. Por ejemplo, en una realización, una composición apropiada de la invención comprende bromuro de glicopirronio y lactosa, tal como bromuro de glicopirronio al 1% (peso/peso) y lactosa al 99% (peso/peso). En ciertas realizaciones alternativas de la invención, la composición comprende glicopirrolato, lactosa y estearato de magnesio. Por ejemplo, en una realización, una composición apropiada de la invención comprende bromuro de glicopirronio, lactosa y estearato de magnesio, tal como bromuro de glicopirronio al 1,05% (peso/peso), lactosa al 98,8% (peso/peso) y estearato de magnesio al 0,15% (peso/peso) o bromuro de glicopirronio al 1% (peso/peso), lactosa al 98,8% (peso/peso) lactosa y estearato de magnesiso al 0,2% (peso/peso).
Cuando está presente, se cree que es importante que cualquier agente de control de fuerza esté predominantemente presente en la superficie de las partículas de glicopirrolato, así como o en lugar de estar en la superficie de las partículas de vehículo. Se ha encontrado que es ventajoso un método de mezcla de alta cizalladura para conseguir esto.
Además de reducir la cohesión entre las partículas finas de la formulación de glicopirrolato, los materiales aditivos, que incluyen los agentes de control de fuerza mencionados anteriormente, pueden tener beneficios adicionales cuando se usan en la invención. Se ha sugerido que algunos agentes de control de fuerza, tales como estearato de magnesio, son capaces de reducir ellos mismos la penetración de humedad en la formulación de polvo seco.
Además, muchos agentes de control de fuerza actúan como tensioactivos. Cuando estos agentes se administran al pulmón, tienden a extenderse rápidamente sobre la superficie del pulmón. Se postula que esta rápida dispersión de los tensioactivos es muy probable que ayude a la dispersión del glicopirrolato en la formulación, ayudando y mejorando por ello su efecto terapéutico.
De lo anterior se puede ver que las mejoras deseadas en la fracción de partículas finas de las formulaciones de polvo seco que contienen glicopirrolato durante un período apropiado para un producto de inhalación (por ejemplo 1, 2, 3 años) se pueden lograr por apropiado acondicionamiento y/o protección de la formulación de la humedad y/o por la incorporación apropiada de un aditivo, tal como un agente de control de fuerza.
Una ventaja muy importante del procedimiento para preparar formulaciones estables que contienen glicopirrolato es que permite la administración de dosis más pequeñas que las usadas anteriormente. La reducción de la dosis es posible gracias a la administración más consistente y predecible del glicopirrolato, por ejemplo, por medio de una fracción de partículas finas y una dosis de partículas finas mejoradas consistentemente, comparado con la observada en relación con las formulaciones convencionales. Consecuentemente, aunque la dosis dispensada es menor, la cantidad de agente activo que se administra es la misma, consiguiendo el mismo efecto terapéutico.
Las formulaciones de la presente invención pueden incluir glicopirrolato como único agente farmacéuticamente activo. Alternativamente, las formulaciones pueden incluir uno más agentes activos adicionales, además del glicopirrolato. Los agentes activos adicionales pueden incluir, por ejemplo:
1) fármacos esteroides tales como, por ejemplo, alcometasona, beclometasona, dipropionato de beclometasona, betametasona, budesonida, clobetasol, deflazacort, diflucortolona, desoximetasona, dexametasona, fludrocortisona, flunisolida, fluocinolona, fuometolona, fluticasona, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, furoato de mometasona, hidrocortisona, triamcinolona, decanoato de nandrolona, sulfato de neomicina, rimexolona, metilprednisolona y prednisolona;
2) agentes antibióticos y antibacterianos tales como, por ejemplo, metronidazol, sulfadiazina, triclosán, neomicina, amoxicilina, anfotericina, clindamicina, aclarubicina, dactinomicina, nistatina, mupirocina y clorhexidina;
3) fármacos sistémicamente activos tales como, por ejemplo, dinitrato de isosorbida, mononitrato de isosorbida, apomorfina y nicotina;
4) antihistamínicos tales como, por ejemplo, azelastina, clorfeniramina, astemizol, cetitizina, cinarizina, desloratadina, loratadina, hidroxizina, difenhidramina, fexofenadina, cetotifeno, prometazina, trimeprazina y terfenadina;
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fármaco puede alternativamente ser efedrina, anfetaminas o cocaína. Preferentemente, la administración de la composición farmacéutica que comprende glucopirrolato o una de sus sales farmacéuticamente aceptable es separada o secuencial a la del fármaco inductor de taquicardia. Cuando la administración es separada o secuencial, preferentemente la administración del glicopirrolato o una de sus sales farmacéuticamente aceptable tiene lugar dentro de las 4 horas siguientes a la del fármaco inductor de taquicardia, preferentemente dentro de las 2 horas siguientes a la del fármaco inductor de taquicardia, preferentemente dentro de 1 hora siguiente a la del fármaco inductor de taquicardia, preferentemente dentro de los 10 minutos siguientes a la del fármaco inductor de taquicardia.
