CN103501781A - 吡咯糖用于治疗心动过速的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及抗毒蕈碱剂吡咯糖,例如格隆溴铵盐的新用途。具体地,本发明涉及吡咯糖用作心率降低剂,更具体而非排他性地,用于患有呼吸病症例如慢性阻塞性肺病的患者。
Description
技术领域
本发明涉及抗毒蕈碱剂吡咯糖(glycopyrrolate),例如格隆溴铵(glycopyrronium bromide)盐的新用途。具体地,本发明涉及吡咯糖,其用作心率降低剂,更具体而非排他性地,用于患有呼吸病症例如慢性阻塞性肺疾病的患者。
背景技术
心动过速是一种心律失常,其表现为高心率,成年人通常高于100。该病症导致正常心脏节律的加速,被称为窦性心动过速,其可由许多因素例如运动、贫血、发热、焦虑、妊娠或药物引起。或者,窦性心动过速可以由心律失常导致的潜在的病理学病症引起。
通常使用心电图(ECG)来对心律失常的类型进行分类。心动过速可被分类为窄QRS波心动过速(室上性心动过速)或宽QRS波心动过速。窄和宽是指心电图(ECG)上QRS波群的宽度。窄QRS波心动过速倾向起源于心房,而宽QRS波心动过速倾向起源于心室。心动过速还可被分类为规则的或不规则的。
室性心动过速(VT或V-tach)是起源于心室的可能威胁生命的心律失常。其通常为规则的宽QRS波心动过速,心率为每分钟120-250次。室性心动过速具有降级到更严重的心室纤颤的可能。室性心动过速是心肌梗死(心脏病发作)的常见的且致命的并发症。
室上性心动过速是一种起源于心室上方的心动过速。
窄QRS波快速性心律失常(narrow complex tachyarrhythmias)的实例包括:心房纤颤、心房扑动、房室结折返性心动过速、旁路介导的心动过速、房性心动过速、多源性房性心动过速和交接区性心动过速。
心房纤颤是最常见的心律失常之一。其通常为不规则的窄QRS波节律。但是,如果存在束支传导阻滞,其可能在ECG上显示出宽QRS波群。当心率超过每分钟150次时可能难以确定所述节律的规则性。取决于患者的健康和其他变量例如服用的控制心率的药物,心房纤颤可导致心率范围为每分钟50-200次(或者如果存在旁路时甚至会更高)。但是,新发的心房纤颤倾向于表现为每分钟100-150次的心率。
房室结折返性心动过速(AVNRT)是最常见的折返性心动过速。其为规则的窄QRS波心动过速,其通常对瓦耳萨耳瓦氏手法或药物腺苷的反应良好。
房室折返性心动过速(AVRT)的维持需要旁路。AVRT可包括顺向传导(其中脉冲向下经房室结传导到心室并通过旁路返回到心房)或逆向传导(其中脉冲向下经旁路传导并通过房室结返回到心房)。顺向传导通常导致窄QRS波心动过速,逆向传导通常导致宽QRS波心动过速,其经常与室性心动过速相像。
交接区性心动过速是起源于房室交接区(AV junction)的自主性心动过速。其倾向为规则的窄QRS波心动过速并可能是洋地黄中毒的征兆。
由快速的心率产生的心动过速倾向于是窦性心动过速或异常的快速性心律失常,例如起源于室上或心室的那种。窦性心动过速的原发性症状可视为心悸。在敏感性个体中,这种感觉甚至可以诱发焦虑。通常,窦性心动过速的症状倾向为良性的,除非患者具有由于高心率而恶化的共存病状,例如冠状动脉缺血(心绞痛)、心力衰竭或心脏瓣膜疾病。这随后可导致气绝或胸痛或罕见情况下的心肌梗死或慢加急性心力衰竭。快速性心律失常可导致头晕、昏厥和黑视等。
因此需要有效的心率降低剂用于治疗心动过速病症。
发明内容
本发明的一方面提供了包含吡咯糖或其可药用盐的药物组合物用作心率降低剂。
本发明的另一方面提供了包含吡咯糖或其可药用盐的可吸入的药物组合物用作心率降低剂。
本发明的另一方面提供了包含本文定义的药物组合物的可吸入单位剂量用于治疗或预防心动过速。
本发明的另一方面提供了包含本文定义的一个或多个单位剂量的吸入剂递送装置用于治疗或预防心动过速。
具体实施方式
本发明的一方面提供了包含吡咯糖或其可药用盐的药物组合物用作心率降低剂。
吡咯糖是一种抗毒蕈碱剂,其可用于治疗病症例如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、囊性纤维化病(CF)和相关呼吸道疾病。已知提供以干粉制剂的形式的吡咯糖制剂,用于使用干粉吸入器的给药。常常使用吡咯糖的盐例如格隆溴铵。
术语“吡咯糖”用于本发明时意欲包括吡咯糖的盐形式或抗衡离子制剂,例如格隆溴铵以及分离的立体异构体和立体异构体的混合物。还包括吡咯糖的衍生物。
已知毒蕈碱拮抗剂例如格隆溴铵在正常范围内增加心率并导致心动过速(例如,参见Markos and Snow(2006)Acta Physiol(Oxf).186(3),尤其是179-84)。另外,英国国家处方集(British NationalFormulary,BNF)指出暂时的心动过缓(然后是心动过速、心悸和心律失常)是抗毒蕈碱剂的副作用之一(BNF 62,Sep 2011,section 1.2)。毒蕈碱拮抗剂还可重新或者更常见地在具有快速心律失常倾向的患者中诱发病理性快速心律失常。
此外,毒蕈碱拮抗剂在心动过速病症中的显著作用,使得格隆溴铵的关键适应症之一是用于术中心动过缓(即治疗心率缓慢)(见BNF 62,Sep 2011,section 15.1.3)。因此,令人惊奇地,并且与现有技术和公认的医学文献的教导截然相反地,发明人已经确定格隆溴铵能够降低心率,这可由本文提供的数据证明。
本发明的另一方面提供了包含吡咯糖或其可药用盐的可吸入的药物组合物用作心率降低剂。
本文提供的数据令人惊奇地证明,不同于已知增加心率并导致病症例如心动过速的其他毒蕈碱拮抗剂,通过吸入给药的格隆溴铵导致心率降低。此外,虽然格隆溴铵已被公开用于预防术中心动过缓(即增加缓慢的心率),但是该药剂通常通过静脉途径递送(见BNF 62,2011年9月,section 15.1.3)。因此,不仅本发明的药剂用于与文献描述不同的用途,而且所述药剂还通过替代的途径递送。不囿于理论,认为,由本文示出的数据观察到,吸入格隆溴铵有可能引起心率降低的性质。
在一个实施方案中,所述组合物用于治疗特征为心率增加的病症或紊乱以及其中会优选降低心率的病症或紊乱,例如心动过速,并且优选地通过吸入给药。
应理解本发明可具体用于治疗其中会优选降低心率的症状或病症。另外,本发明还可具体用于预防心率增加。因此,在一个实施方案中,所述组合物用作预防心率增加的药剂。因此,本发明的另一方面提供了包含吡咯糖或其可药用盐的可吸入的药物组合物,其与静脉给予吡咯糖相比或与安慰剂相比,用作心率抑制剂(例如在静息状态下)。在一个实施方案中,所述用途用于患有呼吸病症的患者,所述呼吸病症例如选自慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、囊性纤维化病(CF)和相关呼吸道疾病的病症。在一个实施方案中,心率抑制保持至少0.75小时、至少1.5小时、至少5小时、至少10小时、至少20小时或至少30小时的时间。在一个实施方案中,心率抑制保持0.75小时至30小时、1.5小时至30小时、5小时至30小时、10小时至30小时、20小时至30小时的时间。
所述吡咯糖可以是吡咯糖的盐、异构体或衍生物,或其混合物。在一个实施方案中,所述吡咯糖不是R,R-吡咯糖。
在一个实施方案中,所述吡咯糖或其可药用盐包含格隆溴铵。
格隆溴铵(称为NVA-237)是定于在2012年上市的长效的毒蕈碱拮抗剂。
应该理解,本发明可具体用于治疗患有呼吸病症例如慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、囊性纤维化病(CF)和相关呼吸道疾病的患者,所述患者已被鉴定具有患上可能会由于特征为高心率的心律失常(即心动过速)而恶化的心脏疾病的风险,或被诊断患有所述心脏疾病。
