EA025287B1 - Применение гликопирролата для лечения тахикардии - Google Patents

Применение гликопирролата для лечения тахикардии Download PDF

Info

Publication number
EA025287B1
EA025287B1 EA201391275A EA201391275A EA025287B1 EA 025287 B1 EA025287 B1 EA 025287B1 EA 201391275 A EA201391275 A EA 201391275A EA 201391275 A EA201391275 A EA 201391275A EA 025287 B1 EA025287 B1 EA 025287B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
tachycardia
composition
glycopyrrolate
heart rate
use according
Prior art date
Application number
EA201391275A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201391275A1 (ru
Inventor
Сьюзан Снейп
Роберт Тенсли
Original Assignee
СОСЕИ Ар ЭНД Ди ЛТД.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=45841526&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA025287(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB1103770.2A external-priority patent/GB201103770D0/en
Priority claimed from GBGB1202256.2A external-priority patent/GB201202256D0/en
Application filed by СОСЕИ Ар ЭНД Ди ЛТД. filed Critical СОСЕИ Ар ЭНД Ди ЛТД.
Publication of EA201391275A1 publication Critical patent/EA201391275A1/ru
Publication of EA025287B1 publication Critical patent/EA025287B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/0028—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up
    • A61M15/0045—Inhalators using prepacked dosages, one for each application, e.g. capsules to be perforated or broken-up using multiple prepacked dosages on a same carrier, e.g. blisters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M15/00—Inhalators
    • A61M15/009—Inhalators using medicine packages with incorporated spraying means, e.g. aerosol cans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2202/00—Special media to be introduced, removed or treated
    • A61M2202/06—Solids
    • A61M2202/064—Powder

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новому применению антимускаринового средства гликопирролата, например соли бромида гликопиррония. В частности, изобретение относится к гликопирролату для применения в качестве средства, понижающего частоту сердечных сокращений, и более конкретно, но не исключительно, для применения у пациентов, страдающих от респираторных состояний, таких как хроническое обструктивное заболевание легких.