En una realización adicional, la composición farmacéutica que comprende glicopirrolato o una de sus sales farmacéuticamente aceptable se administra a una población de pacientes que padece taquicardia que no ha sido inducida farmacéuticamente, tal como trastornos endocrinos, por ejemplo, feocromocitoma o hipertiroidismo.
Preferentemente, la composición farmacéutica que comprende glucopirrolato o una de sus sales farmacéuticamente aceptable se administra a una población de pacientes que padece una forma de taquicardia seleccionada del grupo que consiste en taquicardia ventricular, taquicardia supraventricular, fibrilación auricular, taquicardia reentrante nodal AV (AVNRT), taquicardia reentrante AV (AVRT) y taquicardia de la unión.
Se apreciará que las composiciones de la invención se pueden formular según procedimientos conocidos. En particular, a la persona experta se le dirige al contenido del documento WO 2005/105043 que proporciona una descripción detallada de cómo se pueden preparar formulaciones estables que contienen glicopirrolato. En particular, se pueden preparar formulaciones que son estables durante un periodo de por lo menos 1 año, tal como un período de por lo menos 2 años y en particular un período de por lo menos 3 años.
La estabilidad de una composición se debe indicar por la dispersabilidad consistente del polvo durante estos períodos, que por ejemplo, se pueden medir en términos de una fracción de partículas finas consistentemente buena
o dosis de partículas finas en el tiempo. En una realización de la composición estable, la fracción de partículas finas (<5 µm) es consistentemente mayor de alrededor de 30% durante un período de por lo menos 1 año, por lo menos 2 años o por lo menos 3 años cuando se almacena a temperaturas y humedades normales para productos farmacéuticos. En otra realización de la invención, la fracción de partículas finas (<5 µm) es consistentemente mayor de alrededor de 40% durante un período de por lo menos 1 año, por lo menos 2 años o por lo menos 3 años. En una realización, la fracción de partículas finas (<5 µm) es consistentemente mayor de 30% o mayor de 40% cuando las formulaciones se almacenan en condiciones de ensayo estándar, tales como 25ºC / 60% HR, 30ºC / 60% HR, 40ºC / 70% de HR o 40ºC / 75% HR.
En una realización de la composición estable, la fracción de partículas finas de las formulaciones de polvo seco es consistentemente por lo menos alrededor de 30%, por lo menos alrededor de 40%, por lo menos alrededor de 50%, por lo menos alrededor de 60%, por lo menos alrededor de 70% o por lo menos alrededor de 80%.
En una realización de la composición estable, la dosis de partículas finas de las formulaciones de polvo seco es consistentemente por lo menos alrededor de 30%, por lo menos alrededor de 40%, por lo menos alrededor de 50%, por lo menos alrededor de 60%, por lo menos alrededor de 70% o por lo menos alrededor de 80%.
En otra realización de la composición estable, las formulaciones de polvo seco se envasan para almacenamiento y/o administración con un inhalador de polvo seco y las formulaciones envasadas son estables durante por lo menos 1, 2, o 3 años cuando se almacenan a temperaturas y humedades normales, es decir, las composiciones o productos envasados que comprenden las formulaciones no se tienen que almacenar en un medio controlado para exhibir la deseada estabilidad.
Dado que la inestabilidad de las formulaciones de glicopirrolato convencionales parece ser debida a la absorción de humedad, hay varias medidas que se proponen para incrementar la estabilidad.
En primer lugar, el contenido amorfo del glicopirrolato se debe reducir para mejorar el procesado del glicopirrolato. Cuando el glicopirrolato se microniza, el procedimiento de micronización se puede mejorar, por ejemplo, ajustando las condiciones en las que tiene lugar la molienda, para prevenir la formación de material amorfo. Adicional o alternativamente, el producto micronizado se puede “acondicionar” para retirar material amorfo.
