TWI536988B - 糖基吡咯之新穎用途 - Google Patents

糖基吡咯之新穎用途 Download PDF

Info

Publication number
TWI536988B
TWI536988B TW101106929A TW101106929A TWI536988B TW I536988 B TWI536988 B TW I536988B TW 101106929 A TW101106929 A TW 101106929A TW 101106929 A TW101106929 A TW 101106929A TW I536988 B TWI536988 B TW I536988B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
tachycardia
glycosylpyrrole
use according
heart rate
composition
Prior art date
Application number
TW101106929A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201247198A (en
Inventor
蘇姍 司那布
羅勃 多蘭士雷
Original Assignee
綜成集團股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45841526&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=TWI536988(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB1103770.2A external-priority patent/GB201103770D0/en
Priority claimed from GBGB1202256.2A external-priority patent/GB201202256D0/en
Application filed by 綜成集團股份有限公司 filed Critical 綜成集團股份有限公司
Publication of TW201247198A publication Critical patent/TW201247198A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI536988B publication Critical patent/TWI536988B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
    • A61M15/0045—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using multiple prepacked dosages on a same carrier, e.g. blisters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
    • A61M2202/06—Solids
    • A61M2202/064—Powder

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)

Description

糖基吡咯之新穎用途
本發明係關於抗毒蕈鹼藥劑糖基吡咯(glycopyrrolate)之新穎用途，例如溴化糖基吡咯鎓鹽(salt glycopyrronium bromide)。特別是，本發明係關於使用糖基吡咯作為降心跳率藥劑及更特別地，但不絕對是，用於罹患呼吸系統症狀諸如慢性阻塞性肺部疾病之患者。
心搏過速係心律不整之一種型式其係呈現高心率(heart rate)，以成人來說一般高於100。此種病症造成正常心律加速即所謂竇性心搏過速，其係由多種因素所引起，諸如運動、貧血、發燒、焦慮、懷孕或藥物。此外，可能由於心律不整而經由潛在病理症狀造成竇性心搏過速。
一般使用心電圖(ECG)分類心律不整之型式。心搏過速可分類為窄複合波心搏過速(上心室性心搏過速)或是寬複合波心搏過速。窄與寬意指心電圖(ECG)QRS複合波之寬度。窄複合波心搏過速往往源自心房，而寬複合波心搏過速則往往源自心室。心搏過速可進一步分類為規則型或不規則型。
心室性心搏過速(VT或V-tach)係源自心室且可能危及性命之心律不整。心室性心搏過速通常為規則性，心率為每分鐘120至250下之間之寬複合波心搏過速。心室性 心搏過速可能退化為更嚴重之心室纖維性顫動。心室性心搏過速係一種常見且致死性之心肌梗塞併發症(心臟病)。
上心室性心搏過速係源自心室以上之一種心搏過速型式。
窄複合波心搏過速的實例包括：心房顫動、心房撲動、AV結迴旋心搏過速、副傳導路徑介導之心搏過速、心房性心搏過速、多源性心房性心搏過速及交結性心搏過速。
心房顫動為最常見的心律不整之一。通常為不規則、窄複合波節律。然而，如果存在束支傳導阻滯則可在ECG上顯示寬QRS複合波。當心率超過每分鐘150下時，可能很難測定節律的規則性。取決於患者健康及其他變數諸如控制心率的用藥，心房顫動可造成每分鐘跨距50至200下之心率(如果有副傳導路徑時甚至更高)。然而，新發病之心房顫動往往心率在每分鐘100至150下之間。
AV結迴旋心搏過速(AVNRT)係最常見之迴旋心搏過速。其係規則性窄複合波心搏過速通常對伐氏操作(Valsalva manoeuvre)或腺苷藥物反應良好。
AV迴旋心搏過速(AVRT)需要副傳導路徑維持。AVRT可包含順向傳導(脈動往下經AV結到心室再經副傳導路徑往上回到心房)或逆向傳導(脈動往下經副傳導路徑再經AV結往上回到心房)。順向傳導通常造成窄複合波心搏過速，而逆向傳導通常造成寬複合波心搏過速，常類似室性心搏過速。
交結性心搏過速係源自AV交結之自律性心搏過速。其 往往為規則性、窄複合波心搏過速且可能是毛地黃中毒的徵象。
快心率造成的心搏過速往往是竇性心搏過速或不正常心搏過速，諸如起源於上心室或心室之心搏過速。竇性心搏過速的基本徵狀可能感覺心悸。在易感個體，這種感覺甚至引起焦慮。一般而言，竇性心搏過速之徵狀往往是良性的除非患者具有共存病變，而因高心率，如冠狀動脈缺血(心絞痛)、心臟衰竭或心瓣膜疾病而惡化。之後可能導致呼吸困難或胸痛或在罕見的情況下心肌梗塞，或慢性心臟衰竭之急性發作。心搏過速可能造成頭暈、昏厥、眩暈等。
因此需要有使用於治療心搏過速病症之有效降心率藥劑。
依據本發明之一方面，提供包括糖基吡咯或其醫藥上可用之鹽之醫藥組成物作為降心率藥劑使用。
依據本發明之另一方面，提供包括糖基吡咯或其醫藥上可用之鹽之吸入性醫藥組成物作為降心率藥劑使用。
依據本發明之另一方面，提供包括本文所定義之醫藥組成物之吸入性單位劑量使用於治療或預防心搏過速。
依據本發明之另一方面，提供包括一種或多種本文所定義之單位劑量之吸入性給藥裝置使用於治療或預防心搏過速。
(發明之詳細說明)
依據本發明之一方面，提供包括糖基吡咯或其醫藥上可用之鹽之醫藥組成物作為降心率藥劑使用。
糖基吡咯係抗毒蕈鹼藥劑其係適用於治療症狀諸如慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、氣喘、囊腫纖維化(CF)及相關之呼吸道疾病。習知以乾粉配方之形式提供糖基吡咯配方，用於使用乾粉吸入器之給藥。經常使用糖基吡咯之鹽，諸如溴化糖基吡咯鎓。
使用於本發明有關之術語“糖基吡咯”意指包含糖基吡咯之鹽形式或相對離子配方，諸如溴化糖基吡咯，以及單離之立體異構物及立體異構物之混合物。亦包含糖基吡咯之衍生物。
眾所周知毒蕈鹼拮抗劑諸如溴化糖基吡咯鎓在正常範圍內增加心率及造成心搏過速(例如，參照Markos and Snow(2006)Acta Physil(Oxf).186(3),179-84 interalia)。此外，英國國家藥典(BNF)指出短暫性心搏過緩(伴隨心搏過速、心悸及心律不整)係抗毒蕈鹼藥劑之副作用之一(BNF 62,Sep 2011,section 1.2)。毒蕈鹼拮抗劑亦可引發病理性心搏過速，或是重生的或是更常見地，有心搏過速傾向之患者。
再者，毒蕈鹼拮抗劑在造成心搏過速症狀上乃如此之顯著角色，以至於溴化糖基吡咯鎓之關鍵適效指標即用於手術進行中之心搏過緩(即，治療慢心率)(參照BNF 62,Sep 2011,section 15.1.3)。因此，出乎意料地，與先前技術及可接受之醫學文獻所教導相矛盾地，本發明者等已 確認溴化糖基吡咯鎓如本文所提供之數據證實可降低心率。
依據本發明之另一方面，提供包括糖基吡咯或其醫藥上可用之鹽之吸入性醫藥組成物作為降心率藥劑使用。
本文所提供之數據出乎意料地證實以吸入方式給藥溴化糖基吡咯鎓造成心率減低而不同於習知增加心率及造成諸如心搏過速症狀之其他毒蕈鹼拮抗劑。再者，雖然曾揭露溴化糖基吡咯用於預防手術進行中之心搏過緩(即，使緩心率增加)，但該藥物一般以靜脈途徑給藥(參照BNF 62,Sep 2011,section 15.1.3)。因此，本發明之藥物不只應用於不同於文獻所說明之用途，而且也以另外之途徑給藥。不受理論所約束，咸認吸入溴化糖基吡咯有可能導致本文數據所觀察到之心率降低之性質。
