JPWO2014051055A1 - キヌクリジンウレア誘導体及びその医薬用途 - Google Patents

キヌクリジンウレア誘導体及びその医薬用途 Download PDF

Info

Publication number
JPWO2014051055A1
JPWO2014051055A1 JP2013546509A JP2013546509A JPWO2014051055A1 JP WO2014051055 A1 JPWO2014051055 A1 JP WO2014051055A1 JP 2013546509 A JP2013546509 A JP 2013546509A JP 2013546509 A JP2013546509 A JP 2013546509A JP WO2014051055 A1 JPWO2014051055 A1 JP WO2014051055A1
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
mmol
added
carbon atoms
hydrogen atom
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2013546509A
Other languages
English (en)
Inventor
和也 大角
和也 大角
将史 山本
将史 山本
拓実 青木
拓実 青木
秀二 宇田川
秀二 宇田川
林　賢一
賢一 林
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Toray Industries Inc
Original Assignee
Toray Industries Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toray Industries Inc filed Critical Toray Industries Inc
Publication of JPWO2014051055A1 publication Critical patent/JPWO2014051055A1/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

本発明は、強力な中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体活性化作用を有する新規化合物を提供するとともに、掻痒に対する有効性が知られていない新たな作用メカニズムを有する止痒剤を提供することを目的とする。本発明は、下記に代表されるキヌクリジンウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩を提供する。

Description

本発明は、キヌクリジンウレア誘導体及びその医薬用途に関する。
ニコチン性アセチルコリン受容体は、中枢及び末梢組織全体に広く分布しており、α、β、γ、δ及びεサブユニットの組み合わせで構成されるホモ又はヘテロの５量体であり、様々なサブタイプが存在している。中でも、脳、延髄及び脊髄等の中枢神経系に発現しているニコチン性アセチルコリン受容体は、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体と呼ばれ、α７、α４β２、α４β４、α３β２又はα３β４等のサブタイプとして存在し、α４β２及びα７が主要なサブタイプであることが明らかになっている。例えば、α４β２サブタイプは、αサブユニットのアイソフォームであるα４サブユニット２つと、βサブユニットのアイソフォームであるβ２サブユニット３つとから構成されるヘテロの５量体で、大脳皮質、視床及び海馬に発現し、α７サブタイプは、α７サブユニット５つから構成されるホモの５量体で、大脳皮質及び海馬に発現している（非特許文献１）。
中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物については、これまでに多数の報告がある（特許文献１及び非特許文献２〜６）。α４β２及びα７サブタイプを活性化する化合物としては、バレニクリン（７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−６，１０−メタノピラジノ［２，３−ｈ］［３］ベンズアゼピン）が報告されており（非特許文献２）、その酒石酸塩は禁煙補助薬として市販されている。α４β２サブタイプを活性化する化合物としては、（Ｒ）−２−クロロ−５−（２−アゼチジニルメトキシ）ピリジンが報告されており（非特許文献３）、最近では、糖尿病患者の神経障害性疼痛に対して鎮痛作用を発揮することが報告されている（非特許文献４）。α７サブタイプを活性化する化合物としては、Ｎ−（２（Ｓ）−（ピリジン−３−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキシアミドが報告され（非特許文献５）、最近では、第２相臨床試験において統合失調症における認知障害及び陰性症状を改善したことが報告されている（非特許文献６）。このように、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体は様々な疾患に関与し、また、その活性化によって病態の改善又は症状の寛解が期待できることが知られている。なお、ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化するアセチルコリン及びニコチンは、皮膚における掻痒を惹起する物質として知られている（非特許文献７及び８）。
掻痒は、皮膚特有の感覚であり、皮膚疾患が原疾患となって起こることが多いが、ある種の内科系疾患（悪性腫瘍、糖尿病、肝疾患、慢性腎疾患、腎不全、痛風、甲状腺疾患、血液疾患及び鉄欠乏）や血液透析、腹膜透析、妊娠、寄生虫感染及び多発性硬化症が原疾患となって起こる場合や、薬剤アレルギー（薬剤性掻痒）や心的ストレス（心因性掻痒）が原因となって起こる場合もある。
掻痒の発現メカニズムは未だ十分には解明されていないが、生体内では、ヒスタミン、サブスタンスＰ、ブラジキニン、プロテイナーゼ、プロスタグランジン又はオピオイドペプチド等の内因性刺激物質が、表皮−真皮境界部に存在する多刺激対応性の神経終末（痒み受容器）に作用し、生じたインパルスが脊髄視床路、視床、大脳皮質の順に伝達されることにより、掻痒としての知覚が生じると考えられている（非特許文献９）。また、掻痒は、弱い痛みであると考えられていたこともあるが、現在では、掻痒と疼痛は異なる神経経路を介して伝達され、異なる機序で発生する感覚であることが明らかになってきている（非特許文献１０及び１１）。
掻痒の治療には、内服剤としては主に抗ヒスタミン剤が用いられ、血液透析患者に対してはオピオイドκ受容体作動薬が用いられることもある。また、外用剤としては、抗ヒスタミン剤、副腎皮質ステロイド剤、免疫抑制剤又は非ステロイド系抗炎症剤が用いられている。
一方、キヌクリジンウレア構造を有する化合物としては、（Ｒ）−１−（３，５−ジクロロフェニル）−３−（キヌクリジン−３−イル）ウレア（特許文献２）及び１−（２−（３−シクロプロピル−１，２，４−オキサジアゾール−５−イル）チオフェン−３−イル）−３−（キヌクリジン−３−イル）チオウレア（特許文献３）がセロトニン受容体拮抗剤として、また、１，１−ジベンジル−３−（ピリジン−２−イル）−３−（キヌクリジン−３−イル）ウレア（特許文献４）がロイコトリエン生合成阻害剤として報告されているが、これらの化合物が中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化することや、掻痒に対して薬効を示すことについては一切報告されていない。キヌクリジンウレア構造を有しないＮ−フェニル−Ｎ’−メチル−Ｎ’−（２−（ピリジン−３−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル）ウレア等の３−置換−２−（アリールアルキル）−１−アザビシクロアルカン誘導体（特許文献５）については、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体α７サブタイプを活性化することが報告されているが、掻痒に対する薬効については開示も示唆もされていない。
国際公開第２０１０／１３２４２３号 特開平１−２０３３６５号公報 特開平５−５０４３５８号公報 国際公開第１９９７／０２４３２８号 特表２００６−５１８７４６号
Ｂｕｃｃａｆｕｓｃｏ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓ、２００４年、第４巻、ｐ．２８５―２９５ Ｍｉｈａｌａｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００６年、第７０巻、ｐ．８０１―８０５ Ｄｏｎｎｅｌｌｙ−Ｒｏｂｅｒｔｓら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１９９８年、第２８５巻、ｐ．７７７―７８６ Ｒｏｗｂｏｔｈａｍら、Ｐａｉｎ、２００９年、第１４６巻、ｐ．２４５―２５２ Ｈａｕｓｅｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００９年、第７８巻、ｐ．８０３―８１２ ターガセプト社、２０１１年４月７日プレスリリース、ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｔａｒｇａｃｅｐｔ．ｃｏｍ／ｗｔ／ｐａｇｅ／ｐｒ＿１３０２１７９４２９ Ｖｏｇｅｌｓａｎｇら、Ａｃｔａ Ｄｅｒｍａｔｏ−Ｖｅｎｅｒｅｏｌｏｇｉｃａ、１９９５年、第７５巻、ｐ．４３４―４３６ Ｓｍｉｔｈら、Ｓｋｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９２年、第５巻、ｐ．６９―７６ 宮地良樹著、「皮膚掻痒症治療へのアプローチ」、先端医学社、１９９６年、ｐ．２２―３３ Ｓｕｎら、Ｎａｔｕｒｅ、２００７年、第４４８巻、ｐ．７００―７０３ Ｌｉｕら、Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２０１０年、第１３巻、ｐ．１４６０―１４６２
しかしながら、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化によって病態の改善又は症状の寛解が期待される疾患について、臨床現場では未だに有効な治療法が不足しているのが現状であり、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する新規化合物の開発が切望されている。
また、掻痒においては、抗ヒスタミン剤等の既存の薬剤では、十分な薬効が認められない病態が臨床的に多数存在するのが現状であり、新たな作用メカニズムを有する止痒剤の開発が切望されている。
そこで本発明は、強力な中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体活性化作用を有する新規化合物を提供することを目的とする。さらに本発明は、掻痒に対する有効性が知られていない新たな作用メカニズムを有する止痒剤を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を強力に活性化する新規なキヌクリジンウレア誘導体を見出すとともに、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化することが掻痒に対して有効であることを新たに発見し、新規なキヌクリジンウレア誘導体が当該作用メカニズムに基づき止痒効果を発揮することを実験的に明らかにして、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、以下の一般式（Ｉ）で示されるキヌクリジンウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩を提供する。
Figure 2014051055
 ［式中、Ｒ１は、水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数３〜６のシクロアルキル基を表し、Ｒ２は、水素原子、水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基若しくは炭素数３〜６のシクロアルキル基、又は、水素原子がＲ４で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基若しくは環構成原子数５〜１０のヘテロアリール基を表し、Ｒ３は、水素原子がＲ５で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基又は環構成原子数５〜１０のヘテロアリール基を表し、Ｒ４は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトリル基、又は、水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基若しくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基を表し、Ｒ５は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトリル基、水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基若しくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基、又は、水素原子がＲ４で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基若しくは環構成原子数５〜１０のヘテロアリール基を表す。］
上記のキヌクリジンウレア誘導体は、Ｒ１が、水素原子が１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数３〜６のシクロアルキル基であり、Ｒ２が、水素原子、又は、水素原子がＲ４で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基若しくは環構成原子数５〜１０のヘテロアリール基であり、Ｒ３が、水素原子がＲ５で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基又は環構成原子数５〜１０のヘテロアリール基であり、Ｒ４が、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトリル基、又は、水素原子が１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基若しくは炭素数１〜４のアルキルオキシ基であり、Ｒ５が、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、又は、水素原子が１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、炭素数６〜１０のアリール基若しくは環構成原子数５〜１０のヘテロアリール基であることが好ましい。
この場合、より強い中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化作用が発揮される。
また、上記のキヌクリジンウレア誘導体は、Ｒ１が、メチル基又はエチル基であり、Ｒ２が、水素原子であり、Ｒ３が、水素原子がＲ５で置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ベンゾフリル基、フロピリジル基、ベンゾチエニル基、チエノピリジル基、ベンゾオキサゾリル基、オキサゾロピリジル基、ベンゾチアゾリル基又はチアゾロピリジル基であり、Ｒ５が、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、又は、水素原子が１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、フェニル基若しくはピリジル基であることがより好ましい。
この場合、さらに強い中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化作用が発揮される。
また本発明は、上記のキヌクリジンウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬を提供する。
また本発明は、上記のキヌクリジンウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤を提供する。上記の中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体は、α７サブタイプであることが好ましい。
また本発明は、上記のキヌクリジンウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、止痒剤を提供する。
本発明のキヌクリジンウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、強力な中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体活性化作用を有し、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化によって病態の改善又は症状の寛解が期待される疾患に対する医薬として用いることができる。また、本発明のキヌクリジンウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体活性化作用に基づき優れた止痒効果を発揮する。さらに、本発明のキヌクリジンウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩の止痒剤としての使用は、既存の薬剤に対して治療抵抗性を示す掻痒に対する治療及び予防を可能とし、患者のＱＯＬの改善と“痒み引っ掻きサイクル”の停止に貢献できる。
サブスタンスＰ誘発引っ掻き行動に対する実施例２の化合物の効果を示す図である。 サブスタンスＰ誘発引っ掻き行動に対する実施例４の化合物の効果を示す図である。 バレニクリン酒石酸塩のサブスタンスＰ誘発引っ掻き行動抑制効果に対するニコチン性アセチルコリン受容体拮抗薬（メカミラミン塩酸塩）の作用を示す図である。
本発明のキヌクリジンウレア誘導体は、以下の一般式（Ｉ）で示されることを特徴としている。
Figure 2014051055
 ［式中、Ｒ１は、水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数３〜６のシクロアルキル基を表し、Ｒ２は、水素原子、水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基若しくは炭素数３〜６のシクロアルキル基、又は、水素原子がＲ４で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基若しくは環構成原子数５〜１０のヘテロアリール基を表し、Ｒ３は、水素原子がＲ５で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基又は環構成原子数５〜１０のヘテロアリール基を表し、Ｒ４は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトリル基、又は、水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基若しくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基を表し、Ｒ５は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトリル基、水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基若しくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基、又は、水素原子がＲ４で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基若しくは環構成原子数５〜１０のヘテロアリール基を表す。］
本明細書で使用する次の用語は、特に断りがない限り、下記の定義のとおりである。
「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。
「炭素数１〜６のアルキル基」とは、炭素原子を１〜６個有する直鎖状の飽和炭化水素基又は炭素原子を３〜６個有する分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味する。直鎖状の飽和炭化水素基としては、例えば、メチル基、エチル基、１−プロピル基又は１−ブチル基が挙げられ、分岐鎖状の飽和炭化水素基としては、例えば、イソプロピル基、イソブチル基又はｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。
「炭素数３〜６のシクロアルキル基」とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基又はシクロヘキシル基を意味する。
「炭素数１〜６のアルキルオキシ基」とは、上記の炭素数１〜６のアルキル基が酸素原子に結合した基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、１−プロピルオキシ基、１−ブチルオキシ基、イソプロピルオキシ基、イソブチルオキシ基又はｔｅｒｔ−ブチルオキシ基が挙げられる。
「水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基」とは、水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい、炭素原子を１〜６個有する直鎖状の飽和炭化水素基又は炭素原子を３〜６個有する分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、１−プロピル基、イソプロピル基、１−ブチル基、２−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、２−メチル−１−プロピル基、２，２−ジメチル−１−プロピル基、１−ペンチル基、２−ペンチル基、３−ペンチル基、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、トリクロロメチル基又はトリクロロエチル基が挙げられる。
「水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基」とは、水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素原子を３〜６個有する環状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基又は４，４−ジフルオロシクロヘキシル基が挙げられる。
「水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキルオキシ基」とは、単結合の末端のエーテル結合を介して結合された、水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基が酸素原子に結合した基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、１−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、１−ブチルオキシ基、２−ブチルオキシ基、トリフルオロメトキシ基、２−トリフルオロエトキシ基又は２−フルオロエトキシ基が挙げられる。
「炭素数６〜１０のアリール基」としては、例えば、フェニル基、１−ナフチル基又は２−ナフチル基が挙げられる。
「環構成原子数５〜１０のヘテロアリール基」とは、窒素原子（酸化されていてもよい）、酸素原子及び硫黄原子からなる群から任意に選択されるヘテロ原子１〜４個を含む環構成原子が５〜１０個である複素環式芳香族基を意味し、例えば、チエニル基、ピロリル基、フリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、１−オキシピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジニル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾチエニル基、チエノピリジル基、ベンゾフリル基、フロピリジル基、ベンゾチアゾリル基、チアゾロピリジル基、ベンゾイミダゾリル基、イミダゾピリジル基、ベンゾオキサゾリル基、オキサゾロピリジル基、キノリル基又はイソキノリル基が挙げられる。
「水素原子がＲ４で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基」としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、クロロフェニル基、ジクロロフェニル基、フルオロフェニル基、ブロモフェニル基、ヨードフェニル基、トルイル基、トリフルオロメチルフェニル基、ヒドロキシフェニル基、メトキシフェニル基又はシアノフェニル基が挙げられる。
「水素原子がＲ４で置換されていてもよい環構成原子数５〜１０のヘテロアリール基」としては、例えば、クロロチエニル基、メチルチエニル基、ピロリル基、フリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、１−オキシピリジル基、クロロピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、クロロピラジニル基、トリアジニル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾチエニル基、クロロベンゾチエニル基、フルオロベンゾチエニル基、ヒドロキシベンゾチエニル基、チエノピリジル基、ベンゾフリル基、フロピリジル基、ベンゾチアゾリル基、チアゾロピリジル基、ベンゾイミダゾリル基、イミダゾピリジル基、ベンゾオキサゾリル基、オキサゾロピリジル基、キノリル基又はイソキノリル基が挙げられる。
「水素原子がＲ５で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基」としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、クロロフェニル基、ジクロロフェニル基、フルオロフェニル基、クロロフルオロフェニル基、ブロモフェニル基、ヨードフェニル基、トルイル基、トリフルオロメチルフェニル基、ヒドロキシフェニル基、メトキシフェニル基、シアノフェニル基又はビフェニル基が挙げられる。
「水素原子がＲ５で置換されていてもよい環構成原子数５〜１０のヘテロアリール基」としては、例えば、チエニル基、クロロチエニル基、メチルチエニル基、ピロリル基、フリル基、チアゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、ピラゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、１−オキシピリジル基、クロロピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、クロロピラジニル基、トリアジニル基、インドリル基、インダゾリル基、ベンゾチエニル基、クロロベンゾチエニル基、フルオロベンゾチエニル基、ヒドロキシベンゾチエニル基、チエノピリジル基、ベンゾフリル基、フロピリジル基、ベンゾチアゾリル基、チアゾロピリジル基、ベンゾイミダゾリル基、イミダゾピリジル基、ベンゾオキサゾリル基、オキサゾロピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、フェニルピラゾリル基、フェニルチエニル基、フェニルチアゾリル基、ピリジルチエニル基が挙げられる。
上記のキヌクリジンウレア誘導体は、一般式（Ｉ）において、Ｒ１は、水素原子が１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数３〜６のシクロアルキル基であることが好ましく、メチル基又はエチル基であることがより好ましい。
Ｒ２は、水素原子、又は、水素原子がＲ４で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基若しくは環構成原子数５〜１０のヘテロアリール基（Ｒ４は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトリル基、又は、水素原子が１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基若しくは炭素数１〜４のアルキルオキシ基である）であることが好ましく、水素原子であることがより好ましい。
Ｒ３は、水素原子がＲ５で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基又は環構成原子数５〜１０のヘテロアリール基である（Ｒ５は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、又は、水素原子が１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、炭素数６〜１０のアリール基若しくは環構成原子数５〜１０のヘテロアリール基である）ことが好ましく、水素原子がＲ５で置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ベンゾフリル基、フロピリジル基、ベンゾチエニル基、チエノピリジル基、ベンゾオキサゾリル基、オキサゾロピリジル基、ベンゾチアゾリル基又はチアゾロピリジル基である（Ｒ５は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、又は、水素原子が１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、フェニル基若しくはピリジル基である）ことがより好ましい。
Ｒ４は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトリル基、又は、水素原子が１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基若しくは炭素数１〜４のアルキルオキシ基であることが好ましい。
Ｒ５は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、又は、水素原子が１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、炭素数６〜１０のアリール基若しくは環構成原子数５〜１０のヘテロアリール基であることが好ましく、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、又は、水素原子が１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、フェニル基若しくはピリジル基であることがより好ましい。
上記の一般式（Ｉ）で示されるキヌクリジンウレア誘導体（以下、キヌクリジンウレア誘導体（Ｉ））は、光学異性体やジアステレオマーが存在する場合があるが、単一異性体のみならず、ラセミ体及びジアステレオマー混合物も包含する。
上記のキヌクリジンウレア誘導体（Ｉ）の「薬理学的に許容される塩」としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩若しくはリン酸塩等の無機酸塩、又は、シュウ酸塩、マロン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、グルタル酸塩、マンデル酸塩、フタル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩若しくはケイ皮酸塩等の有機酸塩が挙げられるが、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩又はメタンスルホン酸塩が好ましい。
キヌクリジンウレア誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、無水物であってもよいし、水和物等の溶媒和物を形成していても構わない。ここで溶媒和物としては、薬理学的に許容される溶媒和物が好ましい。薬理学的に許容される溶媒和物は、水和物又は非水和物のいずれであっても構わないが、水和物が好ましい。溶媒和物を構成する溶媒としては、水、メタノール、エタノール若しくはｎ−プロパノール等のアルコール系溶媒、ジメチルホルムアミド又はジメチルスルホキシドが挙げられる。
キヌクリジンウレア誘導体（Ｉ）は、その基本骨格や置換基の種類に由来する特徴に基づいた適切な方法で製造することができる。なお、これらの化合物の製造に使用する出発物質と試薬は一般に購入することができるか、又は、公知の方法で製造できる。
キヌクリジンウレア誘導体（Ｉ）並びにその製造に使用する中間体及び出発物質は、公知の手段によって単離精製することができる。単離精製のための公知の手段としては、例えば、溶媒抽出、再結晶又はクロマトグラフィーが挙げられる。
キヌクリジンウレア誘導体（Ｉ）が、光学異性体又は立体異性体を含有する場合には、公知の方法により、それぞれの異性体を単一化合物として得ることができる。公知の方法としては、例えば、結晶化、酵素分割又はキラルクロマトグラフィーが挙げられる。
キヌクリジンウレア誘導体（Ｉ）は、例えば、スキーム１に示すように、塩基存在下、キヌクリジン−３−アミン誘導体（ＩＩ）とアリールアミン誘導体（ＩＩＩ）とを、ウレア化剤と反応させるウレア化反応により得ることができる。
Figure 2014051055
 [式中、Ｒ１〜Ｒ３は、上記定義に同じである。]
ウレア化反応に用いるアリールアミン誘導体（ＩＩＩ）の量は、キヌクリジン−３−アミン誘導体（ＩＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
ウレア化反応に用いるウレア化剤としては、例えば、トリホスゲン、ホスゲン、クロロギ酸トリクロロメチル、クロロギ酸フェニル若しくはクロロギ酸ｐ−ニトロフェニル等のクロロギ酸置換フェニル、Ｎ，Ｎ´−カルボニルジイミダゾール又はＮ，Ｎ´−ジスクシンイミジルカルボナートが挙げられるが、トリホスゲン又はクロロギ酸フェニルが好ましい。
ウレア化反応に用いるウレア化剤の量は、キヌクリジン−３−アミン誘導体（ＩＩ）に対して０．１〜１００当量が好ましく、０．３〜３０当量がより好ましい。
ウレア化反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物、メチルリチウム若しくはブチルリチウム等のアルキルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド、又は、それらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が好ましい。
ウレア化反応に用いる塩基の量は、キヌクリジン−３−アミン誘導体（ＩＩ）に対して１〜１００当量が好ましく、２〜３０当量がより好ましい。
ウレア化反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、又は、それらの混合溶媒が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒が好ましい。
ウレア化反応の反応温度は、−７８〜２００℃が好ましく、−２０〜１００℃がより好ましい。
ウレア化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１〜３０時間程度で満足すべき結果が得られる。
ウレア化反応に用いるキヌクリジン−３−アミン誘導体（ＩＩ）の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
ウレア化反応に用いるキヌクリジン−３−アミン誘導体（ＩＩ）は、購入することができるが、公知の方法でも製造できる。
キヌクリジン−３−アミン誘導体（ＩＩ）の置換基Ｒ１がＲ７を表すキヌクリジン−３−アミン誘導体（ＩＩａ）は、例えば、スキーム２に示すように、Ｎ−アシル−（キヌクリジン−３−イル）−アミン誘導体（ＩＶ）に対して還元剤を作用させる還元反応により得ることができる。
Figure 2014051055
 [式中、Ｒ６は、水素原子、炭素数１〜６のアルキルオキシ基又は水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜５のアルキル基を表し、Ｒ７は、以下の一般式（Ｖ）で示される置換基を表す。
Figure 2014051055
 （式中、Ｒ８は、水素原子、水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜５のアルキル基を表す。）を表す。]
還元反応に用いる還元剤としては、例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化アルミニウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化トリエチルホウ素リチウム、水素化ホウ素、水素化ホウ素・ジメチルスルフィド錯体、水素化ホウ素・テトラヒドロフラン錯体又は９−ボラビシクロ［３，３］−ノナン（９−ＢＢＮ）等の水素化金属化合物が挙げられるが、水素化リチウムアルミニウムが好ましい。
還元反応に用いる還元剤の量は、Ｎ−アシル−（キヌクリジン−３−イル）−アミン誘導体（ＩＶ）に対して０．５〜１００当量が好ましく、１〜３０当量がより好ましい。
還元反応に用いる反応溶媒としては、用いる還元剤の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン又は１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒が好ましい。
還元反応の反応温度は、−７８〜２００℃が好ましく、−２０〜１００℃がより好ましい。
還元反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１〜３０時間程度で満足すべき結果が得られる。
還元反応に用いるＮ−アシル−（キヌクリジン−３−イル）−アミン誘導体（ＩＶ）の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
還元反応に用いるＮ−アシル−（キヌクリジン−３−イル）−アミン誘導体（ＩＶ）は、購入することができるか、又は、公知の方法で製造することができる。
Ｎ−アシル−（キヌクリジン−３−イル）−アミン誘導体（ＩＶ）は、例えば、スキーム３に示すように、塩基存在下、キヌクリジン−３−アミン（ＶＩ）に対してアシル化剤を作用させるアシル化反応により得ることができる。
Figure 2014051055
 [式中、Ｒ６は、上記定義に同じである。]
アシル化反応に用いるアシル化剤としては、例えば、クロロギ酸エステル若しくは酸クロリド等の酸ハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水物酸アジド、又は、活性化エステル等のカルボン酸の活性化体が挙げられるが、クロロギ酸エチル又は塩化アセチルが好ましい。
アシル化反応に用いるアシル化剤の量は、キヌクリジン−３−アミン（ＶＩ）に対して１〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
アシル化反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド、又は、それらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が好ましい。
アシル化反応に用いる塩基の量は、キヌクリジン−３−アミン（ＶＩ）に対して１〜１００当量が好ましく、２〜３０当量がより好ましい。
アシル化反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、又は、それらの混合溶媒が挙げられるが、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒が好ましい。
アシル化反応に用いるキヌクリジン−３−アミン（ＶＩ）は、フリー体であってもよいし、塩酸塩等の塩であっても構わない。
アシル化反応の反応温度は、−７８〜２００℃が好ましく、−２０〜１００℃がより好ましい。
アシル化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１〜３０時間程度で満足すべき結果が得られる。
アシル化反応に用いるキヌクリジン−３−アミン（ＶＩ）の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
キヌクリジン−３−アミン誘導体（ＩＩ）の置換基Ｒ１がＲ１１を表すキヌクリジン−３−アミン誘導体（ＩＩｂ）は、例えば、スキーム４に示すように、キヌクリジン−３−アミン（ＶＩ）とアルデヒド又はケトン（ＶＩＩ）との還元的アミノ化反応により得ることができる。
Figure 2014051055
 ［式中、Ｒ９は、それぞれ独立して、水素原子若しくは水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよいＡ個の炭素原子を含むアルキル基を表し、Ｒ１０は、それぞれ独立して、水素原子若しくは水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよいＢ個の炭素原子を含むアルキル基を表す（ただし、ＡとＢの和は１〜５の整数を表す）か、又は、Ｒ９とＲ１０とが一緒になって環を形成することにより水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数３〜６のシクロアルキル基を表し、Ｒ１１は、以下の一般式（ＶＩＩＩ）で示される置換基を表す。
Figure 2014051055
 （式中、Ｒ９及びＲ１０は、上記定義に同じである。）］
還元的アミノ化反応に用いるアルデヒド又はケトンの量は、キヌクリジン−３−アミン（ＶＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
還元的アミノ化反応に用いる還元剤としては、例えば、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム又は水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムが挙げられるが、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウムが好ましい。
還元的アミノ化反応に用いる還元剤の量は、キヌクリジン−３−アミン（ＶＩ）に対して０．５〜１０当量が好ましく、１〜３当量がより好ましい。
還元的アミノ化反応に用いる反応溶媒としては、用いる還元剤の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、又は、それらの混合溶媒が挙げられるが、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒が好ましい。
還元的アミノ化反応の反応温度は、−７８〜２００℃が好ましく、０〜１００℃がより好ましい。
還元的アミノ化反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１〜３０時間程度で満足すべき結果が得られる。
還元的アミノ化反応に用いるキヌクリジン−３−アミン（ＶＩ）の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
スキーム１に示すウレア化反応に用いるアリールアミン誘導体（ＩＩＩ）は、購入することができるか、又は当業者に既知の方法で製造できる。
アリールアミン誘導体（ＩＩＩ）の置換基Ｒ２がＲ７を表すアリールアミン誘導体（ＩＩＩａ）は、例えば、スキーム５に示すように、アリールアミン誘導体（ＩＸ）に対して、スキーム３に示す方法と同様の条件でアシル化反応を行い、得られたＮ−アシル−アリールアミン誘導体（Ｘ）をスキーム２に示す方法と同様の条件で還元反応を行うことにより得ることができる。
Figure 2014051055
 ［式中、Ｒ３、Ｒ６及びＲ７は、上記定義に同じである。］
アリールアミン誘導体（ＩＩＩ）の置換基Ｒ２がＲ１１を表すアリールアミン誘導体（ＩＩＩｂ）は、例えば、スキーム６に示すように、アリールアミン誘導体（ＩＸ）に対して、スキーム４に示す方法と同様の条件でアルデヒド又はケトン（ＶＩＩ）との還元的アミノ化反応を行うことにより得ることができる。
Figure 2014051055
 ［式中、Ｒ３及びＲ９〜Ｒ１１は、上記定義に同じである。］
アリールアミン誘導体（ＩＩＩ）の置換基Ｒ２が、Ｒ１２を表すアリールアミン誘導体（ＩＩＩｃ）は、例えば、スキーム７に示すように、パラジウム触媒及び塩基存在下、アリールアミン誘導体（ＩＸ）と、ハロゲン化アリール又はアリールトリフラート（ＸＩ）とのカップリング反応により得ることができる。
Figure 2014051055
 ［式中、Ｒ３は上記定義に同じであり、Ｒ１２は、水素原子がＲ４で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基又は環構成原子数５〜１０のヘテロアリール基（Ｒ４は、上記定義に同じである）を表し、Ｘは、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基を表す。］
カップリング反応に用いるパラジウム触媒としては、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）又はビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）等の０価パラジウム触媒が挙げられる。
カップリング反応に用いるパラジウム触媒の量は、アリールアミン誘導体（ＩＸ）に対して、０．００１〜１０当量が好ましく、０．０１〜１当量がより好ましい。
カップリング反応に用いる塩基としては、例えば、炭酸セシウム等の無機塩基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシナトリウム若しくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカリウム等の金属アルコキシド、又は、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミドが挙げられるが、ｔｅｒｔ−ブチルオキシナトリウム若しくはｔｅｒｔ−ブチルオキシカリウム等の金属アルコキシドが好ましい。
カップリング反応に用いる塩基の量は、アリールアミン誘導体（ＩＸ）に対して、０．５〜１００当量が好ましく、１〜３０当量がより好ましい。
カップリング反応に用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、又は、それらの混合溶媒が挙げられるが、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒が好ましい。
カップリング反応の反応温度は、０〜２００℃が好ましく、３０〜１５０℃がより好ましい。
カップリング反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１〜４８時間程度で満足すべき結果が得られる。
カップリング反応に用いるアリールアミン誘導体（ＩＸ）の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
カップリング反応に用いるアリールアミン誘導体（ＩＸ）は、購入することができるか、又は、公知の方法で製造することができる。
アリールアミン誘導体（ＩＸ）は、例えば、スキーム８に示すように、脱保護剤存在下、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル誘導体（ＸＩＩ）の脱保護反応により得ることができる。
Figure 2014051055
 ［式中、Ｒ３は、上記定義に同じである。］
脱保護反応に用いる脱保護剤としては、例えば、塩酸、トリフルオロ酢酸又はフッ化水素酸等の酸が挙げられるが、塩酸又はトリフルオロ酢酸が好ましい。
脱保護反応に用いる脱保護剤の量は、カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル誘導体（ＸＩＩ）に対して０．５〜１００当量が好ましく、１〜３０当量がより好ましい。
脱保護反応の反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、酢酸エチル若しくは酢酸プロピル等のエステル系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム若しくは１，２−ジクロロエタン等の塩素系溶媒、メタノール若しくはエタノール等のアルコール系溶媒、又は、それらの混合溶媒が挙げられるが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒が好ましい。
脱保護反応の反応温度は、−７８〜２００℃が好ましく、−２０〜１００℃がより好ましい。
脱保護反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１〜３０時間程度で満足すべき結果が得られる。
脱保護反応に用いるカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル誘導体（ＸＩＩ）の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
脱保護反応に用いるカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル誘導体（ＸＩＩ）は、購入することができるか、又は、公知の方法で製造することができる。
カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル誘導体（ＸＩＩ）は、例えば、スキーム９に示すように、アジド化剤、求核剤及び塩基存在下、カルボン酸（ＸＩＩＩ）のクルチウス転位反応により得ることができる。
Figure 2014051055
 ［式中、Ｒ３は、上記定義に同じである。］
クルチウス転位反応で用いるアジド化剤としては、例えば、アジ化ナトリウム又はジフェニルホスホリルアジドが挙げられるが、ジフェニルホスホリルアジドが好ましい。
クルチウス転位反応で用いるアジド化剤の量は、カルボン酸（ＸＩＩＩ）に対して、０．５〜１００当量が好ましく、１〜３０当量がより好ましい。
クルチウス転位反応で用いる求核剤としては、例えば、ｔｅｒｔ−ブチルオキシナトリウム、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカリウム等の金属アルコキシド又はｔｅｒｔ−ブタノールが挙げられるが、ｔｅｒｔ−ブタノールが好ましい。
クルチウス転位反応で用いる求核剤の量は、カルボン酸（ＸＩＩＩ）に対して、１０〜１００当量用いるのが好ましい。
クルチウス転位反応に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸水素ナトリウム若しくは炭酸カリウム等の無機塩基、水素化ナトリウム、水素化カリウム若しくは水素化カルシウム等の水素化金属化合物、リチウムヘキサメチルジシラジド若しくはリチウムジイソプロピルアミド等のリチウムアミド、又は、それらの混合物が挙げられるが、トリエチルアミン若しくはジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が好ましい。
クルチウス転位反応に用いる塩基の量は、カルボン酸（ＸＩＩＩ）に対して１〜１００当量が好ましく、２〜３０当量がより好ましい。
クルチウス転位反応で用いる反応溶媒としては、用いる試薬の種類に応じて適宜選択されるが、反応を阻害しないものであれば特に限定されず、例えば、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド若しくはジメチルスルホキシド等の非プロトン性極性溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン若しくは１，４−ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ｔｅｒｔ−ブタノール、又は、それらの混合溶媒が挙げられるが、ｔｅｒｔ−ブタノールが好ましい。
クルチウス転位反応の反応温度は、０〜２００℃が好ましく、３０〜１５０℃がより好ましい。
クルチウス転位反応の反応時間は、反応温度等の条件に応じて適宜選択されるが、通常１〜４８時間程度で満足すべき結果が得られる。
クルチウス転位反応は、中間体である酸アジド及びイソシアナートを単離してもよいし、中間体である酸アジド及びイソシアナートを単離することなく求核剤との反応を行っても構わない。
クルチウス転位反応に用いるカルボン酸（ＸＩＩＩ）の濃度は、１ｍｍｏｌ／Ｌ〜１ｍｏｌ／Ｌが好ましい。
本発明の医薬、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤及び止痒剤は、キヌクリジンウレア誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有することを特徴としている。
キヌクリジンウレア誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体（好ましくは、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体のα７サブタイプ）を活性化することを特徴としている。中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体は様々な疾患に関与し、また、その活性化によって病態の改善又は症状の寛解が期待できることが知られていることから、キヌクリジンウレア誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体（好ましくは、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体のα７サブタイプ）活性化によって病態の改善又は症状の寛解が期待できる疾患に対する医薬として用いることができる。
「中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体」とは、脳、延髄及び脊髄等の中枢神経系に発現しているニコチン性アセチルコリン受容体のことであり、中枢性ニコチン性アセチルコリン受容体、神経性ニコチン性アセチルコリン受容体又は神経型ニコチン性アセチルコリン受容体とも呼ばれる。
キヌクリジンウレア誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩が活性化する中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体としては、α７、α４β２、α４β４、α３β２又はα３β４が例示でき、α７サブタイプが好ましい。
「中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する」とは、リガンドが当該受容体に結合することにより、当該受容体のチャネル部分が開口して、細胞外から陽イオンが流入し、細胞膜の脱分極又は細胞内シグナルの伝達等を促進することを意味する。
キヌクリジンウレア誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩が中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化することは、Ｄｕｎｌｏｐらの文献（Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００７年、第７４巻、ｐ．１１７２）に準じた方法により、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を発現した細胞を用いたｉｎ ｖｉｔｒｏの実験系で評価できる。例えば、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体の一つであるα７サブタイプをラット脳下垂体由来のＧＨ４Ｃ１細胞に発現させ、化合物の作用による細胞内カルシウム濃度の上昇を蛍光指示薬の蛍光強度を測定することで、活性化の強度を評価する方法である。
中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体（好ましくは、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体のα７サブタイプ）を活性化することが知られている化合物（例えば、バレニクリン酒石酸塩、Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）−４−クロロベンズアミド塩酸塩、及び参考例２３〜３２の化合物）は、参考例３３及び３４に示すように、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化することにより掻痒に対して優れた抑制効果を発揮する。したがって、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体（好ましくは、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体のα７サブタイプ）を活性化する化合物が、掻痒に対して優れた抑制効果を発揮することは明らかである。なお、バレニクリン酒石酸塩、Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）−４−クロロベンズアミド塩酸塩、及び参考例２３〜３２に記載の中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物について、その特徴を下記に示す。
バレニクリン（７，８，９，１０−テトラヒドロ−６Ｈ−６，１０−メタノピラジノ［２，３−ｈ］［３］ベンズアゼピン）及びその誘導体は、国際公開第９９／３５１３１号等に記載されており、主にα４β２及びα７サブタイプ活性化作用を示す（Ｍｉｈａｌａｋら、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００６年、第７０巻、ｐ．８０１）。（Ｒ）−２−クロロ−５−（２−アゼチジニルメトキシ）ピリジン及びその誘導体は、国際公開第９８／２５９２０号等に記載されており、主にα４β２サブタイプ活性化作用を示す（Ｄｏｎｎｅｌｌｙ−Ｒｏｂｅｒｔｓら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１９９８年、第２８５巻、ｐ．７７７）。Ｎ−（２（Ｓ）−（ピリジン−３−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキシアミド及びその誘導体は、国際公開第０９／０１８５０５号等に記載されており、主にα７サブタイプ活性化作用を示す（Ｈａｕｓｅｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００９年、第７８巻、ｐ．８０３）。Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）−４−クロロベンズアミド及びその誘導体は、欧州公開第３１１７２４号等に記載されており、主にα７サブタイプ活性化作用を示す（Ｗａｌｋｅｒら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００６年、第１４巻、ｐ．８２１９）。（Ｒ）−７−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシアミド及びその誘導体は、国際公開第０３／０５５８７８号等に記載されており、主にα７サブタイプ活性化作用を示す（国際公開第２０１０／１３２４２３号）。１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシリックアシッド ４−ブロモフェニルエステル及びその誘導体は、欧州公開第１２３１２１２号等に記載されており、主にα７サブタイプ活性化作用を示す（Ｂｉｔｏｎら、Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００７年、第３２巻、ｐ．１）。２−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−５−メチルオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン及びその誘導体は、Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌら（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０年、第５３巻、ｐ．１２２２）の報告等に記載されており、主にα７サブタイプ活性化作用を示す（Ｏ’Ｄｏｎｎｅｌｌら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２０１０年、第５３巻、ｐ．１２２２）。５−（４−モルホリニル）−Ｎ−（４−（３−ピリジル）フェニル）ペンタンアミド及びその誘導体は、国際公開第０６／００８１３３号等に記載されており、主にα７サブタイプ活性化作用を示す（Ｈａｙｄａｒら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００９年、第１７巻、ｐ．５２４７）。ｃｉｓ−２−メチル−５−（６−フェニルピリダジン−３−イル）パーヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール及びその誘導体は、国際公開第０５／０２８４７７号等に記載されており、主にα７サブタイプ活性化作用を示す（Ｔｉｅｔｊｅら、ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、２００８年、第１４巻、ｐ．６５）。（−）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２，２，２］オクタ−３（Ｓ）−イル）カルバミックアシッド １（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）エチルエステル及びその誘導体は、Ｊｉａｎｇら（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ、２００９年、第３９巻、ｐ．２６４０）の報告等に記載されており、主にα７サブタイプ活性化作用を示す（Ｆｅｕｅｒｂａｃｈら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｌｅｔｔｅｒｓ、２００７年、第４１６巻、ｐ．６１）。Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシアミド及びその誘導体は、国際公開第０２／１００８５７号等に記載されており、主にα７サブタイプ活性化作用を示す（Ｗａｌｋｅｒら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００６年、第１４巻、ｐ．８２１９）。Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキシアミド及びその誘導体は、国際公開第０３／０４２２１０号等に記載されており、主にα７サブタイプ活性化作用を示す（Ｗａｌｋｅｒら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２００６年、第１４巻、ｐ．８２１９）。
したがって、キヌクリジンウレア誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体（好ましくは、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体のα７サブタイプ）活性化作用を有するため、当該作用メカニズムに基づき掻痒に対して優れた抑制効果を発揮し、止痒剤として用いることができる。
「掻痒」とは、引っ掻く欲求を伴う皮膚特有の感覚であり、例えば、アトピー性皮膚炎、神経性皮膚炎、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、自己感作性皮膚炎、毛虫皮膚炎、皮脂欠乏症、老人性皮膚掻痒、虫刺症、光線過敏症、蕁麻疹、痒疹、疱疹、膿痂疹、湿疹、白癬、苔癬、乾癬、疥癬若しくは尋常性座瘡等の皮膚疾患を原疾患とする掻痒、悪性腫瘍、糖尿病、肝疾患、慢性腎疾患、腎不全、血液疾患、血液透析、腹膜透析若しくは多発性硬化症を原疾患とする掻痒又は薬剤性若しくは心因性で起こる掻痒が挙げられる。また、掻痒は、ヒスタミンが介在する掻痒と、ヒスタミンが介在しない掻痒（難治性掻痒）とに大別されるが、本発明の止痒剤は、特に、ヒスタミンが介在しない掻痒（難治性掻痒）に対して有効である。ヒスタミンが介在しない掻痒（難治性掻痒）としては、例えば、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、皮脂欠乏症、老人性皮膚掻痒、蕁麻疹、乾癬、悪性腫瘍、肝疾患、慢性腎疾患、腎不全、血液疾患、血液透析、腹膜透析又は多発性硬化症等において抗ヒスタミン剤に対して治療抵抗性の掻痒が挙げられる。
キヌクリジンウレア誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩の止痒効果は、掻痒モデル動物を用いたｉｎ ｖｉｖｏの実験系で評価でき、ヒスタミン、クロロキン又サブスタンスＰに代表される各種起痒物質によって惹起されるネズミの引っ掻き行動を指標とする掻痒モデルが一般的である。例えば、Ｔｏｇａｓｈｉらの文献（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００２年、第４３５巻、ｐ．２５９）やＡｎｄｏｈらの文献（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００２年、第４３６巻、ｐ．２３５）に記載されている、マウスを用いたサブスタンスＰ誘発引っ掻き行動や、Ｔａｋａｎｏらの文献（Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００３年、第４７１巻、ｐ．２２３）に記載されている、ＮＣ／Ｎｇａ系マウスを用いた自発的引っ掻き行動は、ヒスタミンが介在しない難治性掻痒モデルの一つとして利用できるものである。
なお、サブスタンスＰが惹起するマウスの引っ掻き行動は、オピオイドμ受容体拮抗薬で抑制されるため、疼痛関連反応ではなく、掻痒関連反応であるとして認知されている（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ、１９９８年、第２８６巻、ｐ．１１４０−１１４５）。
また、マウスのサブスタンスＰ誘発引っ掻き行動は、免疫抑制剤のタクロリムス（Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ＆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ、２００８年、第３１巻、ｐ．７５２）並びに抗炎症剤であるインドメタシン及びジクロフェナクによって抑制されないが、ロイコトリエンＢ４が起痒物質として関与し、その産生を阻害するステロイドによって引っ掻き行動が抑制されるため（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、２００１年、第１１７巻、ｐ．１６２１−１６２６）、サブスタンスＰ誘発引っ掻き行動は、外因性のサブスタンスＰと内因性のロイコトリエンＢ４が急性的に神経を刺激することにより惹起され、免疫反応や炎症反応を介在しない掻痒モデルとして利用できるものである。
キヌクリジンウレア誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、イヌ、サル、ウシ、ヒツジ又はヒト）、特にヒトに対して投与した場合に、有用な医薬（特に、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤又は止痒剤）として用いることができる。キヌクリジンウレア誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を医薬として臨床で使用する際には、キヌクリジンウレア誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩をそのまま用いてもよいし、賦形剤、安定化剤、保存剤、緩衝剤、溶解補助剤、乳化剤、希釈剤又は等張化剤等の添加剤が適宜混合されていてもよい。また、上記の医薬は、これらの薬剤用担体を適宜用いて、通常の方法によって製造することができる。上記の医薬の投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等による経口剤、吸入剤、注射剤、座剤若しくは液剤等による非経口剤又は局所投与をするための軟膏剤、クリーム剤若しくは貼付剤等が挙げられる。また、公知の持続型製剤としても構わない。
上記の医薬は、キヌクリジンウレア誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として０．００１〜９０重量％含有することが好ましく、０．０１〜７０重量％含有することがより好ましい。用量は症状、年齢、体重、性別、投与方法等に応じて適宜選択されるが、成人に対する有効成分量として、注射剤の場合１日０．００１ｍｇ〜５ｇ、経口剤の場合０．０１ｍｇ〜１０ｇであり、それぞれ１回又は数回に分けて投与することができる。
上記の医薬の薬理学的に許容される担体又は希釈剤としては、例えば、結合剤（シロップ、ゼラチン、アラビアゴム、ソルビトール、ポリビニルクロリド又はトラガント等）、賦形剤（砂糖、乳糖、コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビトール又はグリシン等）又は滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、タルク又はシリカ等）を挙げることができる。
上記の医薬は、その治療若しくは予防効果の補完若しくは増強又は投与量の低減のために、他の薬剤と適量配合又は併用して使用しても構わない。
キヌクリジンウレア誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩を止痒剤として用いる際に併用し得る薬物としては、例えば、掻痒の原因となる以下の原疾患の治療に通常用いられる薬剤が挙げられる。
掻痒の原疾患となる皮膚疾患としては、例えば、アトピー性皮膚炎、神経性皮膚炎、接触性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、自己感作性皮膚炎、毛虫皮膚炎、皮脂欠乏症、老人性皮膚掻痒、虫刺症、光線過敏症、蕁麻疹、痒疹、疱疹、膿痂疹、湿疹、白癬、苔癬、乾癬、疥癬又は尋常性座瘡が挙げられる。また、その他の原疾患としては、例えば、悪性腫瘍、糖尿病、肝疾患、慢性腎疾患、腎不全、妊娠又は多発性硬化症が挙げられる。さらに、血液透析、腹膜透析又は薬剤が掻痒の原因となる場合や、妊娠、寄生虫感染が掻痒の原因となる場合や、心因性の掻痒も知られている。
アトピー性皮膚炎の治療に用いられる薬剤としては、例えば、ステロイド外用剤（ベタメタゾン、ベクロメタゾン、クロベタゾン又はプレドニゾロン等）、カルシニューリン阻害（免疫抑制）外用剤（タクロリムス等）、非ステロイド系消炎外用剤、抗ヒスタミン剤（ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、セチリジン又はオキサトミド、ロラタジン等）、シクロスポリン、ステロイド内服又は保湿剤（尿素、ヒルドイド又はワセリン等）が挙げられる。また、多発性硬化症の治療に用いられる薬剤としては、例えば、副腎皮質ステロイド（プレドニゾロン又はメチルプレドニゾロン等）、免疫抑制剤（メトトレキサート、アザチオプリン、シクロフォスファミド、シクロスポリンＡ、タクロリムス又はミゾリビン等）、インターフェロン製剤（インターフェロンα又はインターフェロンβ等）、スフィンゴシン−１−リン酸受容体調節剤（ＦＴＹ−７２０）、コポリマーＩ、免疫グロブリン、Ｔ細胞レセプターワクチン、接着分子阻害剤、ＴＮＦα阻害剤、痙性を和らげる薬剤（チザニジン、エペリゾン、アフロクァロン、バクロフェン又はダントロレン等）又は鎮痛剤（インドメタシン、ジクロフェナク等）が挙げられる。
以下の実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明は、これらによって限定されるものではない。
