KR101853997B1

KR101853997B1 - 빈맥의 치료용 글리코피롤레이트의 용도

Info

Publication number: KR101853997B1
Application number: KR1020137025861A
Authority: KR
Inventors: 수잔 스나이프; 로버트 탠슬리
Original assignee: 소세이 리서치 앤드 디벨롭먼트 리미티드
Priority date: 2011-03-04
Filing date: 2012-03-05
Publication date: 2018-05-02
Also published as: AU2012226608A1; US10695321B2; NZ614603A; CA2828640C; EP2680841B1; MX2013009838A; GEP201706640B; WO2012120284A1; JO3510B1; CN103501781B; EA025287B1; JP2014514271A; EA201391275A1; CL2013002542A1; AU2012226608B2; BR112013022523A2; KR20140020950A; MD20130069A2; MD4369B1; EP2680841A1

Abstract

본 발명은 예컨대, 염 글리코피로늄 브로마이드인, 항무스카린제 글리코피롤레이트의 신규 용도에 대한 것이다. 특히, 본 발명은 심박동수 저하제로서의 사용을 위한, 더욱 특히, 이에 제한되는 것은 아니지만, 만성 폐쇄성 폐질환과 같은 호흡기 질환으로 고통받는 환자에게 사용을 위한 글리코피롤레이트에 대한 것이다.

Description

빈맥의 치료용 글리코피롤레이트의 용도{USE OF GLYCOPYRROLATE FOR TREATING TACHYCARDIA}

본 발명은 예컨대, 글리코피롤늄 브로마이드(glycopyrronium bromide) 염인, 항무스카린제(antimuscarinic agent) 글리코피롤레이트(glycopyrrolate)의 신규한 용도에 대한 것이다. 특히 본 발명은 박동수를 낮추는 제제로서의 용도를 위한, 더욱 특히 만성 폐쇄성 폐 질환과 같은 호흡기 질환으로 고통받는 환자에의 용도를 위한 것이나 이에 제한되는 것은 아닌, 글리코피롤레이트에 대한 것이다.

빈맥(심박급속증)(Tachycardia)은 보통 성인당 100을 넘는 높은 심박수를 주는 부정맥의 한 종류이다. 이 질환은 동성빈맥(sinus tachycardia)으로 알려진 정상적인 심장 고동(heart rhythm)의 속도를 증가시키는 것을 야기하고, 운동, 빈혈, 열, 불안, 임신 또는 약물과 같은 다양한 요인들에 의하여 일어날 수 있다. 그렇지 않으면, 동성빈맥은 부정맥의 결과로서 기본적인 병리 상태에 의하여 야기될 수 있다.

심전도(electrocardiogram)(ECG)는 부정맥의 종류를 분류하는데 일반적으로 사용된다. 빈맥들은 좁은 컴플렉스(narrow complex) 빈맥들(심실상 빈맥들(supraventricular tachycardias)) 또는 넓은 컴플렉스(wide complex) 빈맥들로 분류될 수 있다. 좁고 넓은 것은 심전도(ECG) 상 QRS 컴플렉스(complex)의 넓이를 가리킨다. 좁은 컴플렉스 빈맥들은 심방들에서 비롯되는 경향이 있고, 반면 넓은 컴플렉스 빈맥들은 심실들에서 비롯되는 경향이 있다. 빈맥들은 또한 규칙적(regular) 또는 비규칙적인 것으로 분류될 수 있다.

심실성 빈맥(VT 또는 V-tach)는 심실들에서 비롯되는 잠재적인 생명을 위협하는 심부정맥이다. 그것은 보통 분당 120 및 250 비트(beat)의 속도를 갖는, 규칙적이며, 넓은 컴플렉스 빈맥이다. 심실성 빈맥은 또한 더 심각한 심실 세동(ventricular fibrillation)으로 저하되는 잠재성을 갖는다. 심실성 빈맥은 심근경색(심장마비)의 흔하고 치명적인 합병증이다.

심실상 빈맥(Supraventricular tachycardia)은 심실들의 위로부터 비롯되는(originate) 빈맥의 한 종류이다.

좁은 컴플렉스 빈맥들의 예들은 하기를 포함한다: 심방세동(atrial fibrillation), 심방조동(atrial flutter), 방실결절 회귀성 빈맥(AV nodal reentrant tachycardia), 부전도로 매개 빈맥(accessory pathway mediated tachycardia), 심방빈맥(atrial tachycardia), 다소성 심방빈맥(multifocal atrial tachycardia) 및 방실접합부빈맥(junctional tachycardia).

심방세동은 가장 흔한 심장부정맥들 중 하나이다. 그것은 일반적으로 불규칙적이며, 좁은 컴플렉스 리듬이다. 그러나, 그것은 다발 갈래 차단이 존재하는 경우, ECG 상에서 넓은 QRS 컴플렉스를 보일 수 있다. 속도가 분당 150 비트를 초과하는 경우 리듬의 규칙성을 확정하는 것은 어려울 수 있다. 환자의 건강 및 속도 조절을 위하여 처리된 약들과 같은 다른 변수들에 의존하여, 심방세동은 분당 50부터 200 비트까지 걸치는(만약 부전도로가 있다면 더 높은) 심박동수를 야기할 수 있다. 그러나, 새로운 발병(new onset) 심방세동은 분당 100 및 150 비트 사이의 속도를 주는 경향이 있다.

방실결절 회귀성 빈맥(AV nodal reentrant 빈맥, AVNRT)은 가장 흔한 회귀성(reentrant) 빈맥이다. 그것은 발살바 수기(Valsalva manoeuvre) 또는 약물 아데노신(adenosine)에 보통 잘 반응하는 규칙적인 좁은 컴플렉스 빈맥이다.

방실 회귀성 빈맥(AV reentrant tachycardia)(AVRT)는 그것의 유지를 위하여 부전도로를 요구한다. AVRT는 (박동(impulse)이 방실 노드로부터 심실들로 이동하고 부전도로를 통해 심방들로 돌아올 때) 순방향 전도 또는 (박동이 부전도로를 따라 이동하고 방실 노드를 통해 심방들로 돌아올 때) 역방향 전도를 수반할 수 있다. 순방향 전도는 보통 좁은 컴플렉스 빈맥을 야기하고, 역방향 전도는 보통 자주 심실성 빈맥으로 보이는 넓은 컴플렉스 빈맥을 야기한다.

방실접합부빈맥은 방실 접합부에서 일어나는 자동적인 빈맥이다. 그것은 규칙적이며, 좁은 컴플렉스 빈맥인 경향을 보이며, 디지탈리스(digitalis) 독성의 신호일 수 있다.

빠른 심박수로 인한 빈맥들은 동성빈맥 또는 기관에서 심실위(supraventricular) 또는 심실의(ventriculuar)인 것과 같은 비정상적인 부정빈맥(tachyarrhythmia)인 경향을 보인다. 동성빈맥의 초기(primary) 증상들은 두근거림으로써 감지될 수 있다. 민감한 개체(individuals)에서, 이 느낌은 심지어 불안을 유도할 수 있다. 전형적으로, 동성빈맥의 증상들은 환자가, 예컨대, 관상동맥 국소빈혈(coronary ischaemia)(협심증(angina)), 심부전(heart failure) 또는 심장 판막증(heart valve disease)인, 높은 심박수에 의하여 악화되는, 공존하는 병적 측면을 갖지 않으면 양성인 경향을 갖는다. 이는 그 후 숨 가쁨(breathlessness) 또는 흉통 또는 드문 상황에서 심근경색, 또는 만성 심부전으로 이어질 수 있다. 부정빈맥(tachyarrythmias)은 현기증, 기절 및 일시적 의식상실(black out) 등을 일으킬 수 있다.

그러므로 빈맥 질환의 치료를 위한 효과적인 심박수 저하 제제(heart rate lowering agent)의 필요성이 있다.

빈맥 질환의 치료를 위한 효과적인 심박수 저하 제제(heart rate lowering agent)의 필요성이 있다.

심박수 저하 제제로서 사용되기 위한, 글리코피롤레이트 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.

발명의 개요

본 발명의 한 측면에 따르면, 심박수 저하 제제로서 사용되기 위한, 글리코피롤레이트 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.

본 발명의 추가적인 측면에 따르면, 심박수 저하 제제로서 사용되기 위한, 글리코피롤레이트 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 흡입성(inhalable) 약학적 조성물이 제공된다.

본 발명의 추가적인 측면에 따르면, 빈맥(tachycardia)의 치료 또는 예방에 사용되기 위한, 여기 기재된 약학적 조성물을 포함하는 흡입성 단위 투여량(unit dose)이 제공된다.

본 발명의 추가적인 측면에 따르면, 빈맥(tachycardia)의 치료 또는 예방에 사용되기 위한, 여기 기재된 하나 또는 그 이상의 단위 복용량들을 포함하는 흡입 전달 장치가 제공된다.

본 발명의 자세한 설명

본 발명의 한 측면에 따르면, 심박수 저하 제제로서 사용되기 위한 글리코피롤레이트 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물이 제공된다.

글리코피롤레이트는 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 천식, 낭포성 섬유증(cystic fibrosis (CF)) 및 관련된 기도 질환(airway disease)들과 같은 질환들의 치료에 유용한 항무스카린제이다. 건조 분말 흡입기들을 이용하여 투약하기 위한, 건조 분말 제제(formulation)들의 형태인 글리코피롤레이트 제제들이 제공되는 것이 알려져 있다. 글리코피롤리늄 브로마이드(glycopyrronium bromide)와 같은 글리코피롤레이트의 염들이 자주 이용된다.

본 발명과 관련하여 사용되는 용어인 "글리코피롤레이트(glycopyrrolate)"는 입체이성질체(stereoisomer)들의 혼합물 및 분리된 입체이성질체들을 비롯하여, 염 형태 또는 글리코피롤레이트 브로마이드와 같은, 또는 글리코피롤레이트의 반대이온(counterion) 제제들를 포함하는 것으로 의도된다. 글리코피롤레이트의 유도체들 또한 포함된다.

글리코피로늄(glycopyrronium) 브로마이드와 같은 무스카린 길항제들이 정상 범위 내에서 심박수를 증가시키고 빈맥을 야기하는 것이 잘 알려져 있다(예컨대, Markos and Snow (2006) Acta Physiol (Oxf) . 186(3), 179-84 inter alia 참조). 또한, the British National Formulary (BNF)는 (빈맥, 두근거림(palpitation) 및 부정맥들이 뒤따르는) 순간적인(transient) 서맥(bradycardia)이 항무스카린의 부작용들 중 하나라고 지적한다(BN F 62, Sep 2011, section 1.2). 무스카린 길항제은 또한 부정빈맥(tachyarrythmia)들의 성향을 갖는 환자들에서 새로, 또는 더욱 흔하게, 병적인 부정빈맥(tachyarrythmia)들을 유도할 수 있다.

더욱이, 이러한 것들은, 글리코피로늄 브로마이드에 대한 주요 조짐들 중 하나가 수술 중 서맥이라는(즉, 낮은 심박수의 치료), 빈맥(tachycardic) 질환들을 야기하는데 있어 무스카린 길항제들의 분명한 역할이다(BNF 62, Sep 2011, section 15.1.3 참조). 그러므로, 놀랍게도, 선행기술에서 가르친 것 및 용인된 의학 보고서와는 대조적으로, 본 발명자들은 여기에 제공된 데이터 내 기재된 바와 같이, 글리코피로늄 브로마이드가 심박수를 낮출 수 있다는 것을 확인하였다.

본 발명의 나아간 측면에 따르면, 본 발명의 나아간 측면에 따르면, 심박수 저하 제제로서 사용되는 글리코피롤레이트 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 흡입성 약학적 조성물이 제공된다.