Alternativamente, las partículas de glicopirrolato se pueden manipular de modo que incluyan poco o nada material amorfo. Los métodos apropiados para hacer esto son conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, se pueden preparar polvos de glicopirrolato con bajo contenido no cristalino usando métodos tales como procesado de fluido supercrítico usando dióxido de carbono, u otras formas controladas de cristalización o precipitación, tales como precipitación lenta, por métodos de emulsión, sonocristalización y similares.
En segundo lugar, la exposición de la formulación de polvo seco a la humedad cuando el polvo se almacena se reduce apropiadamente. Con respecto a esto, es particularmente deseable reducir la exposición de la formulación a la humedad durante el almacenamiento en cápsulas o blísteres.
Finalmente, la inclusión de materiales aditivos en la formulación de polvo seco puede mejorar la dispersabilidad del
polvo y proteger la formulación del ingreso de humedad. Se obtuvieron lotes de glicopirrolato micronizado y, después de almacenamiento sellado durante varias semanas, se observaron los cambios físicos del material de polvos cohesivos finos a aglomerados sólidos.
La siguiente sección resume los ensayos realizados en los lotes citados de glicopirrolato que recibieron la siguiente
micronización:
Lote A:
Micronizado a 0,5 kg/h
Presión de inyección: 10 bar
Presión de micronización: 7 bar
Tamaño Sympatec: d10 0,7 µm, d50 1,8 µm, d90 3,6 µm
Pérdida al secar 0,7% La DVS indicaba material cristalino. Al almacenar, se encontraron aglomerados blandos de material en polvo a granel, y el análisis granulométrico repetido dio valores d50 que varían entre 2,6 y 3,5 µm.
Lote B:
Micronizado a 0,5 kg/h
Presión de inyección: 10 bar
Presión de micronización: 7 bar
Tamaño Sympatec: d10 1,0 µm, d50 2,4 µm, d90 4,8 µm
Pérdida al secar 0,6%
Actividad de agua: 54% HR
La DVS indicaba que estaba presente material amorfo. Al almacenar, se encontraron aglomerados duros de
material, y el análisis granulométrico repetido dio valores d50 que varían entre 36 y 160 µm. Lote C: Micronizado a 0,4 kg/h Presión de inyección: 10 bar Presión de micronización: 9,8 bar Tamaño Sympatec: d10 0,8 µm, d50 2,3 µm, d90 4,8 µm Pérdida al secar 0,4% La DVS indicaba que estaba presente material amorfo. Al almacenar, se encontraron grandes aglomerados duros de
material en polvo a granel, y el análisis granulométrico repetido dio un valor d50 de 51 µm. Lote C remicronizado: Micronizado a 0,5 kg/h Presión de inyección: 10 bar Presión de micronización: 9 bar Tamaño Sympatec: d10 1,0 µm, d50 2,4 µm, d90 4,5 µm Pérdida al secar 0,5% Al almacenar, solo se encontraron aglomerados blandos de material en polvo a granel. Este resumen muestra que los lotes seleccionados de glicopirrolato micronizado habían formado aglomerados
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cristalino en mezclador Turbula(R) durante 5 horas. La mezcla resultante se microniza usando un molino de chorro opuesto de lecho fluidizado Hosokawa Alpine (R) 100 AFG (equipado con 3 boquillas de 1,9 mm de diámetro) con los siguientes parámetros: velocidad del clasificador, 13.000 rpm; presión del gas de molienda, 3,5 bar, para dar partículas que tienen un tamaño medio de partícula de menos de 5 micrómetros.
Substancia farmacológica 2: se microniza 1 kg de bromuro de glicopirronio cristalino usando un molino de chorro opuesto de lecho fluido Hosokawa Alpine (R) 100 AFG (equipado con 3 boquillas de 1,9 mm de diámetro) con los siguientes parámetros: velocidad del clasificador, 13.000 rpm; presión de gas de molienda, 3,5 bar, para dar partículas que tienen un tamaño medio de partícula de menos de 5 micrómetros.
Estas substancias farmacológicas se usan para preparar las formulaciones siguientes:
Formulación 1: las partículas de vehículo de lactosa (99% peso/peso de composición final) se mezclan con la substancia farmacológica 2 para dar un polvo seco inhalable.
Formulación 2: las partículas de vehículo de lactosa (98,8% peso/peso de composición final) y estearato de magnesio (0,15%) se mezclan con la substancia farmacológica 2 para dar un polvo seco inhalable.
