RU2355387C2 - Трансдермальный гранисетрон - Google Patents
Трансдермальный гранисетрон Download PDFInfo
- Publication number
- RU2355387C2 RU2355387C2 RU2005127599/15A RU2005127599A RU2355387C2 RU 2355387 C2 RU2355387 C2 RU 2355387C2 RU 2005127599/15 A RU2005127599/15 A RU 2005127599/15A RU 2005127599 A RU2005127599 A RU 2005127599A RU 2355387 C2 RU2355387 C2 RU 2355387C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- granisetron
- patch according
- adhesive
- patch
- vomiting
- Prior art date
Links
- 229960003727 granisetron Drugs 0.000 title claims abstract description 87
- MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N granisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N[C@H]3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N 0.000 title claims abstract description 87
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 claims abstract description 77
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 claims abstract description 77
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 49
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 41
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 claims abstract description 39
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 24
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims abstract description 24
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 17
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 13
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000007803 itching Effects 0.000 claims abstract description 7
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 6
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 claims abstract description 6
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000022497 Cocaine-Related disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000006145 cocaine dependence Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000008693 nausea Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 claims abstract description 5
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 239000003522 acrylic cement Substances 0.000 claims abstract description 4
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims abstract description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract 4
- 230000007659 motor function Effects 0.000 claims abstract 3
- 102000035037 5-HT3 receptors Human genes 0.000 claims abstract 2
- 108091005477 5-HT3 receptors Proteins 0.000 claims abstract 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 18
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 10
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 10
- 208000031649 Postoperative Nausea and Vomiting Diseases 0.000 claims description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 7
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 7
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 5
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 4
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002734 metacrylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 206010036596 premature ejaculation Diseases 0.000 claims description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 claims description 3
- 229920002818 (Hydroxyethyl)methacrylate Polymers 0.000 claims description 2
- GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylhexyl acrylate Chemical group CCCCC(CC)COC(=O)C=C GOXQRTZXKQZDDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QZPSOSOOLFHYRR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl prop-2-enoate Chemical class OCCCOC(=O)C=C QZPSOSOOLFHYRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N Hydroxyethyl methacrylate Chemical class CC(=C)C(=O)OCCO WOBHKFSMXKNTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N butyl acrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C=C CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000030135 gastric motility Effects 0.000 claims description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 claims description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 claims description 2
- 230000002028 premature Effects 0.000 claims description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 2
- 206010037844 rash Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009916 Postpartum depression Diseases 0.000 claims 3
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 abstract description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 6
- 230000004907 flux Effects 0.000 abstract description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 abstract description 2
- 201000003152 motion sickness Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000011505 plaster Substances 0.000 abstract 4
- 208000037175 Travel-Related Illness Diseases 0.000 abstract 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 abstract 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 abstract 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 abstract 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 16
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 13
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 11
- FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N (3r)-9-methyl-3-[(2-methylimidazol-1-yl)methyl]-2,3-dihydro-1h-carbazol-4-one Chemical compound CC1=NC=CN1C[C@@H]1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 9
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 9
- 229960005343 ondansetron Drugs 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 8
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 8
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 8
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 7
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 6
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002998 adhesive polymer Substances 0.000 description 3
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 3
- XVSYEJJQLZWETL-UHFFFAOYSA-N ethenyl prop-2-enoate;prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C=C.C=COC(=O)C=C XVSYEJJQLZWETL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010408 film Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 3
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 229960003688 tropisetron Drugs 0.000 description 3
- UIVFDCIXTSJXBB-ITGUQSILSA-N tropisetron Chemical compound C1=CC=C[C]2C(C(=O)O[C@H]3C[C@H]4CC[C@@H](C3)N4C)=CN=C21 UIVFDCIXTSJXBB-ITGUQSILSA-N 0.000 description 3
- -1 1 -methyl-3-indolyl Chemical group 0.000 description 2
- PWWDCRQZITYKDV-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-2-piperazin-1-ylbenzimidazole Chemical compound C1CNCCN1C1=NC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 PWWDCRQZITYKDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229950009727 lerisetron Drugs 0.000 description 2
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 2
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 208000021011 postpartum psychosis Diseases 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- NTHPAPBPFQJABD-LLVKDONJSA-N ramosetron Chemical compound C12=CC=CC=C2N(C)C=C1C(=O)[C@H]1CC(NC=N2)=C2CC1 NTHPAPBPFQJABD-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- 229950001588 ramosetron Drugs 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002940 repellent Effects 0.000 description 2
- 239000005871 repellent Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 210000001186 vagus nerve Anatomy 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- MFWNKCLOYSRHCJ-AGUYFDCRSA-N 1-methyl-N-[(1S,5R)-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]-3-indazolecarboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)NC3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 MFWNKCLOYSRHCJ-AGUYFDCRSA-N 0.000 description 1
- OMIGHNLMNHATMP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl prop-2-enoate Chemical compound OCCOC(=O)C=C OMIGHNLMNHATMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000032841 Bulimia Diseases 0.000 description 1
- 206010006550 Bulimia nervosa Diseases 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GYCMBHHDWRMZGG-UHFFFAOYSA-N Methylacrylonitrile Chemical compound CC(=C)C#N GYCMBHHDWRMZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004820 Pressure-sensitive adhesive Substances 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000004026 adhesive bonding Methods 0.000 description 1
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 1
- 239000002390 adhesive tape Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 1
- 108091008690 chemoreceptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000011393 cytotoxic chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- VOZRXNHHFUQHIL-UHFFFAOYSA-N glycidyl methacrylate Chemical compound CC(=C)C(=O)OCC1CO1 VOZRXNHHFUQHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- 239000011104 metalized film Substances 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- 238000005065 mining Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000002856 peripheral neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 239000013464 silicone adhesive Substances 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/04—Antipruritics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
Abstract
Изобретение относится к области медицины. Предложен адгезивный пластырь для трансдермального введения гранисетрона, включающий акриловый адгезив, содержащий некислотные нуклеофильные частицы, которые повышают поток гранисетрона через кожу. Предложено применение гранисетрона для изготовления лекарственного средства и способ лечения или профилактики рвоты, связанной с активностью 5-НТ3 рецепторов, где лекарственным средством является адгезивный пластырь. Применение гранисетрона для изготовления лекарственного средства и способ лечения или профилактики тошноты и рвоты, связанной с химиотерапией, где лекарственным средством является пластырь. Применение гранисетрона для изготовления лекарственного средства и способ лечения или профилактики состояний, выбранных из зуда, фибромиалгии и связанной с ней болью, мигрени, тревоги, когнитивных и психотических расстройств, депрессии, шизофрении, психоза при послеродовой депрессии, синдрома раздраженного толстого кишечника, алкоголизма, обструктивного дыхания во сне, тошноты, возникающей при езде или в полете, потери когнитивной функции, такой как болезнь Альцгеймера, недержания мочи, дискинезии, системной красной волчанки, зуда, вызванного приемом лекарственных препаратов, преждевременного семяизвержения, расстройства пищевого поведения, обсессивно-компульсивного расстройства, расстройств двигательной функции желудка, синдрома хронической усталости, диспепсии и кокаиновой зависимости, где лекарственным средством является адгезивный пластырь. 7 н. и 28 з.п. ф-лы, 6 табл., 6 ил.
Description
Настоящее изобретение относится к трансдермальным пластырям, содержащим гранисетрон, их применению и методам их изготовления.
Тошнота и рвота зачастую являются наиболее изнуряющими и отвращающими от лечения симптомами препаратов, вводимых пациентам, больным раком. Побочные эффекты в виде рвоты не только неприятны, но и при определенных условиях могут вести к серьезному обезвоживанию и истощению.
Пациенты, принимающие противораковые препараты, имеющие в качестве побочного эффекта выраженную способность вызывать рвоту (такие как цисплатин, стрептозотоцин, кармустин, прокарбазин, мехлоретамин и дактиномицин), особенно страдают и с этой целью пользуются интенсивным сопутствующим приемом противорвотных препаратов, чтобы сдерживать неукротимую тошноту и рвоту. Другими группами пациентов, пользующимися такими схемами лечения, являются страдающие от послеоперационной тошноты и рвоты.
Цитотоксическая химиотерапия, как представляется, высвобождает серотонин из некоторых клеток тонкого кишечника. Высвобожденный серотонин может стимулировать афферентный блуждающий нерв через 5-НТ3(5-гидрокситриптамин3) рецепторы, таким образом стимулируя рвотный рефлекс. Соответственно, предполагается, что препараты-антагонисты 5-НТ3 рецепторов, такие как ондансетрон, гранисетрон и трописетрон, проявляют свое действие блокированием серотонина, как периферически, на окончаниях блуждающего нерва, так и центрально, на хеморецепторах триггерной зоны.