心动过速是指比正常的静息心率更快,其中静息或睡眠个体的心率比其应该具有的心率更快。在人中,正常心率(脉搏)的阈值通常是基于人的年龄。取决于心脏必须工作的难度,心动过速可能是危险的。通常,成人静息心跳为每分钟60-100次(一些医生把健康界限定在90)。当个体具有快速性心律失常时,心脏的上室和下室跳动明显更快——有时这在两室中都会发生。当心脏跳动过快时,其泵血效率较低,流向身体其余部分(包括心脏本身)的血液减少。高于正常的心跳意味着心肌(心脏肌肉)对氧气的需求增加——如果这种情况持续,则可能导致由缺氧的心肌细胞死亡造成的心肌梗死(心脏病发作)。一些具有心动过速的患者可能没有症状或并发症。快速性心律失常通常与中风、心搏骤停或死亡的风险增加有关。
COPD的死亡更多地是由于心脏原因而不是呼吸原因(Chhabraand Gupta(2010)Indian J Chest Dis Allied Sci 52,225-238)。冠状动脉疾病和COPD经常共存(33.6%;Falk et al(2008)Proc Am Thorac Soc5(4),543-548),但是仍然诊断不足。两种病症具有几个相似之处,包括受影响群体的年龄、一个共同的风险因素为吸烟以及劳累性呼吸困难的症状。两种病症都时常会有症状的急性加重发作,其中这两者之间的差异尤其具有挑战性。虽然这两种病症的共存是常见的,但是更经常地,仅诊断出二者之一,导致治疗不足和令人不满意的应答。更具体地,心动过速是患有COPD的患者中的常见症状,心悸是COPD患者中心动过速的特征性症状。
认为患有COPD的患者由于缺氧、相关感染、肺动脉高压和心脏的结构性改变、右室扩张和/或心房扩张而倾向于容易发生心律失常。
不同心律失常的发病率和关联的死亡率在经报道的对COPD患者的研究中变化很大,如以下对具有稳定疾病和急性加重的患者的研究中示出的。
一项研究使用连续的心电图记录监控患有严重COPD的24位患者(Kleiger,RE,Senior,RM.Chest1974;65:483)。在84%的稳定的非卧床患者中发现心律失常:72%的患者具有心室起源的心律失常,而52%的患者具有室上起源的心律失常。一项独立但相关的研究指出,减少的FEV1(气道阻塞的标识)是在患有稳定COPD的患者中新发的心房纤颤的独立预测因子(Buch,P,Friberg,J,Scharling,H,et al.Eur RespirJ 2003;21:1012)。
在另一项有69位患有严重但稳定的COPD的缺氧患者的报告中指出了相似的结果(Shih,HT,Webb,CR,Conway,WA,et al.Chest 1988;94:44)。室上性心动过速发生在69%的患者中,而心房纤颤是在8%患者中的基本节律。室性期前收缩(原发为多种形式)和非持续性室性心动过速分别存在于83%和22%的患者中。常常表现有肺源性心脏病并发有严重COPD的下肢水肿和高碳酸血症,与室性心律失常风险增加有关。但是,心律失常的存在与死亡率增加无关。
第三项研究评估了590位患有急性COPD加重的患者(Fuso,L,Incalzi,RA,Pistelli,R,et al.Am J Med 1995;98:272)。心房纤颤和室性心律失常是独立的死亡预测因子(除了年龄和宽的肺泡动脉血氧梯度外)。
另一项研究评估了70位因为急性呼吸衰竭入院的患有严重COPD的患者(Hudson,LD,Kurt,TL,Petty,TL,Genton,E.Chest 1973;63:661)。47%的患者具有主要室上性心律失常和室性心律失常。在患有急性呼吸衰竭的患者中,心律失常的存在可与死亡率增加有关,因为患有室性心律失常的患者中没有人存活超过研究期。
在进行5226次Holter记录的1429位患有COPD的患者的大群体中,最高达40%的患者具有房性心动过速而没有使用长效β拮抗剂进行持续治疗(Hanrahan,JP,Grogan,DR,Baumgartner,RA,et al.Medicine(Baltimore)2008;87:319)。
更关键的是,研究已经表明静息的心动过速是发现的降低存活率的关键因素(Burrows B,Earle RH.Prediction of survival in patients withchronic airway obstruction.Am Rev Respir Dis.1969;99:865-71)。
因此,在一个实施方案中,吡咯糖在患有呼吸病症的患者中用作心率降低剂。在另一个实施方案中,吡咯糖在患有选自慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、囊性纤维化病(CF)和相关呼吸道疾病的病症的患者中用作心率降低剂。在另一个实施方案中,吡咯糖在患有慢性阻塞性肺病(COPD)的患者中用作心率降低剂。因此,本发明的另一方面提供了包含吡咯糖的可吸入药物组合物在患有呼吸病症的患者中用作心率降低剂,所述呼吸病症例如选自慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、囊性纤维化病(CF)和相关呼吸道疾病的病症,尤其是慢性阻塞性肺病。
从本文提供的数据可以观察到,在静息心率平均约为70bpm的COPD患者中证明了所述心率降低效果。因此,本发明具体用于降低COPD患者发生任何可增加死亡率的以上提及的心脏疾病的可能性,所述心脏疾病例如冠状动脉缺血(心绞痛)、心力衰竭或心脏瓣膜疾病。因此,在一个实施方案中,所述药物组合物用于治疗或预防心动过速。
还应理解,可将本发明的心率降低组合物给予已经经历以上提及的心脏影响的COPD患者。因此,在一个替代实施方案中,所述患者具有高于90bpm的静息心率,例如高于100bpm,尤其是高于110bpm,例如高于120bpm的静息心率。
在一个实施方案中,吡咯糖在所述组合物中存在的量为多于1μg,例如10-500μg。当通过吸入途径递送所述组合物时,应理解本文提到的量是指在所述组合物中的药剂的量,而不是实际递送到患者的肺的量。在另一个实施方案中,吡咯糖在所述组合物中存在的量为20-400μg。在另一个实施方案中,吡咯糖在所述组合物中存在的量为50-150μg,例如50μg或100μg。本文提供的数据(具体在表3中)表明在400μg剂量时观察到心率降低的最显著的差异,在30小时时间点时这种影响降低。因此,在另一个实施方案中,吡咯糖在所述组合物中存在的量为400μg。相比之下,本文提供的数据(具体在表3中)表明20μg的剂量提供了在整个研究过程(即30小时)中更持久的心率降低。例如,在10小时时为-3.4bpm,在20小时时为-3.6bpm,在30小时时为-2.7bpm。因此,在另一个实施方案中,吡咯糖在所述组合物中存在的量为20μg。
在一个实施方案中,本发明的药物组合物每天给药一次。从本文提供的数据(具体在表3中)可以看出,给药前到20小时(对于所有剂量)以及给药前到30小时(对于除125μg和250μg外的所有剂量)的心率的均值变化显著高于安慰剂。这些观察证实吸入的吡咯糖提供了持续约1-1.5天的减慢心率效果。一些观察结果已经公开,其将吡咯糖与心率降低联系起来(例如,参见http://www.ld99.com/reference/notes/text/Anticholinergic drugs.html),其指出,当静脉给药时,吡咯糖可导致异常的暂时性心率降低,然后通过抵消其他药剂的减慢心率效果产生心动过速效果。但是,本文提供的数据证实了多于一个的仅“暂时性”减慢心率效果(因为对减慢心率效果的观察持续多达30小时),并且与静脉给药不同,随后的心动过速效果在任何吸入剂量中都是不明显的。
在一个实施方案中,所述药物组合物包含一种或多种可药用赋形剂。
应理解吡咯糖通常以干粉制剂的形式给药用于治疗慢性阻塞性肺病。
当本发明的组合物配制为干粉制剂时,在一个实施方案中所述组合物还包含力控制剂。
力控制剂是减少所述粉末制剂内的细颗粒之间的内聚力,从而当粉末从干粉吸入器中分配时促进松团作用的试剂。
适合的力控制剂公开于WO 96/23485和WO 2005/105043,它们通常由生理上可接受的材料组成,尽管所述材料可能并不总是能到达肺部。