Formulación 3: las partículas de vehículo de lactosa (98,8% peso/peso de composición final) y estearato de magnesio (0,15%) se mezclan con la substancia farmacológica 1 para dar un polvo seco inhalable.
Los polvos resultantes se rellenan en alícuotas de 25 mg en cápsulas de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) de tamaño 3. Las cápsulas resultantes se ensayan para determinar la distribución de tamaño de partícula aerodinámica (fracción de partícula fina) inmediatamente después de la fabricación o después del almacenamiento en diferentes condiciones.
La fracción de partículas finas (FPF) y dosis emitida (ED) del polvo en cada cápsula se mide usando el impactador de cascada de clasificación de partículas Next Generation Impactor (NG1) con un caudal de 85 l/min.
Según un aspecto adicional de la invención se proporciona una dosis unitaria inhalable que comprende la composición farmacéutica como se define aquí anteriormente para uso en el tratamiento o profilaxis de la taquicardia. En una realización, la dosis unitaria comprende una cápsula. En una realización adicional, la cápsula es opaca o transparente. En una realización adicional, la cápsula es transparente. Tal realización proporciona la ventaja de informar a un usuario de que se ha conseguido la inhalación con éxito de la dosis.
En una realización, la capsula comprende una cápsula de gelatina. Es sabido que las cápsulas de gelatina contienen del orden de 10 a 15% peso/peso de agua, y para que esto proporcione una fuente suficiente de agua para crear un problema de inestabilidad de humedad.
Se ha mostrado que el contenido de humedad de las cápsulas de gelatina disminuye a medida que se extrae el agua por los contenidos de la cápsula. El contenido de agua en las cápsulas de gelatina actúa como plastificante de modo que cuando se extrae el agua y disminuye el contenido de agua, las cápsulas se vuelven más frágiles, lo que afectará a la perforación y similares.
Un artículo sobre las mejoras en cápsulas de hipromelosa (B.E. Jones, Drug Delivery Technology, Vol 3 No. 6, page 2, 2003), describe los problemas asociados a cápsulas de gelatina para uso en inhaladores de polvo seco. Estos problemas incluyen cambios de fragilidad y por consiguiente la consistencia de perforación, y el rendimiento de dispersión relacionado como función de los cambios del contenido de humedad de la gelatina. El potencial de la gelatina para actuar como una fuente de humedad, que se puede liberar a los contenidos en polvo de la cápsula, también se discute, como lo son las variaciones de propiedades de carga electrostática.
En una realización, la cápsula está hecha con hipromelosa (HPMC) u otras celulosas o derivados de celulosa que no dependen de la humedad como plastificante. El contenido de humedad de tales cápsulas puede ser menor del 10%,
o incluso por debajo del 5% o 3% peso/peso, y esto hace a tales cápsulas más apropiadas para uso con glicopirrolato.
Las cápsulas también se pueden hacer de gelatina que contiene uno o más plastificantes distintos de agua, tales como PEG, glicerol, sorbitol, propilenglicol u otros polímeros y copolímeros similares, por consiguiente permitiendo que el contenido de humedad se reduzca a por debajo del 10%, o incluso por debajo del 5% o 3% peso/peso.
Alternativamente, las cápsulas se pueden hacer de plásticos o termoplásticos sintéticos (polietileno o policarbonato o plásticos relacionados) que contienen contenido de humedad reducido por debajo del 10%, o incluso por debajo del 5% o 3% peso/peso. Las cápsulas alternativas adicionales con reducido contenido de humedad se hacen de almidón
o derivados de almidón o quitosano.
En las cápsulas precedentes, el problema de fragilidad se reduce. Además, se ha encontrado que las cápsulas tales como aquellas hechas de celulosas se perforan más consistentemente y fiablemente, y el agujero de perforación efectuado parece ser más limpiamente formado y esférico, con menos pérdida de partículas. Se ha encontrado
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también que la aerosolización de los contenidos de polvo ha mejorado, además de ser es más consistente.
