NL8104929A - Anticholinergische preparaten, alsmede de bereiding en de toepassing ervan. - Google Patents

Description

¢-., - ' " j * -1-

Anticholinergische preparaten, alsmede de bereiding en de toepassing ervan.

De onderhavige uitvinding heeft betrekking op anticholinergische preparaten, de bereiding en de toepassing van anticholinergische stoffen in de vorm van parenteraai toepasbare therapeutische systemen, die deze stoffen continu afgeven,'voor de behandeling van hyperaciditeit 5 en ulcusziekten.

Het is bekend, dat men voor de behandeling van hyperaciditeit en ulcusziekten anticholinergisch werkzame stoffen oraal kan toedienen.

Volgens de nieuwste druk van het leerboek "The Pharmacological Basis of Therapeutics"van L.S. Goodman en A. Gilman (Mac Millan Publ. Co., 10 Inc. New York, 1980, 6e druk) beinvloeden musearine-achtige cholinerg-blokkerende stoffen van het atropine-type en ook het scopolamine-type de maagzuursekretie. Er wordt echter op gewezen, dat slechts verhoudingsgewijze hoge doseringen werkzaam zijn. Volgens deze thans geldende opvatting zijn dagdoseringen, die tot de subtoxische grenzen reiken, 15 voor de remming van de maagzuursekretie vereist. Bijvoorbeeld zijn bij toepassing van scopolamine doseringen van 1 mg en meer noodzakelijk om de gewenste maagzuursekretie bij de mens te remmen. Dergelijke hoge doseringen veroorzaken echter bijna steeds aanzienlijke bijwerkingen, zoals bijvoorbeeld droogheid van de mond, storingen bij het zien, foto-20 fobie, versnelling van de pols en storingen bij het af voeren van de urine. K.3. Ivey, Gastroenterology 68, (1975) 154-166 komt na het doorzien van ongeveer 400 publicaties over de toepassing van anticholi-nergica bij de ulcusziekte tot dezelfde conclusie. De optredende bijwerkingen zijn zo onverdraaglijk, dat vele patiënten de behandeling niet 25 een vrij lange tijd dulden.

Volgens onderzoekingen van M. Feldman c.s. (N. Engl. 3. Med. 297, (1977) 1427-1430 wordt de tot dusverre algemeen ingenomen mening, dat een remming van de maagzuursekretie slechts door zeer hoge doseringen van een toegediend parasympatholyticum bereikt kan worden, overigens 30 in twijfel getrokken. De hiervoor vermelde auteurs stelden vast, dat een lage dosis (15 mg) propantheline, de door voedselopname teweeggebrachte maagzuursekretie bij patiënten met ulcus duodeni in gelijke mate remt, als een subtoxische dosis van 48 mg. Voorts werd vastgesteld dat deze lagere dosis propantheline in combinatie met een -receptor-antagonist, 35 zoals bijvoorbeeld cimetidine, de zuursekretie sterker remde dan bij de geneesmiddelen alleen. Dit concept vond vanwege de niet zekere 8104929 '4 -2- \ aktiviteit zelfs bij relatief hoge doses geen verbreide toepassing.

Verrassenderwijze werd nu vastgesteld, dat bij toepassing van anticholinergische stoffen in de vorm van parenteraal toepasbare therapeutische systemen, die deze anticholinergische stoffen continu afgeven, 5 de maagzuursekretie werkzaam wordt geremd, waarbij de ongewenste bijwer-. kingen teruggedrongen of totaal verdrongen worden. Therapeutische systemen, die een continue afgifte van werkzame stof mogelijk maken, kunnen trans- of intradermaal, subcutaan of ook intramuskulair worden tpegepast.

10 De uitvinding betreft in het bijzonder de toepassing, van anti cholinergische stoffen in de vorm van transdermale therapeutische systemen bij aanwezigheid of afwezigheid van zuurremmende stoffen, zoals bijvoorbeeld antacida en/of H^-receptor-antagonisten voor de remming van de maagzuursekretie.

15 De uitvinding betreft in het bijzonder de toepassing van anti cholinergische stoffen van het atropinetype in de vorm van transdermale therapeutische systemen bij aanwezigheid of afwezigheid van zuurremmende stoffen, zoals bijvoorbeeld antacida en/of H^-receptor-antagonisten voor de remming van de maagzuursekretie.

20 1° het bijzonder betreft de uitvinding de toepassing van scopol amine als anticholinergicum in de vorm van transdermale therapeutische systemen bij aanwezigheid of - afwezigheid van antacida en/of ook W^-receptor-antagonisten voor de remming van de maagzuursekretie.

V

In het bijzonder betreft de· uitvinding de toepassing van scapol- 25 aminebase als anticholinergicum in de vorm van transdermale therapeutische systemen voor de remming van de maagzuursekretie.

Anticholinergics, die ook parasympatholytica, antimuscarinica of ook cholinolytica genoemd worden, behoren in de klasse van de neutrope of ook atropine-achtige spasmolytics.