所述力控制剂可以包含选自氨基酸和其衍生物以及肽和其衍生物的一种或多种化合物(或者由其组成),所述肽适合地具有0.25至1000kDa的分子量。
氨基酸、肽和肽的衍生物是生理上可接受的并且在吸入时产生活性材料的颗粒的可接受的释放或松团作用。如果所述力控制剂包含氨基酸,其可以是如下氨基酸的任意一种或多种:亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、缬氨酸、甲硫氨酸和苯丙氨酸。所述力控制剂可以是氨基酸的盐或衍生物,例如阿司帕坦或乙酰舒泛钾。还可以使用D-和DL-形式的氨基酸。
所述力控制剂可以包括一种或多种水可溶性物质。这在所述力控制剂到达肺的下部时可帮助其被身体吸收。
所述力控制剂可以包括偶极离子,其可以是两性离子。其还有利地包括铺展剂作为力控制剂以帮助所述组合物在肺中的分散。适合的铺展剂包括表面活性剂例如已知的肺表面活性剂(例如ALEC,注册商标),其包含磷脂类,例如DPPC(二棕榈酰磷脂酰胆碱)和PG(磷脂酰甘油)的混合物。其他适合的表面活性剂包括例如二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二棕榈酰磷脂酰肌醇(DPPI)。
所述力控制剂可以包含硬脂酸金属盐或其衍生物,例如硬脂酰醇富马酸钠或硬脂酰乳酸钠。有利地,其包含硬脂酸金属盐。例如硬脂酸锌、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸钠或硬脂酸锂。在可提及的一个具体实施方案中,所述添加剂物质包含硬脂酸镁或由其组成。
所述力控制剂包括一种或多种表面活性材料(或由其组成),尤其是在固态时具有表面活性的材料,其可以是水溶性的或水分散性的,例如磷脂酰胆碱(lecithin),尤其是大豆卵磷脂,或者是基本不溶于水的,例如固态脂肪酸例如油酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、芥酸、山嵛酸(behenic acid),或其衍生物(例如酯和盐)例如山嵛酸甘油酯。这些材料的具体实例通常为磷脂酰胆碱类、磷脂酰乙醇胺类、磷脂酰甘油类以及天然和合成的肺表面活性剂的其他实例;月桂酸及其盐例如月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁;甘油三酯例如Dynsan 118和Cutina HR;以及糖酯。或者,所述力控制剂可以是胆固醇。
其他可能的力控制剂包括苯甲酸钠、室温下为固态的氢化油、滑石、二氧化钛、二氧化铝、二氧化硅和淀粉。还可用作力控制剂的为薄膜形成剂、脂肪酸及其衍生物以及脂质和类脂质的材料。
尤其适合用于本发明的力控制剂包括硬脂酸镁、氨基酸(包括亮氨酸、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、半胱氨酸及其衍生物)、卵磷脂和磷脂类。期望包括这些力控制剂以提高吡咯糖治疗呼吸病症例如COPD、哮喘或囊性纤维化病的效力。
当本发明的组合物配制为干粉制剂时,在一个实施方案中所述组合物还包含载体。在另一个实施方案中,所述载体包含乳糖,例如一水乳糖。
在本发明的某些实施方案中,在不存在作为力控制剂的硬脂酸镁的情况下所述组合物会包含乳糖。例如,在一个实施方案中,本发明的适合的组合物包含格隆溴铵和乳糖,例如1%(w/w)格隆溴铵和99%(w/w)乳糖。在本发明的某些替代实施方案中,所述组合物包含吡咯糖、乳糖和硬脂酸镁。例如,在一个实施方案中,本发明的适合的组合物包含格隆溴铵、乳糖和硬脂酸镁,例如1.05(w/w)格隆溴铵、98.8%(w/w)乳糖和0.15%(w/w)硬脂酸镁,或1%(w/w)格隆溴铵、98.8%(w/w)乳糖和0.2%(w/w)硬脂酸镁。
当存在力控制剂时,认为重要的是:任何力控制剂主要存在于吡咯糖颗粒表面以及所述载体颗粒表面,或者主要存在于吡咯糖颗粒表面而非所述载体颗粒表面。已经发现高剪切混合方法对于达到这一目的是有利的。
除降低所述吡咯糖制剂的细颗粒之间的内聚力外,添加剂材料(包括以上提及的力控制剂)在用于本发明时可具有另外的益处。已经表明了,一些力控制剂例如硬脂酸镁本身能够减少水分进入到所述干粉制剂。
此外,许多力控制剂作为表面活性剂起作用。当这些试剂给予到肺时,它们倾向于迅速散布在肺的表面。可以推断所述表面活性剂的这种快速分散可良好地帮助所述制剂中吡咯糖的分散,从而帮助并增强其治疗效果。
从前述可以看出,为达到适合于吸入产品的时间(例如1、2、3年),含有吡咯糖的干粉制剂的细颗粒级分的所需的改进可以通过适合的调整(conditioning),和/或通过保护所述制剂免于水分,和/或通过适当纳入添加剂例如力控制剂来实现。
用于制备含有吡咯糖的稳定制剂的方法的一个很重要的优点是其允许给予比以前使用的更小的剂量。与常规制剂中观察到的相比,通过更加连续且可预测地给予吡咯糖,例如通过连续改进的细颗粒级分和细颗粒剂量,使得剂量的减少成为可能。因此,虽然分配的剂量较小,但给予的活性剂的量是相同的,达到了相同的治疗效果。
本发明的制剂可以包括吡咯糖作为唯一的药物活性剂。或者,除吡咯糖外,所述制剂可以包括一种或多种其他活性剂,所述其他活性剂可以包括,例如:
1)类固醇药物,例如阿氯米松(alcometasone)、倍氯米松、丙酸倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯倍他索、地夫可特、二氟可龙、去羟米松、地塞米松、氟氢可的松、氟尼缩松、氟轻松(fluocinolone)、氟米龙(fluometholone)、氟替卡松、丙酸氟替卡松(fluticasoneproprionate)、糠酸氟替卡松、糠酸莫米松、氢化可的松、曲安西龙、癸酸诺龙、硫酸新霉素、利美索龙、甲泼尼龙和泼尼松龙;
2)抗生素和抗菌剂,例如甲硝唑、磺胺嘧啶、三氯生、新霉素、阿莫西林、两性霉素、氯林肯霉素、阿柔比星、更生霉素、制霉菌素、莫匹罗星和氯己定;
3)全身活性药物,例如硝酸异山梨酯、单硝酸异山梨酯、阿扑吗啡和尼古丁;
4)抗组胺剂,例如氮卓斯汀、氯苯那敏、阿司咪唑、西替利嗪(cetitizine)、桂利嗪、地氯雷他定、氯雷他定、羟嗪、苯海拉明、非索非那定、酮替芬、异丙嗪、阿利马嗪和特非那定;
5)抗炎剂,例如吡罗昔康、苄达明、双氯芬酸钠、酮洛芬、布洛芬、类肝素、奈多罗米、色甘酸钠、fasafungine和洛度沙胺(iodoxamide);
6)抗毒蕈碱剂/抗胆碱能剂,例如阿托品、苯扎托品、比哌立登、环喷托酯、奥昔布宁(oxybutinin)、盐酸奥芬那君(orphenadinehydrochloride)、丙环啶、丙胺太林、丙哌维林、噻托溴铵、托吡卡胺、曲司胺(trospium)、异丙托溴铵、GSK573719和氧托溴铵(oxitropriumbromide);
7)止吐药,例如倍他司汀(bestahistine)、多拉司琼、大麻隆、丙氯拉嗪、昂丹司琼、三氟拉嗪、托烷司琼、多潘立酮、东莨菪碱、桂利嗪、甲氧氯普胺、赛克力嗪、茶苯海明和异丙嗪;
8)激素药物,例如普罗瑞林、甲状腺素、salcotonin、生长激素、替可克肽、加压素或去氨加压素;
9)支气管扩张药,例如沙丁胺醇、非诺特罗、福莫特罗、茚达特罗、维兰特罗(vilanterol)和沙美特罗;
10)拟交感神经药,例如肾上腺素、去甲肾上腺素、右苯丙胺、dipirefin、多巴酚丁胺、多培沙明、去氧肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺、伪麻黄碱、曲马唑啉和赛洛唑啉;
11)抗真菌药物,例如两性霉素、卡泊芬净、克霉唑、硝酸益康唑、氟康唑、酮康唑、制霉菌素、伊曲康唑、特比萘芬、伏立康唑和咪康唑;
12)局部麻醉药,例如丁卡因、布比卡因、氢化可的松、甲泼尼龙、丙胺卡因、丙美卡因、罗哌卡因、短杆菌素、苯佐卡因和利多卡因;