Según un aspecto adicional de la invención se proporciona un dispositivo de administración de inhalación que comprende una o más dosis de la composición farmacéutica como se define aquí anteriormente para uso en el tratamiento o profilaxis de la taquicardia. En una realización, el dispositivo de administración es un inhalador. En una realización adicional, el dispositivo de administración es un inhalador de dosis medidas presurizado. Se apreciará que el inhalador de dosis medidas puede comprender apropiadamente un dispositivo que contiene un depósito o un dispositivo que contiene múltiples dosis unitarias o un dispositivo que contiene una dosis unitaria. También se apreciará que el inhalador de dosis medidas presurizado puede ser apropiado para cuando la composición de la invención adicionalmente comprende propulsores tales como hidrofluoroalcanos (HFAs) y similares o cualquiera de tales propulsores apropiados para uso con composiciones de la invención. Los ejemplos de formulaciones según la invención que son apropiados para administración por medio de inhaladores de dosis medida presurizados (pMDIs) incluyen los desarrollados por Pearl Therapeutics, Inc. Tales como PT001 (monoterapia de glicopirrolato HFA-MDI para EPOC), PT003 (combinación de glicopirrolato y fumarato de formoterol HFA-MDI formulación para EPOC) y PT010 (triple combinación de glicopirrolato, fumarato de formoterol y un corticosteroide inhalado en forma de una formulación de HFA-MDI para EPOC). Un ejemplo adicional incluye una formulación de pMDI que contiene 100 µg de glicopirrolato que se ha usado en ensayos clínicos por Chiesi Farmaceutici S.p.A.
En una realización, el dispositivo de administración es un nebulizador.
En una realización adicional, el dispositivo de administración es un inhalador de polvo seco. Los ejemplos de dispositivos apropiados incluyen, sin limitación, el TURBUHALER (Astra Zeneca), CLICKHALER, DUOHALER (Innovata Biomed), EASYHALER (Orion), ACCUHALER, DISKUS, DISKHALER, ROTAHALER, GEMINI (GlaxoSmithKline), HANDIHALER, INHALATOR, AEROHALER (Boehringer Ingelheim), TWISTHALER (Schering Plough), AEROLIZER, BREEZHALER, SOLIS (Novartis), MONOHALER (Miat), AIRMAX, CYCLOHALER (Teva), GENUAIR (Almirall), NEXTDPI (Chiesi) y NOVOLIZER (ASTA Medica).
En una realización, el dispositivo inhalador incluye un medio para proteger la formulación de la humedad, por ejemplo, dentro de un blíster sellado, tal como un blíster de lámina de aluminio, con un sellado apropiado para evitar la entrada de humedad. Tal realización busca resolver el problema de la absorción de humedad por formulaciones de glicopirrolato en polvo seco. Tales dispositivos son conocidos, por ejemplo los dispositivos GYROHALER (Vectura) o DISKUS (GlaxoSmithKline).
Se cree que es particularmente ventajoso si el blíster se perfora usando un mecanismo simple, tal como con el GYROHALER. Este dispositivo y esta tecnología han sido desarrollados por Vectura y se refiere a un dispositivo de inhalación para administración oral o nasal de un medicamento en forma de polvo. El medicamento en polvo se almacena en una tira de blísteres y cada blíster tiene una tapa perforable. Cuando se va a usar el inhalador, se perfora la tapa del blíster alineado, permitiendo por ello que se genere un flujo de aire a través del blíster para arrastrar la dosis contenida en el mismo y transportar la dosis fuera del blíster y hacia la vía aérea del usuario a través de la boquilla del inhalador. Esta disposición con blísteres que tienen tapas perforables permite que los blísteres tengan el mejor sellado posible. Por el contrario, en sistemas de blíster tales como el Diskus en el que se abren por pelado las tapas de los blísteres, es más difícil mantener un sellado óptimo debido a las restricciones sobre la naturaleza de la unión requerida para permitir que ocurra el pelado.
En una realización adicional, la formulación de polvo seco que comprende glicopirrolato se almacena en envases hechos de un material que tiene él mismo un contenido de humedad inferior al 10%, tal como menos del 5% y en particular menos del 3%.
El envase también debe prevenir apropiadamente la entrada de humedad, de modo que el polvo se proteja de fuentes externas de humedad. Los blísteres sellados con lámina de aluminio son un ejemplo de un envase que previene la entrada de humedad.
En este último aspecto, la prevención de la penetración de humedad de fuentes externas puede estar ayudada por un envasado adicional. Por ejemplo, las cápsulas de HPMC se pueden almacenar en un medio sellado, tal como una capa adicional de envase de lámina de aluminio.
En una realización alternativa, la formulación de polvo seco se dispensa desde un dispositivo inhalador de polvo seco multidosis en el que el polvo se almacena en un depósito en oposición a las dosis envasadas individualmente. En tal realización, el dispositivo debería ofrecer una protección superior contra la humedad en comparación con los dispositivos de depósito convencionales. Por ejemplo, el dispositivo debe incluir una o más de las siguientes características: una cámara de depósito sellada (por ejemplo, que incluye una junta de sellado para sellar la cámara del depósito), materiales plásticos que exhiben una permeabilidad a la humedad muy baja (para formar las paredes de la cámara del depósito), y un desecante.