빈맥과 같은 질환을 야기하고 심박수를 증가시키는 것으로 알려진 다른 무스카린 길항제들과 달리, 흡입에 의하여 투여된 글리코피로늄 브로마이드가 심박수의 감소를 야기시킨다는 것을 놀랍게도 보여주는 데이터들이 여기 제공된다. 더욱이, 글리코피로늄 브로마이드이 수술 중 서맥의 예방을 위하여 이미 공개되었음에도 불구하고(즉, 느린 심박수의 증가), 상기 의약(medicament)은 일반적으로 정맥 내 루트에 의하여 전달된다(BNF 62, Sep 2011, section 15.1.3 참조). 그러므로, 본 발명의 의약은 보고서 내 기재된 것과는 다른 용도에 적용될 뿐 아니라, 상기 의약은 또한 대체 루트에 의하여 전달된다. 이론에 얽매이지 않고, 글리코피로늄 브로마이드의 흡입이 여기에 나타난 데이터에서 관찰된 심박수 저하 물성을 야기하는 잠재성을 갖는 것으로 믿어진다.

한 예에서, 본 조성물은 증가된 심박수에 의하여 특징되는 질병 및 질환의 치료에 사용되며, 그것은 빈맥과 같은 심박수를 감소시키는데 선호되고, 바람ㅈ기하게는 흡입에 의하는 경우이다.

본 발명은 질환 또는 질병의 치료에의 특정 유용성을 발견하였으며, 그것은 심박수를 감소시키는데 선호되는 경우라는 것이 인정될 것이다. 나아가, 본 발명은 또한 심박수의 증가를 예방하는데 특정 유용성을 발견한다. 이렇게 하여, 한 예에서, 상기 조성물은 심박수의 증가를 예방하기 위한 제제로서 사용된다. 이렇게 하여, 본 발명의 나아간 관점에 따라, 정맥 내 글리코피롤레이트 투여와 비교하거나 또는 플라시보와 비교하여, 심박수 억제제로서 사용되기 위한(예컨대, 휴식 조건 하), 글리코피롤레이트 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 흡입성 약학적 조성물이 제공된다. 한 예에서, 상기 용도는 하기로부터 선택되는 질환들과 같은 호흡기 질환으로 고통받는 환자에서이다: 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 천식, 낭포성 섬유증 (CF) 및 관련된 기도 질환들. 한 예에서, 상기 심박수는 적어도 0.75 시간, 적어도 1.5 시간, 적어도 5 시간, 적어도 10 시간, 적어도 20 시간 또는 적어도 30 시간의 기간 동안 억제된 채로 유지된다. 한 예에서, 상기 심박수는 0.75 시간부터 30 시간까지, 1.5 시간부터 30 시간까지, 5 시간부터 30 시간까지, 10 시간부터 30 시간까지, 20 시간부터 30 시간까지의 기간 동안 억제된 채로 유지된다.

상기 글리코피롤레이트는 염, 이성질체(isomer) 또는 글리코피롤레이트의 유도체, 또는 그 혼합물일 수 있다. 한 예에서, 상기 글리코피롤레이트는 R,R-글리코피롤레이트가 아니다.

한 예에서, 상기 글리코피롤레이트 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염은 글리코피로늄 브로마이드를 포함한다.

(NVA-237로 알려진) 글리코피로늄 브로마이드는 2012년에 출시(launch)될 지속적 작용성의(long-acting) 무스카린 길항제이다.

본 발명이 높은 심박수, 즉, 빈맥에 의하여 특징되는 부정맥에 의하여 악화될 수 있는 심장 질환들의 위험을 갖다고 확인되거나 진단된, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 천식, 낭포성 섬유증 (CF) and 관련된 기도 질환들과 같은 호흡기 질환들로 고통받는 환자의 치료용으로 특정 유용성을 발견하는 것이 인정될 것이다.

빈맥은 정상 안정시(resting) 심박수보다 더 빠른 것을 가리키며, 이때 원래 그래야 하는 것보다 휴식 또는 잠자는 개체의 심박수가 더 빠르다. 인간에 있어서, 정상 심박수(고동)의 역치는 일반적으로 사람 연령에 기초한다. 빈맥은 심장이 일하는 것이 얼마나 힘든지에 의존하여 위험할 수 있다. 일반적으로 성인 안정시 심장은 분 당 60 및 100 회 사이로 고동친다(일부 의사들은 건강한 한계를 90으로 놓는다). 개인이 부정빈맥(tachyarrythmia)을 가질 때, 심장의 더 높거나 또는 더 낮은 실(chamber)들은 상당히 빠르게 고동친다 - 이것은 가끔 양 실에서 일어난다. 심장이 너무 빠르게 고동칠 때, 그것은 덜 효율적으로 펌프질하며, 심장 자체를 포함한 신체의 나머지로의 혈액 흐름이 감소된다. 정상보다-더 높은 심장박동은 (심장 근육) 심근에 의한 산소 요구량의 증가가 있다는 것을 의미한다 - 만약 이것이 지속된다면, 그것은, 산소-고갈된 심근 세포의 소멸(dying off)에 의하여 야기되는, 심근경색(심장마비)로 이어질 수 있다. 빈맥을 갖는 일부 환자들은 증상 또는 합병증을 갖지 않을 수 있다. 일반적으로 부정빈맥(Tachyarrythmia)들은 뇌졸중, 급작스러운 심장 마비 또는 죽음의 증가된 위험과 관계될 수 있다.

COPD에서의 사망은 더 자주 호흡기 원인들보다는 심장 때문이다(Chhabra and Gupta (2010) Indian J Chest Dis Allied Sci 52, 225-238). 관상 동맥 질환 및 COPD의 공존은 빈번하나(33.6%; Falk et al (2008) Proc Am Thorac Soc 5(4), 543-548), 진단되지 않는 채로(under-diagnosed) 남아 있다. 양 질환들은 영향받는 인구들의 연령, 흡연 내 공통의 위험 요인 및 운동성 호흡 곤란(exertional dyspnoea)의 징후를 포함하는 몇 가지 유사성들을 공유한다. 양 질환들은 가끔 징후들의 급성 악화 에피소드들에 의하여 중단되며, 이 때 이들 둘 간의 구별은 특히 도전적일 수 있다. 비록 상기 둘의 공존이 흔한 데도 불구하고, 더욱 자주, 이들 둘 중 하나만이 진단되어, 치료가 부족하고(under-treatment) 불만족스러운 반응을 야기한다. 더욱 특히, 빈맥은 COPD로 고통받는 환자들에게서는 흔한 증상이며, 가슴 두근거림(palpitation)은 COPD 환자들에게서 빈맥의 특유의 증상이다.

COPD를 갖는 환자들은 저산소증(hypoxia), 관련 감염들(associated infection), 폐고혈압(pulmonary hypertension) 및 심장으로의 구조적인 변화들, 우심실 팽창(right ventricular dilatation) 및/또는 심방 팽창(atrial dilatation) 때문에 부정맥에 걸리기 쉬운 경향이 있는 것으로 믿어진다.

서로 다른 부정맥들의 발생 정도 및 관련된 사망은, 안정적 질환 및 급성 악화들을 갖는 환자들의 하기 연구들에서 나타난 바와 같이, COPD 환자들의 보고된 연구들에서 광범위하게 다양하다.

한 연구는 연속적 심전계 기록을 이용하여 심각한 COPD 환자들 24명을 모니터링하였다(Kleiger, RE, Senior, RM . Chest 1974; 65 :483). 부정맥들은 안정적으로 보행 가능한 환자들의 84 퍼센트에게서 발견되었다: 환자들 중 72 퍼센트는 심실 기원의 부정맥을 가졌으며, 반면 52 퍼센트는 심실위(supraventricular) 기원의 부정맥을 가졌다. 분리되었지만 관련된 연구는 안정적 COPD를 갖는 환자들에게서 감소된 FEV1 (기도 방해의 마커)는 새로 발병한 심방세동의 독립적인 예측 변수라는 것을 언급하였다(Buch, P, Friberg, J, Scharling, H, et al . Eur Respir J 2003; 21 : 1012).

유사한 결과들이 심각하지만 안정적인 COPD를 갖는 저산소증 환자들의 다른 리포트에서 언급되었다(Shih, HT, Webb, CR, Conway, WA, et al . Chest 1988; 94 : 44). 심실위 빈맥은 69퍼센트에서 발생한 반면, 심방세동은 8 퍼센트에서 기본 리듬이었다. 조기심실(Premature ventricular) 박동들(beats)(주로 다형) 및 비지속성인( nonsustained) 실실성 빈맥은 각각 83 퍼센트 및 22 퍼센트에서 나타났다. 심각한 COPD를 더 복잡하게 하는 폐 심장증(cor pulmonale)와 흔히 함께 존재하는, 다리 부종 및 고탄산증(hypercapnia) 모두 심실 부정맥의 위험 증가와 관련되었다. 그러나 부정맥의 존재는 사망율 증가와 관련되지 않았다.

세 번째 연구는 급성 COPD 악화가 된 590명의 환자들을 평가하였다(Fuso, L, Incalzi, RA, Pistelli, R, et al . Am J Med 1995; 98 : 272). 심방세동 및 심실 부정맥은 (연령 및 넓은 폐포동맥간산소분압차에 더하여) 사망의 독립적인 변수였다.

추가적인 연구는 급성 호흡기능 상실로 인정된 심각한 COPD를 갖는 70명의 환자들을 평가하였다((Hudson, LD, Kurt, TL, Petty, TL, Genton, E. Chest 1973; 63 : 661). 환자들 중 47 퍼센트가 심각한(major) 심실위 및 심실 부정맥 모두를 가졌다. 심실 부정맥을 갖는 환자들은 본 연구 기간 이후 생존하지 않았으므로, 급성 호흡기능 상실을 갖는 환자들에게서 부정맥의 존재는 사망율 증가와 관련있을 수 있다.

5226 홀터(Holter) 레코딩을 겪은 COPD를 갖는 1429 명의 환자들의 큰 집단에서, 환자들 중 40 퍼센트까지는 진행중인 지속성 베타 작용제(agonist) 없이 심방빈맥을 가졌다(Hanrahan, J P, Grogan, DR, Baumgartner, RA, et al . Medicine (Baltimore) 2008; 87 : 319).

더욱 비판적으로, 연구들은 휴지기(resting) 빈맥이 생존을 저하시키는 것으로 발견된 주요요인이라는 것을 보였다(Burrows B, Earle RH . Prediction of survival in patients with chronic airway obstruction . Am Rev Respir Dis. 1969;99 : 865-71).

그러므로, 한 예에서, 글리코피롤레이트는 호흡기 질환으로 고통받는 환자에게서 심박수 저하 제제로서 이용된다. 추가적인 예에서, 하기에서 선택된 질환으로 고통받는 환자에게서 심박수 저하 제제로서 이용된다: 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 천식, 낭포성 섬유증 (CF) 및 관련된 기도 질환들. 더 추가적인 예에서, 글리코피롤레이트는 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)으로 고통받는 환자에게서 심박수 저하 제제로서 이용된다. 그런 식으로, 본 발명의 추가적인 관점에 따라 하기로부터 선택되는 질환들과 같은, 호흡기 질환으로 고통받는 환자에게서 심박수 저하 제제로서 이용되기 위한 글리코피롤레이트를 포함하는 흡입성 약학적 조성물이 제공된다: 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 천식, 낭포성 섬유증 (CF) 및 관련된 기도 질환들, 특히 만성 폐쇄성 폐 질환.

여기에 제시된 데이터로부터, 평균적으로 거의 70 bpm의 안정시 심박수를 갖는 COPD 환자들에게서 심박수 저하 효과들이 입증된 것이 관찰될 수 있다. 그러므로 본 발명은 관상동맥 국소빈혈(협심증), 심부전 또는 심장 판막증과 가 같은, 사망율을 증가시킬 수 있는 여기 언급된 심장 질환들 중 임의의 것이 생기고 있는 COPD 환자들의 가능성을 감소시키는데 특별한 유용성을 발견한다. 그런 식으로, 한 예에서, 상기 약학적 조성물은 빈맥의 치료 또는 예방에 이용된다.