13)阿片类,例如用于疼痛治疗,例如丁丙诺啡、右吗拉胺、二醋吗啡、磷酸可待因、右丙氧芬、双氢可待因、阿片全碱、福尔可定(pholcodeine)、洛哌丁胺、芬太尼、美沙酮、吗啡、羟考酮、非那佐辛、哌替啶和其与止吐药的组合;
14)镇痛药和用于治疗偏头痛的药物,例如可乐定、codine、coproxamol、右丙氧芬(dextropropoxypene)、麦角胺、舒马普坦、曲马多和非固醇类抗炎药;
15)麻醉激动剂和阿片解毒药,例如纳洛酮和喷他佐辛;
16)5型磷酸二酯酶抑制剂,例如西地那非;和
17)任意上述药物的可药用盐。
在一个实施方案中,所述其他活性剂是已知可用于治疗呼吸病症的药物活性剂,例如β2激动剂、类固醇、抗毒蕈碱剂/抗胆碱能剂、4型磷酸二酯酶抑制剂等。在一个实施方案中,本发明的制剂不包括福莫特罗。
在可提及的一个具体实施方案中,所述其他活性剂包括茚达特罗。茚达特罗是目前在欧洲批准的由Novartis以OnbrezTM上市的超长效的β-肾上腺素受体激动剂。其被批准用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)并在BreezhalerTM干粉吸入器中作为气雾剂被递送。茚达特罗和格隆溴铵的组合产品(称为QVA-149)目前正处在COPD的III期临床试验并且预定在2013年上市。
在一个替代实施方案中,所述其他药剂包括富马酸福莫特罗。富马酸福莫特罗和吡咯糖的二联组合产品(称为PT003)计划在2012年进入COPD的III期临床试验,目前正由Pearl Therapeutics,Inc开发。富马酸福莫特罗、吡咯糖和可吸入的皮质类固醇的三联组合产品(称为PT010)目前正由Pearl Therapeutics,Inc开发。
在一个替代实施方案中,所述其他药剂包括β激动剂,例如β2激动剂。已知这种β激动剂导致心动过速(参见The Merck Manuals OnlineMedical Dictionary-Chronic Obstructive Pulmonary Disease)。因此,在一个实施方案中,本发明的组合物用于患有呼吸病症并正用β激动剂治疗的患者的辅助治疗。
在另一个实施方案中,将所述包含吡咯糖或其可药用盐的药物组合物给予患有由药物诱发的心动过速的患者群体。
将所述包含吡咯糖或其可药用盐的药物组合物给予其中心动过速已被可吸入药物诱发或加重的患者,所述可吸入药物更优选为用于治疗肺疾病的可吸入药物,更优选为沙丁胺醇。或者,所述药物可以是麻黄碱、苯丙胺类或可卡因。优选地,给予所述包含吡咯糖或其可药用盐的药物组合物与给予心动过速诱发药物是分开的或连续的。在分开或连续给药时,优选地吡咯糖或其可药用盐的给药发生在给予心动过速诱发药物4小时内,优选在心动过速诱发药物2小时内,优选在心动过速诱发药物1小时内,优选在心动过速诱发药物10分钟内。
在另一个实施方案中,将所述包含吡咯糖或其可药用盐的药物组合物给予患有不是由药物诱发的心动过速(例如内分泌紊乱例如嗜铬细胞瘤或甲状腺功能亢进)的患者群体。
优选地,将所述包含吡咯糖或其可药用盐的药物组合物给予患有选自以下的形式的心动过速的患者群体:室性心动过速、室上性心动过速、心房纤颤、房室结折返性心动过速(AVNRT)、房室折返性心动过速(AVRT)和交接区性心动过速。
应理解本发明的组合物可以根据已知方法配制。具体地,技术人员可以参考WO 2005/105043的内容,其提供了可制备含有吡咯糖的稳定制剂的详细描述。具体地,可以制备在至少1年时间,例如至少2年时间,尤其是至少3年时间保持稳定的制剂。
组合物的稳定性应该由在这些时间内粉末的一致分散性来标示,例如可以在随着时间具有始终良好的细颗粒级分或细颗粒剂量方面测量。在所述稳定组合物的一个实施方案中,当在对于药品的正常温度和湿度下储存时,所述细颗粒级分(<5μm)在至少1年、至少2年或至少3年时间内始终高于约30%。在本发明的另一个实施方案中,所述细颗粒级分(<5μm)在至少1年、至少2年或至少3年时间内始终高于约40%。在一个实施方案中,当所述制剂储存在标准测试条件(例如25℃/60%RH、30℃/60%RH、40℃/70%RH或40℃/75%RH)下时,所述细颗粒级分(<5μm)始终高于30%或高于40%。
在所述稳定组合物的一个实施方案中,所述干粉制剂的细颗粒级分始终为至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%或至少约80%。
在所述稳定组合物的一个实施方案中,所述干粉制剂的细颗粒剂量始终为至少约30%、至少约40%、至少约50%、至少约60%、至少约70%或至少约80%。
在所述稳定组合物的另一个实施方案中,将所述干粉制剂包装用于储存和/或通过干粉吸入器递送,并且所述经包装的制剂在储存在正常温度和湿度下时可稳定至少1、2或3年,即,经包装的制剂或包含所述制剂的产品不必储存在受控制的环境中以表现出所需的稳定性。
因为常规吡咯糖制剂的不稳定似乎是由于吸收水分,所以提出了许许多措施来增强稳定性。
首先,通过改进对吡咯糖的处理而减少无定形含量的吡咯糖。在对吡咯糖进行微粉化时,可以改进微粉化方法,例如通过调节研磨发生的条件以防止形成无定形物质。另外/或者,微粉化产物可以被“调整”以除去无定形物质。
或者,可以设计吡咯糖的颗粒,使得它们包括很少或不含无定形物质。实现该目的的适合方法是本领域技术人员已知的。例如,可以使用以下方法制造具有低的非结晶含量的吡咯糖粉剂,例如使用二氧化碳的超临界流体处理,或其他受控形式的结晶或沉淀例如缓慢沉淀,通过乳化方法、超声-结晶等。
其次,当储存粉剂时适当地减少所述干粉制剂对水分的暴露。关于这点,在胶囊或泡罩(blisters)中储存过程中尤其需要减少所述制剂对水分的暴露。
最后,在所述干粉制剂中包括添加剂材料可以增强粉剂分散性并保护所述制剂免于水分。
获得了多个批次的微粉化吡咯糖,然后将其密封储存几周,观察了物质从细小的内聚性粉剂到固体附聚物的物理变化。
以下部分概述了对所报告批次的接受如下微粉化的吡咯糖进行的测试:
批次A:
以0.5kg/hr微粉化
注射压力:10bar
微粉化压力:7bar
Sympatec粒度分选:d10 0.7μm、d50 1.8μm、d90 3.6μm
干燥失重:0.7%
DVS表明了结晶物质。在储存时,在整装粉剂中发现了软块物质,并且重复的颗粒粒度分选得到了2.6-3.5μm范围内的d50值。
批次B:
以0.5kg/hr微粉化
注射压力:10bar
微粉化压力:7bar
Sympatec粒度分选:d10 1.0μm、d50 2.4μm、d90 4.8μm
干燥失重:0.6%
水分活性:54%RH
存在由DVS表明的无定形物质。在储存时,发现了大的硬块物质,并且重复的颗粒粒度分选得到了36-160μm范围内的d50值。
批次C:
以0.4kg/hr微粉化
注射压力:10bar
微粉化压力:9.8bar
Sympatec粒度分选:d10 0.8μm、d50 2.3μm、d90 4.8μm
干燥失重:0.4%
存在由DVS表明的无定形物质。在储存时,在整装粉剂中发现了大的硬块物质,并且重复的颗粒粒度分选得到了51μm的d50值。
再微粉化的批次C:
以0.5kg/hr微粉化
注射压力:10bar
微粉化压力:9bar
Sympatec粒度分选:d10 1.0μm、d50 2.4μm、d90 4.5μm
干燥失重:0.5%
在储存时,在整装粉剂中仅发现软块物质。
该概述表明,所选批次的微粉化吡咯糖已经形成硬的附聚物,并且这似乎与无定形物质的存在有关,因为不含有可检测到的无定形物质的第一批次在储存后呈现出良好的粉剂性质。因此,认为硬的附聚物的形成发生在含有表面非结晶物质的微粉化粉剂中,不论是与赋形剂、任意水分防护剂、力控制剂一起配制,还是粉剂本身。
无定形物质会位于表面以具有最大的这种效果。无定形物质相对于整装质量的量可以非常小,只要其足以产生这种效果。非结晶物质会从其周围环境吸收水分。水分的来源可以包括周围的空气或气体、周围的赋形剂或添加剂(例如乳糖或力控制剂)、包装或装置,例如明胶或其他胶囊材料,或塑料。