具體例中，該組成物係使用於治療有心率加快徵兆而希望使其心率降低之症狀或病症，諸如心搏過速且較佳為經由吸入給藥。
應瞭解的是本發明發現用於治療較佳係使其心率降低之症狀或病症的特殊功效。此外，本發明亦發現能預防心率加快之特殊功效。因此，具體例中，該組成物係使用為預防心率加快之藥劑。因此，依據本發明之另一方面，提供包括糖基吡咯或其醫藥上可用之鹽作為心率壓制劑(例如，在靜息狀態下)之吸入性藥物組成物以與靜脈給藥糖基吡咯或與安慰劑進行比較。具體例中，其係使用於罹患呼吸系統症狀之患者，該呼吸系統症狀諸如選自以下之症 狀：慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、氣喘、囊腫纖維化(CF)及相關性呼吸道疾病。具體例中，心率持續壓制經至少0.75小時，至少1.5小時，至少5小時，至少10小時，至少20小時或至少30小時之期間。具體例中，心率持續壓制經0.75小時至30小時，1.5小時至30小時，5小時至30小時，10小時至30小時，20小時至30小時之時間。
糖基吡咯可以是鹽、異構物或糖基吡咯之衍生物，或其混合物。具體例中，糖基吡咯非為R,R-糖基吡咯。
具體例中，糖基吡咯或其醫藥上可用之鹽包括溴化糖基吡咯。
溴化糖基吡咯(稱為NVA-237)係長效型毒蕈鹼拮抗劑，訂於2012年投入市場。
應瞭解的是本發明發現用於治療罹患呼吸系統症狀患者之特殊功效，該呼吸系統症狀諸如慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、氣喘、囊腫纖維化(CF)及相關性呼吸道疾病，而該患者已確認為具有心臟病風險，或診斷為心臟病而可能經由有高心率徵兆之心律不整，即心搏過速而惡化。
心搏過速係有關於比正常快之靜息心率，靜息或睡眠時個體之心率比該有的心率快。人類中，正常心率(脈動)之界限通常以年齡為基礎。心搏過速可能有危險性係依賴心臟必須工作的費力程度而定。通常，成人靜息心跳在每分鐘60及100下之間(有些醫師將健康界限訂在90)。當個體具有心搏過速時，心臟之上腔室或下腔室明顯地跳得較快-有時上下腔室皆發生。當心跳過快時，心臟輸送效率 不足而流至身體其他部分，包括心臟本身之血液亦減少。高於正常之心跳意指心肌(心臟肌肉)對氧之需求增加，如果持續下去可能導致心肌梗塞(心臟病)，起因於缺氧心肌細胞之相繼死去。有些心搏過速患者可能不具徵狀或併發症。心搏過速通常可能與中風風險增高、突發性心臟衰竭或死亡有關。
起因於心臟比起因於呼吸系統之COPD死亡率更頻繁(Chhabra and Gupta(2010)Indian J Chest Dis Allied Sci 52,225-238)。冠狀動脈疾病與COPD的共存時常發生(33.6%；Falk et al(2008)Proc Am Thorac Soc 5(4),543-548)但仍然會診斷不完全。兩種症狀共同有數種相似處包括染病人口之年齡、常見之抽菸風險因素及運動性呼吸困難徵狀。兩種症狀均不時以徵狀之急性發作來強調因而兩者間之區別可能深具挑戰。雖然兩者之共存很平常，但更常見的是，兩者中只有一個診斷出來而造成治療失敗及令人不滿之回應。更具體地，心搏過速係患者罹患COPD之常見徵狀而心悸為COPD患者心搏過速之典型徵狀。
一般認為COPD患者往往因為缺氧、相關性感染、肺高血壓及心臟結構改變、右心室擴大及/或心房擴大而容易心律不整。
不同心律不整之發生率及相關之死亡率在研究COPD患者之報告中變異很大，如以下病情穩定患者及急性發作患者之研究所顯示。
一項研究使用連續心電圖記錄(Kleiger,RE,Senior, RM.Chest 1974；65：483)監測24例重度COPD患者。發現穩定門診患者中心律不整佔84%：72%之患者具有心室性起源心搏過速，而52%具有上心室性起源心搏過速。不同但相關之研究指出降低之FEV1(呼吸道阻塞之指標)係穩定COPD患者新發病心房顫動之獨立預測因素(Buch,P,Friberg,J,Scharling,H,et al.Eur Respir J 2003；21：1012)。
另外一份69例有重度但穩定COPD之缺氧患者之報告提出相似結果(Shih,HT,Webb,CR,Conway,WA,et al.Chest 1988；94：44)。發生上心室性心搏過速佔69%，而心房顫動係基本節律佔8%。心室性早搏(基本上多種形式)及非持續性心室性心搏過速則分別為83%及22%之患者。常出現於肺心病併發重度COPD之腿部水腫與高碳酸血症，與心室性心搏過速之風險增高有關。然而，心律不整並不與死亡率增加相關。
第三項研究評估590例COPD急性發作患者(Fuso,L,Incalzi,RA,Pistelli,R,et al.Am J med 1995；98：272)。心房顫動及心室性心律不整係死亡之獨立預測因素(除年齡及廣泛肺泡-動脈氧梯度之外)。
進一步之研究評估70例認定為急性呼吸衰竭之重度COPD患者(Hudson,LD,Kurt,TL,Petty,TL,Genton,E.Chest 1973；63：661)。47%患者兼具有主要之上心室性及心室性心律不整。急性呼吸衰竭患者中，心律不整之存在可能與死亡率增加有關聯，因為沒有心室性心律不整患者存 活超過研究期間。
在進行5226次動態心電圖(Holter recording)檢測之1429例大規模群組之COPD患者中，達40%之患者具有房性心搏過速而未以長效性β促效劑持續治療(Hanrahan,JP,Grogan,DR,Baumgartner,RA,et al.Medicine(Baltimore)2008；87：319)。
更嚴重地，研究顯示靜息之心搏過速係降低存活率之關鍵因素(Burrows B,Earle RH.慢性呼吸道阻塞患者存活率之預測Am Rev Respir Dis.1969；99：865-71)。
因此，具體例中使用糖基吡咯作為罹患呼吸系統症狀患者之心率降低藥劑。另一個具體例中，使用糖基吡咯作為罹患選自以下症狀患者之心率降低藥劑：慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、氣喘、囊腫纖維化(CF)及相關之呼吸道疾病。再另一個具體例中，使用糖基吡咯作為罹患慢性阻塞性肺部疾病(COPD)患者之心率降低藥劑。由此，依據本發明之另一方面提供包括糖基吡咯之吸入性醫藥組成物作為罹患呼吸系統症狀患者之心率降低藥劑使用，該呼吸系統症狀諸如選自以下之症狀：慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、氣喘、囊腫纖維化(CF)及相關之呼吸道疾病，特別是慢性阻塞性肺部疾病。
自本文數據可觀察到在具有平均約70bpm靜息心率之COPD患者身上所證實之心率降低效果。因此，本發明發現降低COPD患者罹患任何一種上文所述心臟病症之可能性的特別效用，該心臟病症可能增加死亡率，該心臟病症諸 如冠狀動脈缺血(心絞痛)、心臟衰竭或心瓣膜疾病。由此，於具體例中，使用該醫藥組成物治療或預防心搏過速。
亦應瞭解的是可將本發明之心率降低組成物給藥已患有上文所述心臟病之COPD患者。由此，於另一個具體例中，患者係具有大於90 bpm之靜息心率，諸如大於100 bpm之靜息心率，特別是大於110 bpm，如大於120bpm。
具體例中，糖基吡咯存在組成物中之含量大於1μg，諸如10至500μg之間。當該組成物以吸入方式給藥時，應瞭解本文所稱之含量意指組成物中藥物之含量而非實際上投至患者肺部之藥量。另一個具體例中，糖基吡咯存在組成物中之含量為20至400μg之間。再另一個具體例中，糖基吡咯存在組成物中之含量為50至150μg之間，諸如50μg或100μg。本文所示之數據(特別是表3)顯示400μg劑量時觀察到在降低心率上之最顯著差異，即在30小時時間點降低之效果。因此，另一個具體例中，糖基吡咯存在組成物中之含量為400μg。相反地，本文所示之數據(特別是表3)顯示20μg之劑量在整個研究過程中(即，30小時)提供更持續之心率降低效果。例如，於10小時之-3.4 bpm，於20小時之-3.6 bpm及於30小時之-2.7 bpm。因此，另一個具體例中，糖基吡咯在組成物中之含量為20μg。
具體例中，本發明之醫藥組成物每天給藥一次。可自本文所示數據看出(特別是表3)給藥前至20小時(所有劑量)及給藥前至30小時(除125μg及250μg外之所有劑量)之心率平均變化顯著高於安慰劑。此等觀察確認吸入之糖 基吡咯提供持續約1至1.5天之心搏過緩效應。某些關聯糖基吡咯與心率降低之觀察已被發表(例如，參照<http：//www.ld99.com/reference/notes/text/Anticholinergic_drugs.html>)，該觀察指出經靜脈給藥時，糖基吡咯可在產生心搏過速效應前造成自相矛盾之暫態心率減低而與其他藥劑之心搏過緩結果相反。然而，本文提供之數據確認不僅僅是“暫態”心搏過緩效應(因為觀察到之心搏過緩效應長至30小時)，且不像經靜脈給藥，隨後之心搏過速效應在任何吸入劑量均不明顯。
具體例中，該醫藥組成物包括一種或多種醫藥上可用之賦形劑。
應瞭解一般糖基吡咯係以乾粉配方之形式給藥以治療慢性阻塞性肺部疾病。
當本發明之組成物配製成乾粉配方時，於具體例中該組成物同時包括力控制劑(force control agent)。