본 발명의 심박수 저하 조성물들이 여기 전술된 심장 효과(cardiac effect)들을 이미 경험한 COPD 환자에게 투여될 수 있다는 것 또한 인정될 것이다. 그런 식으로, 대체인 예에서, 환자는 90 bpm보다 큰, 예컨대 100 bpm보다 큰 안정시 심박수, 특히 110 bpm보다 큰, 예컨대 120 bpm보다 큰 안정시 심박수를 갖는다.

한 예에서, 1 ㎍보다 많이, 예를 들어 10 and 500 ㎍ 사이의 양으로 상기 조성물 내 존재한다. 상기 조성물이 흡입(inhaled) 루트로 전달될 때, 그것은 여기에 언급된 양들이 환자의 폐에 실제로 전달되는 양이 아니라 조성물 내 의약의 양을 가리키는 것으로 인정될 것이다. 추가적인 예에서, 글리코피롤레이트는 20 and 400 ㎍ 사이의 양으로 상기 조성물 내 존재한다. 더 추가적인 예에서, 글리코피롤레이트는 50 및 150 ㎍ 사이, 예컨대 50 ㎍ 또는 100 ㎍의 양으로 상기 조성물 내 존재한다. 여기에 나타난 데이터(특히 표 3)은 심박수 저하에서 가장 중요한 차이가 400 ㎍의 투여량 양에서 관찰된다는 것, 30 시간 시점에서 감소하는 효과를 보여준다. 그러므로, 추가적인 예에서, 글리코피롤레이트는 상기 조성물 내에 400 ㎍의 양으로 존재한다. 대조적으로, 여기에 나타난 데이터(특히 표 3)은 20 ㎍의 투여량 양이 연구의 전체 코스 동안 심박수의 더 지속적인 저하를 제공하였다는 것을 보여준다. 예컨대, 10 시간에서 -3.4 bpm, 20 시간들에서 -3.6 bpm 및 30 시간들에서 -2.7 bpm. 그러므로 추가적인 예에서, 글리코피롤레이트는 상기 조성물 내에 20 ㎍의 양으로 존재한다.

한 예에서, 본 발명의 약학적 조성물은 하루에 한 번 투여된다. 여기에 나타난 데이터(특히 표 3)로부터 복용 전(pre-dose)부터 20시간까지(모든 복용에 대하여) 및 복용 전부터 30 시간까지(125 ㎍ 및 250㎍를 제외한 모든 복용에 대하여)의 심박수 내 평균 변화가 플라시보보다 상당히 높았다는 것을 볼 수 있다. 이들 관찰들은 흡입된 글리코피롤레이트가 거의 1 내지 1.5 일 동안 지속된 서맥의 영향(bradycardic effect)을 제공한다는 것을 확인해준다. 정맥 주사로 투여될 때, 글리코피롤레이트가 다른 제제들의 서맥의 영향에 대응함으로써 빈맥의 영향을 생산하기 전에 심박수의 기이한 일시적인 저하를 야기할 수 있다는 것을 가리키는, 글리코피롤레이트를 심박수의 저하와 연결하는 특정 관찰들이 공개되어 왔다(예컨대, http://www.ld99.com/reference/notes/text/Anticholinergic drugs. html 참조). 그러나 여기 제공된 데이터는 단순한 "일시적인" 서맥의 영향 이상을 확인해주고, 그리고, 정맥 내 투여와 달리, 그 다음의 빈맥 효과는 흡입된 투여량들 중 임의의 것에서 분명한 것은 아니다.

한 예에서, 상기 약학적 조성물은 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용 가능한 첨가제들을 포함한다.

글리코피롤레이트가 일반적으로 건조 분말 제제의 형태의 만성 폐쇄성 폐 질환의 치료를 위하여 투여된다는 것이 인정될 것이다.

본 발명의 조성물이 건조 분말 제제로서 만들어질 때, 한 예에서, 상기 조성물은 작용력 조절제(force control agent)를 추가적으로 포함한다.

작용력 조절제는 분말 제제 내 미세 입자들 간 응집력을 감소시켜, 이로써 건조 분말 흡입기로부터 분말의 조제에서 이를 분해하는(deagglomeration) 것을 촉진시킨다.

적절한 작용력 조절제들은 WO 96/23485 및 WO 2005/105043 내 공개되며, 이것들은 일반적으로, 물질들이 항상 폐에 도달하지 않을 수 있다는 사실에도 불구하고, 약학적으로 허용 가능한 물질들로 구성된다.

상기 작용력 조절제들은 아미노산들 및 그 유도체들, 및 펩타이드들 및 그 유도체들, 0.25부터 1000 kDa까지의 분자량을 적절히 갖는 펩타이드들, 로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 화합물들을 포함하거나 이들로 구성될 수 있다.

아미노산들, 펩타이드들 및 펩타이드들의 유도체들은 생리학적으로 허용가능하며, 허용가능한 방출 또는 흡입의 활성 물질의 입자들의 분해(deagglomeration)를 준다. 상기 작용력 조절제가 아미노산을 포함할 때, 그것은 하기 아미노산들 중 임의의 것의 하나 또는 그 이상일 수 있다: 류신, 이소류신, 라이신, 발린, 메티오닌, 및 페닐알라닌. 상기 작용력 조절제는 아미노산의 염, 또는 유도체, 예컨대 아스파탐 또는 아세설팜(acesulfame) K일 수 있다. 아미노산들의 D- 및 DL- 형태들 또한 사용될 수 있다.

상기 작용력 조절제들은 하나 또는 그 이상의 수용성 성분들을 포함할 수 있다. 이는 만약 그것이 하폐(lower lung)에 도달하는 경우 신체에 의하여 상기 작용력 조절제의 흡수를 돕는다.

상기 작용력 조절제는 쌍극성 이온들을 포함할 수 있으며, 이는 쌍성 이온(zwitterion)들일 수 있다. 폐에서 상기 조성물의 분산을 돕기 위하여 작용력 조절제로서 확산제(spreading agent)를 포함하는 것도 유리하다. 적절한 확산제들은 인지질들, 예컨대, DPPC (디팔미노일 포스파티딜콜린(dipalmitoyl phosphatidylcholine)) 및 PG (포스파티딜글리세롤(phosphatidylglycerol))의 혼합물을 포함하는 공지의 폐 계면활성제들(예컨대 ALEC, 등록상표)와 같은 계면활성제들을 포함한다. 다른 적절한 계면활성제들은 예컨대, 디팔미토일 포스파티딜에탄올아민(dipalmitoyl phosphatidylethanolamine)(DPPE), 디팔미토일 포스파티딜이노시톨(dipalmitoyl phosphatidylinositol)(DPPI)을 포함한다.

상기 작용력 조절제는 금속 스테아레이트(stearate), 또는 그 유도체, 예컨대, 소듐 스테아릴 퓨마레이트(sodium stearyl fumarate) 또는 소듐 스테아릴 락틸레이트(sodium stearyl lactylate)를 포함할 수 있다. 유리하게, 그것은 금속 스테아레이트, 예컨대, 아연 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 소듐 스테아레이트 또는 리튬 스테아레이트이다. 언급될 수 있는 한 특정예에서, 상기 첨가 물질은 마그네슘 스테아레이트를 포함하거나 이로 구성될 수 있다.

상기 작용력 조절제는 하나 또는 그 이상의 계면 활성 물질들, 특히 수용성 또는 물 분산성일 수 있는 고체 상태에서 표면 활성인 물질들, 예컨대, 레시틴, 특히 콩 레시틴, 또는 대체로 불수용성, 예컨대 올레익산(oleic acid), 라우릭산(lauric acid), 팔미틱산(palmitic acid), 스테아릭산(stearic acid), 에루식산(erucic acid), 베헤닉산(behenic acid)과 같은 고체 상태 지방산들, 또는 글리세릴 베헤네이트(glyceryl behenate)와 같은 이들의 (에스터들 및 염들과 같은) 유도체들을 포함하거나 이들로 구성될 수 있다. 이러한 물질들의 특이적 예들은 포스파티딜콜린들, 포스파티딜에탄올아민들, 포스파티딜글리세롤들 및 천연 또는 합성 폐 표면활성제들의 다른 예들;라우릭산 및 그 염들, 예컨대 소듐 라우릴 설페이트, 마그네슘 라우릴 설페이트; Dynsan 118 및 Cutina HR와 같은 트리글리세라이드; 및 일반적인 당 에스터들이다. 대체하여, 상기 작용력 조절제는 콜레스테롤일 수 있다.

다른 가능한 작용력 조절제들은 소듐 벤조에이트, 실온에서 고체인 수소화된 오일들, 탈크, 티타늄 디옥사이드, 알루미늄 디옥사이드, 실리콘 디옥사이드 및 전분을 포함한다. 또한 작용력 조절제들로서 유용한 것은 필름 형성 제제, 지방들 및 지방과 유사한 물질들과 함께, 지방산들 및 그것들의 유도체들이다ㅏ.

본 발명에서 이용되기에 특히 적합한 작용력 조절제들은 마그네슘 스테아레이트, 류신, 라이신, 아르기린, 히스티딘, 시스테인 및 그것들의 유도체들을 포함하는 아미노산들, 레시틴 및 인지질들이다. 이들 작용력 조절제들의 포함은 COPD, 천식 또는 낭포성 섬유증과 같은 호흡기 질환들의 치료를 위한 글리코피롤레이트의 약효를 개선할 것으로 예상된다.

본 발명의 조성물이 건조 분말 제제로서 제조될 때, 한 예에서 상기 조성물은 담체를 추가적으로 포함한다. 추가적인 예에서, 상기 담체는 락토스 모노하이드레이트와 같은 락토스를 포함한다.

본 발명의 특정 예들에서, 상기 조성물은 작용력 조절제로서 마그네슘 스테아레이트가 없이 락토스를 포함할 것이다. 예컨대, 한 예에서, 본 발명의 적절한 조성물은 1% (w/w) 글리코피로늄 브로마이드 및 99% (w/w) 락토스와 같은, 글리코피로늄 브로마이드 및 락토스를 포함한다. 본 발명의 특정 대체되는 예들에서, 상기 조성물은 글리코피롤레이트, 락토스 and 마그네슘 스테아레이트를 포함한다. 예컨대, 한 예에서, 본 발명의 적절한 조성물은 1.05% (w/w) 글리코피롤리늄 브로마이드, 98.8% (w/w) 락토스 및 0.15% (w/w) 마그네슘 스테아레이트, 또는 1% (w/w) 글리코피롤리늄 브로마이드, 98.8% (w/w) 락토스 및 0.2% (w/w) 마그네슘 스테아레이트와 같은, 글리코피롤리늄 브로마이드, 락토스 및 마그네슘 스테아레이트를 포함한다.

존재할 때, 임의의 작용력 조절제는 담체 입자의 표면에 더하여 또는 그보다는, 글리코피롤레이트 입자들의 표면에 대부분 존재하는 것이 중요하다고 믿어진다. 더 높은 전단(shear) 혼합(blending) 방법이 이를 달성하는데 유리한 것으로 발견되었다.

상기 글리코피롤레이트 제제의 미세 입자들 간의 응집을 감소시킬 뿐 아니라, 전술한 상기 작용력 조절제들을 포함하는 첨가 물질들은 본 발명에 이용 시 추가적인 이점들을 가질 수 있다. 마그네슘 스테아레이트와 같은 일부 작용력 조절제들이 스스로가 건조 분말 제제로 수분이 유입되는 것을 감소시킬 수 있다는 것이 제안되어 왔다.

게다가 작용력 조절제들은 계면활성제들로서 작용한다. 이들 제제들이 폐에 투여될 때, 이것들은 폐 표면 상으로 급속히 확산되는 경향을 갖는다. 상기 계면활성제들의 이 급속한 확산은 제제 내 글리코피롤레이트의 확산을 잘 도울 수 있고, 이로써 그것의 치료적 효과를 돕고 증강시킨다는 것이 상정된다.