测试已经表明所有使用常规方法制备的微粉化的格隆溴铵原型制剂,包括包含添加剂(包括硬脂酸镁)的那些,已被发现在6个月时间中在雾化性能方面降级或退化。甚至已经发现当在干燥条件下储存时也发生这种退化。已经看到,性能的退化为最初性能的约30-50%或更多。这种退化会使这些制剂对于商业用途没有吸引力。
已经表明使用加湿的空气或其他气体进行微粉化可帮助减少无定形物质的生成。WO 99/54048和WO 00/32165都公开了在增加的湿度下研磨可以减少无定形物质的生成。WO 00/32313公开了使用氦或氦与另一种气体的混合物在降低的温度下研磨物质以减少无定形物质的形成。应该指出这些现有技术文件都没有公开在这些特定条件下研磨吡咯糖是有益的。
但是,所述现有技术中公开的研磨条件在微粉化实践中是不标准的,并且可以很好地证实这些方法难于控制。还可以证实难于以商业规模使用这些方法。
最后,这些方法对于吡咯糖的特有问题可帮助控制无定形物质生成的程度也是未知的。
如上所述,吡咯糖由于其固有的不稳定性而呈现出特殊的问题。
根据所述稳定组合物的一个实施方案,使用一种方法、适当地为微粉化方法来制备所述包含吡咯糖的干粉制剂,所述方法在减少无定形物质形成的条件下进行。适当的微粉化条件的实例包括增加的相对湿度(例如30-70%)或使用氦在降低的温度下进行微粉化。
在另一个实施方案中,将所述包含吡咯糖的干粉制剂微粉化,然后进行“调整”步骤以除去或减少无定形物质含量。这种调整步骤包括暴露于水分以促进无定形物质的重结晶而不形成硬的附聚物。这种调整的实施例在下文会详细论述。
可根据本发明使用的适合干粉制剂的实施例包括在WO2008/000482中描述的那些,例如以下的实施例1和2:
实施例1
将37g硬脂酸镁与1kg晶体格隆溴铵在Turbula(R)搅拌器中混合5小时。将得到的混合物使用Hosokawa Alpine(R)100 AFG流化床对流磨按如下参数进行微粉化:分级机速度,13000rpm;研磨气压,3.5bar。所述磨配备有3个1.9mm直径的喷嘴。
所得到的混合物具有约3微米的中值粒径(x90=7微米,x50=3微米,x10=1微米)。硬脂酸镁均匀地分布在药品表面。
混合乳糖载体颗粒(最终组合物的99.7%w/w)以得到可吸入的干粉剂。
实施例2
药品1:将50g硬脂酸镁与1kg晶体格隆溴铵在Turbula(R)搅拌器中混合5小时。将得到的混合物使用Hosokawa Alpine(R)100 AFG流化床对流磨(配备有3个1.9mm直径的喷嘴)按如下参数进行微粉化:分级机速度,13000rpm;研磨气压,3.5bar,得到平均粒径小于5微米的颗粒。
药品2:将1kg晶体格隆溴铵使用Hosokawa Alpine(R)100 AFG流化床对流磨(配备有3个1.9mm直径的喷嘴)按如下参数进行微粉化:分级机速度,13000rpm;研磨气压,3.5bar,得到平均粒径小于5微米的颗粒。
使用这些药物制备如下制剂:
制剂1:将乳糖载体颗粒(最终组合物的99%w/w)与药品2混合以得到可吸入的干粉剂。
制剂2:将乳糖载体颗粒(最终组合物的98.8%w/w)和硬脂酸镁(0.15%)与药品2混合以得到可吸入的干粉剂。
制剂3:将乳糖载体颗粒(最终组合物的98.8%w/w)和硬脂酸镁(0.15%)与药品1混合以得到可吸入的干粉剂。
将得到的粉剂以25mg的小份装入3号大小的羟丙甲基纤维素(HPMC)胶囊。在制造后立即测试或在不同条件下储存后测试所得胶囊的空气动力学粒径分布(细颗粒级分)。
使用Next Generation Impactor(NGI)颗粒分级级联冲击器以85L/min的流速测量每个胶囊中粉剂的细颗粒级分(FPF)和喷射剂量(ED)。
本发明的另一方面提供了包含上文定义的药物组合物的可吸入单位剂量用于治疗或预防心动过速。在一个实施方案中,所述单位剂量包含胶囊。在另一个实施方案中,所述胶囊是不透明或透明的。在另一个实施方案中,所述胶囊是透明的。该实施方案具有可通知使用者已实现成功吸入所述剂量的优点。
在一个实施方案中,所述胶囊包含明胶胶囊。已知明胶胶囊含有大约10-15%w/w的水,并且由于这一点,其提供足够来源的水产生了水分不稳定问题。
已经表明,明胶胶囊的水分含量会下降,因为水被胶囊内容物吸取。明胶胶囊中的水含量作为增塑剂起作用,使得在水被吸取并且水含量下降时,所述胶囊变得更脆,这会影响打孔等。
关于改进羟丙甲基纤维素胶囊的文章(B.E.Jones,Drug DeliveryTechnology,Vol 3 No.6,page 2,2003),描述了与用于干粉吸入器的明胶胶囊有关的问题。这些问题包括脆性改变以及由此带来的打孔连贯性(consistency)改变,以及根据明胶水分含量改变的相关分散性能改变。还论述了明胶作为可释放到胶囊的粉末内容物中的水分来源的可能性,以及静电荷性质的变化。
在一个实施方案中,所述胶囊用不依靠水分作为增塑剂的羟丙甲基纤维素(HPMC)或其他纤维素或纤维素衍生物来制备。这种胶囊的水分含量可以低于10%w/w,或甚至低于5%或3%w/w,这使得这种胶囊更适于用于吡咯糖。
胶囊还可以由含有一种或多种除水外的增塑剂(例如PEG、甘油、山梨糖醇、丙二醇或其他类似聚合物和共聚物)的明胶来制备,从而使得水分含量降低至低于10%w/w,或甚至低于5%或3%w/w。
或者,胶囊可以由合成塑料或热塑性塑料(聚乙烯或聚碳酸酯或相关塑料)来制备,其含有降低的水分含量,低于10%w/w,或甚至低于5%或3%w/w。另外的具有降低的水分含量的替代胶囊由淀粉或淀粉衍生物或壳聚糖制备。
在前述胶囊中,减少了脆性问题。此外,已发现胶囊例如由纤维素制备的那些胶囊可更连贯且可靠地打孔,并且制得的穿孔似乎更洁净地形成且呈球形,有较少颗粒脱落。还发现粉剂内容物的雾化改善,并且更连贯。
本发明的另一方面提供了包含上文定义的药物组合物的一个或多个剂量的吸入剂递送装置用于治疗或预防心动过速。在一个实施方案中,所述递送装置为吸入器。在另一个实施方案中,所述递送装置为加压计量剂量吸入器。应理解所述计量剂量吸入器可适合地包含含有储存器的装置或含有多单位剂量的装置或含有单位剂量的装置。还应理解所述加压计量剂量吸入器可适合用于当本发明的组合物还包含推进剂例如氢氟烷(hydrofluoroalkanes,HFAs)等或任何适合用于本发明组合物的那些推进剂时。适合通过加压计量剂量吸入器(pMDIs)给药的本发明制剂的实例包括由Pearl Therapeutics,Inc.开发的那些,例如PT001(用于COPD的吡咯糖HFA-MDI单一疗法)、PT003(用于COPD的吡咯糖和富马酸福莫特罗HFA-MDI制剂组合)和PT010(吡咯糖、富马酸福莫特罗和可吸入的皮质类固醇的三联组合作为用于COPD的HFA-MDI制剂)。另一个实例包括已经用于临床试验的ChiesiFarmaceutici s.p.A.的含有100μg吡咯糖的pMDI制剂。
在一个实施方案中,所述递送装置为喷雾器。
在另一个实施方案中,所述递送装置为干粉吸入器。适合的装置的实例包括但不限于TURBUHALER(AstraZeneca),CLICKHALER,DUOHALER(Innovata Biomed),EASYHALER(Orion),ACCUHALER,DISKUS,DISKHALER,ROTAHALER,GEMINI(GlaxoSmithKline),HANDIHALER,INHALATOR,AEROHALER(Boehringer Ingelheim),TWISTHALER(Schering Plough),AEROLIZER,BREEZHALER,SOLIS(Novartis),MONOHALER(Miat),AIRMAX,CYCLOHALER(Teva),GENUAIR(Almirall),NEXTDPI(Ch iesi)和NOVOLIZER(ASTA Medica).