30 Anticholinergica, die onder andere bijvoorbeeld voor de remming van de maagzuursekretie bij toepassing van een therapeutisch systeem, dat de werkzame stof continu afgeeft, tot toepassing komen, zijn door G. Erhardt en H. Ruschig, Arzneimittel, band 2, bladzijden 75-79 (1972) beschreven. Van bijzondere betekenis komen echter als werkzame stoffen 35 verbindingen van het atropinetype, zoals bijvoorbeeld atropine, homatro-pine, scopolamine, benzotropine en etybenzatropine en hun therapeutisch werkzame zouten voor de remming van de maagzuursekretie bij toepassing van een therapeutisch systeem, die de werkzame stof continu afgeeft, in ' aanmerking. Als andere anticholinergica van bijzondere betekenis kunnen 8104929 -3- * « ook bijvoorbeeld het oxyfeencyclimine, glycopyrrolaat, poldine, propantheline, isopropamide en clidinium en hun therapeutisch werkzame zouten toegepast worden.

De antacida en/of F^-receptor-antagonisten kunnen oraal of ook 5 de F^-receptor-antagonisten tezamen met de anticholinergica, toegediend worden.

Als F^-receptor-antagonisten kunnen stoffen worden toegepast, die een sterk remmende werking op de met histamine teweeggebrachte maagsap-sekretie bezitten. Als F^-receptor-antagonisten komen bijvoorbeeld -10 ranitidine, metiamide, buriamide, tiotidine en in het bijzonder cimetidine en hun therapeutisch werkzame zouten in aanmerking.

Als antacida kunnen bijvoorbeeld de door B. en H.F1. Flelwig (Moderne Arzneimittel, 5e druk, blz. 650-665, 1980) beschreven preparaten worden toegediend. In het bijzonder kunnen metaalzouten, zoals bijvoor-15 beeld alkalimetaal-, aardalkalimetaal- en ook metaalzouten uit groep III van het periodieke systeem worden toegepast. Van bijzondere betekenis zijn bijvoorbeeld de natrium-, calcium- of magnesiumcarbonaten, resp.

-waterstofcarbonaten of ook aluminiumsilicaten. Er kunnen ook andere door hydrolyse, een aluminiumhydroxidefilm gevende komplexe dubbel-20 silicaten, bijvoorbeeld natriumaluminiumsilicaat, worden toegepast.

Als andere zuurremmende stoffen kunnen pepstatine of ook cyto-protektieve stoffen, zoals bijvoorbeeld verschillende prostaglandinen, bijvoorbeeld PGE2 of ook 16,16-dimethyl-PGE2, worden toegepast.

De hiervoor vermelde therapeutische systemen, die bijvoorbeeld 25 trans- of intradermaal, subcutaan of ook intramusculair worden toegepast, maken een continue afgifte van de werkzame stof met gedefinieerde snelheid en duur mogelijk. De vermelde therapeutische systemen kunnen volgens de uitvinding ook voor de continue afgifte van mengsels van werkzame stoffen worden toegepast.

30 De transdermale therapeutische systemen regelen de afgifte van de werkzame stof aan het oppervlak van de gave huid. De snelheid van de afgifte ligt daarbij wezenlijk beneden het maximale opnamevermogen van de huid. De werkzame stof diffundeert door de epidermis en komt via de capillairen in de kringloop.

35 Intradermale systemen worden onmiddellijk onder de epidermis en subcutane systemen onder de dermis bijvoorbeeld volgens het Amerikaanse octrooischrift 3.625.214 als implantaat, toegepast en geven de werkzame stof, gestuurd door de biologische afbraak, continu aan de kringloop af.

8104929 -4- ·* ·*.

Voorts kunnen ook systemen ónder toepassing van biologisch afbreekbare polymeren, die een continue afgifte van de werkzame stof regelen, bijvoorbeeld volgens het Belgische octrooischrift 837-935, intramusculair worden toegepast.

5 Bij voorkeur past men echter de therapeutische systemen toe, die de werkzame stof transdermaal continu kunnen afgeven.

Als transdermale therapeutische systemen kunnen, afhankelijk van de toepassing van de verschillende in aanmerking komende anticholiner- gische stoffen, bijvoorbeeld de in de. Amerikaanse octroorschriften 10 3.598.122, 3.598.123, 3.797.494· en 4.060.084 beschreven, bij voorkeur het in het Duitse "Offenlegungsschrift" 2.604.718 resp. in de Amerikaanse octrooischriften 4.031.894 en 4.262.003 beschreven transdermale therapeutische systeem worden toegepast, waarbij de toepassing volgens de uitvinding niet tot deze in de octrooischriften of in het "Offen- 15 legungsschrift" beschreven transdermale, therapeutische systemen beperkt is. Het transdermale therapeutische systeem volgens het Duitse "Offenlegungsschrift" 2.604.718 is een therapeutisch preparaat in de vorm van een pleisterachtige laag, die anticholinergische stoffen, zoals bijvoorbeeld scopolaminebase bij aanwezigheid of afwezigheid van een 20 H^-receptor-antagonist transdermaal in een stootsgewijze beginhoeveel-ά 2 heid van 10 tot 200 ^ug/cm huid afgeeft en daardoor de concentratie aan werkzame stof in het plasma snel op een waarde brengt, waarbij deze zonder de reeds hiervoor vermelde onaangename bijwerkingen de maagzuur- sekretie remt en vervolgens in een hoeveelheid van 0,3 tot 15 ^ug/h 25 vrijmaakt, zodat het gehalte werkzame stof in het plasma nagenoeg constant in stand gehouden blijft. In de meeste gevallen ligt de aanvangs- stoot in het trajekt van 50 - 150 .ug van.een anticholinergische stof, 2 zoals bijvoorbeeld scopolamine, per cm behandelde huid.

De concentratie van scopolamine in het plasma kan met de concen-30 tratie van het vrije scopolamine in de urine in samenhang gebracht worden. Het blijkt, dat een middelmatige uitscheidingssnelheid in de urine van ongeveer 0,5 juq vrij scopolamine per uur in het algemeen overeenkomt met een therapeutisch gehalte in het plasma. Ook is echter gebleken, dat deze snelheid aan een ongeveer 5-voudige biologische 35 variatie onderhavig is. Daarom ligt de snelheid in het trajekt - van ongeveer 0,1 tot ongeveer 2,5 ^ug/h afhankelijk van het afzonderlijke individu.

De grondslag voor de volgende, in hoofdzaak constante afgifte-snelheid in het doseringsprogramma ligt daarin, voor zover nodig de 8104929 * Μ -5- stoot van de werkzame stof te ondersteunen, wanneer voldoende scopolamine wordt toegevoegd om de hiervoor aangegeven therapeutische hoeveelheid in het plasma te bereiken en dit gehalte zolang mogelijk in stand te houden. Daaruit volgt, dat de toediening met constante snelheid 5 zo lang zal aanhouden als de therapie dit vereist. In deze samenhang geeft een totale hoeveelheid (met inbegrip van de stoot) van 0,1-2,5 mg scopolamine, die overeenkomstig het hiervoor aangegeven dosisprogramma wordt toegediend, een therapeutische werking van meer dan ongeveer 3 uren tot 7 dagen. Daaruit volgt ook,.dat de constante toedieningssnelheid 10 kan variëren, afhankelijk van het lichaamsgewicht (plasmavolume) van de patient. In dit verband ligt de snelheid in de meeste gevallen in het trajekt van 1-15 ^ug/h voor volwassenen en 0,5 - 10 jiig/h voor kinderen.

De laag kan uit een laminaat van meer lagen bestaan, dat van 15 boven af gezien uit de volgende vier lagen is samengesteld: a) een beschermende achterkant; b) een gelachtig minerale olie-polyiso-buteen-werkzame stof-reservoir met de werkzame stof, die de bron voor de constante dosering voorstelt; c) een semipermeabel membraan, die de constante afgiftesnelheid ten dele regelt en d) een gelachtige minerale 20 olie-polyisobuteen-werkzame stof-kleeflaag, die als bron voor de aanvankelijke stootdosis dient, alsmede uit kleefmiddelen, waarmee de laag op de huid bevestigd wordt.

BJj voorkeur past men voor de deklaag a) een laminaat toe uit polymeerfoelie en een metaalfoelie zoals bijvoorbeeld een aluminiumfoelie.

25 Polymeren, die voor deze laag kunnen worden toegepast, zijn bijvoorbeeld polyetheen met hoge en lage dichtheid, polypropeen, polyvinylchloride en polyethyleentereftalaat.

In het gelachtige minerale olie-polyisobuteen-werkzame stof-reservoir b) is de scopolaminebase ten dele opgelost en ten dele niet 30 opgelost homogeen in het gelvormige mengsel van minerale olie met een viskositeit van ongeveer 10 - 100 cP bij 25°C en een polyisobuteen gedispergeerd. Deze minerale olie-polyisobuteen-mengsels zijn uitstekende hechtmiddelen en dienen bovendien ervoor om de pleisterachtige laag bijeen te houden. De minerale olie wordt bijvoorbeeld als drager voor de 35 scopolaminebase toegepast, die een beperkte oplosbaarheid in de minerale olie (ongeveer 2 mg/ml) bezit. De relatieve hoeveelheden in de reservoir-laag worden zodanig gekozen, dat de minerale olie in hoofdzaak gedurende de totale afgiftetijd van de pleisterachtige laag met de base verzadigd is.

8104929 -6-

De volgende laag van het uit meer lagen bestaande laminaat is een semipermeabele (microporeuze) laag c), waarvan de poriën met de hiervoor beschreven minerale olie gevuld zijn, en die de snelheid, waarmee de scopolaminebase aan de huid wordt afgegeven, stuurt. De doorstroming 5 van scopolamine door de semipermeabele laag en het laagtrajekt van het membraan moeten zodanig worden gekozen, dat het scopolamine uit de reservoirlaag in hoofdzaak met constante snelheid in het trajekt van 0,3 - 15 ^ug/h aan de huid wordt afgegeven, nadat het transdermale therapeutische systeem op de huid is aangebracht. Het semipermeabele 10 membraan wordt uit polymere materialen bereid, waardoor de werkzame stof door middel van diffusie kan gaan. Polymeren, die voor dergelijke membranen kunnen worden toegepast, zijn bijvoorbeeld polypropeen, polycarbo-naten, polyvinylchloride, celluloseacetaat, cellulosenitraat, poly-acrylonitraat en organopolysiloxanrubber.

15 De als hechtlaag aangeduide laag d) van het laminaat bestaat in hoofdzaak uit dezelfde bestanddelen zoals de beschreven laag b) en bevat ook als werkzame stof de scopolaminebase, die voor de stootdosering bij het begin van de toepassing van het systeem verantwoordelijk is. Met behulp van de sterk hechtende laag d) wordt de pleisterachtige laag op 20 de huid bevestigd, nadat de aftrekbare beschermingslaag onmiddellijk voor de toepassing is verwijderd.

De volgens de uitvinding beschreven therapeutische systemen, die de anticholinergische werkzame stoffen bij aanwezigheid of afwezigheid van antacida en/of Hg-receptor-antagonisten continu afgeven, kunnen voor 25 de remming van de maagzuursekretie bij akute gastritis of bij ulcusziekten in de maag of dunne darm (Duodenum) worden toegepast·, zonder dat het tot onaangename parasympathologische bijwerkingen, zoals bijvoorbeeld droogte · van de mond, storingen bij het zien, fotofobie, versnelling van de pols en storingen bij het af voeren van de urine moet komen.

30 PGE2 als zuurremmende stof wordt in een dosis van 0,1 tot 0,3 mg toegepast, waarbij deze dosis een- tot zesmaal wordt toegediend, zodat de dagelijkse dosis bij 0>1 tot 9,0 mg ligt.

H2-receptor-antagonisten worden in doses van 25 mg tot 250 mg toegepast. In het algemeen worden H2-receptor-antagonisten een- tot 35 zesmaal per dag oraal toegediend, zodat de dagdosis tussen 25 mg en 1500 mg ligt.

Antacida worden in doses van 25 mg tot 500 mg een- tot zesmaal oraal toegediend, zodat de dagdosis tussen 25 mg en 3000 mg ligt.

In verband met de transdermale toepassing van scopolamine ver-40 minderen de hiervoor aangegeven waarden bij patiënten, die op scopolamine 8104929 -7- reageren.

De transdermale doses van een anticholinergicum, bijvoorbeeld scopolamine, blaken werkzaam te zijn in een trajekt van 0,05 to 25 ^ug/h bij gemeenschappelijke orale of ook parenterale toepassing met een hiervoor aangegeven zuurremmende stof.

5 De voor de transdermale toepassing vereiste medicinale verbanden worden als volgt vervaardigd: a) een oplossing van 29,2 delen polyisobuteen met groot molekuul gewicht (Vistanex MML-100, gemiddeld door viskositeitsmeting bepaald molekuul gewicht 1.200.000), 36,5 delen polyisobuteen met laag molekuul gewicht 10 (Vistanex LM-MS door viskositeitsmeting bepaald gemiddeld molekuul gewicht 35.000), 58,4 delen minerale olie (10 cP bij 25°C), 15,7 delen scopolaminebase en 860,2 delen chloroform wordt op een ongeveer 65^um dikke deklaag uit een aluminiumpolyethyleentereftalaatlaminaat (MEDPAR) gegoten, waarbij een scopolaminebase-reservoir-laag met een dikte van 15 ongeveer 50^um ontstaat. Een combinatie van hechtmiddellaag en aftrekbare laag wordt op soortgelijke wijze vervaardigd, doordat op een met polysiloxan behandelde aluminium-polyetheen-polyethyleen^tereftalaat-foelie met een dikte van 200^um een oplossing van 31,8 delen van het polyisobuteen met groot molekuul gewicht, 39,8 delen van het polyiso-20 buteen met laag molekuul gewicht, 63,6 delen van de minerale olie, 4,6 delen van de scopolaminebase en 860,2 delen chloroform wordt gegoten. De ontstaande contact-hechtmiddel-laag heeft een dikte van ongeveer 50^um.'

De, zoals hiervoor beschreven, vervaardigde combinatie van dek-25 laag en reservoirlaag wordt dan op een zijde van een microporeus poly-propeenmembraan met een dikte van 25^um (Celgard 2400), verzadigd met minerale olie, en de hiervoor beschreven laag uit hechtmiddel en aftrekbare beschermingslaag op de andere zijde op het membraan gebracht.

2

Ronde, schijfvormige stukken met een grootte van 1 cm worden uit het 30 ontstaande laminaat van vijf lagen gevormd. Elk van deze lagen maakt 2 aanvankelijk 130 tot 150,um/cm scopolamine vrij en vervolgens wordt met 2 in hoofdzaak constante snelheid 3 tot 3,5 yum/cm /h vrijgemaakt, b) Een oplossing van 22,3 delen polyisobuteen met groot molekuul gewicht, zoals bij a), 26 delen polyisobuteen met laag molekuul gewicht, 35 zoals bij a), 44,9 delen minerale olie (66 cP bij 25°C), 12,8 delen scopolaminebase, 8,8 delen dimethyllaurylamide en 835,2 delen chloroform werd op de in a) beschreven deklaag gegoten, waarbij een scopolaminebase-reservoir-laag met een dikte van ongeveer 50^um ontstond.

8104929 -8-

Een combinatie uit hechtmiddellaag en aftrekbare beschermingslaag werd op soortgelijke wijze vervaardigd door het gieten van een oplossing van .23,5 delen van het isobuteen met groot molekuul gewicht, 29,5 delen van het isobuteen met laag molekuul gewicht, 47,6 delen van de minerale 5 olie,. 7,8 delen scopolaminebase, 9,0 delen dimethyllaurylamide en 882,6 delen chloroform op de in a) beschreven met polysiloxan behandelde polyethyleentereftalaatfoelie. De ontstaande contactlaag had een dikte van ongeveer 50^um.

De hiervoor beschreven deklaag-reservoir-combinatie werd ver- 10 volgens op een zijde van een microporeus polypropeenmembraan met een dikte van 25yum (Celgard 2400), dat met de minerale olie was verzadigd, gebracht en de hiervoor beschreven hechtmiddel-beschermingslaag-combi- natie werd op de andere zijde van het membraan aangebracht. Er werden 2 ronde, schijf vormige stukken met een grootte van 4· cm uit het ontstaande 15 laminaat van vijf lagen gestanst. Elke laag is zodanig gevormd, dat zjg bij het begin 125 ,ug/cm scopolamine af geeft en vervolgens met een in 2 hoofdzaak constante snelheid 2 yug/cro /h scopolamine afgeeft.

c) Medicinale lagen worden zoals onder a) beschreven vervaardigd, waarbij echter de aftrekbare hechtmiddellaag uit een met polysiloxan 20 behandelde polyethyleentereftalaatfoelie met een dikte van 127 ,um 2 bestaat en het laagoppervlak 2,5 cm bedraagt. In vitro proeven laten zien, dat deze medicinale lagen bij de eerste stoot binnen de eerste twee uren 200yug en in de daarop volgende 72 uren 10^ug/h afgeven.

De uitvinding wordt door de volgende, niet beperkende voor-25 beelden nader toegelicht. Onder delen worden, wanneer niets anders is . aangegeven, steeds gewichtsdelen verstaan. Temperaturen worden in graden Celcius aangegeven.

VOORBEELD I

Oonge, gezonde proefpersonen worden aan een lichamelijk onderzoek 30 onderworpen, waarbij de lichamelijke toestand, de hematologie, de bloed-chemie en de urine toestand worden vastgesteld. De proefpersoon mag een week voor en gedurende de proefduur geen andere medicamenten innemen om de resultaten van het onderzoek niet te vervalsen. De gebruikelijke levenswijze mag tijdens de studie niet veranderd worden en excessen van 35 elk type moeten vermeden worden.

8104929" -9- *

TABEL A

Werking van TTS-scopolamine op de basale maagzuursekretie.

Tj^Jd HC1 (mval/1) Proef-versus ^ x + s waarde vooraf vóór TTS-scopolamine 53 + 13 op de tweede dag tijdens 31 _+ 15 xx TTS-scopolamine_~_ 5 2 dagen na TTS-scopolamine 22 + 20 x 1) verbonden t-proef; n = 8 proefpersonen x = p < 0,05 xx - p < 0,01 B# 8 vrijwillige gezonde proefpersonen wordt gedurende 4-8 uren 10 scopolaminebase volgens het beschreven transdermale therapeutische systeem postaurikulair toegepast.

Voor het begin van het onderzoek, alsmede op de tweede en op de vierde dag van het lopende onderzoek wordt de zuursekretie (HC1 en volume) basaal volgens Lindenschmid c.s., Zschr. Gastroenterologie 17, 15 (1979) 820-826, bepaald.

De maagzuursekretie wordt met intervallen van 10 minuten door continu afzuigen verzameld. De afgescheiden hoeveelheid zoutzuur wordt door middel van titratie van een monster van 5 ml tegen 0,1-n natronloog bepaald.

20 Dagelijks worden van de proefpersonen bijwerkingen op een schaal van 100 mm geregistreerd. Bloeddruk, pols en pupilgrootte worden op de dag 0, 2 en 4 geregistreerd.

Aan de hand van de bijgevoegde tabel A kan worden aangetoond, dat de zuursekretie bij toepassing van TTS-scopolamine aanzienlijk af neemt.

25 VOORBEELD II

Medicinale pleisters (verbanden) worden achter het oor (postaurikulair) van 5 volwassen, mannelijke aan het Duodenalulcus zieke patiënten in de leeftijd van 21 tot 40 jaren na het verwijderen van de aftrekbare hechtfolie aangebracht. Een onderzoek gedurende een periode 30 van 48 uren onder toepassing van een placebo of van scopolamine bevattende pleisters in alternerende nachten wordt ingeleid.

Op de middag, voor het begin van het onderzoek, wordt het huidoppervlak achter het oor schoongemaakt en van een scopolamine of 8104929 -10 r placebo, bevattende pleister voorzien. Een uur later wordt een standaardmaaltijd gebruikt. Vier uren later wordt bij de patient een maagsonde ingebracht en 1 uur daarna nemen de patiënten wederom een standaard maaltijd, .Vanaf dit tijdstip tot de eerstvolgende morgen wordt geen verder 5 voedsel, alleen water gebruikt.

Vijf uren na de laatste maaltijd wordt de maaginhoud afgezogen en verwijderd. In de volgende negen uren wordt per uur de maagzuursekretie door middel van een zuigpomp verzameld. 5 ml van het telkens per uur verzamelde monster wordt voor pH-metingen en voor de zuurbepaling door 10 middel van titratie met 0,1-n natronloog tot de pH-waarde 7 (neutraal) toegepast, De titratie wordt onder toepassing van een automatische titreerinrichting uitgevoerd. De bij de pH-metingen toegepaste electroden worden na elke bepaling weer tegen standaard bufferoplossingen geijkt.

De proefresultaten van de twee opeenvolgende nachten worden door 15 'de per uur vastgestelde gemiddelde uitscheiding aan zuur in millimol/h en de per uur vastgestelde gemiddelde waterstofionenconcentratie in millimol/1 aangegeven. Voor de statistische analyse wordt de volgens Wilcoxon aangeduide "Rank-proef" toegepast. Daarbij wordt vastgesteld, dat de gemiddelde zuuruitscheiding per uur van 6,8 _+ 1,8 mmol/h bij 20 placebotoepassing in de nacht tot de gemiddelde zuuruitscheiding per uur van 1,7 _+ 0,4- mmol/h bij toepassing van een scopolamine bevattende pleister vermindert. De resultaten kunnen als statistisch significant worden aangeduid (pO 0,001). De waterstofionenconcentratie wordt niet beïnvloed (79,1 + 6,5 mmol/1 bij placebotoepassing; 68,2 hh 3,5 mmol/1) 25 bij toepassing van scopolamine bevattende pleisters.

Vier van de patiënten hebben een droge mond bij toepassing van scopolamine na een nacht en een van de patiënten heeft te lijden van een droge mond reeds korte tijd na toepassing van de scopolamine bevattende pleister. Over andere bijwerkingen kan niet bericht worden.

30 VOORBEELD III

Scopolamine kan als anticholinergisch werkzame stof volgens de onderhavige uitvinding ter aanvulling van conventionele, de maagzuur-remmende stoffen, zoals bijvoorbeeld histamine ^-receptor-antagonisten, cytoprotektieve stoffen en traditionele neutraliserende antaeida bijvoor-35 beeld worden toegepast. Medicinale pleisters (verbanden) volgens de voorafgaande beschrijvingen onder a), b) en c) (op de bladzijden 7 en 8 beschreven), kunnen in verbinding met andere maagzuurremmende stoffen worden toegepas.t, wanneer deze pleisters op het mastodialgebied van .onder ulcusziekten lijdende patiënten worden opgebracht, die ook gelijk- 8104929 -11- tijdig^een conventionele behandeling volgens het hierna aangegeven schema worden onderworpen.

TABEL B

Geneesmiddel Dosering 5 Histamine-HU-receptor-antagonist

Cimetidine 1 g dagelijks bij maaltijden gedurende 6 weken, waarbij de dosis tot 400 mg bij voortgezette behandeling daarna wordt verminderd.

10 Cytoprotektieve stoffen PGE2 3 mg PGE2 driemaal daags bij maal tijden, waarbij de dosis na een behandeling van een week tot 2 mg driemaal dagelijks verminderd wordt.

25 Antacida

Aluminium- resp. magnesiumzouten 250 mg driemaal daags bij maaltijden, gevolgd door 100 mg driemaal daags na toediening na een week.

voorbeeld IV. ‘ 2q Een op het transdermale therapeutische systeem berustende pleister (TTS-verband), berekend op een constante afgiftesnelheid van 2 4yug/cm /h, die 0,5 mg scopolamine met constante snelheid gedurende een tijdsperiode van 3 dagen af geeft, wordt bij de proefpersonen achter het oor (postaurikulair) aangebracht.

25 De nachtelijke zuursekretie wordt op twee na elkaar volgende nachten bij 6 mannelijke aan ulcus lijdende patiënten, die 48 uren onder speciaal toezicht staan, bepaald. (De gemiddelde leeftijd wordt met 31,2 jaren aangegeven). ‘s-Middags, voor elke proef, wordt het huidoppervlak achter het oor schoongemaakt en een van een placebo (eerste 30 proef), of van scopolamine voorziene TTS-pleister (tweede proef) wordt op de huid aangebracht. Om 17.00 uur (d.w.z. 5 uren daarna) wordt bij de proefpersonen een maagsonde (10 G-Salem-maagsonde) (Argyle Medical) ingebracht. Standaard maaltijden worden door de proefpersonen op beide dagen om 13.00 en 18.00 uur gebruikt. Daarna wordt slechts nog het 35 gebruik van water toegestaan. De maaginhoud wordt om 23.00 uur afgezogen en verwijderd en de maagsekretie wordt per uur door afzuigen tot 8.00 uur verzameld en * indien noodzakelijk, wordt door opzuigen met de hand geholpen. 5 ml van de telkens per uur verzamelde sekretiemonsters zijn 8104929 Ί& * «•12- vervolgens noodzakelijk om de pH-waarde te meten en voor de titratie met 1-n natronloog, om de pH-waarde 7 (neutraal) te bereiken, waarbij een automatische titreerinrichting (Radiometer, kopenhagen) wordt toegepast.

De pH-electroden worden na elke bepaling tegen een standaard buffer-5 oplossing geijkt.

Alle proefpersonen worden 's-morgens naar optredende bijwerkingen gevraagd.

De resultaten worden door de per uur vastgestelde gemiddelde uitscheidingen aan zuur in mmol/h en de per uur bepaalde gemiddelde 10 waterstof ionenconcentratie TH+J in mmol/1 aangegeveri. Voor de statistische -analyse wordt de volgens Wilcoxon aangeduide "Rank-proef" toegepast. Waardering van de resultaten.

Bij één van de 6 uitgekozen proefpersonen was bij toepassing van een TTS-placebo-pleister het opgezogen maagsekreet van technisch onbe-15 yredigende kwaliteit, zodat deze deelnemer van de verdere proef is uitgesloten.

Bij de andere 5 proefpersonen wordt vastgesteld, dat de gemiddelde zuuruitscheiding per uur (23.00 - 08.00 uur) van 6,8 +_ 1,8 mmol/h bij placebo toepassing in de nacht tot de gemiddelde zuurafscheiding per 20 uur van 1,7 + 0,4· mmol/h bij toepassing van een scopolamine bevattende pleister vermindert. Deze 75 %'s vermindering van de maagzuursekretie kan als significant worden aangeduid (p 0,001). De waterstofionenconcen-tratie wordt niet beïnvloed (79,1 + 6,4· mmol/1 bij placebo toepassingj 68,2 + 3,5 mmol/1 bij toepassing van scopolamine bevattende pleister).

25 Het is bekend, dat enkele proefpersonen op H^-receptor-antagonisten niet reageren. In dit geval reageerde een proefpersoon niet op de toediening van cimetidine. Bij deze proefpersoon werd de maagzuursekretie gedurende de nacht bij de toepassing van TTS-scopolamine met 88 % verminderd.. Er dient echter op gelet te worden, dat wel de zuursekretie verminderd wordt, 30 maar de pH-waarde (waterstofionenconcentratie) niet beïnvloed wordt, zodat de bacteriële flora onveranderd blijft.

Het maagsap onderscheidt zich door de afwezigheid van slijm, dat bij toepassing van H2-receptor-antagonisten, bijvoorbeeld cimetidine, te voorschijn treedt.

35 De resultaten van deze studie hebben aangetoond, dat TTS-scopol- amine bij een afgiftesnelheid van 5 ^ug/h (d.w.z. bij transdermale toevoer van scopolamine) de nachtelijke zuursekretie bij patiënten, die aan een Duodenalulcus lijden, significant verminderd wordt. Het transdermale therapeutische systeem (TTS) geeft de anticholinergisch werkzame stof, 8104929 -13- zoals bijvoorbeeld scopolamine, in een voortdurende stroom in een tijdsperiode van 72 uren aan.

Op analoge wijze kan TTS-scopolamine, alleen of in combinatie met een andere, hiervoor gedefinieerde zuurremmende stof, zoals bijvoorbeeld 5 in het geval van een h^-receptor-antagonist, bijvoorbeeld cimetidine, daarvoor worden toegepast, om de mate van terugval van genezen, voordien aan Duodenalulcus lijdende patiënten, te verminderen.

k « 8104929

Claims (15)

1. Farmaceutisch preparaat, in het bijzonder voor de remming van de maagzuursekretie, gekenmerkt door de aanwezigheid van anticholinergische stoffen in de vorm van parenteraal toepasbare thera- 5 peutische systemen, die deze werkzame stoffen continu afgeven.

2. Werkwijze ter bereiding van farmaceutische preparaten, in het bijzonder voor de remming van maagzuursekretie, met het kenmerk, dat men anticholinergische stoffen in de vorm van parenteraal toepasbare therapeutische systemen brengt, die deze werkzame stoffen 10. continu afgeven.

3. Toepassing van anticholinerische stoffen in de vorm van parenteraal toepasbare therapeutische systemen, die deze werkzame stoffen continu afgeven, voor de remming van de maagzuursekretie.

4. Toepassing volgens conclusie 3, met het ken- 15 merk, dat men anticholinergische stoffen in de vorm van trans- of intradermaal, subcutaan of ook intramuskulair toepasbare therapeutische systemen, die deze werkzame stoffen continu afgeven , bij aanwezigheid . of afwezigheid van antacida of ook h^-receptor-antagonisten voor de remming van de maagzuursekretie toepast.

5. Toepassing volgens conclusie 3, met het ken merk, dat men anticholinergische stoffen in de vorm van transdermale therapeutische systemen, die deze werkzame stoffen continu afgeven, in aanwezigheid of afwezigheid van antacida en/of ook -receptor-antagonist en voor de remming van de maagzuursekretie toepast.

6. Toepassing Volgens conclusie 3, met het ken merk, dat men anticholinergische stoffen van het atropinetype in de vorm van transdermale therapeutische systemen, die de werkzame stoffen continu afgeven, in aanwezigheid of afwezigheid van antacida en/of ook l-^-receptor-antagonisten voor de remming van de maagzuursekretie toepast.

7. Toepassing volgens conclusie 3, met het ken merk, dat men scopolamine als anticholinergicum in de vorm van transdermale therapeutische systemen, die het scopolamine continu afgeven, in aanwezigheid of afwezigheid van antacida en/of ook H2-receptor-antagonisten voor de remming van de maagzuursekretie toepast.

^ 8. Toepassing volgens conclusie 3, met het ken merk, dat men scopolaminebase als anticholinergicum in de vorm van transdermale therapeutische systemen, die het scopolamine continu afgeven, voor de remming van de maagzuursekretie toepast. 810 4 92 9 -15- ....."...................... , „

9. Toepassing volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat men scopolaminebase als anticholinergicum in de vorm van transdermale therapeutische systemen, die het scopolamine continu in een hoeveelheid van 0,3 tot 15^ug/g afgeven, voor de remming van de maagzuur- 5 sekretie toepast.

10. Toepassing volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat men scopolaminebase als anticholinergicum in de vorm van transdermale therapeutische systemen, die het scopolamine in een stoots-gewijze hoeveelheid bij het begin van 10 - 200 yug/cm huid en vervolgens 10. continu in een hoeveelheid van 0,3 - 15 ^ug/h afgeven, voor de remming van de maagzuursekretie toepast.

11. Toepassing voor de behandeling van hyperaciditeit en Ulcus-ziekten door remming van de maagzuursekretie, met het ken-m e r,k dat men anticholinergisch werkzame stoffen in de vorm van 15 trans- of intradermaal, subcutaan of ook intramuskulair toepasbare therapeutische systemen, die deze werkzame stoffen continu afgeven, bij aanwezigheid of afwezigheid van antacida en/of ook ^-receptor-antago-nisten toedient.

12. Werkwijze volgens conclusie 11, voor de behandeling van 20 hyperaciditeit en Ulcusziekten door remming van de maagzuursekretie, met het kenmerk, dat men anticholinergisch werkzame stoffen in de vorm van transdermale therapeutische systemen, die deze werkzame stoffen continu afgeven, in aanwezigheid of afwezigheid van antacida en/of ^-receptor-antagonisten toedient.

13. Werkwijze volgens conclusies 11 en 12 voor de behandeling van hyperaciditeit en Ulcusziekten door remming van de maagzuursekretie, met het kenmerk, dat men scopolamine als anticholinergicum in de vorm van transdermale therapeutische systemen, die het scopolamine continu afgeven, in aanwezigheid of ook afwezigheid van antacida en/of 30 ook H^-receptor-antagonisten toedient.

14>. Werkwijze volgens conclusies 11-13 voor de behandeling van hyperaciditeit en Ulcusziekten door remming van de maagzuursekretie, met het kenmerk, dat men scopolaminebase als anticholi- nergicum in de vorm van transdermale therapeutische systemen, die het scopolamine continu afgeven, toedient.

15. Werkwijze volgens conclusies 11-14 voor de behandeling van hyperaciditeit en Ulcusziekten door remming van de maagzuursekretie, met het kenmerk, dat men scopolaminebase als anticholi nergicum in de vorm van transdermale therapeutische systemen, die het scopolamine in een hoeveelheid van 0,3 tot 15 ^ug/h continu afgeven, toedient. 8104929