Description

Изобретение относится к новому способу применения антимускаринового средства гликопирролата, например, соли бромида гликопиррония. В частности, изобретение относится к гликопирролату для применения в качестве средства для снижения частоты сердечных сокращений и более конкретно, но не исключительно, для применения в лечении пациентов, страдающих от респираторных заболеваний, таких как хроническое обструктивное заболевание легких.
Предпосылки изобретения
Тахикардия представляет собой тип аритмии, который характеризуется высокой частотой сердечных сокращений, как правило, более 100 для взрослых. Нарушение приводит к ускорению нормального сердечного ритма, которое известно как синусовая тахикардия и которое может возникать в результате ряда факторов, таких как физическая нагрузка, анемия, лихорадка, тревожность, беременность или лекарственные средства.
Альтернативно, синусовая тахикардия может вызываться первопричинным патологическим состоянием как результат аритмии.
Электрокардиограмму (ЭКГ), как правило, применяют для классификации типа аритмии. Тахикардии можно разделять на тахикардии с узкими комплексами (наджелудочковые тахикардии) или тахикардии с широкими комплексами. Узкие и широкие комплексы относятся к ширине комплексов ОКБ на электрокардиограмме (ЭКГ). Тахикардии с узкими комплексами, как правило, возникают в предсердиях, в то время как тахикардии с широкими комплексами, как правило, возникают в желудочках. Тахикардии можно далее разделять на регулярные и иррегулярные.
Желудочковая тахикардия (УТ или У-тах) представляет собой потенциально угрожающую жизни аритмию сердца, которая возникает в желудочках. Она, как правило, представляет собой регулярную тахикардию с широким комплексом с диапазоном от 120 до 250 ударов в минуту. Желудочковая тахикардия потенциально может прогрессировать в более серьезную фибрилляцию желудочков. Желудочковая тахикардия представляет собой распространенное летальное осложнение инфаркта миокарда (сердечного приступа).
Наджелудочковая тахикардия представляет собой тип тахикардии, который возникает над желудочками.
Примеры тахиаритмий с узкими комплексами включают фибрилляцию предсердий, трепетание предсердий, узловую реципрокную АУ-тахикардию, тахикардию, связанную с дополнительными проводящими путями, предсердную тахикардию, многофокусную предсердную тахикардию и узловую тахикардию.
Фибрилляция предсердий представляет собой одну из самых распространенных аритмий сердца. Она, как правило, характеризуется иррегулярным ритмом с узкими комплексами. Однако она может демонстрировать широкие комплексы ОКБ на ЭКГ при наличии блокады ножки пучка Гиса. Определить регулярность ритма бывает сложно, когда частота превышает 150 ударов в минуту. В зависимости от здоровья пациента и других параметров, таких как лекарственные средства, применяемые для контроля частоты сердечных сокращений, фибрилляция предсердий может вызывать частоту сердечных сокращений в диапазоне от 50 до 200 ударов в минуту (или даже выше при наличии дополнительных проводящих путей). Однако впервые развившаяся фибрилляция предсердий, как правило, характеризуется частотой сердечных сокращений от 100 до 150 ударов в минуту.
Атриовентрикулярная реципрокная тахикардия (АУЫКТ) представляет собой самую распространенную реципрокную тахикардию. Она представляет собой тахикардию с узкими комплексами, которая, как правило, хорошо отвечает на пробу Вальсальвы или лекарственное средство аденозин.
Атриовентрикулярная реципрокная тахикардия (АУКТ) требует наличия дополнительных проводящих путей. АУКТ может включать ортодромную проводимость (когда импульс проходит вниз по атриовентрикулярному узлу к желудочкам и обратно наверх к предсердиям через дополнительный проводящий путь) или антидромную проводимость (когда импульс проходит вниз по дополнительному проводящему пути и обратно наверх к предсердиям через атриовентрикулярный узел). Ортодромная проводимость, как правило, приводит к тахикардии с узкими комплексами, а антидромная проводимость, как правило, приводит к тахикардии с широкими комплексами, которая часто проявляет сходство с желудочковой тахикардией.
Узловая тахикардия представляет собой автоматическую тахикардию, возникающую в атриовентрикулярном узле. Она, как правило, является регулярной тахикардией с узкими комплексами и может быть признаком дигиталисной интоксикации.
Тахикардии, возникающие в результате повышенной частоты сердечных сокращений, как правило, представляют собой синусовую тахикардию или атипичную тахиаритмию, такую как тахиаритмию, имеющую наджелудочковой или желудочковое происхождение. Первичные симптомы синусовой тахикардии могут проявляться как ощущение учащенного сердцебиения. У чувствительных индивидуумов это ощущение может даже вызывать тревожность. Как правило, симптомы синусовой тахикардии безвредные, если пациент не страдает от сопутствующего патологического состояния, которое ухудшается в результате повышенной частоты сердечных сокращений, например, от ишемической болезни сердца
- 1 025287 (стенокардии), сердечной недостаточности или заболевания сердечного клапана. Это может приводить к удушью или боли в груди или в редких случаях к инфаркту миокарда или острой или хронической сердечной недостаточности. Тахиаритмии могут вызывать головокружение, обмороки и потери сознания и т.д.
Таким образом, существует необходимость в эффективных средствах для снижения частоты сердечных сокращений для применения в лечении тахикардий.
Сущность изобретения
В одном из аспектов изобретения предоставлена фармацевтическая композиция, содержащая гликопирролат или его фармацевтически приемлемую соль, для применения в качестве средства, снижающего частоту сердечных сокращений.
В дополнительном аспекте изобретения предоставлена ингаляционная фармацевтическая композиция, содержащая гликопирролат или его фармацевтически приемлемую соль, для применения в качестве средства, снижающего частоту сердечных сокращений.
В дополнительном аспекте изобретения предоставлена ингаляционная стандартная доза, содержащая фармацевтическую композицию, как определено в настоящем документе, для применения в лечении или профилактике тахикардии.
В дополнительном аспекте изобретения предоставлено применяемое для ингаляции средство доставки, содержащее одну или несколько стандартных доз, как определено в настоящем документе, для применения в лечении или профилактике тахикардии.
Подробное описание изобретения
По одному из аспектов изобретения предоставлена фармацевтическая композиция, содержащая гликопирролат или его фармацевтически приемлемую соль для применения в качестве средства, понижающего частоту сердечных сокращений.
Гликопирролат представляет собой антимускариновое средство, которое пригодно для лечения состояний, таких как хроническое обструктивное заболевание легких (СОРЭ), астма, кистозный фиброз (СР) и связанные заболевания дыхательных путей. Составы гликопирролата предоставляют в форме сухих порошков для введения посредством порошкового ингалятора. Часто применяют соли гликопирролата, такие как бромид гликопиррония.
Термин гликопирролат, как применяют в отношении изобретения, включает соли или противоионные составы гликопирролата, такие как бромид гликопирролата, а также изолированные стереоизомеры и смеси стереоизомеров. Также включены производные гликопирролата.
Известно, что мускариновые антагонисты, такие как бромид гликопиррония, повышают частоту сердечных сокращений в пределах нормального диапазона и вызывают тахикардию (например, см. Магкок апб §ио№ (2006) Лс1а Рйукю1 (ОхГ). 186(3), 179-84 ш!ег аПа). Кроме того, в Британском национальном формуляре (ΒΝΡ) указано, что переходная брадикардия (которая приводит к тахикардии, учащенному сердцебиению и аритмии) представляет собой один из побочных эффектов антимускаринов (ΒΝ Р 62, 8ер 2011, кесОоп 1, 2). Мускариновые антагонисты также могут вызывать патологическую тахиаритмию либо бе ηονο либо, более часто, у пациентов с предрасположенностью к тахиаритмии.
Кроме того, роль мускариновых антагонистов в возникновении тахикардических состояний настолько явно выражена, что одно из ключевых показаний для применения бромида гликопиррония представляет собой интраоперационную брадикардию (т.е. лечение пониженной частоты сердечных сокращений) (см. ΒΝΡ 62, 8ер 2011, кесйоп 15, 1.3). Таким образом, авторы изобретения неожиданно и в противоречие с известным уровнем техники и общепринятыми данными медицинской литературы обнаружили, что бромид гликопиррония способен снижать частоту сердечных сокращений, как показывают данные, приведенные в настоящем документе.
В дополнительном аспекте изобретения приведена ингаляционная фармацевтическая композиция, содержащая гликопирролат или его фармацевтически приемлемую соль для применения в качестве средства, понижающего частоту сердечных сокращений.
В настоящем документе приведены данные, которые неожиданно указывают на то, что бромид гликопиррония при доставке посредством ингаляции вызывает снижение частоты сердечных сокращений в отличие от других мускариновых антагонистов, которые известны как повышающие частоту сердечных сокращений и вызывающие такие состояния, как тахикардии. Кроме того, хотя было показано, что бромид гликопиррония предотвращает интраоперативную брадикардию (т.е. повышает пониженную частоту сердечных сокращений), лекарственное средство, как правило, доставляют посредством внутривенного способа введения (см. ΒΝΡ 62, 8ер 2011, кесИоп 15, 1.3). Таким образом, лекарственное средство по изобретению не только применяют с целями, отличными от описанных в литературе, но и доставляют альтернативными способами. Не связываясь с конкретной теорией, полагают, что ингаляция бромида гликопиррония может приводить к снижению частоты сердечных сокращений, на что указывают данные, приведенные в настоящем документе.
В одном из вариантов осуществления композицию применяют для лечения состояния или нарушения, которое характеризуется повышенной частотой сердечных сокращений и требует снижения частоты сердечных сокращений, такого как тахикардия, и предпочтительно применяют посредством ингаляции.
- 2 025287
Следует понимать, что изобретение, в частности, пригодно для лечения состояния или нарушения, требующего снижения частоты сердечных сокращений. Кроме того, изобретение также, в частности, пригодно для предотвращения повышения частоты сердечных сокращений. Таким образом, в одном из вариантов осуществления композицию применяют в качестве средства для предотвращения повышения частоты сердечных сокращений. Таким образом, согласно дополнительному аспекту изобретения предоставлена ингаляционная фармацевтическая композиция, содержащая гликопирролат или его фармацевтически приемлемую соль, для применения в качестве средства, снижающего частоту сердечных сокращений (например, в состоянии покоя) по сравнению с внутривенным введением гликопирролата или по сравнению с плацебо. В одном из вариантов осуществления изобретение применяют у пациентов, страдающих от респираторного состояния, такого как состояние, выбранное из: хронического обструктивного заболевания легких (СОРЭ). астмы, кистозного фиброза (СР) и связанных заболеваний дыхательных путей. В одном из вариантов осуществления частота сердечных сокращений остается пониженной в течение по меньшей мере 0,75 ч, по меньшей мере 1,5 ч, по меньшей мере 5 ч, по меньшей мере 10 ч, по меньшей мере 20 ч или по меньшей мере 30 ч. В одном из вариантов осуществления частота сердечных сокращений остается пониженной в течение периода времени от 0,75 до 30 ч, от 1,5 до 30 ч, от 5 до 30 ч, от 10 до 30 ч, от 20 до 30 ч.
Гликопирролат может представлять собой соль, изомер или производное гликопирролата или их смеси. В одном из вариантов осуществления гликопирролат не представляет собой К,К-гликопирролат.
В одном из вариантов осуществления гликопирролат или его фармацевтически приемлемая соль включает бромид гликопиррония.
Бромид гликопиррония (известный как ΝνΑ-237) представляет собой мускариновый антагонист длительного действия, который должен быть выпущен в 2012 г.
Следует понимать, что изобретение, в частности, пригодно для лечения пациентов, страдающих от респираторных состояний, таких как хроническое обструктивное заболевание легких (СОРЭ), астма, кистозный фиброз (СР) и связанные заболевания дыхательных путей, которые характеризуются риском развития или имеют диагноз сердечных нарушений, которые с большой вероятностью осложняются аритмией, характеризующейся высокой частотой сердечных сокращений, т.е. тахикардией.
Тахикардия относится к повышенной по сравнению с нормальной частоте сердечных сокращений в покое, при которой частота сердечных сокращений находящегося в покое или спящего индивидуума выше, чем должна быть. У людей порог нормальной частоты сердечных сокращений (пульса), как правило, определяется возрастом индивидуума. Тахикардия может быть опасной в зависимости от того, какую нагрузку испытывает сердце. Как правило, сердце взрослого человека в покое сокращается от 60 до 100 раз в минуту (иногда врачи считают нормальной границей 90). Если индивидуум страдает от тахикардии, верхняя или нижняя камеры сердца сокращаются значительно чаще - иногда это происходит в обеих камерах. Когда сердце сокращается слишком часто, оно менее эффективно прокачивает кровь, и кровоток к остальным частям тела, включая само сердце, сокращается. Повышенная по сравнению с нормальной частота сердечных сокращений указывает на наличие потребности в кислороде, которую испытывает миокард (сердечная мышца) - с течением времени она может привести к инфаркту миокарда (сердечному приступу), который вызывается отмиранием кислород-лишенных кислорода клеток миокарда. У некоторых пациентов с тахикардией может не наблюдаться симптомов или осложнений. Тахиаритмия, как правило, ассоциирована с повышенным риском инсульта, внезапной остановки сердца или смерти.
Смертность при СОРЭ, как правило, связана с сердечными, а не с респираторными состояниями (СЬйаЬта апб Сир1а (2010) 1иб1аи 1 СНеД Όίδ АШеб 8с1 52, 225-238). Совместное проявление ишемической болезни сердца и СОРЭ встречается часто (33,6%; Ра1к е! а1. (2008) Ргос Ат ТЬотас 8ос 5(4), 543-548), однако редко диагностируется. Оба состояния характеризуются общими признаками, включая возраст страдающих от него популяций, общим фактором риска - курением - и симптомами одышки при физической нагрузке. Оба состояния характеризуются эпизодами обострения симптомов, во время которых дифференциация этих состояний является особенно затруднительной. Хотя совместное проявление этих состояний встречается часто, обычно диагностируют только одно из них, что приводит к недостаточному лечению и неудовлетворительному ответу. Более конкретно, тахикардия представляет собой обычный симптом у пациентов, страдающих от СОРЭ, и учащенное сердцебиение представляет собой характерный симптом тахикардии у пациентов с СОРЭ.
Полагают, что пациенты с СОРЭ, как правило, подвержены аритмии вследствие гипоксии, связанных инфекций, легочной гипертензии и структурных изменений сердца, дилатации правого желудочка и/или предсердной дилатации.
Частота возникновения различных аритмий и связанная с ними смертность широко варьирует в исследованиях на пациентах с СОРЭ, как показано в приведенных ниже исследованиях на пациентах со стабильным заболеванием и острыми приступами заболевания.
В одном исследовании наблюдали за 24 пациентами с тяжелой формой СОРЭ с применением постоянной регистрации ЭКГ (К1е1дет, КЕ, 8еиют, КМ. СНеЧ 1974; 65:483). Показано, что аритмии наблюдаются у 84 процентов стабильных амбулаторных пациентов: 72% пациентов имеют аритмии желудочкового происхождения, в то время как 52% пациентов имеют аритмии наджелудочкового происхожде- 3 025287 ния. Самостоятельное, но связанное с предыдущим исследование показало, что пониженный уровень РЕУ1 (маркер нарушения проходимости дыхательных путей) представляет собой независимый прогностический фактор возникновения фибрилляции предсердий у пациентов со стабильным СОРЭ (ВисЬ, Р, РбЪегд, 1, 8сЬаг1шд, Н, е! а1. Еиг Иекрп 1 2003; 21: 1012).