Противорвотные антагонисты 5-НТ3 рецепторов обычно вводятся внутривенно, орально или ректально. Внутривенное введение может производиться только под наблюдением врача и вызывает значительный дискомфорт у пациента, такой как покраснение и жжение в месте инъекции. Трудности в педиатрической практике вызваны нелюбовью детей к иглам, и они всегда возникают при виде игольных шприцов. Оральное введение имеет недостатки, связанные с частотой приема (до 4 раз в день), а также затруднительностью такого способа приема у пациентов, страдающих от тяжелой тошноты и рвоты, у пациентов, страдающих раком головы и шеи и не могущих хорошо глотать. Прерывистость орального приема может также вызывать проблемы, связанные с отклонениями от терапевтического интервала (часто ответственных за побочные эффекты). Ректальное введение только в некоторой степени обходит прерывистость орального введения и является не самым удобным, не широко приемлемым подходом к приему лекарств.
Следовательно, существует потребность в неоральных системах доставки лекарственных средств, способствующих поддерживать постоянные уровни противорвотных лекарственных средств в плазме в течение длительных периодов времени. Действительно, в настоящее время имеются другие показания для антагонистов 5-НТ3 рецепторов, которые не могут быть полностью использованы и это может привести к преимуществам более регулируемой доставки по сравнению с доступной в настоящее время.
5-НТ3 рецепторы расположены в основном в периферических и центральных нейронах, и представляется, что они принимают участие в деполяризации периферических нейронов, боли и рвотном рефлексе. Таким образом, другие показания включают зуд (Porzio et al.), мигрень, тревожность, когнитивные и психотические расстройства, и более специфично, лечение или предупреждение депрессии, шизофрении, послеродового психоза, фибромиалгических болей, синдрома раздраженной толстой кишки, алкоголизма, затрудненного дыхания во сне, болезни движения, снижения когнитивной функции, недержания мочи, дискинезии, системной красной волчанки, зуда, вызванного приемом лекарственных препаратов, синдрома хронической усталости (CFS-The, et al., 2003), преждевременного семяизвержения, и расстройств процесса приема пищи, таких как булимия.
Трансдермальное ведение лекарств является признанным методом для поддержания относительно постоянного уровня терапевтического агента в плазме, одновременно исключающим боль, дискомфорт и неудобство внутривенного, орального или ректального способов введения лекарственных препаратов. Следовательно, после химиотерапии или в послеоперационном периоде трансдермальная противорвотная терапия имеет возможность облегчить страдания пациентов, которые не только испытывают тошноту и рвоту, вызванную начальной терапией, но и страдают от значительного дискомфорта, вызванного собственно состоянием здоровья.
Различные попытки были предприняты для создания успешного способа трансдермального введения антагонистов 5-НТ3 рецепторов. Тем не менее большая часть патентных публикаций на эту тему просто включают возможность трансдермального введения как один из способов среди многих, как возможный путь введения.
Похожим образом различные патентные публикации, относящиеся к специфическим трансдермальным и ионофорезным приспособлениям, называют ондансетрон, среди других, для возможного включения в эти приспособления. US-A-5372819 (Minnesota Mining and Manufacturing Company) называет, среди широчайшего списка других компонентов различных классов, метоклопрамид и ондансетрон как противорвотные для включения в трансдермальный пластырь. Тем не менее, это не является ни конкретным примером для любого из перечисленных лекарственных препаратов, демонстрирующим терапевтический потенциал приспособления, ни представляет результатов, касающихся трансдермального введения данных веществ. Подобны вышеуказанному в WO 94/07468 (Cygnus Inc.) указаны гранисетрон и ондансетрон в качестве типичных противорвотных средств в более коротком перечне соединений для включения в другое трансдермальное устройство.
В выкладке Японской патентной заявке №8-34731 описаны перкутанные препараты гранисетрона, использующие такие формы, как кремы, линименты, лосьоны, гели, липкие ленты и пластыри. Эти препаративные формы содержат носители и вещества, улучшающие проницаемость, которые могут быть выбраны из спиртов, жирных кислот, их эфиров и других. В Примерах этой публикации использовалась кожа безволосых мышей, чтобы обеспечить проницаемость сходную с имеющейся у человека. Несмотря на то, что кожа этих животных имеет в 10 раз более высокую проницаемость, чем человеческая, была необходимость использовать 100 см2 пластыря. Цель настоящего изобретения - уменьшить размер пластыря, необходимого для достижения противорвотного уровня препарата в плазме.
Ондансетрон является широко применяемым антагонистом 5-НТ3. Благодаря системной природе противорвотного действия, для достижения эффекта необходимы относительно высокий уровень ондансетрона в плазме. Следовательно, успешное чрескожное введение терапевтически эффективного количества ондансетрона требует, чтобы трансдермальное устройство обеспечивало относительно высокий поток лекарственного вещества через кожу. Такой высокий поток может поддерживаться в течение клинически значимого периода времени только, если лекарственного вещества содержится в пластыре достаточно много, чтобы истощение запаса лекарственного вещества не уменьшало со временем поступление вещества, то есть высокий поток поддерживался.
Высокое содержание лекарственного вещества в трансдермальном пластыре обычно достигается применением так называемого «резервуарного пластыря». Резервуарный пластырь содержит раствор лекарственного вещества, который позволяет создать более высокое его содержание, чем обычно может быть достигнуто в альтернативной технологии матричного пластыря. Это высокое содержание лекарственных веществ достигается применением относительно больших объемов растворителей, таких как этанол или пропиленгликоль, которые зачастую раздражают кожу. Благодаря объему своего содержимого резервуарные пластыри зачастую физически и визуально пухлые и, однажды использованные, не приклеиваются к поверхности кожи. Такие качества делают их косметически неприемлемыми для многих пациентов.
Более того, приклеивание резервуарных пластырей к коже может быть субоптимальным, если клейкий слой расположен только по краю пластыря, что предназначено для того, чтобы позволить лекарственному веществу проникать из центрального резервуара через контролирующую его поступление мембрану, соприкасающуюся с кожей.
По контрасту, обычные пластыри имеют способность приклеиваться к коже гораздо более эффективно, благодаря тому факту, что площадь адгезива, контактирующая с кожей равна общей эффективной площади пластыря, вследствие этого обеспечивается максимально надежное сопряжение между кожей и пластырем. Это обеспечивает эффективное использование кожи в качестве пути доставки лекарств, так же как и простоту наблюдения за тем, чтобы пластырь оставался на месте.
Однако сама природа матричных пластырей устанавливает ограничение на количество активного материала, поскольку резервуар для лекарственного вещества обеспечивается адгезивной матрицей. Матричные пластыри просто не подходят для лекарств, которые должны вводиться в больших количествах, таких как ондансетрон, так как они не могут нести достаточно лекарственного вещества. Например, WO00/47208 (Sam Yang Corporation) и EP-A-1064939 (Novosis Pharma AG) описывают резервуарные пластыри с трансдермальным ондансетроном, в то же время WO 00/47208 специально исключает матричные пластыри на том основании, что получаемое содержание лекарственного вещества неэффективно.
WO 01/74338 описывает фармацевтический препарат лерисетрона в виде трансдермальной терапевтической системы (ТТС), содержащей подложку, соединенный с ней по меньшей мере однослойный чувствительный к давлению адгезив, резервуар активной субстанции лерисетрона на основе силиконового адгезива, чувствительного к давлению и удаляемый защитный слой.
WO98/53815, 3M описывает композиции, содержащие трописетрон или гранисетрон в акриловых адгезивах, подходящих для их трансдермального введения. Тем не менее адгезивы, содержащие нуклеофильные группы, такие как гидроксил, считаются неподходящими, так как показано, что трописетрон нестабилен в их присутствии. Авторы предполагают, что эта нестабильность может быть вызвана повышенным количеством поперечных связей внутри адгезива, которые могут вызвать связывание лекарственного средства с полимером, и основная природа лекарственных средств может катализировать этот процесс. Такая реакция может вызвать образование нежелательных продуктов распада лекарственного средства, а также можно ожидать снижения поступления вещества от любой связи лекарственное средство/полимер.
Тем не менее было обнаружено, что в то время как адгезивы, содержащие электроотрицательные группы, такие как СООН, не могут быть использованы в изготовлении эффективных трансдермальных пластырей, адгезивы, содержащие гидроксильные группы значительно лучше работают, чем ненуклеофильные, электронейтральные адгезивы, и такие адгезивы существенно улучшают приток, например, гранисетрона.
Таким образом, в первом аспекте, данное изобретение предоставляет пластырь, подходящий для трансдермального введения гранисетрона, содержащий акриловый адгезив с некислотными гидроксильными группами.
Пластыри в данном изобретении предпочтительно содержат гранисетрон (N-эндо-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нон-3-ил-1-метилиндазол-3-карбоксамид гидрохлорид) или рамосетрон [(R)-5-(1-метил-3-индолил)карбонил]-4,5,6,7-тетрагидро-1Н-бензимидазол гидрохлорид)], или их смесь в качестве активного ингредиента, причем смесь менее предпочтительна. Надо отметить, что все ссылки, относящиеся к гранисетрону, включают и рамосетрон и их смеси, если не указано иначе, или не очевидно.
Предпочтительно, чтобы некислотные гидроксильные группы или ОН группы, обеспечивались простым приемом включения подходящих мономеров во время изготовления адгезивного полимера. Подходящие мономеры могут включать акрилаты и метакрилаты, замещенные любым желаемым способом. В частности предпочтительными акрилатами являются гидроксиметил, гидроксиэтил и гидроксипропилакрилаты, особенно гидроксиэтилакрилат (ГЭА). Из метакрилатов предпочтительны гидроксиметил и гидроксиэтил метакрилаты.
Гидроксильные группы адгезивов данного изобретения предпочтительно не связаны с другими полярными группами или частями любых других групп. В частности, желательно, чтобы ОН группа не была частью СООН, NCOH или подобных групп. Несмотря на то, что минимальный уровень таких групп может быть допустимым, предпочтительно, чтобы адгезивы данного изобретения по существу не имели определяемого уровня таких групп.
Адгезивы данного изобретения предпочтительно чувствительны к давлению. Чувствительные к давлению акриловые адгезивы обычно изготавливаются из значительного количества первичного мономера - акрилата, который, в большинстве коммерческих акриловых адгезивов, ограничен или 2-этилгексилакрилатом, или бутилакрилатом. Другие мономеры могут подойти, если они имеют достаточно низкую температуру стеклования (Тg).
Модифицированные мономеры также обычно используются и могут быть выбраны из любого винилового мономера. Модифицированные сомономеры могут быть выбраны из имеющих модифицированный эффект липкости, такие как винилацетат и стирол в полиакрилатах, или винилпирролидон и акрилонитрил в полиметакрилатах, и сомономеры, содержащие функциональные группы, которые могут включать вышеуказанные, куда желательно включить ОН группу.
Типичный уровень первичных мономеров находится между 50 и 90% весовыми, но не более 98%, а модифицированные мономеры, такие как винилацетат, стирол или метакрилонитрил, обычно присутствуют в количестве от 10 до 40% весовых. Сомономеры с функциональными или гидроксильными группами предпочтительно присутствуют в количестве от 0,5 до 20% весовых, предпочтительно от 3 до 10% весовых от всех мономеров. Если содержание мономера с функциональной группой повышено, то соответственно должен быть понижен уровень других составляющих. Дополнительно, адгезив может содержать мономеры, имеющие поперечные связи, такие как глицидилметакрилат в количестве от 0,05 до 1% весовой, вместо эквивалентного количества первичного мономера.
Адгезивный пластырь данного изобретения эффективен без дополнительного введения пластификаторов или усилителей проницаемости, таких как изопропила миристат (ИПМ). Это является преимуществом, так как сокращает количество составляющих и исключает возможный источник раздражения, а также исключает субстанцию, которая уменьшает клеящую способность адгезива. Усилители проницаемости обычно требуются в трансдермальных пластырях. Тем не менее, в пластыре настоящего изобретения присутствие полярных заместителей производит удивительный эффект на чрескожное прохождение, увеличивая проницаемость до уровня, на котором все содержимое может быть израсходовано в течение 24 часов, если необходимо.
Действительно, в норме ожидается, что любая форма химического взаимодействия с адгезивом будет только препятствовать проницаемости и чрескожному проникновению посредством замедления высвобождения. В сопровождающих Примерах показано, что присутствие гидроксильных групп в адгезиве на самом деле облегчает высвобождение, в сравнении с высвобождением в прямо сравниваемых адгезивах, не имеющих полярных групп. Особенно удивительно то, что начальные уровни высвобождения на несколько порядков выше, чем у ненуклеофильных адгезивов, и позволяют изготавливать трансдермальные пластыри с адгезивом данного изобретения для использования в обстоятельствах, когда требуется поддержание эффективного уровня гранисетрона на протяжении часов.
Пластыри настоящего изобретения также имеют способность высвобождать гранисетрон фактически неравномерно, но идеально для лечения рвоты, вызванной химическими агентами. Такая рвота может подразделяться на острую и отсроченную, где острая рвота вызвана непосредственно химиотерапией и высоким уровнем антинеопластических лекарств, а отсроченная форма является более поздним ответом. Острая реакция требует более высокого уровня противорвотных в течение периода около 12 часов со времени приема препарата, тогда как отсроченная форма требует более низкого уровня в течение последующих дней. Пластыри настоящего исследования могут употребляться для обеспечения такого режима и, при самостоятельном применении, будут склонны обеспечивать такой режим.
Надо отметить, что термин «пластырь» включает любую адгезивную конструкцию, подходящий для приклеивания и подачи гранисетрона на кожу, и в общем виде состоит из подложки с адгезивом с одной стороны, и физиологически эффективным количеством гранисетрона, помещенного или способного быть помещенным, в адгезив. Такая конструкция может изготавливаться в виде гибкой полоски, которая, например, может быть нарезана на порции.
При однократной химиотерапии антагонисты 5HT3 обычно применяются для предупреждения острой тошноты и рвоты, связанной с приемом вызывающего рвоту химиотерапевтического препарата. В то время как эффективность этих агентов в острых случаях ясна, наиболее подходящая доза и зависимость между эффективностью и уровнем в плазме не выяснены. Опубликованные исследования также ясно показывают эффективность антагонистов 5HT3 (вводимых с дексаметазоном) при отсроченной рвоте (Guillem et al., 1998; Friedman et al., 2000), но снова нет данных о зависимости от дозы.
Несмотря на недостаток информации, касающейся терапевтической релевантности, плазматический профиль является все же полезным маркером для демонстрации биоэквивалентности при прерывистых формах дозирования. Большинство форм дозирования (инъекции, таблетки и сиропы для приема внутрь) антагонистов 5HT3 проявляют типичный для лекарств прерывистого приема плазматический профиль, то есть короткое Тmax и относительно высокую Cmax с последующим снижением его уровня в плазме, соответствующим периоду полувыведения.
Наиболее общим режимом приема гранисетрона в сочетании с химиотерапией является начальная доза 1-2 мг перед лечением, для предупреждения острой рвоты, и последующей 2 мг дневной дозой в течение 3-5 дней в комбинации с дексаметазоном, для предотвращения отсроченной рвоты. Последующий двухразовый ежедневный прием 1 мг у пациентов, больных раком (Справочник практического врача, 2001), обеспечивает пиковые значения уровня в плазме около 6 нг/мл и значения клиренса 0,52 л/час/кг. Для пациента весом 60 кг эти данные означают, что приток около 190 мкг/час из трансдермального пластыря будет достаточен для поддержания уровня в плазме 6 нг/мл. Тем не менее для достижения эффекта при отсроченной рвоте поддержания Cmax в плазме на данном уровне не требуется (Cupissol et al., 1993), а минимальный необходимый уровень в плазме неизвестен.
Минимальный терапевтический уровень в плазме, требуемый для эффективного применения лекарственного средства, в идеале устанавливается титрованием, пролонгированной инфузией IV вместе с анализом клинической реакции пациента. Непрерывная инфузия гранисетрона со скоростью только 40 мкг/час обеспечила (Kalaycio et al.,1998) облегчение отсроченной рвоты у раковых пациентов, предполагается, что в данном случае больше подходит поддержание более низкого плазматического уровня (около 1,5 нг/мл).
Основным ограничением применения пластыря является задержка в достижении необходимого эффективного уровня в плазме. В то время как значение Tmax при оральном введении гранисетрона составляет около 2-х часов, при трансдермальном введении оно значительно больше. Уровни, обеспечиваемые пластырем настоящего изобретения, начинают проявлять эффективность примерно через 2 часа, таким образом пластыри данного изобретения могут быть полезны для лечения острой рвоты.
В общем, пластыри согласно настоящему изобретению предпочтительно накладываются пациентам от 2 до 48 часов перед лечением, причем период от 6 до 24 часов предпочтительнее. Хорошие результаты получены, когда пластырь, например, накладывался от 12 до 16 часов до начала терапии.
В контексте тошноты и рвоты надо отметить, что пластыри данного изобретения годятся для лечения любых форм тошноты и рвоты, вызванных активацией 5-НТ3-рецепторов. Такие условия в общем характерны для лечения рака, включая лучевую терапию, многодневную терапию, дробную терапию и терминальную терапию рака, каждая из которых рассматривается отдельно настоящим изобретением. Другие формы лечения рака могут также рассматриваться в изобретении, включая приведенные в описании.
Когда желательно обеспечить постоянный высокий уровень гранисетрона, пластырь может накладываться, например, два раза в день, или так часто, как это предписывается опытным врачом.
Уровень гранисетрона в адгезиве DuroTak 387-2287, производимом National Starch, может достигать около 10% весовых, 8% весовых - это выше, чем желательный уровень, так как может произойти кристаллизация. Таким образом, в предпочтительных адгезивах изобретения уровень гранисетрона ниже, чем 8% весовых. Желательно обеспечить уровень гранисетрона выше чем 4% весовых, 5% более предпочтительно. В частности, предпочтительно обеспечить уровень от 6 до 7,7% весовых. Для предпочтительных адгезивов, в пластырях, содержащих до 7,7% не было замечено кристаллизации через 1 месяц. Концентрация гранисетрона в пластыре находится в пределах от 6 до 8%, но принимая во внимание возраст и вес пациентов, так же как их физическое состояние и другие сопутствующие терапии, подходящий уровень гранисетрона определяется опытным врачом. В настоящее время предпочтительный уровень составляет 6% весовых.
В целом, желательно избегать кристаллизации гранисетрона в пластырях данного изобретения из соображений стоимости. Тем не менее кристаллизация просто предоставляет резервуар лекарственного вещества, которое может растворяться в пластыре и откуда оно может доставляться пациенту, когда в пластыре истощится, хотя бы частично, начальный уровень гранисетрона. Если пластырь предназначен для немедленной быстрой доставки, например, то кристаллизация не представляет преимущества в дополнение к стоимости продукции.
Следует также отметить, что пластырь может быть любого подходящего размера. В целом, пластыри размером до 100 см2 или более, подходят для введения эффективных доз гранисетрона пациенту. Если желателен такой размер, то это может достигаться применением одного пластыря, который может иметь любую желаемую форму, такую как круглая или квадратная, и который может быть например, перфорированным, или же могут применяться два и более пластыря. Надо также отметить, что лечение можно начинать с одного или более пластырей полной желательной площади, а достигнутый уровень гранисетрона может поддерживаться, например, регулярным наложением меньших пластырей через интервалы, определенные опытным врачом.
В общем, при содержании гранисетрона около 6% весовых было найдено, что подходящий размер пластыря находится между 10 и 100 см2, предпочтительнее между 15 и 50 см2, где пластырь размером около 40 см2 в целом обеспечивает уровень в плазме, эквивалентный приему таблетки, содержащей 1 мг гранисетрона. Пластыри могут поставляться различных размеров, или могут отрезаться нужного размера, и, таким образом, размер пластыря и содержание лекарства может просто подбираться опытным врачом, с широким варьированием его уровня в плазме.
Также преимуществом данного изобретения является то, что поток из пластыря настолько велик, что маленькие пластыри могут легко употребляться для получения достаточного эффекта, а большие пластыри, такие как описано в WO98/53815, обычно не являются необходимыми, если только, например, не требуется массивного поступления лекарства.
Полярные группы полимерных цепей адгезива дают дополнительное преимущество, увеличивая адгезию к коже. Включение таких групп также увеличивает возможности лекарственной формы поскольку позволяет достигнуть поперечного связывания адгезива, таким образом улучшая когезию адгезивной матрицы в условиях трехмерной стабильности.
Следует отметить, что пластыри настоящего изобретения могут содержать компоненты, отличные от адгезива и гранисетрона. Подходящие подложки, например, описаны ниже. Они могут иметь любую подходящую форму, могут быть, например, в виде пленок и тканей. Пленки могут быть выбраны за то, что пропускают воздух, или за окклюзионные качества. Можно применять металлизированные пленки, но в общем предпочтительно использовать пластмассы, такие как полиэтилена терефталат (ПЭТ). Материалы могут быть выбраны тканые и нетканые, при том что нетканые обычно обеспечивают большую гибкость. Такие материалы обычно сильно пористые, и желательно пропитывать их веществом, отталкивающим лекарственное вещество, и дополнительно водооталкивающим веществом, как это обычно делается.
Адгезив обычно наносится слоем непосредственно на подложку, которая в свою очередь может быть многослойной. Адгезив подходит для прямого склеивания с большинством подложек, но может возникнуть необходимость или желание, в некоторых обстоятельствах, обеспечить более крепкое соединение адгезива с подложкой, такое как с помощью поперечно-связующего слоя.
В то время как обычно нежелательно и не необходимо вводить другие ингредиенты в адгезив настоящего изобретения, надо отметить, что дополнительные компоненты могут при желании быть добавлены, и такие лекарственные формы или условия с другими ингредиентами могут иметь преимущества. Например, добавление растительного масла может использоваться для дальнейшего улучшения раннего высвобождения, подходящие примеры включают кокосовое масло и арахисовое масло. Такие ингредиенты как мягчители и липкие агенты тоже могут включаться, но в общем желательно минимизировать такие ингредиенты.
Пластыри настоящего изобретения также полезны при лечении рвоты, вызванной дробной химиотерапией. Режим дробной химиотерапии включает введение препаратов химиотерапии в следующие друг за другом дни в сниженных дозах, что предназначено для уменьшения побочных эффектов и увеличения эффективности. К сожалению, побочные эффекты, связанные с дробной химиотерапией, также включают значительную тошноту и рвоту, и в связи с этим антагонисты 5-НТ3, включая гранисетрон, также применяются в этом режиме лечения. Дробная химиотерапия обычно назначается на период свыше 5 дней, (хотя это может варьировать), и связанные с ней симптомы тошноты и рвоты предупреждаются дневными дозами противорвотных - в случае гранисетрона это 2 мг в день. Отсюда, схема приема подобна той, что применяется для предупреждения острой и отсроченной рвоты, связанной с однократной дозой химиотерапии. Пластыри, предохраняющие от тошноты и рвоты, связанной с дробной химиотерапией, могут быть сконструированы таким образом, чтобы доставлять более высокие дозы лекарственного вещества, чем для однократной дозы химиотерапии, и это легко достигается манипуляциями с площадью пластыря и содержащейся в нем дозой.
Пластыри данного изобретения также могут использоваться для лечения и профилактики послеоперационной тошноты и рвоты (ПОТР). Отметим, что применяемое, как здесь указано, лечение включает профилактику. ПОТР остается частым и неприятным симптомом для пациентов, перенесших оперативное вмешательство. Примерно 20-30% хирургических больных страдают симптомами ПОТР, в зависимости от индивидуальных факторов, вида и продолжительности анестезии и вида хирургического вмешательства. ПОТР может вызывать дегидратацию, нарушение баланса электролитов, увеличение продолжительности нахождения в послеоперационном блоке, увеличение времени пребывания в стационаре и потерю трудоспособности. Как в случае с тошнотой и рвотой, вызванной химиотерапией, добавление дексаметазона к назначениям повышает эффективность лечения.
Обычный режим приема для предотвращения послеоперационной тошноты и рвоты - это однократный прием антагонистов 5-НТ3 немедленно перед или после операции. Такие дозы могут быть заменены трансдермальным пластырем, наложенным перед операцией, в свете последних исследований возможно снижение дозы гранисетрона, необходимой для предупреждения послеоперационной тошноты и рвоты. На основании клинических данных одного из исследований возможно предположить, что гранисетрон был эффективен для предупреждения послеоперационной тошноты и рвоты в таких низких дозах, как 0,1 мг, которые легко могут быть введены пластырями данного изобретения.
Другими показаниями, как указано выше, могут быть зуд, лечение и профилактика фибромиалгии и связанных с ней болей, мигрень, тревожность, когнитивные и психотические расстройства, депрессия, шизофрения, послеродовой психоз, синдром раздраженного толстого кишечника, алкоголизм, обструктивное дыхания во сне, болезнь движения, потеря когнитивной функции, такая как болезнь Альцгеймера, недержание мочи, дискинезия, системная красная волчанка, зуд, вызванный приемом лекарственных препаратов, преждевременное семяизвержение, расстройства процесса приема пищи, обсессивно-компульсивные расстройства, расстройства моторики желудка (диаррея), синдром хронической усталости, диспепсия и кокаиновая зависимость.
Настоящее изобретение далее иллюстрировано следующими, не ограничивающими его, Примерами, сопровождаемыми Фигурами, где:
Фиг.1 показывает проникновение (мкг/см2) гранисетрона из препаративных форм, содержащих 3% гранисетрона в разных адгезивах через кожу мышей in vitro;
Фиг.2 показывает проникновение гранисетрона из препаратов гранисетрона в адгезивных полимерах через кожу мышей in vitro;
Фиг.3 показывает относительное проникновение гранисетрона из выбранного адгезива через кожу человека in vitro в процентах;
Фиг.4 показывает экспериментальное и смоделированное in vitro проникновение гранисетрона из выбранного адгезива через кожу человека;
Фиг.5 показывает смоделированные плазматические профили гранисетрона от наложения 10 см2 пластыря в сравнении с профилями в плазме, полученными экспериментально; и
Фиг.6 показывает основной уровень гранисетрона в плазме после наложения одного 15 см2 пластыря добровольцам.
Пример 1.
Для изучения возможности введения гранисетрона в адгезив, содержащий нуклеофильные мономеры, лекарственное вещество было помещено в четыре различных адгезива, производимых National Starch. Как перечислено в Таблице 1, один адгезив содержал полимер без функциональных групп, два содержали полимер с кислотной функциональной группой и четвертый содержал гидроксильную функциональную группу.
| Таблица 1 | |||
| Адгезив | Химическое вещество | Функциональная группа | % мономера с функциональной группой |
| DT 4098 | Акрилат-винилакрилат | Нет | 0 |
| DT 2052 | Акрилат-винилакрилат | СООН | 5 |
| DT 2353 | Акрилат | СООН | 5 |
| DT 2287 | Акрилат-винилакрилат | ОН | 5 |
«-% мономера с функциональной группой» обозначает примерный уровень (вес.%) СООН или ОН содержащего мономера, использованного для изготовления адгезива, с 10% допуском.
Сопроводительная Фиг.1 представляет проникновение (мкг/см2) из 3% препаратов гранисетрона через кожу мышей in vitro в адгезивах, перечисленных в Таблице 1. Каждый из этих образцов обладал покрывающим слоем весом 85 г/м2, чтобы обеспечить содержание лекарственного вещества приблизительно 260 мкг/см2. Кристаллизация не наблюдалась ни в одном их изготовленных образцов.
Таблица 2 показывает уровни проникновения из различных образцов за разные интервалы времени, и показывает, что уровень притока из DT 2287 в 30 раз больше, чем полученные у ненуклеофильного электронейтрального DT 4098. Причина такого высокого уровня расхождения в высвобождении лекарственного вещества из адгезива DT 2287.
| Таблица 2. | |||||||
| Адгезив | Функциональная группа | Проницаемость (мкг/см2) | |||||
| 3 | 6 | 12 | 24 | 36 | 48 | ||
| DT 4098 | Нет | 1 | 2,9 | 13,4 | 48,5 | n/s | 129,8 |
| DT 2052 | СООН | 0,8 | 2,3 | 16,1 | 15,9 | 24,8 | 33,3 |
| DT 2353 | СООН | 0,3 | 0,8 | 1,7 | 3,7 | 5,4 | 7,2 |
| DT 2287 | ОН | 31,7 | 92,0 | 170,8 | 256,6 | 282,4 | 290,4 |
Проницаемость из адгезивов, содержащих кислотные группы, была гораздо ниже, чем из адгезивов без функциональных групп.
В Таблице 3 представлены те же самые данные, что и в таблице 2, но интерпретированные таким образом, чтобы показывать примерный поток.
| Таблица 3. | |||||||
| Адгезив | Функциональная группа | Примерный поток (мкг/см2/час) | |||||
| 3 | 6 | 12 | 24 | 36 | 48 | ||
| DT 4098 | Нет | 0,33 | 0,48 | 1,1 | 2,0 | - | 2,7 |
| DT 2052 | СООН | 0,27 | 0,38 | 1,3 | 0,66 | 0,69 | 0,69 |
| DT 2353 | СООН | 0,10 | 0,13 | 0,14 | 0,15 | 0,15 | 0,15 |
| DT 2287 | ОН | 10,6 | 15,3 | 14,2 | 10,7 | 7,8 | 6,05 |
В таблице 4 представлены те же данные, пересчитанные так, чтобы отражать абсолютный поток, который взят как градиент в избранной временной точке через начальные шесть часов, и демонстрировать дальнейшее превосходство пластырей данного изобретения. Ожидается, что пластыри со значительно большим количеством лекарственного средства будут доставлять более высокие дозы за более длительное время.
| Таблица 4. | |||||||
| Адгезив | Функциональная группа | Абсолютный поток (мкг/см2/час) | |||||
| 3 | 6 | 12 | 24 | 36 | 48 | ||
| DT 4098 | Нет | 0,33 | 0,63 | 1,8 | 2,9 | - | 3,3 |
| DT 2052 | СООН | 0,27 | 0,5 | 2,3 | - | 0,74 | 0,71 |
| DT 2353 | СООН | 0,10 | 0,17 | 0,15 | 0,17 | 0,15 | 0,15 |
| DT 2287 | ОН | 10,6 | 20,1 | 13,1 | 7,2 | 2,2 | 0,67 |
Наблюдалась удивительно высокая степень проницаемости гранисетрона из адгезива, содержащего гидроксильную группу (Фиг.1). Поток из этой препаративной формы был существенно выше, так, что гранисетрон истощался в устройстве всего через 24 часа (что отражается в уплощении кривой проницаемости для состава с DT 2287 на Фиг.1). Это полное истощение означает, что, похоже, нет никакого остаточного взаимодействия между лекарственным веществом и данным адгезивом. Относительное истощение в составах, выраженное в %, наблюдавшееся после 24 часового периода, представлено на Фиг.2, которая представляет проницаемость (% от дозы) гранисетрона через кожу мышей in vitro из составов, содержащих адгезивные полимеры с различными функциональными группами, и ясно демонстрирует удивительную эффективность состава DT 2287.
Пример 2.
Исследована стабильность лекарственного препарата в самом лучшем составе из Примера 1.
Данные стабильности для пластырей, имеющих в составе DT 2287 и хранившихся при трех температурных режимах, как показано в таблице 5. Не наблюдалось снижения содержания гранисетрона в пластырях даже при условиях 40°С лекарственное вещество оставалось стабильным в данном устройстве.
| Таблица 5 Стабильность гранисетрона в пластырях |
||
| Температура хранения | Время хранения | % гранисетрона |
| 40°С | 6 недель | 99,3 |
| 25°С | 6 недель | 99,4 |
| 5°С | 6 недель | 99,4 |
| Стандарт | 99,5 | |
Фиг.3 показывает проницаемость гранисетрона через кожу человека in vitro из DT 387-2287 адгезива (n=4) и представляет применение покрывающего состава, содержащего 8% гранисетрона, с весом на единицу площади 110 г/м2. Это соответствует содержанию гранисетрона около 880 мкг/см2. Через 96 часов общая проницаемость составила около 600 мкг/см2, что равно около 70% содержимого пластыря. Хотя проницаемость после 96 часов вышла на плато, можно допустить, что пластырь продолжал бы доставлять лекарственное вещество еще в течение 24 часов.
Фиг.4 - это кривая градиента Фиг.1 с течением времени, то есть изображение потока во времени. Фиг.4 показывает экспериментальную и смоделированную in vitro проницаемость гранисетрона через кожу человека из DT 2287 адгезива (мкг/см2/час). Профиль этого потока был смоделирован и использован как исходные данные для простой фармакокинетической модели (основанной на PK данных, полученных от пациентов) для предсказания действия in vivo пластыря 10 см2, как показано на Фиг.5.
Фиг.5 моделирует профили гранисетрона в плазме при использовании 10 см2 пластыря в сравнении с экспериментальными профилями, при стабильных условиях после повторяющегося приема пациентами 1 мг гранисетрона орально.
Данные в Фиг.3 показывают, что лекарственная форма будет доставлять лекарственное вещество через кожу в течение нескольких дней и подходит для пятидневного периода, так, как гранисетрон часто назначается. Фиг.3 также показывает предсказанный эффект от применения трансдермального пластыря в разное время, то есть до химиотерапии, и демонстрирует как такое устройство может применяться на практике для защиты против острой и отсроченной рвоты, так же как от рвоты, связанной с дробной химиотерапией.
Пример 3.
Замедленное введение гранисетрона in vivo у мужчин
Приготовление пластырей
Пластыри с гранисетроном были выработаны из покрывающего раствора, приготовленного следующим образом.
1. Определили содержание твердого DT 2287 и адгезив растворили в этилацетате с нижней границей 49% по спецификации. Раствор затем перемешивался в мешалке в течение 15 минут.
2. Гранисетрон растворяли в диметилацетамиде (ДМА), пока не был получен прозрачный раствор (примерно 67 мг/мл).
3. Адгезивный раствор со стадии 1 смешали с раствором гранисетрона, полученным на стадии 2.
Целью процесса было получить ламинат с показателем массы на площадь 110 г/см2, низким уровнем растворителей и ограничить разложение лекарственного вещества при сушке ламината.
Покрывающий раствор был нанесен на прокладочный материал (FL2000 100 мкм), чтобы получить массу на площадь 110 г/см2. Затем он был заламинирован пленкой подложки Hostaphan MN 15 MED. Изготовление и стабильность покрывающего раствора не представили проблем. Активный и плацебо растворы легко наносились с требуемым показателем массы на площадь 110 г/см2. Хорошие результаты были получены при нанесении при 90°С со скоростью нанесения 0,1 м/мин. Пластыри (15 см2) были извлечены из ламината и упакованы в алюминиевые мешочки. Каждый 15 см2 мешочек содержит 6% весовых гранисетрона в адгезиве (общее содержание около 10 мг на мешочек или 660 мкг/см2).
1 стадия исследования на добровольцах проводилось, чтобы установить системную биодоступность гранисетрона из пластыря вместе с местной и системной переносимостью устройства. Пластыри накладывали на живот добровольцев на 5 дней (120 часов) и забирали образцы крови в течение периода наложения. Результаты представлены в Таблице 6 и на Фиг.6, показывающие значения уровня гранисетрона в плазме после наложения одного 15 см2 пластыря добровольцам (n=11).
| Таблица 6. | ||
| Предмет | AUC(0-132)(час·нг/мл) | Cmax (нг/мл) |
| Среднее значение | 148 | 1,9 |
| SD | 117 | 1,3 |
| % CV | 79 | 72 |
| Геометрическое значение | 114 | 1,5 |
| Геометрическое значение % CV | 88 | 72 |
| AUC = площадь под кривой, от времени ноль до 132 часов Cmax = максимальная концентрация SD = стандартное отклонение % CV = процентный коэффициент вариабельности |
||
Данные в Фиг.6 являются уровнями гранисетрона в образцах, полученных от добровольцев.
Исследование показало замедленную биодоступность гранисетрона via 15 см2 трансдермальный пластырь. Пластырь демонстрирует низкую способность раздражения кожи и приемлемую адгезивность. Гранисетроновый пластырь был безопасным и хорошо переносимым всеми добровольцами, как местно, так и системно.
Принимая во внимание данные, полученные в результате исследования in vivo на добровольцах, о применении пластыря 15 см2 и фармакокинетический анализ и сравнение с известным Cmax (3,6 нг/мл) у добровольцев, принимавших однократно 1 мг таблетку гранисетрона (Physicians Desk Reference, entry for Kytril), позволяют сделать заключение, что незначительно больший пластырь, примерно 40 см2, обеспечил бы соответствующие уровни гранисетрона, оптимальные по эффективности. Пластырь такой площади легко приемлем. Понятно, что размер пластыря может определяться в зависимости от потребности пациента и опыта врача, и могут применяться пластыри желательного размера, больше и меньше чем 40 см2.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Porzio G, Aielli F, Narducci F, Cannita K, Piccolo D, Marchetti P. Pruritus in a patient with advanced cancer successfully treated with continuous infusion of granisetron. Support Care Cancer. (2004) Jan 21.
Biswas BN and Rudra A. Comparison of granisetron and granisetron plus dexamethasone for the prevention of postoperative nausea and vomiting after laparoscopic cholecystectomy. Acta Anaesthesiol. Scand. 47, 79-83 (2003).
The, GK, Prins J., Bleijenberg, G., van der Meer, J. W., Neth. J. Med., 2003, Sep; 61(9): 285-9.
Cupissol D, Bressolle F, Adenis L, Carmichael J, Bessell E, Allen A, Wargenau M, and Roman D. Evaluation of the bioequivalence of tablet and capsule formulations of granisetron in patients undergoing cytotoxic chemotherapy for a malignant disease. J. Pharm. Sci. 82,1281-1284 (1993).
Friedman CJ, Burris HAI, Yocom К Blackburn LM and Gruben. Oral granisetron for the prevention of acute late onset nausea and vomiting in patients treated with moderately emetogenic chemotherapy. Oncologist 5,136-143 (2000).
Gralla RJ, Osaba D, Kris MG, Kirkbride P, Hesketh PJ, Chinnery LW, Clark--Snow R, Gill DP, Groshen S, Grunberg S, Koeller JM, Morrow GR, Perez EA, Silber JH, and Pfister DG. Recommendations for the use of antiemetics: evidence-based, clinical practice guidelines. J. of Clinical Oncology. 17, 2971-2994 (1999).
Guillem V, Carrato A, Rifa J. High efficacy of oral granisetron in the total control of cyclophosphamide-induced prolonged emesis. Proceedings of American Society of Oncology, 17 46 (1998).
Haus U, Varga B, Stratz T, Spath M, Muller W. Oral treatment of fibromyalgia with tropisetron given over 28 days: influence on functional and vegetative symptoms, psychometric parameters and pain. Scand. J. Rheumatol. 113, 55-8 (2000).
Kalaycio M, Mendez Z, Pohlman B, Overmoyer B, Boparai N, Jones E, and Bolwell B. Continuous-infusion granisetron compared to ondansetron for the prevention of nausea and vomiting after high-dose chemotherapy. J. Cancer Res. Clin. Oncol. 124, 265-269 (1998).
Macciocchi A, Chernoff SB and Gallagher SC. A phase II dose-ranging study to assess single intravenous doses of palonosetron for the prevention of highly emetogenic chemotherapy-induced nausea and vomiting. Proceedings of American Society of Oncology, 21, 1480 (2002).
Noble A, Bremer K, Goedhals L, Cupissol D and Dilly SG. A double-blind, randomised, crossover comparison of granisetron and ondansetron in 5-day fractionated chemotherapy: assessment of efficacy, safety and patient preference. Eur. J. Cancer. 30,1083-1088 (1994).
Physicians Desk Reference (2001). Entry for Kytril®.
VanDenBerg CM, Kazmi Y, Stewart J. Weidler DJ, Tenjarla SN, Ward ES, Jann MW. Pharmacokinetics of three formulations of ondansetron hydrochloride in healthy volunteers: 24-mg oral tablet, rectal suppository, and i.v. infusion. Am. J. Health Syst. Pharm. 57, 1046-50 (2000).
de Wit R, Beijnen JH, van Tellingen 0, Schellens JH, de Boer-Dennert M, Verweij J.Pharmacokinetic profile and clinical efficacy of a once-daily ondansetron suppository in cyclophosphamide-induced emesis: a double blind comparative study with ondansetron tablets. Br. J. Cancer 74, 323-6 (1996).
Claims (35)
1. Адгезивный пластырь, подходящий для трансдермального введения гранисетрона, где адгезивом является акриловый адгезив, содержащий некислотные гидроксильные группы, и физиологически эффективное количество гранисетрона помещено в адгезив.
2. Пластырь по п.1, в котором некислотные гидроксильные группы обеспечиваются подходящим образом выбранными сомономерами.
3. Пластырь по п.2, в котором сомономеры выбраны из замещенных акрилатов и метакрилатов.
4. Пластырь по п.3, в котором акрилат выбран из гидроксиметил-, гидроксиэтил- и гидроксипропилакрилатов.
5. Пластырь по п.3, в котором метакрилат выбран из гидроксиметил- и гидроксиэтилметакрилатов.
6. Пластырь по любому из предшествующих пунктов, чувствительный к давлению.
7. Пластырь по любому из предшествующих пунктов, в котором акриловый адгезив содержит основное количество первичного акрилатного мономера.
8. Пластырь по п.7, в котором первичный акрилатный мономер является 2-этилгексилакрилатом или бутилакрилатом.
9. Пластырь по п.1, адаптированный для обеспечения фармакологически эффективного количества гранисетрона примерно через 2 ч.
10. Пластырь по п.1, содержащий примерно до 10 вес.% гранисетрона.
11. Пластырь по п.10, содержащий менее чем 8 вес.% гранисетрона.
12. Пластырь по п.1, содержащий более 4 вес.% гранисетрона.
13. Пластырь по п.1, содержащий гранисетрон в пределах от 6 до 7,7 вес.%.
14. Пластырь по п.1, в котором не наблюдается кристаллизации после одного месяца хранения при комнатной температуре и давлении.
15. Пластырь по п.1 для лечения или профилактики химически вызванной рвоты.
16. Пластырь по п.15, где рвота является острой.
17. Пластырь по п.15, где рвота является отсроченной.
18. Пластырь по п.1 для лечения или профилактики рвоты, связанной с дробной химиотерапией.
19. Пластырь по п.1 для лечения или профилактики послеоперационной тошноты и рвоты.
20. Пластырь по п.1 для лечения или профилактики тошноты и рвоты, связанной с химиотерапией.
21. Пластырь по п.1 для лечения или профилактики тошноты и рвоты, связанной с лучевой терапией.
22. Пластырь по п.1 для лечения или профилактики послеоперационной тошноты и рвоты, связанной с дробной терапией рака.
23. Пластырь по п.1 для лечения или профилактики состояний, выбранных из зуда, фибромиалгии и связанной с ней болью, мигрени, тревоги, когнитивных и психотических расстройств, депрессии, шизофрении, психоза при послеродовой депрессии, синдрома раздраженного толстого кишечника, алкоголизма, обструктивного дыхания во сне, тошноты, возникающей при езде или в полете, потери когнитивной функции, такой как болезнь Альцгеймера, недержания мочи, дискинезии, системной красной волчанки, зуда, вызванного приемом лекарственных препаратов, преждевременного семяизвержения, расстройства пищевого поведения, обсессивно-компульсивных расстройств, расстройств двигательной функции желудка, синдрома хронической усталости, диспепсии и кокаиновой зависимости.
24. Пластырь по п.1, в котором в адгезиве содержится от 3 до 12 вес.% гранисетрона.
25. Пластырь по п.24, в котором в адгезиве содержится от 4 до 10 вес.% гранисетрона.
26. Пластырь по п.24, в котором в адгезиве содержится от 5 до 8 вес.% гранисетрона.
27. Пластырь по п.1, не содержащий пластификаторов и усилителей проницаемости.
28. Пластырь по п.1, в котором в адгезиве содержится 6% гранисетрона, и адгезив имеет поверхность от 10 до 100 см2.
29. Пластырь по п.28, в котором адгезив имеет поверхность от 15 до 50 см2.
30. Применение гранисетрона для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики рвоты, связанной с активностью 5-НТ3 рецепторов, где лекарственным средством является адгезивный пластырь по любому из пп.1-14 и 24-29 для нанесения на кожу пациента.
31. Применение гранисетрона для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики тошноты и рвоты, связанной с химиотерапией, причем лекарственным средством является пластырь по любому из пп.1-14 и 24-29 для нанесения на кожу пациента.
32. Применение гранисетрона для изготовления лекарственного средства для лечения или профилактики состояний, выбранных из из зуда, фибромиалгии и связанной с ней болью, мигрени, тревоги, когнитивных и психотических расстройств, депрессии, шизофрении, психоза при послеродовой депрессии, синдрома раздраженного толстого кишечника, алкоголизма, обструктивного дыхания во сне, тошноты, возникающей при езде или в полете, потери когнитивной функции, такой как болезнь Альцгеймера, недержания мочи, дискинезии, системной красной волчанки, зуда, вызванного приемом лекарственных препаратов, преждевременного семяизвержения, расстройства пищевого поведения, обсессивно-компульсивного расстройства, расстройств двигательной функции желудка, синдрома хронической усталости, диспепсии и кокаиновой зависимости, где лекарственным средством является адгезивный пластырь по любому из пп.1-14 и 24-29.
33. Способ лечения или профилактики рвоты, связанной с активностью 5-НТз рецепторов у пациентов, нуждающихся в этом, включающий наложение адгезивного пластыря по любому из пп.1-14 и 24-29 на кожу пациента.
34. Способ лечения или профилактики рвоты, связанной с химиотерапией, у пациентов, нуждающихся в этом, включающий наложение адгезивного пластыря по любому из пп.1-14 и 24-29 на кожу пациента.
35. Способ лечения или профилактики состояний, выбранных из из зуда, фибромиалгии и связанной с ней болью, мигрени, тревоги, когнитивных и психотических расстройств, депрессии, шизофрении, психоза при послеродовой депрессии, синдрома раздраженного толстого кишечника, алкоголизма, обструктивного дыхания во сне, тошноты, возникающей при езде или в полете, потери когнитивной функции, такой как болезнь Альцгеймера, недержания мочи, дискинезии, системной красной волчанки, зуда, вызванного приемом лекарственных препаратов, преждевременного семяизвержения, расстройства пищевого поведения, обсессивно-компульсивного расстройства, расстройств двигательной функции желудка, синдрома хронической усталости, диспепсии и кокаиновой зависимости, у пациентов, нуждающихся в этом, включающий наложение адгезивного пластыря по любому из пп.1-14 и 24-29 на кожу пациента.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0302662.2 | 2003-02-05 | ||
| GBGB0302662.2A GB0302662D0 (en) | 2003-02-05 | 2003-02-05 | Transdermal granisetron |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2005127599A RU2005127599A (ru) | 2006-01-20 |
| RU2355387C2 true RU2355387C2 (ru) | 2009-05-20 |
Family
ID=9952502
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2005127599/15A RU2355387C2 (ru) | 2003-02-05 | 2004-02-05 | Трансдермальный гранисетрон |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US7608282B2 (ru) |
| EP (1) | EP1589956B1 (ru) |
| JP (2) | JP4146486B2 (ru) |
| KR (1) | KR100893158B1 (ru) |
| CN (3) | CN1747724A (ru) |
| AT (1) | ATE368454T1 (ru) |
| AU (1) | AU2004210181B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0407280A (ru) |
| CA (1) | CA2515094C (ru) |
| CR (1) | CR7923A (ru) |
| CY (1) | CY1106811T1 (ru) |
| DE (1) | DE602004007888T2 (ru) |
| DK (1) | DK1589956T3 (ru) |
| EC (1) | ECSP055953A (ru) |
| ES (1) | ES2287695T3 (ru) |
| GB (1) | GB0302662D0 (ru) |
| GE (1) | GEP20084390B (ru) |
| HK (1) | HK1082199A1 (ru) |
| HR (1) | HRP20050695B1 (ru) |
| IL (1) | IL169881A (ru) |
| IS (1) | IS7997A (ru) |
| MA (1) | MA27616A1 (ru) |
| MX (1) | MXPA05008343A (ru) |
| NO (1) | NO331441B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ541103A (ru) |
| PL (1) | PL218351B1 (ru) |
| PT (1) | PT1589956E (ru) |
| RS (1) | RS51696B (ru) |
| RU (1) | RU2355387C2 (ru) |
| SI (1) | SI1589956T1 (ru) |
| UA (1) | UA83362C2 (ru) |
| WO (1) | WO2004069141A2 (ru) |
| ZA (1) | ZA200506128B (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2667621C2 (ru) * | 2014-04-30 | 2018-09-21 | Кимберли-Кларк Ворлдвайд, Инк. | Устройства и способы трансдермальной доставки лекарств |
Families Citing this family (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004000263A1 (en) | 2002-06-25 | 2003-12-31 | Acrux Dds Pty Ltd | Transdermal delivery rate control using amorphous pharmaceutical compositions |
| GB0302662D0 (en) * | 2003-02-05 | 2003-03-12 | Strakan Ltd | Transdermal granisetron |
| JP2008511663A (ja) * | 2004-09-01 | 2008-04-17 | ネクスメツド・ホールデイングス・インコーポレイテツド | 経皮制吐送達系、そのための方法および組成物 |
| US20060263421A1 (en) * | 2005-05-18 | 2006-11-23 | Abeille Pharmaceuticals Inc | Transdermal Method and Patch for Nausea |
| KR20130114229A (ko) | 2005-06-03 | 2013-10-16 | 애크럭스 디디에스 피티와이 리미티드 | 경피 약물 전달 방법 및 조성물 |
| CN100464752C (zh) * | 2005-11-01 | 2009-03-04 | 中国人民解放军第二军医大学 | 格拉司琼巴布剂及其制法 |
| EP1842541A1 (en) * | 2006-03-29 | 2007-10-10 | G.I.M.-Gesellschaft Für Innovative Medizin Gmbh Nfg Ohg | Plant components and extracts and uses thereof |
| WO2008115599A1 (en) * | 2007-03-21 | 2008-09-25 | Alza Corporation | Apparatus and method for transdermal delivery of a 5-hydroxytrytamine antagonist |
| US20080242696A1 (en) * | 2007-03-27 | 2008-10-02 | Chemagis Ltd. | Crystalline granisetron base and production process therefor |
| JP2008297277A (ja) * | 2007-06-01 | 2008-12-11 | Taiyo Yakuhin Kogyo Kk | 注射剤の安定化法 |
| KR100929560B1 (ko) | 2008-01-09 | 2009-12-03 | 에코 퍼시픽 엘티디 | 그라니세트론을 함유한 매트릭스 형태의 경피 흡수제 |
| CN101721394B (zh) * | 2008-10-29 | 2013-04-17 | 大连理工大学 | 一种格拉司琼和/或其盐酸盐贴剂 |
| TW201021856A (en) | 2008-12-01 | 2010-06-16 | Genovate Biotechnology Co Ltd | Antiemetic patch |
| CN101716163B (zh) * | 2009-12-24 | 2013-07-31 | 沈阳药科大学 | 一种来曲唑靶向定位缓释透皮贴剂及其制备方法 |
| CN101836949A (zh) * | 2010-02-11 | 2010-09-22 | 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 | 含有止吐活性药物的透皮凝胶制剂及制备方法 |
| US20110288115A1 (en) * | 2010-05-24 | 2011-11-24 | Avmedis Llc | Treatment of vagally-mediated spectrum disorders |
| CN102293761B (zh) * | 2010-06-22 | 2014-01-08 | 浙江省医学科学院 | 含止吐剂成份的透皮吸收贴剂 |
| CN102462672B (zh) * | 2010-11-17 | 2013-12-04 | 汪晴 | 一种雷莫司琼透皮贴剂及其制备方法 |
| CN102178660B (zh) * | 2011-04-19 | 2012-08-08 | 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 | 微孔型盐酸格拉司琼透皮贴膜及其制法 |
| ES2757960T3 (es) | 2011-07-07 | 2020-04-30 | Teikoku Seiyaku Kk | Parche cutáneo adhesivo que contiene fármaco antagonista receptor de serotonina |
| CN102908345A (zh) * | 2011-08-01 | 2013-02-06 | 河南康倍得药业有限公司北京技术开发中心 | 适于透皮给药的含格拉司琼的药物组合物及其制备与应用 |
| JPWO2014051055A1 (ja) * | 2012-09-28 | 2016-08-22 | 東レ株式会社 | キヌクリジンウレア誘導体及びその医薬用途 |
| CN105520921B (zh) * | 2015-01-09 | 2018-12-25 | 中国科学院理化技术研究所 | 一种含有格拉司琼的长效透皮贴剂 |
| CN115813888A (zh) | 2016-12-20 | 2023-03-21 | 罗曼治疗系统股份公司 | 包含阿塞那平的透皮治疗系统 |
| KR102614709B1 (ko) | 2016-12-20 | 2023-12-18 | 에르테에스 로만 테라피-시스테메 아게 | 아세나핀 및 폴리실록산 또는 폴리이소부틸렌을 함유하는 경피흡수 치료 시스템 |
| JP2020525545A (ja) | 2017-06-26 | 2020-08-27 | エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー | アセナピンおよびシリコーンアクリルハイブリッドポリマーを含有する経皮治療システム |
| KR20210022656A (ko) | 2018-06-20 | 2021-03-03 | 에르테에스 로만 테라피-시스테메 아게 | 아세나핀을 함유하는 경피 치료 시스템 |
| WO2020118091A1 (en) | 2018-12-05 | 2020-06-11 | Starton Therapeutics, Inc. | Ondansetron in-adhesive transdermal patch |
| KR102537845B1 (ko) | 2020-02-19 | 2023-05-30 | 신신제약 주식회사 | 그라니세트론을 함유하는 경피흡수제제 |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3269994A (en) * | 1963-09-30 | 1966-08-30 | Catalin Corp Of America | Solvent-resistant pressure-sensitive adhesive coating and method of producing the same |
| US5656286A (en) * | 1988-03-04 | 1997-08-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
| GB9214184D0 (en) * | 1992-07-03 | 1992-08-12 | Smithkline Beecham Plc | Pharmaceuticals |
| US5989586A (en) | 1992-10-05 | 1999-11-23 | Cygnus, Inc. | Two-phase matrix for sustained release drug delivery device |
| JPH10167956A (ja) * | 1996-12-11 | 1998-06-23 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | セロトニン受容体拮抗薬含有経皮投与製剤 |
| JP2001513124A (ja) * | 1997-02-21 | 2001-08-28 | アドヒーシブズ リサーチ，インコーポレイテッド | 感圧接着性薬剤透皮投与複合材とそれに使用する感圧接着性薬剤 |
| AU3170697A (en) * | 1997-05-30 | 1998-12-30 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Transdermal drug delivery device for the delivery of tropisetron or granisetron |
| US6312715B1 (en) * | 1998-05-01 | 2001-11-06 | 3M Innovative Properties Company | Adhesive microsphere drug delivery composition |
| US6136807A (en) | 1998-11-10 | 2000-10-24 | 3M Innovative Properties Company | Composition for the transdermal delivery of lerisetron |
| ES2261178T3 (es) * | 1999-02-09 | 2006-11-16 | Samyang Corporation | Una composicion transdermal de un agente anti-vomito y una preparacion de la misma. |
| EP1044684B1 (en) * | 1999-04-13 | 2004-07-28 | Nitto Denko Corporation | Percutaneously absorbable preparation |
| JP4378028B2 (ja) * | 1999-04-13 | 2009-12-02 | 日東電工株式会社 | 経皮吸収型製剤 |
| AU5325000A (en) * | 1999-06-05 | 2000-12-28 | David Houze | Solubility enhancement of drugs in transdermal drug delivery systems and methodsof use |
| DE19929197A1 (de) * | 1999-06-25 | 2000-12-28 | Novosis Pharma Ag | Transdermalsysteme zur Abgabe von 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten und ihre Verwendung zur antiemitischen Behandlung |
| DE10015783C2 (de) | 2000-03-30 | 2003-12-04 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System zur Abgabe von Lerisetron und seine Verwendung |
| KR100433614B1 (ko) | 2000-06-16 | 2004-05-31 | 주식회사 태평양 | 친수성 또는 염의 형태로 된 약물을 함유하는 경피흡수제제 |
| US20020172712A1 (en) | 2001-03-19 | 2002-11-21 | Alan Drizen | Antiemetic, anti-motion sustained release drug delivery system |
| GB0119012D0 (en) * | 2001-08-03 | 2001-09-26 | Strakan Group Plc | Transdermal delivery of drugs |
| GB0302662D0 (en) * | 2003-02-05 | 2003-03-12 | Strakan Ltd | Transdermal granisetron |
-
2003
- 2003-02-05 GB GBGB0302662.2A patent/GB0302662D0/en not_active Ceased
-
2004
- 2004-02-05 RU RU2005127599/15A patent/RU2355387C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2004-02-05 PT PT04708393T patent/PT1589956E/pt unknown
- 2004-02-05 NZ NZ541103A patent/NZ541103A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-02-05 DE DE602004007888T patent/DE602004007888T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-05 AT AT04708393T patent/ATE368454T1/de active
- 2004-02-05 KR KR1020057014227A patent/KR100893158B1/ko active IP Right Grant
- 2004-02-05 RS YU20050600A patent/RS51696B/en unknown
- 2004-02-05 GE GEAP20048964A patent/GEP20084390B/en unknown
- 2004-02-05 ES ES04708393T patent/ES2287695T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-05 MX MXPA05008343A patent/MXPA05008343A/es active IP Right Grant
- 2004-02-05 JP JP2006502225A patent/JP4146486B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-02-05 CN CNA2004800035791A patent/CN1747724A/zh active Pending
- 2004-02-05 PL PL379027A patent/PL218351B1/pl unknown
- 2004-02-05 CA CA002515094A patent/CA2515094C/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-02-05 WO PCT/GB2004/000403 patent/WO2004069141A2/en active IP Right Grant
- 2004-02-05 SI SI200430366T patent/SI1589956T1/sl unknown
- 2004-02-05 CN CN2011104025019A patent/CN102416009B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2004-02-05 DK DK04708393T patent/DK1589956T3/da active
- 2004-02-05 US US10/544,259 patent/US7608282B2/en active Active
- 2004-02-05 CN CN201110402475XA patent/CN102526043A/zh active Pending
- 2004-02-05 AU AU2004210181A patent/AU2004210181B2/en not_active Ceased
- 2004-02-05 BR BR0407280-4A patent/BRPI0407280A/pt not_active Application Discontinuation
- 2004-02-05 EP EP04708393A patent/EP1589956B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-05-02 UA UAA200508470A patent/UA83362C2/ru unknown
-
2005
- 2005-07-26 IL IL169881A patent/IL169881A/en active IP Right Grant
- 2005-07-27 CR CR7923A patent/CR7923A/es unknown
- 2005-07-28 NO NO20053663A patent/NO331441B1/no not_active IP Right Cessation
- 2005-08-01 MA MA28419A patent/MA27616A1/fr unknown
- 2005-08-01 ZA ZA200506128A patent/ZA200506128B/en unknown
- 2005-08-03 HR HRP20050695AA patent/HRP20050695B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2005-08-05 EC EC2005005953A patent/ECSP055953A/es unknown
- 2005-08-24 IS IS7997A patent/IS7997A/is unknown
-
2006
- 2006-03-15 HK HK06103332A patent/HK1082199A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-08-09 CY CY20071101074T patent/CY1106811T1/el unknown
-
2008
- 2008-04-22 JP JP2008111808A patent/JP2008195738A/ja active Pending
-
2009
- 2009-07-23 US US12/508,522 patent/US20100008974A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-06-19 US US13/527,457 patent/US20120258164A1/en not_active Abandoned
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| РЛС, 2003, с.358. By Ronald F. Borne, Ph.D. «Serotonin: The Neurotransmitter for the '90s.», Drug Topics, October 10, 1994, p.108. Найдено в Интернет: http://web.tampabay.rr.com/lymecfs/seroton.htm, 11.02.2008. * |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2667621C2 (ru) * | 2014-04-30 | 2018-09-21 | Кимберли-Кларк Ворлдвайд, Инк. | Устройства и способы трансдермальной доставки лекарств |
| US10232160B2 (en) | 2014-04-30 | 2019-03-19 | Sorrento Therapeutics, Inc. | Transdermal drug delivery apparatus and methods |
| US11247033B2 (en) | 2014-04-30 | 2022-02-15 | Sorrento Therapeutics, Inc. | Transdermal drug delivery apparatus and methods |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2355387C2 (ru) | Трансдермальный гранисетрон | |
| RU2301063C2 (ru) | Форма для трансэпикутального введения для лечения синдрома усталых ног | |
| JP2010500992A (ja) | アルツハイマー病の経皮的治療法及び経皮的治療システム | |
| JP2002532392A5 (ru) | ||
| JP2010106037A (ja) | ロチゴチンの高い血漿レベルを誘導するパーキンソン氏病のための経皮吸収治療システム | |
| Gupta et al. | Transdermal delivery: product and patent update | |
| JP6810216B2 (ja) | 日に１回の取り替えによるフェンタニルの経皮投与 | |
| KR100601901B1 (ko) | 흡연자 중독치료용의 활성 물질을 조합한 니코틴 함유 경피 또는 경점막 투여 약학 제형 | |
| KR101307650B1 (ko) | 구역에 대한 경피 방법 및 패치 | |
| US9408802B1 (en) | Seven day drug in adhesive transdermal delivery | |
| JP2023506538A (ja) | アゴメラチンを含有する経皮治療システム | |
| JP2003176227A (ja) | 製薬組成物、喫煙を控えている患者の喫煙禁断症状を軽減する方法及び患者の喫煙禁断症状を軽減するキット | |
| TW201811318A (zh) | 一種包含葛蘭他命或其醫藥用鹽類的穿皮釋放系統 | |
| JPH0640917A (ja) | トルペリゾン又はエペリゾン含有ハップ剤 | |
| WO2017017452A1 (en) | Transdermal delivery system | |
| TW200820996A (en) | Transdermal method and patch for emesis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190206 |