力控制劑係在粉劑配方中降低細粉間黏著性之藥劑，因而促進自乾粉吸入器施予粉劑時之去黏著作用。
適合之力控制劑揭露於WO 96/23485及WO 2005/105043而彼等一般由生理上可接受之材料所構成，儘管該材料未必總能到達肺部。
力控制劑可包括或選自由胺基酸及其衍生物，胜肽及其衍生物所構成之一種或多種化合物，該胜肽適合具有0.25至1000 kDa之分子量。
胺基酸、胜肽及胜肽衍生物係生理上可接受者且給予 活性粒子在吸入時可接受之釋放或去黏著作用。當力控制劑包括胺基酸時，其可能為一種或多種任何下列之胺基酸：白胺酸、異白胺酸、離胺酸、纈胺酸、甲硫胺酸及苯丙胺酸。力控制劑可以是胺基酸之鹽或衍生物，例如阿斯巴甜或安賽蜜鉀(acesulfame K)。亦可使用D-及DL-型之胺基酸。
力控制劑可包含一種或多種水溶性物質。如果力控制劑到達下肺部則該水溶性物質可幫助人體吸收該力控制劑。
力控制劑可包含雙極性離子，可為兩性離子。包含擴散劑作為力控制劑亦為有利，可幫助組成物在肺中的分散。適用之擴散劑包含表面活性劑諸如習知之肺表面活性劑(如，ALEC，註冊商標)其係包括磷脂，例如，DPPC(二棕櫚醯磷脂醯膽鹼)及PG(磷脂醯甘油)之混合物。其他適用之表面活性劑包含，例如，二棕櫚醯磷脂醯乙醇胺(DPPE)、二棕櫚醯磷脂醯肌醇(DPPI)。
力控制劑可包括硬脂酸金屬鹽，或其衍生物，例如，硬脂醯富馬酸鈉或硬脂醯乳酸鈉(sodium stearyl lactvlate)。有利地，其係包括硬脂酸金屬鹽。例如，硬脂酸鋅、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鈉或硬脂酸鋰。特別之具體例中可能提到，添加材料包括或由硬脂酸鎂所成。
力控制劑可包含或由一種或多種表面活性材料所成，特別是固態下為表面活性之材料，可能為水溶性或水可分散性，例如卵磷脂，特別是大豆卵磷脂，或大體上為水不 溶解性，例如固態之脂肪酸諸如油酸、月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸、芥子酸、二十二酸，或其衍生物(諸如酯類及鹽類)諸如二十二酸甘油酯。此類材料之具體實例為磷脂醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺、磷脂醯甘油及其他天然及合成之肺表面活性劑；月桂酸及其鹽，例如，月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂；三甘油酯諸如Dynsan 118及Cutina HR；及一般之糖酯。另外，力控制劑可以是膽固醇。
其他可能之力控制劑包含苯甲酸鈉、室溫下為固體之氫化油、滑石粉、二氧化鈦、二氧化鋁、二氧化矽及澱粉。亦可使用成膜劑、脂肪酸及其等之衍生物，以及脂質及脂質類材料作為力控制劑。
特別適合使用於本發明之力控制劑包括硬脂酸鎂、包含白胺酸、離胺酸、組胺酸、半胱胺酸之胺基酸及其等之衍生物，卵磷脂及磷脂。包含此等力控制劑係期望能改進糖基吡咯治療諸如COPD、氣喘或囊腫纖維化之呼吸系統病症之效率。
當本發明之組成物配製成乾粉配方時，具體例中該組成物復包括載劑。另一個具體例中，該載劑包括乳糖，諸如一水合乳糖。
本發明之某些具體例中，不含硬脂酸鎂作為力控制劑時該組成物會包含乳糖。例如，具體例中，本發明之適用組成物包括溴化糖基吡咯鎓及乳糖，諸如1%(w/w)溴化糖基吡咯及99%(w/w)乳糖。本發明另外之某些具體例中，該組成物包括糖基吡咯、乳糖及硬脂酸鎂。例如，具體例中， 本發明之適用組成物包括溴化糖基吡咯、乳糖及硬脂酸鎂，諸如1.05%(w/w)溴化糖基吡咯、98.8%(w/w)乳糖及0.15%(w/w)硬脂酸鎂，或1%(w/w)溴化糖基吡咯、98.8%(w/w)乳糖及0.2%(w/w)硬脂酸鎂。
當力控制劑存在時，一般認為重要的是任何力控制劑最好係存在糖基吡咯粒子之表面，以及或並非存在載劑粒子表面。已發現高剪力(high shear)混合方法有利於實現此目地。
除了降低糖基吡咯配方中細粒子間之黏著性之外，添加材料，包含上述之力控制劑，使用於本發明時可具有進一步之益處。曾建議有些力控制劑，諸如硬脂酸鎂，本身可降低濕氣進入乾粉配方中。
再者，很多力控制劑作用為表面活性劑。當此等藥劑給藥至肺部時，彼等往往迅速地分散至肺表面。據推測此種表面活性劑之迅速擴散可幫助配方中糖基吡咯之分散，因而幫助及加強其治療效果。
由上述可看到使含有糖基吡咯之乾粉配方之細粒子部分於適於作為吸入性產品之期間內(如，1、2、3年)係達成所需之改進，該改進可藉由適當之調節，及/或保護該配方使免於受潮，及/或適當地合併添加物，諸如力控制劑而達到。
製備含糖基吡咯穩定之配方方法，其非常重要的優點係該方法允許用比以前較低的劑量給藥。經由更一致性及可預測之糖基吡咯給藥使減少劑量成為可能，例如，與觀 察到之相關慣用配方比較，經由一致改進之細粒子部分及細粒子劑量而可達成。因此，雖然給予之劑量較低，但所給藥之活性藥劑量一樣，而達到相同的治療效果。
本發明之配方可包含糖基吡咯作為唯一之藥物活性劑。或者，該配方可包含一種或多種除糖基吡咯外之附加活性藥劑。附加之活性藥劑可包含，例如：1)類固醇藥物諸如，例如，阿氯米松(alcometasone)、倍氯米松(beclomethasone)、丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、倍他米松(betamethasone)、布地奈德(budesonide)、氯倍他索(clobetasol)、地夫可特(deflazacort)、雙氟可龍(diflucortolone)、脫氧米松(desoxymethasone)、地塞米松(dexamethasone)、氟氫可體松(fludrocortisones)、氟尼縮松(flunisolide)、氟輕松(fluocinolone)、氟甲松龍(fluometholone)、氟替卡松(fluticasone)、丙酸氟替卡松(fluticasone proprionate)、糠酸氟替卡松(fluticasone furoate)、糠酸莫米松(mometasone furoate)、氫化可體松(hydrocortisone)、曲安西龍(triamcinolone)、癸酸諾龍(nandrolone decanoate)、硫酸新黴素(neomycin sulphate)、利美索龍(rimexolone)、甲潑尼松龍(methylprednisolone)及潑尼松龍(prednisolone)；2)抗生素及抗菌劑諸如，例如，甲硝唑(metronidazole)、磺胺嘧啶(sulphadiazine)、三氯沙 (triclosan)、新黴素(neomycin)、胺羥苄青黴素(amoxicillin)、兩性黴素(amphotericin)、克林達黴素(clindamycin)、阿克拉黴素(aclarubicin)、更生黴素(dactinomycin)、制黴菌素(nystatin)、莫匹羅星(mupirocin)及洗必泰(chlorhexidine)；3)全身性活性藥物諸如，例如，二硝酸異山梨酯(isosorbide dinitrate)、單硝酸異山梨酯(isosorbide mononitrate)、阿朴嗎啡(apomorphine)及尼古丁(nicotine)；4)抗組織胺藥物諸如，例如，氮卓斯汀(azelastine)、扑爾敏(chlorpheniramine)、息斯敏(astemizole)、仙特明(cetitizine)、桂利嗪(cinnarizine)、地氯雷他定(desloratadine)、氯雷他定(loratadine)、羥嗪(hydroxyzine)、苯海拉明(diphenhydramine)、非索非那定(fexofenadine)、酮替芬(ketotifen)、異丙嗪(promethazine)、異丁嗪(trimeprazine)及特非那定(terfenadine)；5)消炎劑諸如，例如，吡羅昔康(piroxicam)、芐達明(benzydamine)、雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)、酮洛芬(ketoprofen)、布洛芬(ibuprofen)、肝素(heparinoid)、奈多羅米(nedocromil)、色甘酸鈉(sodium cromoglycate)、鐮孢真菌素(fasafungine)及碘沙胺(iodoxamide)；6)抗毒蕈鹼/抗膽鹼藥劑諸如，例如，阿托品 (atropine)、苯甲托品(benzatropine)、比哌立登(biperiden)、環戊(cyclopentolate)、奧昔布寧(oxybutinin)、鹽酸鄰甲苯海拉明(orphenadine hydrochloride)、丙環定(procyclidine)、普魯(propantheline)、丙哌維林(propiverine)、噻托溴銨(tiotropium)、托吡卡(tropicamide)、托螺吡咯(trospium)、溴化異丙托品(ipratropium bromide)、GSK573719及氧托溴銨(oxitroprium bromide)；7)止吐藥物諸如，例如，倍他司汀(bestahistine)、多拉司瓊(dolasetron)、大麻隆(nabilone)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、恩丹西酮(ondansetron)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、托烷司瓊(tropisetron)、多潘立酮(domperidone)、東莨菪鹼(hyoscine)、桂利嗪(cinnarizine)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、苯甲嗪(cyclizine)、茶苯海明(dimenhydrinate)及異丙嗪(promethazine)；8)激素類藥物諸如，例如，促甲狀腺激素釋放激素(protirelin)、甲狀腺素(thyroxine)、鮭降鈣素(salcotonin)、生長激素(somatropin)、替可克肽(tetracosactide)、加壓素(vasopressin)或去氨加壓素(desmopressin)；9)支氣管擴張劑，諸如沙丁胺醇(salbutamol)、非諾特羅(fenoterol)、福莫特羅(formoterol)、茚達特羅(indacaterol)、維蘭特羅(vilanterol)及沙美特羅 (salmeterol)；10)擬交感神經藥物，諸如腎上腺素(adrenaline)、正腎上腺素(noradrenaline)、右苯丙胺(dexamfetamine)、腎上腺素異戊酯(dipirefin)、多巴酚丁胺(dobutamine)、多培沙明(dopexamine)、苯腎上腺素(phenylephrine)、異丙腎上腺素(isoprenaline)、多巴胺(dopamine)、偽麻黃鹼(pseudoephedrine)、曲馬唑啉(tramazoline)及木甲唑啉(xylometazoline)；11)抗真菌藥物諸如，例如，兩性黴素(amphotericin)、卡泊芬淨(caspofungin)、克黴唑(clotrimazole)、硝酸益康唑(econazole nitrate)、氟康唑(fluconazole)、酮康唑(ketoconazole)、制黴菌素(nystatin)、伊曲康唑(itraconazole)、特比萘芬(terbinafine)、伏立康唑(voriconazole)及咪康唑(miconazole)；12)局部麻醉劑諸如，例如，丁卡因(amethocaine)、布比卡因(bupivacaine)、氫化可體松(hydrocortisone)、甲潑尼松龍(methylprednisolone)、普魯卡因(prilocaine)、丙美卡因(proxymetacaine)、羅哌卡因(ropivacaine)、短桿菌素(tyrothricin)、苯佐卡因(benzocaine)及利多卡因(lignocaine)；13)鴉片類，諸如用於疼痛處理，諸如，例如，丁丙諾啡(buprenorphine)、右旋嗎拉邁得(dextromoramide)、海洛因(diamorphine)、磷酸可待因(codeine phosphate)、右旋丙氧吩(dextropropoxyphene)、雙氫可待因(dihydrocodeine)、阿片全堿(papaveretum)、福爾可定(pholcodeine)、洛哌丁胺(loperamide)、芬太尼(fentanyl)、美沙酮(methadone)、嗎啡(morphine)、羥考酮(oxycodone)、非那佐辛(phenazocine)、哌替啶(pethidine)及此等藥物與止吐藥物之組合藥物；14)鎮痛劑及治療偏頭痛之藥物諸如，可樂定(clonidine)、可待因(codine)、對乙醯氨基酚加右丙氧芬(coproxamol)、右旋丙氧吩(dextropropoxypene)、麥角胺(ergotamine)、舒馬曲坦(sumatriptan)、曲馬多(tramadol)及非類固醇消炎藥物；15)麻醉促效劑(narcotic agonists)及鴉片類藥物解毒劑(opiate antidotes)諸如，納洛酮(naloxone)及噴他佐辛(pentazocine)；16)磷酸二酯酶5型抑制劑(phosphodiesterase type 5 inhibitors)，諸如西地那非(sildenafil)；及17)上述任何一種藥物之醫藥上可接受之鹽。
於一具體例中，附加之活性藥劑係習知適用於治療呼吸系統病症之醫藥上之活性藥劑，諸如β2-促效劑、類固醇、抗毒蕈鹼藥劑/抗膽鹼劑、磷酸二酯酶4抑制劑等。一具體例中，本發明之配方不包含福莫特羅。
在可提及之特別具體例中，附加活性藥劑包含茚達特羅。茚達特羅係目前已獲歐洲批准之OnhrezTM，為超長效 性β-腎上腺素受器促效劑，由Novartis販賣。其係授權於治療慢性阻塞性肺部疾病(COPD)及係於BreezhalerTM乾粉吸入器中以噴霧配方給藥。茚達特羅與溴化糖基吡咯之組合藥物產品(稱為QVA-149)目前在COPD臨床實驗第三階段並訂於2013投入市場。
另一具體例中，附加活性藥劑包含富馬酸福莫特羅。富馬酸福莫特羅與糖基吡咯之雙組合藥物產品(稱為PT003)計劃於2012進入COPD臨床實驗第三階段及目前由Pearl Therapeutics,Inc.發展中。富馬酸福莫特羅、糖基吡咯及吸入性皮質類固醇之三組合藥物產品(稱為PT010)目前由Pearl Therapeutics,Inc.發展中。
另外之具體例中，附加藥劑包含β促效劑，諸如β2-促效劑。眾所周知此類β促效劑造成心搏過速(參照The Merck Manuals Online Medical Dictionary-慢性阻塞性肺部疾病)。因而，具體例中，本發明之組成物伴隨使用於治療罹患呼吸系統症狀而正在以β促效劑治療之患者。
另一個具體例中，將包括糖基吡咯或其醫藥上可用之鹽之醫藥組成物給藥於罹患藥劑引發之心搏過速患者群體。
將包括糖基吡咯或其醫藥上可用之鹽之醫藥組成物給藥於已經由吸入性藥物引發或加劇心搏過速之患者，更適用於該吸入性藥物為用於治療肺部病症之吸入性藥物，更適為沙丁胺醇。另外該藥物可為麻黃鹼、安非他明(amphetamines)或可卡因(cocaine)。較佳地，該包括糖基 吡咯或其醫藥上可用之鹽之醫藥組成物係與引發心搏過速之藥劑分開或接續給藥。分開或接續給藥時，較佳該糖基吡咯或其醫藥上可用之鹽之給藥係在投予引發心搏過速藥劑之4小時內投予，較佳在投予引發心搏過速藥劑之2小時內，較佳在投予引發心搏過速藥劑之1小時內，較佳在投予引發心搏過速藥劑之10分鐘內。
另一個具體例中，將該包括糖基吡咯或其醫藥上可用之鹽之醫藥組成物給藥於罹患非經藥劑引發之心搏過速患者群體，諸如內分泌失調，例如嗜鉻細胞瘤(pheochromocytoma)或甲狀腺功能亢進症(hyperthyroidism)。
較佳地，將該包括糖基吡咯或其醫藥上可用之鹽之醫藥組成物給藥於罹患心搏過速之患者群體，該心搏過速形式係選自由下列者構成之群組：心室性心搏過速、上心室性心搏過速、心房顫動、AV結迴旋心搏過速(AVNRT)、AV迴旋心搏過速(AVRT)及交結性心搏過速。
應瞭解的是本發明之組成物可依據習知之步驟調配。特別是，熟練之人員可依據提供如何製備含有糖基吡咯之穩定配方之詳細說明之WO 2005/105043內容而製備。特別是，製備可穩定至少1年時間之配方，諸如至少2年時間及特別地至少3年時間。
組成物之穩定性應以此等期間粉劑之一致可分散性表示，可例如，隨著時間測量一致性優良之細粒子部分或細粒子劑量。穩定組成物之具體例中，貯存於適用於醫藥產 品之正常溫度及濕度時，該細粒子部分(<5 μm)係一致地大於約30%於至少1年時間、至少2年時間或至少3年時間。本發明之另一個具體例中，該細粒子部分(<5 μm)係一致地大於約40%於至少1年時間、至少2年時間或至少3年時間。具體例中，當配方貯存於標準試驗條件下，諸如25℃/60% RH、30℃/60% RH、40℃/70% RH或40℃/75% RH時，該細粒子部分(<5 μm)係一致地大於30%或大於40%。
穩定組成物之一具體例中，乾粉配方中之細粒子部分係一致地至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約80%。
穩定組成物之一具體例中，乾粉配方之細粒子劑量係一致地至少約30%、至少約40%、至少約50%、至少約60%、至少約70%或至少約80%。
穩定組成物之另一個具體例中，以乾粉吸入器包裝乾粉配方而用於貯存及/或運送且該包裝之配方貯存於一般溫度及濕度時可維持穩定至少1、2或3年，亦即，該包裝之配方或包括該配方之產品不須要因為要展現所需之穩定性而貯存於受控環境下。
因為慣用之糖基吡咯配方之不穩定性看來係由於吸收濕氣而引起，所以提出一些方法以增加穩定性。
首先，糖基吡咯之非晶含量須經由改善糖基吡咯製程而降低。微粉化糖基吡咯時，可改善微粉化製程，例如，調整磨粉條件，以避免非晶材料之形成。另外或替代地，該微粉化產品可"經調整"而去除非晶材料。
另外，可設計該糖基吡咯粒子使其包含少量或不含非晶材料。熟悉所屬技術領域之人員均熟知這種操作之適用方法。例如，可採用下列方法製造低非晶體含量之糖基吡咯粉劑，諸如使用二氧化碳之超臨界流體製程，或其他結晶或沉澱之控制形式，諸如緩慢沉澱、藉由乳劑方法及索諾結晶(sono-crystallisation)等。
其次，適當降低粉劑貯存時乾粉配方暴露於濕氣。就這方面而言，特別需要在貯存於膠囊或泡罩期間降低配方對濕氣之暴露。
最後，乾粉配方中併入添加材料係可加強粉劑之分散性及保護該配方以免濕氣侵入。
將幾批微粉化糖基吡咯密封貯存數個星期，觀察材料從細黏粉末至固體結塊之物理變化。
下列章節摘要糖基吡咯之試驗，其係接受下列微粉化之糖基吡咯批次之報告：
批次A：
微粉化於0.5kg/hr
注射壓力：10 bar
微粉化壓力：7 bar
新帕泰克(Sympatec)尺寸：d10 0.7 μm,d50 1.8 μm,d90 3.6 μm
乾燥失重：0.7%
DVS表明係晶體材料。貯存時，發現散裝粉末(bulk powder)中有材料之軟團塊，及重複粒徑之d50數值為介於 2.6及3.5μm間。
批次B：
微粉化於0.5kg/hr
注射壓力：10 bar
微粉化壓力：7 bar
新帕泰克(Sympatec)尺寸：d10 1.0μm,d50 2.4 μm,d90 4.8 μm
乾燥失重：0.6%
水活性：54% RH
DVS表明存在非晶材料。貯存時，發現材料之大塊硬團塊，及重複粒徑之d50數值為介於36及160μm間。
批次C：
微粉化於0.4kg/hr
注射壓力：10 bar
微粉化壓力：9.8 bar
新帕泰克(Sympatec)尺寸：d10 0.8 μm,d50 2.3 μm,d90 4.8 μm
乾燥失重：0.4%
DVS表明存在非晶材料。貯存時，發現散裝粉末中有材料之大塊硬團塊，及重複粒徑之d50數值為51μm。
再微粉化批次C：
微粉化於0.5kg/hr
注射壓力：10 bar
微粉化壓力：9 bar
新帕泰克(Sympatec)尺寸：d10 1.0 μm,d50 2.4 μm,d90 4.5 μm
乾燥失重：0.5%
貯存時，發現散裝粉末中只有材料之軟團塊。
綜上顯示，選出之微粉化糖基吡咯批次已形成硬結塊，而看來與非晶材料之存在有關，如第一批次，其係不含可測得之非晶材料，於隨後之貯存顯現優良粉劑性質。因此，一般認為含有表面非晶體材料之微粉化粉劑，無論是否與賦形劑、任何防潮保護劑、力控制劑調配，或單獨調配，均會發生硬結塊形成。
該非晶材料係置於表面而具有最大之此種效應。相對於總質量，只要足夠以產生此種效果，非晶材料量可能非常少。該非晶體材料會從周圍環境吸收濕氣。濕氣之來源包含空氣或氣體、周圍的賦形劑或添加物(諸如乳糖或力控制劑)、包裝或裝置，諸如明膠或其他膠囊材料，或塑膠。
試驗結果發現使用慣用方法製造之所有微粉化溴化糖基吡咯之原型配方，包含該等包括添加物(包含硬脂酸鎂)者，在6個月時間後其噴霧化性能退化或劣化。甚至發現此種劣化發生於乾燥條件下貯存時。可見到性能劣化為約原來性能之30至50%或更多。此種劣化現象使該等配方失去商業用途之吸引力。
曾有建議在使用加濕空氣及其他氣體下進行微粉化以降低非晶材料之產生。WO 99/54048及WO 00/32165皆揭露在增加濕度下磨粉可降低非晶材料之產生。WO 00/32313 揭露為了降低非晶材料之產生而於降低溫度下，使用氦氣或氦氣與其他氣體之混合物。應注意的是該等先前技術文獻中均未揭露該等特殊條件有助於糖基吡咯之磨粉。
然而，先前技術所揭露之磨粉條件非為標準之微粉化規範且可證實其製程很難控制。亦可證實很難在商業規模上使用此種製程。
最後，此種製程能幫助控制糖基吡咯會產生非晶材料的特殊問題之程度亦不清楚。
如以上所述，糖基吡咯因其固有之不穩定性而存在特殊問題。
依據穩定組成物之一具體例，以一種製程，適當地係微粉化製程，製備包括糖基吡咯之乾粉配方，其係在降低非晶材料形成之條件下進行。適當之微粉化條件之實例包含增加相對濕度(例如30至70%)或使用氦氣於降低溫度下進行微粉化。
另一個具體例中，包括糖基吡咯之乾粉配方係於微粉化後進行"調整"步驟以去除或降低非晶材料含量。此種調整步驟包含暴露於濕氣下促進非晶材料之再結晶而不至於形成硬結塊。以下更詳細討論此種調整之實例。
依據本發明可使用之適當乾粉配方之實例包含彼等說明於WO 2008/000482者，諸如下列之實施例1及2：
實施例1
將37g硬脂酸鎂與1kg結晶溴化糖基吡咯於 Turbula(R)攪拌機攪拌混合5小時。將所得混合物用Hosokawa Alpine(R)100 AFG流動床對向噴射式磨粉機以下列參數微粉化：分類器速度，13000 rpm；研磨氣體壓力，3.5 bar。該磨粉機裝配3個直徑1.9 mm之噴嘴。
所得混合物具有約3微米(micron)(x90=7微米，x50=3微米，x10=1微米)之中位粒徑。硬脂酸鎂妥當地分布於藥物基質表面。
將乳糖載體粒子(最終組成物之99.7% w/w)拌入混合而得到吸入性乾粉。
實施例2
藥物原料1：將50g硬脂酸鎂與1kg結晶溴化糖基吡咯於Turbula(R)攪拌機攪拌混合5小時。將所得混合物用Hosokawa Alpine(R)100 AFG流動床對向噴射式磨粉機(裝配3個直徑1.9 mm之噴嘴)以下列參數微粉化：分類器速度，13000 rpm；研磨氣體壓力，3.5 bar，而得到具有平均粒徑小於5微米之粒子。
藥物原料2：將1kg結晶溴化糖基吡咯用Hosokawa Alpine(R)100 AFG流動床對向噴射式磨粉機(裝配3個直徑1.9 mm之噴嘴)以下列參數微粉化：分類器速度，13000 rpm；研磨氣體壓力，3.5 bar，而得到具有平均粒徑小於5微米之粒子。
使用該等藥物原料製備下列配方：
配方1：將乳糖載體粒子(最終組成物之99% w/w)拌入藥物原料2中混合而得到吸入性乾粉。
配方2：將乳糖載體粒子(最終組成物之98.8% w/w)及硬脂酸鎂(0.15%)拌入藥物原料2中混合而得到吸入性乾粉。
配方3：將乳糖載體粒子(最終組成物之98.8% w/w)及硬脂酸鎂(0.15%)拌入藥物原料1中混合而得到吸入性乾粉。
所得粉劑以每等分25 mg裝填於3號羥丙基甲基纖維素(HPMC)膠囊。在製造後立即或貯存於不同條件後測試所得膠囊之氣體動力學粒徑分佈(細粒子部分)。
使用Next Generation Impactor(NGI)之粒子分類級聯衝擊機在流速85 L/min下測量各膠囊中粉劑之細粒子部分(FPF)及排放劑量(ED)。
依據本發明之另一方面係提供包括上文中定義之醫藥組成物之吸入性單位劑量作為治療或預防心搏過速使用。於一具體例中，該單位劑量包括膠囊。另一個具體例中，膠囊係不透明或透明。另一個具體例中，膠囊係透明。此類具體例提供之有利條件係告知使用者已成功達成該藥劑之吸入。
於一具體例中，膠囊包括明膠膠囊。咸知明膠膠囊含有大約10至15% w/w水分，因此提供足夠之水分來源而產生濕氣不穩定問題。
當膠囊水分被膠囊內容物抽出後，明膠膠囊的水分含量顯示降低。明膠膠囊的水分含量有塑化劑的作用故當水分被抽出而水分含量降低時，膠囊變得更易碎，而影響穿 刺等。
改進羥丙甲纖維素(hypromellose)膠囊之論文(B.E.Jones,Drug Delivery Technology,Vol 3 No.6,page 2,2003)，說明使用於乾粉吸入器之明膠膠囊有關之問題。該等問題包含脆度的改變及因此之穿刺一致性及相關之分散性質係明膠水分含量改變之函數。亦討論明膠作為可釋放至膠囊粉狀內容物之水分來源之可能性，以及靜電荷性質之變化。
於一具體例中，用羥丙甲纖維素(HPMC)或其他不依賴水分作為塑化劑之纖維素或纖維素衍生物製造膠囊。此類膠囊之水分含量可低於10%，或甚至低於5%或3% w/w，而使此類膠囊更適合於糖基吡咯使用。
亦可自含有一種或多種水分之外之塑化劑，諸如PEG、甘油、山梨醇、丙二醇或其他類似之聚合物及共聚物之明膠製造膠囊，因而使水分含量降至10%以下，或甚至低於5%或3% w/w。
另外，可用含有降低之水分含量低於10%，或甚至低於5%或3% w/w之合成塑膠或熱塑性塑膠(聚乙烯或聚碳酸酯或相關之塑膠)製造膠囊。此外另一替代之降低水分含量膠囊係由澱粉衍生物或幾丁聚糖製造。
上述膠囊，減低了脆度的問題。再者，發現該等諸如纖維素製造的膠囊在穿刺上更為一致及可靠，而造成之穿刺孔似乎更為利落地形成且為圓形，較少脫落的粒子。該粉劑內容物之噴霧化亦已改善，以及更為一致。
依據本發明之另一方面係提供包括一種或多種劑量之如上文中定義之醫藥組成物之吸入給藥裝置作為治療或預防心搏過速之用。具體例中，該給藥裝置為一吸入器。另一個具體例中，該給藥裝置為加壓計量吸入器。應瞭解的是該計量吸入器可適當地包括含有貯藏器之裝置或含有多種單位劑量之裝置或含有單位劑量之裝置。亦應瞭解的是該加壓計量吸入器可適用於當本發明之組成物另外包括推進劑諸如氫氟烷(HFAs)等或適用於本發明組成物之任合此類推進劑時。依據本發明適用於經由加壓計量吸入器(pMDIs)給藥之配方實例包含該等經由Pearl Therapeutics,Inc.發展者諸如PT001(用於治療COPD之糖基吡咯HFA-MDI單一療法)、PT003(用於治療COPD之糖基吡咯與富馬酸福莫特羅之組合HFA-MDI配方)及PT010(用於治療COPD之糖基吡咯、富馬酸福莫特羅與經吸入皮質類固醇之三組合HFA-MDI配方)。另一實例包括含有100 μg糖基吡咯之pMDI配方，已經由Chiesi Farmaceutici S.p.A.使用於臨床試驗。
於一具體例中，該給藥裝置為噴霧器。
另一個具體例中，該給藥裝置為乾粉吸入器。適用之裝置的實例包含，但不限制於，都保(TURBUHALER(Astra Zeneca))、CLICKHALER、DUOHALER(Innovata Biomed)、EASYHALER(Orion)、ACCUHALER、DISKUS、DISKHALER、ROTAHALER、GEMINI(GlaxoSmithKline)、HANDIHALER、INHALATOR、AEROHALER(Boehringer Ingelheim)、 TWISTHALER(Schering Plough)、AEROLIZER、BREEZHALER、SOLIS(Novartis)、MONOHALER(Miat)、AIRMAX、CYCLOHALER(Teva)、GENUAIR(Almirall)、NEXTDPI(Chiesi)及NOVOLIZER(ASTA Medica)。
於一具體例中，該吸入器裝置包含配方防潮之手段，例如在密封泡罩內，諸如鋁箔泡罩，適當的密封以防止濕氣進入。如此之具體例係尋找解決乾粉糖基吡咯配方吸收水分的問題。習知之此類裝置，例如GYROHALER(Vectura)或DISKUS(GlaxoSmithKline)裝置。
一般認為如果泡罩係使用簡單機制穿孔會特別有益，諸如使用GYROHALER。此裝置及此技術已由Vectura發展且與用於口腔或鼻腔給藥之乾粉形式藥物之吸入裝置有關。該粉狀藥物貯存於泡罩條中且各泡罩具有可穿孔之蓋子。要使用吸入器時，排列泡罩之蓋子被穿孔，因而產生通過泡罩之氣流而汲入含於其中之藥劑並將該藥劑攜出泡罩且經由吸入器之吹嘴進入使用者之呼吸道。此種泡罩具有可穿孔之蓋子的設計使得泡罩具有最佳密封。相反的，泡罩系統中諸如Diskus其泡罩之蓋子係剝開式，由於受到使剝離發生所需黏合之特質的限制，更難以保持理想之密封。
另一個具體例中，包括糖基吡咯之乾粉配方係貯存於以本身具有少於10%之水分含量，諸如少於5%及特別地少於3%之材料所製造之包裝中。
該包裝亦應該適當地避免水氣進入，以防止粉劑受潮 於外來之水分。鋁箔密封泡罩係防止水分進入之包裝之一實例。
就後者而言，防止外來水分進入可由進一步之包裝協助。例如，可將HPMC膠囊貯存於密封環境，諸如附加層之鋁箔包裝。
另外具體例中，該乾粉配方係由多劑量乾粉吸入器裝置分發，該裝置中之粉劑係貯存於貯藏器中而不是分別包裝之劑量。此具體例中，該裝置必須提供比慣用貯藏裝置更優異之防潮功能。例如，該裝置必須包含一種或多種下列特徵：密封貯藏室(例如包含密封墊片以密封該貯藏室)，呈現極低水分滲透性之塑膠材料(用以形成貯藏室之外壁)，及乾燥劑。
以下之研究說明本發明：
研究方法 (a)研究設計及計畫
該研究為COPD患者之IIa期、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、交叉、使用四種溴化糖基吡咯劑量濃度之劑量範圍研究。須總數40例患者完成此研究。
患者隨機接受單一吸入劑量呈升序順序之20、125、250及400 μg之溴化糖基吡咯，而安慰劑隨機排入5個研究就診序列中。患者隨機於給藥前之研究第一天接受治療。所有藥劑，包含安慰劑均使用Miat Monohaler給藥。
該研究由下列者所構成：篩選期、5個研究就診之治 療期(以5至14天洗脫期分隔)，及最後治療後7至14天及離開研究前之後續就診。
(b)研究時序
患者經受初篩就診並簽署知情同意書(ICF)，接著經由篩選就診確定資格。如果患者簽署ICF且在肺功能檢查(PFTs)前之禁止期尚未使用任何支氣管擴張劑，則初篩就診及篩選就診可合併。篩選就診之後，患者隨機進入給藥前之研究第一天。
治療期由5個研究就診(以5至14天洗脫期分隔)所構成，在該治療期間使用Miat Monohaler以單一吸入劑量呈升序順序(20、125、250或400 μg)之溴化糖基吡咯鎓給藥患者。於研究就診其中之一隨機給藥安慰劑(使用Miat Monohaler)；隨後之就診接續以給藥安慰劑前之溴化糖基吡咯鎓之下一個最高劑量給藥。
研究終期，最後治療後之7至14天，要求患者複診以作為後續就診。然後患者才離開該研究。
要求各個患者參與8至10週間之研究。
(c)研究對象
供研究之對象為男性或女性，年齡40歲以上及經診斷為對於抗膽鹼治療有反應之輕度至中度COPD。對於抗膽鹼治療之反應係定義為給藥80 μg溴化異丙托品(ipratropium bromide)後FEV1增加為12%及至少為150ml。
(i)患者數目
篩選達140例患者且要求其中40例患者完成研究。
篩選患者數目之估計係基於先前研究之篩選數據其中患者必須證明其可逆性以取得參與研究之資格。此資料指出須自2至4例患者間篩選出一個合格患者。登記之合格患者之最大數目並未具體說明因為不清楚有多少患者可能提前中斷研究。
(ii)選擇條件
納入條件
如果患者合乎下列條件，可納入研究中：
1.男性或女性，年齡40歲以上
2.曾診斷為COPD(咳嗽、痰產生、呼吸困難，及/或有暴露於造成疾病風險因素之歷史)。
3.吸菸史為至少10包年(pack year)之吸菸者或戒菸者。
4.具有預測正常值之40%及80%間之吸入支氣管擴張劑前FEV1值。
5.具有<70%之吸入支氣管擴張劑前FEV1/FVC比。
6.經間隔器投遞給藥80μg愛喘樂(Atrovent)(溴化異丙托品)後，改善彼等之FEV1達12%或更多及至少150 ml。
7.願意且能夠在研究期間停止長效性抗膽鹼治療。
8.能夠瞭解研究之性質並給予書面知情同意書。
排除條件
因下列之任何理由而排除患者參與研究：
1.懷孕或哺乳中。育齡婦女在研究過程期間必須使用適當 的避孕方法並須在接受研究藥物前具有姙娠陰性試驗。
2.具有窄角型青光眼、前列腺增生或膀胱頸梗阻之病史。
3.具有顯著併發之心臟、腎臟、肝臟或代謝疾病。
4.具有過敏性疾病、過敏性鼻炎之跡象，或，由研究者之意見，具有顯著的氣喘而不是COPD。
5.血中嗜酸性粒細胞計數>600 mm3。
6.曾在篩選前8週或篩選就診前12個月內有4週或更多週以口服類固醇治療。
7.正接受吸入性皮質類固醇或口服茶鹼但在篩選就診前4週未曾維持穩定劑量，並且在治療期間不能維持穩定劑量。
8.對於抗毒蕈鹼藥劑敏感。
9.需要氧氣治療。
10.曾遭受上呼吸道感染或彼等之COPD曾惡化而在篩選就診前6週需要以抗生素治療。
11.曾在給藥開始之3個月內參加包含給藥研究藥物之任何其他臨床試驗。
(d)研究治療 (i)治療執行
所有患者均安排在上午08：00及10：00間給藥。個別的患者在每天的相同時間(±30分鐘)給藥。每次給藥就診時，患者經由Miat Monohaler接受單一劑量之溴化糖基吡咯鎓或安慰劑給藥。各種不同劑量(20、125、250或400 μg) 係包含於一個膠囊中。研究場所供應適當數目之Miat Monohalers以進行研究。每次就診使用新的Miat Monohaler給藥各劑量。
病房中，研究護理人員將各膠囊置入Miat Monohaler中供患者吸入。置入後馬上吸入。要求患者經由Miat Monohaler對各膠囊吸入兩次。
(ii)研究產品之說明
以包裝於鋁箔袋之3號、白色不透明、硬質、明膠膠囊提供溴化糖基吡咯鎓。該膠囊提供含有20、125、250或400μg溴化糖基吡咯鎓之四種劑量濃度。除溴化糖基吡咯鎓外，膠囊配方中之賦形劑由乳糖及硬脂酸鎂之PowderHaleTM配方所構成。
亦提供由只含非活性PowderHaleTM配方之3號、白色不透明、硬質、明膠膠囊所構成之安慰劑匹配產品。
供吸入用之溴化糖基吡咯鎓膠囊係貯存於25℃以下之乾燥地方。
(iii)個別患者給藥之選擇及時序
各患者以升序順序接受20、125、250及400 μg之溴化糖基吡咯鎓，在5個研究就診序列中隨機排入安慰劑劑量(即，每次就診一種劑量)。
所有患者均安排在上午08：00及10：00間接受研究藥物。將研究藥物在各研究日約相同時間(30分鐘內)給藥各患者。
(e)研究評估
於各研究日要測量所有生命徵象，如果合適的話，於每次就診及接受研究藥物前(治療前)測量包含心率(測量前患者半仰臥5分鐘)、血壓、呼吸頻率及體溫。亦於研究當天治療後之45、90分鐘及5、10、20及30小時測量血壓及心率。
(f)計劃統計分析
使用總計表格及數據列表報告統計分析。評價之統計測試係使用雙面測試於0.05顯著水準進行。
使用SAS® Version 6.12在PC平台進行所有分析及製表。以樣品尺寸(n)、平均值、標準偏差(SD)、最小值、中位數及最大值來總計連續變量。該中位數、最小值及最大值係以記錄結果之相同數目的小數位顯示。該平均值係具有多一位小數位而標準偏差具有多兩位小數位。以患者數目及百分比總計分類變量。
結果
本研究之結果可參照表2至4。
所有患者在篩選時具有正常心率。經研究，心率平均值從測試日基線至給藥後5小時有劑量依賴性下降。
在10小時時，自測試日基線之心率平均值下降係時斷時續，400μg治療群組在-6.4 bpm記錄最大下降。
在20小時時，自測試日基線之心率平均值下降亦係時斷時續，400μg治療群組在-5.6 bpm記錄最大下降。
在45分鐘至10小時之時間點達到統計顯著意義，包括，相對於安慰劑(p<0.05)之400μg劑量。

Claims (42)

  1. 一種吸入性醫藥組成物在製備使用作為降心率藥劑的用途，該醫藥組成物包括糖基吡咯或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中，該藥劑係使用作為防止心率增加之藥劑。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中，該藥劑係使用於罹患呼吸系統症狀之患者，該呼吸系統症狀諸如選自下列之症狀：慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、氣喘、囊腫纖維化(CF)及相關之呼吸道疾病。
  4. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之用途，其中，該糖基吡咯係使用於罹患慢性阻塞性肺部疾病(COPD)之患者。
  5. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之用途，其中，該藥劑係使用於治療或預防有心率加快徵兆之症狀或病症，諸如心搏過速。
  6. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之用途，其中，該藥劑係用於給藥於罹患經藥劑所引發之心搏過速患者群體。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之用途，其中，該心搏過速係由給藥沙丁胺醇所引發。
  8. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之用途，其中，該藥劑係用於給藥於罹患非藥劑引發之心搏過速患者群體。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之用途，其中，該心搏過速係由內分泌失調所引發。
  10. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之用途，其中，該藥劑係用於給藥於罹患心搏過速之患者群體，該心搏過速形式係選自下列所之群組：心室性心搏過速、上心室性心搏過速、心房顫動、AV結迴旋心搏過速(AVNRT)、AV迴旋心搏過速(AVRT)及交結性心搏過速。
  11. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之用途，其中，患者具有大於90bpm之靜息心率，諸如大於100bpm，特別是大於110bpm，如大於120bpm之靜息心率。
  12. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之用途，其中，該糖基吡咯或其醫藥上可用之鹽包括溴化糖基吡咯鎓。
  13. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之用途，其中，糖基吡咯在組成物中之含量為10至500μg之間，諸如20μg至400μg之間。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之用途，其中，糖基吡咯在組成物中之含量為20μg。
  15. 如申請專利範圍第13項所述之用途，其中，糖基吡咯在組成物中之含量為400μg。
  16. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之用途，其中，該藥劑係每天給藥一次。
  17. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之用途，其中，該醫藥組成物包括一種或多種醫藥上可用之賦形劑。
  18. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之用途，其中，該醫藥組成物係調配成乾粉配方。
  19. 如申請專利範圍第18項所述之用途，其中，該組成物另外包括力控制劑。
  20. 如申請專利範圍第19項所述之用途，其中，該力控制劑包括硬脂酸金屬鹽，或其衍生物，例如，硬脂醯富馬酸鈉或硬脂醯乳酸鈉(sodium stearyl lactylate)。
  21. 如申請專利範圍第20項所述之用途，其中，該力控制劑包括金屬硬脂酸鹽，諸如硬脂酸鋅、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鈉或硬脂酸鋰。
  22. 如申請專利範圍第21項所述之用途，其中，該力控制劑包括硬脂酸鎂。
  23. 如申請專利範圍第19項所述之用途，其中，該組成物另外包括載體。
  24. 如申請專利範圍第23項所述之用途，其中，該載體包括乳糖，諸如一水合乳糖。
  25. 如申請專利範圍第24項所述之用途，其中，該組成物包括溴化糖基吡咯鎓及乳糖，諸如1%(w/w)溴化糖基吡咯鎓及99%(w/w)乳糖。
  26. 如申請專利範圍第25項所述之用途，其中，該組成物包括溴化糖基吡咯鎓、乳糖及硬脂酸鎂，諸如 1.05%(w/w)溴化糖基吡咯鎓、98.8%(w/w)乳糖及0.15%(w/w)硬脂酸鎂，或1%(w/w)溴化糖基吡咯鎓、98.8%(w/w)乳糖及0.2%(w/w)硬脂酸鎂。
  27. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之用途，其中該組成物另外包括一種或多種附加的活性藥劑。
  28. 如申請專利範圍第27項所述之用途，其中，該附加之活性藥劑包含茚達特羅(indacaterol)。
  29. 如申請專利範圍第27項所述之用途，其中，該附加藥劑包含β促效劑，諸如β2-促效劑，諸如富馬酸福莫特羅(formoterol fumarate)。
  30. 如申請專利範圍第1項至第3項中任一項所述之用途，其中，該醫藥組成物係與β促效劑，諸如β2-促效劑，共同用於治療罹患呼吸系統症狀之患者。
  31. 一種吸入性單位劑量在製備用於治療或預防心搏過速藥劑之用途，該吸入性單位劑量包括如申請專利範圍第1項至第30項中任一項所述之醫藥組成物。
  32. 如申請專利範圍第31項所述之用途，其中，該單位劑量係包括膠囊，諸如透明膠囊。
  33. 如申請專利範圍第31項或第32項所述之用途，其中，該單位劑量包括羥丙甲纖維素(HPMC)或其他纖維素或纖維素衍生物製成之膠囊。
  34. 一種吸入性給藥裝置，其係包括一種或多種申請專利範圍第31項至第33項中任一項所述用於治療或預防 心搏過速之單位劑量。
  35. 如申請專利範圍第34項所述之給藥裝置，其中，該給藥裝置為吸入器。
  36. 如申請專利範圍第35項所述之給藥裝置，其中，該給藥裝置為乾粉吸入器。
  37. 如申請專利範圍第35項所述之給藥裝置，其中，該給藥裝置為加壓計量吸入器。
  38. 如申請專利範圍第35項所述之給藥裝置，其中，該給藥裝置為噴霧器。
  39. 如申請專利範圍第35項至第36項中任一項所述之給藥裝置，其中，該裝置包括保護該組成物使免於受潮之手段，諸如鋁箔泡罩。
  40. 一種吸入性醫藥組成物在備製使用作為靜息狀態下之心率壓制藥劑之用途，該醫藥組成物係包括糖基吡咯或其醫藥上可接受之鹽。
  41. 如申請專利範圍第40項所述之用途，其中，該藥劑係使用於罹患呼吸系統症狀之患者，該呼吸系統症狀諸如選自下列之症狀：慢性阻塞性肺部疾病(COPD)、氣喘、囊腫纖維化(CF)及相關之呼吸道疾病。
  42. 如申請專利範圍第40項或第41項所述之用途，其中，心率壓制係維持至少0.75小時，至少1.5小時，至少5小時，至少10小時，至少20小時或至少30小時之時間。
TW101106929A 2011-03-04 2012-03-02 糖基吡咯之新穎用途 TWI536988B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1103770.2A GB201103770D0 (en) 2011-03-04 2011-03-04 Novel use
GBGB1202256.2A GB201202256D0 (en) 2012-02-09 2012-02-09 Novel use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201247198A TW201247198A (en) 2012-12-01
TWI536988B true TWI536988B (zh) 2016-06-11

Family

ID=45841526

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW101106929A TWI536988B (zh) 2011-03-04 2012-03-02 糖基吡咯之新穎用途

Country Status (20)

Country Link
US (2) US20140080890A1 (zh)
EP (1) EP2680841B1 (zh)
JP (1) JP6129081B2 (zh)
KR (1) KR101853997B1 (zh)
CN (1) CN103501781B (zh)
AR (1) AR085616A1 (zh)
AU (1) AU2012226608B2 (zh)
BR (1) BR112013022523A2 (zh)
CA (1) CA2828640C (zh)
CL (1) CL2013002542A1 (zh)
EA (1) EA025287B1 (zh)
ES (1) ES2613754T3 (zh)
GE (1) GEP201706640B (zh)
IL (1) IL227972A (zh)
JO (1) JO3510B1 (zh)
MD (1) MD4369C1 (zh)
MX (1) MX356025B (zh)
TW (1) TWI536988B (zh)
WO (1) WO2012120284A1 (zh)
ZA (1) ZA201306130B (zh)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT2435025T (lt) 2009-05-29 2016-09-26 Pearl Therapeutics, Inc. Veikliosios medžiagos tiekimas per kvėpavimo takus
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
AU2013100007B4 (en) * 2013-01-04 2013-05-23 Novartis Ag System for treating chronic obstructive pulmonary disease
AU2013100009B4 (en) * 2013-01-04 2013-03-14 Novartis Ag Treatment of chronic obstructive pulmonary disease
JP6454323B2 (ja) 2013-03-15 2019-01-16 パール セラピューティクス，インコーポレイテッド 粒子状結晶性材料のコンディショニングのための方法及びシステム
HUE049339T2 (hu) * 2014-09-09 2020-09-28 Vectura Ltd Glikopirrolátot tartalmazó készítmény, eljárás és berendezés
BR112017009315A2 (pt) * 2014-11-05 2017-12-19 Glenmark Pharmaceuticals Ltd composição de pó seco farmacêutico inalável, processo para preparar uma composição de pó seco farmacêutico inalável, e, método para tratar transtornos respiratórios.
WO2017042341A1 (en) 2015-09-09 2017-03-16 Vectura Limited Jet milling method
HUE054071T2 (hu) * 2016-05-25 2021-08-30 Claudia Mattern Kétrészes mûanyag öntvénykészlet
PT109445B (pt) * 2016-06-08 2018-11-06 Hovione Farm Sa Co-cristais farmacêuticos cristalinos de brometo de glicopirrónio com lactose
US11219602B2 (en) 2017-03-15 2022-01-11 Vectura Limited Method for making a micronized dry powder formulation of glycopyrrolate and magnesium stearate
KR102669919B1 (ko) * 2019-07-10 2024-05-28 한미약품 주식회사 흡입용 캡슐제 및 이의 제조방법

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2956062A (en) 1959-02-26 1960-10-11 Robins Co Inc A H Esters of amino alcohols
BE718438A (zh) * 1967-08-23 1968-12-31
NL8104929A (nl) * 1980-11-12 1982-06-01 Alza Corp Anticholinergische preparaten, alsmede de bereiding en de toepassing ervan.
GB9501841D0 (en) * 1995-01-31 1995-03-22 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
EP0909163A4 (en) * 1996-07-01 1999-06-09 Sepracor Inc METHOD AND MEANS FOR TREATING URINE INCONTINENCE USING THE (S, R) -GLYCOPYRROLATE ENANTIOMER MAINLY
GB9808470D0 (en) 1998-04-22 1998-06-17 Smithkline Beecham Plc Novel process and apparatus
KR20000013487A (ko) * 1998-08-10 2000-03-06 정주영 글리코피롤레이트를 유효성분으로 하는 근시예방 및 치료용 조성물
CA2347856C (en) 1998-11-13 2009-02-17 Jago Research Ag Dry powder for inhalation
GB9826284D0 (en) 1998-12-01 1999-01-20 Rhone Poulence Rorer Limited Process
GB9826286D0 (en) * 1998-12-01 1999-01-20 Rhone Poulence Rorer Limited Process
DE19921693A1 (de) * 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
DE10136404A1 (de) * 2001-07-26 2003-02-20 Johannes Wohlrab Arzneiformulierung zur topischen Anwendung für die Therapie und Prophylaxe von Hyperhidrosis
CA2384922C (en) * 2002-05-03 2008-09-02 Purepharm Inc. Topical glycopyrrolate product for the reduction of sweating
GB0326632D0 (en) 2003-11-14 2003-12-17 Jagotec Ag Dry powder formulations
WO2005074900A2 (en) * 2004-02-06 2005-08-18 Meda Pharma Gmbh & Co. Kg NOVEL COMBINATION OF ANTICHOLINERGIC AND β MIMETICS FOR THE TREATMENT OF RESPIRATORY DISEASES
GB0409703D0 (en) * 2004-04-30 2004-06-02 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions
GB0410398D0 (en) * 2004-05-10 2004-06-16 Arakis Ltd The treatment of respiratory disease
GB0410399D0 (en) * 2004-05-10 2004-06-16 Arakis Ltd The treatment of respiratory disease
US7923455B2 (en) 2005-01-28 2011-04-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for the prevention or treatment of heart failure comprising administration of an anticholinergic
GB0613161D0 (en) 2006-06-30 2006-08-09 Novartis Ag Organic Compounds
EP1894568A1 (en) 2006-08-31 2008-03-05 Novartis AG Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory or obstructive airway diseases
GB0703999D0 (en) * 2007-03-01 2007-04-11 Astrazeneca Ab New combination 667
US20080260823A1 (en) * 2007-04-20 2008-10-23 Sciele Pharma, Inc. Orally disintegrating tablet comprising glycopyrrolate for treating sialorrhea
US20100055045A1 (en) 2008-02-26 2010-03-04 William Gerhart Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
WO2010144628A2 (en) 2009-06-09 2010-12-16 Elevation Pharmaceuticals, Inc. Treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized beta 2-agonist or combined nebulized beta 2-agonist and anticholinergic administration

Also Published As

Publication number Publication date
MX2013009838A (es) 2016-09-27
CA2828640C (en) 2017-01-03
TW201247198A (en) 2012-12-01
CA2828640A1 (en) 2012-09-13
MD20130069A2 (en) 2014-03-31
IL227972A (en) 2017-06-29
AU2012226608B2 (en) 2015-11-26
US10695321B2 (en) 2020-06-30
EA025287B1 (ru) 2016-12-30
CN103501781A (zh) 2014-01-08
JP2014514271A (ja) 2014-06-19
ES2613754T3 (es) 2017-05-25
CN103501781B (zh) 2016-10-26
US20140080890A1 (en) 2014-03-20
BR112013022523A2 (pt) 2016-11-29
MD4369C1 (ro) 2016-04-30
EA201391275A1 (ru) 2014-02-28
GEP201706640B (en) 2017-03-27
MX356025B (es) 2018-05-09
EP2680841B1 (en) 2016-12-28
KR20140020950A (ko) 2014-02-19
CL2013002542A1 (es) 2014-07-11
AR085616A1 (es) 2013-10-16
ZA201306130B (en) 2014-04-30
KR101853997B1 (ko) 2018-05-02
NZ614603A (en) 2016-01-29
MD4369B1 (ro) 2015-09-30
JP6129081B2 (ja) 2017-05-17
US20160143880A1 (en) 2016-05-26
IL227972A0 (en) 2013-09-30
JO3510B1 (ar) 2020-07-05
EP2680841A1 (en) 2014-01-08
AU2012226608A1 (en) 2013-09-12
WO2012120284A1 (en) 2012-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI536988B (zh) 糖基吡咯之新穎用途
AU2011200543B2 (en) Pharmaceutical compositions
US10966991B2 (en) Process for preparing a dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic
CA2948553A1 (en) Combinations of tiotropium bromide, formoterol and budesonide for the treatment of copd
JP2004529108A (ja) Ｒ−サルメテロールおよびプロピオン酸フルチカゾンを含んでなる医薬製剤
NZ614603B2 (en) Use of glycopyrrolate for treating tachycardia
BR112018009807B1 (pt) Processo para preparar uma formulação de pó seco que compreende um anticolinérgico, um corticosteroide e um beta-adrenérgico