なお、実施例化合物の合成に使用される化合物で合成法の記載のないものについては、市販の化合物を使用した。ＮＭＲデータ中に示される溶媒名は、測定に使用した溶媒を示している。また、４００ ＭＨｚ ＮＭＲスペクトルは、ＪＮＭ−ＡＬ４００型核磁気共鳴装置（日本電子社）を用いて測定した。ケミカルシフトは、テトラメチルシランを基準として、δ（単位：ｐｐｍ）で表し、シグナルはそれぞれｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｑ（四重線）、ｑｕｉｎｔ（五重線）、ｓｅｐｔ（七重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広）、ｄｄ（二重二重線）、ｄｔ（二重三重線）、ｄｄｄ（二重二重二重線）、ｄｑ（二重四重線）、ｔｄ（三重二重線）、ｔｔ（三重三重線）で表した。ＥＳＩ−ＭＳスペクトルは、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ １２００ Ｓｅｒｉｅｓ、Ｇ６１３０Ａ（ＡｇｉｌｅｎｔＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ製）を用いて測定した。アミンシリカゲルは富士シリシア化学製アミンシリカゲルＤＭ１０２０を用い、クロマトグラフィーはＹＦＬＣ Ｗ−ｐｒｅｐ２ＸＹ（山善社）を用いた。
（参考例１） （Ｒ）−Ｎ−メチルキヌクリジン−３−アミンの合成：
Figure 2014051055
 （Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン 二塩酸塩（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（７．０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）、クロロギ酸エチル（１．２ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で３０分間攪拌した後、飽和重曹水を０℃で加えて、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物を精製することなく、続く反応に用いた。
上記の粗生成物をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に溶解し、水素化リチウムアルミニウム（０．７６ｇ、２０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。６０℃で４時間攪拌した後、反応溶液を室温まで冷却し、飽和ロッシェル塩水溶液を０℃で加えて、室温で１時間攪拌して、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物をアミンシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０−酢酸エチルのみ、クロロホルムのみ−クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、表題化合物０．６１ｇ（４３％）を淡黄色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ:１．２９−１．３７（ｍ、１Ｈ）、１．４３−１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．６３−１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．８４（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、２．４１−２．４３（ｍ、１Ｈ）、２．５８−２．６２（ｍ、１Ｈ）、２．７２−２．９１（ｍ、４Ｈ）、３．０９−３．１５（ｍ、１Ｈ）．
（参考例２） ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アミンの合成：
Figure 2014051055
 ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（０．７５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（８．４ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．７０ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（０．９９ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。８０℃で４時間攪拌した後、反応溶液を室温まで冷却し、飽和重曹水を０℃で加えて、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物を精製することなく、続く反応に用いた。
上記の粗生成物を１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）に溶解し、塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｎ、１３ｍＬ、５１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間攪拌した後、飽和重曹水を０℃で加えて、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンのみ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）で精製し、表題化合物０．５０ｇ（７９％）を茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ:４．０３（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．２９（ｓ、１Ｈ）、７．０７−７．１１（ｍ、１Ｈ）、７．２１−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）．
（実施例１） （Ｒ）−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−メチル−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレアの合成：
Figure 2014051055
 トリホスゲン（０．１２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．０ｍＬ）に溶解し、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アミン（０．１８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５０ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で３０分間攪拌した後、ジクロロメタン（３．０ｍＬ）に溶解した（Ｒ）−Ｎ−メチルキヌクリジン−３−アミン（０．１７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。同温度で１時間攪拌した後、飽和重曹水を０℃で加えて、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物をアミンシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０−酢酸エチルのみ、クロロホルムのみ−クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、表題化合物０．２４ｇ（６２％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ:１．５０−１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．６２−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．８４（ｍ、２Ｈ）、２．０３−２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．８７−２．９７（ｍ、４Ｈ）、３．０２−３．０６（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、３．３０−３．３７（ｍ、１Ｈ）、４．３８−４．４２（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、７．１８−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３１６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２） （Ｒ）−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−メチル−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレア 塩酸塩の合成：
Figure 2014051055
 （Ｒ）−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−メチル−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレア（０．４０ｇ、１．２７ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）に溶解し、塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｎ、０．４８ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で３０分間攪拌した後、ろ過し、ろ取した固体をヘキサン、酢酸エチルで洗浄後に乾燥し、表題化合物０．３５ｇ（７８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ: １．７５−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．９６−２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．２１−２．２３（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、３．１８−３．３１（ｍ、４Ｈ）、３．３６−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．６６（ｍ、１Ｈ）、４．４０−４．４４（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、１０．０８（ｓ、１Ｈ）、１０．１４（ｂｒｓ、１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３１６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（参考例３） ３−（ジメチルアミノ）−２−ホルミルアクリル酸エチルの合成：
Figure 2014051055
 ３，３−ジエトキシプロパン酸エチル（２．６ｇ、１４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１４ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（８．０ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）、蒸留水（８．０ｍＬ）を室温で加えた。同温度で２時間攪拌した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物を精製することなく、続く反応に用いた。
上記の粗生成物にジメチルホルムアミドジメチルアセタール（９．２ｍＬ、６８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。８０℃で２時間撹拌した後、反応溶液を室温まで冷却し、反応溶液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０−２５／７５、クロロホルムのみ−クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、表題化合物０．９５ｇ（４１％）を黄色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ:１．３１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、３．３２（ｓ、３Ｈ）、４．２３（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４（ｓ、１Ｈ）、９．７１（ｓ、１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：１７２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（参考例４） １−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの合成：
Figure 2014051055
 ３−（ジメチルアミノ）−２−ホルミルアクリル酸エチル（０．３８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をエタノール（１５ｍＬ）に溶解し、フェニルヒドラジン（０．２４ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。８０℃で３時間撹拌した後、反応溶液を室温まで冷却し、反応溶液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ−ヘキサン／酢酸エチル＝７８／２２）で精製し、表題化合物０．４７ｇ（９８％）を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ: １．３８（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、４．３４（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３３−７．３９（ｍ、１Ｈ）、７．４６−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．６７−７．７３（ｍ、２Ｈ）、８．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４１（ｂｒｓ、１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（参考例５） １−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の合成：
Figure 2014051055
 １−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（０．４７ｇ、２．２ｍｍｏｌ）をメタノール（７．０ｍＬ）に溶解し、１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６．５ｍＬ、６．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。５０℃で３時間撹拌した後、室温まで冷却し、反応溶液を減圧濃縮し、酢酸エチルで抽出した。水層に１．０Ｎ塩酸水溶液を０℃で加えて、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題化合物０．３９ｇ（９５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ: ７．３５−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．４７−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．７０−７．７４（ｍ、２Ｈ）、８．１７（ｂｒｓ、１Ｈ）、８．４７（ｂｒｓ、１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：１８９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（参考例６） １−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの合成：
Figure 2014051055
 １−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．５０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（７．０ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．５１ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（０．６９ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。８０℃で４時間撹拌した後、反応溶液を室温まで冷却し、水を加えて、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ−ヘキサン／酢酸エチル＝７８／２２）で精製した。
上記の生成物を１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）に溶解し、塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｎ、８．０ｍＬ、３２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１６時間撹拌した後、飽和重曹水を０℃で加えて、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶媒を濃縮した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ−ヘキサン／酢酸エチル＝７９／２１、クロロホルムのみ−クロロホルム／メタノール＝８５／１５）で精製し、表題化合物０．２６ｇ（６１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ: ３．００−３．１５（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．３８−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、７．５９−７．６３（ｍ、２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：１６０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例３） （Ｒ）−１−メチル−３−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレアの合成：
Figure 2014051055
 １−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（０．０６８ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．１ｍＬ）に溶解し、トリホスゲン（０．０４３ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で３０分間撹拌した後、ジクロロメタン（２．１ｍＬ）に溶解した（Ｒ）−Ｎ−メチルキヌクリジン−３−アミン（０．０６０ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温で３時間撹拌した後、飽和重曹水を０℃で加えて、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ−クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し、表題化合物０．０４６ｇ（３３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ: １．５７−１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．９４−２．００（ｍ、１Ｈ）、２．７７−３．０５（ｍ、５Ｈ）、３．１３（ｓ、３Ｈ）、３．２２−３．３２（ｍ、１Ｈ）、４．３４−４．４２（ｍ、１Ｈ）、６．２８−６．３３（ｍ、１Ｈ）、７．２２−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．４２（ｄｄ、Ｊ＝８．０、８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、８．３５（ｓ、１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例４） （Ｒ）−１−メチル−３−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレア 塩酸塩の合成：
Figure 2014051055
 （Ｒ）−１−メチル−３−（１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレア（０．４１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（１３ｍＬ）に溶解し、塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｎ、０．４１ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で３０分間撹拌した後、ろ過し、ろ取した固体をジエチルエーテルで洗浄後に乾燥し、表題化合物０．３７ｇ（８１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）
δ: １．８２−２．１５（ｍ、５Ｈ）、２．８１（ｓ、３Ｈ）、３．１４−３．４３（ｍ、５Ｈ）、３．５４−３．６３（ｍ、１Ｈ）、４．２３−４．３２（ｍ、１Ｈ）、７．２５−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．５８（ｍ、５Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例５） （Ｒ）−１−メチル−３−フェニル−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレアの合成
Figure 2014051055
 アニリン（０．０６０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．２ｍＬ）に溶解し、トリホスゲン（０．０６５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で３０分間撹拌した後、（Ｒ）−Ｎ−メチルキヌクリジン−３−アミン（０．０９０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間撹拌した後、飽和重曹水を０℃で加えて、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ−クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、表題化合物０．０４９ｇ（２９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ: １．４２−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．５５−１．８１（ｍ、３Ｈ）、１．９１−１．９６（ｍ、１Ｈ）、２．７２−３．００（ｍ、５Ｈ）、３．０７（ｓ、３Ｈ）、３．１８−３．２６（ｍ、１Ｈ）、４．２７−４．３４（ｍ、１Ｈ）、６．４６−６．５４（ｍ、１Ｈ）、６．９８−７．０５（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．３６−７．３９（ｍ、２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２６０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（参考例７） （Ｒ）−Ｎ−エチルキヌクリジン−３−アミンの合成：
Figure 2014051055
 （Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン 二塩酸塩（１．５ｇ、７．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２３ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（４．２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）、塩化アセチル（０．６４ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で２時間攪拌した後、飽和重曹水を０℃で加えて、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物を精製することなく、続く反応に用いた。
上記の粗生成物をテトラヒドロフラン（２３ｍＬ）に溶解し、水素化リチウムアルミニウム（０．５７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。６０℃で５時間攪拌した後、反応溶液を室温まで冷却し、飽和ロッシェル塩水溶液を０℃で加え、室温で１時間攪拌して、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物をアミンシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０−酢酸エチルのみ、クロロホルムのみ−クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、表題化合物０．６２ｇ（５３％）を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ:１．１１（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．２９−１．３５（ｍ、１Ｈ）、１．４４−１．５０（ｍ、１Ｈ）、１．６２−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．８３（ｍ、２Ｈ）、２．３９（ｄｑ、Ｊ＝２．４、１３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．５４−２．９０（ｍ、７Ｈ）、３．１３（ｄｑ、Ｊ＝２．４、８．８Ｈｚ、１Ｈ）．
（実施例６） （Ｒ）−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−エチル−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレアの合成：
Figure 2014051055
 トリホスゲン（０．１２ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．０ｍＬ）に溶解し、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アミン（０．１８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．５０ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で３０分間攪拌した後、ジクロロメタン（３．０ｍＬ）に溶解した（Ｒ）−Ｎ−エチルキヌクリジン−３−アミン（０．１９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。同温度で１時間攪拌した後、飽和重曹水を０℃で加えて、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物をアミンシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０−酢酸エチルのみ、クロロホルムのみ−クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、表題化合物０．１８ｇ（４５％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ: １．１９（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．６１−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．９１−２．００（ｍ、２Ｈ）、２．０８−２．１２（ｍ、１Ｈ）、２．２７−２．２９（ｍ、１Ｈ）、３．０６−３．１０（ｍ、１Ｈ）、３．１９−３．２８（ｍ、４Ｈ）、３．４５−３．５０（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．８６（ｍ、２Ｈ）、４．１８−４．２０（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．２０（ｍ、２Ｈ）、７．２６−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例７） （Ｒ）−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−エチル−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレア 塩酸塩の合成：
Figure 2014051055
 （Ｒ）−３−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−エチル−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレア（０．１８ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１１ｍＬ）に溶解し、塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｎ、０．２０ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で３０分間攪拌した後、ろ過し、ろ取した固体をヘキサン、酢酸エチルで洗浄後に乾燥し、表題化合物０．１５ｇ（７６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ:１．２４（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４８−１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．６２−１．１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．９９−２．０１（ｍ、１Ｈ）、２．７８−２．８８（ｍ、４Ｈ）、２．９０−３．０４（ｍ、１Ｈ）、３．２９−３．３５（ｍ、１Ｈ）、３．４６−３．６１（ｍ、２Ｈ）、４．２２−４．２７（ｍ、１Ｈ）、６．７４（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｓ、１Ｈ）、７．１７−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（参考例８） ７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸の合成：
Figure 2014051055
 水酸化カリウム（３．６ｇ、６４ｍｍｏｌ）を蒸留水（６４ｍＬ）に溶解し、２，３−ジクロロベンズアルデヒド（５．０ｇ、２９ｍｍｏｌ）、２−メルカプト酢酸（２．０ｍＬ、２９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１２０℃で６時間撹拌した後、反応溶液を室温まで冷却し、析出した固体が溶解するまで蒸留水を加えた後、ジエチルエーテルで抽出した。水層に対して０℃で１．０Ｎ塩酸を加え、同温度で３０分間攪拌した後、ろ過し、ろ取した固体をジエチルエーテル、ヘキサンで洗浄後に乾燥し、表題化合物４．８ｇ（７８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：７．５２（ｄｄ、Ｊ＝７．６、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝０．８、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝０．８、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）、１３．７９（ｂｒｓ、１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２１３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（参考例９） ７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アミンの合成：
Figure 2014051055
 ７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸（０．５０ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（４．７ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．３９ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（０．５６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。８０℃で８時間攪拌した後、反応溶液を室温まで冷却し、飽和重曹水を０℃で加えて、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物を精製することなく、続く反応に用いた。
上記の粗生成物を１，４−ジオキサン（２．４ｍＬ）に溶解し、塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｎ、７．１ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で６時間攪拌した後、飽和重曹水を０℃で加えて、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９７／３−８０／２０）で精製し、表題化合物０．３５ｇ（８１％）を茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ:４．１３（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．３０（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１７（ｄｄ、Ｊ＝７．６、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）．
（実施例８） （Ｒ）−３−（７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−メチル−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレアの合成：
Figure 2014051055
 トリホスゲン（０．１１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．１ｍＬ）に溶解し、７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アミン（０．１９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４８ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で３０分間攪拌した後、ジクロロメタン（２．１ｍＬ）に溶解した（Ｒ）−Ｎ−メチルキヌクリジン−３−アミン（０．１２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。同温度で２時間攪拌した後、飽和重曹水を０℃で加えて、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物をアミンシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０−酢酸エチルのみ、クロロホルムのみ−クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、表題化合物０．０８２ｇ（２７％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ:１．５０−１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．７１−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．９８−２．００（ｍ、１Ｈ）、２．８０−３．００（ｍ、５Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、３．２３−３．３０（ｍ、１Ｈ）、４．３８−４．４２（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｓ、１Ｈ）、７．１６−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．４３−７．４５（ｍ、１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３５０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例９） （Ｒ）−３−（７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−メチル−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレア 塩酸塩の合成：
Figure 2014051055
 （Ｒ）−３−（７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−メチル−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレア（０．０８２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４．７ｍＬ）に溶解し、塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｎ、０．０８８ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で３０分間攪拌した後、ろ過し、ろ取した固体をヘキサン、酢酸エチルで洗浄後に乾燥し、表題化合物０．０７３ｇ（８０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ: １．７８−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．９０−１．９６（ｍ、１Ｈ）、２．０４−２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．３３−２．３５（ｍ、１Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、３．１３−３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．３２−３．４１（ｍ、２Ｈ）、３．４４−３．５３（ｍ、１Ｈ）、３．８４−３．８８（ｍ、１Ｈ）、４．４１−４．４３（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．２４（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．４７（ｍ、１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３５０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１０） （Ｒ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−メチル−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレアの合成：
Figure 2014051055
 ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−アミン（０．２０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６．６ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（０．２８ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、クロロギ酸フェニル（０．１８ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で３０分間攪拌した後、飽和重曹水を０℃で加えて、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物を精製することなく、続く反応に用いた。
上記の粗生成物を１，２−ジクロロエタン（１３ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（０．９３ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−Ｎ−メチルキヌクリジン−３−アミン（０．１９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。８０℃で１５分攪拌した後、反応溶液を室温まで冷却し、１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を０℃で加えて、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物をアミンシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０−酢酸エチルのみ、クロロホルムのみ−クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、表題化合物０．２８ｇ（６７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ:１．６４−１．７７（ｍ、２Ｈ）、１．８２−１．８７（ｍ、２Ｈ）、２．００−２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．８６−３．０４（ｍ、５Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、３．３０−３．３７（ｍ、１Ｈ）、４．５０（ｔ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．３７（ｄｄｄ、Ｊ＝１．２、７．６、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１１） （Ｒ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−メチル−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレア 塩酸塩の合成：
Figure 2014051055
 （Ｒ）−３−（ベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）−１−メチル−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレア（０．２４ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）に溶解し、塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｎ、０．５７ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で３０分間攪拌した後、ろ過し、ろ取した固体をヘキサン、酢酸エチルで洗浄後に乾燥し、表題化合物０．２０ｇ（６９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ: １．８８−２．１０（ｍ、３Ｈ）、２．２１−２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．４２（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、３．２０−３．２２（ｍ、１Ｈ）、３．３３−３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．６５（ｍ、２Ｈ）、３．９１−３．９５（ｍ、１Ｈ）、４．４８−４．５３（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄｄｄ、Ｊ＝０．８、７．６、８．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６４（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、１１．９８（ｂｒｓ、１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（参考例１０） （５−メチルチオフェン−２−イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
Figure 2014051055
 ５−メチルチオフェン−２−カルボン酸（１．０ｇ、７．０ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（２１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．２ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（１．７ｍＬ、７．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。８０℃で１１時間攪拌した後、反応溶液を室温まで冷却し、飽和重曹水を０℃で加えて、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンのみ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）で精製し、表題化合物１．３ｇ（８６％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ:１．５０（ｓ、９Ｈ）、２．３８（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、３Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄｑ、Ｊ＝１．２、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７５（ｂｒｓ、１Ｈ）．
（実施例１２） （Ｒ）−１−メチル−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレアの合成：
Figure 2014051055
 （５−メチルチオフェン−２−イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）に溶解し、塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｎ、２．８ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で５時間攪拌した後、溶媒を濃縮し、得られた粗生成物を精製することなく、続く反応に用いた。
上記の粗生成物をジクロロメタン（４．７ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（０．４９ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）、クロロギ酸フェニル（０．１４ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で３０分間攪拌した後、１．０Ｎ塩酸水溶液を０℃で加えて、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物を精製することなく、続く反応に用いた。
上記の粗生成物をクロロホルム（３．６ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−Ｎ−メチルキヌクリジン−３−アミン（０．１０ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。６０℃で６時間攪拌した後、反応溶液を室温まで冷却し、１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を０℃で加えて、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物をアミンシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０−酢酸エチルのみ、クロロホルムのみ−クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、表題化合物０．０７９ｇ（７０％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ:１．４７−１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．５９−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．９４−１．９６（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、３Ｈ）、２．８０−３．００（ｍ、５Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、３．２１−３．２８（ｍ、１Ｈ）、４．３２−４．３７（ｍ、１Ｈ）、６．３４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．４４（ｄｑ、Ｊ＝０．８、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｂｒｓ、１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２８０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１３） （Ｒ）−１−メチル−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレア 塩酸塩の合成：
Figure 2014051055
 （Ｒ）−１−メチル−３−（５−メチルチオフェン−２−イル）−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレア（０．１９ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１４ｍＬ）に溶解し、塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｎ、０．２６ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で３０分間攪拌した後、ろ過し、ろ取した固体をヘキサン、酢酸エチルで洗浄後に乾燥し、表題化合物０．１７ｇ（８０％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ: １．７２−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．９７−１．９９（ｍ、１Ｈ）、２．１７−２．１８（ｍ、１Ｈ）、２．２９（ｄ、Ｊ＝０．８Ｈｚ、３Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、３．１５−３．２５（ｍ、４Ｈ）、３．５６−３．６２（ｍ、１Ｈ）、４．３３−４．３７（ｍ、１Ｈ）、６．４４−６．４５（ｍ、２Ｈ）、９．５４（ｓ、１Ｈ）、１０．２９（ｂｒｓ、１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２８０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１４） （Ｒ）−１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−（キヌクリジン−３−イル）ウレアの合成：
Figure 2014051055
 トリホスゲン（０．０５５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解したベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アミン（０．０７５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルアミン（０．０９７ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。同温度で３０分間攪拌した後、ジクロロメタン（１．０ｍＬ）に溶解した（Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン 二塩酸塩（０．１０ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２９ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。同温度で１時間攪拌した後、飽和重曹水を０℃で加えて、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物をアミンシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０−酢酸エチルのみ、クロロホルムのみ−クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、表題化合物０．１２ｇ（８１％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ:１．４１−１．４４（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．６５（ｍ、３Ｈ）、１．９５−１．９８（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｄｄｄ、Ｊ＝２．０、４．８、１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．７１−２．７９（ｍ、４Ｈ）、３．３３（ｄｄ、Ｊ＝２．０、１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．９０−３．９１（ｍ、１Ｈ）、５．４１（ｂｒｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｓ、１Ｈ）、７．２０−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．３２（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７１（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３０２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１５） （Ｒ）−１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−（キヌクリジン−３−イル）ウレア 塩酸塩の合成：
Figure 2014051055
 （Ｒ）−１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−３−（キヌクリジン−３−イル）ウレア（０．１５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）に溶解し、塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｎ、０．１９ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で３０分間攪拌した後、ろ過し、ろ取した固体をヘキサン、酢酸エチルで洗浄後に乾燥し、表題化合物０．１４ｇ（８２％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ: １．７２−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．９０（ｍ、２Ｈ）、２．００−２．１０（ｍ、２Ｈ）、２．９６−３．０５（ｍ、１Ｈ）、３．１６−３．２４（ｍ、４Ｈ）、３．５９−３．６５（ｍ、１Ｈ）、４．０２−４．０６（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｄｄ、Ｊ＝７．６、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４（ｄｄ、Ｊ＝７．６、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３（ｂｒｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．７３（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、９．８９（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．０１（ｓ、１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３０２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（参考例１１） （５−クロロチオフェン−２−イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
Figure 2014051055
 ５−クロロチオフェン−２−カルボン酸（１．０ｇ、６．２ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（１９ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．０ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（１．５ｍＬ、６．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。８０℃で１１時間攪拌した後、反応溶液を室温まで冷却し、飽和重曹水を０℃で加えて、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンのみ−ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０）で精製し、表題化合物１．１ｇ（７３％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ: １．５１（ｓ、９Ｈ）、６．２３（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．９１（ｂｒｓ、１Ｈ）．
（実施例１６） （Ｒ）−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１−メチル−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレアの合成：
Figure 2014051055
 （５−クロロチオフェン−２−イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）に溶解し、塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｎ、２．６ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１２時間攪拌した後、ろ液を減圧濃縮し、得られた粗生成物を精製することなく、続く反応に用いた。
上記の粗生成物をジクロロメタン（８．６ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）、クロロギ酸フェニル（０．１２ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で３０分間攪拌した後、１．０Ｎ塩酸を０℃で加えて、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物を精製することなく、続く反応に用いた。
上記の粗生成物をジクロロエタン（７．１ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．５０ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−Ｎ−メチルキヌクリジン−３−アミン（０．１０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。６０℃で３０分間攪拌した後、反応溶液を室温まで冷却し、１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を０℃で加えて、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物をアミンシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０−酢酸エチルのみ、クロロホルムのみ−クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、表題化合物０．１２ｇ（５７％）を茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ: １．４８−１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．６２−１．６４（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．９５（ｄｔ、Ｊ＝２．４、３．２Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０−２．９８（ｍ、４Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、３．２１−３．２８（ｍ、１Ｈ）、４．３２−４．３６（ｍ、１Ｈ）、６．２６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｂｒｓ、１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３００［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１７） （Ｒ）−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１−メチル−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレア 塩酸塩の合成：
Figure 2014051055
 （Ｒ）−３−（５−クロロチオフェン−２−イル）−１−メチル−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレア（０．２５ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１７ｍＬ）に溶解し、塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｎ、０．３１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で３０分間攪拌した後、ろ過し、ろ取した固体をヘキサン、酢酸エチルで洗浄後に乾燥し、表題化合物０．２３ｇ（８１％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ: １．７８−２．０１（ｍ、４Ｈ）、２．１８−２．１９（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｓ、３Ｈ）、３．１８−３．２２（ｍ、４Ｈ）、３．３４−３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．５７−３．６２（ｍ、１Ｈ）、４．３８−４．４２（ｍ、１Ｈ）、６．５３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．７８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、１０．０５（ｓ、１Ｈ）、１０．２８（ｂｒｓ、１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３００［Ｍ＋Ｈ］＋．
（参考例１２） １−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチルの合成：
Figure 2014051055
 １Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２４ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（１．５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエタン−１，２−ジアミン（０．６１ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化フェニル（１．５ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１２０℃で４時間撹拌した後、反応溶液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９８／２−８６／１４）で精製し、表題化合物１．２ｇ（７８％）を黄色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ:１．４３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、４．４５（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３９（ｄｄ、Ｊ＝８．０、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝８．０、８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７３−７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（参考例１３） １−フェニル−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボン酸の合成：
Figure 2014051055
 １−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル（１．２ｇ、５．６ｍｍｏｌ）をメタノール（２８ｍＬ）に溶解し、１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２８ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。６０℃で１時間撹拌した後、反応溶液を室温まで冷却し、溶媒を濃縮し、クロロホルムで逆抽出した。水層に１．０Ｎ塩酸を加えて、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、表題化合物０．７５ｇ（７１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ: ７．０７（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３２−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｄｄ、Ｊ＝８．０、８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２−７．７７（ｍ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：１８９［Ｍ＋Ｈ］＋．
（参考例１４） １−フェニル−（１Ｈ）−ピラゾール−３−アミンの合成：
Figure 2014051055
 １−フェニル−（１Ｈ）−ピラゾール−３−カルボン酸（０．３５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（３．８ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．３６ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（０．４８ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。８０℃で４時間撹拌した後、反応溶液を室温まで冷却し、水を加えて、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ−ヘキサン／酢酸エチル＝７８／２２）で精製した。
上記の生成物を１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）に溶解し、塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｎ、５．６ｍＬ、２２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１６時間撹拌した後、飽和重曹水を０℃で加えて、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ−ヘキサン／酢酸エチル＝７９／２１、クロロホルムのみ−クロロホルム／メタノール＝８５／１５）で精製し、表題化合物０．１２ｇ（４１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ: ５．８５（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．５４−７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．６９（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：１６０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１８） （Ｒ）−１−メチル−３−（１−フェニル−（１Ｈ）−ピラゾール−３−イル）−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレアの合成：
Figure 2014051055
 １−フェニル−（１Ｈ）−ピラゾール−３−アミン（０．０６０ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解させ、トリホスゲン（０．０３７ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で３０分間撹拌した後、（Ｒ）−Ｎ−メチルキヌクリジン−３−アミン（０．０６３ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で４時間撹拌した後、飽和重曹水を０℃で加えて、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ−クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、表題化合物０．１１ｇ（８９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ: １．４７−１．８５（ｍ、４Ｈ）、１．９５−２．００（ｍ、１Ｈ）、２．８０−３．０４（ｍ、５Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、３．２３−３．３２（ｍ、１Ｈ）、４．３５−４．４２（ｍ、１Ｈ）、６．８４（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．０９−７．１３（ｍ、１Ｈ）、７．４０−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．５６−７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝２．４Ｈｚ、１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例１９） （Ｒ）−１−メチル−３−（１−フェニル−（１Ｈ）−ピラゾール−３−イル）−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレア 塩酸塩の合成：
Figure 2014051055
 （Ｒ）−１−メチル−３−（１−フェニル−（１Ｈ）−ピラゾール−３−イル）−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレア（０．１１ｇ、０．３４ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（３．０ｍＬ）に溶解し、塩化水素−ジエチルエーテル溶液（２．０Ｎ、０．２２ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で３０分間撹拌した後、ろ過し、ろ取した固体をジエチルエーテルで洗浄後に乾燥し、表題化合０．０８９ｇ（７３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）
δ: １．９４−２．１４（ｍ、３Ｈ）、２．１６−２．２８（ｍ、１Ｈ）、２．４０−２．４７（ｍ、１Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、３．２６−３．５６（ｍ、５Ｈ）、３．７２−３．８２（ｍ、１Ｈ）、４．４８−４．５８（ｍ、１Ｈ）、６．４９−６．５２（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．５２−７．５７（ｍ、２Ｈ）、７．６５−７．６９（ｍ、２Ｈ）、８．１１−８．１４（ｍ、１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３２６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２０） （Ｒ）−３−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−メチル−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレアの合成：
Figure 2014051055
 ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−アミン（０．１０ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．７ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍＬ、０．９０ｍｍｏｌ）、クロロギ酸フェニル（０．１０ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で３０分間攪拌した後、飽和重曹水を０℃で加えて、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物を精製することなく、続く反応に用いた。
上記の粗生成物をクロロホルム（３．７ｍＬ）に懸濁し、ジイソプロピルエチルアミン（０．２６ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−Ｎ−メチルキヌクリジン−３−アミン（０．１１ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。６０℃で１０時間攪拌した後、反応溶液を室温まで冷却し、１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を０℃で加えて、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物をアミンシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０−酢酸エチルのみ、クロロホルムのみ−クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、表題化合物０．０５３ｇ（２４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ: １．４８−１．５２（ｍ、１Ｈ）、１．６２−１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．９５−１．９７（ｍ、１Ｈ）、２．８２−３．０２（ｍ、５Ｈ）、３．１９（ｓ、３Ｈ）、３．２０−３．２８（ｍ、１Ｈ）、４．５８−４．６８（ｍ、１Ｈ）、７．０９−７．２１（ｍ、３Ｈ）、７．２６−７．２９（ｍ、２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２１） （Ｒ）−３−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−メチル−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレア 塩酸塩の合成：
Figure 2014051055
 （Ｒ）−３−（ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル）−１−メチル−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレア（０．０４１ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．７ｍＬ）に溶解し、塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｎ、０．１０ｍＬ、０．４０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で３０分間攪拌した後、ろ過し、ろ取した固体をヘキサン、酢酸エチルで洗浄後に乾燥し、表題化合物０．０２６ｇ（５１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ: １．７６−１．９１（ｍ、３Ｈ）、２．００−２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．２３−２．２４（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、３．１９−３．２５（ｍ、３Ｈ）、３．３２−３．４２（ｍ、２Ｈ）、３．６０−３．６６（ｍ、１Ｈ）、４．５２−４．６８（ｍ、１Ｈ）、７．１６−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝７．６Ｈｚ、１Ｈ）、１０．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３０１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２２） （Ｒ）−１，３−ジメチル−３−フェニル−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレアの合成：
Figure 2014051055
 トリホスゲン（０．０７８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１．０ｍＬ）に溶解し、クロロホルム（３．０ｍＬ）に溶解したＮ−メチルアニリン（０．０７７ｍＬ、０．７１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。同温度で３０分間攪拌した後、クロロホルム（３．０ｍＬ）に溶解した（Ｒ）−Ｎ−メチルキヌクリジン−３−アミン（０．１０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。５０℃で１６時間攪拌した後、反応溶液を室温まで冷却し、飽和重曹水を０℃で加えて、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物をアミンシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０−酢酸エチルのみ、クロロホルムのみ−クロロホルム／メタノール＝９９／１）で精製し、表題化合物０．０５１ｇ（２６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ: １．３３−１．３８（ｍ、１Ｈ）、１．５２−１．６１（ｍ、３Ｈ）、１．８７−１．８９（ｍ、１Ｈ）、２．５４（ｓ、３Ｈ）、２．６８−２．８８（ｍ、５Ｈ）、３．１９−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、３．７０−３．７５（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．１６（ｍ、３Ｈ）、７．３２−７．３８（ｍ、２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２３） （Ｒ）−１，３−ジメチル−３−フェニル−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレア 塩酸塩の合成：
Figure 2014051055
 （Ｒ）−１，３−ジメチル−３−フェニル−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレア（０．０５１ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（３．７ｍＬ）に溶解し、塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｎ、０．０７０ｍＬ、０．２８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で３０分間攪拌した後、ろ過し、ろ取した固体をヘキサン、酢酸エチルで洗浄後に乾燥し、表題化合物０．０４６ｇ（７９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ: １．７４−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．８７−２．０４（ｍ、３Ｈ）、２．３０−２．３２（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｓ、３Ｈ）、３．１６−３．３３（ｍ、４Ｈ）、３．２４（ｓ、３Ｈ）、３．６３−３．６９（ｍ、１Ｈ）、３．８２−３．８７（ｍ、１Ｈ）、７．１２−７．１５（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．４２（ｍ、２Ｈ）、１２．４４（ｓ、１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２７４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（参考例１５） （５−フェニルチオフェン−２−イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
Figure 2014051055
 ５−フェニルチオフェン−２−カルボン酸（０．５０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（４．９ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（０．５８ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。８０℃で１２時間攪拌した後、反応溶液を室温まで冷却し、飽和重曹水を０℃で加えて、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンのみ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）で精製し、表題化合物０．２３ｇ（４２％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ:１．５４（ｓ、９Ｈ）、６．４８（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９６（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２−７．２４（ｍ、１Ｈ）、７．３２−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．５４−７．５６（ｍ、２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２７６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２４） （Ｒ）−１−メチル−３−（５−フェニルチオフェン−２−イル）−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレアの合成：
Figure 2014051055
 （５−フェニルチオフェン−２−イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．２９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）に溶解し、塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｎ、３．１ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１２時間攪拌した後、飽和重曹水を０℃で加えて、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物を精製することなく、続く反応に用いた。
トリホスゲン（０．１３ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解した上記の粗生成物、ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。同温度で３０分間攪拌した後、ジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶解した（Ｒ）−Ｎ−メチルキヌクリジン−３−アミン（０．１４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。同温度で１時間攪拌した後、飽和重曹水を０℃で加えて、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物をアミンシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０−酢酸エチルのみ、クロロホルムのみ−クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、表題化合物０．２０ｇ（５８％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ:１．４９−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．６１−１．８０（ｍ、３Ｈ）、１．９８−２．００（ｍ、１Ｈ）、２．８２−３．００（ｍ、５Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、３．２７（ｄｄｄ、Ｊ＝２．４、１０．４、１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８−４．４２（ｍ、１Ｈ）、６．５１（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０１（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１９−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．３１−７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．５６−７．５８（ｍ、２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３４２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２５） （Ｒ）−１−メチル−３−（５−フェニルチオフェン−２−イル）−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレア 塩酸塩の合成：
Figure 2014051055
 （Ｒ）−１−メチル−３−（５−フェニルチオフェン−２−イル）−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレア（０．２０ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）に溶解し、塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｎ、０．２２ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で３０分間攪拌した後、ろ過し、ろ取した固体をヘキサン、酢酸エチルで洗浄後に乾燥し、表題化合物０．１８ｇ（７７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ: １．７６−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．９５−２．０２（ｍ、１Ｈ）、２．２１−２．２２（ｍ、１Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、３．２０−３．２６（ｍ、４Ｈ）、３．３８−３．４０（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．６６（ｍ、１Ｈ）、４．３７−４．４０（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝８．０、８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、９．８９（ｓ、１Ｈ）、１０．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３４２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（参考例１６） （５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−２−イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
Figure 2014051055
 ５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−２−カルボン酸（０．５０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（４．９ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．４１ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（０．５８ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。８０℃で１２時間攪拌した後、反応溶液を室温まで冷却し、飽和重曹水を０℃で加えて、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンのみ−ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０）で精製し、表題化合物０．５７ｇ（８４％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ: １．５４（ｓ、９Ｈ）、６．５８（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．０６（ｄｄｄ、Ｊ＝１．２、４．８、７．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝３．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄｄ、Ｊ＝１，２、７．２、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８，５０（ｄｄｄ、Ｊ＝０．８、１．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２７７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２６） （Ｒ）−１−メチル−３−（５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−２−イル）−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレアの合成：
Figure 2014051055
 （５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−２−イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．４０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）に溶解し、塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｎ、２．９ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１２時間攪拌した後、飽和重曹水を０℃で加えて、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物を精製することなく、続く反応に用いた。
トリホスゲン（０．１０ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解した上記の粗生成物、ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。同温度で３０分間攪拌した後、ジクロロメタン（２．５ｍＬ）に溶解した（Ｒ）−Ｎ−メチルキヌクリジン−３−アミン（０．１４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。同温度で１時間攪拌した後、飽和重曹水を０℃で加えて、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物をアミンシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０−酢酸エチルのみ、クロロホルムのみ−クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、表題化合物０．２１ｇ（５９％）を茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ: １．５０−１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．６４−１．７８（ｍ、３Ｈ）、１．９９−２．０１（ｍ、１Ｈ）、２．８３−３．０１（ｍ、５Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、３．２６−３．３２（ｍ、１Ｈ）、４．３５−４．４０（ｍ、１Ｈ）、６．６０（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０５（ｄｄ、Ｊ＝４．８、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄｄ、Ｊ＝１．６、７．６、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．５０（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２７） （Ｒ）−１−メチル−３−（５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−２−イル）−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレア 二塩酸塩の合成：
Figure 2014051055
 （Ｒ）−１−メチル−３−（５−（ピリジン−２−イル）チオフェン−２−イル）−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレア（０．２０ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）に溶解し、塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｎ、０．４４ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で３０分間攪拌した後、ろ過し、ろ取した固体をヘキサン、酢酸エチルで洗浄後に乾燥し、表題化合物０．１７ｇ（７０％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ: １．７６−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．８６−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．９８−２．０４（ｍ、１Ｈ）、２．２３−２．２４（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、３．１７−３．３２（ｍ、４Ｈ）、３．３８−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．６４（ｍ、１Ｈ）、４．４０−４．４６（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．８５−７．９０（ｍ、２Ｈ）、８．００−８．０４（ｍ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝４．８Ｈｚ、１Ｈ）、１０．４２（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．４６（ｂｒｓ、１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２８） （Ｒ）−１−メチル−３−（５−フェニルチアゾール−２−イル）−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレアの合成：
Figure 2014051055
 ５−フェニルチアゾール−２−アミン（０．１３ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４．０ｍＬ）、蒸留水（２．０ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（０．１２ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、クロロギ酸フェニル（０．１０ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で３０分間攪拌した後、１．０Ｎ塩酸を０℃で加えて、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物を精製することなく、続く反応に用いた。
上記の粗生成物をジクロロエタン（６．１ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−Ｎ−メチルキヌクリジン−３−アミン（０．０８５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。８０℃で３０分間攪拌した後、反応溶液を室温まで冷却し、１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を０℃で加えて、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物をアミンシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０−酢酸エチルのみ、クロロホルムのみ−クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、表題化合物０．２０ｇ（９７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ: １．４９−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．６３−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．７１−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．９９−２．０１（ｍ、１Ｈ）、２．７６−３．０２（ｍ、５Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、３．２５−３．３２（ｍ、１Ｈ）、４．３６−４．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．３６−７．３９（ｍ、２Ｈ）、７．５２−７．５４（ｍ、３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例２９） （Ｒ）−１−メチル−３−（５−フェニルチアゾール−２−イル）−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレア 塩酸塩の合成：
Figure 2014051055
 （Ｒ）−１−メチル−３−（５−フェニルチアゾール−２−イル）−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレア（０．１０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５．８ｍＬ）に溶解し、塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｎ、０．２２ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で３０分間攪拌した後、ろ過し、ろ取した固体をヘキサン、酢酸エチルで洗浄後に乾燥し、表題化合物０．１２ｇ（９７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ: １．７６−１．８２（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．９８−２．１０（ｍ、１Ｈ）、２．２３−２．２４（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、３．１９−３．２１（ｍ、３Ｈ）、３．２９（ｄｄ、Ｊ＝７．２、１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．３７−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．５７−３．６５（ｍ、１Ｈ）、４．４２−４．４６（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｄｄ、Ｊ＝０．８、７．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．４０（ｄｄ、Ｊ＝７．６、８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄｄ、Ｊ＝０．８、８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）、１０．２７（ｂｒｓ、１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３４３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（参考例１７） （１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
Figure 2014051055
 １−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．５０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（１２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．６６ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（０．９４ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。８０℃で９時間攪拌した後、反応溶液を室温まで冷却し、飽和重曹水を０℃で加えて、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンのみ−ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０）で精製し、表題化合物０．５５ｇ（７０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ:１．５０（ｓ、９Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、６．３０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．６２（ｂｒｓ、１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：１９８［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例３０） （Ｒ）−１−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレアの合成：
Figure 2014051055
 （１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．２０ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）に溶解し、塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｎ、２．１ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１２時間攪拌した後、溶媒を濃縮し、得られた粗生成物を精製することなく、続く反応に用いた。
トリホスゲン（０．０７８ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．８ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（３．５ｍＬ）に溶解した上記の粗生成物、ジイソプロピルエチルアミン（０．２７ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。同温度で３０分間攪拌した後、ジクロロメタン（１．８ｍＬ）に溶解した（Ｒ）−Ｎ−メチルキヌクリジン−３−アミン（０．０９９ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。同温度で１時間攪拌した後、飽和重曹水を０℃で加えて、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物をアミンシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０−酢酸エチルのみ、クロロホルムのみ−クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、表題化合物０．１７ｇ（９０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ:１．４８−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．６２−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．８０（ｍ、２Ｈ）、１．９３−１．９６（ｍ、１Ｈ）、２．８１−２．９１（ｍ、４Ｈ）、２．９５−３．０１（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、３．２２−３．２９（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、４．３１−４．３５（ｍ、１Ｈ）、６．１８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．７３（ｓ、１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２６４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（参考例１８） チオフェン−２−イルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチルの合成：
Figure 2014051055
 チオフェン−２−カルボン酸（１．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）をｔｅｒｔ−ブタノール（１６ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．３ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（１．９ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。８０℃で８時間攪拌した後、反応溶液を室温まで冷却し、飽和重曹水を０℃で加えて、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンのみ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）で精製し、表題化合物０．８０ｇ（５１％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ:１．５２（ｓ、９Ｈ）、６．５２（ｄｄ、Ｊ＝１．６、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９−６．８３（ｍ、２Ｈ）、６．９２（ｂｒｓ、１Ｈ）．
（実施例３１） （Ｒ）−１−メチル−３−（チオフェン−２−イル）−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレアの合成：
Figure 2014051055
 チオフェン−２−イルカルバミン酸 ｔｅｒｔ−ブチル（０．１２ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）に溶解し、塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｎ、１．８ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１２時間攪拌した後、溶媒を濃縮し、得られた粗生成物を精製することなく、続く反応に用いた。
上記の粗生成物を１，４−ジオキサン（２．４ｍＬ）、蒸留水（１．２ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（０．１５ｇ、１．８ｍｍｏｌ）、クロロギ酸フェニル（０．０８１ｍＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で３０分間攪拌した後、１．０Ｎ塩酸を０℃で加えて、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、粗生成物を精製することなく、続く反応に用いた。
上記の粗生成物をクロロホルム（５．７ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−Ｎ−メチルキヌクリジン−３−アミン（０．０８０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。６０℃で３０分間攪拌した後、反応溶液を室温まで冷却し、１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を０℃で加えて、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物をアミンシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０−酢酸エチルのみ、クロロホルムのみ−クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、表題化合物０．０３３ｇ（２２％）を茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ:１．４９−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．８１（ｍ、３Ｈ）、１．９７−２．０１（ｍ、１Ｈ）、２．８１−３．００（ｍ、５Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、３．２２−３．２９（ｍ、１Ｈ）、４．３６−４．４０（ｍ、１Ｈ）、６．５５（ｄｄ、Ｊ＝２．４、２．８Ｈｚ、１Ｈ）、６．８０（ｂｒｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０８（ｂｒｓ、１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）２６６［Ｍ＋Ｈ］＋．
（参考例１９） ７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチルの合成：
Figure 2014051055
 ２，３−ジフルオロベンズアルデヒド（０．５０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（５．０ｍＬ）に溶解し、２−メルカプト酢酸エチル（０．４２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。６０℃で８時間撹拌した後、反応溶液を室温まで冷却し、セライト濾過し、ろ液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８８／１２−６６／３４）で精製し、表題化合物０．５３ｇ（６７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ: １．４３（ｔ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、４．４２（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．３５−７．４２（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ），８．０８（ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２２５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（参考例２０） ７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アミンの合成：
Figure 2014051055
 ７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸エチル（０．５３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）をメタノール（７．０ｍＬ）に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ、７．１ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を室温で加えた。５０℃で３時間撹拌した後、溶媒を濃縮し、酢酸エチルで抽出した。水層に１．０Ｎ塩酸を加えて、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物を精製することなく、続く反応に用いた。
上記の粗生成物をｔｅｒｔ−ブタノール（４．７ｍＬ）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（０．４５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（０．６１ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。８０℃で６時間撹拌した後、水を加えて、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ−ヘキサン／酢酸エチル＝６７／３３）で精製した。
得られた粗精製物を１，４−ジオキサン（７．０ｍＬ）に溶解し、塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｎ、７．１ｍＬ、２８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１６時間撹拌した後、飽和重曹水を加えて、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ−ヘキサン／酢酸エチル＝６７／３３）で精製し、表題化合物０．２３ｇ（５９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ: ４．０４−４．１８（ｍ、２Ｈ）、６．３０（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．７６−６．８３（ｍ、１Ｈ）、７．１４−７．２２（ｍ、２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：１６８［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例３２） （Ｒ）−３−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−メチル−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレアの合成：
Figure 2014051055
 ７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−アミン（０．１０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．０ｍＬ）に溶解し、トリホスゲン（０．０６０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で３０分間撹拌後、（Ｒ）−Ｎ−メチルキヌクリジン−３−アミン（０．０８４ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で３時間撹拌した後、飽和重曹水を加えて、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ−クロロホルム／メタノール＝８０／２０）で精製し、表題化合物０．０６０ｇ（３０％）を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ: １．４５−１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．９４−２．００（ｍ、１Ｈ）、２．７５−３．０２（ｍ、５Ｈ）、３．１４（ｓ、３Ｈ）、３．２０−３．３０（ｍ、１Ｈ）、４．３４−４．４２（ｍ、１Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝３．２Ｈｚ、１Ｈ）、６．８４−６．９０（ｍ、１Ｈ）、７．１８−７．４０（ｍ、３Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例３３） （Ｒ）−３−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−メチル−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレア 塩酸塩の合成：
Figure 2014051055
 （Ｒ）−３−（７−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−メチル−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレア（０．０６０ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（２．０ｍＬ）に溶解し、塩化水素−ジエチルエーテル溶液（２．０Ｎ、０．１２ｍＬ、０．２４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で３０分間撹拌した後、ろ過し、ろ取した固体をジエチルエーテルで洗浄後に乾燥し、表題化合物０．０４５ｇ（６７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、Ｄ２Ｏ）
δ: １．９０−２．２３（ｍ、４Ｈ）、２．３５−２．４２（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、３．２８−３．５３（ｍ、５Ｈ）、３．７０−３．７９（ｍ、１Ｈ）、４．４６−４．５３（ｍ、１Ｈ）、６．９５−７．０８（ｍ、２Ｈ）、７．３４−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（参考例２１） チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチルの合成：
Figure 2014051055
 ２−クロロピリジン−３−カルボアルデヒド（０．８０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１７ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（２．３ｇ、１７ｍｍｏｌ）、２−メルカプト酢酸メチル（０．５６ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。８０℃で２時間撹拌した後、反応溶液を室温まで冷却し、蒸留水を加えて、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンのみ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）で精製し、表題化合物０．８６ｇ（７９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ: ３．９７（ｓ、３Ｈ）、７．３７（ｄｄｄ、Ｊ＝０．８、４．８、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝１．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｄｄｄ、Ｊ＝１．２、１．６、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｄｄｄ、Ｊ＝１．２、１．６、４．８Ｈｚ、１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：１９４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（参考例２２） チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミンの合成：
Figure 2014051055
 チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸メチル（０．１０ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．６ｍＬ）に溶解し、１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．７８ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で５時間撹拌した後、Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ２を０℃で加えて、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物を精製することなく、続く反応に用いた。
上記の粗生成物をｔｅｒｔ−ブタノール（２．０ｍＬ）、ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（０．０９２ｍＬ、０．４３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。８０℃で８時間攪拌した後、反応溶液を室温まで冷却し、飽和重曹水を０℃で加えて、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物を精製することなく、続く反応に用いた。
上記の粗生成物を１，４−ジオキサン（１．０ｍＬ）に溶解し、塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｎ、１．１ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で８時間攪拌した後、飽和重曹水を０℃で加えて、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０−５０／５０）で精製し、表題化合物０．０２５ｇ（４３％）を茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ: ４．１９（ｂｒｓ、２Ｈ）、６．１３（ｓ、１Ｈ）、７．１３（ｄｄ、Ｊ＝４．８、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄｄ、Ｊ＝１．６、４．８Ｈｚ、１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：１５１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例３４） （Ｒ）−１−メチル−１−（キヌクリジン−３−イル）−３−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ウレアの合成：
Figure 2014051055
 トリホスゲン（０．０９５ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２．３ｍＬ）に溶解し、ジクロロメタン（４．５ｍＬ）に溶解したチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−アミン（０．１３ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。同温度で３０分間攪拌した後、ジクロロメタン（２．３ｍＬ）に溶解した（Ｒ）−Ｎ−メチルキヌクリジン−３−アミン（０．１２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ、０．９５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。同温度で１時間攪拌した後、飽和重曹水を０℃で加えて、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物をアミンシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０−酢酸エチルのみ、クロロホルムのみ−クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、表題化合物０．１４ｇ（５２％）を淡褐色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ:１．５０−１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．６２−１．８０（ｍ、３Ｈ）、１．９７−２．０１（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．９９（ｍ、５Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、３．２６（ｄｄｄ、Ｊ＝２．０、１０．４、１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．３８−４．４３（ｍ、１Ｈ）、６．６６（ｓ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝４．８，８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝１．６、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３９（ｄｄ、Ｊ＝１．６、４．８Ｈｚ、１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例３５） （Ｒ）−１−メチル−１−（キヌクリジン−３−イル）−３−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ウレア 二塩酸塩の合成：
Figure 2014051055
 （Ｒ）−１−メチル−１−（キヌクリジン−３−イル）−３−（チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ウレア（０．１４ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（８．８ｍＬ）に溶解し、塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｎ、０．３３ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で３０分間攪拌した後、ろ過し、ろ取した固体をヘキサン、酢酸エチルで洗浄後に乾燥し、表題化合物０．１７ｇ（９９％）を淡茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ: １．７６−２．０６（ｍ、４Ｈ）、２．２３−２．２４（ｍ、１Ｈ）、３．１０（ｓ、３Ｈ）、３．１８−３．３２（ｍ、４Ｈ）、３．３８−３．４２（ｍ、１Ｈ）、３．６１−３．６７（ｍ、１Ｈ）、４．４５−４．４９（ｍ、１Ｈ）、６．９９（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｄｄ、Ｊ＝４．８、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０５（ｄｄ、Ｊ＝１．２、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３５（ｄｄ、Ｊ＝１．２、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、１０．２６（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．３８（ｓ、１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３１７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（比較例１） （Ｒ）−１−メチル−１−フェニル−３−（キヌクリジン−３−イル）ウレアの合成：
Figure 2014051055
 トリホスゲン（０．１１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（２．５ｍＬ）に溶解し、クロロホルム（５．０ｍＬ）に溶解したジイソプロピルアミン（０．５８ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン 二塩酸塩（０．２０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。同温度で３０分間攪拌した後、クロロホルム（２．５ｍＬ）に溶解したＮ−メチルアニリン（０．１１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。室温で６時間攪拌した後、飽和重曹水を０℃で加えて、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物をアミンシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０−酢酸エチルのみ、クロロホルムのみ−クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、表題化合物０．１４ｇ（５５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ:１．２９−１．３５（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｄｔ、Ｊ＝２．４、３．６Ｈｚ、２Ｈ）、１．８３（ｄｔ、Ｊ＝２．８、３．６Ｈｚ、１Ｈ）、２．２７（ｄｄｄ、Ｊ＝１．２、４．４、１４．４Ｈｚ、１Ｈ）、２．５９−２．７７（ｍ、４Ｈ）、３．２４−３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．２７（ｓ、３Ｈ）、３．７９−３．８４（ｍ、１Ｈ）、４．４３（ｂｒｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．３０−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．４６（ｍ、２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２６０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例３６） ヒト中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体α７サブタイプ（以下、ヒトα７受容体）作動性試験：
ヒトα７受容体を安定発現した細胞を用いて、キヌクリジンウレア誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩のヒトα７受容体作動性を評価した。
ヒトα７受容体遺伝子（ＣＨＲＮＡ７遺伝子；ＮＣＢＩ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ＮＭ＿０００７４６．３）のコーディング領域を哺乳細胞発現ベクターｐＣＩ−ｎｅｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）にクローン化したｐＣＩ−ｎｅｏ−ｈＣＨＲＮＡ７をＧＨ４Ｃ１細胞に導入した。ラット脳下垂体由来のＧＨ４Ｃ１細胞はＡＴＣＣ（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）から購入した。発現ベクターｐＣＩ−ｎｅｏ−ｈＣＨＲＮＡ７を導入した細胞から限界希釈法にて単一クローンを取得し、ヒトα７受容体安定発現細胞（α７／ＧＨ４Ｃ１細胞）を作製した。α７／ＧＨ４Ｃ１細胞は、２．５％ ウシ胎児血清（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃２６１４０−０７９）、１５％ ウマ血清（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃１６０５０−１２２）、１００Ｕ／ｍＬ ペニシリン、１００μｇ／ｍＬ ストレプトマイシン及び１００μｇ／ｍＬ Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ（ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃１０１３１−０２７）を含むＦ−１０ ｎｕｔｒｉｅｎｔ ｍｉｘｔｕｒｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃１１５５０−０４３）を培養液として用いて、３７℃、５％ＣＯ２インキュベーター中で培養維持した。
α７／ＧＨ４Ｃ１細胞を上記培養液（ただし、Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ不含）に懸濁し、９６ｗｅｌｌ ｂｌａｃｋ ｐｌａｔｅ（Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ、＃３５６６４０）の各ウェルに８×１０４個になるように播種し、３７℃、５％ＣＯ２で一晩培養し、以下の評価に用いた。