Сходные результаты были получены в другом исследовании на 69 пациентах с гипоксией, страдающих от тяжелого, но стабильного СОРЭ (§Ып. НТ, \УеЪЪ. СИ, Соитау, ^Л, е! а1. СЬек! 1988; 94: 44) . Наджелудочковая тахикардия наблюдалась в 69 процентах случаев, в то время как фибрилляция предсердий представляла собой основной ритм в 8 процентах случаев. Желудочковая экстрасистолия (в основном полиморфная) и неустойчивая желудочковая тахикардия наблюдались у 8 3 процентов пациентов и 22 процентов пациентов, соответственно. Отек ног и гиперкапния, которые часто наблюдаются при легочном сердце, осложняющем тяжелое СОРЭ, были ассоциированы с повышенным риском желудочковой аритмии. Однако наличие аритмии не ассоциировано с повышенной смертностью.
В третьем исследовании наблюдали 590 пациентов с острым СОРЭ (Рико, Ь, 1пса1/к ИЛ, Р1к!е1Ь, И, е! а1. Ат 1 Меб 1995; 98: 272). Фибрилляция предсердий и желудочковая аритмия представляли собой независимые прогностические факторы смерти (в дополнение к возрасту и высокой альвеолярноартериальной разницей в напряжении кислорода).
В другом исследовании наблюдали 70 пациентов с тяжелым СОРЭ, госпитализированных с острой дыхательной недостаточностью (Нибкои, ЬО, Кий, ТЬ, Ребу, ТЬ, Сеи!ои, Е. СЬек! 1973; 63: 661). 4 7 процентов пациентов имели наджелудочковую и желудочковую аритмии. У пациентов с острой дыхательной недостаточностью наличие аритмии может быть ассоциировано с повышенной смертностью, поскольку ни один из пациентов с желудочковой аритмией не выжил после окончания периода исследования.
В большой когорте из 1429 пациентов с СОРЭ, которых 5226 раз подвергали холтеровскому мониторированию, до 40% пациентов имели предсердные тахикардии в отсутствие лечения бета-агонистами длительного действия (НаигаЬаи, 1 Р, Сгодаи, ЭР, Ваитдайиег, ИА, е! а1. Мебюше (ВаЮтоге) 2008; 87: 319).
Важно, что исследования показали, что тахикардия покоя представляет собой ключевой фактор, уменьшающий выживаемость (Виггоек В, Еаг1е ИН. Ргебюбои о£ кигу1уа1 ίη рабеи! \\ЬЬ сЬготс аюеау оЪкбисбои. Ат Иеу Иекрп Όίκ. 1969; 99: 865-71) .
Таким образом, в одном из вариантов осуществления гликопирролат применяют в качестве средства, понижающего частоту сердечных сокращений у пациентов, страдающих от респираторного состояния. В дополнительном варианте осуществления гликопирролат применяют в качестве средства, понижающего частоту сердечных сокращений у пациентов, страдающих от состояния, выбранного из хронического обструктивного заболевания легких (СОРЭ), астмы, кистозного фиброза (СР) и связанных заболеваний дыхательных путей. В еще одном дополнительном варианте осуществления гликопирролат применяют в качестве средства, понижающего частоту сердечных сокращений у пациентов, страдающих от хронического обструктивного заболевания легких (СОРЭ). Таким образом, согласно дополнительному аспекту изобретения предоставлена ингаляционная фармацевтическая композиция, содержащая гликопирролат, для применения в качестве средства, понижающего частоту сердечных сокращений у пациентов, страдающих от респираторного состояния, такого как состояние, выбранное из: хронического обструктивного заболевания легких (СОРЭ), астмы, кистозного фиброза (СР) и связанных заболеваний дыхательных путей, в частности, хронического обструктивного заболевания легких.
Данные, приведенные в настоящем документе, указывают на то, что эффекты снижения частоты сердечных сокращений были показаны для пациентов с СОРЭ, имеющих среднюю частоту сердечных сокращений, составляющую приблизительно 70 ударов в минуту. Таким образом, данное изобретение, в частности, пригодно для снижения вероятности развития у пациентов с СОРЭ сердечных нарушений, указанных выше, которые могут повышать уровень смертности, таких как ишемическая болезнь сердца (стенокардия), сердечная недостаточность или заболевания сердечных клапанов. Таким образом, в одном из вариантов осуществления фармацевтическую композицию применяют для лечения или профилактики тахикардии.
Также нужно понимать, что снижающие частоту сердечных сокращений композиции по изобретению можно вводить пациентам с СОРЭ, уже страдающим от сердечных эффектов, указанных выше. Таким образом, в альтернативном варианте осуществления пациент имеет частоту сердечных сокращений в покое, превышающую 90 ударов в минуту, такую как частота сердечных сокращений в покое, превышающая 100 ударов в минуту, в частности, превышающая 110 ударов в минуту, например, превышающая 12 0 ударов в минуту.
В одном из вариантов осуществления гликопирролат входит в состав композиции в количестве, превышающем 1 мкг, таком как от 10 до 500 мкг. Когда композицию доставляют посредством ингаляции, следует понимать, что количества, описанные в настоящем документе, относятся к количеству лекарственного средства, содержащегося в композиции, а не к количеству, которое попадает в легкие пациента. В дополнительном варианте осуществления гликопирролат входит в состав композиции в количестве от 20 до 400 мкг. В еще одном дополнительном варианте осуществления гликопирролат входит в
- 4 025287 состав композиции в количестве от 50 до 150 мкг, таком как 50 мкг или 100 мкг. В настоящем документе приведены данные (в частности, в таблице 3), которые указывают на то, что самый значимый эффект в отношении понижения частоты сердечных сокращений наблюдается при применении дозы 400 мкг, причем через 30 ч этот эффект оказывается понижен. Таким образом, в дополнительном варианте осуществления гликопирролат входит в состав композиции в количестве 400 мкг. В отличие от этого данные, приведенные в настоящем документе (в частности, в табл. 3), указывают на то, что доза 20 мкг обеспечивает более продолжительное снижение частоты сердечных сокращений в течение всего периода исследования (т.е. 30 часов), например -3,4 удара в минуту через 10 ч, -3,6 удара в минуту через 20 ч и -2,7 удара в мин через 30 ч. Таким образом, в дополнительном варианте осуществления гликопирролат входит в состав композиции в количестве 20 мкг.
В одном из вариантов осуществления фармацевтическую композицию по изобретению доставляют один раз в сутки. Данные, приведенные в настоящем документе (в частности, в табл. 3), указывают на то, что среднее изменение частоты сердечных сокращений с начала приема до 20 ч (для всех доз) и с начала приема до 30 ч (для всех доз, кроме 125 и 250 мкг) были значительно выше, чем при применении плацебо. Эти наблюдения подтверждают, что ингаляционный гликопирролат вызывает брадикардию, которая сохраняется в течение приблизительно от 1 до 1,5 суток. Известны публикации, которые связывают гликопирролат с понижением частоты сердечных сокращений (например, см. 1Шр://\у\у\у.1б99.сот/гс1сгспсс/по1с5/1с.\1/Ап0с1юПпсгд1с_бгид5. Ыт1), которые указывают, что при внутривенной доставке гликопирролат может вызывать парадоксальное временное понижение частоты сердечных сокращений перед проявлением тахикардического эффекта, возникающего вследствие противодействия брадикардическим эффектам других средств. Однако данные, приведенные в настоящем документе, указывают на наличие более чем временного брадикардического эффекта (поскольку брадикардический эффект наблюдался в течение 30 ч) и, в отличие от внутривенного введения, последующий тахикардический эффект не наблюдался ни для одной из ингаляционных доз.
В одном из вариантов осуществления фармацевтическая композиция содержит один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.
Следует понимать, что гликопирролат, как правило, применяют для лечения хронического обструктивного заболевания легких в форме сухого порошкового состава.
Когда композицию по изобретению получают в форме сухого порошкового состава, в одном из вариантов осуществления композиция дополнительно содержит средство для контроля силы.
Средство для контроля силы представляет собой средство, которое ослабляет связи между мелкими частицами порошкового состава, тем самым способствуя деагломерации при распылении порошка из порошкового ингалятора.
Подходящие средства для контроля силы раскрыты в \УО 96/23485 и \УО 2005/105043 и, как правило, состоят из физиологически приемлемых веществ, несмотря на то, что эти вещества не всегда достигают легких.
Средство для контроля силы может содержать или состоять из одного или нескольких соединений, выбранных из аминокислот и их производных и пептидов и их производных, где пептиды предпочтительно имеют молекулярную массу от 0,25 до 1000 кДа.
Аминокислоты, пептиды и производные пептидов являются физиологически приемлемыми и обеспечивают подходящее высвобождение или деагломерацию частиц активного вещества при ингаляции. Когда средство для контроля силы содержит аминокислоту, она может представлять собой одну или несколько из любых следующих аминокислот: лейцин, изолейцин, лизин, валин, метионин и фенилаланин. Средство для контроля силы может представлять собой соль или производное аминокислоты, например, аспартам или ацесульфам калия. Также можно использовать И- и ИЬ-формы аминокислоты.
Средства для контроля силы могут включать одно или несколько водорастворимых веществ. Это облегчает абсорбцию средства для контроля силы, когда оно достигает нижних долей легкого.
Средства для контроля силы могут включать биполярные ионы, которые могут представлять собой цвиттерионы. Также предпочтительным является использование лиофилизирующего средства в качестве средства для контроля силы, что облегчает распространение композиции в легких. Подходящие лиофилизирующие средства включают поверхностно-активные вещества, такие как известные легочные сурфактанты (например, АЬЕС, Рещйегеб Тгайе Магк), которые содержат фосфолипиды, например, смеси ИРРС (дипальмитоилфосфатидилхолин) и ПГ (фосфатидилглицерин). Другие подходящие поверхностноактивные вещества включают, например, дипальмитоилфосфатидилэтаноламин (ИРРЕ), дипальмитоилфосфатидилинозитол (ИРР1).
Средства для контроля силы могут содержать стеараты металлов или их производные, например стеарилфумарат натрия или стеариллактилат натрия. Предпочтительно они содержат стеарат металла. Например, стеарат цинка, стеарат магния, стеарат кальция, стеарат натрия или стеарат лития. В одном конкретном варианте осуществления, который можно упомянуть, средство содержит или состоит из стеарата магния.
Средства для контроля силы могут содержать или состоять из одного или нескольких поверхност- 5 025287 но-активных веществ, в частности, веществ, которые поверхностно активны в твердом состоянии, которые могут быть водорастворимыми или диспергируемыми в воде, например лецитина, в частности соевого лецитина, или могут быть, по существу, не растворимыми в воде, например жирных кислот в твердом состоянии, таких как олеиновая кислота, лауриновая кислота, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота, эруковая кислота, бегеновая кислота, или их производных (таких как сложные эфиры и соли), таких как глицерилбегенат. Конкретные примеры таких веществ включают фосфатидилхолины, фосфатидилэтаноламины, фосфатидилглицерины и другие примеры натуральных и синтетических легочных сурфактантов; лауриновую кислоту и ее соли, например лаурилсульфат натрия, лаурилсульфат магния; триглицериды, такие как Иущап 118 и Сийиа НК; и сложные эфиры Сахаров. Альтернативно, средство для контроля силы может представлять собой холестерин.
Другие возможные средства для контроля силы включают бензоат натрия, гидрогенизированные масла, находящиеся в твердом состоянии при комнатной температуре, тальк, диоксид титана, диоксид алюминия, диоксид кремния и крахмал. Также в качестве средств для контроля силы применяют пленкообразующие вещества, жирные кислоты и их производные, а также липиды и липидоподобные вещества.
Средства для контроля силы, которые особенно пригодны для использования в настоящем изобретении, включают стеарат магния, аминокислоты, включая лейцин, лизин, аргинин, гистидин, цистеин и их производные, лецитин и фосфолипиды. Использование этих средств для контроля силы, как ожидают, повышает эффективность гликопирролата в лечении респираторных нарушений, таких как СОРИ, астма или кистозный фиброз.
Когда композицию по изобретению получают в форме сухого порошкового состава, в одном из вариантов осуществления композиция дополнительно содержит носитель. В дополнительном варианте осуществления носитель содержит лактозу, такую как моногидрат лактозы.
В определенных вариантах осуществления композиция содержит лактозу в качестве средства для контроля силы в отсутствие стеарата магния. Например, в одном из вариантов осуществления подходящая композиция по изобретению содержит бромид гликопиррония и лактозу, а именно 1% (мас./мас.) бромида гликопиррония и 99% (мас./мас.) лактозы. В определенных альтернативных вариантах осуществления изобретения композиция содержит гликопирролат, лактозу и стеарат магния. Например, в одном из вариантов осуществления подходящая композиция по изобретению содержит бромид гликопиррония, лактозу и стеарат магния, а именно 1,05% (мас./мас.) бромида гликопиррония, 98,8% (мас./мас.) лактозы и 0,15% (мас./мас.) стеарата магния или 1% (мас./мас.) бромида гликопиррония, 98,8% (мас./мас.) лактозы и 0,2% (мас./мас.) стеарата магния.
Полагают, что любое средство для контроля силы при его наличии должно в основном находиться на поверхности частиц гликопирролата, а не на поверхности частиц носителя. Показано, что для достижения этого предпочтительно применять мешалку с большим усилием сдвига.
В дополнение к снижению сцепления мелких частиц состава гликопирролата добавочные вещества, включая указанные выше средства для контроля силы, могут предоставлять дополнительные преимущества при применении по изобретению. Предполагают, что некоторые средства для контроля силы, такие как стеарат магния, способны сами сокращать доступ жидкости в сухой порошковый состав.
Кроме того, многие средства для контроля силы действуют как поверхностно-активные вещества. Когда эти средства доставляются в легкое, они, как правило, быстро распределяются по поверхности легкого. Предполагают, что это быстрое распределение поверхностно-активных веществ может также способствовать распределению гликопирролата в составе, тем самым усиливая его терапевтический эффект.
Из вышеизложенных данных можно видеть, что желаемые улучшения во фракции мелких частиц сухих порошковых составов, содержащих гликопирролат, сохраняющиеся в течение периода, подходящего для ингаляционного состава (например, 1, 2, 3 года), можно получать посредством подходящей обработки и/или защиты состава от влаги и/или посредством включения в состав подходящей добавки, такой как средство для контроля силы.
Очень важное преимущество способа для получения стабильных составов, содержащих гликопирролат, заключается в том, что он позволяет вводить более низкие дозы, чем использовавшиеся ранее. Снижение дозы становится возможным благодаря более эффективному и предсказуемому введению гликопирролата, например, посредством улучшенной фракции мелких частиц и дозы мелких частиц по сравнению с теми, которые применяют в традиционных составах. Таким образом, в то время как доставляемая доза является более низкой, количество доставляемого активного средства остается таким же и обеспечивает такой же терапевтический эффект.
Составы по настоящему изобретению могут включать гликопирролат в качестве единственного фармацевтически активного средства. Альтернативно, составы могут включать одно или несколько дополнительных активных средств в дополнение к гликопирролату. Дополнительные активные средства могут включать, например:
1) стероидные лекарственные средства, такие как, например, алкометазон, беклометазон, беклометазона дипропионат, бетаметазон, будезонид, клобетазол, дефлазакорт, дифлукортолон, дезоксиметазон, дексаметазон, флудрокортизон, флунизолид, флюоцинолон, флуометолон, флутиказон, флутиказона
- 6 025287 пропионат, флутиказона фуроат, мометазона фуроат, гидрокортизон, триамцинолон, нандролона деканоат, неомицина сульфат, римексолон, метилпреднизолон и преднизолон;
2) антибиотики и антибактериальные средства, такие как, например, метронидазол, сульфадиазин, триклозан, неомицин, амоксициллин, амфотерицин, клиндамицин, акларубицин, дактиномицин, нистатин, мупироцин и хлоргексидин;
3) лекарственные средства с системной активностью, такие как, например, изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат, ароморфин и никотин;
4) антигистаминные средства, такие как, например, азеластин, хлорфенирамин, астемизол, цетитизин, циннаризин, дезлоратидин, лоратидин, гидроксизин, дифенгидрамин, фексофенадин, кетотифен, прометазин, тримепразин и терфенадин;
5) противовоспалительные средства, такие как, например, пироксикам, бензидамин, диклофенак натрия, кетопрофен, ибупрофен, гепариноид, недокромил, натрия кромогликат, фазафунгин и йодоксамид;
6) антимускариновые/антихолинергические средства, такие как, например, атропин, бензатропин, бипериден, циклопентолат, оксибутинин, орфенадина гидрохлорид, проциклидин, пропантелин, пропиверин, тиотропий, тропикамид, троспий, ипратропия бромид, С8К573719 и окситропия бромид;
7) противорвотные средства, такие как, например, бестагистин, доласетрон, набилон, прохлорпемазин, ондансетрон, трифлуоперазин, трописетрон, домперидон, гиосцин, циннаризин, метоклопрамид, циклизин, дименгидринат и прометазин;
8) гормональные лекарственные средства, такие как, например, протирелин, тироксин, салькотонин, соматропин, тетракозактид, вазопрессин или десмопрессин;
9) бронхолитики, такие как сальбутамол, фенотерол, формотерол, индакатерол, вилантерол и салметерол;
10) симпатомиметические лекарственные средства, такие как адреналин, норадреналин, дексамфетамин, дипирефин, добутамин, допексамин, фенилерин, изопреналин, дофамин, псевдоэфедрин, трамазолин и ксилометазолин;
11) противогрибковые лекарственные средства, такие как, например, амфотерицин, каспофунгин, клотримазол, эконазола нитрат, флюконазол, кетоконазол, нистатин, итраконазол, тербинафин, вориконазол и миконазол;
12) местные анестетики, такие как, например, аметокаин, бупивакаин, гидрокортизон, метилпреднизолон, прилокаин, проксиметакаин, ропивакаин, тиротрицин, бензокаин и лигнокаин;
13) опиаты, такие как обезболивающие, такие как, например, бупренорфин, декстроморамид, диаморфин, кодеина фосфат, декстропропоксифен, дигидрокодеин, пантопон, фолкодеин, лоперамид, фентанил, метадон, морфин, оксикодон, феназоцин, петидин и их сочетания с противорвотными средствами;
14) анальгетики и лекарственные средства для лечения мигрени, такие как клонидин, кодин, копроксамол, декстропропоксифен, эрготамин, суматриптан, трамадол и нестероидные противовоспалительные лекарственные средства;
15) антагонисты наркотических анальгетиков и антидоты опиатов, такие как налоксон и пентазоцин;
16) ингибиторы фосфодиэстеразы типа 5, такие как силденафил; и
17) фармацевтически приемлемые соли любых перечисленных выше средств.
В одном из вариантов осуществления дополнительные активные средства представляют собой фармацевтически активные средства, пригодные для лечения респираторных нарушений, такие как β2антагонисты, стероиды, антимускариновые/антихолинергические средства, ингибиторы фосфодиэстеразы 4 и т.п. В одном из вариантов осуществления состав по изобретению не содержит формотерол.
В одном конкретном варианте осуществления, который нужно упомянуть, дополнительное активное средство включает индакатерол. Индакатерол представляет собой агонист бета-адренорецепторов с очень продолжительным действием, в настоящее время одобренный в Европе под названием ОпЪге/™ и выпускаемый в ΝονατΙίδ. Он предназначен для лечения хронического обструктивного заболевания легких (СОРИ), и его доставляют в виде аэрозольного состава в порошковом ингаляторе Вгее/Ьа1ег™. Комбинированное лекарственное средство на основе индакатерола и бромида гликопиррония (известное как ОУА-149) в настоящее время проходит третью стадию клинических испытаний для СОРИ и должно быть выпущено в 2013 г.
В альтернативном варианте осуществления дополнительное средство включает формотерола фумарат. Двойное комбинированное лекарственное средство на основе формотерола фумарата и гликопирролата (известное как РТ003) должно пройти третью стадию клинических испытаний для СОРИ в 2012 г. и в настоящее время разрабатывается в Реаг1 ТЬетареийск, 1пс. Тройное комбинированное лекарственное средство на основе формотерола фумарата, гликопирролата и ингаляционного кортикостероида (известное как РТ010) в настоящее время разрабатывается в Реаг1 ТЬетареийск, 1пс.
В альтернативном варианте осуществления дополнительное средство включает бета-агонист, такой как а в2-агонист. Известно, что такие бета-агонисты вызывают тахикардию (см. ТЬе Мегск МапиаН ОпЪпе МеШса1 Икйопату - СЬгошс ОЪкйисГОе Ри1топагу И18еа8е). Таким образом, в одном из вариантов
- 7 025287 осуществления композицию по изобретению применяют в сопутствующей терапии у пациентов, страдающих от респираторного состояния и получающих лечение бета-агонистами.
В дополнительном варианте осуществления фармацевтическую композицию, содержащую гликопирролат или его фармацевтически приемлемую соль, доставляют группе пациентов, страдающих от фармацевтически индуцированной тахикардии.
Фармацевтическую композицию, содержащую гликопирролат или его фармацевтически приемлемую соль, доставляют пациенту, у которого тахикардия была индуцирована или усилена ингаляционными лекарственными средствами, более предпочтительно ингаляционными лекарственными средствами, применяемыми для лечения легочных нарушений, более предпочтительно сальбутамолом. Лекарственное средство альтернативно может представлять собой эфедрин, амфетамины или кокаин.
Предпочтительно введение фармацевтической композиции, содержащей гликопирролат или его фармацевтически приемлемую соль, проводят отдельно или поочередно с введением индуцирующего тахикардию лекарственного средства. Когда введение является отдельным или последовательным, предпочтительно проводить введение гликопирролата или его фармацевтически приемлемой соли в течение 4 ч после введения индуцирующего тахикардию лекарственного средства, предпочтительно в течение 2 ч после введения индуцирующего тахикардию лекарственного средства, предпочтительно в течение 1 ч после введения индуцирующего тахикардию лекарственного средства, предпочтительно в течение 10 мин после введения индуцирующего тахикардию лекарственного средства.
В дополнительном варианте осуществления фармацевтическую композицию, содержащую гликопирролат или его фармацевтически приемлемую соль, вводят группе пациентов, страдающих от тахикардии, которая не является фармацевтически индуцированной, такой как эндокринные нарушения, например феохромоцитома или гипертиреоз.
Предпочтительно фармацевтическую композицию, содержащую гликопирролат или его фармацевтически приемлемую соль, вводят группе пациентов, страдающих от формы тахикардии, выбранной из группы, состоящей из желудочковой тахикардии, наджелудочковой тахикардии, фибрилляции предсердий, атриовентрикулярной узловой реципрокной тахикардии (ΑνΝΚΤ), атриовентрикулярной реципрокной тахикардии (ΆνΚΤ) и узловой тахикардии.
Следует понимать, что композиции по изобретению можно формулировать согласно известным способам. В частности, специалист может применять νθ 2005/105043, в котором предоставлено подробное описание способов получения стабильных составов, содержащих гликопирролат. В частности, можно получать составы, которые остаются стабильными в течение по меньшей мере 1 г., например, по меньшей мере 2 лет и, в частности, по меньшей мере 3 лет.
Стабильность композиции определяют как устойчивую дисперсность порошка в течение этих периодов, которую можно измерять, например, на основании устойчивости фракции мелких частиц или дозы мелких частиц во времени. В одном из вариантов осуществления стабильной композиции фракция мелких частиц (<5 мкм) устойчиво превышает приблизительно 30% в течение по меньшей мере 1 г., по меньшей мере 2 лет или по меньшей мере 3 лет при хранении при нормальных для фармацевтических препаратов температуре и влажности. В другом варианте осуществления изобретения фракция мелких частиц (<5 мкм) устойчиво превышает приблизительно 40% в течение по меньшей мере 1 г., по меньшей мере 2 лет или по меньшей мере 3 лет. В одном из вариантов осуществления фракция мелких частиц (<5 мкм) устойчиво превышает 30 или 40%, если составы хранят при стандартных условиях исследования, таких как 25°С/60% КН, 30°С/60% КН, 40°С/70% КН или 40°С/75% КН.
В одном из вариантов осуществления стабильной композиции фракция мелких частиц сухого порошкового состава устойчива по меньшей мере на приблизительно 30%, по меньшей мере приблизительно 40%, по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70% или по меньшей мере приблизительно 80%.
В одном из вариантов осуществления стабильной композиции фракция мелких частиц сухого порошкового состава устойчива по меньшей мере на приблизительно 30%, по меньшей мере приблизительно 40%, по меньшей мере приблизительно 50%, по меньшей мере приблизительно 60%, по меньшей мере приблизительно 70% или по меньшей мере приблизительно 80%.
В другом варианте осуществления стабильной композиции сухие порошковые составы пакетируют для хранения и/или доставки посредством порошкового ингалятора, и пакетированные составы остаются стабильными в течение по меньшей мере 1, 2 или 3 лет при хранении при нормальных температуре и влажности, т.е. пакетированные составы или продукты, содержащие составы, не требуют хранения в контролируемых условиях для обеспечения желаемой стабильности.
Поскольку нестабильность традиционных составов гликопирролата обусловлена поглощением влаги, существует ряд мер, которые могут повышать стабильность.
Во-первых, аморфность структуры гликопирролата можно уменьшать посредством улучшения способа обработки гликопирролата. Когда гликопирролат измельчают, процесс измельчения можно улучшать, например, посредством регуляции условий, при которых происходит размалывание, для предотвращения формирования аморфного материала. Дополнительно или альтернативно измельченный про- 8 025287 дукт можно обрабатывать для удаления аморфного материала.
Альтернативно частицы гликопирролата можно обрабатывать с тем, чтобы они содержали небольшое количество аморфного материала или совсем не содержали аморфного материала. Подходящие способы для достижения этой цели известны специалистам в данной области. Например, порошки гликопирролата с низким содержанием некристаллического материала можно получать посредством таких способов, как обработка суперкритической жидкости с применением углекислого газа или других контролируемых способов кристаллизации или осаждения, таких как медленное осаждение, посредством способов получения эмульсии, кристаллизации под воздействием ультразвука и т.п.
Во-вторых, предпочтительно избегать воздействия влаги на сухой порошковый состав при хранении порошка. В связи с этим особенно предпочтительно сокращать воздействие влаги на состав во время хранения в капсулах или блистерах.
Наконец, включение дополнительных веществ в сухой порошковый состав может повышать дисперсность порошка и защищать состав от проникновения влаги.
Получали партии измельченного гликопирролата и, после хранения в запечатанном виде в течение нескольких недель, наблюдали физические изменения вещества от мелких вязких порошков до твердых агломератов.
В следующем разделе приведены анализы, выполненные для указанных партий гликопирролата, полученных после измельчения:
Партия А:
Измельчение при 0,5 кг/ч
Давление нагнетания: 10 бар
Давление измельчения: 7 бар
Сортировка в §утра!ее: Й10 0,7 мкм, Й50 1,8 мкм, Й90 3,6 мкм
Потери при сушке: 0,7%
Анализ ЭУ8 показал наличие кристаллического вещества. При хранении в основной массе порошка были обнаружены мягкие комки, и повторная сортировка частиц обеспечила значения Й50. варьирующие от 2,6 до 3,5 мкм.
Партия В:
Измельчение при 0,5 кг/ч
Давление нагнетания: 10 бар
Давление измельчения: 7 бар
Сортировка в §утра!ее: Й10 1,0 мкм, Й50 2,4 мкм, Й90 4,8 мкм
Потери при сушке: 0,6%
Активность воды: 54% КН
Анализ ЭУ8 показал наличие аморфного вещества. При хранении были обнаружены твердые комки вещества, и повторная сортировка частиц обеспечила значения Й50, варьирующие от 3 6 до 160 мкм.
Партия С:
Измельчение при 0,4 кг/ч
Давление нагнетания: 10 бар
Давление измельчения: 9,8 бар
Сортировка в §утра!ее: Й10 0,8 мкм, Й50 2,3 мкм, Й90 4,8 мкм
Потери при сушке: 0,4%
Анализ ЭУ8 показал наличие аморфного вещества. При хранении в основной массе порошка были обнаружены твердые комки вещества, и повторная сортировка частиц обеспечила значение Й50, составляющее 51 мкм.
Повторно измельченная партия С:
Измельчение при 0,5 кг/ч
Давление нагнетания: 10 бар
Давление измельчения: 9 бар
Сортировка в §утра!ее: Й10 1,0 мкм, Й50 2,4 мкм, Й90 4,5 мкм
Потери при сушке: 0,5%
При хранении в основной массе порошка были обнаружены только мягкие комки вещества.
Эти данные указывают на то, что в выбранных партиях измельченного гликопирролата формировались твердые агломераты, и это явление связано с наличием аморфного вещества, поскольку первая партия, которая не содержала заметного аморфного вещества, демонстрировала хорошие свойства порошка при хранении. Таким образом, полагают, что формирование твердых агломератов происходит в измельченном порошке, который содержит поверхностное некристаллическое вещество, образованное при участии эксципиента, влагозащитного средства, средства для контроля силы или только самого порошка.
Аморфное вещество, расположенное на поверхности, оказывает сильный эффект такого типа. Количество аморфного вещества относительно количества основной массы может быть незначительным, при условии, что его достаточно для предоставления этого эффекта. Некристаллическое вещество поглощает влагу из внешней среды. Источники этой влаги могут включать наружный воздух или газ, на- 9 025287 ружные эксципиенты или добавки (такие как лактоза или средства для контроля силы), упаковку или устройство, такие как желатин или другой материал для капсулы, или пластик.
Анализы показали, что опытные составы измельченного бромида гликопиррония, полученные посредством традиционных способов, включая содержащие добавки (включая стеарат магния), разлагаются или утрачивают распылительные качества в течение 6 месяцев. Это ухудшение было обнаружено при хранении в сухих условиях. Ухудшение качеств оценивали как приблизительно от 30 до 50% от исходного. Такое ухудшение приводит к непригодности составов для коммерческого использования.
Было высказано предположение, что проведение измельчения с использованием увлажненного воздуха или другого газа может способствовать сокращению формирования аморфного вещества. В \УО 99/54048 и \УО 00/32165 раскрыто, что размалывание при повышенной влажности может сокращать формирование аморфного материала. В \УО 00/32313 раскрыто размалывание вещества при пониженной температуре с применением гелия или смеси гелия с другим газом с целью сокращения формирования аморфного вещества. Следует отметить, что ни один из указанных документов не раскрывает преимуществ размалывания гликопирролата при этих особых условиях.
Однако условия размалывания, раскрытые на современном уровне техники, не являются стандартными в практике измельчения, и контроль этих способов может оказаться затруднительным. Также затруднительным может оказаться применение этих способов в коммерческих масштабах.