흡입 제품에 적절한 기간 동안(예컨대 1, 2, 3 년) 글리코피롤레이트를 포함하는 건조 분말 제제들의 미세 입자 분획의 바람직한 개선들은 적절한 컨디셔닝(conditioning), 및/또는 수분으로부터 제제의 보호 및/또는 작용력 조절제와 같은 첨가제의 적절한 포함에 의하여 달성될 수 있다는 것이 전술한 내용으로부터 알 수 있다.

글리코피롤레이트를 포함하는 안정적인 제제들의 제조 공정의 매우 중요한 이점은 그것이 전에 사용되던 것보다 더 작은 투여량의 투여를 가능하게 한다는 것이다. 투여량의 감소는 예컨대, 현행 제제들과 관련되어 관찰되는 것에 비교하여 지속적으로 개선된 미세 입자 분획 및 미세입자 투여량을 통하여, 글리코피롤레이트의 더 일관되고 예측가능한 투여에 의하여 가능하게 된다. 따라서 조제된 투여량이 더 적은 반면, 달성되는 동일한 치료적 효과와 함께 투여되는 활성 물질의 양은 동일하다.

본 발명의 상기 제제들은 유일한 약학적 활성 물질로서 글리코피롤레이트를 포함할 수 있다. 대체하여, 상기 제제들은 글리코피롤레이트에 추가하여, 하나 또는 그 이상의 활성 물질들을 포함할 수 있다. 상기 추가적인 활성 물질들은 예컨대 하기를 포함할 수 있다:

1) 예컨대, 알코메타손(alcometasone), 베클로메타손(beclomethasone), 베클로메타손 디프로프리오네이트(beclomethasone dipropionate), 베타메타손(betamethasone), 부데소나이드(budesonide), 클로베타솔(clobetasol), 데플라자콜트(deflazacort), 디플루코톨론(diflucortolone), 디속시메타손(desoxymethasone), 덱사메타손(dexamethasone), 플루드로콜티손(fludrocortisone), 플루니솔라이드(flunisolide), 플루코이놀론(fluocinolone), 플루오메톨론(fluometholone), 플루티카손(fluticasone), 플루티카손 프로프리오네이트(fluticasone proprionate), 플루티카손 푸로에이트(fluticasone furoate), 모메타손 푸로에이트(mometasone furoate), 하이드로코티손(hydrocortisone), 트리암시놀론(triamcinolone), 난드롤론 디카노에이트(nandrolone decanoate), 네오마이신 설페이트(neomycin sulphate), 리멕솔론(rimexolone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone) 및 프레드니솔론(prednisolone)와 같은 스테로이드 약물들;

2) 예컨대, 메트로니다졸(metronidazole), 설파디아진(sulphadiazine), 트리클로산(triclosan), 네오마이신(neomycin), 아목시실린(amoxicillin), 암포테리신(amphotericin), 클린다마이신(clindamycin), 아클라루비신(aclarubicin), 닥티모마이신(dactinomycin), 나이스타틴(nystatin), 무피로신(mupirocin) 및 클로헥시딘(chlorhexidine)과 같은 항생제 및 항세균제;

3) 예컨대, 이소소르비드 디나이트레이트(isosorbide dinitrate), 이소소르비드 모노나이트레이트(isosorbide mononitrate), 아포모르핀(apomorphine) 및 니코틴(nicotine)와 같은 구조적으로 활성인 약물들;

4) 예컨대, 아젤라스틴(azelastine), 클로르페니라민(chlorpheniramine), 아스테미졸(astemizole), 세티티진(cetitizine), 신나리진(cinnarizine), 디슬로라타딘(desloratadine), 로라타딘(loratadine), 하이드록시진(hydroxyzine), 디펜하이드라민(diphenhydramine), 펙소페나딘(fexofenadine), 케토티펜(ketotifen), 프로메타진(promethazine), 트리메프라진(trimeprazine) 및 페르페나딘(terfenadine)과 같은 항히스타민제들;

5) 예컨대, 피록시캄(piroxicam), 벤지다민(benzydamine), 디클로페낙 소듐(diclofenac sodium), 케토프로펜(ketoprofen), 이부프로펜(ibuprofen), 헤파리노이드(heparinoid), 네도크로밀(nedocromil), 소듐 크로모글리케이트(sodium cromoglycate), 파사펀진(fasafungine) 및 이오도사마이드(iodoxamide)와 같은 항염증제들;

6) 예컨대, 아트로핀(atropine), 벤자트로핀(benzatropine), 비페리덴(biperiden), 사이클로펜톨레이트(cyclopentolate), 옥시부티닌(oxybutinin), 오르페나딘 하이드로클로라이드(orphenadine hydrochloride), 프로사이클리딘(procyclidine), 프로판델린(propantheline), 프로피베린(propiverine), 티오프로퓸(tiotropium), 트로피카마이드(tropicamide), 트로스피움(trospium), 이프라트로피움 브로마이드(ipratropium bromide), GSK573719 및 옥시트로피움 브로마이드(oxitroprium bromide)와 같은 항무스카린/항콜린성 약물들;

7) 예컨대, 베스타히스틴(bestahistine), 돌라세트론(dolasetron), 타빌론(nabilone), 프로클로르페라진(prochlorperazine), 온단세트론(ondansetron), 트리플루오페라진(trifluoperazine), 트로피세트론(tropisetron), 돔페리돈(domperidone), 하이오신(hyoscine), 신나리진(cinnarizine), 메토클로프라마이드(metoclopramide), 사이클리진(cyclizine), 디멘하이드리네이트(dimenhydrinate) 및 프로메타진(promethazine)과 같은 구토억제제들;

8) 예컨대, 프로티렐린(protirelin), 티록신(thyroxine), 살코토닌(salcotonin), 소마트로핀(somatropin), 테트라코삭타이드(tetracosactide), 바소프레신(vasopressin) 또는 데스모프레신(desmopressin)과 같은 호르몬 약물들;

9) 살부타몰(salbutamol), 페노테롤(fenoterol), 포르모테롤(formoterol), 인다카테롤(indacaterol), 빌란테롤(vilanterol) 및 살메테롤(salmeterol)과 같은 기관지 확장제들;

10) 아드레날린(adrenaline), 노르아드레날린(noradrenaline), 덱사페타민(dexamfetamine), 디피레핀(dipirefin), 도부타민(dobutamine), 도펙사민(dopexamine), 페닐에프린(phenylephrine), 이소프레날린(isoprenaline), 도파민(dopamine), 슈도에페드린(pseudoephedrine), 트라마졸린(tramazoline) 및 자일로메타졸린(xylometazoline)과 같은 교감신경흥분제들;

11) 예컨대, 암포테리신(amphotericin), 카스포펀진(caspofungin), 클로트리마졸(clotrimazole), 에코나졸 나이트레이트(econazole nitrate), 플루코나졸(fluconazole), 케토코나졸(ketoconazole), 나이스타틴(nystatin), 이트라코나졸(itraconazole), 테르비나핀(terbinafine), 보리코나졸(voriconazole) 및 미코나졸(miconazole)과 같은 항진균제;

12) 예컨대, 아메토카인(amethocaine), 부피바카인(bupivacaine), 하이드로코르티손(hydrocortisone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 프릴로카인(prilocaine), 프록시메타카인(proxymetacaine), 로피바카인(ropivacaine), 티로트리신(tyrothricin), 벤조카인(benzocaine) 및 리그노카인(lignocaine)과 같은 국소 마취제들;

13) 예컨대, 부프레노르핀(buprenorphine), 덱스트로모르아마이드(dextromoramide), 디아모르핀(diamorphine), 코데인 포스페이트(codeine phosphate), 덱스트로프로폭시펜(dextropropoxyphene), 디하이드로코데인(dihydrocodeine), 파파베레툼(papaveretum), 폴코데인(pholcodeine), 로페라마이드(loperamide), 펜타닐(fentanyl), 메타돈(methadone), 모르핀(morphine), 옥시코돈(oxycodone), 페나조신(phenazocine), 페티딘(pethidine) 및 구토억제제와 함께 이들의 조합과 같은 통증 관리용과 같은 아편제들;

14) 클로니딘(clonidine), 코딘(codine), 코프록사몰(coproxamol), 덱스트로프로폭시펜(dextropropoxypene), 에르고타민(ergotamine), 서마트립탄(sumatriptan), 트라마돌(tramadol) 및 비스테로이드성 항염증제들과 같은 편두통 치료용 진통제들 및 약물들;

15) 날록손(naloxone), 및 펜타조신(pentazocine)과 같은 마약성(narcotic) 작용제들 및 아편 해독제들(opiate antidote);

16) 실데나필(sildenafil)과 같은 포스포디에스테라제 타입 5 억제제들;및

17) 전술한 것들 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염들.

한 예에서, 상기 추가적인 활성제들은 β₂-작용제들, 스테로이드들, 항무스카린제들/항콜린제들, 포스포디에스테라제 4 인히비터들, 등과 같은, 호흡 장애의 치료에 유용한 것으로 알려진 약학적인 활성제들이다. 한 예에서, 본 발명의 제제는 포르모테롤(formoterol)을 포함하지 않는다.

언급될 수 있는 한 예에서, 상기 추가적인 활성제는 인다카테롤(indacaterol)을 포함한다. 인다카테롤은 유럽에서 온브레즈(Onbrez)™으로 현재 승인되어, 노바티스에서 판매되는 초-지속성(ultra-long-acting) 베타-아드레날린 수용체(adrenoceptor) 작용제이다. 그것은 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD)의 치료용으로 허가되었으며, 브리즈할러(Breezhaler)™ 건조 분말 흡입기 내 에어로졸 제제로서 전달된다. 인다카테롤 및 글리코피로늄 브로마이드(QVA-149로 알려짐)의 복합 제품은 현재 COPD 용으로 Ⅲ기 임상 실험 중이며, 2013년 런칭할 예정이다.

대체인 예에서, 상기 추가적인 제제는 포르모테롤 푸마레이트(formoterol fumarate)를 포함한다. 포르모테롤 푸마레이트 및 글리코피롤레이트 (PT003로 알려짐)의 이중(dual) 복합(combination) 제품은 2012년 COPD 용으로 Ⅲ기 임상 실험에 들어갈 예정이며, 현재 Pearl Therapeutics, Inc.에 의하여 개발되고 있다. 포르모테롤 푸마레이트, 글리코피롤레이트 및 흡입된 코르티코스테로이드(corticosteroid)(PT010로 알려짐)의 삼중 복합 제품은 현재 Pearl Therapeutics, Inc.에 의하여 개발되고 있다.

대체인 예에서, 상기 활성제는 β₂-작용제와 같은 베타 작용제를 포함한다. 이러한 베타 작용제들이 빈맥을 야기한다는 것이 잘 알려져 있다(The Merck Manuals Online Medical Dictionary - Chronic Obstructive Pulmonary Disease 참조). 이런 식으로, 한 예에서, 본 발명의 조성물은 호흡기 질환으로 고통받는 환자의 부수적(concomitant) 치료에 사용되고, 베타 작용제와 함께 처리된다.

추가적인 예에서, 글리코피롤레이트 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적 조성물은 약학적으로 유도된 빈맥으로 고통받는 환자 군에 투여된다.

글리코피롤레이트 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 상기 약학적 조성물은 흡입성 약물, 더욱 바람직하게는 폐기관(pulmonary) 장애의 치료용으로 이용되는 흡입성 약물, 더욱 바람직하게는 살부타몰(salbutamol)에 의하여 빈맥이 유도되거나 또는 악화된 환자에게 투여된다. 상기 약물은 대체적으로 에페드린(ephedrine), 암페타민(amphetamines) 또는 코카인일 수 있다. 바람직하게는 글리코피롤레이트 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 상기 약학적 조성물의 투여는 빈맥 유도 약물의 그것에 대하여 분리되거나 또는 순차적이다. 투여가 분리되거나 순차적일 때, 바람직하게는 글리코피롤레이트 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염의 투여는 빈맥 유도 약물의 4 시간 이내, 바람직하게는 빈맥 유도 약물의 2 시간 이내, 바람직하게는 빈맥 유도 약물의 1 시간 이내, 바람직하게는 빈맥 유도 약물의 10 분 이내로 일어난다.