在一个实施方案中,所述吸入器装置包括保护所述制剂免于水分的装置,例如在密封泡罩中,例如箔片泡罩中,有适当的密封以防止水分进入。该实施方案试图解决干粉剂吡咯糖制剂的水分吸收问题。这种装置是已知的,例如GYROHALER(Vectura)或DISKUS(GlaxoSmithKline)装置。
认为,使用简单机制例如用GYROHALER对所述泡罩进行打孔是特别有利的。该装置和该技术已经由Vectura开发并涉及用于经口或鼻递送粉末化形式的药剂的的吸入装置。所述粉末化药剂储存在一条条的泡罩中,每个泡罩具有可刺穿的盖子。当要使用吸入器时,刺穿对准的泡罩的盖子,从而使得产生通过所述泡罩的气流以夹带泡罩中含有的剂量并将该剂量送出泡罩,然后通过吸入器口进入使用者的气道。这种具有可刺穿盖子的泡罩的排列使得所述泡罩具有可能的最好的密封。相比之下,在泡罩体系例如Diskus中,其中泡罩的盖子是剥开的,由于关于允许发生剥开所需的粘合的性能的限制,更难于维持最佳密封。
在另一个实施方案中,包含吡咯糖的干粉制剂储存在由自身水分含量低于10%(例如低于5%,具体地低于3%)的材料制造的包装中。
所述包装还应适当地防止水分进入,使得保护所述粉末免于外部来源水分进入。箔片密封的泡罩是防止水分进入的包装实例。
关于后者,防止水分从外部来源进入可由另外的包装来协助。例如,HPMC胶囊可储存在密封环境中,例如另外的箔片包装层中。
在一个替代实施方案中,所述干粉制剂自多剂量干粉吸入器装置分配,其中,与单独包装的剂量相对的是,所述粉剂储存在储存器中。在该实施方案中,与常规储存器装置相比,所述装置应提供优良的水分防护。例如,所述装置应包括一个或多个以下特征:密封的储存器室(例如包括密封垫片以密封所述储存器室)、展现出非常低的水分渗透的塑料材料(用于形成所述储存器室的壁)以及干燥剂。
本发明的另一方面提供了本文定义的药物组合物,其包含在包装中,所述包装还包含用于将所述组合物给予需要心率降低剂或预期需要心率降低剂的患者的说明书。优选地,所述说明书包含用于将所述组合物给予患有心动过速或需要预防心动过速的患者的指导。
本发明的另一方面提供了本文定义的可吸入单位剂量,其包含在包装中,所述包装还包含用于将所述组合物给予需要心率降低剂或预期需要心率降低剂的患者的说明书。优选地,所述说明书包含用于将所述组合物给予患有心动过速或需要预防心动过速的患者的指导。
本发明的另一方面提供了本文定义的吸入剂递送装置,其包含在包装中,所述包装还包含用于将所述组合物给予需要心率降低剂或预期需要心率降低剂的患者的说明书。优选地,所述说明书包含用于将所述组合物给予患有心动过速或需要预防心动过速的患者的指导。
本发明的另一方面提供了治疗或预防特征为心率增加的病症或紊乱(例如心动过速)的方法,所述方法包括将有效量的包含吡咯糖或其可药用盐的可吸入药物组合物给予需要其的患者。所述方法优选包括将所述组合物给予还患有呼吸病症的患者,所述呼吸病症为例如选自慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、囊性纤维化病(CF)和相关呼吸道疾病的病症。
以下研究举例说明了本发明:
研究方法
(a)研究设计和计划
该研究为在患有COPD的受试者中进行的IIa期、多中心、随机、双盲、有安慰剂对照、交叉(crossover)的使用四个剂量水平的格隆溴铵的剂量范围研究。需要总计40位受试者来完成该研究。
在5次研究拜访中受试者随机接受升序排列的20、125、250和400μg格隆溴铵的单一吸入剂量,安慰剂剂量随机地插入到该序列中。受试者在研究第1天随机接受治疗,然后服药。包括安慰剂的所有剂量使用Miat Monohaler进行给药。
该研究由筛选期、五次研究拜访的治疗期(由5-14天的间歇期分开)和随访(最后治疗后7-14天并且在退出该研究之前)组成。
(b)研究计时
对受试者进行初期的预筛选拜访以签署知情同意书(ICF),然后是筛选拜访以确认合格中选条件。如果受试者签署了ICF并且在肺功能测试(PFT)前的禁止期内没有服用任何支气管扩张药,则所述预筛选拜访和筛选拜访可以合并在一起。然后在筛选拜访之后,在研究第1天随机分配受试者,然后服药。
然后治疗期由五次研究拜访(由5-14天的间歇期分开)组成,其中受试者使用Miat Monohaler以升序排列(20、125、250或400μg)服用单一吸入剂量的格隆溴铵。在其中一次研究拜访中随机给予(使用Miat Monohaler)安慰剂;随后的拜访继续给予在安慰剂之前给予的剂量的下一个更高剂量的格隆溴铵。
在研究结束时,在最后治疗后7-14天,受试者需要到诊所做随访。然后所述受试者退出该研究。
预期每位受试者参加该研究持续8-10周。
(c)研究群体
研究的群体为男性或女性,年龄为40岁以上,被诊断患有对抗胆碱能治疗有反应的轻度-中度COPD。对抗胆碱能治疗有反应性定义为在给予80μg异丙托溴铵后FEVl的增加≥12%并且增加至少150ml。
(i)受试者数量
筛选了最高达140位受试者,需要40位受试者来完成该研究。
对待筛选的受试者的数量估计是基于之前研究的筛选数据,其中受试者必须证明可回溯性(reversibility)以有资格参与该研究。该信息指出需要筛选2-4位受试者以获得一位合格受试者。参加研究的合格受试者的最大数量没有规定,因为可能过早中止研究的受试者的数量是未知的。
(ii)选择标准
入选标准
受试者包括在该研究中,条件是其满足如下标准:
1.男性或女性,年龄40岁以上。
2.已被诊断患有COPD(咳嗽、有痰、呼吸困难和/或有暴露于该疾病危险因素的历史)。
3.目前吸烟或有至少10包年的吸烟历史的戒烟者。
4.在服用支气管扩张药前FEV1为预测的正常值的40%-80%。
5.在服用支气管扩张药前FEV1/FVC比例<70%。
6.在通过间隔区递送给予80μg Atrovent(异丙托溴铵)后其FEV1提高12%以上并且提高至少150ml。
7.在研究中愿意并能够忍受长效的抗胆碱能治疗。
8.能够理解该研究的本质并给出书面的知情同意书。
淘汰标准
基于如下的任何理由将受试者从该研究中排除:
1.怀孕或正在哺乳。在研究过程中育龄妇女必须使用适当的避孕方法并且在接受研究药物之前必须有阴性的妊娠试验结果。
2.有狭角性青光眼、前列腺增生或膀胱颈梗阻的历史。
3.有明显的并发的心脏、肾、肝或代谢疾病。
4.有特应性、变应性鼻炎的证据,或在研究者看来有突出的非COPD的哮喘。
5.血液嗜酸粒细胞计数>600mm3。
6.在筛选前已经用口服类固醇治疗8周,或在筛选拜访前的12个月中已经用口服类固醇治疗4周以上。
7.接受可吸入的皮质类固醇或口服茶碱,但在筛选拜访前4周没有维持稳定的剂量,并且在治疗期中不能维持稳定的剂量。
8.对抗毒蕈碱剂敏感。
9.需要氧气疗法。
10.在筛选拜访前6周经历过上呼吸道感染或其COPD加重需要用抗生素治疗。
11.在开始服药前3个月内参加过任何其他的涉及给予试验药物的临床试验。
(d)研究治疗
(i)给予的治疗
所有受试者预定在上午08:00到10:00服药。对于每个受试者,在一天中的同一时间(±30分钟)服药。在每次服药拜访时,受试者接受通过Miat Monohaler给予的单一剂量的格隆溴铵或安慰剂。每个不同剂量(20、125、250或400μg)包含在一个胶囊中。还为试验地点提供了适当数量的进行该研究的Miat Monohaler。在每次拜访时使用新的Miat Monohaler给予每个剂量。
在住院部,研究护士将每个胶囊放入Miat Monohaler中以供受试者吸入。放入之后立即吸入。对于每个胶囊,要求受试者通过MiatMonohaler吸入两次。
(ii)研究产品的描述
格隆溴铵以包装在铝袋中的3号大小、白色不透明、硬的明胶胶囊提供。该胶囊以含有20、125、250或400μg格隆溴铵的四种剂量浓度提供。除格隆溴铵外,存在于所述胶囊制剂中的赋形剂由乳糖和硬脂酸镁的PowderHaleTM制剂组成。
表1研究产品的配方
还提供了由仅含有非活性的PowderHaleTM制剂的3号大小、白色不透明、硬的明胶胶囊组成的安慰剂匹配产品。
用于吸入的格隆溴铵胶囊在25℃以下储存在干燥处。
(iii)用于每个受试者的剂量选择和计时
在五次研究拜访中每位受试者接受升序排列的20、125、250和400μg的格隆溴铵,安慰剂剂量随机地插入到该序列中(即每次拜访一个剂量)。
所有受试者预定在上午08:00到10:00接受研究药物。在每个研究日的大约同一时间(30分钟内)将研究药物给予每位受试者。
(e)研究评价
在每个研究日测量所有生命特征,包括心率(受试者采取半卧位5分钟,然后测量);血压;如果可以,在每次拜访时和接受研究药物前(预治疗)测量呼吸速率和温度。还在研究日治疗后的45、90分钟和5、10、20和30小时测量血压和心率。
(f)计划的统计学分析
使用概括表和数据列表报告统计学分析。使用双侧检验以0.05显著性水平进行用于评估的统计测试。
所有分析和制表使用版本6.12在PC平台上进行。概括了样本大小(n)、均值、标准差(sD)、最小值、中位数和最大值的连续变化。中位数、最小值和最大值展示的小数位数目与记录的结果的小数位数目相同。均值具有一个额外小数位,标准差具有两个额外小数位。分类变量概括了受试者的数量和百分数。
结果
该研究的结果可见于表2-4。
在筛选时所有受试者具有正常心率。随着该研究,从测试日基线直到给药后5小时,存在平均心率的剂量依赖性下降。
在10小时时,从测试日基线开始,平均心率的下降是间歇的,在400μg治疗组记录到最大下降为-6.4bpm。
在20小时时,从测试日基线开始,平均心率的下降也是间歇的,在400μg治疗组记录到最大下降为-5.6bpm。
对于400μg剂量,在45分钟到10小时时间点(包括该点)实现了相对于安慰剂的统计学显著性(p<0.05)。
Claims (50)
1.可吸入的药物组合物,包含吡咯糖或其可药用盐,用作心率降低剂。