Наконец, степень, в которой эти способы могут помогать контролировать формирование аморфного вещества в случае гликопирролата, также неизвестна.
Как указано выше, гликопирролат вызывает определенные трудности в связи с его внутренней нестабильностью.
Согласно одному из вариантов осуществления стабильной композиции сухой порошковый состав, содержащий гликопирролат, получают посредством способа, предпочтительно способа измельчения, который проводят в условиях, сокращающих формирование аморфного вещества. Примеры подходящих условий измельчения включают повышенную относительную влажность (например, 30-70%) или измельчение с применением гелия при пониженных температурах.
В другом варианте осуществления сухой порошковый состав, содержащий гликопирролат, измельчают и затем подвергают этапу обработки для удаления или сокращения количества аморфного вещества. Этот этап обработки включает воздействие влаги, способствующее повторной кристаллизации аморфного вещества без формирования твердых агломератов. Примеры такой обработки более подробно описаны ниже.
Примеры подходящих сухих порошковых составов, которые можно использовать согласно изобретению, включают описанные в \УО 2008/000482, такие как примеры 1 и 2, приведенные ниже:
Пример 1.
г стеарата магния смешивают с 1 кг кристаллического бромида гликопиррония в измельчителе ТитЬи1а(К) в течение 5 ч. Полученную смесь измельчают с применением Нокока\\а А1рше(К) 100 АРС псевдоожиженного слоя в струйной противоточной мельнице со следующими параметрами: скорость, 13000 об./мин.; давление газа при измельчении, 3,5 бар. Мельница оборудована 3 насадками с диаметром 1,9 мм.
Полученная смесь содержит частицы со средним размером приблизительно 3 микрона (х90=7 мкм, х50=3 мкм, х10=1 мкм). Стеарат магния равномерно распределен по поверхности лекарственного средства.
Подмешивают частицы лактозного носителя (99,7% мас./мас. итоговой композиции) для получения ингаляционного сухого порошка.
Пример 2.
Лекарственное средство 1:50 г стеарата магния смешивают с 1 кг кристаллического бромида гликопиррония в мешалке ТитЬи1а(К) в течение 5 ч. Полученную смесь измельчают с применением Нокока^а А1рте(К) 100 АРС псевдоожиженного слоя в струйной противоточной мельнице (оборудованной 3 насадками с диаметром 1,9 мм) со следующими параметрами: скорость 13000 об./мин; давление газа при измельчении, 3,5 бар, с получением частиц, средний размер которых составляет менее чем 5 мкм.
Лекарственное средство 2:1 кг кристаллического бромида гликопиррония измельчают с применением Нокока^а А1рше(К.) 100 АРС псевдоожиженного слоя в струйной противоточной мельнице (оборудованной 3 насадками с диаметром 1,9 мм) со следующими параметрами: скорость, 13000 об./мин; давление газа при измельчении, 3,5 бар, с получением частиц, средний размер которых составляет менее чем 5 мкм.
Эти лекарственные средства применяют для получения следующих составов:
Состав 1: Частицы лактозного носителя (99% мас./мас. итоговой композиции) смешивают с лекарственным средством 2 с получением ингаляционного сухого порошка.
Состав 2: Частицы лактозного носителя (98,8% мас./мас. итоговой композиции) и стеарат магния (0,15%) смешивают с лекарственным средством 2 с получением ингаляционного сухого порошка.
- 10 025287
Состав 3: Частицы лактозного носителя (98,8% мас./мас. итоговой композиции) и стеарат магния (0,15%) смешивают с лекарственным средством 1 с получением ингаляционного сухого порошка.
Полученные порошки заполняли аликвотами 25 мг с получением гидроксипропилметилцеллюлозных (НРМС) капсул размера 3. Полученные капсулы анализировали на аэродинамическое распределение размера частиц (фракция мелких частиц) либо сразу после получения, либо после хранения в подходящих условиях.
Фракцию мелких частиц (РРР) и выпущенную дозу (ЕО) порошка для каждой капсулы измеряют с применением №χΐ Сепетайоп 1трас1ог (N01) классифицирующего частицы каскадного импактора при скорости потока 85 л/мин.
Согласно дополнительному аспекту изобретения предоставлена ингаляционная стандартная доза, содержащая фармацевтическую композицию для применения в лечении или профилактике тахикардии. В одном из вариантов осуществления стандартная доза содержит капсулу. В дополнительном варианте осуществления капсула является непрозрачной или прозрачной. В дополнительном варианте осуществления капсула является прозрачной. Такой вариант осуществления предоставляет преимущество информирования пациента о том, что была достигнута успешная ингаляция дозы.
В одном из вариантов осуществления капсула содержит желатиновую капсулу. Известно, что желатиновые капсулы содержат воду в количестве от 10 до 15% мас./мас. и в связи с этим предоставляют источник воды, который создает проблему нестабильности влажности.
Показано, что содержание влаги в желатиновых капсулах уменьшается по мере того, как вода поглощается содержимым капсулы. Вода в желатиновых капсулах действует как пластификатор, в результате чего, когда влага поглощается и ее количество уменьшается, капсулы становятся более хрупкими, что приводит к неравномерности прокалывания и т.п.
Работа, посвященная улучшению свойств гипромеллозных капсул (В. Е. 1оие8, Игид ИеНуету ТесНпо1оду, Уо1 3 Νο. 6, 2 раде 2003), описывает проблемы, связанные с желатиновыми капсулами для применения в порошковых ингаляторах. Эти проблемы включают изменение хрупкости и, вследствие этого, неравномерное прокалывание, и связанное с этим изменение дисперсности, которая зависит от содержания влаги в желатине. Свойство желатина как источника влаги, которая может поглощаться порошковым содержимым капсулы, также обсуждается, как и изменения электростатического заряда.
В одном из вариантов осуществления капсула получена с применением гипромеллозы (НРМС) или других целлюлоз или производных целлюлозы, которые не действуют как пластификатор. Содержание влаги в таких капсулах может составлять менее чем 10% или даже менее чем 5 или 3% мас./мас., благодаря чему такие капсулы являются более пригодными для использования с гликопирролатом.
Капсулы также можно получать из желатина, содержащего один или несколько пластификаторов, отличных от воды, таких как РЕ0, глицерин, сорбит, пропиленгликоль или другие сходные полимеры и кополимеры, что позволяет уменьшать содержание влаги до 10% или даже до 5 или 3% мас./мас.
Альтернативно, капсулы можно получать из синтетических пластиков или термопластиков (полиэтилен или поликарбонат или сходные пластики) с пониженным содержанием влаги, составляющим менее 10% или даже менее 5 или 3% мас./мас. Другие альтернативные капсулы с пониженным содержанием влаги получают из крахмала или производных крахмала или хитозана.
В описанных выше капсулах проблема хрупкости решена. Кроме того, капсулы, такие как полученные из целлюлоз, более равномерно и надежно прокалываются, а проколы являются более ровными и сферическими и влекут за собой нарушение меньшего количества частиц. Показано, что распыление порошка также улучшилось, а также стало более равномерным.
Согласно дополнительному аспекту изобретения предоставлено ингаляционное средство доставки, содержащее одну или несколько доз фармацевтической композиции, как определено в настоящем документе, для применения в лечении или профилактике тахикардии. В одном из вариантов осуществления средство доставки представляет собой ингалятор. В дополнительном варианте осуществления средство доставки представляет собой ингалятор отмеренных доз с распылением сжатым воздухом. Следует понимать, что ингалятор отмеренных доз с распылением сжатым воздухом может предпочтительно содержать емкость, в которой находится устройство, содержащее несколько стандартных доз или одну стандартную дозу. Также следует понимать, что ингалятор отмеренных доз с распылением сжатым воздухом может быть предпочтительным, если композиция по изобретению дополнительно содержит газывытеснители, такие как гидрофторалканы (НРА) и т.п. или любые другие газы-вытеснители, пригодные для использования с композицией по изобретению. Примеры составов по изобретению, которые подходят для введения посредством ингалятора отмеренных доз с распылением сжатым воздухом (ρΜΌΙ), включают полученные в Реаг1 ТЬетареийск, 1пс., такие как РТ001 (монотерапия для СОРИ, представляющая собой гликопирролат НРА-ΜΌΙ). РТ003 (состав, представляющий собой комбинацию гликопирролата и формотерола фумарата НРА-ΜΌΙ, для лечения СОРО) и РТ010 (тройная комбинация гликопирролата, формотерола фумарата и ингаляционного кортикостероида, состав НРА-ΜΌΙ для лечения СОРО). Другой пример включает состав ρΜΌΙ, содержащий 100 мкг гликопирролата, который прошел клинические испытания, проведенные СЫеД Рагтасеийа 8.р.А.
В одном из вариантов осуществления средство доставки представляет собой небулайзер.
- 11 025287
В дополнительном варианте осуществления средство доставки представляет собой порошковый ингалятор. Примеры подходящих устройств включают в качестве неограничивающих примеров ТПКВиНАЬЕК (Ав1та 2епеса), СЫСКНАЬЕК, ПиОНАЬЕК (1ппоуа1а Вютеб), ЕАЗУНАЬЕК (Опоп), АССИНАЬЕК, ΌΙδΚυδ, П1§КНАЬЕК, КОТАНАЬЕК, СЕМШ1 (С1ахо8шйЬКйпе), 11ЛМ)П 1Л1.ЕН. ГСНАВАТОК, АЕКОНАЬЕК (ВоеПппуег 1п§е1йе1ш), ΊΛΥΙδΊ'Ι ВА.ВК ХсПеппу Р1ои§й), АЕКОЬГСЕК, ВКЕЕ2НАЬЕК, §ОЬ18 Жо\агП8). \1СШО1 ВА.ВК (М1а1), А1КМАХ, СУСЬОНАЬЕК (Теуа), СЕNυΑIК (А1ш1та11), ΝΒΧΤΒΡΙ (СЫея) и ΝΌ\ΌΒΙ/ΒΚ (А8ТА МеШса).
В одном из вариантов осуществления ингаляционное устройство включает средство для защиты состава от влаги, например, запечатанный блистер, такой как блистер из фольги, с подходящей изоляцией для предотвращения проникновения влаги. Такой вариант осуществления призван решить проблему поглощения влаги сухим порошком гликопирролата. Такие устройства известны, например, устройства СУКОНАЬЕК (УесШга) или ΌΙδΚυδ (О1ахо8шйЬК1ше).
Полагают, что особенно предпочтительным является прокалывание блистера посредством простого устройства, такого как СУКОНАЕЕК. Это устройство и этот способ были разработаны в УесШга и относятся к ингаляционному устройству для пероральной или назальной доставки лекарственных средств в форме порошка. Лекарственное средство в форме порошка хранят в полоске блистеров, где каждый блистер имеет прокалываемую крышку. Перед использованием ингалятора крышку блистера прокалывают, тем самым впуская внутрь воздушный поток, который захватывает дозу, содержащуюся в блистере, и направляет ее в дыхательные пути пациента через мундштук ингалятора. Такие блистеры с прокалываемыми крышками обеспечивают максимальную изоляцию. Напротив, в таких блистерных системах, как П18ки8, в которых крышки блистеров отделяются, более затруднительно поддерживать оптимальную изоляцию вследствие ограничений, которые накладывает необходимость отделения крышки.
В дополнительном варианте осуществления сухой порошковый состав, содержащий гликопирролат, хранят в упаковках, полученных из вещества, которое содержит менее чем 10% влаги, например менее чем 5% и, в частности, менее чем 3%.
Упаковка должна предотвращать проникновение влаги с тем, чтобы порошок был защищен от внешних источников влаги. Запечатанные блистеры из фольги представляют собой пример упаковки, которая предотвращает проникновение влаги.
В этом отношении предотвращение проникновения влаги из внешних источников можно поддерживать с применением дополнительной упаковки. Например, капсулы НРМС можно хранить в запечатанной упаковке, такой как дополнительный слой фольги.
В альтернативном варианте осуществления сухой порошковый состав распыляют из многодозового порошкового ингаляционного устройства, где порошок хранят в емкости, а не в индивидуальных упаковках. В таком варианте осуществления устройство должно обеспечивать повышенную защиту от влаги по сравнению с традиционными устройствами с емкостями. Например, устройство должно включать одно или несколько следующих приспособлений: запечатанную камеру-резервуар (например, содержащую уплотняющую прокладку для изоляции камеры-резервуара), пластиковые материалы, имеющие очень низкую проницаемость для влаги (для формирования стенок камеры-резервуара) и осушитель.
Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предоставлена фармацевтическая композиция, как определено в настоящем документе, содержащаяся в упаковке, которая дополнительно содержит инструкции для введения указанной композиции пациенту, нуждающемуся в средстве, понижающем частоту сердечных сокращений, или пациенту, который может нуждаться в средстве, понижающем частоту сердечных сокращений. Предпочтительно инструкции содержат указания по введению указанной композиции пациенту, страдающему от тахикардии или нуждающемуся в профилактике тахикардии.
Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предоставлена ингаляционная стандартная доза, как определено в настоящем документе, содержащаяся в упаковке, которая дополнительно содержит инструкции по введению указанной композиции пациенту, нуждающемуся в средстве, понижающем частоту сердечных сокращений, или пациенту, который может нуждаться в средстве, понижающем частоту сердечных сокращений. Предпочтительно инструкции содержат указания по введению указанной композиции пациенту, страдающему от тахикардии или нуждающемуся в профилактике тахикардии.
Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предоставлено ингаляционное средство доставки, как определено в настоящем документе, содержащееся в упаковке, которая дополнительно содержит инструкции по введению указанной композиции пациенту, нуждающемуся в средстве, понижающем частоту сердечных сокращений, или пациенту, который может нуждаться в средстве, понижающем частоту сердечных сокращений. Предпочтительно инструкции содержат указания по введению указанной композиции пациенту, страдающему от тахикардии или нуждающемуся в профилактике тахикардии.
Согласно дополнительному аспекту настоящего изобретения предоставлен способ лечения или профилактики состояния или нарушения, которое характеризуется повышенной частотой сердечных сокращений, такого как тахикардия, где указанный способ включает введение эффективного количества
- 12 025287 ингаляционной фармацевтической композиции, содержащей гликопирролат или его фармацевтически приемлемую соль, нуждающемуся в этом пациенту. Способ предпочтительно включает введение композиции пациенту, который также страдает от респираторного состояния, такого как состояние, выбранное из хронического обструктивного заболевания легких (СОРИ), астмы, кистозного фиброза (СР) и связанных заболеваний дыхательных путей.
Следующее исследование иллюстрирует изобретение.
Способ исследования (a) План исследования
Исследование представляет собой многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое перекрестное исследование этапа 11а с целью определения оптимальной дозы с применением четырех уровней бромида гликопиррония у пациентов с СОРИ. Для проведения исследования требовалось общее количество 40 пациентов.
Пациентов рандомизировали для получения однократной дозы 20, 125, 250 и 400 мкг бромида гликопиррония в восходящем порядке, где плацебо было рандомизировано среди 5 плановых визитов. Пациентов рандомизировали для получения лечения на день исследования 1 перед дозированием. Все дозы, включая плацебо, вводили посредством ΜίαΙ МопоЬа1ет.
Исследование состояло из периода скринирования, периода лечения, состоящего из пяти плановых визитов (разделенных периодами отмывания в 5-14-суток), и контрольного визита через 7-14 суток после последнего лечения и перед окончанием исследования.
(b) Хронометраж исследования
Пациенты осуществляли начальный доскрининговый визит для подписания формы информированного согласия (1СР), за которым следовал скрининговый визит для подтверждения пригодности. Доскрининговый визит и скрининговый визит объединяли, если пациент подписывал 1СР и не принимал никаких бронхолитиков в течение запрещенного периода перед проведением легочной функциональной пробы (РРТ). После скринингового визита пациентов рандомизировали в день исследования 1 перед дозированием.