나아간 예에서, 글리코피롤레이트 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 상기 약학적 조성물은 내분비 이상(endocrine disorders)과 같이, 예컨대, 크롬친화성세포종(pheochromocytoma) 또는 갑상선기능항진증(hyperthyroidism)인, 약학적으로 유도되지 않은 빈맥으로 고통받는 환자군에 투여된다.

바람직하게는, 글리코피롤레이트 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 상기 약학적 조성물은 심실성 빈맥, 심실위 빈맥, 심방세동, 방실결절 회귀성 빈맥 (AVNRT), 방실 회귀성 빈맥 (AVRT) 및 방실접합부빈맥으로 구성되는 군으로부터 선택된 빈맥 형으로 고통받는 환자군에 투여된다.

본 발명의 조성물들은 알려진 공정들에 따라 제조될 수 있다는 것이 인정될 것이다. 특히 당업자에게 글리코피롤레이트를 포함하는 안정적인 제제들이 어떻게 제조될 수 있는지 상세한 설명을 제공하는 WO 2005/105043의 내용이 알려진다. 특히, 적어도 1년의 기간, 적어도 2년과 같은 기간 및 특히 적어도 3년의 기간 동안 안정적인 제제들이 제조될 수 있다.

조성물의 안정성은 이들 기간들 동안 분말의 일관된 분산성에 의하여 나타내어야 하며, 이는 예컨대, 일관되게 좋은 미세 입자 분획(fraction) 또는 시간이 흐르면서 미세 입자 투여량의 면에서 측정될 수 있다. 안정적인 조성물의 한 예에서, 상기 미세입자 분획(<5 ㎛)은 약학 제품을 위한 정상적인 온도 및 습도에서 보관 시 적어도 1년, 적어도 2년 또는 적어도 3년의 기간 동안 일관되게 약 30%보다 더 크다. 본 발명의 또 다른 예에서, 상기 미세입자 분획(<5 ㎛)은 적어도 1년, 적어도 2년 또는 적어도 3년의 기간 동안 일관되게 약 40%보다 더 크다. 한 예에서, 상기 미세 입자 분획(<5 ㎛)은 상기 제제들이 25 ℃/60% RH, 30 ℃/60% RH, 40 ℃/70% RH 또는 40 ℃/75% RH와 같은, 기준 시험 조건들에서 저장될 때, 일관되게 30%보다 크거나 또는 40%보다 크다.

안정적 조성물의 한 예에서, 상기 건조 분말 제제들의 미세 입자 분획은 일관되게, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%이다.

안정적 조성물의 한 예에서, 상기 건조 분말 제제들의 미세 입자 투여량은 일관되게, 적어도 약 30%, 적어도 약 40%, 적어도 약 50%, 적어도 약 60%, 적어도 약 70% 또는 적어도 약 80%이다.

안정적 조성물의 또다른 예에서, 상기 건조 분말 제제들은 건조 분말 흡입기에 의하여 저장 및/또는 전달용으로 포장되고, 상기 포장된 제제들은 정상 기온 및 습도에서 보관될 때, 적어도 1, 2 또는 3년 동안 안정적이어서, 즉, 상기 제제들을 포함하는 포장된 제제들 또는 제품들은 바람직한 안정성을 보이기 위하여 통제된 환경에서 저장될 필요가 없다.

종래 글리코피롤레이트 제제들의 불안정성이 수분 흡수 때문인 것으로 나타나기 때문에, 안정성을 증가시키기 위하여 제안된 많은 방법들이 있다.

먼저, 글리코피롤레이트의 비정질(amorphous) 함량은 글리코피롤레이트의 공정을 개선함으로써 감소된다. 글리코피롤레이트가 미분화(micronise)될 때, 상기 미분화(micronisation) 공정은 예컨대, 비결정성 물질의 형성을 예방하기 위하여, 밀링(milling)이 일어나는 조건을 조정함으로써 개선될 수 있다. 추가적으로 또는 대체하여, 상기 미분화된 제품은 비결정질 물질을 제거하기 위하여, "컨디션(conditioned)"될 수 있다.

그 대신에, 글리코피롤레이트의 입자들이 가공되어(engineered) 그것들이 비정질(amorphous) 물질을 거의 포함하지 않거나 포함하지 않을 수 있다. 이것을 하는 적절한 방법들은 당업자들에게 알려져 있다. 예컨대, 낮은 비결정성(non-crystalline) 함량을 갖는 글리코피롤레이트 분말들은 이산화탄소를 이용한 초임계 유체 공정과 같은 방법들을 이용하여, 또는 결정화 또는 느린 침전과 같은 침전의 다른 통제된 형태, 에멀젼 방법들, 소노-결정화(sono-crystallisation) 등에 의하여, 만들어질 수 있다.

둘째로, 분말이 저장될 때 건조 분말 제제의 수분에의 노출은 적절하게 감소된다. 이 점에서, 캡슐 또는 블리스터(blister) 내에서 저장 동안 수분에의 제제의 노출을 감소시키는 것이 특히 바람직하다.

마지막으로, 건조 분말 제제 내 첨가 물질들의 포함은 분말 분산성을 증강시키고, 제제를 수분 유입으로부터 보호할 수 있다.

미소화된 글리코피롤레이트의 뱃치들이 수득되고, 몇 주간 밀봉 저장되고, 미세 응집성 분말들의 고형 집괴들(agglomerates)로의 물질의 물리적 변화들이 관찰되었다.

하기 섹션은 수득된 후 하기 미소화된 글리코피롤레이트의 보고된 뱃치들에 대하여 수행된 테스트들의 개요이다:

뱃치 A:

0.5kg/hr에서 미소화됨

분사 압력(Injection pressure): 10 bar

미소화 압력(Micronisation pressure): 7 bar

심파텍 사이징(Sympatec sizing) : dlO 0.7 ㎛, d50 1.8 ㎛, d90 3.6 ㎛

건조 중 손실(Loss on drying) : 0.7%

DVS는 결정성 물질을 가리킨다. 저장에서, 물질의 부드러운 덩어리들(soft lumps)은 벌크 분말에서 발견되었으며, 반복된 입자 사이징이 2.6 및 3.5 ㎛ 사이의 범위의 d50 값들을 주었다.

뱃치 B:

0.5kg/hr에서 미소화됨.

분사 압력: 10 bar

미소화 압력: 7 bar

심파텍 사이징 : d lO l.O㎛, d50 2.4 ㎛, d90 4.8 ㎛

건조 중 손실 : 0.6%

수분 활동도(Water activity): 54% RH

DVS는 비결정형 물질이 존재한다는 것을 가리켰다. 저장 시, 물질의 크고 단단한 덩어리들이 발견되었고, 반복된 입자 사이징이 36 및 160 ㎛ 사이의 범위의 d50 값들을 주었다.

뱃치 C:

0.4kg/hr에서 미소화됨.

분사 압력: 10 bar

미소화 압력: 9.8 bar

심파텍 사이징 : dlO 0.8 ㎛, d50 2.3 ㎛, d90 4.8 ㎛

건조 중 손실 : 0.4%

DVS는 비정질 물질이 존재한다는 것을 가리켰다. 저장 시, 물질의 크고 단단한 덩어리들이 벌크 분말 내에서 발견되었고, 반복된 입자 사이징이 51 ㎛의 d50 값을 주었다.

재미소화된(Remicronised) 뱃치 C:

0.5kg/hr에서 미소화됨

분사 압력: 10 bar

미소화 압력: 9 bar

심파텍 사이징 : dlO 1.0 ㎛, d50 2.4 ㎛, d90 4.5 ㎛

건조 중 손실 : 0.5%

저장 시, 물질의 부드러운 덩어리들만이 벌크 파우더 내에서 발견되었다.

이 개요는 미소화된 글리코피롤레이트의 선택된 뱃치들은 단단한 집괴들을 형성하는 것을 보여주며, 탐지 가능한 비결정질 물질을 포함하지 않는 첫 번째 뱃치가 보관 후 좋은 분말 물성을 보인 것과 같이 이는 비결정질 물질의 존재와 관련된 것으로 나타난다. 따라서, 첨가제, 임의의 수분 보호제, 작용력 조절제와, 또는 그 자체 상에 형성되든 표면 비결정성 물질을 포함하는 미소화된 분말 내 단단한 집괴들의 형성이 일어나는 것으로 믿어진다.

상기 비정질 물질은 표면에 위치하여 이런 종류의 가장 큰 효과를 가질 것이다. 이 효과를 만들기에 충분한 한 벌크 질량(mass)과 관련된 비정질 물질의 양은 매우 작을 수 있다. 상기 비결정성 물질은 수분을 그 주변으로부터 끌어 당길 것이다. 수분의 소스는 주변 공기 또는 가스, 주위의 첨가제들 또는 (락토스 또는 작용력 조절제들과 같은) 첨가물들, 포장재 또는 장치, 젤라틴과 같거나 또는 다른 캡슐 물질, 또는 플라스틱을 포함할 수 있다.

테스트들은 (마그네슘 스테아레이트를 포함하는) 첨가제들을 포함하는 것들을 포함하는, 종래 방법들을 이용하여 만든 미소화된 글리코피로늄 브로마이드 프로토타입 제제들 모두가 6 달의 기간 동안 분무주입법 수행에서 분해되거나 악화되는 것으로 발견되었다는 것을 보여준다. 이 악화는 건조 조건 하 저장될 때도 발생하는 것이 발견되었다. 수행 시 악화는 원래 수행의 거의 30 내지 50% 또는 그 이상으로 보여졌다. 이러한 악화는 이들 제제들은 상업적 이용을 위하여는 매력적이지 않게 한다.

촉촉하게 한 공기 또는 다른 가스의 사용 하 미소화를 수행하는 것은 비정질 물질들의 생성을 감소시키는데 도움이 될 수 있다. WO 99/54048 and WO 00/32165 모두 증가된 습도 하 밀링(milling)이 비정질 물질의 생성을 감소시킬 수 있다는 것을 공개한다. WO 00/32313는 비정질 물질의 형성을 감소시키기 위하여 헬륨 또는 헬륨 및 다른 가스의 혼합물을 이용하여 감소된 온도에서 물질의 밀링을 하는 것을 공개한다. 이들 선행기술 문헌들 중 어느 것도 이들 특정 조건들 하 글리코피롤레이트를 밀링하는 것이 이롭다는 것을 공개하고 있지 않다는 것에 주목해야 할 것이다.

그러나 선행기술에 공개된 밀링(milling) 조건들은 미소화 실행 내 표준은 아니며, 그것은 이러한 공정들을 통제하는데 어렵다는 것이 잘 증명될 수 있다. 또한 상업적 스케일로 이렇나 공정들을 이용하는 것이 어렵다는 것을 증명할 수 있다.

마지막으로, 이러한 공정들의 범위는 글리코피롤레이트의 특정 문제를 위한 비정질 물질의 생성을 통제하는 것을 도울 수 있다는 것 또한 알려져 있지 않다.

전술한 바와 같이, 글리코피롤레이트는 그것 고유의 불안정성 때문에 특정 문제들을 보인다.

안정적인 조성물의 한 예에 따라, 글리코피롤레이트를 포함하는 건조 분말 제제는 공정, 적합하게는 비정질 물질의 형성을 감소시키는 조건 하 수행되는 미소화 공정을 이용하여 제조된다. 적합한 미소화 조건들의 예들은 증가된 상대 습도(예컨대 30-70%) 또는 감소된 온도에서 헬륨을 이용하는 미소화를 포함한다.