2.权利要求1限定的药物组合物,其为用作预防心率增加的药剂。
3.权利要求1或2限定的药物组合物,其中所述用途用于患有呼吸病症例如选自慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、囊性纤维化病(CF)和相关呼吸道疾病的病症的患者。
4.权利要求1-3任一项限定的药物组合物,其中所述吡咯糖用于患有慢性阻塞性肺病(COPD)的患者。
5.权利要求1-4任一项限定的药物组合物,其中所述组合物用于治疗或预防特征为心率增加的病症或紊乱,例如心动过速。
6.权利要求1-5任一项限定的药物组合物,用于给予患有由药物诱发的心动过速的患者群体。
7.权利要求6限定的药物组合物,其中所述心动过速是由给予沙丁胺醇而诱发。
8.权利要求1-5任一项限定的药物组合物,用于给予患有不是由药物诱发的心动过速的患者群体。
9.权利要求8限定的药物组合物,其中所述心动过速是由内分泌紊乱诱发。
10.权利要求1-9任一项限定的药物组合物,用于给予患有选自以下的形式的心动过速的患者群体:室性心动过速、室上性心动过速、心房纤颤、房室结折返性心动过速(AVNRT)、房室折返性心动过速(AVRT)和交接区性心动过速。
11.权利要求1-10任一项限定的药物组合物,其中所述患者具有高于90bpm的静息心率,例如高于100bpm,尤其是高于110bpm,例如高于120bpm的静息心率。
12.权利要求1-11任一项限定的药物组合物,其中所述吡咯糖或其可药用盐包含格隆溴铵。
13.权利要求1-12任一项限定的药物组合物,其中吡咯糖在所述组合物中存在的量为10-500μg,例如20-400μg。
14.权利要求13限定的药物组合物,其中吡咯糖在所述组合物中存在的量为20μg。
15.权利要求13限定的药物组合物,其中吡咯糖在所述组合物中存在的量为400μg。
16.权利要求1-15任一项限定的药物组合物,其被每天给予一次。
17.权利要求1-11任一项限定的药物组合物,其中所述药物组合物包含一种或多种可药用赋形剂。
18.权利要求1-16任一项限定的药物组合物,其中所述药物组合物配制为干粉制剂。
19.权利要求18限定的药物组合物,其中所述组合物还包含力控制剂。
20.权利要求19限定的药物组合物,其中所述力控制剂包含硬脂酸金属盐或其衍生物,例如硬脂酰醇富马酸钠或硬脂酰乳酸钠。
21.权利要求15限定的药物组合物,其中所述力控制剂包含硬脂酸金属盐,例如硬脂酸锌、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸钠或硬脂酸锂。
22.权利要求16限定的药物组合物,其中所述力控制剂包含硬脂酸镁。
23.权利要求18-22任一项限定的药物组合物,其中所述组合物还包含载体。
24.权利要求23限定的药物组合物,其中所述载体包含乳糖,例如一水乳糖。
25.权利要求24限定的药物组合物,其中所述组合物包含格隆溴铵和乳糖,例如1%(w/w)格隆溴铵和99%(w/w)乳糖。
26.权利要求25限定的药物组合物,其中所述组合物包含格隆溴铵、乳糖和硬脂酸镁,例如1.05%(w/w)格隆溴铵、98.8%(w/w)乳糖和0.15%(w/w)硬脂酸镁,或1%(w/w)格隆溴铵、98.8%(w/w)乳糖和0.2%(w/w)硬脂酸镁。
27.权利要求1-26任一项限定的药物组合物,其中所述组合物还包含一种或多种其它活性剂。
28.权利要求27限定的药物组合物,其中所述其它活性剂包括茚达特罗。
29.权利要求27限定的药物组合物,其中所述其它试剂包括β激动剂,例如β2激动剂,例如富马酸福莫特罗。
30.权利要求1-26任一项限定的药物组合物,与β激动剂例如β2激动剂一起联合治疗患有呼吸病症的患者。
31.可吸入的单位剂量,其包含权利要求1-30任一项限定的药物组合物,用于治疗或预防心动过速。
32.权利要求31限定的单位剂量,其包含胶囊,例如透明胶囊。
33.权利要求31或32限定的单位剂量,其中所述单位剂量包含由羟丙甲基纤维素(HPMC)或其他纤维素或纤维素衍生物制造的胶囊。
34.吸入剂递送装置,其包含一个或多个权利要求31-33任一项限定的单位剂量,用于治疗或预防心动过速。
35.权利要求34限定的递送装置,其中所述递送装置为吸入器。
36.权利要求35限定的递送装置,其中所述递送装置为干粉吸入器。
37.权利要求35限定的递送装置,其中所述递送装置为加压计量剂量吸入器。
38.权利要求35限定的递送装置,其中所述递送装置为喷雾器。
39.权利要求35-36任一项限定的递送装置,其中所述装置包含用于保护所述组合物免于水分的装置,例如箔片泡罩。
40.可吸入的药物组合物,其包含吡咯糖或其可药用盐,用作静息条件下的心率抑制剂。
41.权利要求40限定的药物组合物,其中所述用途为用于患有呼吸病症例如选自慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、囊性纤维化病(CF)和相关呼吸道疾病的病症的患者。
42.权利要求40或41限定的药物组合物,其中心率抑制保持至少0.75小时、至少1.5小时、至少5小时、至少10小时、至少20小时或至少30小时的时间。
43.权利要求1-26任一项限定的药物组合物,包含在包装中,所述包装还包含用于将所述组合物给予需要心率降低剂或预期需要心率降低剂的患者的说明书。
44.权利要求43的药物组合物,其中所述说明书是用于将所述组合物给予患有心动过速或需要预防心动过速的患者。
45.权利要求31-33任一项的可吸入的单位剂量,包含在包装中,所述包装还包含用于将所述组合物给予需要心率降低剂或预期需要心率降低剂的患者的说明书。
46.权利要求45的可吸入的单位剂量,其中所述说明书是用于将所述组合物给予患有心动过速或需要预防心动过速的患者。
47.权利要求34-39任一项的吸入剂递送装置,包含在包装中,所述包装还包含用于将所述组合物给予需要心率降低剂或预期需要心率降低剂的患者的说明书。
48.权利要求47的吸入剂递送装置,其中所述说明书是用于将所述组合物给予患有心动过速或需要预防心动过速的患者。
49.治疗或预防特征为心率增加的病症或紊乱例如心动过速的方法,所述方法包括将有效量的包含吡咯糖或其可药用盐的可吸入的药物组合物给予需要其的患者。
50.权利要求49的方法,其中将所述组合物给予患有呼吸病症例如选自慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、囊性纤维化病(CF)和相关呼吸道疾病的病症的患者。
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016071862A1 (en) * | 2014-11-05 | 2016-05-12 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Inhalable pharmaceutical composition comprising glycopyrronium |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL3106149T3 (pl) | 2009-05-29 | 2020-06-01 | Pearl Therapeutics, Inc. | Kompozycje do płucnego dostarczania długo-działających antagonistów muskarynowych i długo-działających agonistów receptora beta-2 adrenergicznego oraz powiązane sposoby i układy |
US8815258B2 (en) | 2009-05-29 | 2014-08-26 | Pearl Therapeutics, Inc. | Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents |
AU2013100007B4 (en) * | 2013-01-04 | 2013-05-23 | Novartis Ag | System for treating chronic obstructive pulmonary disease |
AU2013100009B4 (en) * | 2013-01-04 | 2013-03-14 | Novartis Ag | Treatment of chronic obstructive pulmonary disease |
JP6454323B2 (ja) * | 2013-03-15 | 2019-01-16 | パール セラピューティクス,インコーポレイテッド | 粒子状結晶性材料のコンディショニングのための方法及びシステム |
EA037332B1 (ru) * | 2014-09-09 | 2021-03-15 | Вектура Лимитед | Композиция, содержащая гликопирролат, способ и устройство |
ES2794775T3 (es) | 2015-09-09 | 2020-11-19 | Vectura Ltd | Procedimiento de molienda por chorro |
PL3248646T3 (pl) * | 2016-05-25 | 2021-08-16 | Claudia Mattern | Dwuczęściowy zestaw półfabrykatu z tworzywa sztucznego |
PT109445B (pt) * | 2016-06-08 | 2018-11-06 | Hovione Farm Sa | Co-cristais farmacêuticos cristalinos de brometo de glicopirrónio com lactose |
US11219602B2 (en) | 2017-03-15 | 2022-01-11 | Vectura Limited | Method for making a micronized dry powder formulation of glycopyrrolate and magnesium stearate |
KR102669919B1 (ko) * | 2019-07-10 | 2024-05-28 | 한미약품 주식회사 | 흡입용 캡슐제 및 이의 제조방법 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1350465A (zh) * | 1999-05-12 | 2002-05-22 | 贝林格尔英格海姆法玛公司 | 基于抗胆碱能有效的化合物及β-模拟物的新颖药物组合物 |
CN1950127A (zh) * | 2004-05-10 | 2007-04-18 | 索塞R&D有限公司 | 呼吸系统疾病的治疗 |
CN1964700A (zh) * | 2004-04-30 | 2007-05-16 | 维克特拉有限公司 | 药物组合物 |
CN1972730A (zh) * | 2004-05-10 | 2007-05-30 | 索塞R&D有限公司 | 格隆溴铵用于治疗儿童哮喘 |
CN101484134A (zh) * | 2006-06-30 | 2009-07-15 | 诺瓦提斯公司 | 用于吸入的格隆铵盐组合物 |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2956062A (en) | 1959-02-26 | 1960-10-11 | Robins Co Inc A H | Esters of amino alcohols |
BE718438A (zh) * | 1967-08-23 | 1968-12-31 | ||
NL8104929A (nl) * | 1980-11-12 | 1982-06-01 | Alza Corp | Anticholinergische preparaten, alsmede de bereiding en de toepassing ervan. |
GB9501841D0 (en) | 1995-01-31 | 1995-03-22 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
EP0909163A4 (en) * | 1996-07-01 | 1999-06-09 | Sepracor Inc | METHOD AND MEANS FOR TREATING URINE INCONTINENCE USING THE (S, R) -GLYCOPYRROLATE ENANTIOMER MAINLY |
GB9808470D0 (en) * | 1998-04-22 | 1998-06-17 | Smithkline Beecham Plc | Novel process and apparatus |
KR20000013487A (ko) * | 1998-08-10 | 2000-03-06 | 정주영 | 글리코피롤레이트를 유효성분으로 하는 근시예방 및 치료용 조성물 |
SK284889B6 (sk) | 1998-11-13 | 2006-02-02 | Jago Research Ag | Použitie stearátu horečnatého v suchých práškových formuláciách na inhaláciu |
GB9826286D0 (en) | 1998-12-01 | 1999-01-20 | Rhone Poulence Rorer Limited | Process |
GB9826284D0 (en) * | 1998-12-01 | 1999-01-20 | Rhone Poulence Rorer Limited | Process |
DE10136404A1 (de) * | 2001-07-26 | 2003-02-20 | Johannes Wohlrab | Arzneiformulierung zur topischen Anwendung für die Therapie und Prophylaxe von Hyperhidrosis |
CA2384922C (en) * | 2002-05-03 | 2008-09-02 | Purepharm Inc. | Topical glycopyrrolate product for the reduction of sweating |
GB0326632D0 (en) | 2003-11-14 | 2003-12-17 | Jagotec Ag | Dry powder formulations |
CA2550841C (en) * | 2004-02-06 | 2012-10-02 | Meda Pharma Gmbh & Co. Kg | Novel combination of anticholinergic and .beta. mimetics for the treatment of respiratory diseases |
US7923455B2 (en) | 2005-01-28 | 2011-04-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medicaments for the prevention or treatment of heart failure comprising administration of an anticholinergic |
EP1894568A1 (en) | 2006-08-31 | 2008-03-05 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory or obstructive airway diseases |
GB0703999D0 (en) * | 2007-03-01 | 2007-04-11 | Astrazeneca Ab | New combination 667 |
US20080260823A1 (en) * | 2007-04-20 | 2008-10-23 | Sciele Pharma, Inc. | Orally disintegrating tablet comprising glycopyrrolate for treating sialorrhea |
US20100055045A1 (en) | 2008-02-26 | 2010-03-04 | William Gerhart | Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations |
CA2764867C (en) | 2009-06-09 | 2016-05-17 | Elevation Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized beta 2-agonist or combined nebulized beta 2-agonist and anticholinergic administration |
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2016
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Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1350465A (zh) * | 1999-05-12 | 2002-05-22 | 贝林格尔英格海姆法玛公司 | 基于抗胆碱能有效的化合物及β-模拟物的新颖药物组合物 |
CN1839833A (zh) * | 1999-05-12 | 2006-10-04 | 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 | 基于抗胆碱能有效的化合物及β-模拟物的新颖药物组合物 |
CN1964700A (zh) * | 2004-04-30 | 2007-05-16 | 维克特拉有限公司 | 药物组合物 |
CN1950127A (zh) * | 2004-05-10 | 2007-04-18 | 索塞R&D有限公司 | 呼吸系统疾病的治疗 |
CN1972730A (zh) * | 2004-05-10 | 2007-05-30 | 索塞R&D有限公司 | 格隆溴铵用于治疗儿童哮喘 |
CN101484134A (zh) * | 2006-06-30 | 2009-07-15 | 诺瓦提斯公司 | 用于吸入的格隆铵盐组合物 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016071862A1 (en) * | 2014-11-05 | 2016-05-12 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Inhalable pharmaceutical composition comprising glycopyrronium |
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