Период лечения состоял из пяти плановых визитов (разделенных периодами отмывания в 5-14суток), во время которых пациенты получали однократные ингаляционные дозы бромида гликопиррония с применением ΜίαΙ МоиоЬа1ет, в восходящем порядке (20, 125, 250 или 400 мкг). Плацебо доставляли в случайном порядке (с применением ΜίαΙ МопоЬа1ет) в одном из пяти плановых визитов; последующие визиты продолжали со следующей из последовательности доз бромида гликопиррония по сравнению с той, которую ввели до применением плацебо.
В конце исследования пациентов просили нанести в клинику контрольный визит через 7-14 суток после последнего лечения. Затем пациенты прекращали участие в исследовании.
Каждый пациент должен был участвовать в исследовании в течение 8-10 недель.
Исследуемая группа
Исследуемая группа состояла их мужчин или женщин возрастом 40 лет, имеющих диагноз от легкого до умеренного СОРИ и отвечающих на лечение антихолинэргическими средствами. Ответную реакцию на антихолинэргическое лечение определяют как повышение РЕУ1, составляющее > 12% и по меньшей мере 150 мл после введения 80 мкг ипратропия бромида.
(ί) Число пациентов
Скринировали до 140 пациентов, и 40 пациентов завершали исследование.
Оценка числа пациентов, проходящих скринирование, была основана на более ранних исследованиях, где пациенты должны были демонстрировать восстановление, чтобы участвовать в исследовании. Эта информация указывала на то, что для получения одного подходящего пациента необходимо скринировать от 2 до 4 пациентов. Максимальное число подходящих пациентов, зарегистрированных для участия в исследовании, не определяли, поскольку не было известно, как много пациентов преждевременно прервут свое участие в исследовании.
Критерии отбора
Пациентов включали в исследование, если они удовлетворяли следующим критериям:
1. Мужчина или женщина, возраст 40 лет или более.
2. Имеют диагноз СОРИ (кашель, выделение мокроты, одышка и/или история подвергания факторов риска заболевания).
3. Курильщики или бывшие курильщики с анамнезом курения, составляющим по меньшей мере 10 пачко-лет.
4. Имеют РЕУ1 до ингаляции бронхолитика от 40% до 80% от расчетного нормального значения.
5. Имеют соотношение РЕУ1/РУС до ингаляции бронхолитика, составляющее < 70%.
6. Демонстрируют улучшение РЕУ1 на 12% или более и на по меньшей мере 150 мл после введения 80 мкг Атровента (ипратропия бромида), доставленного посредством спейсерного устройства.
7. Желают и могут получать лечение антихолинергическими средствами продолжительного действия во время исследования.
- 13 025287
8. Могут понять смысл исследования и подписать форму информированного согласия.
Критерии исключения
Пациентов исключали из исследования по любой из следующих причин:
1. Беременные или кормящие. Женщины, способные забеременеть, должны были использовать эффективный способ контрацепции в течение исследования и должны были продемонстрировать отрицательный тест на беременность перед получением тестируемого лекарственного средства.
2. Имели в анамнезе узкоугловую глаукому, гиперплазию предстательной железы или контрактуру шейки мочевого пузыря.
3. Имели серьезные сопутствующие сердечные, почечные, печеночные или метаболические заболевания.
4. Имели доказательства аллергии, аллергического ринита или, по мнению исследователей, страдали от астмы, а не от СОРИ.
5. Демонстрировали количество эозинофилов в крови > 600 мм3.
6. Получали лечение пероральными стероидами за 8 недель до скринирования или в течение 4 или более недель за 12 месяцев до скринирования.
7. Получали ингаляционные кортикостероиды или пероральный теофиллин, но не поддерживали стабильную дозировку за 4 недели до скринирования и не могли поддерживать стабильную дозировку в течение периода лечения.
8. Были чувствительными к антимускариновым средствам.
9. Испытывали необходимость в оксигенотерапии.
10. Имели инфекцию верхних дыхательных путей или имели обострения СОРИ, требующие лечения антибиотиками, за 6 недель до скринирования.
11. Принимали участие в любых других клинических испытаниях, подразумевающих введение экспериментального лекарственного средства, за 3 месяца до начала дозирования.
(ά) Исследуемое лечение
Применяемое лечение
Все пациенты получали лечение от 08:00 до 10:00. Некоторые пациенты получали лечение в то же время суток (+30 мин). Во время каждого визита пациенты получали однократную дозу бромида гликопиррония или плацебо, которую доставляли посредством ΜίαΙ Моиойа1ет. Каждая из применяемых доз (20, 125, 250 или 400 мкг) содержалась в одной капсуле. Место проведения исследования обеспечивали нужным количеством ΜίαΙ Моиойа1ет. Для доставки каждой дозы при каждом визите использовали новый ΜίαΙ Моиойа1ет.
В палате медицинская сестра помещала каждую капсулу в ΜίαΙ Моиойа1ет, предназначенный пациенту. Это делали непосредственно перед ингаляцией. Пациентов просили дважды вдыхать каждую капсулу через М|а1 Моиойа1ет.
(ίί) Описание экспериментального средства
Бромид гликопиррония предоставляли в форме белых непрозрачных твердых желатиновых капсулах размера 3, упакованных в алюминиевые упаковки. Капсулы предоставляли в четырех дозировках, содержащих 20, 125, 250 или 400 мкг бромида гликопиррония. В дополнение к бромиду гликопиррония эксципиент, содержащийся в капсуле, состоял из смеси лактозы и стеарата магния Ро\\ДегНа1е™.
Таблица 1. Получение экспериментального средства
Бромид гликопиррония/ Ромс1егНа1е™ (% м/м)
Масса содержимого капсулы
Описание средства
20 мкг 125 мкг 250 мкг 400 мкг
0, 08 0, 50 1, 60 1, 60
25, 0 25, 0 15, 6 25, 0
Также предоставляли плацебо, которое представляло собой белые непрозрачные твердые желатиновые капсулы размера 3, содержащие только неактивный состав Ро\\ДегНа1е™.
Капсулы бромида гликопиррония для ингаляции хранили при температуре ниже 25°С в сухом месте.
Выбор и интервалы приема доз для пациентов
Каждый пациент получал 20, 125, 250 и 400 мкг бромида гликопиррония в восходящем порядке с плацебо, случайным образом вставленным в последовательность из пяти визитов (т.е. одна доза на визит).
Все пациенты получали экспериментальное лекарственное средство от 08:00 до 10:00. Экспериментальное лекарственное средство вводили каждому пациенту приблизительно в одно и то же время (в пределах 30 мин) на каждые сутки исследования.
- 14 025287 (е) Анализы в рамках исследования
На каждые сутки исследования измеряли основные показатели жизнедеятельности, включая частоту сердечных сокращений (в течение 5 мин до измерения пациент находился в полусупинированном положении); артериальное давление; частоту дыхательных движений и температуру при каждом визите и перед получением экспериментального лекарственного средства, если применимо. Артериальное давление и частоту сердечных сокращений также измеряли через 45, 90 мин и 5, 10, 20 и 30 ч после лечения в дни исследования.
(Г) План статистического анализа
Результаты статистического анализа представлены в сводных таблицах и перечнях данных. Статистические тесты для оценки проводили с уровнем значимости 0,05 с применением двустороннего критерия.
Все анализы и классификацию данных проводили с применением 8А8® Уегкюп 6,12 на платформе РС. Непрерывные переменные приведены с размером выборки (η), средним значением, стандартным отклонением (80), минимальным значением, медианным значением и максимальным значением. Медианное, минимальное и максимальное значения приводили к тому же числу десятичных знаков, что и результаты, получаемые во время регистрации. Среднее значение приводили с одним дополнительным десятичным знаком, а стандартное отклонение приводили с двумя дополнительными десятичными знаками. Дискретные переменные приводили с числом и процентов пациентов.
Результаты
Результаты данного исследования приведены в табл. 2-4.
Все пациенты в период скринирования демонстрировали нормальную частоту сердечных сокращений. После окончания исследования наблюдалось дозозависимое снижение средней частоты сердечных сокращений через 5 ч после дозирования по сравнению с тестовым уровнем.
Через 10 ч снижение средней частоты сердечных сокращений по сравнению с тестовым уровнем было непостоянным, с самым сильным снижением, зарегистрированным для группы, получавшей 400 мкг, и составлявшим 6,4 удара в минуту.
Через 20 ч снижение средней частоты сердечных сокращений по сравнению с тестовым уровнем также было непостоянным, с самым сильным снижением, зарегистрированным для группы, получавшей 400 мкг, и составлявшим -5,6 удара в минуту.
Статистическая значимость была достигнута во временной промежуток от 45 мин до 10 ч, включая внутренние значения, по сравнению с плацебо (р < 0,05) для дозы 400 мкг.
Таблица 2. Основные показатели жизнедеятельности - частота сердечных сокращений (ударов в минуту)
Момент времени 2 0 мкг (N=45) 125 мкг (N=43) 250 мкг (N=41) 400 мкг (N=40) Плацебо (N=42)
Перед дозированием
η 45 42 41 40 41
Среднее 72, е 69, 3 70,8 72, 7 70, 6
ЗБ 11,73 10, 58 12, 16 11,01 10, 62
Минимальное 48 50 50 54 52
Медианное 72,0 68,0 68, 0 72, 0 70, 0
Максимальное 105 93 115 100 100
45 минут после
дозирования
η 45 42 40 40 41
Среднее 70,3 65, 5 65, 1 65, 4 68, 0
ЗБ 11, 65 9, 94 9, 44 9, 09 9, 82
Минимальное 49 50 48 52 52
Медианное 68,0 63,5 64, 0 65, 0 67, 0
Максимальное 113 88 90 91 87
- 15 025287 минут после дозирования
η 45 42 39 40 41
Среднее 72,5 67, 6 68 ,2 67, 1 71, 6
13, 61 10, 29 9, 65 10, 19 10, 68
Минимальное 51 47 51 50 50
Медианное 71,0 69, 0 69, 0 67, 5 70, 0
Максимальное 126 87 92 89 98
часов после дозирования
η 45 40 40 39 41
Среднее 72,8 70, б 68, 4 69, 7 72,2
3ϋ 11, 89 10, 89 10, 96 9, 61 11,46
Минимальное 48 48 53 49 53
Медианное 74,0 73, 0 68, 5 69, 0 72, 0
Максималь но е 95 96 97 87 109
Момент времени 2 0 мкг (N=45) 125 мкг (N=43) 250 мкг (N=41) 400 МКГ (N=40) Плацебо (N=42)
часов после дозирования
п 43 39 39 38 39
Среднее 69, 1 67, 0 66, 3 65, 7 68, 5
3Ό 10, 27 10, 47 10, 62 8, 96 10, 03
Минима л ь н о е 50 48 49 49 49
Медианное 68, 0 67,0 65, 0 65, 5 68, 0
Мак сималь ное 88 90 97 84 97
часов после дозирования
η 44 40 39 36 40
Среднее 68, 8 66, 4 66, 6 66, 7 68, 1
3Ό 9,76 9, 36 10, 04 8, 67 8,71
Минима л ь н о е 48 51 50 52 51
Медианное 69, 5 66, 0 65, 0 бб, 0 67, 5
Мак сималь но е 95 90 100 83 98
часов после дозирования
η 43 38 38 36 39
Среднее 69, 8 72, 1 70, 7 70, 9 71, 1
5Ό 10, 69 10, 46 11, 38 10, 52 9, 22
Минимал ь ное 42 55 47 42 42
Медианное 70,0 72, 0 71, 5 70, 0 71, 0
Максимальное 93 103 95 96 100
- 16 025287
Таблица 3. Основные показатели жизнедеятельности - частота сердечных сокращений (ударов в минуту) Изменения по сравнению с тестовым уровнем
Момент времени 2 0 мкг (N—45) 125 мкг (N=43) 250 мкг (N=41) 400 мкг (N=40) Плацебо (N=42)
Перед дозированием
η 45 42 41 40 41
Среднее 72,8 69, 3 70, 8 72,7 70, 6
5Ό 11,73 10, 58 12,16 11, 01 10, 62
Минимальное 48 50 50 54 52
Медианное 72,0 68,0 68, 0 72,0 70,0
Максимальное 105 93 115 100 100
Изменения от момента времени перед дозированием до 45 минут после дозирования
η 45 42 40 40
Среднее -2,5 -3,8 -4, 6 -7,4
5Ό 8, 61 5, 74 6, 05 7,23
Минимальное -16 -17 -20 -22
Медианное -2,0 -4,0 -4,5 -б, 5
-2,7 5, 72 -15 -3,0
Изменения от момента времени перед дозированием до 90 минут после дозирования
η 45 42 39 40 41
Среднее -0,2 -1,8 -1,7 -5, 7 0, 9
ЗИ 11, 82 6, 84 8, 12 9,29 7, 35
Минимальное -20 -15 -24 -27 -16
Медианное 0, 0 -2,0 -1, о -4,5 0, 0
Максимальное 50 19 20 12 16
Изменения от момента времени перед дозированием до 5 часов минут после дозирования
η 45 40 40 39 41
Среднее -0, 0 1, 2 -1, 4 -з, 1 1, 6
ЗИ 9, 35 7, 97 7, 31 9, 74 8, 39
Минимальное -20 -13 -22 -23 -18
Медианное 1, о 0, 5 0, 0 -4,0 2, 0
Максималь но е 19 22 13 22 19
- 17 025287
Момент времени 20 мкг (N=45) 125 мкг (N=43) 250 мкг (N=41) 400 мкг (N=40) Плацебо (N=42)
Изменения от момента времени
перед дозированием до 10 часов
минут после дозирования
η 43 39 39 38 39
Среднее -3, 4 -2,1 -3, 6 -6, 4 -2, 1
5Ώ 9, 27 10, 03 8, 48 8, 46 7, 26
Минимальное -26 -21 -26 -26 -18
Медианное -1< о -3,0 -4, 0 -5, 5 -3, 0
Максимальное 11 37 17 10 12
Изменения от момента времени перед дозированием до 20 часов минут после дозирования
η 44 40 39 36 40
Среднее -3, 6 -2,5 -3, 4 -5, 6 -2, 4
9, 23 8,91 7, 87 11,04 9, 40
Минимальное -29 -25 -22 -29 -20
Медианное -3,0 -1, 5 -4, 0 -4,5 -2, 0
Мак сималь но е 17 23 12 18 23
Изменения от момента времени перед дозированием до 30 часов минут после дозирования
η 43 38 38 36 39
Среднее -2,7 2, 8 1, о -1, 4 0, 3
5ϋ 8, 56 9, 31 8, 45 10, 19 8,27
Минимальное -24 -18 -21 -29 -20
Медианное -2,0 1,0 2, 5 0, 0 1/ о
Мак сималь но е 13 28 19 16 11
Таблица 4. Основные показатели жизнедеятельности - скорректированные средние значения для среднего изменения частоты сердечных сокращений (ударов в минуту) по сравнению с тестовым уровнем
Плацебо 2 0 мкг 125 мкг 250 мкг 400 мкг
Изменения от тестового уровня до 45 минут после дозирования
η Скорректированное среднее 95% СТ 41 - -2,328 (-4,09422, -0,56267) 45 -2,323 (-4,91033, 0,26356) 42 -2,854 (-5,07662, -0,63184) 40 -3,693 (-5,90752, -1,47803) 40 -7,052 (-9,88041, -4,22321)
Доза ν Плацебо
Разница 95% СТ р-значение 0, 005 (-3,07363, 3,03375) 0, 997 -0,526 (-3,33005, 2,27848) 0,712 -1,364 (-4,09076, 1,36209) 0,324 -4,723 (-8,02112, -1,42561) 0,005
Изменения от тестового уровня до 90 минут после дозирования
η Скорректирован- 41 45 42 39 40
ное среднее 1,272 0,033 -0,650 -0,763 -4,315
95% С1 (-0,74950, 3,29304) (-2,92902, 2,99540) (-3,20085, 1,90171) (-3,32741, 1, 80079) (-7,55658, -1,07293)
Доза ν Плацебо
Разница -1,239 -1,921 -2,035 -5,587
95% С1 (-4,76442, 2,28726) (-5,13729, 1,29462) (-5, 17883, 1,10867) (-9,36612, -1,80692)
р-значение 0,489 0,240 0,203 0,004
Примечание: Скорректированные средние значения и С1 подсчитаны посредством АЫОУА.
- 18 025287
Плацебо 2 0 мкг 125 мкг 250 мкг 400 мкг
Изменения от тестового уровня до 5
часов после дозирования
η 41 45 40 40 39
Скорректирован- 2,047 1,933 2,382 -0,586 -3,455
ное среднее (0,19190, 3,90181) 95¾ С1 (-0,79314, 4,65850) (-0,02094, 4,78474) (-2,91632, 1,74388) (-6,43492, -0,47462)
Доза ν Плацебо
Разница -0,114 0,335 -2,633 -5,502
95¾ С1 (-3,35614, 3,12779) (-2,66650, 3,33659) (-5,49990, 0,23375) (-8,97358, -2,02968)
р-значение 0, 945 0,826 0,072 0, 002
Изменения от тестового уровня до 90
часов после дозирования
η Скорректирован- 39 43 39 39 38
ное среднее 1,824 -0,126 -0,186 -4,657 -6,919
95¾ С1 (-3,86270, 0,21448) Доза ν Плацебо (-3,13166, 2,87986) (-2,84168, 2,46964) (-7,20022, -2,11286) (-10,1839, -3,65480)
Разница 1,698 1,638 -2,832 -5,095
95¾ С1 (-1,87535, 5,27177) (-1,73715, . 5,01331) (-5,98176, 0,31690) (-8,84274, -1,34775)
р-значение 0,349 0, 339 0, 078 0,008
Примечание: Скорректированные средние значения и С1 подсчитаны посредством АЫбУА.
Плацебо 20 мкг 125 мкг 250 мкг 400 мкг
Изменения от тестового уровня до 20
часов после дозирования
η 40 44 40 39 36
Скорректирован- -1,468 -4,339 -1,590 -1,858 -2,371
ное среднее (-3,20697, 0,27186) (-6,94011, -1,7382$) (-3,83515, 0,65493) (-4,05201, 0,33697) (-5,20811, 0,46674)
95% С1
Доза ν Плацебо
Разница -2,872 -0,123 -0,390 -0,903
95% С1 (-5,95884, 0,21556) (-2,96521, 2,72010) (-3,05829, 2,27836) (-4,15040, 2,34414)
р-значение 0,068 0,932 0,773 0,583
Изменения от тестового уровня до 30
часов после дозирования
η Скорректирован- 39 43 38 38 36
ное среднее 0,619 -0,880 2,796 1,436 0,475
95% С1 (-1,26084, 2,49824) (-3,74493, 1,98437) (2,29937, 5,29187) (-0,93038, 3,80168) (-2,55383, 3,50427)
Доза ν Плацебо
Разница -1,499 2,177 0,817 -0,143
95% С1 (-4,85467, 1,85672) (-0,92921 , 5,28305) (-2,09946, 3,73337) (-3,62665, 3,33970)
р-значение 0,379 0,168 0,581 0,935
Примечание: Скорректированные средние значения и С1 подсчитаны посредством АЫОУА.