ヒトα７受容体作動性の評価は、ヒトα７受容体の活性化による細胞内のカルシウム濃度の上昇を測定することで行った。細胞内のカルシウム濃度の測定には、ＦＬＩＰＲ（登録商標） Ｃａｌｃｉｕｍ５ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ、＃Ｒ８１８５）を用いた。アッセイバッファーとして、２０ｍｍｏｌ／Ｌ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）（Ａｍｒｅｓｃｏ、＃Ｊ８４８）を含むＨａｎｋ’ｓ ｂａｌａｎｃｅｄ ｓａｌｔ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（以下、ＨＢＳＳ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、＃１４０６５−０５６）に２．５ｍｍｏｌ／Ｌ プロベネシド（Ｓｉｇｍａ、＃８７６１）を加えたものを用いた。
細胞を播種したプレートの培地を除去し、各ｗｅｌｌにアッセイバッファーを１００μＬと、上記Ｋｉｔに添付の説明書に従いアッセイバッファーで溶解したＣｏｍｐｏｎｅｎｔ Ａ（蛍光指示薬；上記Ｋｉｔに含まれる）を１００μＬ加え、遮光下３７℃、５％ＣＯ２で４５分間培養し、さらに室温、遮光下で１５分間静置した。ＦＬＩＰＲ（登録商標） ＴＥＴＲＡ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて、ヒトα７受容体のＰＡＭ（ｐｏｓｉｔｉｖｅ ａｌｌｏｓｔｅｒｉｃ ｍｏｄｕｒａｔｏｒ）であるＰＮＵ−１２０５９６を検出感度上昇のために各ｗｅｌｌに５０μＬ自動添加し（最終濃度３μｍｏｌ／Ｌ）、励起波長４７０−４９５ｎｍ、蛍光波長５１５−５７５ｎｍで蛍光強度を１０分間測定後、被験化合物を５０μＬ自動添加し、同波長で蛍光強度を５分間測定した。各被験化合物の評価は、公比３の濃度で、各濃度につきｎ＝３で実施した。被験化合物非添加時の蛍光強度を０％反応値とし、ヒトα７受容体作動性を示すニコチン（Ｓｉｇｍａ、＃Ｎ３８７６）（最終濃度１０μｍｏｌ／Ｌ）を被験化合物の代わりに添加したときの蛍光強度を１００％反応値として、各被験化合物の最大反応率（％）を求めた。各被験化合物の最大反応率（％）を１００％として換算した各濃度における反応率（％）を用いて非線形回帰により各被験化合物のＥＣ５０値（最大反応率に対して５０％の反応を示す濃度）を求めた。なお、ＰＮＵ−１２０５９６、各被験化合物及びニコチンはジメチルスルホキシドに溶解した後、アッセイバッファーで希釈したものを用い、反応系でのジメチルスルホキシドの最終濃度は０．２％以下とした。
各被験化合物のＥＣ５０値を表１に示す。表１の結果から明らかな通り、実施例１、３、５、９、１０、１２、１５、１６、２１、２４、２６、２８、３１、３３、３５、４１、４３、４５、４７、４９及び５１の化合物は、強力なヒトα７受容体活性化作用を示した。一方、比較例１の化合物は極めて弱いヒトα７受容体活性化作用を示した。
Figure 2014051055
したがって、キヌクリジンウレア誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩が、強力なヒトα７受容体活性化作用を有することは明らかである。
（実施例３７） 中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物のサブスタンスＰ誘発引っ掻き行動に対する抑制効果：
難治性掻痒モデルであるマウスのサブスタンスＰ誘発引っ掻き行動は、公知文献（Ｔｏｇａｓｈｉら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００２年、第４３５巻、ｐ．２５９等）記載の方法に基づき、惹起した。また、引っ掻き行動の評価は、公知文献（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏら、Ａｌｌｅｒｇｏｌｏｇｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、２００４年、第５３巻、ｐ．３４９）記載の方法に基づき、ＭｉｃｒｏＡｃｔ（ニューロサイエンス社）を用いて自動的に検出し、客観的に行った。
具体的には、薬効評価の少なくとも５日前に、イソフルラン麻酔下にて、５〜７週齢の雄性ＩＣＲ系マウス（日本エスエルシー社）の両後肢甲部皮下にパラフィルムでコーティングしたネオジム磁石（直径１ｍｍ、長さ３ｍｍ）を挿入した。薬効評価日の前日又は２日前に、イソフルラン麻酔下にて、マウスの頸背部をバリカンで毛刈りした。引っ掻き行動回数の測定開始の少なくとも１時間前に、測定用チャンバー（直径１１ｃｍ、高さ１８ｃｍ）内へマウス（６〜８週齢）を１匹ずつ収容し馴化させた。馴化後、サブスタンスＰ（５ｍｍｏｌ／Ｌ）又はその溶媒であるリン酸緩衝生理食塩液（以下、ＰＢＳ）を頸背部へ皮内投与（０．０５ｍＬ／ｓｉｔｅ）し、直後より引っ掻き行動回数の測定を開始した。引っ掻き行動回数は、測定用チャンバー周囲のラウンドコイル内で、後肢に挿入された磁石の動きによって誘導された電流を増幅して記録した。測定は無人環境下で行い、薬効評価は測定開始後１５分間の引っ掻き行動回数を指標に実施した。
引っ掻き行動回数の測定開始の３０分前に、被験化合物又はその溶媒を１０ｍＬ／ｋｇの容量で経口投与した。被験化合物である実施例２又は実施例４の化合物は蒸留水に溶解して用いた。溶媒のみを投与した群（被験化合物：０ｍｇ／ｋｇ、サブスタンスＰ：０ｎｍｏｌ／ｓｉｔｅ）を「非惹起対照群」、サブスタンスＰを投与し被験化合物を投与していない群（被験化合物：０ｍｇ／ｋｇ、サブスタンスＰ：２５０ｎｍｏｌ／ｓｉｔｅ）を「惹起対照群」、サブスタンスＰ及び被験化合物を投与した群（被験化合物：１、３又は１０ｍｇ／ｋｇ、サブスタンスＰ：２５０ｎｍｏｌ／ｓｉｔｅ）を「実施例２の化合物投与群」又は「実施例４の化合物投与群」とした。
図１に引っ掻き行動回数に対する実施例２の化合物の効果を示す。縦軸は１５分間の引っ掻き行動回数（平均値±標準誤差、ｎ＝５〜８）を示す。横軸は、非惹起対照群、惹起対照群、実施例２の化合物投与群（１、３又は１０ｍｇ／ｋｇ）を示す。図中の＃印は、惹起対照群との比較で統計学的に有意であることを示し（＃ｐ＜０．０５、Ａｓｐｉｎ−Ｗｅｌｃｈのｔ検定）、＊印は、惹起対照群との比較で統計学的に有意であることを示す（＊ｐ＜０．０２５、Ｗｉｌｌｉａｍｓ検定（片側））。
図２に引っ掻き行動回数に対する実施例４の化合物の効果を示す。縦軸は１５分間の引っ掻き行動回数（平均値±標準誤差、ｎ＝５〜８）を示す。横軸は、非惹起対照群、惹起対照群、実施例４の化合物投与群（１、３又は１０ｍｇ／ｋｇ）を示す。図中の＃印は、惹起対照群との比較で統計学的に有意であることを示し（＃ｐ＜０．０５、Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定）、＊印は、惹起対照群との比較で統計学的に有意であることを示す（＊ｐ＜０．０２５、Ｓｈｉｒｌｅｙ−Ｗｉｌｌｉａｍｓ検定（片側））。
実施例２の化合物（３又は１０ｍｇ／ｋｇ）又は実施例４の化合物（１０ｍｇ／ｋｇ）の投与により、サブスタンスＰ誘発引っ掻き行動は有意に抑制された。したがって、キヌクリジンウレア誘導体（Ｉ）又はその薬理学的に許容される塩が、難治性掻痒モデルとして知られるサブスタンスＰ誘発引っ掻き行動を顕著に抑制し、優れた止痒効果を有することは明らかである。
（参考例２３） （Ｒ）−２−クロロ−５−（２−アゼチジニルメトキシ）ピリジン塩酸塩（以下、参考例２３の化合物）の合成：
〔第１工程〕
２−クロロ−５−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジンの合成：
Figure 2014051055
 ジイソプロピルアゾジカルボキシレート（０．１９ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（２．５ｍＬ）にトリフェニルホスフィン（０．２６ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、０℃に保ち攪拌した。０．５時間後、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２−（Ｒ）−アゼチジニルメタノール（０．１９ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、６−クロロピリジン−３−オール（０．１３ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。４時間後、反応溶液を濃縮しシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５−７０／３０）で精製し、表題化合物（０．２７ｇ；９０％）を黄色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：１．４１（９Ｈ，ｓ），２．２３−２．４０（２Ｈ，ｍ），３．８７−３．９１（２Ｈ，ｍ），４．０９−４．１４（１Ｈ，ｍ），４．２８−４．３７（１Ｈ，ｍ），４．４７−４．５４（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．２８（２Ｈ，ｍ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２９９［Ｍ＋Ｈ］＋．
〔第２工程〕
（Ｒ）−２−クロロ−５−（２−アゼチジニルメトキシ）ピリジンの合成：
Figure 2014051055
 ２−クロロ−５−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル））−２−（Ｒ）−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（０．２７ｇ，０．９０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（２．５ｍＬ，３３ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。２時間後、反応溶液に１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液をｐＨ＝１０となるまで加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学アミンシリカゲルＤＭ１０２０、クロロホルムのみ−クロロホルム／メタノール＝８５／１５）で精製し、表題化合物（０．１２ｇ；５６％）を黄色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：２．２１−２．４３（２Ｈ，ｍ），３．４２−３．４８（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．７５（１Ｈ，ｍ），３．９７−４．０６（２Ｈ，ｍ），４．２３−４．３１（１Ｈ，ｍ），７．２１−７．２２（２Ｈ，ｍ），８．０６−８．０８（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：１９９［Ｍ＋Ｈ］＋
〔第３工程〕
参考例２３の化合物の合成：
Figure 2014051055
 （Ｒ）−２−クロロ−５−（２−アゼチジニルメトキシ）ピリジン（０．１２ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（１．０ｍＬ）に塩化水素−酢酸エチル溶液（４．０Ｍ，０．１８ｍＬ，０．６８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で攪拌した。０．５時間後、得られた固体を濾取し、ヘキサンで洗浄し、乾燥することで、参考例２３の化合物（０．１０ｇ；７０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）
δ：２．６３−２．７２（２Ｈ，ｍ），４．０２−４．１８（２Ｈ，ｍ），４．４０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．９０−４．９７（１Ｈ，ｍ），７．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．８，８．８Ｈｚ），８．１２−８．１５（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：１９９［Ｍ＋Ｈ］＋
（参考例２４） Ｎ−（２（Ｓ）−（ピリジン−３−イルメチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）−１−ベンゾフラン−２−カルボキシアミド（以下、参考例２４の化合物）の合成：
〔第１工程〕
２−（３−ピリジニル）メチレン−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オンの合成：
Figure 2014051055
 ３−キヌクリジノン塩酸塩（６．０ｇ，３７ｍｍｏｌ）に水酸化カリウム（２．３ｇ，４１ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３６ｍＬ）、３−ピリジンアルデヒド（４．４ｇ，４１ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。１６時間後、反応溶液に蒸留水（３０ｍＬ）を加え、４℃まで冷却し１６時間放置した。得られた固体を濾取し、蒸留水で洗浄し、乾燥することで、表題化合物（７．６ｇ；９６％）を黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：２．００−２．０８（４Ｈ，ｍ），２．６４−２．６８（１Ｈ，ｍ），２．９４−３．０４（２Ｈ，ｍ），３．１３−３．２２（２Ｈ，ｍ），６．９８（１Ｈ，ｓ），７．２８−７．３２（１Ｈ，ｍ），８．４４−８．５０（１Ｈ，ｍ），８．５１−８．５５（１Ｈ，ｍ），９．０４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２１５［Ｍ＋Ｈ］＋
〔第２工程〕
２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オンの合成：
Figure 2014051055
 ２−（３−ピリジニル）メチレン−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン（７．６ｇ，３６ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（８０ｍＬ）にＰｄ／Ｃ（１０％ｗｅｔ，０．６４ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、塩酸（６．０Ｎ，９．０ｍＬ，５４ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下、室温で攪拌した。１６時間後、反応溶液をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物に２．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液をｐＨ＝１０となるまで加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０−５９／４１，クロロホルムのみ−クロロホルム／メタノール＝７８／２２）で精製し、表題化合物（５．４ｇ；７１％）を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：１．９２−２．１０（４Ｈ，ｍ），２．４７−２．５１（１Ｈ，ｍ），２．７３−２．９２（３Ｈ，ｍ），３．０５−３．２４（３Ｈ，ｍ），３．２９−３．３５（１Ｈ，ｍ），７．２０−７．２４（１Ｈ，ｍ），７．５７−７．６２（１Ｈ，ｍ），８．４４−８．４８（１Ｈ，ｍ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２１７［Ｍ＋Ｈ］＋
〔第３工程〕
参考例２４の化合物の合成：
Figure 2014051055
 ２−（（３−ピリジニル）メチル）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタン−３−オン（５．０ｇ，２３ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（３４ｍＬ）に二塩化亜鉛（６３０ｍｇ，４．６ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。０．５時間後、ギ酸アンモニウム（１７ｇ，２８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。１時間後、ナトリウムシアノボロヒドリド（２．９ｇ，４６ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。１６時間後、５０℃に昇温し攪拌した。３時間後、反応溶液に蒸留水、５．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、中和した後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学アミンシリカゲルＤＭ１０２０、クロロホルムのみ−クロロホルム／メタノール＝８９／１１）で精製した。得られた精製物に対し、メタノール（１６ｍＬ）、（＋）−ジ−パラトルオイル−（Ｄ）−酒石酸（４．０ｇ，１０ｍｍｏｌ）を加え、９０℃で攪拌した。１時間後、反応溶液を濃縮し、メタノール（４．０ｍＬ）を加え、９０℃に昇温し溶解した。反応溶液を１時間かけて室温、４時間かけて５℃、続いて０℃にゆっくり冷却して１６時間放置した。得られた沈殿物を濾取し、メタノール（３．０ｍＬ）を用いて再結晶した。得られた固体に２．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（３．０ｍＬ）、クロロホルム（３．０ｍＬ）を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた無色液体をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶解し、これをｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（０．６０ｇ，１．６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．７３ｍＬ，１．６ｍｍｏｌ）、ベンゾフラン−２−カルボン酸（０．１７ｇ，１．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（２．０ｍＬ）に加え、室温で攪拌した。１６時間後、蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ−クロロホルム／メタノール＝９９／１）で精製し、参考例２４の化合物（０．２１ｇ；３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：１．５０−１．５９（１Ｈ，ｍ），１．６６−１．８４（３Ｈ，ｍ），２．００−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．７２−２．８２（２Ｈ，ｍ），２．９２−２．９９（４Ｈ，ｍ），３．０５−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．９４−３．９９（１Ｈ，ｍ），６．５５−６．６０（１Ｈ，ｍ），７．１２−７．１６（１Ｈ，ｍ），７．２９−７．３２（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．４５（２Ｈ，ｍ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），７．５６−７．６０（１Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，４．４Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３６２［Ｍ＋Ｈ］＋
（参考例２５） （Ｒ）−７−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシアミド塩酸塩（以下、参考例２５の化合物）の合成：
〔第１工程〕
（Ｒ）−７−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシアミドの合成：
Figure 2014051055
 ７−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−カルボキシリックアシッド（２１０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１０ｍＬ）にｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（５７０ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．７０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を加えた後、（Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン塩酸塩（２００ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。１６時間後、蒸留水、１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学アミンシリカゲルＤＭ１０２０、クロロホルムのみ−クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し、表題化合物（１７０ｍｇ；５３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：１．２２−１．３８（１Ｈ，ｍ），１．５３−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．７５−１．８２（２Ｈ，ｍ），２．６３−２．７３（４Ｈ，ｍ），２．８４−２．９４（１Ｈ，ｍ），３．０７−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．９０−４．００（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７．６，８．０Ｈｚ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３１（１Ｈ，ｓ），８．６２−８．６６（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋
〔第２工程〕
参考例２５の化合物の合成：
Figure 2014051055
 （Ｒ）−７−クロロ−Ｎ−（キヌクリジン−３−イル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキシアミド（１７０ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（２．０ｍＬ）に塩化水素−酢酸エチル溶液（４．０Ｍ，０．２０ｍＬ，０．８０ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。１０分後、得られた固体を濾取し、酢酸エチル、ヘキサンで洗浄し、乾燥することで、参考例２５の化合物（１７０ｍｇ；９０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：１．７０−１．７８（１Ｈ，ｍ），１．８６−１．９４（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．１９（２Ｈ，ｍ），３．１８−３．３５（５Ｈ，ｍ），３．６３−３．７２（１Ｈ，ｍ），４．２７−４．３６（１Ｈ，ｍ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６，８．０Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），８．３８（１Ｈ，ｓ），９．０７−９．１０（１Ｈ，ｍ），９．８０−９．８５（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３２１［Ｍ＋Ｈ］＋
（参考例２６） １，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシリックアシッド ４−ブロモフェニルエステル塩酸塩（以下、参考例２６の化合物）の合成：
〔第１工程〕
１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシリックアシッド ４−ブロモフェニルエステルの合成：
Figure 2014051055
 １，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン二塩酸塩（２３０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１２ｍＬ）にジイソプロピルエチルアミン（０．４０ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。トリホスゲン（１１０ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１２ｍＬ）に４−ブロモフェノール（２００ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．２０ｍＬ，１．２ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１２ｍＬ）をゆっくり加え、室温で攪拌した。１時間後、この溶液に先ほど調製した１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン二塩酸塩溶液をゆっくり加え、室温で攪拌した。４時間後、反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９５／５−７０／３０，クロロホルムのみ−クロロホルム／メタノール＝９０／１０）で精製し、表題化合物（０．２４ｇ；６５％）を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：１．６８−１．８１（２Ｈ，ｍ），２．００−２．１４（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．１９（６Ｈ，ｍ），３．７２−３．８５（２Ｈ，ｍ），４．３４−４．４５（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．０６（２Ｈ，ｍ），７．４４−７．５０（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３２６［Ｍ＋Ｈ］＋
〔第２工程〕
参考例２６の化合物の合成：
Figure 2014051055
 １，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン−４−カルボキシリックアシッド ４−ブロモフェニルエステル（２５０ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（４．０ｍＬ）に塩化水素−酢酸エチル溶液（４．０Ｍ，０．２８ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。１０分後、得られた固体を濾取し、酢酸エチル、ヘキサンで洗浄し、乾燥することで、参考例２６の化合物（２４０ｍｇ；８８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：１．９５−２．２６（４Ｈ，ｍ）、３．３２−３．４７（６Ｈ，ｍ），３．８１−３．８５（１Ｈ，ｍ），３．９４−４．００（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．５６（１Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．５９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ）１０．２−１１．０（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３２６［Ｍ＋Ｈ］＋
（参考例２７） ２−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−５−メチルオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン塩酸塩（以下、参考例２７の化合物）の合成：
〔第１工程〕
２−アミノ−６−メチルピリジン−３−オールの合成：
Figure 2014051055
 ６−メチル−２−ニトロピリジン−３−オール（１．６ｇ，１０ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２０ｍＬ）にＰｄ／Ｃ（１０％ｗｅｔ，０．４０ｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０５０ｍＬ，０．８７ｍｍｏｌ）を加え、水素雰囲気下室温で攪拌した。６時間後、反応溶液をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学アミンシリカゲルＤＭ１０２０、クロロホルムのみ−クロロホルム／メタノール＝８８／１２）で精製し、表題化合物（１．２ｇ；９３％）を黄色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：２．３２（３Ｈ，ｓ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），６．８２−６．８６（１Ｈ，ｍ）．
〔第２工程〕
５−メチルオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオールの合成：
Figure 2014051055
 ２−アミノ−６−メチルピリジン−３−オール（１．２ｇ，９．７ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２５ｍＬ）にカリウムエチルキサンテート（３．１ｇ，１９ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で攪拌した。４時間後、反応溶液を濃縮し蒸留水を加え、酢酸をｐＨ＝５となるまで加えた。得られた固体を濾取し、蒸留水で洗浄し、乾燥することで表題化合物（１．２ｇ；７７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：２．４５（３Ｈ，ｓ），７．０３−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．６４−７．７０（１Ｈ，ｍ）．
〔第３工程〕
５−メチル−２−（メチルチオ）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジンの合成：
Figure 2014051055
 ５−メチルオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−２−チオール（１．２ｇ，７．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２０ｍＬ）に炭酸カリウム（１．０ｇ，７．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（０．５６ｍＬ，９．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。３時間後、蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８８／１２−６５／３５，クロロホルムのみ−クロロホルム／メタノール＝９８／２）で精製し、表題化合物（１．２ｇ；９０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：２．５３（３Ｈ，ｓ），２．７７（３Ｈ，ｓ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
〔第４工程〕
２−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−５−メチルオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジンの合成：
Figure 2014051055
 １，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナン二塩酸塩（９００ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）に対し、水酸化ナトリウム水溶液（１．０Ｎ，１１ｍＬ，１１ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。２時間後、反応溶液をクロロホルム−メタノール混合溶液（９：１）で抽出し、有機層を蒸留水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し濃縮した。得られた粗生成物に対し、イソプロピルアルコール（２．７ｍＬ）、５−メチル−２−（メチルチオ）オキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（３００ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で攪拌した。２２時間後、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学アミンシリカゲルＤＭ１０２０、クロロホルムのみ−クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、表題化合物（３２０ｍｇ；７４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）
δ：１．７４−１．８５（２Ｈ，ｍ），２．１０−２．２１（２Ｈ，ｍ），２．５３（３Ｈ，ｓ），２．９５−３．０６（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．１９（４Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．５３−４．５７（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２５９［Ｍ＋Ｈ］＋
〔第５工程〕
参考例２７の化合物の合成：
Figure 2014051055
 ２−（１，４−ジアザビシクロ［３．２．２］ノナ−４−イル）−５−メチルオキサゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（３２０ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（１．０ｍＬ）に塩化水素−酢酸エチル溶液（４．０Ｍ，０．４７ｍＬ，１．９ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。０．５時間後、得られた白色固体を濾取し、酢酸エチル、ヘキサンで洗浄し、乾燥することで参考例２７の化合物（２９０ｍｇ；８０％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：２．０５−２．１７（２Ｈ，ｍ），２．２２−２．３４（２Ｈ，ｍ），２．４９（３Ｈ，ｓ），３．３５−３．４４（４Ｈ，ｍ），３．４８−３．５４（２Ｈ，ｍ），４．０９−４．１２（２Ｈ，ｍ），４．５９−４．６５（１Ｈ，ｍ），６．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），７．８２−７．８７（１Ｈ，ｍ），１１．４−１１．５（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２５９［Ｍ＋Ｈ］＋
２５９
（参考例２８） ５−（４−モルホリニル）−Ｎ−（４−（３−ピリジル）フェニル）ペンタンアミド塩酸塩（以下、参考例２８の化合物）の合成：
〔第１工程〕
５−ブロモ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）ペンタンアミドの合成：
Figure 2014051055
 ４−ブロモアニリン（２．８ｇ，１７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（６０ｍＬ）にトリエチルアミン（２．３ｍＬ，１７ｍｍｏｌ）を加えた後、０℃で５−ブロモペンタノイルクロライド（２．４ｍＬ，１８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、０℃に保ち攪拌した。３時間後、反応溶液を室温まで昇温し、０．４０Ｎ炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し濃縮することで、表題化合物（５．５ｇ；９９％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：１．８５−２．００（４Ｈ，ｍ），２．４０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．４５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），７．０８−７．１２（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．４３（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３６［Ｍ＋Ｈ］＋
〔第２工程〕
５−モルホリン−４−イル−ペンタノイックアシッド（４−ブロモフェニル）アミドの合成：
Figure 2014051055
 ５−ブロモ−Ｎ−（４−ブロモフェニル）ペンタンアミド（２．７ｇ，８．１ｍｍｏｌ）の２−ブタノン溶液（６０ｍＬ）にヨウ化ナトリウム（１．２ｇ，８．１ｍｍｏｌ）、モルホリン（０．７８ｍＬ，８．９ｍｍｏｌ）を加え、７０℃で攪拌した。６時間後、１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を加え、濃縮した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０，クロロホルムのみ−クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、表題化合物（２．３ｇ；８３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：１．５３−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．８０（２Ｈ，ｍ），２．３５−２．４５（８Ｈ，ｍ），３．６７−３．７２（４Ｈ，ｍ），７．１６−７．２１（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．４２（４Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３４２［Ｍ＋Ｈ］＋
〔第３工程〕
５−（４−モルホリニル）−Ｎ−（４−（３−ピリジル）フェニル）ペンタンアミドの合成：
Figure 2014051055
 ５−モルホリン−４−イル−ペンタノイックアシッド（４−ブロモフェニル）アミド（５００ｍｇ，１．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル溶液（８．０ｍＬ）にピリジン−３−ボロニックアシッド（２００ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（０．４Ｍ，８．０ｍＬ）を加えた後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（８５ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）を加え、マイクロウェーブ照射下、９０℃で攪拌した。２０分後、反応溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムのみ−クロロホルム／メタノール＝８０／２０）で精製し、表題化合物（３５０ｍｇ；７１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：１．４０−１．５０（２Ｈ，ｍ），１．５４−１．６５（２Ｈ，ｍ），２．２４−２．３６（８Ｈ，ｍ），３．５２−３．６７（４Ｈ，ｍ），７．４２−７．４７（１Ｈ，ｍ），７．６５−７．７３（４Ｈ，ｍ），８．００−８．０５（１Ｈ，ｍ），８．４９−８．５４（１Ｈ，ｍ），８．８３−８．８７（１Ｈ，ｍ），９．９８−１０．０（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３４０［Ｍ＋Ｈ］＋
〔第４工程〕
参考例２８の化合物の合成：
Figure 2014051055
 ５−（４−モルホリニル）−Ｎ−（４−（３−ピリジル）フェニル）ペンタンアミド（３６０ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液（２．０ｍＬ）に塩酸（１．０Ｎ，１．０ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。１０分後、固体を濾取し、酢酸エチル、ヘキサンで洗浄し、乾燥することで、参考例２８の化合物（３４０ｍｇ；８７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：１．５９−１．７８（４Ｈ，ｍ），２．３９−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．９６−３．１４（４Ｈ，ｍ），３．３３−３．４２（２Ｈ，ｍ），３．７１−３．８１（２Ｈ，ｍ），３．８８−３．９６（２Ｈ，ｍ），７．７８−７．８２（４Ｈ，ｍ），７．８６−７．９４（１Ｈ，ｍ），８．５５−８．６５（１Ｈ，ｍ），８．７１−８．７６（１Ｈ，ｍ），９．１０−９．１４（１Ｈ，ｍ），１０．３−１０．４（１Ｈ，ｍ），１０．７−１０．８（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３４０［Ｍ＋Ｈ］＋
（参考例２９） ｃｉｓ−２−メチル−５−（６−フェニルピリダジン−３−イル）パーヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールフマル酸塩（以下、参考例２９の化合物）の合成：
〔第１工程〕
ｔｅｒｔ−ブチル ｃｉｓ−５−（６−フェニルピリダジン−３−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］−ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレートの合成：
Figure 2014051055
 ３−クロロ−６−フェニルピリダジン（０．９０ｇ，４．７ｍｍｏｌ）のジメチルスルホキシド溶液（５．０ｍＬ）にｔｅｒｔ−ブチル ｃｉｓ−ヘキサヒドロピロロ[３，４−ｃ]ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（１．０ｇ，４．７ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（２．９ｍＬ，１６ｍｍｏｌ）を加え、１０５℃で攪拌した。２１時間後、反応溶液を４０℃まで冷却し、水を加え、攪拌した。１時間後、得られた固体を濾取し、水、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥することで表題化合物（０．９８ｇ；５７％）を茶色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）
δ：１．４６（９Ｈ，ｓ），３．０７−３．１６（２Ｈ，ｍ），３．３０−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．７２（２Ｈ，ｍ），３．７７−３．８４（２Ｈ，ｍ），７．００−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．４３−７．５０（２Ｈ，ｍ），７．８１−７．８６（１Ｈ，ｍ），７．８９−７．９４（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３６７［Ｍ＋Ｈ］＋
〔第２工程〕
ｃｉｓ−２−メチル−５−（６−フェニルピリダジン−３−イル）パーヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロールの合成：
Figure 2014051055
 ｔｅｒｔ−ブチル ｃｉｓ−５−（６−フェニルピリダジン−３−イル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］−ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシレート（０．５０ｇ，１．４ｍｍｏｌ）のギ酸水溶液（２．５ｍＬ）にホルマリン（３０％，０．０８９ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加え、１００℃で攪拌した。１時間後、反応溶液を室温まで冷却し濃縮した後、重曹水を加え、中和した。クロロホルムで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学アミンシリカゲルＤＭ１０２０、クロロホルムのみ−クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、表題化合物（０．２９ｇ；７６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）
δ：２．２８（３Ｈ，ｓ），２．４４−２．５０（２Ｈ，ｍ），２．７５−２．８０（２Ｈ，ｍ），３．００−３．０８（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．５２（２Ｈ，ｍ），３．６２−３．６８（２Ｈ，ｍ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．３１−７．４４（３Ｈ，ｍ），７．７８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋
〔第３工程〕
参考例２９の化合物の合成：
Figure 2014051055
 ｃｉｓ−２−メチル−５−（６−フェニルピリダジン−３−イル）パーヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール（０．２９ｇ，１．０ｍｍｏｌ）のメタノール−ジエチルエーテル混合溶液（１／１０，１０ｍＬ）にフマル酸（０．１２ｇ，１．０ｍｍｏｌ）のメタノール−ジエチルエーテル混合溶液（１／１０，１０ｍＬ）を加え、室温で攪拌した。１時間後、固体を濾取し、得られた白色固体をジエチルエーテル、ヘキサンで洗浄し、乾燥することで、参考例２９の化合物（３６０ｍｇ；８８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：２．３２（３Ｈ，ｓ），２．５８−２．６４（２Ｈ，ｍ），２．６８−２．７６（２Ｈ，ｍ），２．９５−３．０５（２Ｈ，ｍ），３．４３−３．４９（２Ｈ，ｍ），３．６４−３．７１（２Ｈ，ｍ），６．５６（２Ｈ，ｓ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），７．３５−７．５０（３Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．００（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２８１［Ｍ＋Ｈ］＋
（参考例３０） （−）−Ｎ−（１−アザビシクロ［２，２，２］オクタ−３（Ｓ）−イル）カルバミックアシッド １（Ｓ）−（２−フルオロフェニル）エチルエステル（以下、参考例３０の化合物）の合成：
〔第１工程〕
（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エタノールの合成：
Figure 2014051055
 （Ｒ）−メチルオキシアザボロリジン（０．３２ｇ，１．２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール溶液（６０ｍＬ）にＮ，Ｎ−ジエチルアニリンボラン（２．６ｇ，１６ｍｍｏｌ）を加えた後、１−（２−フルオロフェニル）エタノン（２．０ｇ，１４ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール溶液（１５０ｍＬ）を４５℃で加え、攪拌した。１時間後、反応溶液を室温まで冷却し、メタノールを加え、濃縮した。１．０Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ−ヘキサン／酢酸エチル＝８５／１５）で精製し、表題化合物（１．９ｇ；９２％）を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：１．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），５．１７−５．２４（１Ｈ，ｍ），６．９８−７．０５（１Ｈ，ｍ），７．１５（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，７．６，７．６Ｈｚ），７．２１−７．２８（１Ｈ，ｍ），７．４９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６，７．６Ｈｚ）．
〔第２工程〕
イミダゾール−１−カルボキシリックアシッド （Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチルエステルの合成：
Figure 2014051055
 １，１’−カルボニルジイミダゾール（３．３ｇ，２０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１６ｍＬ）に（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エタノール（１．９ｇ，１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（４．０ｍＬ）を５０℃でゆっくり加え、攪拌した。４時間後、蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９０／１０−７０／３０）で精製し、表題化合物（３．１ｇ；９９％）を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：１．７５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），６．３３（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），７．０６−７．１３（２Ｈ，ｍ），７．１８（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１．２，７．２，７．６Ｈｚ），７．３１−７．４６（３Ｈ，ｍ），８．１６（１Ｈ，ｓ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２３５［Ｍ＋Ｈ］＋
〔第３工程〕
参考例３０の化合物の合成：
Figure 2014051055
 ３−アミノキヌクリジン二塩酸塩（１．４ｇ，７．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１４ｍＬ）に対し、ｎ−ブチルリチウム（２．６Ｍ ヘキサン溶液，５．２ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。室温で１時間攪拌した後、イミダゾール−１−カルボキシリックアシッド （Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）エチルエステル（１．５ｇ，６．４ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加えた。室温で１時間攪拌した後、５５℃で２時間攪拌し、蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学アミンシリカゲルＤＭ１０２０、クロロホルムのみ−クロロホルム／メタノール＝９８／２）で精製し、参考例３０の化合物（４８０ｍｇ；２６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：１．３６−１．５０（１Ｈ，ｍ），１．５５（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），１．５３−１．６５（３Ｈ，ｍ），１．８３−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．４４−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．６９−２．８５（４Ｈ，ｍ），３．２８−３．３８（１Ｈ，ｍ），３．６６−３．７４（１Ｈ，ｍ），４．８４−４．９４（１Ｈ，ｍ），６．０１−６．０８（１Ｈ，ｍ），７．００−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝６．８，７．６Ｈｚ），７．２２−７．２９（１Ｈ，ｍ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝５．２，６．８Ｈｚ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２９３［Ｍ＋Ｈ］＋
（参考例３１） Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシアミド二塩酸塩（以下、参考例３１の化合物）の合成：
〔第１工程〕
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシアミドの合成：
Figure 2014051055
 フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシリックアシッド（０．１６ｇ，１．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１０ｍＬ）にｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（０．５７ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．７０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン塩酸塩（０．２０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。１６時間後、蒸留水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学アミンシリカゲルＤＭ１０２０、クロロホルムのみ−クロロホルム／メタノール＝９８／２）で精製し、表題化合物（０．１８ｍｇ；６６％）を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：１．４０−１．５５（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．７４（２Ｈ，ｍ），１．８０−１．９０（１Ｈ，ｍ），２．０２−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．６３−２．７０（１Ｈ，ｍ），２．７５−３．００（４Ｈ，ｍ），３．３９−３．４６（１Ｈ，ｍ），４．１２−４．２０（１Ｈ，ｍ），６．８９−６．９２（１Ｈ，ｍ），７．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）８．２５−８．３５（１Ｈ，ｍ），８．４６−８．４９（１Ｈ，ｍ），８．７５−８．７８（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２７２［Ｍ＋Ｈ］＋
〔第２工程〕
参考例３１の化合物の合成：
Figure 2014051055
 Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）フロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−カルボキシアミド（１８０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（２．０ｍＬ）に塩化水素−酢酸エチル溶液（４．０Ｍ，０．５０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。１０分後、得られた固体を濾取し、酢酸エチル、ヘキサンで洗浄し、乾燥することで、参考例３１の化合物（１９０ｍｇ；８４％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，Ｄ２Ｏ）
δ：１．７６−２．１８（４Ｈ，ｍ），２．２６−２．３２（１Ｈ，ｍ），３．１５−３．３５（５Ｈ，ｍ），３．６８−３．７６（１Ｈ，ｍ），４．３５−４．４０（１Ｈ，ｍ），７．０１−７．０５（１Ｈ，ｍ），８．００−８．０４（１Ｈ，ｍ），８．３２−８．３４（１Ｈ，ｍ），８．８０−８．８２（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２７２［Ｍ＋Ｈ］＋
（参考例３２） Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキシアミド塩酸塩（以下、参考例３２の化合物）の合成：
〔第１工程〕
Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキシアミドの合成：
Figure 2014051055
 ２，３−ジヒドロ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−カルボキシリックアシッド（０．１８ｇ，１．０ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液（１０ｍＬ）にｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ、Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（０．５７ｇ，１．５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．７０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−キヌクリジン−３−アミン塩酸塩（０．２０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。１６時間後、蒸留水を加えた後、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにより乾燥し濃縮した。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（富士シリシア化学アミンシリカゲルＤＭ１０２０、クロロホルムのみ−クロロホルム／メタノール＝９８／２）で精製し、表題化合物（０．２２ｍｇ；７６％）を無色液体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）
δ：１．４４−１．５５（１Ｈ，ｍ），１．６５−１．７６（３Ｈ，ｍ），１．９８−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．５１−２．５８（１Ｈ，ｍ），２．７５−２．９０（４Ｈ，ｍ），３．３７−３．４６（１Ｈ，ｍ），４．０５−４．１４（１Ｈ，ｍ），４．２５−４．３５（４Ｈ，ｍ），６．０８−６．１８（１Ｈ，ｍ），６．８６−６．９０（１Ｈ，ｍ），７．２４−７．３１（２Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２８９［Ｍ＋Ｈ］＋
〔第２工程〕
参考例３２の化合物の合成：
Figure 2014051055
 Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−カルボキシアミド（２２０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液（２．０ｍＬ）に塩化水素−酢酸エチル溶液（４．０Ｍ，０．２８ｍＬ，１．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で攪拌した。１０分後、得られた固体を濾取し、酢酸エチル、ヘキサンで洗浄し、乾燥することで、参考例３２の化合物（１１０ｍｇ；４３％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ：１．６４−１．７４（１Ｈ，ｍ），１．８２−１．９１（２Ｈ，ｍ），１．９７−２．１６（２Ｈ，ｍ），３．１０−３．３５（５Ｈ，ｍ），３．５５−３．６３（１Ｈ，ｍ），４．２２−４．３０（５Ｈ，ｍ），６．９１−６．９５（１Ｈ，ｍ），７．４０−７．４６（２Ｈ，ｍ），８．４２−８．４５（１Ｈ，ｍ），１０．２−１０．３（１Ｈ，ｍ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２８９［Ｍ＋Ｈ］＋
（参考例３３） 中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物（バレニクリン酒石酸塩、Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）−４−クロロベンズアミド塩酸塩、及び参考例２３〜３２の化合物）のサブスタンスＰ誘発引っ掻き行動に対する抑制効果：
サブスタンスＰ誘発引っ掻き行動の惹起及び回数測定は、実施例３７と同様の方法で実施した。
被験化合物又はその溶媒は、１０ｍＬ／ｋｇの容量で、引っ掻き行動回数の測定開始の３０〜６０分前に投与した。バレニクリン酒石酸塩（Ｔｏｃｒｉｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社）は、ＰＢＳに溶解し、１、３又は１０ｍｇ／ｋｇの用量で、引っ掻き行動回数の測定開始の６０分前に腹腔内投与した。Ｎ−（１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３（Ｒ）−イル）−４−クロロベンズアミド塩酸塩（ＰＮＵ−２８２９８７）水和物（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社）は、ＰＢＳに溶解し、０．３又は１ｍｇ／ｋｇの用量で、引っ掻き行動回数の測定開始の４５分前に腹腔内投与した。参考例２３の化合物は、ＰＢＳに溶解し、０．１又は０．３ｍｇ／ｋｇの用量で、引っ掻き行動回数の測定開始の３０分前に腹腔内投与した。参考例２４の化合物は、ＰＢＳに溶解し、１、３又は１０ｍｇ／ｋｇの用量で、引っ掻き行動回数の測定開始の４５分前に腹腔内投与した。参考例２５の化合物は、蒸留水に溶解し、１、３又は１０ｍｇ／ｋｇの用量で、引っ掻き行動回数の測定開始の３０分前に経口投与した。参考例２６の化合物は、ＰＢＳに溶解し、１、３又は１０ｍｇ／ｋｇの用量で、引っ掻き行動回数の測定開始の４５分前に腹腔内投与した。参考例２７の化合物は、ＰＢＳに溶解し、１、３又は１０ｍｇ／ｋｇの用量で、引っ掻き行動回数の測定開始の３０分前に腹腔内投与した。参考例２８の化合物は、ＰＢＳに溶解し、１、３又は１０ｍｇ／ｋｇの用量で、引っ掻き行動回数の測定開始の３０分前に腹腔内投与した。参考例２９の化合物は、ＰＢＳに溶解し、０．３、１又は３ｍｇ／ｋｇの用量で、引っ掻き行動回数の測定開始の４５分前に腹腔内投与した。参考例３０の化合物は、０．５％メチルセルロースに懸濁し、１０又は３０ｍｇ／ｋｇの用量で、引っ掻き行動回数の測定開始の６０分前に経口投与した。参考例３１の化合物は、ＰＢＳに溶解し、０．１、０．３又は１ｍｇ／ｋｇの用量で、引っ掻き行動回数の測定開始の４５分前に腹腔内投与した。参考例３２の化合物は、ＰＢＳに溶解し、０．１、０．３又は１ｍｇ／ｋｇの用量で、引っ掻き行動回数の測定開始の４５分前に腹腔内投与した。
溶媒のみを投与した群（被験化合物：０ｍｇ／ｋｇ、サブスタンスＰ：０ｎｍｏｌ／ｓｉｔｅ）を「非惹起対照群」、サブスタンスＰを投与し被験化合物を投与していない群（被験化合物：０ｍｇ／ｋｇ、サブスタンスＰ：２５０ｎｍｏｌ／ｓｉｔｅ）を「惹起対照群」、サブスタンスＰ及び被験化合物を投与した群を「被験化合物投与群」とした。
被験化合物による引っ掻き行動の抑制率（％）は、次式より算出した。
抑制率（％）＝［１−（Ａ−Ｃ）／（Ｂ−Ｃ）］×１００
ここで、Ａ、Ｂ、Ｃはそれぞれ、被験化合物投与群、惹起対照群、非惹起対照群の引っ掻き行動回数の平均値を表す。
統計学的処理としては、惹起対照群に対する被験化合物投与群の検定としてＤｕｎｎｅｔｔ検定を行った。有意水準は５％（両側）とした。
表２及び表３に各被験化合物の引っ掻き行動回数に対する効果を示す。表中の＊印は、惹起対照群との比較で統計学的に有意であることを示す（＊ｐ＜０．０５、Ｄｕｎｎｅｔｔ検定）。
Figure 2014051055
Figure 2014051055
これらの結果から、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物は、難治性掻痒モデルとして知られるサブスタンスＰ誘発引っ掻き行動を顕著に抑制し、優れた止痒効果を有することは明らかである。
（参考例３４）バレニクリンのサブスタンスＰ誘発引っ掻き行動抑制効果に対するニコチン性アセチルコリン受容体拮抗薬の作用
サブスタンスＰ誘発引っ掻き行動の惹起及び回数測定は、実施例３７と同様の方法で実施した。
バレニクリン酒石酸塩（０．３ｍｇ／ｍＬ、Ｔｏｃｒｉｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社）、メカミラミン塩酸塩（０．３ｍｇ／ｍＬ、Ｔｏｃｒｉｓ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社）、バレニクリン酒石酸塩とメカミラミン塩酸塩（ともに０．３ｍｇ／ｍＬ）の混合溶液又はこれらの溶媒であるＰＢＳは、１０ｍＬ／ｋｇの容量で、引っ掻き行動回数の測定開始の６０分前に腹腔内投与した。
評価結果を図３に示す。縦軸は、１５分間の引っ掻き行動回数（平均値±標準誤差、ｎ＝５〜８）を示す。横軸は、非惹起対照群（被験化合物：０ｍｇ／ｋｇ、サブスタンスＰ：０ｎｍｏｌ／ｓｉｔｅ）、惹起対照群（被験化合物：０ｍｇ／ｋｇ、サブスタンスＰ：２５０ｎｍｏｌ／ｓｉｔｅ）、バレニクリン酒石酸塩投与群（バレニクリン酒石酸塩：３ｍｇ／ｋｇ、サブスタンスＰ：２５０ｎｍｏｌ／ｓｉｔｅ）、メカミラミン塩酸塩投与群（メカミラミン塩酸塩：３ｍｇ／ｋｇ、サブスタンスＰ：２５０ｎｍｏｌ／ｓｉｔｅ）及びバレニクリン酒石酸塩＋メカミラミン塩酸塩投与群（バレニクリン酒石酸塩：３ｍｇ／ｋｇ、メカミラミン塩酸塩：３ｍｇ／ｋｇ、サブスタンスＰ：２５０ｎｍｏｌ／ｓｉｔｅ）を示す。図中の＊印は、惹起対照群との比較で統計学的に有意であることを示し（＊ｐ＜０．０５、Ａｓｐｉｎ−Ｗｅｌｃｈのｔ検定）、＃印は、バレニクリン酒石酸塩投与群との比較で統計学的に有意であることを示す（＃ｐ＜０．０５、Ａｓｐｉｎ−Ｗｅｌｃｈのｔ検定）。
ニコチン性アセチルコリン受容体拮抗薬であるメカミラミン塩酸塩を併用したところ、バレニクリン酒石酸塩のサブスタンスＰ誘発引っ掻き行動抑制効果は完全に消失した。これらの結果から、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物の引っ掻き行動抑制効果は、ニコチン性アセチルコリン受容体が特異的に活性化した結果であることが明らかとなった。
また、このサブスタンスＰ誘発引っ掻き行動は、外因性のサブスタンスＰと内因性のロイコトリエンＢ４が急性的に神経を刺激することにより惹起され、免疫反応や炎症反応を介在しない掻痒モデルであると考えられている（Ａｎｄｏｈら、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、１９９８年、第３５３巻、ｐ．９３；Ａｎｄｏｈら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｄｅｒｍａｔｏｌｏｇｙ、２００１年、第１１７巻、ｐ．１６２１）。サブスタンスＰ誘発引っ掻き行動惹起の３０〜６０分前に中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体を活性化する化合物を単回投与することにより、引っ掻き行動が抑制されたという結果は、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化が掻痒刺激によるインパルスの伝導及び／又は伝達を直接的に抑制したことを示唆するものであった。
（実施例３８） （Ｒ）−３−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−メチル−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレアの合成：
Figure 2014051055


トリホスゲン（０．０７２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１．３ｍＬ）に溶解し、６−クロロピリジン−３−アミン（０．０９２ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０８０ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で３０分間攪拌した後、ジクロロメタン（２．６ｍＬ）に溶解した（Ｒ）−Ｎ−メチルキヌクリジン−３−アミン（０．１０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０８０ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。同温度で１時間攪拌した後、飽和重曹水を０℃で加えて、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物をアミンシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０−酢酸エチルのみ、クロロホルムのみ−クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、表題化合物０．１６ｇ（７７％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ:１．５１−１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．６２−１．８８（ｍ、３Ｈ）、１．９６−１．９７（ｍ、１Ｈ）、２．８１−３．０１（ｍ、５Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、３．２３−３．３０（ｍ、１Ｈ）、４．３０−４．３６（ｍ、１Ｈ）、６．４５（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２５−７．２７（ｍ、１Ｈ）、８．０２（ｄｄ、Ｊ＝２．８、８．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝２．８Ｈｚ、１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２９５［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例３９） （Ｒ）−１−メチル−３−（ピリジン−３−イル）−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレアの合成：
Figure 2014051055
（Ｒ）−３−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−メチル−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレア（０．０２０ｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）をメタノール（１．４ｍL）に溶解し、１０％パラジウムー炭素（２０ｍｇ、１００ｗｔ％）を室温で加えた。反応系内を水素ガスで置換して、水素雰囲気下で１２時間攪拌した後、反応溶液をセライトろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物をアミンシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５０／５０−酢酸エチルのみ、クロロホルムのみ−クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製し、表題化合物０．０１２ｇ（６９％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ:１．５３−１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．６２−１．７２（ｍ、１Ｈ）、１．７５−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．９９−２．０１（ｍ、１Ｈ）、２．８７−３．０４（ｍ、５Ｈ）、３．１５（ｓ、３Ｈ）、３．２８−３．３４（ｍ、１Ｈ）、４．３３−４．３６（ｍ、１Ｈ）、６．７９（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．２１−７．２５（ｍ、１Ｈ）、８．００−８．０２（ｍ、１Ｈ）、８．２６−８．２７（ｍ、１Ｈ）、８．４９（ｓ、１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２６１［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例４０） （Ｒ）−１−メチル−３−（２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレアの合成：
Figure 2014051055
２−フェニルー２Ｈ−１，２，３−トリアゾールー４−カルボン酸（０．２０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）をジメチルホルミアミド（３．６ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（０．２５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で２時間攪拌した後、水を０℃で加えて、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物を精製することなく、続く反応に用いた。
上記の祖生成物を１，４−ジオキサン（３．５ｍＬ）に溶解し、８０℃で１２時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、１，４−ジオキサン（３．５ｍＬ）に溶解した（Ｒ）−Ｎ−メチルキヌクリジン−３−アミン（０．１０ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。同温度で１２時間攪拌した後、１．０Ｎ塩酸を０℃で加えて、水層をジエチルエーテルで洗浄した。水層に飽和重曹水を加えて塩基性にし、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物をアミンシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ−酢酸エチル／メタノール＝９５／５）で精製し、表題化合物０．０５９ｇ（２５％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ:１．５１−１．５７（ｍ、１Ｈ）、１．６６−１．８１（ｍ、３Ｈ）、１．９８−２．００（ｍ、１Ｈ）、２．８４−３．０１（ｍ、５Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、３．２４−３．２８（ｍ、１Ｈ）、４．３６−４．４０（ｍ、１Ｈ）、７．１７−７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．４４−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．９３−７．９５（ｍ、２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例４１） （Ｒ）−１−メチル−３−（２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレア 塩酸塩の合成：
Figure 2014051055
（Ｒ）−１−メチル−３−（２−フェニル−２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレア（０．０５９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（３．６ｍＬ）に溶解し、塩化水素−酢酸エチル溶液（４．０Ｎ、０．０６８ｍＬ、０．２７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で３０分間攪拌した後、ろ過し、ろ取した固体をヘキサン、酢酸エチルで洗浄後に乾燥し、表題化合物０．０５１ｇ（７９％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ: １．７４−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．９１（ｍ、２Ｈ）、１．９７−２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．２３（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｓ、３Ｈ）、３．１７−３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．３６−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．６４（ｍ、１Ｈ）、４．４０（ｔ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄｄ、Ｊ＝７．３、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５５（ｄｄ、Ｊ＝７．８、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．９２（ｄｄ、Ｊ＝７．３、７．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、９．８７（ｓ、１Ｈ）、１０．１５（ｂｒｓ、１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（参考例３５） １−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの合成：
Figure 2014051055
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（０．５０ｇ、３．６ｍｍｏｌ）をジクロロメタンに溶解し、ピリジン−Ｎ−オキシド（０．３４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸ブロモトリス（ピロリジノ）ホスホニウム（１．８ｇ、３．９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１．９ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で４時間攪拌した後、飽和重曹水を０℃で加え、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンのみ−ヘキサン／酢酸エチル＝７０／３０）で精製し、表題化合物０．６０ｇ（７７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ:１．３８（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、４．３４（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５−７．２６（ｍ、１Ｈ）、７．８３−７．８８（ｍ、１Ｈ）、８．００−８．０２（ｍ、１Ｈ）、８．１１（ｓ、１Ｈ）、８．４４−８．４６（ｍ、１Ｈ）、９．０４（ｓ、１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２１８［Ｍ＋Ｈ］＋．
（参考例３６） １−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の合成：
Figure 2014051055
１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（０．２０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（２．８ｍＬ）に溶解し、１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で１２時間攪拌した後、Ｄｏｗｅｘ ５０ＷＸ２を０℃で加え、反応溶液をろ過した。ろ液を濃縮した後、表題化合物０．１８ｇ（定量的）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ:７．４２−７．４５８（ｍ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３−８．０６（ｍ、１Ｈ）、８．０７（ｓ、１Ｈ）、８．５２−８．５３（ｍ、１Ｈ）、８．８９（ｓ、１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：１９０［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例４２） （Ｒ）−１−メチル−３−（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレアの合成：
Figure 2014051055
１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（０．１７ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をジメチルホルミアミド（５．１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（０．２１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で２時間攪拌した後、水を０℃で加えて、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物を精製することなく、続く反応に用いた。
上記の祖生成物を１，４−ジオキサン（２．６ｍＬ）に溶解し、８０℃で１２時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、１，４−ジオキサン（２．６ｍＬ）に溶解した（Ｒ）−Ｎ−メチルキヌクリジン−３−アミン（０．１１ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。同温度で３０分攪拌した後、１．０Ｎ塩酸を０℃で加えて、水層をジエチルエーテルで洗浄した。水層に飽和重曹水を加えて塩基性にし、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物をアミンシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ−酢酸エチル／メタノール＝９５／５）で精製し、表題化合物０．０７６ｇ（３１％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ:１．５１−１．５４（ｍ、１Ｈ）、１．６２−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．８３（ｍ、２Ｈ）、１．９６−１．９７（ｍ、１Ｈ）、２．８４−３．００（ｍ、５Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、３．２４−３．３０（ｍ、１Ｈ）、４．３６−４．３８（ｍ、１Ｈ）、６．３７（ｓ、１Ｈ）、７．１１−７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．７４−７．７８（ｍ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、８．３６−８．３８（ｍ、１Ｈ）、８．６８（ｓ、１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例４３） （Ｒ）−１−メチル−３−（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレア 二塩酸塩の合成：
Figure 2014051055
（Ｒ）−１−メチル−３−（１−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレア（０．０７５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（４．６ｍＬ）に溶解し、塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｎ、０．１７ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で３０分間攪拌した後、ろ過し、ろ取した固体をヘキサン、酢酸エチルで洗浄後に乾燥し、表題化合物０．０７５ｇ（８２％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ: １．７４−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．９２（ｍ、２Ｈ）、１．９９−２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．１９−２．２１（ｍ、１Ｈ）、３．０３（ｓ、３Ｈ）、３．１７−３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．３７−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．６５（ｍ、１Ｈ）、４．３６−４．４０（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｄｄｄ、Ｊ＝１．０、４．８、７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．８６（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）７．９４（ｄｄｄ、Ｊ＝２．０、７．３、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．４３（ｄｄｄ、Ｊ＝１．０、２．０、４．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｓ、１Ｈ）、１０．１３（ｂｒｓ、１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３２７［Ｍ＋Ｈ］＋．
（参考例３７） １−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルの合成：
Figure 2014051055
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（１．０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（７．１ｍＬ）に溶解し、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）、２−ヨードチオフェン（０．８７ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ‘−ジメチルエチレンジアミン（０．６１ｍＬ、５．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１００℃で２４時間攪拌した後、１．０Ｎ塩酸を０℃で加え、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を１．０Ｎ塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンのみ−ヘキサン／酢酸エチル＝８０／２０）で精製し、表題化合物０．５６ｇ（３６％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ:１．３７（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、４．３４（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６−６．９９（ｍ、１Ｈ）、７．１１−７．１２（ｍ、２Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：２２３［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例４４） （Ｒ）−１−メチル−３−（１−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレアの合成：
Figure 2014051055
１−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル（０．３０ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（５．４ｍＬ）に溶解し、１．０Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．７ｍＬ、２．７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。室温で６時間攪拌した後、１．０Ｎ塩酸を０℃で加え、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物を精製することなく、続く反応に用いた。
上記の祖生成物をジメチルホルミアミド（４．５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（０．３２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で２時間攪拌した後、水を０℃で加えて、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物を精製することなく、続く反応に用いた。
上記の祖生成物を１，４−ジオキサン（４．５ｍＬ）に溶解し、８０℃で１２時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、１，４−ジオキサン（４．５ｍＬ）に溶解した（Ｒ）−Ｎ−メチルキヌクリジン−３−アミン（０．１３ｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。同温度で３０分攪拌した後、１．０Ｎ塩酸を０℃で加えて、水層をジエチルエーテルで洗浄した。水層に飽和重曹水を加えて塩基性にし、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物をアミンシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ−酢酸エチル／メタノール＝９５／５）で精製し、表題化合物０．０７６ｇ（６８％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ:１．５０−１．５５（ｍ、１Ｈ）、１．６２−１．８０（ｍ、３Ｈ）、１．９４−１．９６（ｍ、１Ｈ）、２．８３−２．９９（ｍ、５Ｈ）、３．１１（ｓ、３Ｈ）、３．２２−３．２９（ｍ、１Ｈ）、４．３３−４．３８（ｍ、１Ｈ）、６．３２（ｓ、１Ｈ）、６．９０−６．９３（ｍ、１Ｈ）、６．９６−６．９９（ｍ、１Ｈ）、７．５３（ｓ、１Ｈ）、８．２４（ｓ、１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例４５） （Ｒ）−１−メチル−３−（１−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレア 塩酸塩の合成：
Figure 2014051055
（Ｒ）−１−メチル−３−（１−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレア（０．２０ｇ、０．６０ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１２ｍＬ）に溶解し、塩化水素−１，４−ジオキサン溶液（４．０Ｎ、０．２３ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で３０分間攪拌した後、ろ過し、ろ取した固体をヘキサン、酢酸エチルで洗浄後に乾燥し、表題化合物０．１９ｇ（９７％）を白色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ: １．７４−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．８４−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．９７−２．０１（ｍ、１Ｈ）、２．２１−２．１９（ｍ、１Ｈ）、３．０１（ｓ、３Ｈ）、３．１９−３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．３７−３．４３（ｍ、１Ｈ）、３．５８−３．６４（ｍ、１Ｈ）、４．３５−４．３９（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｄｄ、Ｊ＝３．８、５．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．８７（ｓ、１Ｈ）、９．８６（ｂｒｓ、１Ｈ）
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３２［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例４６） （Ｒ）−３−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−メチル−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレアの合成：
Figure 2014051055
６−フルオロベンゾチオフェンー２−カルボン酸（０．２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をジメチルホルミアミド（４．３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（０．３０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で２時間攪拌した後、水を０℃で加えて、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物を精製することなく、続く反応に用いた。
上記の祖生成物を１，４−ジオキサン（４．３ｍＬ）に溶解し、８０℃で１２時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、１，４−ジオキサン（４．３ｍＬ）に溶解した（Ｒ）−Ｎ−メチルキヌクリジン−３−アミン（０．１２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。同温度で１時間攪拌した後、１．０Ｎ塩酸を０℃で加えて、水層をジエチルエーテルで洗浄した。水層に飽和重曹水を加えて塩基性にし、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物をアミンシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ−酢酸エチル／メタノール＝９５／５）で精製し、表題化合物０．１６ｇ（５５％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ:１．５３−１．８０（ｍ、４Ｈ）、１．９８−２．００（ｍ、１Ｈ）、２．８１−２．９９（ｍ、５Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、３．２４−３．３０（ｍ、１Ｈ）、４．３７−４．４１（ｍ、１Ｈ）、６．７０（ｓ、１Ｈ）、７．００−７．１０（ｍ、１Ｈ）、７．１０（ｂｒｓ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝２．２、８．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．４７（ｄｄ、Ｊ＝５．１、８．７Ｈｚ、１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例４７） （Ｒ）−３−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−メチル−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレア 塩酸塩の合成：
Figure 2014051055
（Ｒ）−３−（６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−メチル−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレア（０．１５ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（９．０ｍＬ）に溶解し、塩化水素−酢酸エチル溶液（４．０Ｎ、０．１７ｍＬ、０．６８ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で３０分間攪拌した後、ろ過し、ろ取した固体をヘキサン、酢酸エチルで洗浄後に乾燥し、表題化合物０．１４ｇ（８４％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ: １．７５−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．９９−２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．２４（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、３．１４−３．３１（ｍ、４Ｈ）、３．３５−３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．６６（ｍ、１Ｈ）、４．４０−４．４５（ｍ、１Ｈ）、６．９６（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄｄ、Ｊ＝８．８、５．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄｄｄ、Ｊ＝９．４、８．８、２．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．６５（ｄｄ、Ｊ＝９．４、２，６Ｈｚ、１Ｈ）、１０．０９（ｂｒｓ、２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例４８） （Ｒ）−３−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−メチル−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレアの合成：
Figure 2014051055
５−フルオロベンゾチオフェンー２−カルボン酸（０．２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をジメチルホルミアミド（４．３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（０．３０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で２時間攪拌した後、水を０℃で加えて、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物を精製することなく、続く反応に用いた。
上記の祖生成物を１，４−ジオキサン（４．３ｍＬ）に溶解し、８０℃で１２時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、１，４−ジオキサン（４．３ｍＬ）に溶解した（Ｒ）−Ｎ−メチルキヌクリジン−３−アミン（０．１２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。同温度で１時間攪拌した後、１．０Ｎ塩酸を０℃で加えて、水層をジエチルエーテルで洗浄した。水層に飽和重曹水を加えて塩基性にし、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物をアミンシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ−酢酸エチル／メタノール＝９５／５）で精製し、表題化合物０．１５ｇ（５１％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ:１．５０−１．７６（ｍ、４Ｈ）、１．９８−２．００（ｍ、１Ｈ）、２．８１−２．９９（ｍ、５Ｈ）、３．１６（ｓ、３Ｈ）、３．２４−３．３０（ｍ、１Ｈ）、４．３７−４．４１（ｍ、１Ｈ）、６．６９（ｓ、１Ｈ）、６．９１−６．９６（ｍ、１Ｈ）、７．１９−７．２２（ｍ、２Ｈ）、７．６０−７．６３（ｍ、１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例４９） （Ｒ）−３−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−メチル−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレア 塩酸塩の合成：
Figure 2014051055
（Ｒ）−３−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−メチル−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレア（０．１４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（８．４ｍＬ）に溶解し、塩化水素−酢酸エチル溶液（４．０Ｎ、０．１６ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で３０分間攪拌した後、ろ過し、ろ取した固体をヘキサン、酢酸エチルで洗浄後に乾燥し、表題化合物０．１４ｇ（８７％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ: １．７５−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．９３（ｍ、２Ｈ）、１．９８−２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．２４（ｍ、１Ｈ）、３．０８（ｓ、３Ｈ）、３．１７−３．３１（ｍ、４Ｈ）、３．３７−３．４４（ｍ、１Ｈ）、３．６０−３．６６（ｍ、１Ｈ）、４．４１−４．４５（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｓ、１Ｈ）、６．９７（ｄｄｄ、Ｊ＝２．６、８．５、９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．４１（ｄｄ、Ｊ＝２．６、１０．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．７５（ｄｄ、Ｊ＝５．１、８．５Ｈｚ、１Ｈ）、１０．１９（ｂｒｓ、２Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例５０） （Ｒ）−３−（４−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−メチル−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレアの合成：
Figure 2014051055
４−フルオロベンゾチオフェンー２−カルボン酸（０．２５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）をジメチルホルミアミド（４．３ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（０．２２ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、ジフェニルホスホリルアジド（０．３０ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で２時間攪拌した後、水を０℃で加えて、水層をジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物を精製することなく、続く反応に用いた。
上記の祖生成物を１，４−ジオキサン（４．３ｍＬ）に溶解し、８０℃で１２時間攪拌した。反応溶液を室温まで冷却し、１，４−ジオキサン（４．３ｍＬ）に溶解した（Ｒ）−Ｎ−メチルキヌクリジン−３−アミン（０．１２ｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。同温度で１時間攪拌した後、１．０Ｎ塩酸を０℃で加えて、水層をジエチルエーテルで洗浄した。水層に飽和重曹水を加えて塩基性にし、水層をクロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮した後、得られた粗生成物をアミンシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチルのみ−酢酸エチル／メタノール＝９５／５）で精製し、表題化合物０．１５ｇ（５１％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）
δ:１．５０−１．５６（ｍ、１Ｈ）、１．６６−１．８１（ｍ、３Ｈ）、１．９８−２．００（ｍ、１Ｈ）、２．８３−２．９９（ｍ、５Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、３．２４−３．３０（ｍ、１Ｈ）、４．３７−４．４１（ｍ、１Ｈ）、６．８１（ｓ、１Ｈ）、６．９３−６．９８（ｍ、１Ｈ）、７．１０−７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
（実施例５１） （Ｒ）−３−（４−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−メチル−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレア 塩酸塩の合成：
Figure 2014051055
（Ｒ）−３−（４−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−１−メチル−１−（キヌクリジン−３−イル）ウレア（０．１４ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル（８．４ｍＬ）に溶解し、塩化水素−酢酸エチル溶液（４．０Ｎ、０．１６ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。同温度で３０分間攪拌した後、ろ過し、ろ取した固体をヘキサン、酢酸エチルで洗浄後に乾燥し、表題化合物０．０９４ｇ（６１％）を淡黄色固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）
δ: １．７５−１．８１（ｍ、１Ｈ）、１．８５−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．９７−２．０６（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．２４（ｍ、１Ｈ）、３．０９（ｓ、３Ｈ）、３．１５−３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．３８−３．４５（ｍ、１Ｈ）、３．６１−３．６７（ｍ、１Ｈ）、４．４２−４．４７（ｍ、１Ｈ）、７．０２（ｓ、１Ｈ）、７．０７（ｄｄｄ、Ｊ＝０．６、８．０、１０．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．１５（ｄｄｄ、Ｊ＝５．１、７．８、８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、１Ｈ）、１０．０６（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．２４（ｓ、１Ｈ）．
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３４［Ｍ＋Ｈ］＋．
本発明のキヌクリジンウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩は、強力な中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体活性化作用を有するため、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体の活性化によって病態の改善又は症状の寛解が期待される疾患に対する医薬として利用でき、さらに、当該作用メカニズムに基づき止痒効果を発揮するため、止痒剤として利用できる。

Claims (7)

  1. 以下の一般式（Ｉ）で示されるキヌクリジンウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
    Figure 2014051055
     ［式中、Ｒ１は、水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基又は炭素数３〜６のシクロアルキル基を表し、
    Ｒ２は、水素原子、水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基若しくは炭素数３〜６のシクロアルキル基、又は、水素原子がＲ４で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基若しくは環構成原子数５〜１０のヘテロアリール基を表し、
    Ｒ３は、水素原子がＲ５で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基又は環構成原子数５〜１０のヘテロアリール基を表し、
    Ｒ４は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトリル基、又は、水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基若しくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基を表し、
    Ｒ５は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトリル基、水素原子が１〜６個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基若しくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基、又は、水素原子がＲ４で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基若しくは環構成原子数５〜１０のヘテロアリール基を表す。］
  2. Ｒ１は、水素原子が１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基又は炭素数３〜６のシクロアルキル基であり、
    Ｒ２は、水素原子、又は、水素原子がＲ４で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基若しくは環構成原子数５〜１０のヘテロアリール基であり、
    Ｒ３は、水素原子がＲ５で置換されていてもよい炭素数６〜１０のアリール基又は環構成原子数５〜１０のヘテロアリール基であり、
    Ｒ４は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、ニトリル基、又は、水素原子が１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基若しくは炭素数１〜４のアルキルオキシ基であり、
    Ｒ５は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、又は、水素原子が１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、炭素数６〜１０のアリール基若しくは環構成原子数５〜１０のヘテロアリール基である、請求項１記載のキヌクリジンウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  3. Ｒ１は、メチル基又はエチル基であり、
    Ｒ２は、水素原子であり、
    Ｒ３は、水素原子がＲ５で置換されていてもよいフェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、フリル基、チエニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、ベンゾフリル基、フロピリジル基、ベンゾチエニル基、チエノピリジル基、ベンゾオキサゾリル基、オキサゾロピリジル基、ベンゾチアゾリル基又はチアゾロピリジル基であり、
    Ｒ５は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、又は、水素原子が１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい炭素数１〜４のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、フェニル基又はピリジル基である、請求項１記載のキヌクリジンウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩。
  4. 請求項１〜３いずれか一項記載のキヌクリジンウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、医薬。
  5. 請求項１〜３いずれか一項記載のキヌクリジンウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤。
  6. 中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体は、α７サブタイプである、請求項５記載の中枢型ニコチン性アセチルコリン受容体活性化剤。
  7. 請求項１〜３いずれか一項記載のキヌクリジンウレア誘導体又はその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する、止痒剤。
JP2013546509A 2012-09-28 2013-09-27 キヌクリジンウレア誘導体及びその医薬用途 Pending JPWO2014051055A1 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2012217674 2012-09-28
JP2012217674 2012-09-28
PCT/JP2013/076272 WO2014051055A1 (ja) 2012-09-28 2013-09-27 キヌクリジンウレア誘導体及びその医薬用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JPWO2014051055A1 true JPWO2014051055A1 (ja) 2016-08-22

Family

ID=50388449

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013546509A Pending JPWO2014051055A1 (ja) 2012-09-28 2013-09-27 キヌクリジンウレア誘導体及びその医薬用途

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JPWO2014051055A1 (ja)
WO (1) WO2014051055A1 (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105601629A (zh) * 2015-02-02 2016-05-25 苏州晶云药物科技有限公司 (R)-7-氯-N-(奎宁环-3-基)苯并[b]噻吩-2-甲酰胺的盐酸盐的新晶型
KR20170120599A (ko) 2015-02-24 2017-10-31 바이엘 크롭사이언스 악티엔게젤샤프트 트리아졸의 제조 방법

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK40890D0 (da) * 1990-02-16 1990-02-16 Ferrosan As Substituerede urinstofforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
JPH0881374A (ja) * 1994-07-13 1996-03-26 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd 皮膚そう痒症の予防または治療薬
US6953855B2 (en) * 1998-12-11 2005-10-11 Targacept, Inc. 3-substituted-2(arylalkyl)-1-azabicycloalkanes and methods of use thereof
GB0302662D0 (en) * 2003-02-05 2003-03-12 Strakan Ltd Transdermal granisetron
JP5512268B2 (ja) * 2006-08-07 2014-06-04 アルバニー モルキュラー リサーチ，インコーポレイテッド ５ｈｔ３モジュレーターとしての２−アミノベンゾオキサゾールカルボキサミド
JP5293192B2 (ja) * 2007-02-09 2013-09-18 アステラス製薬株式会社 アザ架橋環化合物

Also Published As

Publication number Publication date
WO2014051055A1 (ja) 2014-04-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2017222958B2 (en) Glycosidase inhibitors
AU2017222964B2 (en) Glycosidase inhibitors
US20220289710A1 (en) 2-amino-n-heteroaryl-nicotinamides as nav1.8 inhibitors
AU2021203734A1 (en) 5-chloro-2-difluoromethoxyphenyl pyrazolopyrimidine compounds which are JAK inhibitors
US10428049B2 (en) TRPA1 modulators
CN112867539B (zh) 心脏肌小节抑制剂
KR20150128995A (ko) 염증 질환의 치료를 위한 화합물 및 그의 약학 조성물
KR20140037821A (ko) 히스톤 데아세틸라제 억제제 및 그의 조성물 및 사용 방법
BR122017023934A2 (pt) composto modulador de pirrolopiridina substituída por metila e trifluorometila, composição e uso
BR112020004101A2 (pt) compostos de espirociclo e métodos para produzir e usar os mesmos
WO2013002365A1 (ja) 止痒剤
WO2018046409A1 (en) 8-(azetidin-1-yl)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridinyl compounds, compositions and methods of use thereof
WO2014072930A2 (en) Fused pyridine derivatives as antibacterial agents
WO2014051055A1 (ja) キヌクリジンウレア誘導体及びその医薬用途
WO2014069554A1 (ja) キヌクリジンアミド誘導体及びその医薬用途
JP2018507236A (ja) トリアゾロピリジン化合物及びその使用法
WO2024010762A1 (en) C-myc mrna translation modulators and uses thereof in the treatment of cancer
TW202339733A (zh) 治療神經疾病之方法(一)
WO2023177700A2 (en) C-myc mrna translation modulators and uses thereof in the treatment of cancer