다른 예에서, 글리코피롤레이트를 포함하는 건조 분말 제제는 미소화되고, 그리고나서 비정질 물질 함량을 제거하거나 감소시키기 위하여 "컨디셔닝" 단계를 수행한다. 이러한 컨디셔닝 단계들은 단단한 집괴들의 형성 없이 비정질 물질의 재-결정화(re-crystallisation)를 조장하기 위하여 수분에의 노출을 포함한다. 이렇나 컨디셔닝의 예들은 하기에서 더 자세하게 논의한다.

본 발명에 따라 사용될 수 있는 적합한 건조 분말 제제들의 예들은 하기 실시예 1 및 2와 같이 WO 2008/000482에 기재된 것들을 포함한다:

실시예 1

37 g of 마그네슘 스테아레이트가 5 시간 동안 튜불라(Turbula)(R) 블렌더(blender)에서 1 kg의 결정질 글리코피로늄 브로마이드와 혼합된다. 그 결과인 혼합물은 하기 파라미터들에 따라 제트(jet) 밀(mill) 반대의 호소카와(Hosokawa) 알파인(Alpine)(R) 100 AFG 플루이드 베드(fluid bed)를 이용하여 미소화된다: 분급기(classifier) 속도, 13000 rpm; 밀링 가스 압력, 3.5 bar. 상기 밀은 1.9 mm 지름의 3개 노즐들을 갖춘다.

그 결과인 혼합물은 약 3 마이크론의 중간값(median) 입자 크기를 갖는다(x90 = 7 마이크론, x50 = 3 마이크론, xlO = 1 마이크론). 상기 마그네슘 스테아레이트는 약물 재료(substance) 표면 상에 잘 분포된다.

락토스 담체 입자들(최종 조성물의 99.7% w/w)는 혼합되어(admix) 흡입성 건조 분말을 준다.

실시예 2

약물 재료 1 : 50 g의 마그네슘 스테아레이트를 튜뷸라(R) 블렌더에서 5시간 동안 결정질 글리코피로늄 브로마이드 1 kg과 함께 혼합하였다. 그 결과인 혼합물을 하기 파라미터들로 (1.9 mm 지름의 3 개 노즐들이 갖춰진) 제트 밀 반대의 호소카와 알파인(R) 100 AFG 플루이드 베드를 이용하여 미소화한다: 5 마이크론 미만의 평균 입자 크기를 갖는 입자들을 주기 위하여 분급기 속도, 13000 rpm; 밀링 가스 압력, 3.5 bar.

약물 재료 2 : 1 kg의 결정질 글리코피로늄 브로마이드를 하기 파라미터들로 (1.9 mm 지름의 3개 노즐들이 갖춰진) 제트 밀 반대편의 호소카와 알파인(R) 100 AFG 플루이드 베드를 이용하여 미소화한다: 5 마이크론 미만의 평균 입자 크기를 갖는 입자들을 주기 위하여 분급기 속도, 13000 rpm; 밀링 가스 압력, 3.5 bar.

이들 약물 재료들은 하기 제제들을 제조하는데 이용된다:

제제 1 : 락토스 담체 입자들 (최종 조성물의 99% w/w)이 약물 재료 2와 혼합되어 흡입성 건조 분말을 제공한다.

제제 2 : 락토스 담체 입자들 (최종 조성물의 98.8% vv/w) 및 마그네슘 스테아레이트 (0.15%)가 약물 재료 2와 혼합되어 흡입성 건조 분말을 제공한다.

제제 3 : 락토스 담체 입자들 (최종 조성물의 98.8% w/w) 및 마그네슘 스테아레이트 (0.15%)가 약물 재료 1과 혼합되어 흡입성 건조 분말을 제공한다.

그 결과인 분말들은 25 mg의 부분 표본(aliquots)에서 사이즈 3 하이드록시프로필메틸-셀룰로스(HPMC) 캡슐로 채워진다. 그 결과인 캡슐들은 제조 후 곧바로 또는 서로 다른 조건 하 저장된 후에 공기역학적 입자 크기 분포(미세입자 분획)에 대하여 테스트된다.

각각의 캡슐 내 분말의 상기 미세입자 분획(FRF) 및 방출 투여량(emitted dose) (ED)은 85 L/min의 흐름 속도에서 Next Generation Impactor (NGI) 입자-분급(classifying) 케스케이드(cascade) 충격기(impactor)를 이용하여 측정된다.

본 발명의 더 나아간 측면에 따라, 빈맥의 치료 또는 예방용으로 앞서 정의된 약학적 조성물을 포함하는 흡입성 단위 투여량(unit dose)이 제공된다. 한 예에서, 상기 단위 투여량은 캡슐을 포함한다. 더 나아간 예에서, 상기 캡슐은 불투명하거나 또는 투명하다. 더 나아간 예에서, 상기 캡슐은 투명하다. 이러한 예는 이용자들에게 투여량의 성공적인 흡입이 달성되었다는 것을 알리는 이점을 제공한다.

한 예에서, 상기 캡슐은 젤라틴 캡슐을 포함한다. 젤라틴 캡슐의 경우 대략 10 내지 15% w/w 물을 포함하고, 이를 위하여 충분한 소스의 물을 제공하여 수분 불안정성 문제를 만든다는 것이 알려져 있다

젤라틴 캡슐의 속에 든 수분은 캡슐 내용물에 의하여 물이 팽창하면서 떨어지는(drop) 것이 나타난다. 상기 젤라틴 캡슐들 내 수분은 가소제(plasticizer)로 작용하여, 물이 팽창하고 물이 떨어질 때, 상기 캡슐들은 더욱 잘 부러지게 되고, 이는 피어싱(piercing) 등에 영향을 미칠 것이다.

하이프로멜로스(hypromellose) 캡슐 내 진전에 대한 기사(B. E. Jones, Drug Delivery Technology, Vol 3 No. 6, page 2, 2003)는 건조 분말 흡입기들에 사용되는 젤라틴 캡슐들과 관련된 문제들을 기재하고 있다. 이들 문제들은 젤라틴 수분 내 변화들의 작용으로서, 깨지기 쉬운 정도의 변화들 및 이에 따른 피어싱 일관성, 및 관련된 분포 성능을 포함한다. 캡슐의 분말화된 내용물로 방출될 수 있는 수분 소스로 작용하는 젤라틴의 잠재성은 또한 정전하 물성 내 변화에 따라 의논된다.

한 예에서, 상기 캡슐은 하이프로멜로스(HPMC) 또는 다른 셀룰로스들 또는 가소제로서 수분에 의존하지 않는 셀룰로스 유도체들로 만들어진다. 이러한 캡슐들의 상기 수분 함량은 10% 미만, 또는 심지어 5% 또는 3% w/w 미만일 수 있고, 그리고 이는 이러한 캡슐들을 글리코피롤레이트와 함께 사용하는데 더욱 적합하게 한다.

캡슐들은 또한 PEG, 글리세롤, 소르비톨, 프로필렌글리콜 또는 다른 유사한 폴리머들 및 코폴리머들과 같은, 물이 아닌 하나 또는 그 이상의 가소제들을 포함하는 젤라틴으로 만들어질 수 있고, 이런 이유로 수분 함량을 10% 미만, 또는 심지어 5% 또는 3% w/w 미만으로 감소시키게 한다.

그렇지 않으면, 캡슐들은 합성 플라스틱들 또는, 10 %, 미만 또는 심지어 5% 또는 3% w/w 미만의 감소된 수분 함량을 갖는 열가소성수지들(폴리에틸렌 또는 폴리카보네이트 또는 관련된 플라스틱들)로부터 만들어질 수 있다. 나아가 감소된 수분 함량을 갖는 대체인 캡슐들은 전분 또는 전분 유도체들 또는 키토산으로부터 만들어진다.

전술한 캡슐들에서, 깨지기 쉬운 문제는 감소된다. 게다가, 셀룰로스로부터 만들어지는 것들과 같은 캡슐들은 더 일관되게 그리고 확실하게 찌르는 것으로(pierce) 나타났으며, 상기 만들어진 찌른 구멍은 입자들이 벗어나가는(shedding) 것이 덜하고, 더욱 깨끗하게 그리고 구형으로 보인다. 분말의 분무주입법 또한 더욱 일관되며, 개선된 것으로 나타났다.

본 발명의 더 나아간 측면에 따라, 빈맥의 치료 또는 예방용으로 앞서 정의딘 약학적 조성물의 하나 또는 그 이상의 투여량들을 포함하는 흡입 전달 장치가 제공된다. 한 예에서, 상기 전달 장치는 흡입기이다. 더 나아간 예에서, 상기 전달 장치는 압력이 가해진 계량된 투여량 흡입기이다. 상기 계량된 투여량 흡입기는 저장통 포함 장치 또는 다단위(multi-unit) 투여량 포함 장치 또는 단위(a unit) 투여량 포함 장치를 적절히 포함할 수 있다는 것으로 이해될 것이다. 본 발명의 조성물이 하이드로플루오로알칸들(HFAs) 및 이와 비슷한 것들과 같은 추진제(propellant) 또는 본 발명의 조성물의 사용에 적절한 임의의 이러한 추진제를 추가로 포함하는 경우 상기 압력이 가해진 계량된 투여량 흡입기 또한 적절하다는 것이 이해될 것이다. 압력이 가해진 계량된 투여량 흡입기들(pMDIs)에 의하여 투여되기에 적합한 본 발명에 따른 제제들의 예들은 PT001 (COPD를 위한 글리코피롤레이트 HFA-MDI 모노테라피), PT003 (COPD용 글리코피롤레이트 및 포르모테롤 푸마레이트 HFA-MDI 제제의 복합물) 및 PT010 (COPD용 글리코피롤레이트, 포르모테롤 푸마레이트 및 HFA-MDI 제제로서 흡입된 코르티코스테로이드의 삼중 복합물)과 같은, Pearl Therapeutics, Inc.에 의하여 개발된 것들을 포함한다. 나아간 예는 Chiesi Farmaceutici S.p.A.에 의하여 임상 실험들에사 사용되어 온 100 ㎍ 글리코피롤레이트를 포함하는 pMDI 제제를 포함한다.

한 예에서, 상기 전달 장치는 분무기(nebulizer)이다.

더 나아간 예에서, 상기 전달 장치는 건조 분말 흡입기이다. 적절한 장치들의 예들은 터부할러(TURBUHALER) (Astra Zeneca), 클릭할러(CLICKHALER), 두오할러(DUOHALER)(Innovata Biomed), 이지할러(EASYHALER) (Orion), 아쿠할러(ACCUHALER), 디스커스(DISKUS), 디스크할러(DISKHALER), 로타할러(ROTAHALER), 제미니(GEMINI)(GlaxoSmithKline), 핸디할러(HANDIHALER), 인할레이터(INHALATOR), 에어로할러(AEROHALER)(Boehringer Ingelheim), 트위스트할러(TWISTHALER)(Schering Plough), 에어로라이저(AEROLIZER), 브리잘러(BREEZHALER), 솔리스(SOLIS) (Novartis), 모노할러(MONOHALER) (Miat), 에어맥스(AIRMAX), 사이클로할러(CYCLOHALER)(Teva), 제누에어(GENUAIR)(Almirall), 넥스트디피아이(NEXTDPI)(Chiesi) 및 노볼라이저(NOVOLIZER)(ASTA Medica)를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

한 예에서, 상기 흡입기 장치는 수분으로부터 제제를 포함하기 위한 수단, 예컨대 수분 유입을 방지하기 위하여 적절한 실링을 가진, 포일 블리스터와 같은 실링된 블리스터 내인 것을 포함한다. 이러한 예는 건조 분말 글리코피롤레이트 제제들에 의한 수분 흡수 문제를 해결하는것을 추구한다. 이러한 장치들이 알려져 있는데, 예컨대, 기로할러(GYROHALER) (Vectura) 또는 디스커스(DISKUS) (GlaxoSmithKline) 장치들이다.

만약 블리스터가 기로할러(GYROHALER)로 하는 것 같이, 간단한 메커니즘을 이용하여 뚫린다면(pierced) 특히 이익인 것으로 믿어진다. 이 장치 및 이 기술은 Vectura에 의하여 개발되었으며, 분말 형태 의약의 경구 또는 비강 전달용 흡입 장치와 관련된다. 분말화된 의약은 블리스터들의 스트립(strip)에 저장되며, 각각의 블리스터는 구멍을 뚫을 수 있는 뚜껑(lid)을 갖는다. 상기 흡입기가 이용될 때, 상기 나란히 된(aligned) 블리스터의 뚜껑이 구멍이 뚫리고, 이로써 여기에 저장된 투여량을 비말 동반(entrain)하기 위해 생성되고, 투여량을 블리스터 밖으로 가져가 흡입기의 마우스피스를 거쳐 사용자의 기도로 가져가는, 블리스터를 통한 공기흐름이 이루어진다. 구멍이 뚫릴 수 있는 뚜껑을 갖는 블리스터들로 하는 이 방식은 블리스터들이 가장 좋은 가능한 실링을 갖도록 한다. 대조적으로, 블리스터들의 뚜껑들이 벗겨져 열리는 디스커스와 같은 블리스터 시스템들에서는, 벗겨지는 것이 발생하게 하기 위하여 요구되는 본드(bond)의 성질에 대한 제한 때문에 최적의 실링을 유지하는 것이 더욱 어렵다.

더 나아간 예에서, 글리코피롤레이트를 포함하는 건조 분말 제제는, 그 자체가 5% 미만과 같은 10% 미만, 그리고 특히 3% 미만의 수분 함량을 갖는 물질로부터 만들어진 포장재 내 저장된다.

상기 포장재는 또한 수분 유입을 방지하여, 상기 분말이 수분의 외부 소스로부터 보호되어야 한다. 포일로 실링된 블리스터들은 수분 유입을 방지하는 포장재의 한 예이다.

이 후자의 것과 관련하여, 외부 소스로부터 수분 유입의 방지는 더 나아간 포장재들에 의하여 도움받을 수 있다. 예컨대, HPMC 캡슐들은 포일 포장재의 추가적인 층과 같은, 실링된 환경에서 저장될 수 있다.

대체되는 예에서, 상기 건조 분말 제제는 다중투여량(multidose) 건조 분말 흡입기 장치로부터 분포되고, 이때 상기 분말은 각각 포장된 투여량들과는 대조적으로 저장통(reservoir) 내 보관된다. 이러한 예에서, 상기 장치는 종래 저장통 장치들에 비하여 우수한 수분 보호를 제공하여야 한다. 예컨대, 상기 장치는 하기 특징들 중 하나 또는 그 이상을 포함한다: 실링된 저장통 챔버(예컨대, 저장통 챔버를 실링하기 위하여 실링 가스켓을 포함함), (저장통 챔버의 벽을 형성하기 위한) 매우 낮은 수분 투과성을 보이는 플라스틱 물질들, 및 건조제(desiccant).

본 발명의 나아간 측면에 따라, 여기에서 정의된 약학적 조성물이 제공되는데, 이는 심박수 저하제가 필요하거나 또는 심박수 저하 제제가 필요하다고 예상되는 환자에게 상기 조성물을 투여하기 위한 지시를 추가로 포함하는 패키지 내에 들어 있다. 바람직하게는 상기 지시는 빈맥으로 고통받거나 또는 빈맥 예방이 필요한 환자에게 상기 조성물을 투약하기 위한 지침을 포함한다.

본 발명의 나아간 예에 따라, 여기에 정의된 흡입성 단위가 제공되는데, 이는 상기 조성물을 심박수 저하제를 필요로 하거나 심박수 저하 제제의 필요가 예상되는 환자에게 투여하기 위한 지시를 추가로 포함하는 패키지 내 들어 있다. 바람직하게는 상기 지시들은 빈맥으로 고통받거나 빈맥 예방의 필요가 있는 환자에게 상기 조성물을 투여하기 위한 지침들을 포함한다.

본 발명의 나아간 측면에 따라, 여기에서 정의된 흡입 전달 장치가 제공되는데, 이는 심박수 저하제가 필요하거나 심박수 저하 제제의 필요가 예상되는 환자에게 상기 조성물을 투여하기 위한 지시를 추가로 포함하는 패키지 내에 담겨 있다. 바람직하게는 상기 지시들은 빈맥으로 고통받거나 또는 빈맥 예방의 필요가 있는 환자에게 상기 조성물을 투여하기 위한 지침들을 포함한다.

본 발명의 나아간 측면에 따라, 빈맥과 같은, 증가된 심박동수에 의하여 특징되는 질병 또는 질환의 치료 또는 예방 방법이 제공되는데, 상기 방법은 이를 필요로 하는 환자에게 글리코피롤레이트 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 흡입성 약학적 조성물의 효과적인 양을 투여하는 단계를 포함한다. 상기 방법은 또한 바람직하게는 하기로부터 선택되는 지로한과 같은 호흡기 질환으로 고통받는 환자에게 상기 조성물을 투여하는 단계를 포함한다: 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 천식, 낭포성 섬유증 (CF) 및 관련된 기도 질환들.

하기 연구는 본 발명을 설명한다:

방법론 연구

(a) 디자인 및 계획 연구

본 연구는 Ⅱa 기, 멀티-센터(multi-centre), 무작위, 이중맹검, 플라시보-통제, 크로스오버, COPD인 실험 대상(subjects)에 글리코피로늄 브로마이드의 4 투여량 레벨들을 이용하여 투여량-범위 연구였다. 총 40명의 실험 대상들이 본 연구를 완성하기 위하여 요구되었다.

실험대상들은 연속적인 5 회의 연구 방문 동안 무작위로 순서를 정한 플라시보 투여와 함께 오름차순에 따라 글리코피로늄 브로마이드 20, 125, 250 및 400 ㎍의 단일 흡입 투여량을 받도록 무작위로 정해졌다. 실험대상들은 투여 전 연구 1일에 치료를 받도록 무작위로 정해졌다. 플라시보를 포함하는 모든 투여량들은 미아트 모노할러(Miat Monohaler)를 이용하여 투여되었다.

본 연구는 스크리닝 기간, 5개 연구 방문들(5-14-일 세척(wash-out) 기간에 의하여 분리됨), 및 팔로우-업 방문, 최종 치료 후 7-14 일 및 본 연구 종료 전으로 구성된다.

(b) 연구 타이밍

실험 대상들은 피험자 동의서(ICF)에 서명하기 위하여 최초의 프리-스크리닝 방문을 수행하고, 그 후 적격 확인을 위하여 스크리닝 방문(Screening Visit)을 하였다. 만약 실험 대상이 ICF에 서명을 하고, 폐기능 검사(PFTs) 전 금지 기간 내에 어떠한 기관지 확장제도 취하지 않았다면, 상기 프리-스크리닝 방문 및 스크리닝 방문은 결합될 수 있었다. 스크리닝 방문에 이어, 실험 대상들은 투여 전 연구일 1에 무작위로 정해졌다.

상기 치료 기간은 5개의 연구 방문들(5-14 일의 세척 기간에 의하여 분리됨)로 구성되며, 그 동안 실험 대상들은 오름 차순으로(20, 125, 250 또는 400 ㎍), 미아트 모노할러를 이용하여 글리코피로늄 브로마이드의 단일 흡입 투여량을 투여하였다. 플라시보는 연구 방문들 중 하나에서 (미아트 모노할러를 이용하여) 무작위로 투여되었다; 그 다음 방문은 플라시보 전에 투여되었던 것에 대하여 그 다음으로 높은 투여량의 글리코피로늄 브로마이드와 함께 이어졌다.

연구 마지막에는, 실험 대상들은 최종 치료 후 7-14일에 팔로우-업 방문을 위해 클리닉에 참석할 것이 요구되었다. 실험 대상들은 그 후 본 연구에서 자유로워졌다.

각각의 실험 대상들은 8-10 주 사이에 본 연구에 관련될 것이 예상되었다.

(c) 연구군

연구될 군은 남성 또는 여성, 콜린억제성 치료에 즉각 반응하는 경도-중도(mild-moderate) COPD로 진단된 40살 및 그 이상이었다. 콜린억제성 치료에 대한 반응성은 FEV₁ ≥ 12%에서의 증가 및 적어도 150 ml 다음 80 ㎍의 이프라트로피움(ipratropium) 브로마이드의 투여로 정의된다.

(i) 실험 대상들의 수

140 명의 실험대상들까지 스크린되었으며, 40 명의 실험대상들이 본 연구를 완성하는데 요구되었다.

스크린된 실험대상들의 수의 추정은 전의 연구들로부터의 스크리닝 데이터에 기초한 것인데, 이 때는 실험대상들이 본 연구에 참여하기 위한 적격이 되기 위하여 가역성(reversibility)을 입증해야 했다. 이 정보는 하나의 적격인 실험대상을 얻기 위하여 2 및 4 사이의 실험대상들이 스크린될 필요가 있다는 것을 가리킨다. 본 연구에서 얼마나 많은 실험대상들이 조기 중단할 것 같은지 알지 못했으므로 등록할 적격인 실험대상들의 최대 수는 특정되지 않았다.

( ii ) 선택 기준( Criteria )

포함 기준

실험 대상들은 그들이 하기 기준들을 만족하면 본 연구에 포함되었다:

1. 남성 또는 여성, 40세 또는 그 이상.

2. COPD로 진단받았었음(기침, 가래 나옴, 호흡곤란(dyspnoea), 및/또는 상기 질병의 위험 요소에 노출 전력)

3. 적어도 10 팩 이어(pack years) 동안의 흡연 전력을 갖는 현재 또는 과거 흡연자였음.

4. 예상되는 정상값의 40% 및 80% 사이의 기관지확장제 전(pre-bronchodilator) FEV₁ _.

5. < 70%의 기관지확장제 전 FEV₁/FVC 비율을 가질 것.

6. 스페이서를 통하여 전달된 80 ㎍의 아트로벤트(Atrovent (이프라트로피움 브로마이드)의 투여 후 적어도 150 ml에 의하여 12% 또는 그 이상 그들의 FEV₁의 개선.

7. 본 연구 동안 지속성 콜린억제성 치료를 보류(withhold)할 수 있고 하려할 것.

8. 본 연구의 특성을 이해할 수 있고 문서화된 고지에 입각한 동의를 줄 것.

배제 기준

실험 대상들은 하기 이유들 중 어느 하나에 의하여 본 연구에서 배제되었다:

1. 임신하였거나 수유 중이었음. 출산 가능성이 있는 여성들은 본 연구 코스 동안 적절한 피임 방법을 이용하여야 했으며, 연구 약물을 받기 전 음성 임신 테스트를 가졌다.

2. 협우각녹내장, 전립선 비대 또는 방광 경부 폐쇄 전력이 있음.

3. 심각하게 공존하는 심장, 신장, 간 또는 신진대사 질환을 가짐.

4. 아토피, 알레르기성 비염의 증거를 갖거나, 또는 조사관의 의견에서, COPD보다 우세한 천식을 가짐.

5. 혈중 호산성백혈구(blood eosinophil) 세포 수 > 600 mm³을 가짐.

6. 스크리닝 방문 전 12 월 내 4 또는 그 이상 주, 또는 스크리닝 전 8 주에 구강 스테로이드로 치료받음.

7. 흡입성 코르티코스테로이드들 또는 구강 테오필린(theophylline)을 받음, 그러나 스크리닝 방문 전 4 주에 안정적 투여량을 유지하지 않고, 그리고 치료 기간 동안 안정적 투여량을 유지하지 못했음.

8. 항무스카린제에 민감성이었음.