Claims (49)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение гликопирролата или его фармацевтически приемлемой соли для получения ингаляционной фармацевтической композиции для понижения частоты сердечных сокращений.
  2. 2. Применение гликопирролата или его фармацевтически приемлемой соли для получения ингаляционной фармацевтической композиции для предотвращения повышенной частоты сердечных сокращений.
  3. 3. Применение по п.1 или 2, где пациент страдает от респираторного состояния, такого как состояние, выбранное из хронического обструктивного заболевания легких (СОРИ), астмы, кистозного фиброза (СР), и состояний, связанных с указанными заболеваниями дыхательных путей.
  4. 4. Применение по любому из пп.1-3, где пациент страдает от хронического обструктивного заболевания легких (СОРИ).
  5. 5. Применение по любому из пп.1-4 для лечения или профилактики состояния или нарушения, характеризующегося повышенной частотой сердечных сокращений, такого как тахикардия.
  6. 6. Применение по любому из пп.1-5, где пациенты страдают от фармацевтически индуцированной тахикардии.
  7. 7. Применение по п.6, где тахикардия индуцирована введением сальбутамола.
  8. 8. Применение по любому из пп.1-5, где пациенты страдают от тахикардии, не индуцированной фармацевтически.
  9. 9. Применение по п.8, где тахикардия индуцирована эндокринным нарушением.
  10. 10. Применение по любому из пп.1-9, где пациенты страдают от тахикардии, выбранной из группы, состоящей из желудочковой тахикардии, наджелудочковой тахикардии, фибрилляции предсердий, атриовентрикулярной узловой реципрокной тахикардии (ΑΥΝΚΤ), атриовентрикулярной реципрокной та- 19 025287 хикардии (ΑνΚΤ) и узловой тахикардии.
  11. 11. Применение по любому из пп.1-10, где пациент имеет частоту сердечных сокращений в покое, превышающую 90 ударов в минуту, превышающую 100 ударов в минуту, превышающую 110 ударов в минуту или превышающую 120 ударов в минуту.
  12. 12. Применение по любому из пп.1-11, где гликопирролат или его фармацевтически приемлемая соль содержит бромид гликопиррония.
  13. 13. Применение по любому из пп.1-12, где гликопирролат содержится в композиции в количестве от 10 до 500 мкг, таком как от 20 до 400 мкг.
  14. 14. Применение по п.13, где гликопирролат содержится в композиции в количестве 20 мкг.
  15. 15. Применение по п.13, где гликопирролат содержится в композиции в количестве 400 мкг.
  16. 16. Применение по любому из пп.1-15, где фармацевтическую композицию вводят один раз в сутки.
  17. 17. Применение по любому из пп.1-11, где фармацевтическая композиция дополнительно содержит один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.
  18. 18. Применение по любому из пп.1-16, где фармацевтическую композицию предоставляют в форме сухого порошкового состава.
  19. 19. Применение по п.18, где композиция дополнительно содержит средство для контроля силы, которое ослабляет связи между мелкими частицами порошкового состава, тем самым способствуя деагломерации при распылении порошка из порошкового ингалятора.
  20. 20. Применение по п.19, где указанное средство для контроля силы содержит стеарат металла или его производное, включая стеарилфумарат натрия или стеариллактат натрия.
  21. 21. Применение по п.15, где средство для контроля силы содержит стеарат металла, такой как стеарат цинка, стеарат магния, стеарат кальция, стеарат натрия или стеарат лития.
  22. 22. Применение по п.16, где средство для контроля силы содержит стеарат магния.
  23. 23. Применение по любому из пп.18-22, где композиция дополнительно содержит носитель.
  24. 24. Применение по п.23, где носитель содержит лактозу, такую как моногидрат лактозы.
  25. 25. Применение по п.24, где композиция содержит бромид гликопиррония и лактозу, такие как 1% (мас./мас.) бромида гликопиррония и 99% (мас./мас.) лактозы.
  26. 26. Применение по п.25, где композиция содержит бромид гликопиррония, лактозу и стеарат магния, такие как 1,05% (мас./мас.) бромида гликопиррония, 98,8% (мас./мас.) лактозы и 0,15% (мас./мас.) стеарата магния или 1% (мас./мас.) бромида гликопиррония, 98,8% (мас./мас.) лактозы и 0,2% (мас./мас.) стеарата магния.
  27. 27. Применение по любому из пп.1-26, где композиция дополнительно содержит одно или несколько дополнительных активных средств, выбранных из индакатерола и/или бета-агонист, такой как β2агонист, такой как формотерола фумарат.
  28. 28. Применение по любому из пп.1-26, где указанная композиция используется с бета-агонистом, таким как (/-агонист, в сопутствующем лечении пациента, страдающего от респираторного состояния.
  29. 29. Применение ингаляционной стандартной дозы, содержащей фармацевтическую композицию, включающую гликопирролат или его фармацевтически приемлемую соль, для лечения или профилактики тахикардии.
  30. 30. Применение по п.29, где указанная ингаляционная стандартная доза представляет собой капсулу, такую как прозрачная капсула.
  31. 31. Применение по п.29 или 30, где стандартная доза содержит капсулу, полученную с применением гипромеллозы (НРМС) или других целлюлоз или производных целлюлозы, которые не действуют как пластификатор.
  32. 32. Применение ингаляционного средства доставки для лечения или профилактики тахикардии, где указанное ингаляционное средство доставки содержит одну или несколько стандартных доз по любому из пп.29-31.
  33. 33. Применение по п.32, где средство доставки представляет собой ингалятор.
  34. 34. Применение по п.33, где средство доставки представляет собой порошковый ингалятор.
  35. 35. Применение по п.33, где средство доставки представляет собой дозирующий ингалятор под давлением.
  36. 36. Применение по п.33, где средство доставки представляет собой небулайзер.
  37. 37. Применение по любому из пп.33, 34, где устройство содержит средства для защиты композиции от влаги, такие как блистер из фольги.
  38. 38. Применение ингаляционной фармацевтической композиции, содержащей гликопирролат или его фармацевтически приемлемую соль, для снижения частоты сердечных сокращений в покое.
  39. 39. Применение по п.38, где пациенты страдают от респираторного состояния, такого как состояние, выбранное из хронического обструктивного заболевания легких (СОРЭ), астмы, кистозного фиброза (СР), и состояний, связанных с указанными заболеваниями дыхательных путей.
  40. 40. Применение по п.38 или 39, где частота сердечных сокращений остается пониженной в течение по меньшей мере 0,75 ч, по меньшей мере 1,5 ч, по меньшей мере 5 ч, по меньшей мере 10 ч, по меньшей
    - 20 025287 мере 20 ч или по меньшей мере 30 ч.
  41. 41. Применение по любому из пп.1-26, где фармацевтическая композиция содержится в упаковке, которая дополнительно содержит инструкции по введению указанной композиции пациенту, который нуждается в средстве, понижающем частоту сердечных сокращений, или который в ожидании потребности введения средства, понижающего частоту сердечных сокращений.
  42. 42. Применение по п.41, где инструкции предназначены для введения указанной композиции пациенту, страдающему от тахикардии или нуждающемуся в профилактике тахикардии.
  43. 43. Применение ингаляционной стандартной дозы по любому из пп.29-31, где ингаляционная стандартная доза содержится в упаковке, которая дополнительно содержит инструкции по введению указанной композиции пациенту, который нуждается в средстве, понижающем частоту сердечных сокращений, или который может нуждаться в средстве, понижающем частоту сердечных сокращений.
  44. 44. Применение по п.43, где инструкции предназначены для введения указанной композиции пациенту, страдающему от тахикардии или нуждающемуся в профилактике тахикардии.
  45. 45. Применение по любому из пп.32-37, где ингаляционная стандартная доза содержится в упаковке, которая дополнительно содержит инструкции по введению указанной композиции пациенту, который нуждается в средстве, понижающем частоту сердечных сокращений, или который в ожидании потребности введения средства, понижающего частоту сердечных сокращений.
  46. 46. Применение по п.45, где инструкции предназначены для введения указанной композиции пациенту, страдающему от тахикардии или нуждающемуся в профилактике тахикардии.
  47. 47. Способ лечения или профилактики состояния или нарушения, которое характеризуется повышенной частотой сердечных сокращений, такого как тахикардия, где указанный способ включает введение эффективного количества ингаляционной фармацевтической композиции, содержащей гликопирролат или его фармацевтически приемлемую соль, нуждающемуся в этом пациенту.
  48. 48. Способ по п.47, где композицию вводят пациенту, страдающему от респираторного состояния, такого как состояние, выбранное из хронического обструктивного заболевания легких (СОРЭ), астмы, кистозного фиброза (СР), и состояний, связанных с указанными заболеваниями дыхательных путей.
  49. 49. Применение гликопирролата или его фармацевтически приемлемой соли для понижения частоты сердечных сокращений.
EA201391275A 2011-03-04 2012-03-05 Применение гликопирролата для лечения тахикардии EA025287B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1103770.2A GB201103770D0 (en) 2011-03-04 2011-03-04 Novel use
GBGB1202256.2A GB201202256D0 (en) 2012-02-09 2012-02-09 Novel use
PCT/GB2012/050478 WO2012120284A1 (en) 2011-03-04 2012-03-05 Use of glycopyrrolate for treating tachycardia