Según un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona una composición farmacéutica como se define aquí, contenida en un envase que comprende adicionalmente instrucciones para administrar dicha composición a un paciente que necesita un agente reductor del ritmo cardiaco, o en previsión de la necesidad de un agente reductor
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Tratamiento del estudio
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Tratamientos administrados
Se programó que todos los sujetos fueran dosificados entre las 08:00 y las 10:00 am. Para los sujetos individuales, la dosificación fue a la misma hora del día (± 30 minutos). En cada visita de dosificación, los sujetos recibieron una sola dosis de bromuro de glicopirronio o placebo administrado vía Miat Monohaler. Cada dosis diferente (20, 125, 250 o 400 µg) estaba contenida en una cápsula. También se suministró al sitio un número apropiado de Miat Monohalers para efectuar el estudio. Se usó un nuevo Miat Monohaler para administrar cada dosis en cada visita.
En la sala, la enfermera del estudio colocó cada cápsula en el Miat Monohaler para que el sujeto inhalara. Esto se hizo inmediatamente antes de la inhalación. Para cada cápsula, se pidió a los sujetos que inhalaran dos veces a través del Miat Monohaler.
(ii) Descripción del producto de investigación
El bromuro de glicopirronio se presentó en cápsulas de gelatina, duras, blancas opacas, de tamaño 3 envasadas en bolsas de aluminio. Las cápsulas se presentaron en cuatro concentraciones de dosis que contenían 20, 125, 250 o 400 µg de bromuro de glicopirronio. Además del bromuro de glicopirronio, el excipiente presente en la formulación de la cápsula consistía en la formulación PowderHale™ de lactosa y estearato de magnesio
Tabla 1. Formulación del producto de investigación
Descripción del producto
20 µg
125 µg 250 µg 400 µg
Bromuro de glicopirronio / PowderHale (% peso/peso)
0,08 0,50 1,60 1,60
Peso del relleno de la cápsula (mg)
25,0 25,0 15,6 25,0
También se proporcionó un placebo para imitar al producto que consistía en cápsulas de gelatina dura, opacas, blancas, de tamaño 3 que contenían la formulación PowderHale no activa sola.
Las cápsulas de bromuro de glicopirronio para inhalación se almacenaron por debajo de 25ºC en un lugar seco.
(iii) Selección y calendario de la dosis para sujetos Individuales
Cada sujeto recibió 20, 125, 250 y 400 µg de bromuro de glicopirronio en orden ascendente, con una dosis de placebo distribuida al azar dentro de la secuencia durante cinco visitas de estudio (es decir, una dosis por visita).
Estaba programado que todos los sujetos recibieran la medicación del estudio entre las 08:00 am y las 10:00 am. Se administró la medicación del estudio a cada sujeto aproximadamente al mismo tiempo (dentro de 30 minutos) de cada día de estudio.
(e)
Evaluaciones del estudio
Se midieron todos los signos vitales cada día de estudio, incluyendo el ritmo cardíaco (con el sujeto semi-supino durante 5 minutos antes de la medida); presión sanguínea; frecuencia respiratoria y temperatura en cada visita y antes de recibir la medicación del estudio (pretratamiento), si procede. La presión sanguínea y el ritmo cardíaco también se midieron a los 45, 90 minutos y 5, 10, 20 y 30 horas después del tratamiento en los días de estudio.
(f)
Análisis estadístico planificado
Los análisis estadísticos se debían publicar usando tablas de resumen y listas de datos. Los tests estadísticos para la evaluación se debían realizar con el nivel de significancia de 0,05 usando un test bilateral.
Todos los análisis y tabulaciones se realizaron usando SAS® Versión 6.12 en una plataforma de PC. Las variables continuas se debían resumir en tamaño de la muestra (n), media, desviación estándar (DE), mínimo, mediana y máximo. La mediana, el mínimo y el máximo se debían mostrar con el mismo número de decimales con los que se debían registrar los resultados. La media debía tener un decimal adicional y la desviación estándar debía tener dos decimales adicionales. Las variables categóricas se debían resumir en número y porcentaje de sujetos.
Resultados
Los resultados de este estudio se pueden ver en las Tablas 2-4.
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