9. 산소 치료가 요구되었음.

10. 상기도 감염(upper respiratory tract infection)을 경험하거나, 스크리닝 방문 전 6 주 내 항생제(antibiotic)로 그들의 COPD 요구성 치료의 악화를 가짐.

11. 투여 시작 전 3월 내 시험용 약의 투여와 관련된 임의의 다른 임상 실험에 참여하였음.

(d) 연구 치료

(i) 투여된 치료

모든 실험 대상들은 08: 00 및 10 : 00 am 사이에 투여되도록 스케쥴되었다. 각각의 실험 대상들에게, 투여하는 것은 하루의 동일 시간(± 30분)이었다. 각각의 투여 방문에서, 실험 대상들은 미아트 모노할러를 통하여 투여된 플라시보 글리코피로늄 브로마이드의 단일 투여량을 받았다. 각각의 서로 다른 투여량(20, 125, 250 또는 400 ㎍)이 하나의 캡슐에 담겼다. 본 연구를 수행하기 위하여 적절한 수의 미아트 모노할러들이 또한 장소로 제공되었다. 새로운 미아트 모노할러가 각각의 방문에서 각각의 투여량을 투여하기 위하여 사용되었다.

병동에서, 본 연구 간호사들이 실험대상들에게 흡입시키기 위하여 미아트 모노할러로 각각의 캡슐을 위치시켰다. 이것은 흡입 바로 전 이루어졌다. 각각의 캡슐들에 대하여, 실험 대상들은 미아트 모노할러를 통하여 2회 흡입할 것을 요구받았다.

( ii ) 조사 제품의 설명

글리코피로늄 브로마이드는 사이즈 3, 흰색 불투명, 단단한, 알루미늄 파우치 내 젤라틴 캡슐에 포장된 것으로 준비되었다. 상기 캡슐들은 20, 125, 250, 또는 400 ㎍의 글리코피로늄 브로마이드를 포함하는 4회 투여량 강도들로 준비되었다. 글리코피로늄 브로마이드에 추가하여, 캡슐 제제 내 존재하는 첨가제는 마그네슘 스테아레이트 및 락토스의 파우더할(PowderHale)™ 제제로 구성된다.

시험 제품의 제제

플라시보-상응하는(placebo-to-match) 제품 또한 제공되는데, 이는 사이즈 3, 흰색, 둥근, 비활성 파우더할™ 제제 단독을 포함하는 단단한 젤라틴 캡슐들로 구성된다.

흡입을 위한 글리코피로늄 브로마이드 캡슐들이 건조한 장소에서 25 ℃ 미만에서 저장되었다.

(ⅲ) 개개의 실험 대상들을 위한 투여량의 선택 및 타이밍

실험 대상 각각은 5 번의 연구 방문들 동안 순서대로 무작위로 된 플라시보 투여와 함께(즉, 방문 당 한 번의 투여) 오름차순으로 글리코피로늄 브로마이드 20, 125, 250 및 400 ㎍을 받았다.

모든 실험 대상들은 08:00 am 및 10 : 00 am 사이에 연구 약물을 받도록 스케쥴되어 있었다. 연구 약물은 각각의 실험 대상에게 각각의 연구일에 거의 동일한 시간에(30분 이내) 투여되었다.

(e) 연구 평가

(측정 전 5 분 동안 반 정도 누운(semi-supine) 실험 대상으로) 심박동수; 혈압; 호흡 속도을 포함하는 모든 바이탈 사인들은 각각의 연구일에 측정되었고, 그리고 체온은 매 방문 시 및, 만약 적용 가능하면, 연구 약물을 받기 전(치료 전) 측정되었다. 혈압 및 심박동수 또한 연구일에 치료 후 5, 10, 20 및 30 시간, 및 45, 90 분들에 측정되었다.

(f) 계획한 통계적 분석

통계적 분석들은 개요 표 및 데이터 리스트를 이용하여 보고되었다. 평가를 위한 통계적 테스트들은 양측 검정을 이용하여 0.05 유의수준에서 수행되었다.

모든 분석들 및 목록들은 PC 플랫폼 상에서 SAS® 버젼 6.12를 이용하여 수행되었다. 연속 변수들은 샘플 사이즈(n), 평균, 표준편차(SD), 최소값(minimum), 중앙값(median) 및 최대값(maximum)으로 요약되었다(summarise). 중앙값, 최소값 및 최대값은 기록될 결과의 소수 자리의 동일 수까지 나타났다. 평균은 하나의 엑스트라 소수 자리를 가졌으며, 표준편차는 두 개의 엑스트라 소수 자리를 가졌다. 범주형 변수들(Categorical variables)은 실험 대상들의 수 및 퍼센트로 요약되었다.

결과들

이 연구의 결과들은 표 2 내지 4에 나타내었다.

모든 실험 대상들은 스크리닝 당시에 정상적인 심박동수를 가졌다. 연구에 따라서, 투여 후 5시간까지 테스트 날 베이스라인부터 평균 심박동수에서 투여량 의존적 감소가 있었다.

10 시간에서, 테스트날 베이스라인부터 평균 심박동수의 감소는 -6.4 bpm에서 400 ㎍ 치료군에서 기록된 가장 큰 감소와 함께 간헐적이었다.

20 시간에서, 테스트날 베이스라인부터 평균 심박동수의 감소 또한 -5.6 bpm에서 400 ㎍ 치료군에서 기록된 가장 큰 감소와 함께 간헐적이었다.

통계적 유의성은 45분 내지 10 시간 시점에서, 포괄적으로, 400 ㎍ 투여량에 대하여, 플라시보에 상대적으로(p < 0.05) 달성되었다.

바이탈 사인-심박동수(bpm)

바이탈 사인-심박동수(bpm)-테스트 날 베이스라인부터 변화

바이탈 사인-테스트 날 베이스라인부터 스케쥴된 시점까지 심박동수(bpm)의 평균 변화 대한 보정 평균

주의: 보정 평균 및 CI들은 ANCOVA를 이용하여 계산됨.

Claims

글리코피롤레이트 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 빈맥 치료 또는 예방용 흡입성 약학적 조성물.
제 1항에 있어서,
심박동수 증가를 예방하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 천식, 및 낭포성 섬유증(CF)로부터 선택되는호흡기 질병으로 고통받는 환자에게 사용되는 약학적 조성물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서,
상기 글리코피롤레이트는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)로 고통받는 환자에게 사용되는 약학적 조성물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서,
상기 빈맥은 약학적으로 유도된 빈맥인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
제 5항에 있어서,
상기 빈맥은 살부타몰(salbutamol)의 투여에 의하여 유도된 약학적 조성물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서,
약학적으로 유도되지 않은 빈맥으로 고통받는 환자군에 투여를 위한 약학적 조성물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서,
심실성 빈맥, 심실위 빈맥, 심방세동, 방실결절 회귀성 빈맥 (AVNRT), 방실 회귀성 빈맥 (AVRT) 및 방실접합부빈맥으로 구성되는 군으로부터 선택되는 빈맥 형태로부터 고통받는 환자군에 투여를 위한 약학적 조성물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서,
상기 글리코피롤레이트 또는 그 약학적으로 허용가능한 염은 글리코피로늄 브로마이드를 포함하는 약학적 조성물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서,
상기 글리코피롤레이트는 10 및 500 ㎍ 사이의 양으로 상기 조성물 내 존재하는 약학적 조성물.
제 10항에 있어서,
글리코피롤레이트는 20 및 400 ㎍ 사이의 양으로 상기 조성물 내 존재하는 약학적 조성물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서,
하루 한 번 투여되는 약학적 조성물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서,
상기 약학적 조성물은 건조 분말 제제로서 제조되는 약학적 조성물.
제 13항에 있어서,
상기 조성물은 금속 스테아레이트인 작용력 조절제를 추가로 포함하는 약학적 조성물.
제 14항에 있어서,
상기 금속 스테아레이트는 소듐 스테아릴(stearyl) 푸마레이트(fumarate), 소듐 스테아릴 락틸레이트(lactylate), 아연 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 소듐 스테아레이트 또는 리튬 스테아레이트인 약학적 조성물.
제 15항에 있어서,
상기 금속 스테아레이트는 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약학적 조성물.
제 16항에서,
상기 조성물은 글리코피로늄 브로마이드, 락토스 및 마그네슘 스테아레이트를 포함하는 약학적 조성물.
제 17항에서,
상기 조성물은
1.05% (w/w) 글리코피로늄 브로마이드, 98.8% (w/w) 락토스 및 0.15% (w/w) 마그네슘 스테아레이트, 또는 1% (w/w) 글리코피로늄 브로마이드, 98.8% (w/w) 락토스 및 0.2% (w/w) 마그네슘 스테아레이트 포함하는 약학적 조성물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서,
상기 조성물은 인다카테롤(indacaterol)을 추가로 포함하는 약학적 조성물
제 1항 또는 제 2항에 있어서,
상기 조성물은 베타 작용제를 추가로 포함하는 약학적 조성물
제 20항에 있어서,
상기 베타 작용제는 β2-작용제인 약학적 조성물.
제 21항에 있어서,
상기 β2-작용제는 포르모테롤(formoterol) 푸마레이트(fumarate)인 약학적 조성물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서,
베타 작용제와 호흡기 질환으로 고통받는 환자의 수반되는 치료에의 약학적 조성물.
제 23항에 있어서,
상기 베타 작용제는 β2-작용제인 약학적 조성물.
빈맥의 치료 또는 예방에의 사용을 위한, 제 1항 또는 제 2항의 약학적 조성물을 포함하는 흡입성 단위(unit) 투여량(dose).
빈맥의 치료 또는 예방에 사용되기 위한, 제 25항의 단위 투여량을 하나 또는 그 이상 포함하는 흡입제 전달 장치.
제 26항에 있어서,
상기 전달 장치는 건조 분말 흡입기인 전달 장치.
휴식 조건(resting condition) 하 심박동수 억제제로서의 사용을 위한, 글리코피롤레이트 또는 그 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 흡입성 약학적 조성물로, 이때 상기 흡입성 약학적 조성물은 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 천식 및 낭포성 섬유증(CF)으로부터 선택되는 호흡기 질병으로 고통받는 환자에서 사용되는, 흡입성 약학적 조성물.
제 28항에 있어서,
상기 심박동수는 적어도 0.75 시간, 적어도 1.5 시간, 적어도 5 시간, 적어도 10 시간, 적어도 20 시간 또는 적어도 30 시간의 기간 동안 억제된 것을 유지하는 약학적 조성물.
제 1항 또는 제 2항에 있어서,
나아가 상기 약학적 조성물을 심박동수 저하제를 필요로 하거나 심박동수 저하제의 필요가 예상되는 환자에게 투여하기 위한 지시를 포함하는 포장재 내 담겨있는 약학적 조성물.
제 30항에 있어서,
상기 지시는 빈맥으로 고통받거나 빈맥의 예방이 필요한 환자에게 상기 조성물을 투여하기 위한 것인 약학적 조성물.
나아가 심박동수 저하제를 필요로 하거나 심박동수 저하제의 필요가 예상되는 환자에게 상기 조성물을 투여하기 위한 지시를 포함하는 포장재 내 담긴, 제 25항에 따른 흡입성 단위 투여량.
제 32항에 있어서,
상기 지시는 빈맥으로 고통받거나 빈맥 예방의 필요가 있는 환자에게 상기 조성물을 투여하기 위한 것인 흡입성 단위 투여량.
나아가 심박동수 저하제를 필요로 하거나 심박동수 저하제의 필요가 예상되는 환자에게 상기 조성물을 투여하기 위한 지시를 포함하는 포장재 내 담긴, 제 26항에 따른 흡입성 전달 장치.
제 34항에 있어서,
상기 지시는 빈맥으로 고통받거나 빈맥 예방의 필요가 있는 환자에게 상기 조성물을 투여하기 위한 것인 흡입성 전달 장치.
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