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201391275A1 EA201391275A1 (ru) 2014-02-28
EA025287B1 true EA025287B1 (ru) 2016-12-30

Family

ID=45841526

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201391275A EA025287B1 (ru) 2011-03-04 2012-03-05 Применение гликопирролата для лечения тахикардии

Country Status (20)

Country Link
US (2) US20140080890A1 (ru)
EP (1) EP2680841B1 (ru)
JP (1) JP6129081B2 (ru)
KR (1) KR101853997B1 (ru)
CN (1) CN103501781B (ru)
AR (1) AR085616A1 (ru)
AU (1) AU2012226608B2 (ru)
BR (1) BR112013022523A2 (ru)
CA (1) CA2828640C (ru)
CL (1) CL2013002542A1 (ru)
EA (1) EA025287B1 (ru)
ES (1) ES2613754T3 (ru)
GE (1) GEP201706640B (ru)
IL (1) IL227972A (ru)
JO (1) JO3510B1 (ru)
MD (1) MD4369C1 (ru)
MX (1) MX356025B (ru)
TW (1) TWI536988B (ru)
WO (1) WO2012120284A1 (ru)
ZA (1) ZA201306130B (ru)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8815258B2 (en) 2009-05-29 2014-08-26 Pearl Therapeutics, Inc. Compositions, methods and systems for respiratory delivery of two or more active agents
DK2435024T3 (en) 2009-05-29 2016-10-24 Pearl Therapeutics Inc Compositions for the respiratory delivery of active agents and related methods and systems
AU2013100009B4 (en) * 2013-01-04 2013-03-14 Novartis Ag Treatment of chronic obstructive pulmonary disease
AU2013100007B4 (en) * 2013-01-04 2013-05-23 Novartis Ag System for treating chronic obstructive pulmonary disease
US20140275517A1 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Pearl Therapeutics, Inc. Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials
MX2017003080A (es) * 2014-09-09 2017-11-15 Vectura Ltd Formulacion que comprende glicopirrolato, metodo y aparato.
BR112017009315A2 (pt) * 2014-11-05 2017-12-19 Glenmark Pharmaceuticals Ltd composição de pó seco farmacêutico inalável, processo para preparar uma composição de pó seco farmacêutico inalável, e, método para tratar transtornos respiratórios.
US11229915B2 (en) 2015-09-09 2022-01-25 Vectura Limited Jet milling method
SI3248646T1 (sl) * 2016-05-25 2021-04-30 Claudia Mattern Dvodelni set surovca iz umetne snovi
PT109445B (pt) * 2016-06-08 2018-11-06 Hovione Farm Sa Co-cristais farmacêuticos cristalinos de brometo de glicopirrónio com lactose
EP3595631A1 (en) 2017-03-15 2020-01-22 Vectura Limited Method and formulation

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005107872A2 (en) * 2004-05-10 2005-11-17 Sosei R&D Ltd. Treating respiratory diseases with gycopyrrolate and analogues
WO2005107873A2 (en) * 2004-05-10 2005-11-17 Sosei R&D Ltd. Glycopyrrolate for treating childhood asthma
WO2008000482A1 (en) * 2006-06-30 2008-01-03 Novartis Ag Compositions of glycopyrronium salt for inhalation

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2956062A (en) 1959-02-26 1960-10-11 Robins Co Inc A H Esters of amino alcohols
BE718438A (ru) * 1967-08-23 1968-12-31
NL8104929A (nl) * 1980-11-12 1982-06-01 Alza Corp Anticholinergische preparaten, alsmede de bereiding en de toepassing ervan.
GB9501841D0 (en) 1995-01-31 1995-03-22 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
WO1998000109A1 (en) * 1996-07-01 1998-01-08 Sepracor, Inc. Methods and compositions for treating urinary incontinence using enantiomerically enriched (s,r)-glycopyrrolate
GB9808470D0 (en) * 1998-04-22 1998-06-17 Smithkline Beecham Plc Novel process and apparatus
KR20000013487A (ko) * 1998-08-10 2000-03-06 정주영 글리코피롤레이트를 유효성분으로 하는 근시예방 및 치료용 조성물
CA2347856C (en) 1998-11-13 2009-02-17 Jago Research Ag Dry powder for inhalation
GB9826284D0 (en) * 1998-12-01 1999-01-20 Rhone Poulence Rorer Limited Process
GB9826286D0 (en) 1998-12-01 1999-01-20 Rhone Poulence Rorer Limited Process
DE19921693A1 (de) * 1999-05-12 2000-11-16 Boehringer Ingelheim Pharma Neuartige Arzneimittelkompositionen auf der Basis von anticholinergisch wirksamen Verbindungen und ß-Mimetika
DE10136404A1 (de) * 2001-07-26 2003-02-20 Johannes Wohlrab Arzneiformulierung zur topischen Anwendung für die Therapie und Prophylaxe von Hyperhidrosis
CA2384922C (en) * 2002-05-03 2008-09-02 Purepharm Inc. Topical glycopyrrolate product for the reduction of sweating
GB0326632D0 (en) 2003-11-14 2003-12-17 Jagotec Ag Dry powder formulations
SI1718336T1 (sl) * 2004-02-06 2008-10-31 Meda Pharma Gmbh & Co Kg Nova kombinacija antiholinergika in beta mimetikov za zdravljenje respiratornih bolezni
GB0409703D0 (en) * 2004-04-30 2004-06-02 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions
US7923455B2 (en) 2005-01-28 2011-04-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments for the prevention or treatment of heart failure comprising administration of an anticholinergic
EP1894568A1 (en) 2006-08-31 2008-03-05 Novartis AG Pharmaceutical compositions for the treatment of inflammatory or obstructive airway diseases
GB0703999D0 (en) * 2007-03-01 2007-04-11 Astrazeneca Ab New combination 667
US20080260823A1 (en) * 2007-04-20 2008-10-23 Sciele Pharma, Inc. Orally disintegrating tablet comprising glycopyrrolate for treating sialorrhea
US20100055045A1 (en) 2008-02-26 2010-03-04 William Gerhart Method and system for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized anticholinergic administrations
WO2010144628A2 (en) 2009-06-09 2010-12-16 Elevation Pharmaceuticals, Inc. Treatment of chronic obstructive pulmonary disease with nebulized beta 2-agonist or combined nebulized beta 2-agonist and anticholinergic administration

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005107872A2 (en) * 2004-05-10 2005-11-17 Sosei R&D Ltd. Treating respiratory diseases with gycopyrrolate and analogues
WO2005107873A2 (en) * 2004-05-10 2005-11-17 Sosei R&D Ltd. Glycopyrrolate for treating childhood asthma
WO2008000482A1 (en) * 2006-06-30 2008-01-03 Novartis Ag Compositions of glycopyrronium salt for inhalation

Also Published As

Publication number Publication date
CA2828640C (en) 2017-01-03
MD20130069A2 (ru) 2014-03-31
KR20140020950A (ko) 2014-02-19
MX2013009838A (es) 2016-09-27
ZA201306130B (en) 2014-04-30
IL227972A0 (en) 2013-09-30
EA201391275A1 (ru) 2014-02-28
US20160143880A1 (en) 2016-05-26
JP2014514271A (ja) 2014-06-19
CA2828640A1 (en) 2012-09-13
EP2680841B1 (en) 2016-12-28
BR112013022523A2 (pt) 2016-11-29
TW201247198A (en) 2012-12-01
EP2680841A1 (en) 2014-01-08
NZ614603A (en) 2016-01-29
MD4369C1 (ru) 2016-04-30
AU2012226608A1 (en) 2013-09-12
US20140080890A1 (en) 2014-03-20
ES2613754T3 (es) 2017-05-25
CN103501781A (zh) 2014-01-08
CL2013002542A1 (es) 2014-07-11
WO2012120284A1 (en) 2012-09-13
MX356025B (es) 2018-05-09
KR101853997B1 (ko) 2018-05-02
AR085616A1 (es) 2013-10-16
CN103501781B (zh) 2016-10-26
MD4369B1 (ru) 2015-09-30
GEP201706640B (en) 2017-03-27
IL227972A (en) 2017-06-29
JP6129081B2 (ja) 2017-05-17
TWI536988B (zh) 2016-06-11
US10695321B2 (en) 2020-06-30
AU2012226608B2 (en) 2015-11-26
JO3510B1 (ar) 2020-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA025287B1 (ru) Применение гликопирролата для лечения тахикардии
EP1755555B1 (en) Methods for preparing dry powder compositions of glycopyrrolate
EP1617820B1 (en) Dry power inhaler devices and dry power formulations for enhancing dosing efficiency
KR20140041699A (ko) 우메클리디늄 및 코르티코스테로이드를 포함하는 조합물
AU2002334126B2 (en) Pharmaceutical combinations comprising salmeterol and fluticasone proprionate for the treatment of asthma
US20040136918A1 (en) Pharmaceutical formulations
JP2004507494A (ja) サルメテロールとプロピオン酸フルチカゾンとの合剤の使用
JP7280627B2 (ja) 慢性閉塞性肺疾患の急性増悪の処置における３－［５－アミノ－４－（３－シアノベンゾイル）－ピラゾール－１－イル］－ｎ－シクロプロピル－４－メチルベンズアミドの使用
NZ614603B2 (en) Use of glycopyrrolate for treating tachycardia
JP2004500436A (ja) 呼吸器用組成物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment