TW202339733A - 治療神經疾病之方法(一) - Google Patents

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Abstract

本揭示文提供抑制雙特異性酪胺酸磷酸化調控激酶1A (DYRK1A)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。該等化學實體可用於例如治療個體(例如人類)之病況、疾病或病症，其中增加的(例如過量) DYRK1A活化有助於該疾患、疾病或病症(例如神經疾病)之病理及/或症狀及/或進展。本揭示案亦提供含有該等化合物之組合物以及使用及製造該等化合物之方法。

Description

治療神經疾病之方法(一)
本揭示文提供抑制雙特異性酪胺酸磷酸化調控激酶1A (DYRK1A)之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。該等化合物可用於例如治療個體(例如人類)之病況、疾病或病症，其中增加的(例如過量) DYRK1A活化有助於該疾患、疾病或病症(例如神經疾病)之病理及/或症狀及/或進展。本揭示案亦提供含有該等化合物之組合物以及使用及製造該等化合物之方法。
雙特異性酪胺酸磷酸化調控激酶1A (DYRK1A)係位於染色體21 (21q22.2)上之763個胺基酸之85 kDa絲胺酸/蘇胺酸/酪胺酸激酶。DYRK1A具有由酪胺酸殘基(Y321)之自磷酸化調控的催化活性，這產生組成活性之絲胺酸/蘇胺酸激酶活性。參見Abbassi等人， Pharmacology & Therapeutics, 151, 87-98 (2015)。由於DYRK1A具有組成活性，故其活性係劑量依賴性的。因此，已顯示升高水平及降低水平之DYRK1A (相對於野生型水平)會導致神經受損。參見Duchon及Herault, Front Behav. Neurosci.10, 104-104 (2016)。DYRK1A亦係大CMGC激酶家族之成員，其包括細胞週期蛋白依賴性激酶(CDK)、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)、肝糖合成酶激酶(GSK)及CDC樣激酶(CLK)。
另外已顯示，DYRK1A至少部分地藉由磷酸化(且因此抑制)轉錄因子之活化T細胞核因子(NFAT)家族而在細胞週期調控中具有作用。另外，已鑑別出DYRK1A之超過20種受質，包括細胞信號傳導、染色質調節、基因表現、選擇式剪接、細胞骨架及突觸功能。參見Abassi等人(2016)。DYRK1A失調與諸如阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)、自閉症及唐氏症候群(Down syndrome)之多種疾病狀態相關。在一些情形下，DYRK1A之新穎突變與自閉症表型相關。參見例如Dang等人， Molecular Psychiatry, 23, 747-758 (2018)。
亦已知DYRK1A在腦發育中起重要作用。舉例而言，在神經發育期間降低的DYRK1A活性(例如具有單複本之功能喪失突變)導致智能障礙表型。相反，唐氏症候群個體之三染色體症21與導致升高的DYRK1A活性之DYRK1A基因之三體化相關。DYRK1A位於染色體21上，具體而言染色體21之「唐氏症候群臨界區」部分內，該部分包括與形成唐氏症候群表型尤其相關之基因。因此，患有唐氏症候群之個體具有三個複本之DYRK1A，且由於DYRK1A具有劑量敏感性，故該等個體中升高水平之DYRK1A顯著影響DYRK1A蛋白之定位及功能。DYRK1A之表現在患有神經變性疾病(例如帕金森氏病(Parkinson’s disease)、匹克氏病(Pick’s disease)及阿茲海默氏病)之個體之CNS中亦係升高的。
另外，大約50%之患有唐氏症候群之個體最終會患上阿茲海默氏病，通常在40歲與60歲之間開始出現症狀。DYRK1A使類澱粉前體蛋白(APP)磷酸化，此會促進致病性類澱粉-β肽(Aβ)之產生。Dyrk1A亦直接及間接磷酸化tau (參見Abassi等人(2016))。類澱粉-β及tau病理與唐氏症候群表型相關。
藉由使Ts65Dn小鼠(DS模型)與DYRK1A剔除小鼠雜交使DYRK1A基因劑量正常化會逆轉許多阿茲海默氏病樣表型。參見García-Cerro等人，2017。在患有唐氏症候群之個體中，DYRK1A mRNA水平、蛋白質水平及激酶活性增加約50%，此反映基因複本之數量。參見Liu等人，2008；亦參見Wegiel等人，2011。
由於沒有治療可用於該等神經疾病，故患有例如阿茲海默氏病之個體之預後係較差的。此可能係尤具毀滅性的，此乃因阿茲海默氏病係導致45歲以上之患有唐氏症候群之個體之存活率急劇下降之原因。僅約25%之患有唐氏症候群之個體活到60歲以上，且彼等個體中之大多數已患上阿茲海默氏病。
在所有個體中，失智症仍係顯著未滿足之主要醫療需求及公共衛生之昂貴負擔。目前，三分之一之老年人患有失智症，且約70%之失智症病例歸因於阿茲海默氏病。大約11%之65歲以上之美國人患有AD，此在2021年超過620萬人。預計此數字在2050年將超過1200萬(www.Alz.org)。
目前，尚無療法經批准用於治療與唐氏症候群相關之阿茲海默氏病，此代表顯著未滿足之醫療需求。已在活體外或在動物臨床前模型中測試一些DYRK1A抑制劑來治療阿茲海默氏病或唐氏症候群，然而，由於DYRK1A係高度保守之CMGC激酶家族之成員，故鑑別出選擇性靶向DYRK1A之化合物已證明具有挑戰性。因此，業內仍需要鑑別出DYRK1A抑制劑來治療唐氏症候群、阿茲海默氏病、與唐氏症候群相關之阿茲海默氏病以及其他神經變性及神經疾病。
一些實施例提供式(I)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 每條虛線表示單鍵或雙鍵； X 1係CR 1AR 1B、NR A、S或O； X 2係CR 2AR 2B、C(=O)或NR B； X 3係CR 3AR 3B、NR C、S或O； X 4係CR 4或N； X 5係CR 5或N； X 6係CR 6或N； X 7係CH、CF或N； R 1A係氫、C1-C6烷基、-C(=O)NR FR G、-(C0-C6烷基)-5-6員雜芳基、視情況地經C1-C6烷基取代之-C(=O)-3-6員雜環基、視情況地經鹵素或-CO 2H取代之苯基、視情況地經C1-C6烷基或-S(O 2)-C1-C6烷基取代之3-6員雜環基、或視情況地經以下基團取代之C3-C6環烷基：羥基、-C(=O)NR FR G、-NR FR G、-CO 2R H或C1-C6烷氧基； R 1B係氫或不存在，其中當 係雙鍵時，R 1B係不存在； R 2A係氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C6環烷基、5-6員雜芳基、視情況地經-CO 2H取代之苯基、或視情況地經以下基團取代之3-6員雜環基：C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥基烷基、或視情況地經-CO 2H取代之-(C0-C6烷基)-3-6員環烷基； R 2B係氫或不存在，其中當 或 中之任一者係雙鍵時，R 2B係不存在； R 3A係氫； R 3B係氫、C1-C6烷基或不存在，其中當 係雙鍵時，R 3B係不存在； R 4係氫、鹵素、C1-C6烷基、或視情況地經C1-C6烷基取代之3-6員雜環基； R 5係氫、-CO 2H、-C(=O)OCH 3、視情況地經羥基取代之C1-C6烷基、或視情況地經C1-C6烷基取代之5-6員雜芳基； R 6係氫或視情況地經1-2個獨立地選自以下之取代基取代之5-6員雜芳基：R D、C1-C6烷基及視情況地經羥基取代之4-6員雜環基； R A及R B獨立地係不存在、氫、視情況地經3-6員雜環基或5-6員雜芳基取代之C1-C6烷基、或視情況地經羥基或C1-C6烷氧基取代之C3-C6環烷基； R C係不存在、氫或甲基； R D係 ； R E係C1-C6烷基、苯基、5-6員雜芳基或4-6員雜環基；其中C1-C6烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-6員雜環基各自視情況地經1-2個經獨立選擇之R I取代； 每一R F及R G獨立地選自氫及C1-C6烷基；或R F及R G與其所連接之氮原子一起形成視情況地經C1-C6烷基取代之4-6員雜環基； R H係氫或C1-C6烷基； 每一R I獨立地係C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、羥基、氰基及三氟甲基。
一些實施例提供式(II)化合物： (II) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 每條虛線表示單鍵或雙鍵； 環A及環B係芳族； 環W係9員雜芳基、9員雜環基或9員環烷基； 每一R X獨立地選自C1-C6烷基、視情況地經C1-C6烷基取代之3-6員雜環基、及C3-C6環烷基； X 1係CH、S、N或NR A； X 2係N、CH或CR 2； X 3係N、NR B、O、CR 3或CH； X 4係CH或N； R 2係苄基或 ； R 3係C1-C6烷基； R A係C1-C6烷基或C3-C6環烷基； R B係氫或C3-C6環烷基； R C係視情況地經C1-C6烷基取代之3-6員雜環基； m係0、1或2；且 n係0或1。
一些實施例提供式(III)化合物： (III) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 每條虛線表示單鍵或雙鍵； 環A及環B係芳族； 環C係芳族或部分飽和的； X 1係C或N； X 2係CH、O或S； X 3係CH或N； X 4係C或N； X 5係CH、C(=O)、O、S、NH或NR A； X 6係CH、N或O； X 7係CH、CR 7、CH 2、CR BR C或N； R 1係氫或-XR D； R 2係氫、視情況地經C1-C6鹵烷基取代之-NHC(=O)-3-6員雜環基，或與用*表示之鍵連結； R 7係C1-C6烷基，其視情況地經視情況地經C(=O)OH取代之3-6員雜環基取代； R A係-(3-6員雜環基) m-(C1-C6烷基) n； R B及R C獨立地係氫或C1-C6烷基； X係伸乙炔基、-NHC(=O)-或-NHC(=O)OCH 2-； R D係視情況地經C1-C6烷基取代之3-6員雜環基、視情況地經C1-C6烷基取代之5-6員雜芳基、或視情況地經C1-C6烷基取代之C6-C10芳基； m係0或1；且 n係0、1或2； 條件係當n係2時，m係1。
一些實施例提供式(IV)化合物： (IV) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A係包含2-5個氮原子之12-14員稠合三環雜環基或包含2-5個氮原子之12-14員稠合三環雜芳基； R 1係氰基、C1-C6烷基、-NHC(=O)(C1-C6伸烷基) nR A、視情況地經1-2個獨立地選自鹵素、羥基及C1-C6烷氧基之取代基取代之-Q-苯基；視情況地經羥基取代之C3-C6環烷基、-(C1-C6伸烷基) p-5-10員雜芳基或5-10員雜環基； R 2係氫、氰基、C1-C6烷基、-C(=O)-C1-C6烷基、-(SO 2)C1-C6烷基、-CO 2R B、視情況地經-NR CR D取代之C1-C6烷氧基； R A係視情況地經C1-C6烷基取代之4-6員雜環基、或視情況地經C1-C6烷氧基或C1-C6烷基取代之5-10員雜芳基； R B、R C及R D獨立地係氫或C1-C6烷基； Q係鍵或O； m係0或1； n係0或1；且 p係0或1。
本文亦提供醫藥組合物，其包含式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽、及醫藥學上可接受之載劑。
本文提供治療有需要之個體之神經疾病之方法，該方法包括向個體投與治療有效量之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽、或如本文所提供之醫藥組合物。
本文亦提供治療有需要之個體之神經疾病之方法，該方法包括(a)確定神經疾病與 DYRK1A基因、DYRK1A蛋白、或其任一者之表現或活性或水平之失調相關；及(b)向個體投與治療有效量之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽、或如本文所提供之醫藥組合物。
本文提供治療個體之DYRK1A相關之疾病或病症之方法，該方法包括向鑑別或診斷為患有DYRK1A相關之疾病或病症之個體投與治療有效量之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽、或如本文所提供之醫藥組合物。
本揭示案亦提供治療個體之DYRK1A相關之神經疾病之方法，該方法包括：確定個體之神經疾病係DYRK1A相關之疾病或病症；及向個體投與治療有效量之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽、或如本文所提供之醫藥組合物。
本文進一步提供治療個體之DYRK1A相關之神經疾病之方法，該方法包括向鑑別或診斷為患有DYRK1A相關之神經疾病之個體投與治療有效量之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽、或如本文所提供之醫藥組合物。
本揭示案亦提供治療個體之DYRK1A相關之神經疾病之方法，該方法包括：確定個體之神經疾病係DYRK1A相關之神經疾病；及向個體投與治療有效量之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽、或如本文所提供之醫藥組合物。
本文提供治療個體之方法，該方法包括向具有臨床記錄之個體投與治療有效量之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽、或如本文所提供之醫藥組合物，該臨床記錄指示個體具有 DYRK1A基因、DYRK1A蛋白、或其任一者之表現或活性或水平之失調。
本揭示案亦提供抑制哺乳動物細胞中之DYRK1A之方法，該方法包括使哺乳動物細胞與治療有效量之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽接觸。
本揭示案之一或多個實施例之細節闡述於附圖及下文描述中。自描述及申請專利範圍將明瞭本揭示案之其他特徵及優點。
雙特異性酪胺酸磷酸化調控激酶1A (DYRK1A)係雙特異性酪胺酸磷酸化調控激酶(DYRK)家族之成員，其亦係大CGMC激酶家族之一部分。DYRK1A係位於染色體21上之763個胺基酸之85 kDa絲胺酸/蘇胺酸激酶。DYRK1A含有核靶向信號序列、蛋白激酶結構域、白胺酸拉鍊模體及高度保守之13連續組胺酸重複。選擇式剪接DYRK1A產生5′非翻譯區或3′編碼區彼此不同之若干轉錄物變異體，從而產生至少五種不同之同功型。
DYRK1A具有由酪胺酸殘基(Y321)之自磷酸化調控的催化活性，這產生組成活性之絲胺酸/蘇胺酸激酶活性。由於DYRK1A具有組成活性，故其活性係劑量依賴性的。因此，已顯示升高水平及降低水平之DYRK1A (相對於野生型水平)會導致神經受損。
DYRKIA展示寬受質譜(例如寬範圍之靶)，包括剪接因子、突觸蛋白及轉錄因子。其在所有哺乳動物組織及細胞中遍在表現，但水平不同，其中胚胎及成人腦組織中之水平尤高。由於人類DYRKIA基因定位於染色體21上之唐氏症候群臨界區中及其在腦功能中之作用，故該基因係治療若干唐氏症候群特徵(包括智能受損及與唐氏症候群相關之阿茲海默氏病)之候選基因。應注意，DYRKIA之異種同源物具有有害突變(「微型腦(Minibrain)」)之果蠅( Drosophila)在其中樞神經系統中具有數量減少之神經元。同樣，Dyrk1a基因之破壞的對偶基因雜合之小鼠展現降低的活力、行為變化及延遲生長。Fotaki等人， Mol Cell Biol., 22(18): 6636-6647 (2014)。
由DYRK1A過度表現去調控之數百種基因及由DYRK1A磷酸化之多種胞質蛋白、細胞骨架蛋白及核蛋白(包括轉錄因子)之鑑別指示，DYRK1A過度表現係患有唐氏症候群之個體之發育及老化腦中多條路徑之去調控的關鍵。鑑別DYRK1A細胞信號傳導或轉導路徑可更佳地理解DYRK1A過度表現(或表現不足)導致已知其參與之多種疾病狀態之方式。特定而言，已知DYRK1A在活化PI3K/Akt信號傳導(該路徑主要參與神經元發育、生長及存活)中有活性。亦已知DYRK1A在ASK1/JNK1活動中有活性且DYRK1A之抑制劑可誘導神經元死亡及細胞凋亡。亦已知DYRK1A在胚胎腦發育期間使p53磷酸化，且DYRK1A之抑制劑可防止神經元增殖發生變化。DYRK1A亦使參與胞吞作用調控之突觸蛋白Amph 1、發動蛋白1及突觸伸蛋白(Synaptojanin)磷酸化，且DYRK1A之抑制劑可經由防止樹突棘之數量、大小及形態發生變化來保留突觸可塑性。DYRK1A亦使抑制早老素1 (γ-分泌酶之催化次單元)磷酸化。Ryu等人， J Neurochem., 115(3): 574-84 (2010)。
DYRK1A過度表現產生結構及功能變化，包括智能障礙及失智症，例如阿茲海默氏病。具體而言，參與學習障礙、突觸撓性變化、記憶喪失及異常細胞週期之基因導致類似於與阿茲海默氏病相關之失智症之神經病理性症狀。DYRK1A亦可影響神經元前驅細胞之增殖及分化，從而影響神經生成及腦生長。其亦可經由其與突觸蛋白及細胞骨架之相互作用來影響神經傳遞及樹突棘形成。
一種潛在治療來源係DYRK1A之抑制劑。可使唐氏症候群中之DYRK1A水平正常化之抑制劑可改良突觸可塑性且延遲阿茲海默氏病病理(包括tau高度磷酸化)之發作。因此，抑制患有唐氏症候群之個體中之DYRK1A活性可能會抵消其過度表現之表型效應，且係治療該等發育缺陷以及預防及/或減輕年齡相關之神經變性(包括與唐氏症候群相關之阿茲海默氏病)之潛在途徑。研究已顯示，抑制過度表現之DYRK1A產生正常的DYRK1A水平且發現改良基因轉殖模型中之認知及行為缺陷。參見例如Stringer等人， Mol Genet Genomic Med, 5, 451-465 (2017)以及Feki及Hibaoui, Brain Sci, 8, 187 (2018)。然而，儘管結果係有前景的，但各研究之間的結果存在相當大之差異。偏差歸因於模型、劑量、投與途徑、抑制劑組成及投與時間之差異。
表沒食子兒茶素沒食子酸酯(EGCG)係綠茶之主要類黃酮且已研究其治療效應，該等治療效應包括抗氧化、抗發炎、抗癌、抗感染及神經保護活性。參見Bhat等人，Towards the discovery of drug-like epigallocatechin gallate analogs as Hsp90 inhibitors, Bioorg Med Chem Lett, 24, 2263-2266 (2014)。EGCG係非ATP競爭性DYRKlA抑制劑，且研究已顯示，包含41% EGCG之綠茶提取物能夠緩和過度表現DYRKlA之基因轉殖小鼠中可見之認知下降。亦已顯示ECGC改良記憶識別及工作記憶。然而，ECGC不具顯著選擇性且具有多種脫靶效應，從而減少其潛在長期使用。
SM07883係經口生物可利用(F%在小鼠中為92%，在猴中為109%)之BBB滲透劑DYRK1A抑制劑(IC50 1.6 nM)，其亦在激酶分析中顯示對DYRK1B、CLK4及GSK3β之強效抑制。在小鼠模型中發現其防止tau高度磷酸化。在澳大利亞1期研究(ACTRN12619000327189)中測試SM07883對阿茲海默氏病之治療。然而，根據www.anzctr.org.au上之研究描述頁，末次資料收集之日期係在2019年5月且該試驗尚未公開結果。
本揭示案提供抑制雙特異性酪胺酸磷酸化調控激酶1A (DYRK1A)之式(I)、式(II)、式(III)及式(VI)化合物以及前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。該等化學實體可用於例如治療個體(例如人類)之疾患、疾病或病症，其中增加的(例如過量) DYRK1A活化有助於該疾患、疾病或病症(例如神經疾病)之病理及/或症狀及/或進展。本揭示案亦提供含有該等化合物之組合物以及使用及製造該等化合物之方法。 定義
除非另有定義，否則本文所用之所有技術及科學術語皆具有與本揭示案所屬領域之普通技術人員通常理解之含義相同之含義。方法及材料闡述於本文中用於本揭示案中；亦可使用此項技術中已知之其他適宜方法及材料。材料、方法及實例僅具有說明性且不欲具有限制性。本文所提及之所有公開案、專利申請案、專利、序列、資料庫條目及其他參考文獻之全文皆以引用方式併入。倘若出現衝突，則以本說明書(包括定義)為準。
如本文所用之術語「化合物」意欲包括所繪示結構之所有立體異構物、幾何異構物、互變異構物及同位素富集之變異體。除非另有說明，否則在本文中根據名稱或結構鑑別為一種特定互變異構形式之化合物意欲包括其他互變異構形式。舉例而言，若申請專利範圍或實施例涵蓋喹唑啉-4-醇，則喹唑啉-4(3H)-酮亦涵蓋於該申請專利範圍或實施例中(參見下文)。
應瞭解，本文所提供之某些化合物可含有一或多個不對稱中心，且因此可以異構物之混合物(例如外消旋混合物)或以鏡像異構純形式製備及分離。除非另有指示，否則當所揭示化合物係根據不指定立體化學之結構(例如「平面」結構)命名或繪示且具有一或多個手性中心時，應理解為表示化合物之所有可能的立體異構物。
術語「約」在提及數值或數值範圍時意指，所提及數值或數值範圍係近似值，例如在實驗可變性及/或統計學實驗誤差內，且因此數值或數值範圍可變化高達所述數值或數值範圍之±10%。
如本文所用之關於調配物、組合物或成分之術語「可接受」意指對所治療個體之一般健康狀況不具持續有害之效應。
術語「抑制」或「對……之抑制」意指減少可量測之量或完全防止(例如100%抑制)。
如本文所用之術語「治療有效量」係指將在一定程度上減輕所治療疾病或疾患之一或多個症狀之所投與化學實體的足量。結果包括減少及/或緩和疾病之徵象、症狀或病因、或生物系統之任何其他期望變化。舉例而言，用於治療用途之「治療有效量」係提供疾病症狀之臨床顯著減少所需之包含如本文所揭示化合物之組合物的量。任一個別病例之適當「治療有效」量係使用任一適宜技術(例如劑量遞增研究)來確定。
術語「賦形劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」意指醫藥學上可接受之材料、組合物或媒劑，例如液體或固體填充劑、稀釋劑、載劑、溶劑或囊封材料。在一個實施例中，在與醫藥調配物之其他成分相容、且適於與人類及動物之組織或器官接觸使用而無過度毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症、與合理益處/風險比相稱之意義上，每一組分係「醫藥學上可接受的」。參見例如 Remington: The Science and Practice of Pharmacy ，第21版; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, PA, 2005； Handbook of Pharmaceutical Excipients ，第6版; Rowe等人編輯; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009； Handbook of Pharmaceutical Additives ，第3版; Ash及Ash編輯; Gower Publishing Company: 2007； Pharmaceutical Preformulation and Formulation ，第2版; Gibson編輯; CRC Press LLC: Boca Raton, FL, 2009。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指化合物之調配物，該調配物不會對其所投與之生物體產生顯著刺激且不會消除化合物之生物活性及性質。在某些情況下，醫藥學上可接受之鹽係藉由使本文所述之化合物與酸反應來獲得，該酸係例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、柳酸及諸如此類。在一些情況下，醫藥學上可接受之鹽係藉由使本文所述具有酸性基團之化合物與鹼反應形成鹽來獲得，該鹽係例如銨鹽、鹼金屬鹽(例如鈉鹽或鉀鹽)、鹼土金屬鹽(例如鈣鹽或鎂鹽)、有機鹼(例如二環己胺、 N-甲基-D-還原葡糖胺、參(羥基甲基)甲胺)之鹽及與胺基酸(例如精胺酸、離胺酸及諸如此類)之鹽，或藉由先前確定之其他方法來獲得。藥理學上可接受之鹽不受具體限制，只要其可用於藥物中即可。本文所述化合物與鹼形成之鹽之實例包括以下：其與無機鹼(例如鈉、鉀、鎂、鈣及鋁)之鹽；其與有機鹼(例如甲胺、乙胺及乙醇胺)之鹽；其與鹼性胺基酸(例如離胺酸及鳥胺酸)之鹽；及銨鹽。該等鹽可為酸加成鹽，其具體例示為與以下之酸加成鹽：礦物酸，例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸及磷酸；有機酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸及乙磺酸；酸性胺基酸，例如天冬胺酸及麩胺酸。
術語「醫藥組合物」係指本文所述之化合物與其他化學組分(在本文中統稱為「賦形劑」，例如載劑、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑及/或增稠劑)之混合物。醫藥組合物有助於化合物投與生物體。此項技術中存在多種投與化合物之技術，包括(但不限於)直腸、口服、靜脈內、氣溶膠、非經腸、眼部、肺部及局部投與。
術語「個體」係指動物，包括(但不限於)靈長類動物(例如人類)、猴、奶牛、豬、綿羊、山羊、馬、狗、貓、兔、大鼠或小鼠。術語「個體」及「患者」在本文中可互換使用且係指例如哺乳動物個體，例如人類。
術語「鹵素」係指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
術語「側氧基」係指二價雙鍵鍵結之氧原子(即「=O」)。如本文所用之側氧基連接至碳原子以形成羰基。
術語「羥基」係指-OH基團。
術語「氰基」係指-CN基團。
術語「烷基」係指含有所指示數量之碳原子之飽和非環狀烴基，其可為直鏈或具支鏈。舉例而言，C1-C10指示，該基團中可具有1至10個(包括1個及10個)碳原子。烷基可未經取代或經一或多個取代基取代。非限制性實例包括甲基、乙基、異丙基、第三丁基、正己基。如此上下文中所用之術語「飽和」意指僅存在於組成碳原子與由氫及/或如本文所定義之其他取代基佔據之其他可用化合價之間的單鍵。「C0」烷基係指鍵，例如苯基-(C0烷基)-OH對應於苯酚。
術語「鹵烷基」係指其中一或多個氫原子經獨立選擇之鹵素替代之烷基。
術語「烷氧基」係指-O-烷基(例如-OCH 3)。
術語「芳基」係指6-20個碳原子之單環、二環或三環基團，其中系統中之至少一個環係芳族。芳基之實例包括苯基、萘基、四氫萘基及諸如此類。
如本文所用之術語「環烷基」係指具有所指示數量之碳原子之環狀烴基，例如3至20個環碳(C3-C20)、3至16個環碳(C3-C16)、3-10個環碳(C3-C10)或3-6個環碳(C3-C6)。環烷基係飽和或部分不飽和的(但非芳族)。環烷基之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基及環辛基。環烷基可包括多個稠合及/或橋接環。稠合/橋接環烷基之非限制性實例包括：二環[1.1.0]丁烷、二環[2.1.0]戊烷、二環[1.1.1]戊烷、二環[3.1.0]己烷、二環[2.1.1]己烷、二環[3.2.0]庚烷、二環[4.1.0]庚烷、二環[2.2.1]庚烷、二環[3.1.1]庚烷、二環[4.2.0]辛烷、二環[3.2.1]辛烷、二環[2.2.2]辛烷及諸如此類。環烷基亦包括螺環狀環(例如螺環狀二環，其中兩個環僅經由一個原子聯結)。螺環狀環烷基之非限制性實例包括螺[2.2]戊烷、螺[2.5]辛烷、螺[3.5]壬烷、螺[3.5]壬烷、螺[3.5]壬烷、螺[4.4]壬烷、螺[2.6]壬烷、螺[4.5]癸烷、螺[3.6]癸烷、螺[5.5]十一烷及諸如此類。
如本文所用之術語「雜芳基」意指具有5至20個環原子(5-20員雜芳基)、例如5個、6個、9個、10個或14個環原子之單環、二環或三環基團；其中系統中之至少一個環含有一或多個獨立地選自由N、O及S組成之群之雜原子，且系統中之至少一個環係芳族(但不必係含有雜原子之環，例如四氫異喹啉基，例如四氫喹啉基)。雜芳基之實例包括噻吩基、吡啶基、呋喃基、㗁唑基、㗁二唑基、吡咯基、咪唑基、三唑基、硫二唑基、吡唑基、異㗁唑基、噻二唑基、哌喃基、吡𠯤基、嘧啶基、嗒𠯤基、三𠯤基、噻唑基、苯并噻吩基、苯并㗁二唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并三唑基、噌啉基、吲唑基、吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、萘啶基、嘌呤基、噻吩并吡啶基、吡啶并[2,3- d]嘧啶基、吡咯并[2,3- b]吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、噻吩并[2,3- c]吡啶基、吡唑并[3,4- b]吡啶基、吡唑并[3,4- c]吡啶基、吡唑并[4,3- c]吡啶、吡唑并[4,3- b]吡啶基、四唑基、色原烷、2,3-二氫苯并[ b][1,4]二氧雜環己烯、苯并[ d][1,3]二氧雜環戊烯、2,3-二氫苯并呋喃、四氫喹啉、2,3-二氫苯并[ b][1,4]氧硫雜環己二烯、異吲哚啉及其他基團。在一些實施例中，雜芳基選自噻吩基、吡啶基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、異吲哚啉基、哌喃基、吡𠯤基及嘧啶基。出於澄清之目的，雜芳基亦包括芳族內醯胺、芳族環脲或其乙烯基類類似物，其中與羰基相鄰之每一環氮係三級(即，所有三個化合價經非氫取代基佔據)，例如吡啶酮(例如 、 、 或 )、嘧啶酮(例如 或 )、嗒𠯤酮(例如 或 )、吡𠯤酮(例如 或 )及咪唑酮(例如 )中之一或多者，其中與羰基相鄰之每一環氮係三級(即，側氧基(即「=O」)在本文中係雜芳基環之組成部分)。
術語「雜環基」係指具有3-16個環原子之單環、二環或三環飽和或部分不飽和環系統(例如5-8員單環、8-12員二環或11-14員三環系統)，若該環系統係單環則具有1-3個雜原子，若該環系統係二環則具有1-6個雜原子，或若該環系統係三環則具有1-9個雜原子。雜原子選自由O、N或S組成之群(例如碳原子及1-3個、1-6個或1-9個N、O或S雜原子(若分別係單環、二環或三環))，其中一或多個環原子可經1-3個側氧基取代(形成例如內醯胺)，且在化合價允許時，一或多個N或S原子可經1-2個氧負離子基(oxido)取代(形成例如N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物)；且其中每一環之0個、1個、2個或3個原子可經取代基取代。雜環基之實例包括六氫吡𠯤基、吡咯啶基、二㗁烷基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡啶基、二氫吡𠯤基、二氫吡啶基、二氫吡咯基、二氫呋喃基、二氫噻吩基及諸如此類。雜環基可包括多個稠合及橋接環。稠合/橋接雜環基之非限制性實例包括：2-氮雜二環[1.1.0]丁烷、2-氮雜二環[2.1.0]戊烷、2-氮雜二環[1.1.1]戊烷、3-氮雜二環[3.1.0]己烷、5-氮雜二環[2.1.1]己烷、3-氮雜二環[3.2.0]庚烷、八氫環戊二烯并[c]吡咯、3-氮雜二環[4.1.0]庚烷、7-氮雜二環[2.2.1]庚烷、6-氮雜二環[3.1.1]庚烷、7-氮雜二環[4.2.0]辛烷、2-氮雜二環[2.2.2]辛烷、3-氮雜二環[3.2.1]辛烷、2-氧雜二環[1.1.0]丁烷、2-氧雜二環[2.1.0]戊烷、2-氧雜二環[1.1.1]戊烷、3-氧雜二環[3.1.0]己烷、5-氧雜二環[2.1.1]己烷、3-氧雜二環[3.2.0]庚烷、3-氧雜二環[4.1.0]庚烷、7-氧雜二環[2.2.1]庚烷、6-氧雜二環[3.1.1]庚烷、7-氧雜二環[4.2.0]辛烷、2-氧雜二環[2.2.2]辛烷、3-氧雜二環[3.2.1]辛烷及諸如此類。雜環基亦包括螺環狀環(例如螺環狀二環，其中兩個環僅經由一個原子聯結)。螺環狀雜環基之非限制性實例包括2-氮雜螺[2.2]戊烷、4-氮雜螺[2.5]辛烷、1-氮雜螺[3.5]壬烷、2-氮雜螺[3.5]壬烷、7-氮雜螺[3.5]壬烷、2-氮雜螺[4.4]壬烷、6-氮雜螺[2.6]壬烷、1,7-二氮雜螺[4.5]癸烷、7-氮雜螺[4.5]癸烷、2,5-二氮雜螺[3.6]癸烷、3-氮雜螺[5.5]十一烷、2-氧雜螺[2.2]戊烷、4-氧雜螺[2.5]辛烷、1-氧雜螺[3.5]壬烷、2-氧雜螺[3.5]壬烷、7-氧雜螺[3.5]壬烷、2-氧雜螺[4.4]壬烷、6-氧雜螺[2.6]壬烷、1,7-二氧雜螺[4.5]癸烷、2,5-二氧雜螺[3.6]癸烷、1-氧雜螺[5.5]十一烷、3-氧雜螺[5.5]十一烷、3-氧雜-9-氮雜螺[5.5]十一烷及諸如此類。
如本文所用，芳族環之實例包括：苯、吡啶、嘧啶、吡𠯤、嗒𠯤、吡啶酮、吡咯、吡唑、㗁唑、噻唑、異㗁唑、異噻唑及諸如此類。
如此上下文中所用之術語「飽和」意指僅存在於組成原子之間的單鍵。
如本文所用，當環闡述為「部分不飽和」時，其意指該環具有一或多個額外不飽和度(除歸因於環自身之不飽和度外；例如組成環原子之間的一或多個雙鍵或三鍵)，條件係該環不為芳族。該等環之實例包括：環戊烯、環己烯、環庚烯、二氫吡啶、四氫吡啶、二氫吡咯、二氫呋喃、二氫噻吩及諸如此類。
為避免疑問且除非另有說明，否則對於含有足夠數量之環原子以形成二環或更高階環系統(例如三環系統)之環及環狀基團(例如本文所述之芳基、雜芳基、雜環基、環烷基及諸如此類)，應理解，該等環及環狀基團涵蓋具有稠合環之彼等環及環狀基團，包括其中稠合點位於以下之彼等稠合環：(i)相鄰環原子上(例如[x.x.0]環系統，其中0表示0個原子橋(例如 ))；(ii)單環原子上(螺-稠合環系統) (例如 、 或 )，或(iii)連續環原子陣列上(所有橋長度＞ 0之橋接環系統) (例如 、 或 )。
另外，構成本實施例之化合物之原子意欲包括該等原子之所有同位素形式。如本文所用之同位素包括具有相同原子數、但不同質量數之彼等原子。藉助一般實例但不限制，氫之同位素包括氚及氘，且碳之同位素包括 13C及 14C。
另外，本文在屬類上或具體揭示之化合物意欲包括所有互變異構形式。因此，藉助實例，含有部分： 之化合物涵蓋含有部分： 之互變異構形式。類似地，闡述為視情況地經羥基取代之吡啶基或嘧啶基部分涵蓋吡啶酮或嘧啶酮互變異構形式。
化學結構中之虛線(例如 及 )表示單鍵或雙鍵。熟習此項技術者應理解，在此結構中，例如 ，最大雙鍵數係3。 式 (I) 化合物
此部分中所用之取代基(例如R 1、R 2及諸如此類)僅指式(I)中之基團。
一些實施例提供式(I-O)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 每條虛線表示單鍵或雙鍵； X 1係CR 1AR 1B、NR A、S或O； X 2係CR 2AR 2B、C(=O)或NR B； X 3係CR 3AR 3B、NR C、S或O； X 4係CR 4或N； X 5係CR 5或N； X 6係CR 6或N； X 7係CH、CF或N； R 1A係氫、C1-C6烷基、-C(=O)NR FR G、-(C0-C6烷基)-5-6員雜芳基、視情況地經C1-C6烷基取代之-C(=O)-3-6員雜環基、視情況地經鹵素或-CO 2H取代之苯基、視情況地經C1-C6烷基或-S(O 2)-C1-C6烷基取代之3-6員雜環基、或視情況地經以下基團取代之C3-C6環烷基：羥基、-C(=O)NR FR G、-NR FR G、-CO 2R H或C1-C6烷氧基； R 1B係氫或不存在，其中當 係雙鍵時，R 1B係不存在； R 2A係氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、C3-C6環烷基、5-6員雜芳基、視情況地經鹵素或-CO 2H取代之苯基、或視情況地經以下基團取代之3-6員雜環基：C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥基烷基、或視情況地經-CO 2H取代之-(C0-C6烷基)-3-6員環烷基； R 2B係氫或不存在，其中當 或 中之任一者係雙鍵時，R 2B係不存在； R 3A係氫、氰基或鹵素； R 3B係氫、鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基或不存在，其中當 係雙鍵時，R 3B係不存在； R 4係氫、鹵素、氰基、羥基、C1-C6烷基、或視情況地經C1-C6烷基取代之3-6員雜環基； R 5係氫、-CO 2H、-C(=O)OCH 3、視情況地經羥基取代之C1-C6烷基；C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、或視情況地經C1-C6烷基取代之5-6員雜芳基； R 6係氫或視情況地經1-2個獨立地選自以下之取代基取代之5-6員雜芳基：R D、C1-C6烷基及視情況地經羥基取代之4-6員雜環基； R A及R B獨立地係不存在、氫、視情況地經3-6員雜環基或5-6員雜芳基取代之C1-C6烷基、或視情況地經羥基或C1-C6烷氧基取代之C3-C6環烷基； R C係不存在、氫或甲基； R D係 ； R E係C1-C6烷基、苯基、5-6員雜芳基或4-6員雜環基；其中C1-C6烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-6員雜環基各自視情況地經1-2個經獨立選擇之R I取代； 每一R F及R G獨立地選自氫及C1-C6烷基；或R F及R G與其所連接之氮原子一起形成視情況地經C1-C6烷基取代之4-6員雜環基； R H係氫或C1-C6烷基； 每一R I獨立地係C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、羥基、氰基或三氟甲基。
一些實施例提供式(I)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 每條虛線表示單鍵或雙鍵； X 1係CR 1AR 1B、NR A、S或O； X 2係CR 2AR 2B、C(=O)或NR B； X 3係CR 3AR 3B、NR C、S或O； X 4係CR 4或N； X 5係CR 5或N； X 6係CR 6或N； X 7係CH、CF或N； R 1A係氫、C1-C6烷基、-C(=O)NR FR G、-(C0-C6烷基)-5-6員雜芳基、視情況地經C1-C6烷基取代之-C(=O)-3-6員雜環基、視情況地經鹵素或-CO 2H取代之苯基、視情況地經C1-C6烷基或-S(O 2)-C1-C6烷基取代之3-6員雜環基、或視情況地經以下基團取代之C3-C6環烷基：羥基、-C(=O)NR FR G、-NR FR G、-CO 2R H或C1-C6烷氧基； R 1B係氫或不存在，其中當 係雙鍵時，R 1B係不存在； R 2A係氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C6環烷基、5-6員雜芳基、視情況地經-CO 2H取代之苯基、或視情況地經以下基團取代之3-6員雜環基：C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥基烷基、或視情況地經-CO 2H取代之-(C0-C6烷基)-3-6員環烷基； R 2B係氫或不存在，其中當 或 中之任一者係雙鍵時，R 2B係不存在； R 3A係氫； R 3B係氫、C1-C6烷基或不存在，其中當 係雙鍵時，R 3B係不存在； R 4係氫、鹵素、C1-C6烷基、或視情況地經C1-C6烷基取代之3-6員雜環基； R 5係氫、-CO 2H、-C(=O)OCH 3、視情況地經羥基取代之C1-C6烷基、或視情況地經C1-C6烷基取代之5-6員雜芳基； R 6係氫或視情況地經1-2個獨立地選自以下之取代基取代之5-6員雜芳基：R D、C1-C6烷基及視情況地經羥基取代之4-6員雜環基； R A及R B獨立地係不存在、氫、視情況地經3-6員雜環基或5-6員雜芳基取代之C1-C6烷基、或視情況地經羥基或C1-C6烷氧基取代之C3-C6環烷基； R C係不存在、氫或甲基； R D係 ； R E係C1-C6烷基、苯基、5-6員雜芳基或4-6員雜環基；其中C1-C6烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-6員雜環基各自視情況地經1-2個經獨立選擇之R I取代； 每一R F及R G獨立地選自氫及C1-C6烷基；或R F及R G與其所連接之氮原子一起形成視情況地經C1-C6烷基取代之4-6員雜環基； R H係氫或C1-C6烷基； 每一R I獨立地係C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、羥基、氰基或三氟甲基。
在一些實施例中，X 1係CR 1AR 1B，X 2係CR 2AR 2B，X 3係NR C， 係雙鍵， 係單鍵，R 1B係不存在，且R 2B係不存在。
在一些實施例中，X 1係NR A，X 2係CR 2AR 2B，X 3係NR C， 係單鍵， 係雙鍵，且R 2B及R C係不存在。
在一些實施例中，X 1係NR A，X 2係CR 2AR 2B，X 3係NR C， 係雙鍵， 係單鍵，且R 2B及R A係不存在。
在一些實施例中，X 1係S，X 2係CR 2AR 2B，X 3係CR 3AR 3B， 係單鍵， 係雙鍵，R 2B係不存在，且R 3B係不存在。
在一些實施例中，X 1係S，X 2係CR 2AR 2B，X 3係NR C， 係單鍵， 係雙鍵，且R 2B係不存在。
在一些實施例中，X 1係NR A，X 2係CR 2AR 2B，X 3係NR C， 係單鍵， 係雙鍵，且R 2B及R C係不存在。
在一些實施例中，X 1係CR 1AR 1B，X 2係NR B，X 3係NR C， 係單鍵，且 係單鍵，且R B係不存在。
在一些實施例中，X 1係CR 1AR 1B，X 2係C=O，X 3係NR C， 係單鍵， 係單鍵。
在一些實施例中，X 1係CR 1AR 1B，X 2係CR 2AR 2B，X 3係O， 係單鍵， 係單鍵。
在一些實施例中，X 1係CR 1AR 1B，X 2係CR 2AR 2B，X 3係O， 係雙鍵， 係單鍵，R 1B係不存在，且R 2B係不存在。
在一些實施例中，包括X 1、X 2及X 3之環含有一或兩個雜原子。在一些實施例中，包括X 1、X 2及X 3之環含有一或兩個氮原子且無其他雜原子。在一些實施例中，包括X 1、X 2及X 3之環含有一個氮原子及一個氧或一個硫原子，且無其他雜原子。在一些實施例中，包括X 1、X 2及X 3之環含有一個硫原子且無其他雜原子。在一些實施例中，包括X 1、X 2及X 3之環含有一個氧原子且無其他雜原子。
在一些實施例中，X 4係CR 4。在一些實施例中，X 4係N。在一些實施例中，X 5係CR 5。在一些實施例中，X 5係N。在一些實施例中，X 6係CR 6。在一些實施例中，X 6係N。在一些實施例中，X 7係CH。在一些實施例中，X 7係CF。在一些實施例中，X 7係N。在一些實施例中，X 4、X 5、X 6及X 7中之一者係N。在一些實施例中，X 4、X 5、X 6及X 7中之兩者係N。在一些實施例中，X 4係CR 4；X 5係CR 5；X 6係CR 6；且X 7係CH。在一些實施例中，R 1A係C1-C6烷基。在一些實施例中，R 1A係甲基。
在一些實施例中，包括X 4、X 5、X 6及X 7之環含有一或兩個氮原子。在一些實施例中，包括X 4、X 5、X 6及X 7之環含有一個氮原子。在一些實施例中，包括X 4、X 5、X 6及X 7之環含有兩個氮原子。在一些實施例中，包括X 4、X 5、X 6及X 7之環不含氮原子。
在一些實施例中，R 1A係-(C0-C6烷基)-5-6員雜芳基。在一些實施例中，R 1A係-(C1-C3烷基)-5-6員雜芳基。在一些實施例中，R 1A係-(CH 2)-5-6員雜芳基。在一些實施例中，R 1A係-(C0烷基)-5-6員雜芳基，例如-5-6員雜芳基，其中「C0烷基」表示鍵。在一些實施例中，R 1A係 。在一些實施例中，R 1A係吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡𠯤基、㗁唑基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、異㗁唑基、異噻唑基或吡咯基。在一些實施例中，R 1A係吡啶基。在一些實施例中，R 1A係2-吡啶基。在一些實施例中，R 1A係3-吡啶基。在一些實施例中，R 1A係4-吡啶基。
在一些實施例中，R 1A係-C(=O)NR FR G。在一些實施例中，R 1A係視情況地經C1-C6烷基取代之-C(=O)-3-6員雜環基。
在一些實施例中，R 1A係視情況地經C1-C3烷基取代之-C(=O)-4-6員雜環基。在一些實施例中，R 1A係經C1-C3烷基取代之-C(=O)-4-6員雜環基。在一些實施例中，R 1A係經甲基取代之-C(=O)-4-6員雜環基。在一些實施例中，R 1A係未經取代之-C(=O)-4-6員雜環基。在一些實施例中，R 1A之4-6員雜環基係氮雜環丁基、氧雜環丁基、吡咯啶基、四氫呋喃基、六氫吡啶基、四氫哌喃基、六氫吡𠯤基或嗎啉基。在一些實施例中，R 1A係 或 。
在一些實施例中，R 1A係視情況地經鹵素或-CO 2H取代之苯基。在一些實施例中，R 1A係經鹵素取代之苯基。在一些實施例中，R 1A係經氟取代之苯基。在一些實施例中，R 1A係經-CO 2H取代之苯基。在一些實施例中，R 1A係未經取代之苯基。
在一些實施例中，R 1A係視情況地經C1-C6烷基或-S(O 2)-C1-C6烷基取代之3-6員雜環基。在一些實施例中，R 1A係經C1-C6烷基或-S(O 2)CH 3取代之3-6員雜環基。在一些實施例中，R 1A係經C1-C6烷基取代之3-6員雜環基。在一些實施例中，R 1A係經甲基取代之3-6員雜環基。在一些實施例中，R 1A係視情況地經-S(O 2)-C1-C6烷基取代之3-6員雜環基。在一些實施例中，R 1A係經-S(O 2)CH 3取代之3-6員雜環基。
在一些實施例中，R 1A係未經取代之3-6員雜環基。在一些實施例中，R 1A係六氫吡啶基、六氫吡𠯤基、二氫吡啶基、嗎啉基、吡咯啶基、氮雜環丁基、四氫哌喃基、四氫呋喃基或氧雜環丁基。在一些實施例中，R 1A係未經取代之3-6員雜環基。在一些實施例中，R 1A係六氫吡啶基。在一些實施例中，R 1A係2-六氫吡啶基。在一些實施例中，R 1A係3-六氫吡啶基。在一些實施例中，R 1A係4-六氫吡啶基。
在一些實施例中，R 1A係 、 或 。
在一些實施例中，R 1A係經甲基取代或經-S(O 2)CH 3取代之六氫吡啶基、吡咯啶基或氮雜環丁基。在一些實施例中，R 1A係經甲基取代之六氫吡啶基、吡咯啶基或氮雜環丁基。在一些實施例中，R 1A係經甲基取代或經-S(O 2)CH 3取代之六氫吡啶基、吡咯啶基或氮雜環丁基。
在一些實施例中，R 1A係經甲基取代之六氫吡啶基。在一些實施例中，R 1A係經甲基取代之2-六氫吡啶基。在一些實施例中，R 1A係經甲基取代之3-六氫吡啶基。在一些實施例中，R 1A係經甲基取代之4-六氫吡啶基。
在一些實施例中，R 1A係經-S(O 2)CH 3取代之六氫吡啶基。在一些實施例中，R 1A係經-S(O 2)CH 3取代之六氫吡啶基。在一些實施例中，R 1A係經-S(O 2)CH 3取代之2-六氫吡啶基。在一些實施例中，R 1A係經-S(O 2)CH 3取代之3-六氫吡啶基。在一些實施例中，R 1A係經-S(O 2)CH 3取代之4-六氫吡啶基。
在一些實施例中，R 1A係視情況地經以下基團取代之C3-C6環烷基：羥基、-C(=O)NR FR G、-NR FR G、-CO 2R H或C1-C6烷氧基。
在一些實施例中，R 1A係經以下基團取代之C3-C6環烷基：羥基、-C(=O)NR FR G、-NR FR G、-CO 2R H或C1-C6烷氧基。
在一些實施例中，R 1A係未經取代之C3-C6環烷基。
在一些實施例中，R 1A係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施例中，R 1A係氫。
在一些實施例中，R 1B係氫。在一些實施例中，R 1B係不存在。
在一些實施例中，R 2A係氫。在一些實施例中，R 2A係C1-C6烷基。在一些實施例中，R 2A係甲基。在一些實施例中，R 2A係C1-C6鹵烷基。在一些實施例中，R 2A係三氟甲基。在一些實施例中，R 2A係C3-C6環烷基。
在一些實施例中，R 2A係5-6員雜芳基。在一些實施例中，R 2A係 。在一些實施例中，R 2A係吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡𠯤基、㗁唑基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、異㗁唑基、異噻唑基或吡咯基。在一些實施例中，R 2A係吡啶基。在一些實施例中，R 2A係2-吡啶基。在一些實施例中，R 2A係3-吡啶基。在一些實施例中，R 2A係4-吡啶基。
在一些實施例中，R 2A係視情況地經-CO 2H取代之苯基。在一些實施例中，R 2A係經-CO 2H取代之苯基。在一些實施例中，R 2A係未經取代之苯基。
在一些實施例中，R 2A係視情況地經以下基團取代之3-6員雜環基：C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥基烷基、或視情況地經-CO 2H取代之-(C0-C6烷基)-3-6員環烷基。在一些實施例中，R 2A係經以下基團取代之3-6員雜環基：C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥基烷基、或經-CO 2H取代之-(C0-C6烷基)-3-6員環烷基。在一些實施例中，R 2A係經以下基團取代之3-6員雜環基：C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥基烷基、或未經取代之-(C0-C6烷基)-3-6員環烷基。
在一些實施例中，R 2A係經C1-C6烷基取代之3-6員雜環基。在一些實施例中，R 2A係經C1-C3烷基取代之3-6員雜環基。
在一些實施例中，R 2A係經C1-C6鹵烷基取代之3-6員雜環基。在一些實施例中，R 2A係經C1-C3鹵烷基取代之3-6員雜環基。
在一些實施例中，R 2A係經C1-C6羥基烷基取代之3-6員雜環基。在一些實施例中，R 2A係經C1-C3羥基烷基取代之3-6員雜環基。
在一些實施例中，R 2A係3-6員雜環基，其經視情況地經-CO 2H取代之-(C0-C6烷基)-3-6員環烷基取代。在一些實施例中，R 2A係3-6員雜環基，其經-CO 2H取代之-(C0-C6烷基)-3-6員環烷基取代。在一些實施例中，R 2A係3-6員雜環基，其經未經取代之-(C0-C6烷基)-3-6員環烷基取代。在一些實施例中，R 2A之3-6員雜環基係六氫吡啶基、二氫吡啶基、吡咯啶基、氮雜環丁基、四氫哌喃基、四氫呋喃基或氧雜環丁基。在一些實施例中，R 2A係4-6員雜環基，其經視情況地經-CO 2H取代之-(C0-C6烷基)-3-6員環烷基取代。在一些實施例中，R 2A係4-6員雜環基，其經-CO 2H取代之-(C0-C6烷基)-3-6員環烷基取代。在一些實施例中，R 2A係4-6員雜環基，其經未經取代之-(C0-C6烷基)-3-6員環烷基取代。
在一些實施例中，R 2A係未經取代之3-6員雜環基。在一些實施例中，R 2A係六氫吡啶基、二氫吡啶基、吡咯啶基、氮雜環丁基、四氫哌喃基、四氫呋喃基或氧雜環丁基。
在一些實施例中，R 2A係 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施例中，R 2B係氫。在一些實施例中，R 2B係不存在。
在一些實施例中，R 3A係氫。在一些實施例中，R 3B係氫。在一些實施例中，R 3B係C1-C6烷基。在一些實施例中，R 3B係甲基。在一些實施例中，R 3B係不存在。
在一些實施例中，R 4係氫。在一些實施例中，R 4係甲基。在一些實施例中，R 4係視情況地經C1-C6烷基取代之3-6員雜環基。在一些實施例中，R 4係經C1-C6烷基取代之3-6員雜環基。在一些實施例中，R 4係經甲基取代之3-6員雜環基。在一些實施例中，R 4係六氫吡啶基、二氫吡啶基、吡咯啶基、氮雜環丁基、四氫哌喃基、四氫呋喃基或氧雜環丁基；其各自經C1-C6烷基取代。在一些實施例中，R 4係未經取代之3-6員雜環基。在一些實施例中，R 4係六氫吡啶基、二氫吡啶基、吡咯啶基、氮雜環丁基、四氫哌喃基、四氫呋喃基或氧雜環丁基。
在一些實施例中，R 4係視情況地經甲基取代之六氫吡啶基。在一些實施例中，R 4係視情況地經甲基取代之六氫吡𠯤基。在一些實施例中，R 4係2-六氫吡啶基。在一些實施例中，R 4係3-六氫吡啶基。在一些實施例中，R 4係4-六氫吡啶基。在一些實施例中，R 4係經甲基取代之2-六氫吡啶基。在一些實施例中，R 4係經甲基取代之3-六氫吡啶基。在一些實施例中，R 4係經甲基取代之4-六氫吡啶基。
在一些實施例中，R 4係 或 。
在一些實施例中，R 5係氫。在一些實施例中，R 5係-CO 2H。在一些實施例中，R 5係-C(=O)OCH 3。在一些實施例中，R 5係視情況地經羥基取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R 5係經羥基取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R 5係-CH 2OH。在一些實施例中，R 5係未經取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R 5係甲基。
在一些實施例中，R 5係視情況地經C1-C6烷基取代之5-6員雜芳基。在一些實施例中，R 5係經C1-C6烷基取代之5-6員雜芳基。在一些實施例中，R 5係經甲基取代之5-6員雜芳基。在一些實施例中，R 5係吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡𠯤基、㗁唑基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、異㗁唑基、異噻唑基或吡咯基；其各自經C1-C6烷基取代。在一些實施例中，R 5係未經取代之5-6員雜芳基。在一些實施例中，R 5係吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡𠯤基、㗁唑基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、異㗁唑基、異噻唑基或吡咯基。在一些實施例中，R 5係㗁唑基。在一些實施例中，R 5係視情況地經甲基取代之吡唑基。
在一些實施例中，R 5係 或 。
在一些實施例中，R 6係氫。在一些實施例中，R 6係視情況地經1-2個獨立地選自以下之取代基取代之5-6員雜芳基：R D、C1-C6烷基及視情況地經羥基取代之4-6員雜環基。在一些實施例中，R 6係經1-2個獨立地選自以下之取代基取代之5-6員雜芳基：R D、C1-C6烷基及視情況地經羥基取代之4-6員雜環基。在一些實施例中，R 6係經1-2個獨立地選自以下之取代基取代之5-6員雜芳基：R D、C1-C6烷基及經羥基取代之4-6員雜環基。在一些實施例中，R 6係未經取代之5-6員雜芳基。
在一些實施例中，R 6係經一個選自以下之取代基取代之5-6員雜芳基：R D、C1-C6烷基及視情況地經羥基取代之4-6員雜環基。在一些實施例中，R 6係經2個獨立地選自以下之取代基取代之5-6員雜芳基：R D、C1-C6烷基及視情況地經羥基取代之4-6員雜環基。
在一些實施例中，R 6係經1個R D取代之5-6員雜芳基。在一些實施例中，R 6係經1或2個經獨立選擇之C1-C6烷基取代之5-6員雜芳基。在一些實施例中，R 6係經一個C1-C6烷基取代之5-6員雜芳基。在一些實施例中，R 6係經2個經獨立選擇之C1-C6烷基取代之5-6員雜芳基。在一些實施例中，R 6係5-6員雜芳基，其經一個視情況地經羥基取代之4-6員雜環基取代。在一些實施例中，R 6係5-6員雜芳基，其經一個經羥基取代之4-6員雜環基取代。在一些實施例中，R 6係5-6員雜芳基，其經一個未經取代之4-6員雜環基取代。
在一些實施例中，R 6係5-6員雜芳基，其經一個R D及視情況地經羥基取代之4-6員雜環基取代。在一些實施例中，R 6係5-6員雜芳基，其經一個C1-C6烷基及一個R D取代。在一些實施例中，R 6係5-6員雜芳基，其經一個C1-C6烷基及一個視情況地經羥基取代之4-6員雜環基取代。
在一些實施例中，R 6之5-6員雜芳基係吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡𠯤基、㗁唑基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、異㗁唑基、異噻唑基或吡咯基。在一些實施例中，R 6之5-6員雜芳基係㗁唑基、噻唑基、咪唑基或吡唑基。在一些實施例中，R 6之5-6員雜芳基係㗁唑基。在一些實施例中，R 6之5-6員雜芳基係噻唑基。在一些實施例中，R 6之5-6員雜芳基係咪唑基。在一些實施例中，R 6之5-6員雜芳基係吡唑基。在一些實施例中，R 6之5-6員雜芳基係吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基或吡𠯤基。在一些實施例中，R 6之5-6員雜芳基係吡啶基。在一些實施例中，R 6之5-6員雜芳基係2-吡啶基。在一些實施例中，R 6之5-6員雜芳基係3-吡啶基。在一些實施例中，R 6之5-6員雜芳基係4-吡啶基。
在一些實施例中，R 6係 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施例中，R A係不存在。在一些實施例中，R A係氫。
在一些實施例中，R A係視情況地經3-6員雜環基或5-6員雜芳基取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R A係經3-6員雜環基或5-6員雜芳基取代之C1-C6烷基。
在一些實施例中，R A係經3-6員雜環基取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R A係-(CH 2)-4-6員雜環基。舉例而言，-(CH 2)-氧雜環丁基、-(CH 2)-吡咯啶基、-(CH 2)-四氫呋喃基、-(CH 2)-四氫哌喃基、-(CH 2)-六氫吡啶基、-(CH 2)-六氫吡𠯤基或-(CH 2)-嗎啉基。
在一些實施例中，R A係經5-6員雜芳基取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R A係-(CH 2)-5-6員雜芳基。舉例而言，-(CH 2)-吡啶基、-(CH 2)-嘧啶基、-(CH 2)-嗒𠯤基、-(CH 2)-吡𠯤基、-(CH 2)-㗁唑基、-(CH 2)-吡唑基、-(CH 2)-噻唑基、-(CH 2)-咪唑基、-(CH 2)-異㗁唑基、-(CH 2)-異噻唑基或-(CH 2)-吡咯基。在一些實施例中，R A係-(CH 2)-吡啶基。在一些實施例中，R A係-(CH 2)-2-吡啶基。在一些實施例中，R A係-(CH 2)-3-吡啶基。在一些實施例中，R A係-(CH 2)-4-吡啶基。
在一些實施例中，R A係 。
在一些實施例中，R A係視情況地經羥基或C1-C6烷氧基取代之C3-C6環烷基。在一些實施例中，R A係經羥基或C1-C6烷氧基取代之C3-C6環烷基。在一些實施例中，R A係經羥基取代之C3-C6環烷基。在一些實施例中，R A係經C1-C6烷氧基取代之C3-C6環烷基。
在一些實施例中，R A係未經取代之C3-C6環烷基。
在一些實施例中，R A係 、 或 。
在一些實施例中，R B係不存在。在一些實施例中，R B係氫。
在一些實施例中，R B係視情況地經3-6員雜環基或5-6員雜芳基取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R B係經3-6員雜環基或5-6員雜芳基取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R B係未經取代之C1-C6烷基。
在一些實施例中，R B係視情況地經3-6員雜環基或5-6員雜芳基取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R B係經3-6員雜環基或5-6員雜芳基取代之C1-C6烷基。
在一些實施例中，R B係經3-6員雜環基取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R B係-(CH 2)-4-6員雜環基。舉例而言，-(CH 2)-氧雜環丁基、-(CH 2)-吡咯啶基、-(CH 2)-四氫呋喃基、-(CH 2)-四氫哌喃基、-(CH 2)-六氫吡啶基、-(CH 2)-六氫吡𠯤基或-(CH 2)-嗎啉基。
在一些實施例中，R B係經5-6員雜芳基取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R B係-(CH 2)-5-6員雜芳基。舉例而言，-(CH 2)-吡啶基、-(CH 2)-嘧啶基、-(CH 2)-嗒𠯤基、-(CH 2)-吡𠯤基、-(CH 2)-㗁唑基、-(CH 2)-吡唑基、-(CH 2)-噻唑基、-(CH 2)-咪唑基、-(CH 2)-異㗁唑基、-(CH 2)-異噻唑基或-(CH 2)-吡咯基。在一些實施例中，R B係-(CH 2)-吡啶基。在一些實施例中，R B係-(CH 2)-2-吡啶基。在一些實施例中，R B係-(CH 2)-3-吡啶基。在一些實施例中，R B係-(CH 2)-4-吡啶基。
在一些實施例中，R B係視情況地經羥基或C1-C6烷氧基取代之C3-C6環烷基。
在一些實施例中，R B係經羥基或C1-C6烷氧基取代之C3-C6環烷基。在一些實施例中，R B係未經取代之C3-C6環烷基。
在一些實施例中，R B係視情況地經羥基或C1-C6烷氧基取代之C3-C6環烷基。在一些實施例中，R B係經羥基或C1-C6烷氧基取代之C3-C6環烷基。在一些實施例中，R B係經羥基取代之C3-C6環烷基。在一些實施例中，R B係經C1-C6烷氧基取代之C3-C6環烷基。
在一些實施例中，R B係未經取代之C3-C6環烷基。
在一些實施例中，R C係不存在。在一些實施例中，R C係氫。在一些實施例中，R C係甲基。
在一些實施例中，R D係 ；且R E係C1-C6烷基、苯基、5-6員雜芳基或4-6員雜環基；其中C1-C6烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-6員雜環基各自視情況地經1-2個經獨立選擇之R I取代。
在一些實施例中，R D係 ；且R E係視情況地經1-2個經獨立選擇之R I取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R D係 ；且R E係視情況地經1-2個經獨立選擇之R I取代之苯基。在一些實施例中，R D係 ；且R E係視情況地經1-2個經獨立選擇之R I取代之5-6員雜芳基。在一些實施例中，R D係 ；且R E係視情況地經1-2個經獨立選擇之R I取代之4-6員雜環基。
在一些實施例中，R D係 ；且R E係經1-2個經獨立選擇之R I取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R D係 ；且R E係經1-2個經獨立選擇之R I取代之苯基。在一些實施例中，R D係 ；且R E係經1-2個經獨立選擇之R I取代之5-6員雜芳基。在一些實施例中，R D係 ；且R E係經1-2個經獨立選擇之R I取代之4-6員雜環基。
在一些實施例中，R D係 ；且R E係經1個R I取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R D係 ；且R E係經1個R I取代之苯基。在一些實施例中，R D係 ；且R E係經取代之5-6員雜芳基。在一些實施例中，R D係 ；且R E係經1個R I取代之4-6員雜環基。
在一些實施例中，R D係 ；且R E係經2個經獨立選擇之R I取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R D係 ；且R E係經2個經獨立選擇之R I取代之苯基。在一些實施例中，R D係 ；且R E係經2個經獨立選擇之R I取代之5-6員雜芳基。在一些實施例中，R D係 ；且R E係經2個經獨立選擇之R I取代之4-6員雜環基。
在一些實施例中，R D係 ；且R E係未經取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R D係 ；且R E係未經取代之苯基。在一些實施例中，R D係 ；且R E係未經取代之5-6員雜芳基。在一些實施例中，R D係 ；且R E係未經取代之4-6員雜環基。
在一些實施例中，當R D係 時；且R E基團經1個R I取代。在一些實施例中，當R D係 時；且R E基團經2個經獨立選擇之R I取代。在一些實施例中，當R D係 時；且R E基團未經取代。
在一些實施例中，R E係吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡𠯤基、㗁唑基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、異㗁唑基、異噻唑基或吡咯基；其各自視情況地經1-2個經獨立選擇之R I取代。在一些實施例中，R E係吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡𠯤基、㗁唑基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、異㗁唑基、異噻唑基或吡咯基；其各自視情況地經1-2個經獨立選擇之R I取代。在一些實施例中，R E係㗁唑基、噻唑基、咪唑基或吡唑基；其各自視情況地經1-2個經獨立選擇之R I取代。在一些實施例中，R E係㗁唑基、噻唑基、咪唑基或吡唑基；其各自視情況地經1-2個經獨立選擇之R I取代。在一些實施例中，R E係吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基或吡𠯤基；其各自視情況地經1-2個經獨立選擇之R I取代。在一些實施例中，R E係吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基或吡𠯤基；其各自視情況地經1-2個經獨立選擇之R I取代。
在一些實施例中，R E係吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡𠯤基、㗁唑基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、異㗁唑基、異噻唑基或吡咯基；其各自經1-2個經獨立選擇之R I取代。在一些實施例中，R E係吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡𠯤基、㗁唑基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、異㗁唑基、異噻唑基或吡咯基；其各自經1-2個經獨立選擇之R I取代。在一些實施例中，R E係㗁唑基、噻唑基、咪唑基或吡唑基；其各自經1-2個經獨立選擇之R I取代。在一些實施例中，R E係㗁唑基、噻唑基、咪唑基或吡唑基；其各自經1-2個經獨立選擇之R I取代。在一些實施例中，R E係吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基或吡𠯤基；其各自經1-2個經獨立選擇之R I取代。在一些實施例中，R E係吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基或吡𠯤基；其各自視情況地經1-2個經獨立選擇之R I取代。
在一些實施例中，R E係吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡𠯤基、㗁唑基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、異㗁唑基、異噻唑基或吡咯基；其各自經1個R I取代。在一些實施例中，R E係吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡𠯤基、㗁唑基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、異㗁唑基、異噻唑基或吡咯基；其各自經1個R I取代。在一些實施例中，R E係㗁唑基、噻唑基、咪唑基或吡唑基；其各自經1個R I取代。在一些實施例中，R E係㗁唑基、噻唑基、咪唑基或吡唑基；其各自經1個R I取代。在一些實施例中，R E係吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基或吡𠯤基；其各自經1個R I取代。在一些實施例中，R E係吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基或吡𠯤基；其各自視情況地經1個R I取代。
在一些實施例中，R E係吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡𠯤基、㗁唑基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、異㗁唑基、異噻唑基或吡咯基；其各自經2個經獨立選擇之R I取代。在一些實施例中，R E係吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基、吡𠯤基、㗁唑基、吡唑基、噻唑基、咪唑基、異㗁唑基、異噻唑基或吡咯基；其各自經2個經獨立選擇之R I取代。在一些實施例中，R E係㗁唑基、噻唑基、咪唑基或吡唑基；其各自經2個經獨立選擇之R I取代。在一些實施例中，R E係㗁唑基、噻唑基、咪唑基或吡唑基；其各自經2個經獨立選擇之R I取代。在一些實施例中，R E係吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基或吡𠯤基；其各自經2個經獨立選擇之R I取代。在一些實施例中，R E係吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基或吡𠯤基；其各自視情況地經2個經獨立選擇之R I取代。
在一些實施例中，R E係未經取代之㗁唑基、噻唑基、咪唑基或吡唑基。在一些實施例中，R E係未經取代之㗁唑基、噻唑基、咪唑基或吡唑基。在一些實施例中，R E係未經取代之吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基或吡𠯤基。在一些實施例中，R E係未經取代之吡啶基、嘧啶基、嗒𠯤基或吡𠯤基。
在一些實施例中，R E係六氫吡啶基、六氫吡𠯤基、嗎啉基、吡咯啶基、氮雜環丁基、四氫哌喃基、四氫呋喃基或氧雜環丁基；其各自視情況地經1-2個經獨立選擇之R I取代。在一些實施例中，R E係視情況地經1-2個經獨立選擇之R I取代之六氫吡啶基。在一些實施例中，R E係視情況地經1-2個經獨立選擇之R I取代之2-六氫吡啶基。在一些實施例中，R E係視情況地經1-2個經獨立選擇之R I取代之3-六氫吡啶基。在一些實施例中，R E係視情況地經1-2個經獨立選擇之R I取代之4-六氫吡啶基。在一些實施例中，R E係視情況地經1-2個經獨立選擇之R I取代之四氫哌喃基。在一些實施例中，R E係視情況地經1-2個經獨立選擇之R I取代之2-四氫哌喃基。在一些實施例中，R E係視情況地經1-2個經獨立選擇之R I取代之3-四氫哌喃基。在一些實施例中，R E係視情況地經1-2個經獨立選擇之R I取代之4-四氫哌喃基。
在一些實施例中，R E係六氫吡啶基、六氫吡𠯤基、嗎啉基、吡咯啶基、氮雜環丁基、四氫哌喃基、四氫呋喃基或氧雜環丁基；其各自經1-2個經獨立選擇之R I取代。在一些實施例中，R E係經1-2個經獨立選擇之R I取代之六氫吡啶基。在一些實施例中，R E係經1-2個經獨立選擇之R I取代之2-六氫吡啶基。在一些實施例中，R E係經1-2個經獨立選擇之R I取代之3-六氫吡啶基。在一些實施例中，R E係經1-2個經獨立選擇之R I取代之4-六氫吡啶基。在一些實施例中，R E係經1-2個經獨立選擇之R I取代之四氫哌喃基。在一些實施例中，R E係經1-2個經獨立選擇之R I取代之2-四氫哌喃基。在一些實施例中，R E係經1-2個經獨立選擇之R I取代之3-四氫哌喃基。在一些實施例中，R E係經1-2個經獨立選擇之R I取代之4-四氫哌喃基。
在一些實施例中，R E係六氫吡啶基、六氫吡𠯤基、嗎啉基、吡咯啶基、氮雜環丁基、四氫哌喃基、四氫呋喃基或氧雜環丁基；其各自經1個R I取代。在一些實施例中，R E係經1個R I取代之六氫吡啶基。在一些實施例中，R E係經1個R I取代之2-六氫吡啶基。在一些實施例中，R E係經1個R I取代之3-六氫吡啶基。在一些實施例中，R E係經1個R I取代之4-六氫吡啶基。在一些實施例中，R E係經1個R I取代之四氫哌喃基。在一些實施例中，R E係經1個R I取代之2-四氫哌喃基。在一些實施例中，R E係經1個R I取代之3-四氫哌喃基。在一些實施例中，R E係經1個R I取代之4-四氫哌喃基。
在一些實施例中，R E係六氫吡啶基、六氫吡𠯤基、嗎啉基、吡咯啶基、氮雜環丁基、四氫哌喃基、四氫呋喃基或氧雜環丁基；其各自經2個經獨立選擇之R I取代。在一些實施例中，R E係經2個經獨立選擇之R I取代之六氫吡啶基。在一些實施例中，R E係經2個經獨立選擇之R I取代之2-六氫吡啶基。在一些實施例中，R E係經2個經獨立選擇之R I取代之3-六氫吡啶基。在一些實施例中，R E係經2個經獨立選擇之R I取代之4-六氫吡啶基。在一些實施例中，R E係經2個經獨立選擇之R I取代之四氫哌喃基。在一些實施例中，R E係經2個經獨立選擇之R I取代之2-四氫哌喃基。在一些實施例中，R E係經1-2個經獨立選擇之R I取代之3-四氫哌喃基。在一些實施例中，R E係經1-2個經獨立選擇之R I取代之4-四氫哌喃基。
在一些實施例中，R E係未經取代之六氫吡啶基、六氫吡𠯤基、嗎啉基、吡咯啶基、氮雜環丁基、四氫哌喃基、四氫呋喃基或氧雜環丁基。在一些實施例中，R E係未經取代之六氫吡啶基。在一些實施例中，R E係未經取代之2-六氫吡啶基。在一些實施例中，R E係未經取代之3-六氫吡啶基。在一些實施例中，R E係未經取代之4-六氫吡啶基。在一些實施例中，R E係未經取代之四氫哌喃基。在一些實施例中，R E係未經取代之2-四氫哌喃基。在一些實施例中，R E係未經取代之3-四氫哌喃基。在一些實施例中，R E係未經取代之4-四氫哌喃基。
在一些實施例中，R D係 或 。
在一些實施例中，每一R F及R G獨立地選自氫及C1-C6烷基。在一些實施例中，R F及R G中之一者係氫且R F及R G中之另一者係C1-C6烷基。在一些實施例中，R F及R G中之一者係氫且R F及R G中之另一者係甲基。在一些實施例中，R F及R G皆係氫。在一些實施例中，R F及R G皆係C1-C6烷基。在一些實施例中，R F及R G皆係甲基。
在一些實施例中，R F及R G與其所連接之氮原子一起形成視情況地經C1-C6烷基取代之4-6員雜環基。在一些實施例中，R F及R G與其所連接之氮原子一起形成經C1-C6烷基取代之4-6員雜環基。在一些實施例中，R F及R G與其所連接之氮原子一起形成經甲基取代之4-6員雜環基。在一些實施例中，R F及R G與其所連接之氮原子一起形成未經取代之4-6員雜環基。
在一些實施例中，R F及R G與其所連接之氮原子一起形成 或 。
在一些實施例中，R H係氫。在一些實施例中，R H係C1-C6烷基。在一些實施例中，R H係C1-C3烷基。在一些實施例中，R H係甲基。
在一些實施例中，R I係C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、羥基、氰基或三氟甲基。在一些實施例中，R I係C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵素、羥基、氰基或三氟甲基。在一些實施例中，R I係甲基、甲氧基、氟、氯、羥基、氰基或三氟甲基。
在一些實施例中，R I係C1-C6烷基。在一些實施例中，R I係C1-C3烷基。在一些實施例中，R I係甲基。在一些實施例中，R I係C1-C6烷氧基。在一些實施例中，R I係C1-C3烷氧基。在一些實施例中，R I係甲氧基。在一些實施例中，R I係鹵素。在一些實施例中，R I係氟或氯。在一些實施例中，R I係氟。在一些實施例中，R I係氯。在一些實施例中，R I係羥基。在一些實施例中，R I係氰基。在一些實施例中，R I係三氟甲基。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(I-A)之結構： (I-A) 或其醫藥學上可接受之鹽。R 1A、R 2A、R C、X 4、X 5、X 6及X 7之定義如式(I)中所述。在一些實施例中，X 4、X 5、X 6及X 7中之一者係氮原子。在一些實施例中，X 4、X 5、X 6及X 7中之兩者係氮原子。在一些實施例中，X 4、X 5、X 6及X 7中之每一者係碳(例如CR 4及諸如此類)。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(I-B)之結構： (I-B) 或其醫藥學上可接受之鹽。R 1A、R 2A、R C、R 5及R 6之定義如式(I)中所述。在一些實施例中，R 5及R 6中之一者係氫，且R 5及R 6中之另一者不為氫。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(I-C)之結構： (I-C) 或其醫藥學上可接受之鹽。R 1A、R 2A、R C及R 6之定義如式(I)中所述。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(I-D)之結構： (I-D) 或其醫藥學上可接受之鹽。R 1A、R 2A、R C及R 5之定義如式(I)中所述。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(I-E)之結構： (I-E) 或其醫藥學上可接受之鹽。R 1A、R 2A、R C、R 4及R 6之定義如式(I)中所述。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(I-F)之結構： (I-F) 或其醫藥學上可接受之鹽。R 1A、R 2A及R C之定義如式(I)中所述。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(I-G)之結構： (I-G) 或其醫藥學上可接受之鹽。R 1A、R 2A及R C之定義如式(I)中所述。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(I-H)之結構： (I-H) 或其醫藥學上可接受之鹽。R 1A、R 2A及R C之定義如式(I)中所述。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(I-I)之結構： (I-I) 或其醫藥學上可接受之鹽。R A、R 2A、R 5及R 6之定義如式(I)中所述。在一些實施例中，R 5及R 6中之一者係氫，且R 5及R 6中之另一者不為氫。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(I-J)之結構： (I-J) 或其醫藥學上可接受之鹽。R 2A、R 5及R 6之定義如式(I)中所述。在一些實施例中，R 5及R 6中之一者係氫，且R 5及R 6中之另一者不為氫。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(I-K)之結構： (I-K) 或其醫藥學上可接受之鹽。R 2A、R 3A、R 5及R 6之定義如式(I)中所述。在一些實施例中，R 5及R 6中之一者係氫，且R 5及R 6中之另一者不為氫。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(I-L)之結構： (I-L) 或其醫藥學上可接受之鹽。R 2A、R 5及R 6之定義如式(I)中所述。在一些實施例中，R 5及R 6中之一者係氫，且R 5及R 6中之另一者不為氫。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(I-M)之結構： (I-M) 或其醫藥學上可接受之鹽。R 2A、R 5及R 6之定義如式(I)中所述。在一些實施例中，R 5及R 6中之一者係氫，且R 5及R 6中之另一者不為氫。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(I-N)之結構： (I-N) 或其醫藥學上可接受之鹽。R C、R 5及R 6之定義如式(I)中所述。在一些實施例中，R 5及R 6中之一者係氫，且R 5及R 6中之另一者不為氫。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(I-O)之結構： (I-O) 或其醫藥學上可接受之鹽。R A、R 5及R 6之定義如式(I)中所述。在一些實施例中，R 5及R 6中之一者係氫，且R 5及R 6中之另一者不為氫。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(I-P)之結構： (I-P) 或其醫藥學上可接受之鹽。R 5及R 6之定義如式(I)中所述。在一些實施例中，R 5及R 6中之一者係氫，且R 5及R 6中之另一者不為氫。
在一些實施例中，式(I)化合物具有式(I-Q)之結構： (I-Q) 或其醫藥學上可接受之鹽。R 5及R 6之定義如式(I)中所述。在一些實施例中，R 5及R 6中之一者係氫，且R 5及R 6中之另一者不為氫。在一些實施例中，式(I-Q)中之虛線係單鍵。在一些實施例中，式(I-Q)中之虛線係雙鍵。
在一些實施例中，式(I)化合物選自表1中之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 表1：例示性式(I)化合物
化合物編號 結構
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14
15
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27
28
29
30
31
32
33
34
35
36
37
38
39
40
41
42
43
44
45
46
47
48
49
50
51
52
53
54
55
56
57
58
59
60
61
62
63
64
65
66
67
68
69
70
71
72
73
74
75
76
77
78
79
80
81
82
83
84
85
86
87
88
89
95
式 (II) 化合物
此部分中所用之取代基(例如R 1、R 2及諸如此類)僅指式(II)中之基團。
一些實施例提供式(II-O)化合物： (II-O) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 每條虛線表示單鍵或雙鍵； 環A及環B係芳族； 環W係9員雜芳基、9員雜環基或9員環烷基； 每一R X獨立地選自鹵素、氰基、羥基、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6鹵烷氧基、視情況地經C1-C6烷基或鹵素取代之3-6員雜環基、及C3-C6環烷基； X 1係CH、S、N或NR A； X 2係N、CH或CR 2； X 3係N、NR B、O、CR 3或CH； X 4係CH或N； R 2係苄基或 ； R 3係C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6鹵烷氧基； R A係C1-C6烷基或C3-C6環烷基； R B係氫、C1-C6烷基或C3-C6環烷基； R C係視情況地經C1-C6烷基、鹵素或羥基取代之3-6員雜環基； m係0、1或2；且 n係0或1。
一些實施例提供式(II)化合物： (II) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 每條虛線表示單鍵或雙鍵； 環A及環B係芳族； 環W係9員雜芳基、9員雜環基或9員環烷基； 每一R X獨立地選自C1-C6烷基、視情況地經C1-C6烷基取代之3-6員雜環基、及C3-C6環烷基； X 1係CH、S、N或NR A； X 2係N、CH或CR 2； X 3係N、NR B、O、CR 3或CH； X 4係CH或N； R 2係苄基或 ； R 3係C1-C6烷基； R A係C1-C6烷基或C3-C6環烷基； R B係氫或C3-C6環烷基； R C係視情況地經C1-C6烷基取代之3-6員雜環基； m係0、1或2；且 n係0或1。
在一些實施例中，X 1與X 2之間的虛線表示單鍵且X 2與X 3之間的虛線表示雙鍵。
在一些實施例中，X 1與X 2之間的虛線表示雙鍵且X 2與X 3之間的虛線表示單鍵。
在一些實施例中，環W係9員雜芳基。在一些實施例中，環W係吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮基、吲唑基或咪唑并[1,2-a]吡𠯤。
在一些實施例中，環W係 、 、 、 、 、 、 或 。
在一些實施例中，環W係9員雜環基。在一些實施例中，環W係亞甲基二氧基苯基。在一些實施例中，環W係 。
在一些實施例中，環W係9員環烷基。
在一些實施例中，m係0。在一些實施例中，m係1。在一些實施例中，m係2。
在一些實施例中，至少一個R X係C1-C6烷基。在一些實施例中，至少一個R X係甲基。
在一些實施例中，至少一個R X係視情況地經C1-C6烷基取代之3-6員雜環基。在一些實施例中，至少一個R X係經C1-C6烷基取代之3-6員雜環基。在一些實施例中，至少一個R X係經甲基取代之3-6員雜環基。在一些實施例中，至少一個R X係經乙基取代之3-6員雜環基。在一些實施例中，至少一個R X係經異丁基取代之3-6員雜環基。在一些實施例中，至少一個R X係未經取代之3-6員雜環基。
在一些實施例中，R X雜芳基係5-6員雜芳基。在一些實施例中，R X雜芳基係5員雜芳基。在一些實施例中，R X雜芳基係6員雜芳基。在一些實施例中，R X雜芳基係吡啶酮基。
在一些實施例中，至少一個R X係C3-C6環烷基。在一些實施例中，至少一個R X係C3-C5環烷基。在一些實施例中，至少一個R X係C3-C4環烷基。在一些實施例中，至少一個R X係環丁基。
在一些實施例中，X 1係CH。在一些實施例中，X 1係S。在一些實施例中，X 1係N。在一些實施例中，X 1係NR A。
在一些實施例中，R A係C1-C6烷基。在一些實施例中，R A係C1-C3烷基。在一些實施例中，R A係甲基。在一些實施例中，R A係乙基。在一些實施例中，R A係異丙基。
在一些實施例中，R A係C3-C6環烷基。在一些實施例中，R A係C3-C4環烷基。在一些實施例中，R A係環丙基。在一些實施例中，R A係環丁基。
在一些實施例中，X 2係N。在一些實施例中，X 2係CH。在一些實施例中，X 2係CR 2。
在一些實施例中，R 2係苄基。在一些實施例中，R 2係 。
在一些實施例中，n係0。在一些實施例中，n係1。
在一些實施例中，R C係視情況地經C1-C6烷基取代之3-6員雜環基。在一些實施例中，R C係經C1-C6烷基取代之3-6員雜環基。在一些實施例中，R C係經甲基取代之3-6員雜環基。在一些實施例中，R C係經異丁基取代之3-6員雜環基。在一些實施例中，R C係未經取代之3-6員雜環基。在一些實施例中，R C雜環基係六氫吡啶基。在一些實施例中，R C雜環基係1-六氫吡啶基。
在一些實施例中，X 3係N。在一些實施例中，X 3係NR B。
在一些實施例中，R B係氫。在一些實施例中，R B係C3-C6環烷基。在一些實施例中，R B係C3-C4環烷基。在一些實施例中，R B係環丙基。在一些實施例中，R B係環丁基。
在一些實施例中，X 3係O。在一些實施例中，X 3係CH。在一些實施例中，X 3係CR 3。
在一些實施例中，R 3係C1-C6烷基。在一些實施例中，R 3係甲基。
在一些實施例中，X 4係CH。在一些實施例中，X 4係N。
在一些實施例中，化合物係式(II-A)化合物： (II-A) 其中： X 1、X 2、X 3及X 4係如請求項1中所定義； 環C係芳族； X 5係CH、CR 5或N； X 6係CH或N； X 7係N或C； X 8係N、O、CH或NR D； X 9係CH、NH、N、O或S； X 10係CH、CH 2、C(=O)或N； X 11係CH或N； R 5係視情況地經C1-C6烷基取代之3-6員雜環基；且 R D係C1-C6烷基或C3-C6環烷基。
在一些實施例中，化合物係式(II-A-i)化合物： (II-A-i)。
在一些實施例中，化合物係式(II-A-ii)化合物： (II-A-ii)。
在一些實施例中，化合物係式(II-A-iii)化合物： (II-A-iii)。
在一些實施例中，化合物係式(I-A-iv)化合物： (II-A-iv)。
在一些實施例中，X 1與X 2之間的虛線表示單鍵且X 2與X 3之間的虛線表示雙鍵。
在一些實施例中，X 1與X 2之間的虛線表示雙鍵且X 2與X 3之間的虛線表示單鍵。
在一些實施例中，X 1係CH。
在一些實施例中，X 5係N。在一些實施例中，X 5係CH。在一些實施例中，X 5係CR 5。
在一些實施例中，R 5係視情況地經C1-C6烷基取代之3-6員雜環基。在一些實施例中，R 5係經C1-C6烷基取代之3-6員雜環基。在一些實施例中，R 5係經甲基取代之3-6員雜環基。在一些實施例中，R 5係經乙基取代之3-6員雜環基。在一些實施例中，R 5係經異丁基取代之3-6員雜環基。在一些實施例中，R 5係未經取代之3-6員雜環基。
在一些實施例中，R 5雜芳基係5-6員雜芳基。在一些實施例中，R 5雜芳基係5員雜芳基。在一些實施例中，R 5雜芳基係6員雜芳基。在一些實施例中，R 5雜芳基係吡啶酮基。
在一些實施例中，X 6係CH。在一些實施例中，X 6係N。
在一些實施例中，X 7係N。在一些實施例中，X 7係C。
在一些實施例中，X 8係N。在一些實施例中，X 8係O。在一些實施例中，X 8係CH。在一些實施例中，X 8係NR D。
在一些實施例中，R D係C1-C6烷基。在一些實施例中，R D係甲基。在一些實施例中，R D係C3-C6環烷基。在一些實施例中，R D係C3-C5環烷基。在一些實施例中，R D係C3-C4環烷基。在一些實施例中，R D係環丁基。
在一些實施例中，X 9係CH。在一些實施例中，X 9係NH。在一些實施例中，X 9係N。在一些實施例中，X 9係O。在一些實施例中，X 9係S。
在一些實施例中，X 10係CH。在一些實施例中，X 10係CH 2。在一些實施例中，X 10係C(=O)。在一些實施例中，X 10係N。
在一些實施例中，X 11係CH。在一些實施例中，X 11係N。
在一些實施例中，式(II)化合物選自表2中之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 表2：例示性式(II)化合物
化合物編號 結構
1
2
3
4
5
6
7
8
9
式 (III) 化合物
此部分中所用之取代基(例如R 1、R 2及諸如此類)僅指式(III)中之基團。
一些實施例提供式(III)化合物： (III) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 每條虛線表示單鍵或雙鍵； 環A及環B係芳族； 環C係芳族或部分飽和的； X 1係C或N； X 2係CH、O或S； X 3係CH或N； X 4係C或N； X 5係CH、C(=O)、O、S、NH或NR A； X 6係CH、N或O； X 7係CH、CR 7、CH 2、CR BR C或N； R 1係氫或-XR D； R 2係氫、視情況地經C1-C6鹵烷基取代之-NHC(=O)-3-6員雜環基，或與用*表示之鍵連結； R 7係C1-C6烷基，其視情況地經視情況地經C(=O)OH取代之3-6員雜環基取代； R A係-(3-6員雜環基) m-(C1-C6烷基) n； R B及R C獨立地係氫或C1-C6烷基； X係伸乙炔基、-NHC(=O)-或-NHC(=O)OCH 2-； R D係視情況地經C1-C6烷基取代之3-6員雜環基、視情況地經C1-C6烷基取代之5-6員雜芳基、或視情況地經C1-C6烷基取代之C6-C10芳基； m係0或1；且 n係0、1或2； 條件係當n係2時，m係1。
在一些實施例中，R 1係氫。
在一些實施例中，R 1係-XR D。
在一些實施例中，X係伸乙炔基。在一些實施例中，X係-NHC(=O)-。在一些實施例中，X係-NHC(=O)OCH 2-。
在一些實施例中，R D係視情況地經C1-C6烷基取代之3-6員雜環基。在一些實施例中，R D係經C1-C6烷基取代之3-6員雜環基。在一些實施例中，R D係視情況地經甲基取代之3-6員雜環基。在一些實施例中，R D係經甲基取代之3-6員雜環基。在一些實施例中，R D係未經取代之3-6員雜環基。在一些實施例中，R D3-6員雜環基係5-6員雜環基。在一些實施例中，R D3-6員雜環基係六氫吡啶基。
在一些實施例中，R D係視情況地經C1-C6烷基取代之5-6員雜芳基。在一些實施例中，R D係經C1-C6烷基取代之5-6員雜芳基。在一些實施例中，R D係視情況地經甲基取代之5-6員雜芳基。在一些實施例中，R D係經甲基取代之5-6員雜芳基。在一些實施例中，R D係未經取代之5-6員雜芳基。在一些實施例中，R D5-6員雜芳基係6員雜芳基。在一些實施例中，R D5-6員雜芳基係吡啶酮基。
在一些實施例中，R D係視情況地經C1-C6烷基取代之C6-C10芳基。在一些實施例中，R D係經C1-C6烷基取代之C6-C10芳基。在一些實施例中，R D係視情況地經甲基取代之C6-C10芳基。在一些實施例中，R D係經甲基取代之C6-C10芳基。在一些實施例中，R D係未經取代之C6-C10芳基。在一些實施例中，R DC6-C10芳基係苯基。
在一些實施例中，R 2係氫。在一些實施例中，R 2係視情況地經C1-C6鹵烷基取代之-NHC(=O)-3-6員雜環基。在一些實施例中，R 2係視情況地經氟乙基取代之-NHC(=O)-3-6員雜環基。在一些實施例中，R 2係經C1-C6鹵烷基取代之-NHC(=O)-3-6員雜環基。在一些實施例中，R 2係經氟乙基取代之-NHC(=O)-3-6員雜環基。在一些實施例中，R 2係未經取代之-NHC(=O)-3-6員雜環基。在一些實施例中，R 2-NHC(=O)-3-6員雜環基係-NHC(=O)-六氫吡啶基。在一些實施例中，R 2與用*表示之鍵連結。
在一些實施例中，環A連接至環B之X 3及X 4之鄰位之位置。在一些實施例中，環A連接至環B之R 2之鄰位以及X 3及X 4之間位之位置。
在一些實施例中，X 1係C。在一些實施例中，X 1係N。
在一些實施例中，X 2係CH。在一些實施例中，X 2係O。在一些實施例中，X 2係S。
在一些實施例中，X 3係CH。在一些實施例中，X 3CH經環A取代。在一些實施例中，X 3係N。
在一些實施例中，X 4係C。在一些實施例中，X 4係N。在一些實施例中，X 5係CH。
在一些實施例中，X 5CH經環A取代。在一些實施例中，X 5係C(=O)。在一些實施例中，X 5係O。在一些實施例中，X 5係S。在一些實施例中，X 5係NH。在一些實施例中，X 5係NR A。
在一些實施例中，R A係-(3-6員雜環基) m-(C1-C6烷基) n。在一些實施例中，R A係-(3-6員雜環基) m-(甲基) n。在一些實施例中，R A係-(5-6員雜環基) m-(甲基) n。在一些實施例中，R A係-(六氫吡啶基) m-(甲基) n。
在一些實施例中，m係0。在一些實施例中，m係1。
在一些實施例中，n係0。在一些實施例中，n係1。
在一些實施例中，n係2且m係1。
在一些實施例中，X 6係CH。在一些實施例中，X 6CH經環A取代。在一些實施例中，X 6係N。在一些實施例中，X 6係O。
在一些實施例中，X 7係CH。在一些實施例中，X 7CH經環A取代。在一些實施例中，X 7係CR 7。
在一些實施例中，R 7係C1-C6烷基，其視情況地經視情況地經C(=O)OH取代之3-6員雜環基取代。在一些實施例中，R 7係C1-C6烷基，其視情況地經C(=O)OH取代之3-6員雜環基取代。在一些實施例中，R 7係C1-C6烷基，其經視情況地經C(=O)OH取代之3-6員雜環基取代。在一些實施例中，R 7係C1-C6烷基，其經C(=O)OH取代之3-6員雜環基取代。在一些實施例中，R 7係C1-C6烷基，其經未經取代之3-6員雜環基取代。在一些實施例中，R 73-6員雜環基係5-6員雜環基。在一些實施例中，R 73-6員雜環基係吡咯啶基。
在一些實施例中，R 7係未經取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R 7C1-C6烷基係甲基。在一些實施例中，X 7係CH 2。
在一些實施例中，X 7係CR BR C。在一些實施例中，R B及R C係氫。
在一些實施例中，R B係C1-C6烷基且R C係氫。在一些實施例中，R B係甲基且R C係氫。在一些實施例中，R B係氫且R C係C1-C6烷基。在一些實施例中，R B係氫且R C係甲基。在一些實施例中，R B及R C係經獨立選擇之C1-C6烷基。在一些實施例中，R B及R C係甲基。
在一些實施例中，X 7係N。
在一些實施例中，環A係 ，其中由波形線穿過之鍵聯結至環B或環C。
在一些實施例中，環A係 ，其中由波形線穿過之鍵聯結至環B或環C。
在一些實施例中，環A係 ，其中由波形線穿過之鍵聯結至環B或環C。
在一些實施例中，環B及環C合起來係 ，其中由波形線穿過之鍵聯結至環A。
在一些實施例中，環B及環C合起來係 ，其中由波形線穿過之鍵聯結至環A。
在一些實施例中，環B及環C合起來係 ，其中由波形線穿過之鍵聯結至環A。
在一些實施例中，環B及環C合起來係 ，其中由波形線穿過之鍵聯結至環A。
在一些實施例中，環B及環C合起來係 ，其中由波形線穿過之鍵聯結至環A。
在一些實施例中，環B及環C合起來係 ，其中由波形線穿過之鍵聯結至環A。
在一些實施例中，環B及環C合起來係 ，其中由波形線穿過之鍵聯結至環A。
在一些實施例中，環B及環C合起來係 ，其中由波形線穿過之鍵聯結至環A。
在一些實施例中，環B及環C合起來係 ，其中由波形線穿過之鍵聯結至環A。
在一些實施例中，式(III)化合物係式(III-A)化合物： (III-A)。
在一些實施例中，式(III)化合物係式(III-B)化合物： (III-B)。
在一些實施例中，式(III)化合物係式(III-C)化合物： (III-C)。
在一些實施例中，式(III)化合物係式(III-D)化合物： (III-D)。
在一些實施例中，式(III)化合物係式(III-E)化合物： (III-E)。
在一些實施例中，式(III)化合物係式(III-F)化合物： (III-F)。
在一些實施例中，式(III)化合物選自表3中之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 表3：例示性式(III)化合物
化合物編號 結構
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
式 (IV) 化合物
此部分中所用之取代基(例如R 1、R 2及諸如此類)僅指式(IV)中之基團。
一些實施例提供式(IV)化合物： (IV) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A係包含2-5個氮原子之12-14員稠合三環雜環基或包含2-5個氮原子之12-14員稠合三環雜芳基； R 1係氰基、C1-C6烷基、-NHC(=O)(C1-C6伸烷基) nR A、視情況地經1-2個獨立地選自鹵素、羥基及C1-C6烷氧基之取代基取代之-Q-苯基；視情況地經羥基取代之C3-C6環烷基、-(C1-C6伸烷基) p-5-10員雜芳基或5-10員雜環基； R 2係氫、氰基、C1-C6烷基、-C(=O)-C1-C6烷基、-(SO 2)C1-C6烷基、-CO 2R B、視情況地經-NR CR D取代之C1-C6烷氧基； R A係視情況地經C1-C6烷基取代之4-6員雜環基、或視情況地經C1-C6烷氧基或C1-C6烷基取代之5-10員雜芳基； R B、R C及R D獨立地係氫或C1-C6烷基； Q係鍵或O； m係0或1； n係0或1；且 p係0或1。
在一些實施例中，R 1係氰基。
在一些實施例中，R 1係C1-C6烷基。在一些實施例中，R 1係甲基。
在一些實施例中，R 1係-NHC(=O)(C1-C6伸烷基) nR A。在一些實施例中，R 1係-NHC(=O)(C1-C4伸烷基) nR A。在一些實施例中，R 1係-NHC(=O)(C1-C2伸烷基) nR A。
在一些實施例中，R A係視情況地經C1-C6烷基取代之4-6員雜環基。在一些實施例中，R A係氧雜環丁基、氮雜環丁基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、咪唑啶基、六氫吡啶基、六氫吡𠯤基或嗎啉基；其各自視情況地經C1-C6烷基取代。在一些實施例中，R A係經C1-C6烷基取代之4-6員雜環基。在一些實施例中，R A係未經取代之4-6員雜環基。
在一些實施例中，R A係視情況地經C1-C6烷氧基或C1-C6烷基取代之5-10員雜芳基。在一些實施例中，R A係經C1-C6烷氧基取代之5-10員雜芳基。在一些實施例中，R A係經C1-C6烷基取代之5-10員雜芳基。在一些實施例中，R A係視情況地經C1-C6烷氧基或C1-C6烷基取代之5-6員雜芳基。在一些實施例中，R A係吡咯基、咪唑基、㗁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基或吡𠯤基；其各自視情況地經C1-C6烷氧基或C1-C6烷基取代。
在一些實施例中，R A係經C1-C6烷氧基取代之5-6員雜芳基。在一些實施例中，R A係經C1-C6烷基取代之5-6員雜芳基。在一些實施例中，R A係未經取代之5-6員雜芳基。
在一些實施例中，n係0。在一些實施例中，n係1。
在一些實施例中，R 1係視情況地經1-2個獨立地選自鹵素、羥基及C1-C6烷氧基之取代基取代之-Q-苯基。在一些實施例中，R 1係經1-2個獨立地選自鹵素、羥基及C1-C6烷氧基之取代基取代之-Q-苯基。在一些實施例中，R 1係經一或兩個經獨立選擇之鹵素取代之-Q-苯基。在一些實施例中，R 1係經一個鹵素取代之-Q-苯基。在一些實施例中，R 1係經一個羥基取代之-Q-苯基。在一些實施例中，R 1係經一或兩個經獨立選擇之C1-C6烷氧基取代之-Q-苯基。在一些實施例中，R 1係經一個C1-C6烷氧基取代之-Q-苯基。在一些實施例中，R 1係經一個鹵素及一個C1-C6烷氧基取代之-Q-苯基。在一些實施例中，R 1係未經取代之-Q-苯基。在一些實施例中，Q係鍵。在一些實施例中，Q係O。
在一些實施例中，R 1係視情況地經羥基取代之C3-C6環烷基。在一些實施例中，R 1係經羥基取代之C3-C6環烷基。在一些實施例中，R 1係未經取代之C3-C6環烷基。
在一些實施例中，R 1係-(C1-C6伸烷基) p-5-10員雜芳基。在一些實施例中，R 1係-(C1-C6伸烷基) p-5-6員雜芳基。在一些實施例中，R 1係-(C1-C6伸烷基) p-吡咯基、-(C1-C6伸烷基) p-咪唑基、-(C1-C6伸烷基) p-㗁唑基、-(C1-C6伸烷基) p-噻唑基、-(C1-C6伸烷基) p-吡啶基、-(C1-C6伸烷基) p-嘧啶基或-(C1-C6伸烷基) p-吡𠯤基。在一些實施例中，R 1係-(C1-C2伸烷基) p-5-6員雜芳基。在一些實施例中，R 1係-(C1-C2伸烷基) p-吡咯基、-(C1-C2伸烷基) p-咪唑基、-(C1-C2伸烷基) p-㗁唑基、-(C1-C2伸烷基) p-噻唑基、-(C1-C2伸烷基) p-吡啶基、-(C1-C2伸烷基) p-嘧啶基或-(C1-C2伸烷基) p-吡𠯤基。
在一些實施例中，p係0。在一些實施例中，p係1。
在一些實施例中，R 1係5-10員雜環基。在一些實施例中，R 1係5-6員雜環基。在一些實施例中，R 1係四氫哌喃或二氫哌喃。在一些實施例中，R 1係稠合二環9-10員雜環基。在一些實施例中，R 1係[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-b]吡啶、苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯、2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶、2,3-二氫苯并呋喃或2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶。
在一些實施例中，R 2係氫。在一些實施例中，R 2係氰基。在一些實施例中，R 2係C1-C6烷基。在一些實施例中，R 2係甲基。
在一些實施例中，R 2係-C(=O)-C1-C6烷基。在一些實施例中，R 2係-C(=O)CH 3。
在一些實施例中，R 2係-(SO 2)C1-C6烷基。在一些實施例中，R 2係-(SO 2)CH 3。
在一些實施例中，R 2係-CO 2R B。
在一些實施例中，R B係C1-C6烷基。在一些實施例中，R 2係-CO 2CH 3。在一些實施例中，R B係氫。
在一些實施例中，R 2係視情況地經-NR CR D取代之C1-C6烷氧基。在一些實施例中，R 2係經-NR CR D取代之C1-C6烷氧基。在一些實施例中，R 2係經-NR CR D取代之乙氧基。在一些實施例中，R 2係未經取代之C1-C6烷氧基。在一些實施例中，R 2係甲氧基。
在一些實施例中，R C係C1-C6烷基。在一些實施例中，R C係甲基。在一些實施例中，R C係氫。在一些實施例中，R D係C1-C6烷基。在一些實施例中，R D係甲基。在一些實施例中，R D係氫。在一些實施例中，R C及R D係相同的。在一些實施例中，R C及R D係不同的。在一些實施例中，R C及R D各自係氫。在一些實施例中，R C及R D各自係甲基。在一些實施例中，R C及R D中之一者係氫且R C及R D中之另一者係C1-C6烷基。
在一些實施例中，m係1。在一些實施例中，m係0。
在一些實施例中，環A係包含2-4個氮原子之12-14員稠合三環雜環基。
在一些實施例中，環A係包含2-3個氮原子之12-14員稠合三環雜環基。
在一些實施例中，環A係包含2個氮原子之12-14員稠合三環雜環基。
在一些實施例中，環A係包含一個全碳5-6員環之12-14員稠合三環雜環基。
在一些實施例中，環A係進一步包含一個氧原子之12-14員稠合三環雜環基。
在一些實施例中，環A係包含2-4個氮原子之12-14員稠合三環雜芳基。
在一些實施例中，環A係包含2-3個氮原子之12-14員稠合三環雜芳基。
在一些實施例中，環A係包含2個氮原子之12-14員稠合三環雜芳基。
在一些實施例中，環A係包含一個全碳6員環之12-14員稠合三環雜芳基。
在一些實施例中，環A係6H-異色烯并[3,4-d]嘧啶、5,7-二氫-2H-咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]㗁唑-2,6(3H)-二酮、5,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6(1H)-酮、㗁唑并[4,5-g]異喹啉-2(1H)-酮、1,7-二氫-6H-㗁唑并[5,4-f]吲唑-6-酮、6,7,8,9-四氫-3H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶、苯并[c][2,6]萘啶、1,3,4,5-四氫苯并[c][1,7]萘啶-6(2H)-酮、3H-吡唑并[3,4-c]喹啉酮、2,3,4,7-四氫-1H-吡咯并[2,3-c][2,6]萘啶或吡咯并[1,2-a]喹喏啉-4(5H)-酮。
在一些實施例中，環A係6H-異色烯并[3,4-d]嘧啶。在一些實施例中，環A係5,7-二氫-2H-咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]㗁唑-2,6(3H)-二酮。在一些實施例中，環A係5,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6(1H)-酮。在一些實施例中，環A係㗁唑并[4,5-g]異喹啉-2(1H)-酮。在一些實施例中，環A係1,7-二氫-6H-㗁唑并[5,4-f]吲唑-6-酮。在一些實施例中，環A係6,7,8,9-四氫-3H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶。在一些實施例中，環A係苯并[c][2,6]萘啶。在一些實施例中，環A係1,3,4,5-四氫苯并[c][1,7]萘啶-6(2H)-酮。在一些實施例中，環A係3H-吡唑并[3,4-c]喹啉酮。在一些實施例中，環A係2,3,4,7-四氫-1H-吡咯并[2,3-c][2,6]萘啶。在一些實施例中，環A係吡咯并[1,2-a]喹喏啉-4(5H)-酮。
在一些實施例中，環A係 。在一些實施例中，環A係 。在一些實施例中，環A係 。在一些實施例中，環A係 。在一些實施例中，環A係 。
在一些實施例中，環A係 。在一些實施例中，環A係 。在一些實施例中，環A係 。在一些實施例中，環A係 。在一些實施例中，環A係 。在一些實施例中，環A係 。
在一些實施例中，式(IV)化合物選自表4中之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 表4：例示性式(IV)化合物
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醫藥組合物及投與 概述
在一些實施例中，本文所述之化合物(例如式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)化合物及前述任一者之醫藥學上可接受之鹽)係作為醫藥組合物投與，該醫藥組合物包括化學化合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽係式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽係式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽係式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物可與如本文所述之一或多種習用醫藥賦形劑組合投與。可製備含有介於0.005%至100%範圍內之如本文所述化學實體之劑量形式或組合物，剩餘部分係由一或多種醫藥學上可接受之賦形劑構成。預期組合物可含有0.001%-100%之本文所提供化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)，例如0.1%-95%、75%-85%或20%-80%。熟習此項技術者已知或將明瞭製備該等劑量形式之實際方法；例如參見 Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第22版(Pharmaceutical Press, London, UK. 2012)。 投與途徑及組合物組分
在一些實施例中，本文所述之化合物或其醫藥組合物可藉由任何接受之投與途徑投與有需要之個體。可接受之投與途徑包括(但不限於)頰側、硬膜外、大腦內、硬膜內、髓內、腦膜內、肌內、脊椎內、血管內、靜脈內、鼻、口服、非經腸、硬膜周圍、呼吸(吸入)、皮下、舌下、黏膜下、局部、經真皮及經黏膜。在某些實施例中，較佳投與途徑係非經腸。在某些實施例中，較佳投與途徑係口服。
組合物可經調配用於非經腸投與，例如經調配用於經由靜脈內、肌內或皮下途徑注射。通常，該等組合物可製備為可注射物，呈液體溶液或懸浮液形式；亦可製備適用於在注射之前在添加液體後製備溶液或懸浮液之固體形式；且該等製劑亦可經乳化。根據本揭示案，該等調配物之製備將為熟習此項技術者已知。
適於可注射用途之醫藥形式包括無菌水溶液或分散液；包括芝麻油、花生油或丙二醇水溶液之調配物；以及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。在所有情形下，該形式必須係無菌的且必須流化至可容易注射其之程度。其在製造及儲存條件下亦應係穩定的且必須防止微生物(例如細菌及真菌)之污染作用。
載劑亦可為含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇及諸如此類)、其適宜混合物及植物油之溶劑或分散介質。可例如藉由使用包衣(例如卵磷脂)、在分散液之情形下藉由維持所需粒徑及藉由使用表面活性劑來維持適當流動性。可藉由多種抗細菌及抗真菌劑(例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞及諸如此類)來防止微生物之作用。在許多情形下，較佳應包括等滲劑，例如糖或氯化鈉。可注射組合物之延長吸收可藉由在組合物中使用延遲吸收劑(例如單硬脂酸鋁及明膠)來達成。
無菌可注射溶液係藉由將所需量之活性化合物與上文所列舉之多種其他成分(視需要)一起納入適當溶劑中、然後過濾滅菌來製備。通常，分散液係藉由將多種經滅菌之活性成分納入含有基礎分散介質及來自上文所列舉成分之所需其他成分之無菌媒劑中來製備。在用於製備無菌可注射溶液之無菌粉末之情形下，較佳製備方法係真空乾燥及冷凍乾燥技術，其產生活性成分加來自先前經無菌過濾溶液之任何其他期望成分的粉末。
在其他實施例中，本文所述之化合物或其醫藥組合物適於藉助口服投與(例如固體或液體劑量形式)局部遞送至消化道或GI道。
用於口服投與之固體劑量形式包括膠囊、錠劑、丸劑、粉末及顆粒。在該等固體劑量形式中，將化合物與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑、例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或以下各劑混合：a)填充劑或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸，b)黏合劑，例如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯樹膠(acacia)，c)保濕劑，例如甘油，d)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些二矽酸鹽及碳酸鈉，e)溶液阻滯劑，例如石蠟，f)吸收加速劑，例如四級銨化合物，g)潤濕劑，例如鯨蠟醇及單硬脂酸甘油酯，h)吸收劑，例如高嶺土(kaolin)及膨潤土，及i)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情形下，劑量形式亦可包含緩衝劑。亦可使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及諸如此類之賦形劑採用相似類型之固體組合物作為軟及硬填充明膠膠囊中之填充劑。
在一些實施例中，組合物將採取單位劑量形式，例如丸劑或錠劑，且因此組合物可含有以下各劑以及本文所提供之化學實體：稀釋劑，例如乳糖、蔗糖、磷酸二鈣或諸如此類；潤滑劑，例如硬脂酸鎂或諸如此類；及黏合劑，例如澱粉、阿拉伯樹膠、聚乙烯基吡咯啶、明膠、纖維素、纖維素衍生物或諸如此類。在另一固體劑量形式中，粉末、丸粒、溶液或懸浮液(例如在碳酸丙二酯、植物油、PEG、泊洛沙姆(poloxamer) 124或三酸甘油酯中)囊封於膠囊(明膠或纖維素基底膠囊)中。亦預期其中本文所提供之一或多種化學實體或其他活性劑在物理上分離之單位劑量形式；例如，含有每一藥物之顆粒之膠囊(或錠劑於膠囊中)；雙層錠劑；雙隔室凝膠帽等。亦預期腸溶包衣或延遲釋放口服劑量形式。
其他生理上可接受之化合物(即賦形劑)包括潤濕劑、乳化劑、分散劑或尤其可用於防止微生物生長或作用之防腐劑。多種防腐劑為業內所熟知且包括例如苯酚及抗壞血酸。
在某些實施例中，賦形劑係無菌的且通常不含不期望之物質。該等組合物可藉由習用熟知滅菌技術來滅菌。對於各種口服劑量形式賦形劑(例如錠劑及膠囊)，不要求無菌。USP/NF標準通常係足夠的。
眼用組合物可包括(但不限於)以下中之任一者或多者：黏稠元(viscogen)(例如羧甲基纖維素、甘油、聚乙烯基吡咯啶酮、聚乙二醇)；穩定劑(例如Pluronic (三嵌段共聚物)、環糊精)；防腐劑(例如氯化苯胺、ETDA、SofZia (硼酸、丙二醇、山梨醇及氯化鋅；Alcon Laboratories, Inc.)、Purite (穩定氧氯複合物；Allergan, Inc.))。 劑量
劑量可端視患者之需求、所治療疾患之嚴重程度及所採用之特定化合物而變化。熟習醫療技術者可確定適用於特定情況之劑量之確定。總日劑量可在一天內分成多個部分投與，或藉由提供連續遞送之方式投與。
在一些實施例中，本文所述之化合物係以下列劑量投與：約0.001 mg/kg至約500 mg/kg (例如約0.001 mg/kg至約200 mg/kg；約0.01 mg/kg至約200 mg/kg；約0.01 mg/kg至約150 mg/kg；約0.01 mg/kg至約100 mg/kg；約0.01 mg/kg至約50 mg/kg；約0.01 mg/kg至約10 mg/kg；約0.01 mg/kg至約5 mg/kg；約0.01 mg/kg至約1 mg/kg；約0.01 mg/kg至約0.5 mg/kg；約0.01 mg/kg至約0.1 mg/kg；約0.1 mg/kg至約200 mg/kg；約0.1 mg/kg至約150 mg/kg；約0.1 mg/kg至約100 mg/kg；約0.1 mg/kg至約50 mg/kg；約0.1 mg/kg至約10 mg/kg；約0.1 mg/kg至約5 mg/kg；約0.1 mg/kg至約1 mg/kg；約0.1 mg/kg至約0.5 mg/kg)。 流程
前述劑量可基於每日(例如作為單一劑量或作為兩個或更多個分開劑量)或基於非每日(例如每隔一天、每隔兩天、每隔三天、每週一次、每週兩次、每兩週一次、每月一次)投與。
在一些實施例中，本文所述化合物之投與時段持續1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。在另一實施例中，停止投與之時段持續1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。在一實施例中，將治療化合物在一段時間投與個體，其後係單獨的一段時間。在另一實施例中，在第一時段及第一時段後之第二時段投與治療化合物，在第二時段期間停止投與，其後係開始投與治療化合物之第三時段，且然後係第三時段後之停止投與之第四時段。在此實施例之一態樣中，重複治療化合物之投與時段及其後停止投與之時段，持續確定或不確定之時間段。在另一實施例中，投與時段持續1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。在另一實施例中，停止投與之時段持續1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月或更長時間。 治療方法 適應症
本揭示案提供抑制雙特異性酪胺酸磷酸化調控激酶1A (DYRK1A)之式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)化合物及前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。該等化合物可用於治療神經疾病，例如DYRK1A相關之神經疾病。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽係式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽係式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽係式(III)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，化合物或其醫藥學上可接受之鹽係式(IV)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
「神經疾病」係指神經系統及/或視覺系統之任一疾病或病症。「神經疾病」或「神經疾病」在本文中可互換使用，且包括涉及中樞神經系統(CNS；例如腦、腦幹及小腦)、外周神經系統(PNS；包括顱神經)及自主神經系統(其部分位於CNS及PNS中)之疾病或病症，包括結構及/或功能性疾病及病症(例如神經症候群)。
神經疾病之實例包括(但不限於)頭痛、木僵及昏迷、失智症、癲癇發作、睡眠障礙、創傷、感染、贅瘤、神經眼科病、運動障礙、脫髓鞘病、脊髓病症以及外周神經、肌肉及神經肌肉接頭病症。成癮及精神疾病包括(但不限於)雙極性障礙及精神分裂症，其亦包括在神經疾病之定義中。以下係可使用本發明之組合物及方法治療之若干神經疾病、症狀、徵象及症候群之清單：獲得性癲癇樣失語症；急性播散性腦脊髓炎；腎上腺腦白質失養症；胼胝體發育不全；失認症；艾卡爾迪症候群(Aicardi syndrome)；亞歷山大病(Alexander disease)；阿爾珀斯病(Alpers’ disease)；交替性偏癱；血管性失智症；肌肉萎縮性側索硬化症；無腦畸形；安格曼症候群(Angelman syndrome)；血管瘤病；無氧症；失語症；失用症；蛛網膜囊腫；蛛網膜炎；安-基二氏畸形(Anronl-Chiari malformation)；動靜脈畸形；亞斯伯格症候群(Asperger syndrome)；共濟失調毛細血管擴張症候群；注意力缺陷過動症；自閉症；自主功能障礙；背痛；巴登氏病(Batten disease)；貝切特氏病(Behcet's disease)；伯爾氏麻痺(Bell's palsy)；良性特發性眼瞼痙攣；良性局灶性肌萎縮；良性顱內高壓；賓斯旺格病(Binswanger's disease)；眼瞼痙攣；布-蘇二氏症候群(Bloch Sulzberger syndrome)；臂神經叢損傷；腦膿腫；腦損傷；布-塞二氏症候群(Brown-Sequard syndrome)；卡納凡病(Cana van disease)；腕道症候群；灼痛；中樞疼痛症候群；橋腦中央髓鞘溶解症；頭部病症；大腦動脈瘤；大腦動脈硬化；大腦萎縮；大腦巨人症；大腦麻痺；夏-馬-圖三氏病(Charcot-Marie-Tooth disease)；下疝畸形(Chiari malformation)；舞蹈病；慢性發炎性脫髓鞘多發性神經病變；慢性疼痛；慢性區域疼痛症候群；科-勒二氏症候群(Coffin Lowry syndrome)；昏迷，包括持續性植物狀態；先天性兩側面癱；皮質基底核變性；顱動脈炎；顱縫線封閉過早；庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)；累積性創傷障礙；庫興氏症候群(Cushing's syndrome)；巨細胞包涵體病；巨細胞病毒感染；眼足舞蹈症候群；丹迪沃克症候群(DandyWalker syndrome)；道森病(Dawson disease)；德莫西爾症候群(De Moisier’s syndrome)；德-克二氏麻痺(Dejerine-Klumke palsy)；失智症；皮肌炎；糖尿病性神經病；瀰漫性硬化；自主神經障礙；書寫障礙；閱讀障礙；肌張力障礙；早期幼兒癲癇性腦病；空蝶鞍症候群；腦炎；腦膨出；腦三叉神經血管瘤病；癲癇；歐勃麻痺(Erb's palsy)；特發性震顫；法布瑞氏病(Fabry's disease)；法爾症候群(Fahr's syndrome)；昏厥；家族性痙攣性癱瘓；熱性癲癇發作；費雪症候群(Fisher syndrome)；弗里德賴希氏共濟失調(Friedreich's ataxia)；額顳部失智症；高歇氏病(Gaucher's disease)；格斯特曼症候群(Gerstmann's syndrome)；巨細胞動脈炎；巨細胞包涵體病；球狀細胞腦白質營養不良；格林-巴厘症候群(Guillain-Barre syndrome)；HTLV-1相關之脊髓病；哈-斯二氏病(Hallervorden-Spatz disease)；頭部損傷；頭痛；半面痙攣；遺傳性痙攣性截癱；多神經炎型遺傳性共濟失調；耳部帶狀皰疹；帶狀皰疹(herpes zoster)；平山症候群(Hirayama syndrome)；HIV相關之失智症及神經病(亦稱為AIDS之神經表現)；前腦無裂畸形；亨廷頓氏病(Huntington's disease)及其他聚麩醯胺酸重複病；積水性無腦畸形；水腦；高皮質醇症；缺氧症；免疫介導之腦脊髓炎；包涵體肌炎；色素失禁症；幼兒植烷酸儲積病；幼兒痙攣；發炎性肌病；顱內囊腫；顱內高壓；茹貝爾症候群(Joubert syndrome)；卡-塞二氏症候群(Kearns-Sayre syndrome)；甘迺迪病(Kennedy disease)；金斯波姆症候群(Kinsboume syndrome)；克-費二氏症候群(Klippel Feil syndrome)；克拉伯病(Krabbe disease)；庫-韋二氏病(Kugelberg-Welander disease)；庫魯病(kuru)；拉福拉病(Lafora disease)；藍伯-伊頓肌無力症候群(Lambert-Eaton myasthenic syndrome)；朗-克二氏症候群(Landau-Kleffner syndrome)；外側延髓(瓦倫堡(Wallenberg))症候群；學習障礙；利氏病(Leigh's disease)；倫-古二氏症候群(Lennox-Gustaut syndrome)；勒-奈二氏症候群(Lesch-Nyhan syndrome)；腦白質營養不良；路易體失智症(Lewy body dementia)；無腦迴；閉鎖症候群；路格里克氏病(Lou Gehrig's disease，即運動神經元病或肌肉萎縮性側索硬化症)；腰椎間盤疾病；萊姆病(Lyme disease)-神經後遺症；馬-約二氏病(Machado-Joseph disease)；巨腦畸形；巨腦症；梅-羅二氏症候群(Melkersson-Rosenthal syndrome)；美尼爾病(Menieres disease)；腦膜炎；門克斯病(Menkes disease)；異染性腦白質營養不良；小腦症；偏頭痛；米勒費雪症候群(Miller Fisher syndrome)；小中風；粒線體肌病；莫比烏斯症候群(Mobius syndrome)；單肢性肌萎縮；運動神經元病；毛毛樣血管疾病(Moyamoya disease)；黏多糖累積病；多發性梗塞性失智症；多局灶性運動神經病；多發性硬化及其他脫髓鞘病症；多系統萎縮伴體位性低血壓；肌肉萎縮症；重症肌無力；骨髓瀰漫性硬化；嬰兒肌陣攣性腦病；肌陣攣；肌病；先天性肌強直；嗜睡病；神經纖維瘤病；抗精神病藥惡性綜合症候群；AIDS之神經表現；癱瘓之神經後遺症；神經性肌強直；神經元蠟樣脂褐質沈積症；神經元遷移障礙；尼－皮二氏病(Niemann-Pick disease)；奧-麥二氏症候群(O'Sullivan-McLeod syndrome)；枕骨神經痛；隱性脊椎神經管閉合不全序列症；大田原症候群(Ohtahara syndrome)；橄欖體橋腦小腦萎縮；眼陣攣肌陣攣；視神經炎；起立性低血壓；過度使用症候群；感覺異常；神經變性疾病或病症(帕金森氏病、亨廷頓氏病、阿茲海默氏病、肌肉萎縮性側索硬化症(ALS)、失智症、多發性硬化及與神經元細胞死亡相關之其他疾病及病症)；先天性肌剛痙病；伴腫瘤疾病；陣發性發作；帕羅二氏症候群(Parry Romberg syndrome)；佩-梅二氏病(Pelizaeus-Merzbacher disease)；週期性癱瘓；外周神經病；疼痛性神經病及神經性疼痛；持續性植物狀態；廣泛性發育障礙；強光噴嚏反射；植烷酸儲積病；匹克氏病；神經挾捏；孔洞腦；脊髓灰質炎後症候群；皰疹後神經痛；感染後腦脊髓炎；體位性低血壓；普-威二氏症候群(Prader-Willi syndrome)；原發性側索硬化症；朊病毒病；進行性半面萎縮；進行性多局灶性腦白質病；進行性硬化性脊髓灰質炎營養不良；進行性核上性麻痺；拉-亨二氏症候群(Ramsay-Hunt syndrome) (I型及I1型)；拉斯姆森腦炎(Rasmussen's encephalitis)；反射性交感神經營養不良症候群；雷夫蘇姆病(Refsum disease)；重複運動障礙、重複壓力損傷；不寧腿症候群；反轉錄病毒相關之脊髓病；雷特氏症候群(Rett syndrome)；雷依氏症候群(Reye's syndrome)；聖維特斯舞蹈病(Saint Vitus dance)；桑德霍夫病(Sandhoff disease)；希爾逗病(Schilder’s disease)；裂腦症；腦室中隔缺損合併視神經發育不全；驚嚇嬰兒症候群；帶狀皰疹(shingles)；夏-德二氏症候群(Shy-Drager syndrome)；休格倫氏症候群(Sjogren’s syndrome)；索托氏症候群(Soto's syndrome)；痙攣狀態；脊柱裂；脊髓損傷；脊髓性肌萎縮；僵體症候群；中風；斯-韋二氏症候群(Sturge-Weber syndrome)；亞急性硬化性全腦炎；皮質下動脈硬化性腦病變；西德納姆舞蹈病(Sydenham chorea)；暈厥；脊髓空洞病；遲延性運動障礙；戴-斯二氏病(Tay-Sachs disease)；顳動脈炎；脊髓拴系症候群；湯姆森氏病(Thomsen disease)；胸腔出口症候群；三叉神經痛症；托德癱瘓(Todd's paralysis)；圖雷特症候群(Tourette syndrome)；短暫性缺血發作；傳染性海綿狀腦病；橫貫性脊髓炎；創傷性腦損傷；震顫、三叉神經痛；熱帶痙攣性輕癱；結節性硬化；血管性失智症(多發性梗塞失智症)；血管炎，包括顳動脈炎；馮-利二氏病(Von Hippel-Liodau disease)；瓦倫伯格症候群(Wallenberg's syndrome)；韋-霍二氏病(Werdnig-Hoffman disease)；韋氏症候群(West syndrome)；威廉氏症候群(Williams syndrome)；維爾德爾斯病(Wildoris disease)；及齊威格症候群(Zellweger syndrome)。
在一些實施例中，神經疾病或神經疾病係阿茲海默氏病、唐氏症候群、與唐氏症候群相關之阿茲海默氏病、帕金森氏病、ALS、失智症、亨廷頓氏病、多發性硬化、近端側索硬化症、中風、中風或輕度認知受損。
在一些實施例中，失智症可為阿茲海默氏失智症、腦血管失智症、因頭部損傷引起之失智症、多發性梗塞失智症、阿茲海默氏病之混合或酒精性失智症及多發性梗塞失智症。
測試化合物用作DYRK1A抑制劑之能力可藉由此項技術中已知之分析來證實。可在活體外、活體內或在細胞株中分析本文所提供化合物及組合物作為DYRK1A抑制劑之活性。活體外分析包括測定激酶抑制之分析。替代性活體外分析定量抑制劑結合至蛋白質激酶之能力，且可藉由在結合之前放射性標記化合物、分離化合物/激酶複合物並測定所結合之放射性標記之量、或藉由運行將新化合物與結合至已知放射性配位體之激酶一起培育之競爭實驗來量測。
如本文所提供之DYRK1A抑制劑之功效可藉由EC 50或IC 50值來確定。相對於具有較高EC 50或IC 50值之化合物，如在實質上相似之條件下所測定，具有較低EC 50或IC 50值之化合物係更強效之抑制劑。在一些實施例中，實質上相似之條件包括活體外或活體內測定DYRK1A依賴性磷酸化水平(例如在表現野生型DYRK1A、突變DYRK1A或其任一者之片段之神經細胞中，例如神經元、星形細胞、寡突膠質細胞、微膠質細胞、室管膜細胞、許旺細胞(Schwann cell)及衛星細胞)。
如本文所提供之DYRK1A抑制劑之功效亦可藉由IC 50值來確定。相對於具有較高IC 50值之化合物，如在實質上相似之條件下所測定，具有較低IC 50值之化合物係更強效之抑制劑。在一些實施例中，實質上相似之條件包括活體外或活體內測定DYRK1A依賴性磷酸化水平(例如在表現野生型DYRK1A、突變DYRK1A或其任一者之片段之神經細胞中，例如神經元、星形細胞、寡突膠質細胞、微膠質細胞、室管膜細胞、許旺細胞及衛星細胞)。
如本文所用之術語「治療(treat)」或「治療(treatment)」係指治療或姑息措施。有益或期望臨床結果包括(但不限於)全部或部分地緩和與疾病或病症或疾患相關之症狀、減小疾病之程度、穩定(即不惡化)疾病狀態、延遲或減緩疾病進展、改善或減輕疾病狀態(例如疾病之一或多個症狀)及減退(無論部分抑或全部)，無論可偵測抑或不可偵測。「治療」亦可意指與未接受治療時之預期存活相比延長存活。
如本文所用之術語「個體(subject)」、「個體(individual)」或「患者」可互換使用，係指任一動物，包括哺乳動物，例如小鼠、大鼠、其他嚙齒類動物、兔、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬、靈長類動物及人類。在一些實施例中，個體係人類。在一些實施例中，個體已經歷及/或展現欲治療及/或預防之疾病或病症之至少一個症狀。
在一些實施例中，個體已鑑別或診斷為患有 DYRK1A基因、DYRK1A蛋白、或其任一者之表現或活性或水平失調之神經疾病(DYRK1A相關之神經疾病) (例如如使用經管理機構批准、例如經FDA批准之分析或套組所確定)。個體可為 DYRK1A基因、DYRK1A蛋白、或其任一者之表現或活性或水平失調呈陽性(例如使用經管理機構批准、例如經FDA批准之分析或套組鑑別為陽性)之個體。在一些實施例中，個體疑似患有DYRK1A相關之神經疾病。在一些實施例中，個體具有指示個體患有神經疾病之臨床記錄，該神經疾病具有 DYRK1A基因、DYRK1A蛋白、或其任一者之表現或活性或水平之失調(且視情況地，臨床記錄指示個體應用本文所提供之任一組合物來治療)。
在某些實施例中，式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)化合物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽可用於預防如本文所定義之神經疾病(例如阿茲海默氏病)。如本文所用之術語「預防」意指全部或部分地延遲如本文所述之疾病或疾患或其症狀之發作、復發或擴散。
如本文所用之術語「DYRK1A相關之神經疾病」係指與 DYRK1A基因、DYRK1A蛋白、或其任一者(例如一或多者)之表現或活性或水平失調(例如本文所述之 DYRK1A基因、或DYRK1A蛋白、或其任一者之表現或活性或水平之任一類型之失調)相關或具有該失調之病症。DYRK1A相關之疾病或病症之非限制性實例包括例如唐氏症候群、阿茲海默氏病及與唐氏症候群相關之阿茲海默氏病。
片語「 DYRK1A基因、DYRK1A蛋白、或其任一者之表現或活性或水平之失調」係指導致細胞中之DYRK1A水平增加之基因複製(或增殖)，或導致細胞中之DYRK1A水平增加之調控序列(例如啟動子及/或增強子)之突變，或哺乳動物細胞中因異常細胞信號傳導及/或失調的自分泌/旁分泌信號傳導引起之野生型DYRK1A表現增加(例如水平增加) (例如與缺少異常信號傳導之對照細胞相比)。
一些實施例提供治療有需要之個體之神經疾病之方法，該方法包括向個體投與治療有效量之式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)化合物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽、或包含式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。
在一些實施例中，治療有需要之個體之神經疾病之方法包括(a)確定神經疾病與 DYRK1A基因、DYRK1A蛋白、或其任一者之表現或活性或水平之失調相關；及(b)向個體投與治療有效量之式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)化合物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽、或包含式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。
一些實施例提供治療個體之DYRK1A相關之神經疾病之方法，該方法包括向鑑別或診斷為患有DYRK1A相關之神經疾病之個體投與治療有效量之式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)化合物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽、或包含式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。
在一些實施例中，治療個體之DYRK1A相關之神經疾病之方法包括： (a)  確定個體之神經疾病係DYRK1A相關之神經疾病；及 (a)  向個體投與治療有效量之式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)化合物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽、或包含式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。
一些實施例提供治療個體之方法，該方法包括向具有臨床記錄之個體投與治療有效量之式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)化合物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽、或包含式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，該臨床記錄指示個體具有 DYRK1A基因、DYRK1A蛋白、或其任一者之表現或活性或水平之失調。
在一些實施例中，該方法包括確定個體之神經疾病係DYRK1A相關之神經疾病之步驟且包括實施分析來偵測個體樣品中 DYRK1A基因、DYRK1A蛋白、或其任一者之表現或活性或水平之失調。
一些實施例提供治療有需要之個體之神經疾病之方法，該方法包括(a)確定神經疾病與唐氏症候群相關；及(b)向個體投與治療有效量之式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)化合物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽、或包含式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物。
在一些實施例中，確定個體之神經疾病與唐氏症候群相關之步驟包括對個體之樣品實施分析。
在一些實施例中，該方法進一步包括自個體獲得樣品。在一些實施例中，樣品係血液樣品。在一些實施例中，樣品係腦脊液(CSF)樣品。
在一些實施例中，分析選自由以下組成之群：測序、免疫組織化學、酶聯免疫吸附分析及螢光原位雜交(FISH)。
在一些實施例中，FISH係打散FISH分析(break apart FISH analysis)。在一些實施例中，測序係焦磷酸測序或下一代測序。
在一些實施例中，DYRK1A相關之神經疾病選自由以下組成之群：唐氏症候群、阿茲海默氏病及與唐氏症候群相關之阿茲海默氏病。在一些實施例中，DYRK1A相關之神經疾病係與唐氏症候群相關之阿茲海默氏病。
在一些實施例中，該方法進一步包括向個體投與如本文所述之另一療法或治療劑。
一些實施例提供調節哺乳動物細胞中之DYRK1A之方法，該方法包括使哺乳動物細胞與治療有效量之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽接觸。
在一些實施例中，接觸發生在活體內。在一些實施例中，接觸發生在活體外。在一些實施例中，哺乳動物細胞係哺乳動物神經細胞。在一些實施例中，哺乳動物神經細胞係哺乳動物DYRK1A相關神經細胞。在一些實施例中，細胞具有 DYRK1A基因、DYRK1A蛋白、或其任一者之表現或活性或水平之失調。在一些實施例中，細胞具有與唐氏症候群相關之染色體異常。 人類雙特異性酪胺酸磷酸化調控激酶1A之例示性序列(UniProtKB條目Q13627) (SEQ ID NO: 1)
在一些實施例中，式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽可用於治療已鑑別為與DYRK1A失調相關之神經疾病。因此，本文提供治療經診斷患有(或鑑別為患有)神經疾病之個體之方法，其包括向個體投與治療有效量之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
本文亦提供治療鑑別或診斷為患有DYRK1A相關之神經疾病之個體之方法，其包括向個體投與治療有效量之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽、或其醫藥組合物。在一些實施例中，個體已經由使用經管理機構批准、例如經FDA批准之用於鑑別個體或個體之生物樣品(例如血液及/或CSF)中 DYRK1A基因、DYRK1A蛋白、或其任一者之表現或活性或水平的失調之測試或分析、或藉由實施本文所述分析之任一非限制性實例鑑別或診斷為患有DYRK1A相關之神經疾病。在一些實施例中，測試或分析提供為套組。在一些實施例中，神經疾病係DYRK1A相關之神經疾病。
術語「管理機構」係指批准醫藥劑於國家之醫療用途之國家機構。舉例而言，管理機構之非限制性實例係美國食品與藥品管理局(U.S. Food and Drug Administration，FDA)。
亦提供抑制細胞中之DYRK1A活性之方法，其包括使細胞與式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽接觸。在一些實施例中，接觸係在活體外。在一些實施例中，接觸係在活體內。在一些實施例中，接觸係在活體內，其中該方法包括向具有具異常DYRK1A活性之細胞之個體投與治療有效量之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，細胞係神經細胞。在一些實施例中，神經細胞係DYRK1A相關神經細胞。
如本文所用之術語「接觸」係指將所指示部分於活體外系統或活體內系統中放在一起。舉例而言，使DYRK1A蛋白與本文所提供之化合物「接觸」包括向具有DYRK1A蛋白之個體(individual)或個體(subject) (例如人類)投與本文所提供之化合物，以及例如將本文所提供之化合物引入含有含DYRK1A蛋白之細胞或經純化製劑的樣品中。
片語「治療有效量」意指在投與需要該治療之個體時足以引起以下各項之化合物之量：(i)治療DYRK1A蛋白相關之疾病或病症，(ii)減弱、改善或消除特定疾病、疾患或病症之一或多個症狀，或(iii)延遲本文所述特定疾病、疾患或病症之一或多個症狀之發作。將對應於該量之式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽之量將端視諸如特定化合物、疾病病狀及其嚴重程度、需要治療之個體之屬性(例如體重)之因素而變化，但無論如何可由熟習此項技術者以常規方式確定。
當用作醫藥時，式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物(包括前述任一者之醫藥學上可接受之鹽)可以如本文所述之醫藥組合物形式投與。 組合
在本文所述任一方法之一些實施例中，式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽係與治療有效量之選自一或多種其他療法或治療劑之至少一種其他治療劑組合投與。
在一些實施例中，本文所述方法進一步包括投與一或多種選自以下之其他療法：典型抗精神病藥、非典型抗精神病藥、抗抑鬱劑、電驚厥療法、跨顱磁刺激、苯并二氮呯、情緒穩定劑、膽鹼酯酶抑制劑、美金剛(memantine)、NSAID、鎮痛劑、抗焦慮藥、加巴噴丁(gabapentin)及普瑞巴林(pregabalin)。
在一些實施例中，本文所述方法進一步包括向個體提供認知行為療法。
在一些實施例中，一或多種其他療法係神經性疼痛之標準護理治療。在一些實施例中，一或多種其他療法係阿茲海默氏病之標準護理治療。在一些實施例中，一或多種其他療法係與唐氏症候群相關之阿茲海默氏病之標準護理治療。
在一些實施例中，一或多種其他療法係典型抗精神病藥。代表性典型抗精神病藥包括(但不限於)氯丙𠯤(chlorpromazine)、氯普噻噸(chlorprothixene)、左美丙𠯤(levomepromazine)、美索達𠯤(mesoridazine)、哌氰𠯤(periciazine)、丙𠯤(promazine)、洛沙平(loxapine)、嗎茚酮(molindone)、奮乃靜(perphenazine)、替沃噻噸(thiothixene)、氟哌利多(droperidol)、氟哌噻噸(flupentixol)、氟奮乃靜(fluphenazine)、氟哌醇(haloperidol)、匹莫齊特(pimozide)、丙氯拉𠯤(prochlorperazine)、硫丙拉𠯤(thioproperazine)、三氟拉𠯤(trifluoperazine)及珠氯噻醇(zuclopenthixol)。
在一些實施例中，一或多種其他療法係非典型抗精神病藥。代表性非典型抗精神病藥包括(但不限於)阿立哌唑(aripiprazole)、利哌利酮(risperidone)、奧氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、阿塞那平(asenapine)、帕潘立酮(paliperidone)、齊拉西酮(ziprasidone)或魯雷斯酮(lurasidone)。
在一些實施例中，一或多種其他療法係抗抑鬱劑。在一些實施例中，抗抑鬱劑係非典型抗抑鬱劑、選擇性血清素再攝取抑制劑、選擇性血清素及去甲腎上腺素再攝取抑制劑、單胺氧化酶抑制劑、選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑或三環抗抑鬱劑。
在一些實施例中，式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽、及一或多種其他療法係作為單獨劑量以任一順序依序投與。在一些實施例中，式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽、及一或多種其他療法係以單一劑量形式投與。
在一些實施例中，抗抑鬱劑係非典型抗抑鬱劑。代表性非典型抗抑鬱劑包括(但不限於)米氮平(mirtazapine)、米安色林(mianserin)、安非他酮(bupropion)、曲唑酮(trazodone)、奈法唑酮(nefazodone)、噻奈普汀(tianeptine)、奧匹哌醇(opipramol)、阿戈美拉汀(agomelatine)、維拉左酮(vilazodone)及沃替西汀(vortioxetine)。
在一些實施例中，抗抑鬱劑係選擇性血清素再攝取抑制劑。代表性選擇性血清素再攝取抑制劑包括(但不限於)西酞普蘭(citalopram)、艾司西酞普蘭(escitalopram)、氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕羅西汀(paroxetine)及舍曲林(sertraline)。
在一些實施例中，抗抑鬱劑係選擇性血清素及去甲腎上腺素再攝取抑制劑。代表性選擇性血清素及去甲腎上腺素再攝取抑制劑包括(但不限於)托莫西汀(atomoxetine)、地文拉法辛(desvenlafaxine)、度洛西汀(duloxetine)、左旋米那普崙(levomilnacipran)、米那普崙、西布曲明(sibutramine)、曲馬多(tramadol)及文拉法辛(venlafaxine)。
在一些實施例中，抗抑鬱劑係單胺氧化酶抑制劑。代表性單胺氧化酶抑制劑包括(但不限於)嗎氯貝胺(moclobemide)、雷沙吉蘭(rasagiline)、司來吉蘭(selegiline)或沙非醯胺(safinamide)。
在一些實施例中，抗抑鬱劑係選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑。代表性選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑包括(但不限於)瑞波西汀(reboxetine)。
在一些實施例中，抗抑鬱劑係三環抗抑鬱劑。代表性三環抗抑鬱劑包括(但不限於)安咪奈丁(amineptine)、阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、布替林(butriptyline)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明(desipramine)、二苯西平(dibenzepin)、多蘇列平(dosulepin)、多塞平(doxepin)、伊米帕明(imipramine)、伊普吲哚(iprindole)、洛非帕明(lofepramine)、馬普替林(maprotiline)、去甲氯米帕明(norclomipramine)、去甲噻噸(northiaden)、去甲替林(nortriptyline)、匹哌醇(pipramol)、普羅替林(protriptyline)、噻奈普汀及曲米帕明(trimipramine)。
在一些實施例中，一或多種其他療法係苯并二氮呯。代表性苯并二氮呯包括(但不限於)阿普唑崙(alprazolam)、溴西泮(bromazepam)、氯二氮平(chlordiazepoxide)、氯硝西泮(clonazepam)、氯卓酸鹽(clorazepate)、地西泮(diazepam)、氟西泮(flurazepam)、勞拉西泮(lorazepam)、奧沙西泮(oxazepam)、替馬西泮(temazepam)或三唑崙(triazolam)。
在一些實施例中，一或多種其他療法係情緒穩定劑。代表性情緒穩定劑包括(但不限於)鋰、丙戊酸、拉莫三𠯤(lamotrigine)或卡馬西平(carbamazepine)。在一些實施例中，一或多種其他療法係電驚厥療法或跨顱磁刺激。
在一些實施例中，一或多種其他療法係舍曲林。在一些實施例中，一或多種其他療法係文拉法辛。
在一些實施例中，一或多種其他療法係膽鹼酯酶抑制劑。代表性膽鹼酯酶抑制劑包括(但不限於)多奈哌齊(donepezil)、加蘭他敏(galantamine)及利斯的明(rivastigmine)。
在一些實施例中，一或多種其他療法係美金剛。
在一些實施例中，一或多種其他療法係NSAID。代表性NSAID包括(但不限於)氯尼辛(clonixin)、利克飛龍(licofelone)、柳酸鹽(例如阿司匹林(aspirin)及雙氟尼酸(diflunisal))、丙酸衍生物(例如布洛芬(ibuprofen)、右布洛芬(dexibuprofen)、萘普生(naproxen)、非諾洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、右酮洛芬(dexketoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)及奧沙普秦(oxaprozin))、乙酸衍生物(例如吲哚美辛(indomethacin)、托美丁(tolmetin)、舒林酸(sulindac)、依托度酸(etodolac)、酮咯酸(ketorolac)、雙氯芬酸(diclofenac)、醋氯芬酸(aceclofenac)及溴芬酸(bromfenac))及COX-2抑制劑(例如塞來考昔(celecoxib))。
在一些實施例中，一或多種其他療法係鎮痛劑。代表性鎮痛劑包括(但不限於)奈福泮(nefopam)、氟吡汀(flupiritine)、齊考諾肽(ziconotide)、乙醯胺酚(acetaminophen)及類鴉片(例如嗎啡(morphine)、羥考酮(oxycodone)、美沙酮(methadone)、可待因(codeine)、芬太尼(fentanyl)、氫可酮(hydrocodone)及曲馬多)。
在一些實施例中，一或多種其他療法係抗焦慮藥。代表性抗焦慮藥包括(但不限於)阿奈螺酮(alnespirone)、阿地唑崙(adinazolam)、阿普唑崙、半拉西泮(balezepam)、苯他西泮(bentazepam)、溴西泮、溴替唑崙(brotizolam)、丁螺環酮(buspirone)、氯硝西泮、氯卓酸鹽、氯二氮平、環丙西泮(cyprazepam)、地西泮、苯海拉明(diphenhydramine)、艾司唑崙(estazolam)、菲諾班(fenobam)、氟硝西泮(flunitrazepam)、氟西泮、膦西泮(fosazepam)、勞拉西泮、氯甲西泮(lormetazepam)、甲丙胺酯(meprobamate)、咪達唑崙(midazolam)、硝西泮(nitrazepam)、奧沙西泮、普拉西泮(prazepam)、夸西泮(quazepam)、瑞氯西泮(reclazepam)、曲卡唑酯(tracazolate)、曲匹泮(trepipam)、替馬西泮、三唑崙、烏達西泮(uldazepam)及唑拉西泮(zolazepam)。
在一些實施例中，一或多種其他療法係加巴噴丁或普瑞巴林。
在一些實施例中，一或多種其他療法係一種其他療法。在一些實施例中，一或多種其他療法係兩種、三種或四種其他療法。
一些實施例提供治療神經疾病之方法，其包括向有需要之個體投與式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽、及一或多種選自以下之其他療法：典型抗精神病藥、非典型抗精神病藥、抗抑鬱劑、電驚厥療法、跨顱磁刺激、苯并二氮呯、情緒穩定劑、膽鹼酯酶抑制劑、美金剛、NSAID、鎮痛劑、抗焦慮藥、加巴噴丁及普瑞巴林。
在一些實施例中，在開始用式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽治療之前，正向個體投與一或多種其他療法。在一些實施例中，在開始用式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽治療之前，正向個體投與一或多種其他療法，但在用式(I)、式(II)、式(III)或式(IV)化合物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽治療一段時間之後，不再向個體投與一或多種其他療法。在本段之一些實施例中，時間段係約1個月至約1年，例如約1個月至約5個月、約3個月至約8個月、約7個月至約1年、約1個月、約2個月、約3個月、約4個月、約5個月、約6個月、約7個月、約8個月、約9個月、約10個月、約11個月、約12個月或其間之任一值。在一些實施例中，在該時間段期間減小一或多種其他療法之量，在該時間段結束時減小至0。
在一些實施例中，個體先前已投與一或多種選自以下之其他療法：典型抗精神病藥、非典型抗精神病藥、抗抑鬱劑、電驚厥療法、跨顱磁刺激、苯并二氮呯、情緒穩定劑、膽鹼酯酶抑制劑、美金剛、NSAID、鎮痛劑、抗焦慮藥、加巴噴丁及普瑞巴林；其中個體對先前一或多種療法無反應。
在一些實施例中，個體先前已投與神經性疼痛之標準護理治療且個體對先前療法無反應。在一些實施例中，個體先前已投與阿茲海默氏病之標準護理治療且個體對先前療法無反應。在一些實施例中，個體先前已投與與唐氏症候群相關之阿茲海默氏病之標準護理治療且個體對先前療法無反應。
在一些實施例中，個體先前已投與一或多種選自以下之其他療法：典型抗精神病藥、非典型抗精神病藥、抗抑鬱劑、電驚厥療法、跨顱磁刺激、苯并二氮呯、情緒穩定劑、膽鹼酯酶抑制劑、美金剛、NSAID、鎮痛劑、抗焦慮藥、加巴噴丁及普瑞巴林，且對先前療法無反應。
在一些實施例中，個體先前已投與一或多種典型抗精神病藥，例如氯丙𠯤、氯普噻噸、左美丙𠯤、美索達𠯤、哌氰𠯤、丙𠯤、洛沙平、嗎茚酮、奮乃靜、替沃噻噸、氟哌利多、氟哌噻噸、氟奮乃靜、氟哌醇、匹莫齊特、丙氯拉𠯤、硫丙拉𠯤、三氟拉𠯤及珠氯噻醇，且對先前療法無反應。
在一些實施例中，個體先前已投與一或多種非典型抗精神病藥，例如阿立哌唑、利哌利酮、奧氮平、喹硫平、阿塞那平、帕潘立酮、齊拉西酮或魯雷斯酮，且對先前療法無反應。
在一些實施例中，個體先前已投與一或多種抗抑鬱劑且對先前療法無反應。在一些實施例中，抗抑鬱劑係非典型抗抑鬱劑、選擇性血清素再攝取抑制劑、選擇性血清素及去甲腎上腺素再攝取抑制劑、單胺氧化酶抑制劑、選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑或三環抗抑鬱劑，且對先前療法無反應。
在一些實施例中，個體先前已投與一或多種非典型抗抑鬱劑，例如米氮平、米安色林、安非他酮、曲唑酮、奈法唑酮、噻奈普汀、奧匹哌醇、阿戈美拉汀、維拉左酮及沃替西汀，且對先前療法無反應。
在一些實施例中，個體先前已投與一或多種選擇性血清素再攝取抑制劑，例如西酞普蘭、艾司西酞普蘭、氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀及舍曲林，且對先前療法無反應。
在一些實施例中，個體先前已投與一或多種選擇性血清素及去甲腎上腺素再攝取抑制劑，例如托莫西汀、地文拉法辛、度洛西汀、左旋米那普崙、米那普崙、西布曲明、曲馬多及文拉法辛，且對先前療法無反應。
在一些實施例中，個體先前已投與一或多種單胺氧化酶抑制劑，例如嗎氯貝胺、雷沙吉蘭、司來吉蘭或沙非醯胺，且對先前療法無反應。
在一些實施例中，個體先前已投與一或多種選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑，例如瑞波西汀，且對先前療法無反應。
在一些實施例中，個體先前已投與一或多種三環抗抑鬱劑，例如安咪奈丁、阿米替林、阿莫沙平、布替林、氯米帕明、地昔帕明、二苯西平、多蘇列平、多塞平、伊米帕明、伊普吲哚、洛非帕明、馬普替林、去甲氯米帕明、去甲噻噸、去甲替林、匹哌醇、普羅替林、噻奈普汀及曲米帕明，且對先前療法無反應。
在一些實施例中，個體先前已投與一或多種苯并二氮呯，例如阿普唑崙、溴西泮、氯二氮平、氯硝西泮、氯卓酸鹽、地西泮、氟西泮、勞拉西泮、奧沙西泮、替馬西泮或三唑崙，且對先前療法無反應。
在一些實施例中，個體先前已投與一或多種情緒穩定劑，例如鋰、丙戊酸、拉莫三𠯤或卡馬西平，且對先前療法無反應。
在一些實施例中，一或多種其他療法係電驚厥療法或跨顱磁刺激，且對先前療法無反應。
在一些實施例中，個體先前已投與舍曲林，且對先前療法無反應。在一些實施例中，個體先前已投與文拉法辛，且對先前療法無反應。
在一些實施例中，個體先前已投與一或多種膽鹼酯酶抑制劑，例如多奈哌齊、加蘭他敏或利斯的明，且對先前療法無反應。
在一些實施例中，個體先前已投與美金剛，且對先前療法無反應。
在一些實施例中，個體先前已投與一或多種NSAID，例如氯尼辛、利克飛龍、阿司匹林、雙氟尼酸、布洛芬、右布洛芬、萘普生、非諾洛芬、酮洛芬、右酮洛芬、氟比洛芬、奧沙普秦、吲哚美辛、托美丁、舒林酸、依托度酸、酮咯酸、雙氯芬酸、醋氯芬酸、溴芬酸或塞來考昔，且對先前療法無反應。
在一些實施例中，個體先前已投與一或多種鎮痛劑，例如奈福泮、氟吡汀、齊考諾肽、乙醯胺酚、嗎啡、羥考酮、美沙酮、可待因、芬太尼、氫可酮或曲馬多，且對先前療法無反應。
在一些實施例中，個體先前已投與一或多種抗焦慮藥，例如阿奈螺酮、阿地唑崙、阿普唑崙、半拉西泮、苯他西泮、溴西泮、溴替唑崙、丁螺環酮、氯硝西泮、氯卓酸鹽、氯二氮平、環丙西泮、地西泮、苯海拉明、艾司唑崙、菲諾班、氟硝西泮、氟西泮、膦西泮、勞拉西泮、氯甲西泮、甲丙胺酯、咪達唑崙、硝西泮、奧沙西泮、普拉西泮、夸西泮、瑞氯西泮、曲卡唑酯、曲匹泮、替馬西泮、三唑崙、烏達西泮或唑拉西泮，且對先前療法無反應。
在一些實施例中，個體先前已投與加巴噴丁或普瑞巴林，且對先前療法無反應。
在一些實施例中，先前投與個體之一或多種其他療法係1-3種其他療法。在一些實施例中，先前投與個體之一或多種其他療法係一種其他療法。在一些實施例中，先前投與個體之一或多種其他療法係兩種其他療法。在一些實施例中，先前投與個體之一或多種其他療法係三種其他療法。
對先前療法「無反應」之個體包括其中先前療法缺乏足夠臨床效能之個體、經歷因先前療法引起之不可接受數量及/或嚴重程度之副作用(足以需要中斷治療)之個體、及經歷前述兩者之個體。副作用包括(但不限於)體重增加、情感淡漠、遲延性運動障礙、嗜睡、惡心、嘔吐、便秘、口乾、不寧、眩暈、性慾減退、勃起功能障礙、失眠及視力模糊。 實施例式(I)化合物之例示性實施例
實施例1：一種式(I)化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 每條虛線表示單鍵或雙鍵； X 1係CR 1AR 1B、NR A、S或O； X 2係CR 2AR 2B、C(=O)或NR B； X 3係CR 3AR 3B、NR C、S或O； X 4係CR 4或N； X 5係CR 5或N； X 6係CR 6或N； X 7係CH、CF或N； R 1A係氫、C1-C6烷基、-C(=O)NR FR G、-(C0-C6烷基)-5-6員雜芳基、視情況地經C1-C6烷基取代之-C(=O)-3-6員雜環基、視情況地經鹵素或-CO 2H取代之苯基、視情況地經C1-C6烷基或-S(O 2)-C1-C6烷基取代之3-6員雜環基、或視情況地經以下基團取代之C3-C6環烷基：羥基、-C(=O)NR FR G、-NR FR G、-CO 2R H或C1-C6烷氧基； R 1B係氫或不存在，其中當 係雙鍵時，R 1B係不存在； R 2A係氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C6環烷基、5-6員雜芳基、視情況地經-CO 2H取代之苯基、或視情況地經以下基團取代之3-6員雜環基：C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥基烷基、或視情況地經-CO 2H取代之-(C0-C6烷基)-3-6員環烷基； R 2B係氫或不存在，其中當 或 中之任一者係雙鍵時，R 2B係不存在； R 3A係氫； R 3B係氫、C1-C6烷基或不存在，其中當 係雙鍵時，R 3B係不存在； R 4係氫、鹵素、C1-C6烷基、或視情況地經C1-C6烷基取代之3-6員雜環基； R 5係氫、-CO 2H、-C(=O)OCH 3、視情況地經羥基取代之C1-C6烷基、或視情況地經C1-C6烷基取代之5-6員雜芳基； R 6係氫或視情況地經1-2個獨立地選自以下之取代基取代之5-6員雜芳基：R D、C1-C6烷基及視情況地經羥基取代之4-6員雜環基； R A及R B獨立地係不存在、氫、視情況地經3-6員雜環基或5-6員雜芳基取代之C1-C6烷基、或視情況地經羥基或C1-C6烷氧基取代之C3-C6環烷基； R C係不存在、氫或甲基； R D係 ； R E係C1-C6烷基、苯基、5-6員雜芳基或4-6員雜環基；其中C1-C6烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-6員雜環基各自視情況地經1-2個經獨立選擇之R I取代； 每一R F及R G獨立地選自氫及C1-C6烷基；或R F及R G與其所連接之氮原子一起形成視情況地經C1-C6烷基取代之4-6員雜環基； R H係氫或C1-C6烷基； 每一R I獨立地係C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、羥基、氰基或三氟甲基。
實施例2：如實施例1之化合物，其中X 1係CR 1AR 1B，X 2係CR 2AR 2B，X 3係NR C， 係雙鍵， 係單鍵，R 1B係不存在，且R 2B係不存在。
實施例3：如實施例1之化合物，其中X 1係NR A，X 2係CR 2AR 2B，X 3係NR C， 係單鍵， 係雙鍵，且R 2B及R C係不存在。
實施例4：如實施例1之化合物，其中X 1係NR A，X 2係CR 2AR 2B，X 3係NR C， 係雙鍵， 係單鍵，且R 2B及R A係不存在。
實施例5：如實施例1之化合物，其中X 1係S，X 2係CR 2AR 2B，X 3係CR 3AR 3B， 係單鍵， 係雙鍵，R 2B係不存在，且R 3B係不存在。
實施例6：如實施例1之化合物，其中X 1係S，X 2係CR 2AR 2B，X 3係NR C， 係單鍵， 係雙鍵，且R 2B係不存在。
實施例7：如實施例1之化合物，其中X 1係NR A，X 2係CR 2AR 2B，X 3係NR C， 係單鍵， 係雙鍵，且R 2B及R C係不存在。
實施例8：如實施例1之化合物，其中X 1係CR 1AR 1B，X 2係NR B，X 3係NR C， 係單鍵，且 係單鍵，且R B係不存在。
實施例9：如實施例1之化合物，其中X 1係CR 1AR 1B，X 2係C=O，X 3係NR C， 係單鍵， 係單鍵。
實施例10：如實施例1之化合物，其中X 1係CR 1AR 1B，X 2係CR 2AR 2B，X 3係O， 係單鍵， 係單鍵。
實施例11：如實施例1之化合物，其中X 1係CR 1AR 1B，X 2係CR 2AR 2B，X 3係O， 係雙鍵， 係單鍵，R 1B係不存在，且R 2B係不存在。
實施例12：如實施例1-11中任一者之化合物，其中X 4係CR 4。
實施例13：如實施例1-11中任一者之化合物，其中X 4係N。
實施例14：如實施例1-13中任一者之化合物，其中X 5係CR 5。
實施例15：如實施例1-11中任一者之化合物，其中X 5係N。
實施例16：如實施例1-15中任一者之化合物，其中X 6係CR 6。
實施例17：如實施例1-11中任一者之化合物，其中X 6係N。
實施例18：如實施例1-17中任一者之化合物，其中X 7係CH。
實施例19：如實施例1-17中任一者之化合物，其中X 7係CF。
實施例20：如實施例1-11中任一者之化合物，其中X 7係N。
實施例21：如實施例1-11中任一者之化合物，其中X 4、X 5、X 6及X 7中之一者係N。
實施例22：如實施例1-11中任一者之化合物，其中X 4、X 5、X 6及X 7中之兩者係N。
實施例23：如實施例1-11中任一者之化合物，其中X 4係CR 4；X 5係CR 5；X 6係CR 6；且X 7係CH。
實施例24：如實施例1、2或8-23中任一者之化合物，其中R 1A係C1-C6烷基。
實施例25：如實施例1、2或8-24中任一者之化合物，其中R 1A係甲基。
實施例26：如實施例1、2或8-23中任一者之化合物，其中R 1A係-(C0-C6烷基)-5-6員雜芳基。
實施例27：如實施例1、2、8-23或26中任一者之化合物，其中R 1A係-(CH 2)-5-6員雜芳基。
實施例28：如實施例1、2、8-23中任一者之化合物，其中R 1A係-(C0烷基)-5-6員雜芳基。
實施例29：如實施例1、2、8-23或28中任一者之化合物，其中R 1A係 。
實施例30：如實施例1、2或8-23中任一者之化合物，其中R 1A係-C(=O)NR FR G。
實施例31：如實施例1、2或8-23中任一者之化合物，其中R 1A係視情況地經C1-C6烷基取代之-C(=O)-3-6員雜環基。
實施例32：如實施例1、2、8-23或31中任一者之化合物，其中R 1A係視情況地經C1-C3烷基取代之-C(=O)-4-6員雜環基。
實施例33：如實施例1、2、8-23或31-32中任一者之化合物，其中R 1A係經C1-C3烷基取代之-C(=O)-4-6員雜環基。
實施例34：如實施例1、2、8-23或31中任一者之化合物，其中R 1A係未經取代之-C(=O)-4-6員雜環基。
實施例35：如實施例1、2、8-23或31-34中任一者之化合物，其中R 1A係 或 。
實施例36：如實施例1、2或8-23中任一者之化合物，其中R 1A係視情況地經鹵素或-CO 2H取代之苯基。
實施例37：如實施例1、2、8-23或36中任一者之化合物，其中R 1A係經鹵素取代之苯基。
實施例38：如實施例1、2、8-23或36中任一者之化合物，其中R 1A係經-CO 2H取代之苯基。
實施例39：如實施例1、2、8-23或36中任一者之化合物，其中R 1A係未經取代之苯基。
實施例40：如實施例1、2或8-23中任一者之化合物，其中R 1A係視情況地經C1-C6烷基或-S(O 2)-C1-C6烷基取代之3-6員雜環基。
實施例41：如實施例1、2、8-23或40中任一者之化合物，其中R 1A係經C1-C6烷基或-S(O 2)CH 3取代之3-6員雜環基。
實施例42：如實施例1、2、8-23或40中任一者之化合物，其中R 1A係未經取代之3-6員雜環基。
實施例43：如實施例1、2、8-23或40-42中任一者之化合物，其中R 1A係 、 或 。
實施例44：如實施例1、2或8-23中任一者之化合物，其中R 1A係視情況地經以下基團取代之C3-C6環烷基：羥基、-C(=O)NR FR G、-NR FR G、-CO 2R H或C1-C6烷氧基。
實施例45：如實施例1、2、8-23或44中任一者之化合物，其中R 1A係經以下基團取代之C3-C6環烷基：羥基、-C(=O)NR FR G、-NR FR G、-CO 2R H或C1-C6烷氧基。
實施例46：如實施例1、2、8-23或44中任一者之化合物，其中R 1A係未經取代之C3-C6環烷基。
實施例47：如實施例1、2、8-23或44-46中任一者之化合物，其中R 1A係 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
實施例48：如實施例1、2或8-23中任一者之化合物，其中R 1A係氫。
實施例49：如實施例1或8-48中任一者之化合物，其中R 1B係氫。
實施例50：如實施例1、2或8-48中任一者之化合物，其中R 1B係不存在。
實施例51：如實施例1-7或10-50中任一者之化合物，其中R 2A係氫。
實施例52：如實施例1-7或10-50中任一者之化合物，其中R 2A係C1-C6烷基。
實施例53：如實施例1-7、10-50或52中任一者之化合物，其中R 2A係甲基。
實施例54：如實施例1-7或10-50中任一者之化合物，其中R 2A係C1-C6鹵烷基。
實施例55：如實施例1-7、10-50或54中任一者之化合物，其中R 2A係三氟甲基。
實施例56：如實施例1-7或10-50中任一者之化合物，其中R 2A係C3-C6環烷基。
實施例57：如實施例1-7或10-50中任一者之化合物，其中R 2A係5-6員雜芳基。
實施例58：如實施例1-7、10-50或57中任一者之化合物，其中R 2A係 。
實施例59：如實施例1-7或10-50中任一者之化合物，其中R 2A係視情況地經-CO 2H取代之苯基。
實施例60：如實施例1-7或10-50中任一者之化合物，其中R 2A係經-CO 2H取代之苯基。
實施例61：如實施例1-7或10-50中任一者之化合物，其中R 2A係未經取代之苯基。
實施例62：如實施例1-7或10-50中任一者之化合物，其中R 2A係視情況地經以下基團取代之3-6員雜環基：C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥基烷基、或視情況地經-CO 2H取代之-(C0-C6烷基)-3-6員環烷基。
實施例63：如實施例1-7、10-50或62中任一者之化合物，其中R 2A係經以下基團取代之3-6員雜環基：C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥基烷基、或視情況地經-CO 2H取代之-(C0-C6烷基)-3-6員環烷基。
實施例64：如實施例1-7、10-50或62中任一者之化合物，其中R 2A係經以下基團取代之3-6員雜環基：C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥基烷基、或經-CO 2H取代之-(C0-C6烷基)-3-6員環烷基。
實施例65：如實施例1-7、10-50或62中任一者之化合物，其中R 2A係經以下基團取代之3-6員雜環基：C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥基烷基、或未經取代之-(C0-C6烷基)-3-6員環烷基。
實施例66：如實施例1-7、10-50或62中任一者之化合物，其中R 2A係未經取代之3-6員雜環基。
實施例67：如實施例1-7、10-50或62-66中任一者之化合物，其中R 2A係 、 、 、 、 、 、 、 或 。
實施例68：如實施例1或10-67中任一者之化合物，其中R 2B係氫。
實施例69：如實施例1-7或10-67中任一者之化合物，其中R 2B係不存在。
實施例70：如實施例1、5或12-69中任一者之化合物，其中R 3A係氫。
實施例71：如實施例1、5或12-70中任一者之化合物，其中R 3B係氫。
實施例72：如實施例1、5或12-70中任一者之化合物，其中R 3B係C1-C6烷基。
實施例73：如實施例1、5、12-70或72中任一者之化合物，其中R 3B係甲基。
實施例74：如實施例1、5或12-70中任一者之化合物，其中R 3B係不存在。
實施例75：如實施例1-12或14-74中任一者之化合物，其中R 4係氫。
實施例76：如實施例1-12或14-74中任一者之化合物，其中R 4係鹵素。
實施例77：如實施例1-12或14-74中任一者之化合物，其中R 4係C1-C6烷基。
實施例78：如實施例1-12、14-74或77中任一者之化合物，其中R 4係甲基。
實施例79：如實施例1-12或14-74中任一者之化合物，其中R 4係視情況地經C1-C6烷基取代之3-6員雜環基。
實施例80：如實施例1-12、14-74或79中任一者之化合物，其中R 4係經C1-C6烷基取代之3-6員雜環基。
實施例81：如實施例1-12、14-74或79-80中任一者之化合物，其中R 4係視情況地經甲基取代之3-6員雜環基。
實施例82：如實施例1-12、14-74或79中任一者之化合物，其中R 4係未經取代之3-6員雜環基。
實施例83：如實施例1-12、14-74或79-82中任一者之化合物，其中R 4係 或 。
實施例84：如實施例1-14或16-83中任一者之化合物，其中R 5係氫。
實施例85：如實施例1-14或16-83中任一者之化合物，其中R 5係-CO 2H或-C(=O)OCH 3。
實施例86：如實施例1-14或16-83中任一者之化合物，其中R 5係視情況地經羥基取代之C1-C6烷基。
實施例87：如實施例1-14、16-83或86中任一者之化合物，其中R 5係經羥基取代之C1-C6烷基。
實施例88：如實施例1-14、16-83或86中任一者之化合物，其中R 5係未經取代之C1-C6烷基。
實施例89：如實施例1-14或16-83中任一者之化合物，其中R 5係視情況地經C1-C6烷基取代之5-6員雜芳基。
實施例90：如實施例1-14、16-83或89中任一者之化合物，其中R 5係經C1-C6烷基取代之5-6員雜芳基。
實施例91：如實施例1-14、16-83或89-90中任一者之化合物，其中R 5係經甲基取代之5-6員雜芳基。
實施例92：如實施例1-14、16-83或89中任一者之化合物，其中R 5係未經取代之5-6員雜芳基。
實施例93：如實施例1-14、16-83或89-92中任一者之化合物，其中R 5係 或 。
實施例94：如實施例1-16或18-93中任一者之化合物，其中R 6係氫。
實施例95：如實施例1-16或18-93中任一者之化合物，其中R 6係視情況地經1-2個獨立地選自以下之取代基取代之5-6員雜芳基：R D、C1-C6烷基及視情況地經羥基取代之4-6員雜環基。
實施例96：如實施例1-16、18-93或95中任一者之化合物，其中R 6係經1-2個獨立地選自以下之取代基取代之5-6員雜芳基：R D、C1-C6烷基及視情況地經羥基取代之4-6員雜環基。
實施例97：如實施例1-16、18-93或95-96中任一者之化合物，其中R 6係經一個選自以下之取代基取代之5-6員雜芳基：R D、C1-C6烷基及視情況地經羥基取代之4-6員雜環基。
實施例98：如實施例1-16、18-93或95-96中任一者之化合物，其中R 6係經2個獨立地選自以下之取代基取代之5-6員雜芳基：R D、C1-C6烷基及視情況地經羥基取代之4-6員雜環基。
實施例99：如實施例1-16、18-93、95-96或98中任一者之化合物，其中R 6係經1-2個獨立地選自以下之取代基取代之5-6員雜芳基：R D、C1-C6烷基及經羥基取代之4-6員雜環基。
實施例100：如實施例1-16、18-93、95-96或98-99中任一者之化合物，其中R 6係經1-2個獨立地選自以下之取代基取代之5-6員雜芳基：R D、C1-C6烷基及未經取代之4-6員雜環基。
實施例101：如實施例1-16、18-93或95中任一者之化合物，其中R 6係未經取代之5-6員雜芳基。
實施例102：如實施例1-16、18-93或95-101中任一者之化合物，其中R 6係 、 、 、 、 、 、 或 。
實施例103：如實施例1、4或12-102中任一者之化合物，其中R A係不存在。
實施例104：如實施例1、3、7或12-102中任一者之化合物，其中R A係氫。
實施例105：如實施例1、3、7或12-102中任一者之化合物，其中R A係視情況地經3-6員雜環基或5-6員雜芳基取代之C1-C6烷基。
實施例106：如實施例1、3、7、12-102或105中任一者之化合物，其中R A係經3-6員雜環基或5-6員雜芳基取代之C1-C6烷基。
實施例107：如實施例1、3、7、12-102或105-106中任一者之化合物，其中R A係經3-6員雜環基取代之C1-C6烷基。
實施例108：如實施例1、3、7、12-102或105-106中任一者之化合物，其中R A係經5-6員雜芳基取代之C1-C6烷基。
實施例109：如實施例1、3、7、12-102或105-108中任一者之化合物，其中R A係 。
實施例110：如實施例1、3、7或12-102中任一者之化合物，其中R A係視情況地經羥基或C1-C6烷氧基取代之C3-C6環烷基。
實施例111：如實施例1、3、7、12-102或110中任一者之化合物，其中R A係經羥基或C1-C6烷氧基取代之C3-C6環烷基。
實施例112：如實施例1、3、7、12-102或110中任一者之化合物，其中R A係未經取代之C3-C6環烷基。
實施例113：如實施例1、3、7、12-102或110-112中任一者之化合物，其中R A係 、 或 。
實施例114：如實施例1、8或12-114中任一者之化合物，其中R B係不存在。
實施例115：如實施例1、8或12-114中任一者之化合物，其中R B係氫。
實施例116：如實施例1、8或12-114中任一者之化合物，其中R B係視情況地經3-6員雜環基或5-6員雜芳基取代之C1-C6烷基。
實施例117：如實施例1、8、12-114或116中任一者之化合物，其中R B係經3-6員雜環基或5-6員雜芳基取代之C1-C6烷基。
實施例118：如實施例1、8、12-114或116-117中任一者之化合物，其中R B係經3-6員雜環基取代之C1-C6烷基。
實施例119：如實施例1、8、12-114或116-117中任一者之化合物，其中R B係經5-6員雜芳基取代之C1-C6烷基。
實施例120：如實施例1、8或12-114中任一者之化合物，其中R B係視情況地經羥基或C1-C6烷氧基取代之C3-C6環烷基。
實施例121：如實施例1、8、12-114或120中任一者之化合物，其中R B係經羥基或C1-C6烷氧基取代之C3-C6環烷基。
實施例122：如實施例1、8、12-114或120中任一者之化合物，其中R B係未經取代之C3-C6環烷基。
實施例123：如實施例1、3、6、7或12-122中任一者之化合物，其中R C係不存在。
實施例124：如實施例1、4、8、9或12-122中任一者之化合物，其中R C係氫。
實施例125：如實施例1、4、8、9或12-122中任一者之化合物，其中R C係甲基。
實施例126：如實施例1-125中任一者之化合物，其中R D係 ；且R E係C1-C6烷基、苯基、5-6員雜芳基或4-6員雜環基；其中C1-C6烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-6員雜環基各自視情況地經1-2個經獨立選擇之R I取代。
實施例127：如實施例1-126中任一者之化合物，其中R E係視情況地經1-2個經獨立選擇之R I取代之C1-C6烷基。
實施例128：如實施例1-127中任一者之化合物，其中R E係視情況地經1個R I取代之C1-C6烷基。
實施例129：如實施例1-127中任一者之化合物，其中R E係視情況地經2個經獨立選擇之R I取代之C1-C6烷基。
實施例130：如實施例1-127中任一者之化合物，其中R E係未經取代之C1-C6烷基。
實施例131：如實施例1-126中任一者之化合物，其中R E係視情況地經1-2個經獨立選擇之R I取代之苯基。
實施例132：如實施例1-126或131中任一者之化合物，其中R E係視情況地經1個R I取代之苯基。
實施例133：如實施例1-126或131中任一者之化合物，其中R E係視情況地經2個經獨立選擇之R I取代之苯基。
實施例134：如實施例1-126或131中任一者之化合物，其中R E係未經取代之苯基。
實施例135：如實施例1-126中任一者之化合物，其中R E係視情況地經1-2個經獨立選擇之R I取代之5-6員雜芳基。
實施例136：如實施例1-126或135中任一者之化合物，其中R E係視情況地經1個R I取代之5-6員雜芳基。
實施例137：如實施例1-126或135中任一者之化合物，其中R E係視情況地經2個經獨立選擇之R I取代之5-6員雜芳基。
實施例138：如實施例1-126或135中任一者之化合物，其中R E係未經取代之5-6員雜芳基。
實施例139：如實施例1-126中任一者之化合物，其中R E係視情況地經1-2個經獨立選擇之R I取代之4-6員雜環基。
實施例140：如實施例1-126或139中任一者之化合物，其中R E係視情況地經1個R I取代之4-6員雜環基。
實施例141：如實施例1-126或139中任一者之化合物，其中R E係視情況地經2個經獨立選擇之R I取代之4-6員雜環基。
實施例142：如實施例1-126或139中任一者之化合物，其中R E係未經取代之4-6員雜環基。
實施例143：如實施例1-126中任一者之化合物，其中R D係 或 。
實施例144：如實施例1-23、30、44-45或49-143中任一者之化合物，其中每一R F及R G獨立地選自氫及C1-C6烷基。
實施例145：如實施例1-23、30、44-45或49-143中任一者之化合物，其中R F及R G與其所連接之氮原子一起形成視情況地經C1-C6烷基取代之4-6員雜環基。
實施例146：如實施例1-23、30、44-45、49-143或145中任一者之化合物，其中R F及R G與其所連接之氮原子一起形成 或 。
實施例147：如實施例1、2、8-23、44-45或49-146中任一者之化合物，其中R H係氫。
實施例148：如實施例1、2、8-23、44-45或49-146中任一者之化合物，其中R H係C1-C6烷基。
實施例149：如實施例1-16、18-129、131-133、135-137、139-141或144-148中任一者之化合物，其中R I係C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、羥基、氰基或三氟甲基。
實施例150：如實施例1-16、18-129、131-133、135-137、139-141或144-149中任一者之化合物，其中R I係C1-C6烷基。
實施例151：如實施例1-16、18-129、131-133、135-137、139-141或144-149中任一者之化合物，其中R I係C1-C6烷氧基。
實施例152：如實施例1-16、18-129、131-133、135-137、139-141或144-149中任一者之化合物，其中R I係鹵素。
實施例153：如實施例1-16、18-129、131-133、135-137、139-141或144-149中任一者之化合物，其中R I係羥基。
實施例154：如實施例1-16、18-129、131-133、135-137、139-141或144-149中任一者之化合物，其中R I係氰基。
實施例155：如實施例1-16、18-129、131-133、135-137、139-141或144-149中任一者之化合物，其中R I係三氟甲基。
實施例156：如實施例1-155中任一者之化合物，其中式(I)化合物具有式(I-A)之結構： (I-A) 或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例157：如實施例1-155中任一者之化合物，其中式(I)化合物具有式(I-B)之結構： (I-B) 或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例158：如實施例1-155中任一者之化合物，其中式(I)化合物具有式(I-C)之結構： (I-C) 或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例159：如實施例1-155中任一者之化合物，其中式(I)化合物具有式(I-D)之結構： (I-D) 或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例160：如實施例1-155中任一者之化合物，其中式(I)化合物具有式(I-E)之結構： (I-E) 或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例161：如實施例1-155中任一者之化合物，其中式(I)化合物具有式(I-F)之結構： (I-F) 或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例162：如實施例1-155中任一者之化合物，其中式(I)化合物具有式(I-G)之結構： (I-G) 或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例163：如實施例1-155中任一者之化合物，其中式(I)化合物具有式(I-H)之結構： (I-H) 或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例164：如實施例1-155中任一者之化合物，其中式(I)化合物具有式(I-I)之結構： (I-I) 或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例165：如實施例1-155中任一者之化合物，其中式(I)化合物具有式(I-J)之結構： (I-J) 或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例166：如實施例1-155中任一者之化合物，其中式(I)化合物具有式(I-K)之結構： (I-K) 或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例167：如實施例1-155中任一者之化合物，其中式(I)化合物具有式(I-L)之結構： (I-L) 或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例168：如實施例1-155中任一者之化合物，其中式(I)化合物具有式(I-M)之結構： (I-M) 或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例169：如實施例1-155中任一者之化合物，其中式(I)化合物具有式(I-N)之結構： (I-N) 或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例170：如實施例1-155中任一者之化合物，其中式(I)化合物具有式(I-O)之結構： (I-O) 或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例171：如實施例1-155中任一者之化合物，其中式(I)化合物具有式(I-P)之結構： (I-P) 或其醫藥學上可接受之鹽。
實施例172：如實施例1-155中任一者之化合物，其中式(I)化合物具有式(I-Q)之結構： (I-Q) 或其醫藥學上可接受之鹽。 式(II)化合物之例示性實施例
實施例1：一種式(II)化合物， (II) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 每條虛線表示單鍵或雙鍵； 環A及環B係芳族； 環W係9員雜芳基、9員雜環基或9員環烷基； 每一R X獨立地選自C1-C6烷基、視情況地經C1-C6烷基取代之3-6員雜環基、及C3-C6環烷基； X 1係CH、S、N或NR A； X 2係N、CH或CR 2； X 3係N、NR B、O、CR 3或CH； X 4係CH或N； R 2係苄基或 ； R 3係C1-C6烷基； R A係C1-C6烷基或C3-C6環烷基； R B係氫或C3-C6環烷基； R C係視情況地經C1-C6烷基取代之3-6員雜環基； m係0、1或2；且 n係0或1。
實施例2：如實施例1之化合物，其中X 1與X 2之間的虛線表示單鍵且X 2與X 3之間的虛線表示雙鍵。
實施例3：如實施例1之化合物，其中X 1與X 2之間的虛線表示雙鍵且X 2與X 3之間的虛線表示單鍵。
實施例4：如實施例1-3中任一者之化合物，其中環W係9員雜芳基。
實施例5：如實施例4之化合物，其中環W係吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮基、吲唑基或咪唑并[1,2-a]吡𠯤。
實施例6：如實施例4-5中任一者之化合物，其中環W係 、 、 、 、 、 、 或 。
實施例7：如實施例1-3中任一者之化合物，其中環W係9員雜環基。
實施例8：如實施例7之化合物，其中環W係亞甲基二氧基苯基。
實施例9：如實施例8之化合物，其中環W係 。
實施例10：如實施例1-3中任一者之化合物，其中環W係9員環烷基。
實施例11：如實施例1-10中任一者之化合物，其中m係1。
實施例12：如實施例1-10中任一者之化合物，其中m係2。
實施例13：如實施例1-12中任一者之化合物，其中至少一個R X係C1-C6烷基。
實施例14：如實施例1-13之化合物，其中至少一個R X係甲基。
實施例15：如實施例1-14中任一者之化合物，其中至少一個R X係視情況地經C1-C6烷基取代之3-6員雜環基。
實施例16：如實施例1-15中任一者之化合物，其中至少一個R X係視情況地經甲基取代之3-6員雜環基。
實施例17：如實施例1-15中任一者之化合物，其中至少一個R X係視情況地經乙基取代之3-6員雜環基。
實施例18：如實施例1-15中任一者之化合物，其中至少一個R X係視情況地經異丁基取代之3-6員雜環基。
實施例19：如實施例1-15中任一者之化合物，其中至少一個R X係經C1-C6烷基取代之3-6員雜環基。
實施例20：如實施例1-15及19中任一者之化合物，其中至少一個R X係經甲基取代之3-6員雜環基。
實施例21：如實施例1-15及19中任一者之化合物，其中至少一個R X係經乙基取代之3-6員雜環基。
實施例22：如實施例1-15及19中任一者之化合物，其中至少一個R X係經異丁基取代之3-6員雜環基。
實施例23：如實施例1-15中任一者之化合物，其中至少一個R X係未經取代之3-6員雜環基。
實施例24：如實施例15-23中任一者之化合物，其中R X雜芳基係5-6員雜芳基。
實施例25：如實施例15-24中任一者之化合物，其中R X雜芳基係6員雜芳基。
實施例26：如實施例15-25中任一者之化合物，其中R X雜芳基係吡啶酮基。
實施例27：如實施例1-12中任一者之化合物，其中至少一個R X係C3-C6環烷基。
實施例28：如實施例1-12及27中任一者之化合物，其中至少一個R X係C3-C5環烷基。
實施例29：如實施例1-12及27-28中任一者之化合物，其中至少一個R X係C3-C4環烷基。
實施例30：如實施例1-12及27-29中任一者之化合物，其中至少一個R X係環丁基。
實施例31：如實施例1-10中任一者之化合物，其中m係0。
實施例32：如實施例1-31中任一者之化合物，其中X 1係CH。
實施例33：如實施例1-31中任一者之化合物，其中X 1係S。
實施例34：如實施例1-31中任一者之化合物，其中X 1係N。
實施例35：如實施例1-31中任一者之化合物，其中X 1係NR A。
實施例36：如實施例1-31及35中任一者之化合物，其中R A係C1-C6烷基。
實施例37：如實施例1-31及35中任一者之化合物，其中R A係C1-C3烷基。
實施例38：如實施例1-31及35中任一者之化合物，其中R A係甲基。
實施例39：如實施例1-31及35中任一者之化合物，其中R A係乙基。
實施例40：如實施例1-31及35中任一者之化合物，其中R A係異丙基。
實施例41：如實施例1-31及35中任一者之化合物，其中R A係C3-C6環烷基。
實施例42：如實施例1-31及35中任一者之化合物，其中R A係C3-C4環烷基。
實施例43：如實施例1-31及35中任一者之化合物，其中R A係環丙基。
實施例44：如實施例1-31及35中任一者之化合物，其中R A係環丁基。
實施例45：如實施例1-44中任一者之化合物，其中X 2係N。
實施例46：如實施例1-44中任一者之化合物，其中X 2係CH。
實施例47：如實施例1-44中任一者之化合物，其中X 2係CR 2。
實施例48：如實施例1-44及47中任一者之化合物，其中R 2係苄基。
實施例49：如實施例1-44及47中任一者之化合物，其中R 2係 。
實施例50：如實施例1-44及47中任一者之化合物，其中n係0。
實施例51：如實施例1-44及47中任一者之化合物，其中n係1。
實施例52：如實施例1-44、47及49-51中任一者之化合物，其中R C係視情況地經甲基取代之3-6員雜環基。
實施例53：如實施例1-44、47及49-51中任一者之化合物，其中R C係視情況地經異丁基取代之3-6員雜環基。
實施例54：如實施例1-44、47及49-51中任一者之化合物，其中R C係經C1-C6烷基取代之3-6員雜環基。
實施例55：如實施例1-44、47及49-51中任一者之化合物，其中R C係經甲基取代之3-6員雜環基。
實施例56：如實施例1-44、47及49-51中任一者之化合物，其中R C係經異丁基取代之3-6員雜環基。
實施例57：如實施例1-44、47及49-51中任一者之化合物，其中R C係未經取代之3-6員雜環基。
實施例58：如實施例52-57中任一者之化合物，其中R C雜環基係5-6員雜環基。
實施例59：如實施例52-57中任一者之化合物，其中R C雜環基係六氫吡啶基。
實施例60：如實施例52-57中任一者之化合物，其中R C雜環基係1-六氫吡啶基。
實施例61：如實施例1-60中任一者之化合物，其中X 3係N。
實施例62：如實施例1-60中任一者之化合物，其中X 3係NR B。
實施例63：如實施例1-60及62中任一者之化合物，其中R B係氫。
實施例64：如實施例1-60及62中任一者之化合物，其中R B係C3-C6環烷基。
實施例65：如實施例1-60及62中任一者之化合物，其中R B係C3-C4環烷基。
實施例66：如實施例1-60及62中任一者之化合物，其中R B係環丙基。
實施例67：如實施例1-60及62中任一者之化合物，其中R B係環丁基。
實施例68：如實施例1-60中任一者之化合物，其中X 3係O。
實施例69：如實施例1-60中任一者之化合物，其中X 3係CR 3。
實施例70：如實施例1-60及69中任一者之化合物，其中R 3係C1-C6烷基。
實施例71：如實施例1-60及69中任一者之化合物，其中R 3係甲基。
實施例72：如實施例1-60中任一者之化合物，其中X 3係CH。
實施例73：如實施例1-72中任一者之化合物，其中X 4係CH。
實施例74：如實施例1-72中任一者之化合物，其中X 4係N。
實施例75：如實施例1之化合物，其中： X 5係CH、CR 5或N； X 6係CH或N； X 7係N或C； X 8係N、CH或NR D； X 9係CH、NH或N； X 10係CH、CH 2或N； X 11係CH或N； R 5係視情況地經C1-C6烷基取代之3-6員雜環基；且 R D係C1-C6烷基或C3-C6環烷基。
實施例76：如實施例1之化合物，其中化合物係式(II-A)化合物： (II-A) 其中： X 1、X 2、X 3及X 4係如實施例1中所定義； 環C係芳族； X 5係CH、CR 5或N； X 6係CH或N； X 7係N或C； X 8係N、O、CH或NR D； X 9係CH、NH、N、O或S； X 10係CH、CH 2、C(=O)或N； X 11係CH或N； R 5係視情況地經C1-C6烷基取代之3-6員雜環基；且 R D係C1-C6烷基或C3-C6環烷基。
實施例77：如實施例1之化合物，其中化合物係式(II-A-i)化合物： (II-A-i)。
實施例78：如實施例1之化合物，其中化合物係式(II-A-ii)化合物： (II-A-ii)。
實施例79：如實施例1之化合物，其中化合物係式(II-A-iii)化合物： (II-A-iii)。
實施例80：如實施例1之化合物，其中化合物係式(II-A-iv)化合物： (II-A-iv)。
實施例81：如實施例76-78中任一者之化合物，其中X 1與X 2之間的虛線表示單鍵且X 2與X 3之間的虛線表示雙鍵。
實施例82：如實施例76-78中任一者之化合物，其中X 1與X 2之間的虛線表示雙鍵且X 2與X 3之間的虛線表示單鍵。
實施例83：如實施例76-82中任一者之化合物，其中X 1係CH。
實施例84：如實施例76-82中任一者之化合物，其中X 1係S。
實施例85：如實施例76-82中任一者之化合物，其中X 1係N。
實施例86：如實施例76-82中任一者之化合物，其中X 1係NR A。
實施例87：如實施例76-82及86中任一者之化合物，其中R A係C1-C6烷基。
實施例88：如實施例76-82及86中任一者之化合物，其中R A係C1-C3烷基。
實施例89：如實施例76-82及86中任一者之化合物，其中R A係甲基。
實施例90：如實施例76-82及86中任一者之化合物，其中R A係乙基。
實施例91：如實施例76-82及86中任一者之化合物，其中R A係異丙基。
實施例92：如實施例76-82及86中任一者之化合物，其中R A係C3-C6環烷基。
實施例93：如實施例76-82及86中任一者之化合物，其中R A係C3-C4環烷基。
實施例94：如實施例76-82及86中任一者之化合物，其中R A係環丙基。
實施例95：如實施例76-82及86中任一者之化合物，其中R A係環丁基。
實施例96：如實施例76-78及81-95中任一者之化合物，其中X 2係N。
實施例97：如實施例76-78及81-95中任一者之化合物，其中X 2係CH。
實施例98：如實施例76-78及81-95中任一者之化合物，其中X 2係CR 2。
實施例99：如實施例76-78、81-95及98中任一者之化合物，其中R 2係苄基。
實施例100：如實施例76-78、81-95及98中任一者之化合物，其中R 2係 。
實施例101：如實施例76-79、81-95及98中任一者之化合物，其中n係0。
實施例102：如實施例76-79、81-95及98中任一者之化合物，其中n係1。
實施例103：如實施例76-79、81-95、98及100-102中任一者之化合物，其中R C係視情況地經甲基取代之3-6員雜環基。
實施例104：如實施例76-79、81-95、98及100-102中任一者之化合物，其中R C係視情況地經異丁基取代之3-6員雜環基。
實施例105：如實施例76-79、81-95、98及100-102中任一者之化合物其中R C係經C1-C6烷基取代之3-6員雜環基。
實施例106：如實施例76-79、81-95、98及100-102中任一者之化合物，其中R C係經甲基取代之3-6員雜環基。
實施例107：如實施例76-79、81-95、98及100-102中任一者之化合物，其中R C係經異丁基取代之3-6員雜環基。
實施例108：如實施例76-79、81-95、98及100-102中任一者之化合物，其中R C係未經取代之3-6員雜環基。
實施例109：如實施例104-108中任一者之化合物，其中R C雜環基係5-6員雜環基。
實施例110：如實施例104-109中任一者之化合物，其中R C雜環基係六氫吡啶基。
實施例111：如實施例104-109中任一者之化合物，其中R C雜環基係1-六氫吡啶基。
實施例112：如實施例76-78及80-111中任一者之化合物，其中X 3係N。
實施例113：如實施例76-78及80-111中任一者之化合物，其中X 3係NR B。
實施例114：如實施例76-111及113中任一者之化合物，其中R B係氫。
實施例115：如實施例76-111及113中任一者之化合物，其中R B係C3-C6環烷基。
實施例116：如實施例76-111及113中任一者之化合物，其中R B係C3-C4環烷基。
實施例117：如實施例76-111及113中任一者之化合物，其中R B係環丙基。
實施例118：如實施例76-111及113中任一者之化合物，其中R B係環丁基。
實施例119：如實施例76-78及80-111中任一者之化合物，其中X 3係O。
實施例120：如實施例76-78及80-111中任一者之化合物，其中X 3係CR 3。
實施例121：如實施例76-78及80-111及120中任一者之化合物，其中R 3係C1-C6烷基。
實施例122：如實施例76-78及80-111及120中任一者之化合物，其中R 3係甲基。
實施例123：如實施例76-78及80-111中任一者之化合物，其中X 3係CH。
實施例124：如實施例76-78及81-123中任一者之化合物，其中X 4係CH。
實施例125：如實施例76-78及81-123中任一者之化合物，其中X 4係N。
實施例126：如實施例1之化合物，其中： X 5係CH、CR 5或N； X 6係CH或N； X 7係N或C； X 8係N、CH或NR D； X 9係CH、NH或N； X 10係CH、CH 2或N； X 11係CH或N； R 5係視情況地經C1-C6烷基取代之3-6員雜環基；且 R D係C1-C6烷基或C3-C6環烷基。
實施例127：如實施例76-79及81-126中任一者之化合物，其中X 5係CH。
實施例128：如實施例76-79及81-126中任一者之化合物，其中X 5係CR 5。
實施例129：如實施例76-79、81-126及128中任一者之化合物，其中R 5係視情況地經C1-C6烷基取代之3-6員雜環基。
實施例130：如實施例76-79、81-126及129中任一者之化合物，其中R 5係視情況地經甲基取代之3-6員雜環基。
實施例131：如實施例76-79、81-126及129中任一者之化合物，其中R 5係視情況地經乙基取代之3-6員雜環基。
實施例132：如實施例76-79、81-126及129中任一者之化合物，其中R 5係視情況地經異丁基取代之3-6員雜環基。
實施例133：如實施例76-79、81-126及129中任一者之化合物，其中R 5係經C1-C6烷基取代之3-6員雜環基。
實施例134：如實施例76-79、81-126及129中任一者之化合物，其中R 5係經甲基取代之3-6員雜環基。
實施例135：如實施例76-79、81-126及129中任一者之化合物，其中R 5係經乙基取代之3-6員雜環基。
實施例136：如實施例76-79、81-126及129中任一者之化合物，其中R 5係經異丁基取代之3-6員雜環基。
實施例137：如實施例76-79、81-126及129中任一者之化合物，其中R 5係未經取代之3-6員雜環基。
實施例138：如實施例129-137中任一者之化合物，其中R 5雜芳基係5-6員雜芳基。
實施例139：如實施例129-137中任一者之化合物，其中R 5雜芳基係6員雜芳基。
實施例140：如實施例129-137中任一者之化合物，其中R 5雜芳基係吡啶酮基。
實施例141：如實施例76-79及81-126中任一者之化合物，其中X 5係N。
實施例142：如實施例76-77、79及81-141中任一者之化合物，其中X 6係CH。
實施例143：如實施例76-77、79及81-141中任一者之化合物，其中X 6係N。
實施例144：如實施例76、78、81-143中任一者之化合物，其中X 7係N。
實施例145：如實施例76、78、81-143中任一者之化合物，其中X 7係C。
實施例146：如實施例76、79及81-145中任一者之化合物，其中X 8係N。
實施例147：如實施例76、79及81-145中任一者之化合物，其中X 8係O。
實施例148：如實施例76、79及81-145中任一者之化合物，其中X 8係CH。
實施例149：如實施例76、79及81-145中任一者之化合物，其中X 8係NR D。
實施例150：如實施例76、78-80、81-145及149中任一者之化合物，其中R D係C1-C6烷基。
實施例151：如實施例76、78-80、81-145及149中任一者之化合物，其中R D係甲基。
實施例152：如實施例76、78-80、81-145及149中任一者之化合物，其中R D係C3-C6環烷基。
實施例153：如實施例76、78-80、81-145及149中任一者之化合物，其中R D係C3-C5環烷基。
實施例154：如實施例76、78-80、81-145及149中任一者之化合物，其中R D係C3-C4環烷基。
實施例155：如實施例76、78-80、81-146及149中任一者之化合物，其中R D係環丁基。
實施例156：如實施例76、79-80及81-155中任一者之化合物，其中X 9係CH。
實施例157：如實施例76、79-80及81-155中任一者之化合物，其中X 9係NH。
實施例158：如實施例76、79-80及81-155中任一者之化合物，其中X 9係N。
實施例159：如實施例76、79-80及81-155中任一者之化合物，其中X 9係O。
實施例160：如實施例76、79-80及81-155中任一者之化合物，其中X 9係S。
實施例161：如實施例76、79及81-160中任一者之化合物，其中X 10係CH。
實施例162：如實施例76、79及81-160中任一者之化合物，其中X 10係CH 2。
實施例163：如實施例76、79及81-160中任一者之化合物，其中X 10係C(=O)。
實施例164：如實施例76、79及81-160中任一者之化合物，其中X 10係N。
實施例165：如實施例76及81-164中任一者之化合物，其中X 11係CH。
實施例166：如實施例76及81-164中任一者之化合物，其中X 11係N。 式(III)化合物之例示性實施例
實施例1：一種式(III)化合物， (III) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 每條虛線表示單鍵或雙鍵； 環A及環B係芳族； 環C係芳族或部分飽和的； X 1係C或N； X 2係CH、O或S； X 3係CH或N； X 4係C或N； X 5係CH、C(=O)、O、S、NH或NR A； X 6係CH、N或O； X 7係CH、CR 7、CH 2、CR BR C或N； R 1係氫或-XR D； R 2係氫、視情況地經C1-C6鹵烷基取代之-NHC(=O)-3-6員雜環基，或與用*表示之鍵連結； R 7係C1-C6烷基，其視情況地經視情況地經C(=O)OH取代之3-6員雜環基取代； R A係-(3-6員雜環基) m-(C1-C6烷基) n； R B及R C獨立地係氫或C1-C6烷基； X係伸乙炔基、-NHC(=O)-或-NHC(=O)OCH 2-； R D係視情況地經C1-C6烷基取代之3-6員雜環基、視情況地經C1-C6烷基取代之5-6員雜芳基、或視情況地經C1-C6烷基取代之C6-C10芳基； m係0或1；且 n係0、1或2； 條件係當n係2時，m係1。
實施例2：如實施例1之化合物，其中R 1係氫。
實施例3：如實施例1之化合物，其中R 1係-XR D。
實施例4：如實施例1及3中任一者之化合物，其中X係伸乙炔基。
實施例5：如實施例1及3中任一者之化合物，其中X係-NHC(=O)-。
實施例6：如實施例1及3中任一者之化合物，其中X係-NHC(=O)OCH 2-。
實施例7：如實施例1及3-6中任一者之化合物，其中R D係視情況地經C1-C6烷基取代之3-6員雜環基。
實施例8：如實施例1及3-6中任一者之化合物，其中R D係視情況地經甲基取代之3-6員雜環基。
實施例9：如實施例1及3-6中任一者之化合物，其中R D係經C1-C6烷基取代之3-6員雜環基。
實施例10：如實施例1及3-6中任一者之化合物，其中R D係經甲基取代之3-6員雜環基。
實施例11：如實施例1及3-6中任一者之化合物，其中R D係未經取代之3-6員雜環基。
實施例12：如實施例7-11中任一者之化合物，其中R D3-6員雜環基係5-6員雜環基。
實施例13：如實施例7-11中任一者之化合物，其中R D3-6員雜環基係六氫吡啶基。
實施例14：如實施例1及3-6中任一者之化合物，其中R D係視情況地經C1-C6烷基取代之5-6員雜芳基。
實施例15：如實施例1及3-6中任一者之化合物，其中R D係視情況地經甲基取代之5-6員雜芳基。
實施例16：如實施例1及3-6中任一者之化合物，其中R D係經C1-C6烷基取代之5-6員雜芳基。
實施例17：如實施例1及3-6中任一者之化合物，其中R D係經甲基取代之5-6員雜芳基。
實施例18：如實施例1及3-6中任一者之化合物，其中R D係未經取代之5-6員雜芳基。
實施例19：如實施例14-18中任一者之化合物，其中R D5-6員雜芳基係6員雜芳基。
實施例20：如實施例14-18中任一者之化合物，其中R D5-6員雜芳基係吡啶酮基。
實施例21：如實施例1及3-6中任一者之化合物，其中R D係視情況地經C1-C6烷基取代之C6-C10芳基。
實施例22：如實施例1及3-6中任一者之化合物，其中R D係視情況地經甲基取代之C6-C10芳基。
實施例23：如實施例1及3-6中任一者之化合物，其中R D係經C1-C6烷基取代之C6-C10芳基。
實施例24：如實施例1及3-6中任一者之化合物，其中R D係經甲基取代之C6-C10芳基。
實施例25：如實施例1及3-6中任一者之化合物，其中R D係未經取代之C6-C10芳基。
實施例26：如實施例21-25中任一者之化合物，其中R DC6-C10芳基係苯基。
實施例27：如實施例1-26中任一者之化合物，其中R 2係氫。
實施例28：如實施例1-26中任一者之化合物，其中R 2係視情況地經C1-C6鹵烷基取代之-NHC(=O)-3-6員雜環基。
實施例29：如實施例1-26中任一者之化合物，其中R 2係視情況地經氟乙基取代之-NHC(=O)-3-6員雜環基。
實施例30：如實施例1-26中任一者之化合物，其中R 2係經C1-C6鹵烷基取代之-NHC(=O)-3-6員雜環基。
實施例31：如實施例1-26中任一者之化合物，其中R 2係經氟乙基取代之-NHC(=O)-3-6員雜環基。
實施例32：如實施例1-26中任一者之化合物，其中R 2係未經取代之-NHC(=O)-3-6員雜環基。
實施例33：如實施例28-32中任一者之化合物，其中R 2-NHC(=O)-3-6員雜環基係-NHC(=O)-六氫吡啶基。
實施例34：如實施例1-26中任一者之化合物，其中R 2與用*表示之鍵連結。
實施例35：如實施例1-33中任一者之化合物，其中環A連接至環B之X 3及X 4之鄰位之位置。
實施例36：如實施例1-33中任一者之化合物，其中環A連接至環B之R 2之鄰位以及X 3及X 4之間位之位置。
實施例37：如實施例1-36中任一者之化合物，其中X 1係C。
實施例38：如實施例1-36中任一者之化合物，其中X 1係N。
實施例39：如實施例1-38中任一者之化合物，其中X 2係CH。
實施例40：如實施例1-38中任一者之化合物，其中X 2係O。
實施例41：如實施例1-38中任一者之化合物，其中X 2係S。
實施例42：如實施例1-41中任一者之化合物，其中X 3係CH。
實施例43：如實施例42之化合物，其中X 3CH經環A取代。
實施例44：如實施例1-41中任一者之化合物，其中X 3係N。
實施例45：如實施例1-44中任一者之化合物，其中X 4係C。
實施例46：如實施例1-44中任一者之化合物，其中X 4係N。
實施例47：如實施例1-46中任一者之化合物，其中X 5係CH。
實施例48：如實施例47之化合物，其中X 5CH經環A取代。
實施例49：如實施例1-46中任一者之化合物，其中X 5係C(=O)。
實施例50：如實施例1-46中任一者之化合物，其中X 5係O。
實施例51：如實施例1-46中任一者之化合物，其中X 5係S。
實施例52：如實施例1-46中任一者之化合物，其中X 5係NH。
實施例53：如實施例1-46中任一者之化合物，其中X 5係NR A。
實施例54：如實施例1-46及53中任一者之化合物，其中R A係-(3-6員雜環基) m-(C1-C6烷基) n。
實施例55：如實施例1-46及53中任一者之化合物，其中R A係-(3-6員雜環基) m-(甲基) n。
實施例56：如實施例1-46及53中任一者之化合物，其中R A係-(5-6員雜環基) m-(甲基) n。
實施例57：如實施例1-46及53中任一者之化合物，其中R A係-(六氫吡啶基) m-(甲基) n。
實施例58：如實施例1-46及53-57中任一者之化合物，其中m係0。
實施例59：如實施例1-46及53-57中任一者之化合物，其中m係1。
實施例60：如實施例1-46及53-59中任一者之化合物，其中n係0。
實施例61：如實施例1-46及53-59中任一者之化合物，其中n係1。
實施例62：如實施例1-46及53-57中任一者之化合物，其中n係2且m係1。
實施例63：如實施例1-62中任一者之化合物，其中X 6係CH。
實施例64：如實施例63之化合物，其中X 6CH經環A取代。
實施例65：如實施例1-62中任一者之化合物，其中X 6係N。
實施例66：如實施例1-62中任一者之化合物，其中X 6係O。
實施例67：如實施例1-66中任一者之化合物，其中X 7係CH。
實施例68：如實施例67之化合物，其中X 7CH經環A取代。
實施例69：如實施例1-66中任一者之化合物，其中X 7係CR 7。
實施例70：如實施例1-66及69中任一者之化合物，其中R 7係C1-C6烷基，其視情況地經視情況地經C(=O)OH取代之3-6員雜環基取代。
實施例71：如實施例1-66及69中任一者之化合物，其中R 7係C1-C6烷基，其視情況地經C(=O)OH取代之3-6員雜環基取代。
實施例72：如實施例1-66及69中任一者之化合物，其中R 7係C1-C6烷基，其經視情況地經C(=O)OH取代之3-6員雜環基取代。
實施例73：如實施例1-66及69中任一者之化合物，其中R 7係C1-C6烷基，其經C(=O)OH取代之3-6員雜環基取代。
實施例74：如實施例1-66及69中任一者之化合物，其中R 7係C1-C6烷基，其經未經取代之3-6員雜環基取代。
實施例75：如實施例70-74中任一者之化合物，其中R 73-6員雜環基係5-6員雜環基。
實施例76：如實施例70-74中任一者之化合物，其中R 73-6員雜環基係吡咯啶基。
實施例77：如實施例1-66及69中任一者之化合物，其中R 7係未經取代之C1-C6烷基。
實施例78：如實施例70-77中任一者之化合物，其中R 7C1-C6烷基係甲基。
實施例79：如實施例1-66中任一者之化合物，其中X 7係CH 2。
實施例80：如實施例1-66中任一者之化合物，其中X 7係CR BR C。
實施例81：如實施例1-66及80中任一者之化合物，其中R B及R C係氫。
實施例82：如實施例1-66及80中任一者之化合物，其中R B係C1-C6烷基且R C係氫。
實施例83：如實施例1-66及80中任一者之化合物，其中R B係甲基且R C係氫。
實施例84：如實施例1-66及80中任一者之化合物，其中R B係氫且R C係C1-C6烷基。
實施例85：如實施例1-66及80中任一者之化合物，其中R B係氫且R C係甲基。
實施例86：如實施例1-66及80中任一者之化合物，其中R B及R C係經獨立選擇之C1-C6烷基。
實施例87：如實施例1-66及80中任一者之化合物，其中R B及R C係甲基。
實施例88：如實施例1-66中任一者之化合物，其中X 7係N。
實施例89：如實施例1-36及42-88中任一者之化合物，其中環A係 ，其中由波形線穿過之鍵聯結至環B或環C。
實施例90：如實施例1-36及42-88中任一者之化合物，其中環A係 ，其中由波形線穿過之鍵聯結至環B或環C。
實施例91：如實施例1-36及42-88中任一者之化合物，其中環A係 ，其中由波形線穿過之鍵聯結至環B或環C。
實施例92：如實施例1-26及37-41中任一者之化合物，其中環B及環C合起來係 ，其中由波形線穿過之鍵聯結至環A。
實施例93：如實施例1-26、37-41及70-78中任一者之化合物，其中環B及環C合起來係 ，其中由波形線穿過之鍵聯結至環A。
實施例94：如實施例1-26及37-41中任一者之化合物，其中環B及環C合起來係 ，其中由波形線穿過之鍵聯結至環A。
實施例95：如實施例1-26及37-41中任一者之化合物，其中環B及環C合起來係 ，其中由波形線穿過之鍵聯結至環A。
實施例96：如實施例1-26及37-41中任一者之化合物，其中環B及環C合起來係 ，其中由波形線穿過之鍵聯結至環A。
實施例97：如實施例1-26、37-41及81-87中任一者之化合物，其中環B及環C合起來係 ，其中由波形線穿過之鍵聯結至環A。
實施例98：如實施例1-26、37-41及54-57中任一者之化合物，其中環B及環C合起來係 ，其中由波形線穿過之鍵聯結至環A。
實施例99：如實施例1-26、37-41及54-57中任一者之化合物，其中環B及環C合起來係 ，其中由波形線穿過之鍵聯結至環A。
實施例100：如實施例1-34及37-41中任一者之化合物，其中環B及環C合起來係 ，其中由波形線穿過之鍵聯結至環A。
實施例101：如實施例1之化合物，其中式(III)化合物係式(III-A)化合物： 。
實施例102：如實施例1之化合物，其中式(III)化合物係式(III-B)化合物： 。
實施例103：如實施例1之化合物，其中式(III)化合物係式(III-C)化合物： 。
實施例104：如實施例1之化合物，其中式(III)化合物係式(I-IID)化合物： 。
實施例105：如實施例1之化合物，其中式(III)化合物係式(III-E)化合物： 。
實施例106：如實施例1之化合物，其中式(III)化合物係式(III-F)化合物： 。
實施例107：如實施例101-103及106中任一者之化合物，其中R 1係氫。
實施例108：如實施例101-103及106中任一者之化合物，其中R 1係-XR D。
實施例109：如實施例101-103及106中任一者之化合物，其中X係伸乙炔基。
實施例110：如實施例101-103及106中任一者之化合物，其中X係-NHC(=O)-。
實施例111：如實施例101-103及106中任一者之化合物，其中X係-NHC(=O)OCH 2-。
實施例112：如實施例101-111中任一者之化合物，其中R D係視情況地經C1-C6烷基取代之3-6員雜環基。
實施例113：如實施例101-111中任一者之化合物，其中R D係視情況地經甲基取代之3-6員雜環基。
實施例114：如實施例101-111中任一者之化合物，其中R D係經C1-C6烷基取代之3-6員雜環基。
實施例115：如實施例101-111中任一者之化合物，其中R D係經甲基取代之3-6員雜環基。
實施例116：如實施例101-111中任一者之化合物，其中R D係未經取代之3-6員雜環基。
實施例117：如實施例112-116中任一者之化合物，其中R D3-6員雜環基係5-6員雜環基。
實施例118：如實施例112-116中任一者之化合物，其中R D3-6員雜環基係六氫吡啶基。
實施例119：如實施例101-111中任一者之化合物，其中R D係視情況地經C1-C6烷基取代之5-6員雜芳基。
實施例120：如實施例101-111中任一者之化合物，其中R D係視情況地經甲基取代之5-6員雜芳基。
實施例121：如實施例101-111中任一者之化合物，其中R D係經C1-C6烷基取代之5-6員雜芳基。
實施例122：如實施例101-111中任一者之化合物，其中R D係經甲基取代之5-6員雜芳基。
實施例123：如實施例101-111中任一者之化合物，其中R D係未經取代之5-6員雜芳基。
實施例124：如實施例119-123中任一者之化合物，其中R D5-6員雜芳基係6員雜芳基。
實施例125：如實施例119-123中任一者之化合物，其中R D5-6員雜芳基係吡啶酮基。
實施例126：如實施例101-111中任一者之化合物，其中R D係視情況地經C1-C6烷基取代之C6-C10芳基。
實施例127：如實施例101-111中任一者之化合物，其中R D係視情況地經甲基取代之C6-C10芳基。
實施例128：如實施例101-111中任一者之化合物，其中R D係經C1-C6烷基取代之C6-C10芳基。
實施例129：如實施例101-111中任一者之化合物，其中R D係經甲基取代之C6-C10芳基。
實施例130：如實施例101-111中任一者之化合物，其中R D係未經取代之C6-C10芳基。
實施例131：如實施例126-130中任一者之化合物，其中R DC6-C10芳基係苯基。
實施例132：如實施例101-105及107-131中任一者之化合物，其中R 2係氫。
實施例133：如實施例101-105及107-131中任一者之化合物，其中R 2係視情況地經C1-C6鹵烷基取代之-NHC(=O)-3-6員雜環基。
實施例134：如實施例101-105及107-131中任一者之化合物，其中R 2係視情況地經氟乙基取代之-NHC(=O)-3-6員雜環基。
實施例135：如實施例101-105及107-131中任一者之化合物，其中R 2係經C1-C6鹵烷基取代之-NHC(=O)-3-6員雜環基。
實施例136：如實施例101-105及107-131中任一者之化合物，其中R 2係經氟乙基取代之-NHC(=O)-3-6員雜環基。
實施例137：如實施例101-105及107-131中任一者之化合物，其中R 2係未經取代之-NHC(=O)-3-6員雜環基。
實施例138：如實施例133-137中任一者之化合物，其中R 2-NHC(=O)-3-6員雜環基係-NHC(=O)-六氫吡啶基。
實施例139：如實施例101-105及107-131中任一者之化合物，其中R 2與用*表示之鍵連結。
實施例140：如實施例101-105及107-138中任一者之化合物，其中環A連接至環B之X 3及X 4之鄰位之位置。
實施例141：如實施例101-105及107-138中任一者之化合物，其中環A連接至環B之R 2之鄰位以及X 3及X 4之間位之位置。
實施例142：如實施例104-106及107-141中任一者之化合物，其中X 1係C。
實施例143：如實施例104-106及107-141中任一者之化合物，其中X 1係N。
實施例144：如實施例104-106及107-143中任一者之化合物，其中X 2係CH。
實施例145：如實施例104-106及107-143中任一者之化合物，其中X 2係O。
實施例146：如實施例104-106及107-143中任一者之化合物，其中X 2係S。
實施例147：如實施例101-105及107-146中任一者之化合物，其中X 3係CH。
實施例148：如實施例147之化合物，其中X 3CH經環A取代。
實施例149：如實施例101-105及107-146中任一者之化合物，其中X 3係N。
實施例150：如實施例101-105及107-149中任一者之化合物，其中X 4係C。
實施例151：如實施例101-105及107-149中任一者之化合物，其中X 4係N。
實施例152：如實施例101-151中任一者之化合物，其中X 5係CH。
實施例153：如實施例152之化合物，其中X 5CH經環A取代。
實施例154：如實施例101-151中任一者之化合物，其中X 5係C(=O)。
實施例155：如實施例101-151中任一者之化合物，其中X 5係O。
實施例156：如實施例101-151中任一者之化合物，其中X 5係S。
實施例157：如實施例101-151中任一者之化合物，其中X 5係NH。
實施例158：如實施例101-151中任一者之化合物，其中X 5係NR A。
實施例159：如實施例101-151及158中任一者之化合物，其中R A係-(3-6員雜環基) m-(C1-C6烷基) n。
實施例160：如實施例101-151及158中任一者之化合物，其中R A係-(3-6員雜環基) m-(甲基) n。
實施例161：如實施例101-151及158中任一者之化合物，其中R A係-(5-6員雜環基) m-(甲基) n。
實施例162：如實施例101-151及158中任一者之化合物，其中R A係-(六氫吡啶基) m-(甲基) n。
實施例163：如實施例101-151及158-162中任一者之化合物，其中m係0。
實施例164：如實施例101-151及158-162中任一者之化合物，其中m係1。
實施例165：如實施例101-151及158-164中任一者之化合物，其中n係0。
實施例166：如實施例101-151及158-164中任一者之化合物，其中n係1。
實施例167：如實施例101-151及158-162中任一者之化合物，其中n係2且m係1。
實施例168：如實施例101-167中任一者之化合物，其中X 6係CH。
實施例169：如實施例168之化合物，其中X 6CH經環A取代。
實施例170：如實施例101-167中任一者之化合物，其中X 6係N。
實施例171：如實施例101-167中任一者之化合物，其中X 6係O。
實施例172：如實施例101-171中任一者之化合物，其中X 7係CH。
實施例173：如實施例172之化合物，其中X 7CH經環A取代。
實施例174：如實施例101-171中任一者之化合物，其中X 7係CR 7。
實施例175：如實施例101-171及174中任一者之化合物，其中R 7係C1-C6烷基，其視情況地經視情況地經C(=O)OH取代之3-6員雜環基取代。
實施例176：如實施例101-171及174中任一者之化合物，其中R 7係C1-C6烷基，其視情況地經C(=O)OH取代之3-6員雜環基取代。
實施例177：如實施例101-171及174中任一者之化合物，其中R 7係C1-C6烷基，其經視情況地經C(=O)OH取代之3-6員雜環基取代。
實施例178：如實施例101-171及174中任一者之化合物，其中R 7係C1-C6烷基，其經C(=O)OH取代之3-6員雜環基取代。
實施例179：如實施例101-171及174中任一者之化合物，其中R 7係C1-C6烷基，其經未經取代之3-6員雜環基取代。
實施例180：如實施例175-179中任一者之化合物，其中R 73-6員雜環基係5-6員雜環基。
實施例181：如實施例175-179中任一者之化合物，其中R 73-6員雜環基係吡咯啶基。
實施例182：如實施例101-171及174中任一者之化合物，其中R 7係未經取代之C1-C6烷基。
實施例183：如實施例175-182中任一者之化合物，其中R 7C1-C6烷基係甲基。
實施例184：如實施例101-171中任一者之化合物，其中X 7係CH 2。
實施例185：如實施例101-171中任一者之化合物，其中X 7係CR BR C。
實施例186：如實施例101-171及185中任一者之化合物，其中R B及R C係氫。
實施例187：如實施例101-171及185中任一者之化合物，其中R B係C1-C6烷基且R C係氫。
實施例188：如實施例101-171及185中任一者之化合物，其中R B係甲基且R C係氫。
實施例189：如實施例101-171及185中任一者之化合物，其中R B係氫且R C係C1-C6烷基。
實施例190：如實施例101-171及185中任一者之化合物，其中R B係氫且R C係甲基。
實施例191：如實施例101-171及185中任一者之化合物，其中R B及R C係經獨立選擇之C1-C6烷基。
實施例192：如實施例101-171及185中任一者之化合物，其中R B及R C係甲基。
實施例193：如實施例101-171中任一者之化合物，其中X 7係N。
實施例194：如實施例104-131及147-193中任一者之化合物，其中環A係 ，其中由波形線穿過之鍵聯結至環B或環C。
實施例195：如實施例104-131及147-193中任一者之化合物，其中環A係 ，其中由波形線穿過之鍵聯結至環B或環C。
實施例196：如實施例104-131及147-193中任一者之化合物，其中環A係 ，其中由波形線穿過之鍵聯結至環B或環C。
實施例197：如實施例101-131中任一者之化合物，其中環B及環C合起來係 ，其中由波形線穿過之鍵聯結至環A。
實施例198：如實施例101-131及175-192中任一者之化合物，其中環B及環C合起來係 ，其中由波形線穿過之鍵聯結至環A。
實施例199：如實施例101-105及107-131中任一者之化合物，其中環B及環C合起來係 ，其中由波形線穿過之鍵聯結至環A。
實施例200：如實施例101-131中任一者之化合物，其中環B及環C合起來係 ，其中由波形線穿過之鍵聯結至環A。
實施例201：如實施例101-131中任一者之化合物，其中環B及環C合起來係 ，其中由波形線穿過之鍵聯結至環A。
實施例202：如實施例101-131及186-192中任一者之化合物，其中環B及環C合起來係 ，其中由波形線穿過之鍵聯結至環A。
實施例203：如實施例101-105、107-131及159-167中任一者之化合物，其中環B及環C合起來係 ，其中由波形線穿過之鍵聯結至環A。
實施例204：如實施例101-105、107-131及159-167中任一者之化合物，其中環B及環C合起來係 ，其中由波形線穿過之鍵聯結至環A。
實施例205：如實施例101-105及107-139中任一者之化合物，其中環B及環C合起來係 ，其中由波形線穿過之鍵聯結至環A。 式(IV)化合物之例示性實施例
實施例1：一種式(IV)化合物， (IV) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A係包含2-5個氮原子之12-14員稠合三環雜環基或包含2-5個氮原子之12-14員稠合三環雜芳基； R 1係氰基、C1-C6烷基、-NHC(=O)(C1-C6伸烷基) nR A、視情況地經1-2個獨立地選自鹵素、羥基及C1-C6烷氧基之取代基取代之-Q-苯基；視情況地經羥基取代之C3-C6環烷基、-(C1-C6伸烷基) p-5-10員雜芳基或5-10員雜環基； R 2係氫、氰基、C1-C6烷基、-C(=O)-C1-C6烷基、-(SO 2)C1-C6烷基、-CO 2R B、視情況地經-NR CR D取代之C1-C6烷氧基； R A係視情況地經C1-C6烷基取代之4-6員雜環基、或視情況地經C1-C6烷氧基或C1-C6烷基取代之5-10員雜芳基； R B、R C及R D獨立地係氫或C1-C6烷基； Q係鍵或O； m係0或1； n係0或1；且 p係0或1。
實施例2：如實施例1之化合物，其中R 1係氰基。
實施例3：如實施例1之化合物，其中R 1係C1-C6烷基。
實施例4：如實施例1或3之化合物，其中R 1係甲基。
實施例5：如實施例1之化合物，其中R 1係-NHC(=O)(C1-C6伸烷基) nR A。
實施例6：如實施例1或5之化合物，其中R 1係-NHC(=O)(C1-C4伸烷基) nR A。
實施例7：如實施例1或5-6中任一者之化合物，其中R 1係-NHC(=O)(C1-C2伸烷基) nR A。
實施例8：如實施例1或5-7中任一者之化合物，其中R A係視情況地經C1-C6烷基取代之4-6員雜環基。
實施例9：如實施例1或5-8中任一者之化合物，其中R A係氧雜環丁基、氮雜環丁基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、咪唑啶基、六氫吡啶基、六氫吡𠯤基或嗎啉基；其各自視情況地經C1-C6烷基取代。
實施例10：如實施例1或5-8中任一者之化合物，其中R A係經C1-C6烷基取代之4-6員雜環基。
實施例11：如實施例1或5-8中任一者之化合物，其中R A係未經取代之4-6員雜環基。
實施例12：如實施例1或5-7中任一者之化合物，其中R A係視情況地經C1-C6烷氧基或C1-C6烷基取代之5-10員雜芳基。
實施例13：如實施例1、5-7或12中任一者之化合物，其中R A係經C1-C6烷氧基取代之5-10員雜芳基。
實施例14：如實施例1、5-7或12-13中任一者之化合物，其中R A係經C1-C6烷基取代之5-10員雜芳基。
實施例15：如實施例1、5-7或12中任一者之化合物，其中R A係視情況地經C1-C6烷氧基或C1-C6烷基取代之5-6員雜芳基。
實施例16：如實施例1、5-7、12或15中任一者之化合物，其中R A係吡咯基、咪唑基、㗁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基或吡𠯤基；其各自視情況地經C1-C6烷氧基或C1-C6烷基取代。
實施例17：如實施例1、5-7、12或15中任一者之化合物，其中R A係經C1-C6烷氧基取代之5-6員雜芳基。
實施例18：如實施例1、5-7、12或15中任一者之化合物，其中R A係經C1-C6烷基取代之5-6員雜芳基。
實施例19：如實施例1、5-7、12或15中任一者之化合物，其中R A係未經取代之5-6員雜芳基。
實施例20：如實施例1或5-19中任一者之化合物，其中n係0。
實施例21：如實施例1或5-19中任一者之化合物，其中n係1。
實施例22：如實施例1之化合物，其中R 1係視情況地經1-2個獨立地選自鹵素、羥基及C1-C6烷氧基之取代基取代之-Q-苯基。
實施例23：如實施例1或22之化合物，其中R 1係經一或兩個經獨立選擇之鹵素取代之-Q-苯基。
實施例24：如實施例1或22-23中任一者之化合物，其中R 1係經一個鹵素取代之-Q-苯基。
實施例25：如實施例1或22之化合物，其中R 1係經一個羥基取代之-Q-苯基。
實施例26：如實施例1或22之化合物，其中R 1係經一或兩個經獨立選擇之C1-C6烷氧基取代之-Q-苯基。
實施例27：如實施例1或22之化合物，其中R 1係經一個鹵素及一個C1-C6烷氧基取代之-Q-苯基。
實施例28：如實施例1或22之化合物，其中R 1係未經取代之-Q-苯基。
實施例29：如實施例1或22-28中任一者之化合物，其中Q係鍵。
實施例30：如實施例1或22-28中任一者之化合物，其中Q係O。
實施例31：如實施例1之化合物，其中R 1係視情況地經羥基取代之C3-C6環烷基。
實施例32：如實施例1或31之化合物，其中R 1係經羥基取代之C3-C6環烷基。
實施例33：如實施例1或31之化合物，其中R 1係未經取代之C3-C6環烷基。
實施例34：如實施例1之化合物，其中R 1係-(C1-C6伸烷基) p-5-10員雜芳基。
實施例35：如實施例1或34之化合物，其中R 1係-(C1-C6伸烷基) p-5-6員雜芳基。
實施例36：如實施例1或34-35中任一者之化合物，其中R 1係-(C1-C6伸烷基) p-吡咯基、-(C1-C6伸烷基) p-咪唑基、-(C1-C6伸烷基) p-㗁唑基、-(C1-C6伸烷基) p-噻唑基、-(C1-C6伸烷基) p-吡啶基、-(C1-C6伸烷基) p-嘧啶基或-(C1-C6伸烷基) p-吡𠯤基。
實施例36：如實施例1或34-35中任一者之化合物，其中R 1係-(C1-C2伸烷基) p-5-6員雜芳基。
實施例38：如實施例1、34-35或37中任一者之化合物，其中R 1係-(C1-C2伸烷基) p-吡咯基、-(C1-C2伸烷基) p-咪唑基、-(C1-C2伸烷基) p-㗁唑基、-(C1-C2伸烷基) p-噻唑基、-(C1-C2伸烷基) p-吡啶基、-(C1-C2伸烷基) p-嘧啶基或-(C1-C2伸烷基) p-吡𠯤基。
實施例39：如實施例1或34-39中任一者之化合物，其中p係0。
實施例40：如實施例1或34-39中任一者之化合物，其中p係1。
實施例41：如實施例1之化合物，其中R 1係5-10員雜環基。
實施例42：如實施例1或41之化合物，其中R 1係5-6員雜環基。
實施例43：如實施例1或41-42中任一者之化合物，其中R 1係四氫哌喃或二氫哌喃。
實施例44：如實施例1或41之化合物，其中R 1係稠合二環9-10員雜環基。
實施例45：如實施例1、41或44中任一者之化合物，其中R 1係[1,3]二氧雜環戊烯并[4,5-b]吡啶、苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯、2,3-二氫呋喃并[2,3-b]吡啶、2,3-二氫苯并呋喃或2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶。
實施例46：如實施例1-45中任一者之化合物，其中R 2係氫。
實施例47：如實施例1-45中任一者之化合物，其中R 2係氰基。
實施例48：如實施例1-45中任一者之化合物，其中R 2係C1-C6烷基。
實施例49：如實施例1-45或48中任一者之化合物，其中R 2係甲基。
實施例50：如實施例1-45中任一者之化合物，其中R 2係-C(=O)-C1-C6烷基。
實施例51：如實施例1-45或50中任一者之化合物，其中R 2係-C(=O)CH 3。
實施例51：如實施例1-45中任一者之化合物，其中R 2係-(SO 2)C1-C6烷基。
實施例53：如實施例1-45或52中任一者之化合物，其中R 2係-(SO 2)CH 3。
實施例54：如實施例1-45中任一者之化合物，其中R 2係-CO 2R B。
實施例55：如實施例1-45或54中任一者之化合物，其中R B係C1-C6烷基。
實施例56：如實施例1-45或54-55中任一者之化合物，其中R 2係-CO 2CH 3。
實施例57：如實施例1-45或54中任一者之化合物，其中R B係氫。
實施例58：如實施例1-45中任一者之化合物，其中R 2係視情況地經-NR CR D取代之C1-C6烷氧基。
實施例59：如實施例1-45或58中任一者之化合物，其中R 2係經-NR CR D取代之C1-C6烷氧基。
實施例60：如實施例1-45或58-59中任一者之化合物，其中R 2係經 -NR CR D取代之乙氧基。
實施例61：如實施例1-45或58-60中任一者之化合物，其中R C係C1-C6烷基。
實施例62：如實施例1-45或58-61中任一者之化合物，其中R C係甲基。
實施例63：如實施例1-45或58-60中任一者之化合物，其中R C係氫。
實施例64：如實施例1-45或58-63中任一者之化合物，其中R D係C1-C6烷基。
實施例65：如實施例1-45或58-64中任一者之化合物，其中R D係甲基。
實施例66：如實施例1-45或58-63中任一者之化合物，其中R D係氫。
實施例67：如實施例1-45或58-60中任一者之化合物，其中R C及R D係相同的。
實施例68：如實施例1-45或58-60中任一者之化合物，其中R C及R D係不同的。
實施例69：如實施例1-45或58-60中任一者之化合物，其中R C及R D各自係氫。
實施例70：如實施例1-45或58-60中任一者之化合物，其中R C及R D各自係甲基。
實施例71：如實施例1-45或58-60中任一者之化合物，其中R C及R D中之一者係氫且R C及R D中之另一者係C1-C6烷基。
實施例72：如實施例1-45或58中任一者之化合物，其中R 2係未經取代之C1-C6烷氧基。
實施例73：如實施例1-45、58或72中任一者之化合物，其中R 2係甲氧基。
實施例74：如實施例1-73中任一者之化合物，其中m係1。
實施例75：如實施例1-73中任一者之化合物，其中m係0。
實施例76：如實施例1-75中任一者之化合物，其中環A係包含2-4個氮原子之12-14員稠合三環雜環基。
實施例77：如實施例1-76中任一者之化合物，其中環A係包含2-3個氮原子之12-14員稠合三環雜環基。
實施例78：如實施例1-77中任一者之化合物，其中環A係包含2個氮原子之12-14員稠合三環雜環基。
實施例79：如實施例1-78中任一者之化合物，其中環A係包含一個全碳5-6員環之12-14員稠合三環雜環基。
實施例80：如實施例1-79中任一者之化合物，其中環A係進一步包含一個氧原子之12-14員稠合三環雜環基。
實施例81：如實施例1-75中任一者之化合物，其中環A係包含2-4個氮原子之12-14員稠合三環雜芳基。
實施例82：如實施例1-75或81中任一者之化合物，其中環A係包含2-3個氮原子之12-14員稠合三環雜芳基。
實施例83：如實施例1-75或81-82中任一者之化合物，其中環A係包含2個氮原子之12-14員稠合三環雜芳基。
實施例84：如實施例1-75或81-83中任一者之化合物，其中環A係包含一個全碳6員環之12-14員稠合三環雜芳基。
實施例85：如實施例1-75中任一者之化合物，其中環A係6H-異色烯并[3,4-d]嘧啶、5,7-二氫-2H-咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]㗁唑-2,6(3H)-二酮、5,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6(1H)-酮、㗁唑并[4,5-g]異喹啉-2(1H)-酮、1,7-二氫-6H-㗁唑并[5,4-f]吲唑-6-酮、6,7,8,9-四氫-3H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶、苯并[c][2,6]萘啶、1,3,4,5-四氫苯并[c][1,7]萘啶-6(2H)-酮、3H-吡唑并[3,4-c]喹啉酮、2,3,4,7-四氫-1H-吡咯并[2,3-c][2,6]萘啶或吡咯并[1,2-a]喹喏啉-4(5H)-酮。
實施例86：如實施例1-75中任一者之化合物，其中環A係 。
實施例87：如實施例1-75中任一者之化合物，其中環A係 。
實施例88：如實施例1-75中任一者之化合物，其中環A係 。
實施例89：如實施例1-75中任一者之化合物，其中環A係 。
實施例90：如實施例1-75中任一者之化合物，其中環A係 。
實施例91：如實施例1-75中任一者之化合物，其中環A係 。
實施例92：如實施例1-75中任一者之化合物，其中環A係 。
實施例93：如實施例1-75中任一者之化合物，其中環A係 。
實施例94：如實施例1-75中任一者之化合物，其中環A係 。
實施例95：如實施例1-75中任一者之化合物，其中環A係 。
實施例96：如實施例1-75中任一者之化合物，其中環A係 。
式(I)、式(II)、式(III)及式(IV)化合物之其他例示性實施例： 實施例1：一種化合物，該化合物選自表1、表2、表3或表4中之化合物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽；或本文實例部分中所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。 實施例2：一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含如實施例1之化合物或式(I)、式(II)、式(III)及式(IV)化合物之任一實施例或其醫藥學上可接受之鹽、及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。 實施例3：一種治療有需要之個體之神經疾病之方法，該方法包括向個體投與治療有效量之如實施例1之化合物或式(I)、式(II)、式(III)及式(IV)化合物之任一實施例或其醫藥學上可接受之鹽、或如實施例2之醫藥組合物。 實施例4：如實施例3之方法，其中神經疾病選自由以下組成之群：唐氏症候群、阿茲海默氏病及與唐氏症候群相關之阿茲海默氏病。 實施例5：如實施例3或4之方法，其中神經疾病選自與唐氏症候群相關之阿茲海默氏病。 實施例6：一種治療個體之方法，該方法包括向具有臨床記錄之個體投與治療有效量之如實施例1之化合物或式(I)、式(II)、式(III)及式(IV)化合物之任一實施例或其醫藥學上可接受之鹽、或如實施例2之醫藥組合物，該臨床記錄指示個體具有 DYRK1A基因、DYRK1A蛋白、或其任一者之表現或活性或水平之失調。 實施例7：一種治療個體之DYRK1A相關之神經疾病之方法，該方法包括向鑑別或診斷為患有DYRK1A相關之神經疾病之個體投與治療有效量之如實施例1之化合物或式(I)、式(II)、式(III)及式(IV)化合物之任一實施例或其醫藥學上可接受之鹽、或如實施例2之醫藥組合物。 實施例8：一種治療個體之DYRK1A相關之神經疾病之方法，該方法包括： (a)     確定個體之神經疾病係DYRK1A相關之神經疾病；及 (b)    向個體投與治療有效量之如實施例1之化合物或式(I)、式(II)、式(III)及式(IV)化合物之任一實施例或其醫藥學上可接受之鹽、或如實施例2之醫藥組合物。 實施例9：一種治療有需要之個體之神經疾病之方法，該方法包括(a)確定神經疾病與 DYRK1A基因、DYRK1A蛋白、或其任一者之表現或活性或水平之失調相關；及(b)向個體投與治療有效量之如實施例1之化合物或式(I)、式(II)、式(III)及式(IV)化合物之任一實施例或其醫藥學上可接受之鹽、或如實施例2之醫藥組合物。 實施例10：如實施例8或9之方法，其中確定個體之神經疾病係DYRK1A相關之神經疾病之步驟包括實施分析來偵測個體樣品中 DYRK1A基因、DYRK1A蛋白、或其任一者之表現或活性或水平之失調。 實施例11：一種治療有需要之個體之神經疾病之方法，該方法包括(a)確定神經疾病與唐氏症候群相關；及(b)向個體投與治療有效量之如實施例1之化合物或式(I)、式(II)、式(III)及式(IV)化合物之任一實施例或其醫藥學上可接受之鹽、或如實施例2之醫藥組合物。 實施例12：如實施例11之方法，其中確定個體之神經疾病與唐氏症候群相關之步驟包括對個體之樣品實施分析。 實施例13：如實施例8-11中任一者之方法，其中分析選自由以下組成之群：測序、免疫組織化學、酶聯免疫吸附分析及螢光原位雜交(FISH)。 實施例14：如實施例7-10中任一者之方法，其中DYRK1A相關之神經疾病選自由以下組成之群：唐氏症候群、阿茲海默氏病及與唐氏症候群相關之阿茲海默氏病。 實施例15：如實施例7-10及14中任一者之方法，其中DYRK1A相關之神經疾病係與唐氏症候群相關之阿茲海默氏病。 實施例16：一種調節哺乳動物細胞中之DYRK1A之方法，該方法包括使哺乳動物細胞與治療有效量之如實施例1之化合物或式(I)、式(II)、式(III)及式(IV)化合物之任一實施例或其醫藥學上可接受之鹽接觸。 實施例17：如實施例16之方法，其中接觸發生在活體內。 實施例18：如實施例16之方法，其中接觸發生在活體外。 實施例19：如實施例16-18中任一者之方法，其中哺乳動物細胞係哺乳動物神經細胞。 實施例20：如實施例19之方法，其中哺乳動物神經細胞係哺乳動物DYRK1A相關神經細胞。 實施例21：如實施例16-20中任一者之方法，其中細胞具有 DYRK1A基因、DYRK1A蛋白、或其任一者之表現或活性或水平之失調。 實施例22：如實施例16-21中任一者之方法，其中細胞具有與唐氏症候群相關之染色體異常。 實例 化合物製備
本文所揭示之化合物可以多種方式、使用市售起始材料、文獻中已知之化合物或自容易製備之中間體、藉由採用熟習此項技術者已知或根據本文教示之標準合成方法及程序製備。本文所揭示化合物之合成可藉由通常遵循本文所提供之流程來達成，其中對特定期望取代基進行了修改。
用於製備有機分子及官能基轉型及操縱之標準合成方法及程序可自相關科學文獻或自本領域之標準教科書獲得。儘管並不限於任一或若干來源，諸如以下之經典文本係熟習此項技術者已知之有用且公認的有機合成參考教科書：R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)；L. Fieser及M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)；Smith, M. B., March, J., March' s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure，第5版, John Wiley & Sons: New York, 2001；及Greene, T.W., Wuts, P.G. M., Protective Groups in Organic Synthesis，第3版, John Wiley & Sons: New York, 1999。合成方法之以下描述經設計以圖解說明(但不限於)製備本揭示案化合物之一般程序。
本文所揭示之合成過程可容許眾多個官能基；因此，可使用各種經取代之起始材料。該等過程通常在總體過程結束時或接近結束時提供期望最終化合物，但在某些情況下可能期望將化合物進一步轉化成其醫藥學上可接受之鹽。 NMR
在Bruker Avance 400 MHz上實施 1H核磁共振(NMR)譜( 1H NMR)。 液相層析 - 質譜
除非另有指示，否則在四極質譜儀上在以ESI (+)電離模式操作之Shimadzu LCMS 2010 (管柱：Shim-pack XR-ODS (3.0×30 mm, 2.2 m))上進行液相層析-質譜(LCMS)。流量：0.8 mL/min，獲取時間：2 min或3 min，波長：UV220，烘箱溫度：50℃。 製備型高效液相層析
使用方法A-H中之一或多者實施製備型高效液相層析(Prep-HPLC)。
方法A (用於例如實例1、實例2、實例7、實例28、實例42、實例48、實例49、實例50、實例51及實例53)： 管柱：Fuji C18 (300×25), YMC (250×20)；波長：220 nm；移動相：A CH 3CN (0.1% TFA)；B水(0.1% TFA)；流量：25 mL/min；注入體積：2 mL；運行時間：20 min；平衡：3 min。
方法B (用於例如實例1、實例2、實例7、實例16、實例17、實例25、實例26、實例28、實例29、實例30、實例32、實例34、實例37、實例42及實例46-53)： 管柱：Fuji C18 (300×25), YMC 250×20；波長：220 nm；移動相：A CH 3CN (0.05% NH 3 . H 2O作為添加劑)；B水(0.05% NH 3 . H 2O作為添加劑)；流量：25 mL/min；注入體積：2 mL；運行時間：20 min；平衡：3 min。
方法C (用於例如實例3、實例4、實例6及實例8)： 管柱：Phenomenex luna C18 100*40 mm*3 um, YMC (250×20)；波長：220 nm；移動相：A CH 3CN；B水(0.225% FA)；流量：25 mL/min；注入體積：1 mL；運行時間：15 min；平衡：3 min。
方法D (用於例如實例9-11、13、14、20-24、27、31、33、35、36、38-41及43-45)： 管柱：Phenomenex luna C18 (100×25), YMC (250×20)；波長：220 nm；移動相：A CH 3CN；B水(0.225% FA)；流量：25 mL/min；注入體積：2 mL；運行時間：10 min；平衡：3 min。
方法E (用於例如實例12)： 管柱：Fuji C18 (300×25), YMC (250×20)；波長：220 nm；移動相：A CH 3CN (0.225% FA)；B水(0.225% FA)；流量：25 mL/min；注入體積：2 mL；運行時間：20 min；平衡：3 min。
方法E (用於例如實例15)： 管柱：Phenomenex luna C18 (100×25), YMC (250×20)；波長：220 nm；移動相：A CH 3CN；B水(0.04% HCl)；流量：25 mL/min；注入體積：2 mL；運行時間：10 min；平衡：3 min。
方法F (用於例如實例18)： 管柱：Phenomenex luna C18 (100×25), YMC (250×20)；波長：220 nm；移動相：A CH 3CN；B水(0.05% HCl)；流量：25 mL/min；注入體積：2 mL；運行時間：10 min；平衡：3 min。
方法G (用於例如實例19)： 管柱：Phenomenex luna C18 100×40 mm×3 um, YMC (250×20)；波長：220 nm；移動相：A CH 3CN；B水(0.05% HCl)；流量：25 mL/min；注入體積：1 mL；運行時間：15 min；平衡：3 min。
方法H (用於例如實例24)： 管柱：Phenomenex luna C18 (100×25), YMC (250×20)；波長：220 nm；移動相：A CH 3CN；B水(0.1% TFA)；流量：25 mL/min；注入體積：2 mL；運行時間：10 min；平衡：3 min。
方法I：管柱：Phenomenex luna C18 (100×25), YMC (250×20)；波長：220 nm；移動相：A CH 3CN；B水(0.025% FA)；流量：25 mL/min；注入體積：2 mL；運行時間：10 min；平衡：3 min。
方法J：管柱：Fuji C18 (300×25), YMC 250×20；波長：220 nm；移動相：A CH3CN (0.05% FA作為添加劑)；B水(0.05% FA作為添加劑)；流量：25 mL/min；注入體積：2 mL；運行時間：20 min；平衡：3 min。 超臨界流體層析
超臨界流體層析(SFC)方法A及方法B如下文所述： 方法A (用於例如實例5、實例10、實例11、實例14)： 管柱：Daicel Chiralpak AD (250×30), YMC (250×20)；波長：220 nm；移動相：B：55%, EtOH (0.1% NH 3H 2O)；流量：80 mL/min；注入體積：100 mL。 方法B (用於例如實例38) 管柱：Daicel Chiralpak IE (250 mm × 30 mm, 10 um)；移動相：[EtOH中之0.1% NH 3H 2O]。 縮寫
縮寫 含義
(HCHO) n 多聚甲醛
(t-Bu 3P) 2Pd 雙(三-第三丁基膦)鈀(0)
(tol) 3P 三(鄰甲苯基)膦
AcCl 乙醯氯
ACN 乙腈
aq 水溶液
Bis-pin 雙(頻哪醇)二硼
BINAP (±)-2,2′-雙(二苯基膦基)-1,1′-聯萘
BnBr (溴甲基)苯
BnCl 苄基氯化物
BnNHNH 2 苄基肼鹽酸鹽
BnSH 苄基硫醇
Boc 第三丁基氧基羰基
Boc 2O 二碳酸二-第三丁基酯
BocNH 2 胺基甲酸第三丁基酯
BPO 過氧化苯甲醯
BrettPhos 2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基聯苯
BrettPhos Pd G3 甲磺酸(2-二環己基膦基-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三-異丙基-1,1'-聯苯)(2'-胺基-1,1'-聯苯-2-基)鈀(II)
brs 寬單峰
C 18 辛基癸基矽烷
CbzCl 氯甲酸苄基酯
Cbz 苄氧羰基
CDCl 3 氘化氯仿
CDI 羰基二咪唑
CuCN 氰化銅(I)
CuI 碘化銅(I)
CPME 環戊基甲基醚
CyJohnphos (2-聯苯基)二環己基膦
CH 2Cl 2、DCM 二氯甲烷
CH 3CN、MeCN 乙腈
ClCO 2Bn 氯甲酸苄基酯
CO 一氧化碳
conc. 濃
Cs 2CO 3 碳酸銫
CuI 碘化銅(I)
d 雙峰
DABCO 1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷
DAST 二乙基胺基三氟化硫
DCE 二氯乙烷
dd 雙峰之雙峰
DIBAL-H 二異丁基氫化鋁
DIEA、DIPEA 二異丙基乙胺
DIAD 偶氮二甲酸二異丙基酯
DMF N,N-二甲基甲醯胺
二㗁烷 1,4-二㗁烷
DMF-DMA N,N-二甲基甲醯胺二甲基乙醯胺
DMP 戴斯馬丁過碘烷(Dess Martin periodinane)
DMSO 二甲基亞碸
DMSO-d 6 氘化二甲基亞碸
DPPA 二苯基磷醯基疊氮化物
Dtbpy 4,4-二-第三丁基-2,2′二吡啶
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺
eq、equiv 當量
ESI 電噴霧電離
EtI 碘乙烷
Et 2O 二乙醚
Et 3SiH 三乙基矽烷
EtOAc 乙酸乙酯
FA 甲酸
HATU N, N, N, N-四甲基-o-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸鹽
g 克
格拉布二代觸媒(Grubb’s II catalyst) 亞苄基[1,3-雙(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑啶亞基]二氯(三環己基膦)釕
H 2 氫
H 2O 水
H 2SO 4 硫酸
HBPin 4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷
HBr 溴化氫
HC(OMe) 3 三甲氧基甲烷
HCHO 甲醛
HCl 鹽酸
HCOOEt 甲酸乙酯
HCOONH 4 甲酸銨
HF/Py 氟化氫-吡啶
HI 碘化氫
HOAc、AcOH 乙酸
HOBt 羥基苯并三唑
HPLC 高效液相層析
hr、h 小時
I 2 碘
[Ir(OMe)(COD)] 2 雙(1,5-環辛二烯)二-μ-甲氧基二銥(I)
i-Pr 2NH 二異丙胺
i-PrOH 異丙醇
K 2CO 3 碳酸鉀
KHCO 3 碳酸氫鉀
KOAc 乙酸鉀
KOH 氫氧化鉀
LCMS 液相層析-質譜
LDA 二異丙基胺基鋰
LiAlH 4、LAH 鋁氫化鋰
LiHMDS 雙(三甲基矽基)胺基鋰
LiCl 氯化鋰
LiOH 氫氧化鋰
m 多重峰
M 莫耳濃度
Me 甲基
MeCN 乙腈
Me 2NH 二甲胺
MeI 碘甲烷
MsCl 甲磺醯氯
Me 2SO 4 硫酸二甲酯
MeOH 甲醇
mg 毫克
MgSO 4 硫酸鎂
MHz 兆赫
min 分鐘
mL 毫升
mm 毫米
mmol 毫莫耳
MnO 2 二氧化錳
MW 微波
N 2 二原子氮
NaOAc 乙酸鈉
Na 2CO 3 碳酸鈉
NaBH(OAc) 3 三乙醯氧基硼氫化鈉
NaBH 3CN 氰基硼氫化鈉
NaClO 次氯酸鈉
NaClO 2 亞氯酸鈉
NaH 氫化鈉
NaH 2PO 4 磷酸二氫鈉
NaHCO 3 碳酸氫鈉
NaOMe、MeONa 甲醇鈉
NBS N-溴琥珀醯亞胺
NCS N-氯琥珀醯亞胺
n-Bu3SnH 三丁基氫化錫
n-Bu 3P 三-正丁基膦
n-Bu 3SnCl 三丁基氯化錫
n-BuLi 正丁基鋰
NH 2NH 2 肼
NH 2OH 羥胺
NH 3 氨
NH 4Cl 氯化銨
NIS N-碘琥珀醯亞胺
NMP N-甲基吡咯啶酮
NMI 1-甲基咪唑
NMR 核磁共振
oC 攝氏度
PCy 3 三環己基膦
Pd 2(dba) 3-CHCl 3 參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)-氯仿加成物
Pd(dppf)Cl 2 [1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)
Pd(dppf)Cl 2-CH 2Cl 2 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物
Pd(dtbpf)Cl 2 [1,1′-雙(二-第三丁基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)
Pd/C 活化碳載鈀(0)
Pd(OAc) 2 乙酸鈀(II)
PPh 3 三苯基膦
PPTS 吡啶鎓對甲苯磺酸鹽
Pd(PPh 3) 4 四(三苯基膦)鈀(0)
Pd(PPh 3)Cl 2 雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)
Pd/C 碳載鈀
PE 石油醚
PhI(OAc) 2 乙酸苯基碘鎓
PhNTf 2 N-苯基-雙(三氟甲磺醯亞胺)
PivOH 三甲基乙酸
PPA 聚磷酸
POCl 3 磷醯氯
prep-HPLC 製備型高效液相層析
prep-TLC 製備型薄層層析
psi 磅/平方吋
PtO 2 二氧化鉑
RT 室溫
Ruphos-Pd-G2 氯(2-二環己基膦基-2′,6′-二異丙氧基-1,1′-聯苯)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]鈀(II)
Ruphos 2-二環己基膦基-2′,6′-二異丙氧基聯苯
s 單峰
Sat. 飽和
SEMCl 2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯
SFC 超臨界流體層析
SiO 2 矽膠
SO 2Cl 2 磺醯氯
磷酸鈉緩衝液 磷酸鈉
Speedvac Savant SC250EXP SpeedVac濃縮器
環丁碸 1λ 6-硫雜環戊烷-1,1-二酮
T3P 丙基膦酸酐
TABF 四丁基氟化銨三水合物
TBAB 四丁基溴化銨
TBAF 四丁基氟化銨
TCFH N, N, N, N-四甲基氯仿脒鎓六氟磷酸鹽
TBSCl 第三丁基二甲基氯矽烷
t-BuOH 第三丁醇
t-BuOK 第三丁醇鉀
t-BuONO 亞硝酸第三丁基酯
t-Bu 3PHBF 4 三-第三丁基四氟硼酸鏻
TEA、Et 3N 三乙胺
TEMPO 2,2,6,6-四甲基六氫吡啶氧基
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
TfOH 三氟甲磺酸
THF 四氫呋喃
TLC 薄層層析
TMAD 四甲基偶氮二甲醯胺
TMSCHNH 2 三甲基矽基重氮甲烷
TMSCN 三甲基矽基氰化物
TMSCl 三甲基氯矽烷
TosMIC 甲苯磺醯基甲基異氰化物
Troc-Cl 2,2,2-三氯乙氧基碳醯氯
Trt 三苯甲基保護基團
Trt-Cl 三苯甲基氯
TsCl 對甲苯磺醯氯
um、mm 微米
UV 紫外光
XantPhos (9,9-二甲基-9H-二苯并哌喃-4,5-二基)雙(二苯基磷烷)
XantPhos Pd G2 氯[(4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基二苯并哌喃)-2-(2-胺基-1,1-聯苯)]鈀(II)
Xphos 2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯
Xphos-Pd-G3 (2-二環己基膦基-2′,4′,6′-三異丙基-1,1′-聯苯)[2-(2′-胺基-1,1′-聯苯)]甲磺酸鈀(II)
X3 三次
X2 兩次
ZnF 2 氟化鋅(II)
合成
根據以下程序實施所報告化合物之合成。 製備式 (I) 中間體 製備 6- 溴 -4- 碘異喹啉 -3- 胺( Int-1)
在0℃下，向化合物6-溴異喹啉-3-胺(1.00 g, 4.48 mmol)於DMF (15 mL)中之混合物中添加NIS (1.01 g, 4.48 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，以獲得黃色混合物。將反應混合物在真空中濃縮至乾燥。藉由急速管柱(SiO 2，石油醚(PE)中之0%至30% EtOAc)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀 Int-1(1.20 g，產率：77%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ5.06 (2H, brs), 7.30 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.52 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.90 (1H, s), 8.61 (1H, s)。 製備 2- 甲基 -5-( 三丁基錫烷基 ) 噻唑( Int-2)
在-78℃下，向化合物2-甲基噻唑(1.00 g, 10.1 mmol)於無水THF (20 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (5.25 mL, 13.1 mmol, 2.5M於己烷中)。完成添加後，將反應混合物在-78℃下攪拌1小時。然後在-78℃下將三丁基氯化錫(4.27 g, 13.1 mmol)於THF (10 mL)中之溶液逐滴添加至反應中。將反應混合物在-78℃下再攪拌1小時，然後在20℃下攪拌1小時，以獲得黃色混合物。用飽和NaHCO 3水溶液(50 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (50 mL ×3)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由急速管柱(SiO 2，PE中之0%至30% EtOAc)純化殘餘物，以獲得無色油狀 Int-2(3.80 g，產率：97%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ0.75-0.85 (10H, m), 1.00-1.05 (5H, m), 1.20-1.30 (6H, m), 1.40- 1.55 (6H, m), 2.69 (3H, s), 7.49 (1H, s)。 製備 ( 環己基乙炔基 ) 三甲基矽烷( Int-3)
在-78℃下，向化合物乙炔基環己烷(1.00 g, 9.24 mmol)於無水THF (20 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (7.40 mL, 18.5 mmol, 2.5M於己烷中)。將反應混合物在-78℃下攪拌0.5小時，然後在-78℃下逐滴添加TMSCl (1.21 g, 11.1 mmol)，且將反應混合物在25℃下攪拌2小時，以獲得黃色混合物。用飽和NH 4Cl水溶液(25 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (40 mL ×4)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由Combi Flash (SiO 2，PE作為溶析劑)純化殘餘物，以獲得無色油狀化合物 Int-3(500 mg，產率：30%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ0.00 (9H, s), 1.08-1.20 (3H, m), 1.23-1.40 (3H, m), 1.50-1.70 (4H, m), 2.15-2.30 (1H, m)。 製備 4- 碘 -6-( 吡啶 -3- 基 ) 異喹啉 -3- 胺( Int-4) 步驟1： 製備 6-( 吡啶 -3- 基 ) 異喹啉 -3- 胺
將6-溴異喹啉-3-胺(550 mg, 2.34 mmol)、吡啶-3-基硼酸(345 mg, 2.81 mmol)、Pd(PPh 3) 4(271 mg, 0.234 mmol)及Na 2CO 3(497 mg, 4.68 mmol)於二㗁烷(10 mL)及水(1 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次。然後將混合物在100℃下在N 2氣氛下攪拌12小時。用水(50 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (50 mL ×2 ) 萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由Combi Flash (PE中之0%至100% EtOAc)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀6-(吡啶-3-基)異喹啉-3-胺(470 mg，產率：52%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ6.03 (2H, s), 6.70 (1H, s), 7.46-7.57 (2H, m), 7.87-7.95 (2H, m), 8.16-8.23 (1H, m), 8.62 (1H, dd, J= 4.4, 0.8 Hz), 8.86 (1H, s), 9.01 (1H, d, J= 2.0 Hz)。 步驟2：製備4-碘-6-(吡啶-3-基)異喹啉-3-胺( Int-4)
在0℃下，向6-(吡啶-3-基)異喹啉-3-胺(450 mg, 2.03 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中逐份添加NIS (458 mg, 2.03 mmol)。將混合物在0℃下攪拌2小時。濃縮反應混合物且藉由Combi Flash (PE中之0%至100% EtOAc)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀 Int-4(250 mg，產率：35%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ6.34 (2H, brs), 7.60-7.70 (2H, m), 7.84 (1H, s), 8.00 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.20 (1H, d, J= 8.0 Hz), 8.67 (1H, dd, J= 4.8, 1.6 Hz), 8.87 (1H, s), 8.99 (1H, d, J= 2.0 Hz)。 製備 4- 碘 -6-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 異喹啉 -3- 胺( Int-5) 步驟1： 製備 6-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 異喹啉 -3- 胺
將6-溴異喹啉-3-胺(1.50 g, 6.72 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.54 g, 7.40 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(492 mg, 0.672 mmol)、K 2CO 3(1.86 g, 13.5 mmol)於二㗁烷(30 mL)及H 2O (6 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，且然後將混合物在100℃下在N 2氣氛下攪拌1小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物且濃縮濾液。藉由Combi Flash (PE中之0%至50% EtOAc)純化殘餘物，以獲得淺棕色固體狀6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)異喹啉-3-胺(930 mg，產率：47%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ3.88 (3H, s), 5.88 (2H, brs), 6.57 (1H, s), 7.37 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.66 (1H, s), 7.75 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.99 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.71 (1H, s)。 步驟2： 製備 4- 碘 -6-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 異喹啉 -3- 胺( Int-5)
在0℃下，向6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)異喹啉-3-胺(880 mg, 3.92 mmol)於無水DMF (15 mL)中之溶液中添加NIS (883 mg, 3.92 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1小時。在0℃下將反應混合物傾倒至水(20 mL)中且過濾。收集固體且藉由Combi Flash (PE中之0%至50% EtOAc)純化，以獲得淺棕色固體狀化合物 Int-5(590 mg，產率：36%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ3.96 (3H, s), 7.49 (1H, dd, J= 8.0, 1.6 Hz), 7.59 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.76 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.12 (1H, s), 8.61 (1H, s)。 製備 ((4-( 苄基氧基 ) 環己基 ) 乙炔基 ) 三甲基矽烷( Int-6) 步驟1： 製備 (((4-( 甲氧基亞甲基 ) 環己基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯
在0℃下，向(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(8.73 g, 25.5 mmol)於無水THF (120 mL)中之溶液中逐滴添加LDA (14.7 mL, 29.4 mmol, 2M於THF中)。完成添加後，將反應混合物在0℃下攪拌0.5小時，將溶液冷卻至-65℃，且在-65℃下將4-(苄基氧基)環己-1-酮(4.00 g, 19.6 mmol)於無水THF (200 mL)中之溶液逐滴添加至上述溶液中。將混合物在-65℃下攪拌1小時，然後在20℃下攪拌17小時。在25℃下用水(100 mL)淬滅反應混合物，且然後用EtOAc (100 mL ×3)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由Combi Flash (PE中之0%至10% EtOAc)純化殘餘物，以獲得無色油狀(((4-(甲氧基亞甲基)環己基)氧基)甲基)苯(3.18 g，產率：69%)。 步驟2： 製備 4-( 苄基氧基 ) 環己烷 -1- 甲醛
在0℃下，向(((4-(甲氧基亞甲基)環己基)氧基)甲基)苯(3.18 g, 13.7 mmol)於DCM (50 mL)及H 2O (3 mL)中之混合物中添加TFA (4.90 g, 43.0 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌1小時，以獲得黃色混合物。用H 2O (20 mL)稀釋反應混合物且用DCM (100 mL ×3)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮，以獲得無色油狀4-(苄基氧基)環己烷-1-甲醛(2.20 g，產率：73%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ1.46-1.50 (2H, m), 1.56-1.62 (2H, m), 1.75-2.00 (2H, m), 2.02-2.09 (2H, m), 2.15-2.22 (1H, m), 4.49 (2H, s), 7.15-7.20 (1H, m), 7.25-7.35 (4H, m), 9.56 (1H, s)。 步驟3： 製備 (((4- 乙炔基環己基 ) 氧基 ) 甲基 ) 苯
在20℃下，向4-(苄基氧基)環己烷-1-甲醛(2.20 g, 10.1 mmol)及K 2CO 3(4.18 g, 30.2 mmol)於MeOH (20 mL)中之懸浮液中添加(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(4.08 g, 20.2 mmol)。將混合物在20℃下攪拌16小時。用H 2O (20 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (50 mL ×2)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由Combi Flash (PE中之0%至20% EtOAc)純化殘餘物，以獲得無色油狀(((4-乙炔基環己基)氧基)甲基)苯(800 mg，產率：37%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ1.25-1.40 (3H, m), 1.50-1.70 (1H, m), 1.75-1.85 (1H, m), 1.95-2.05 (3H, m), 2.20-2.50 (1H, m), 3.25-3.40 (1H, m), 4.46 (2H, s), 7.15-7.23 (1H, m), 7.25-7.30 (4H, m)。 步驟4： 製備 ((4-( 苄基氧基 ) 環己基 ) 乙炔基 ) 三甲基矽烷 ( Int-6)
在-65℃下，向(((4-乙炔基環己基)氧基)甲基)苯(800 mg, 3.73 mmol)於無水THF (20 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (1.94 mL, 4.85 mmol, 2.5 M於己烷中)。完成添加後，將反應混合物在-65℃下攪拌1.5小時。然後在-65℃下將TMSCl (527 mg, 4.85 mmol)逐滴添加至上述溶液中。然後將混合物在20℃下攪拌16.5小時。在20℃下用水(10 mL)淬滅反應混合物，且然後用EtOAc (30 mL)稀釋並分離。用EtOAc (15 mL ×2)萃取水層。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由Combi Flash (PE中之0%至10% EtOAc)純化殘餘物，以獲得無色油狀 Int-6(970 mg，產率：90%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ0.08-0.10 (9H, m), 1.25-1.40 (3H, m), 1.60-1.80 (2H, m), 1.90-2.00 (3H, m) 2.25-2.55 (1H, m), 3.28-3.35 (1H, m), 4.47-4.48 (2H, m), 7.20-7.25 (2H, m), 7.27-7.33 (3H, m)。 製備 ((3-( 苄基氧基 ) 環丁基 ) 乙炔基 ) 三甲基矽烷( Int-7) 步驟1： 製備 ((3-( 甲氧基亞甲基 ) 環丁氧基 ) 甲基 ) 苯
在0℃下，向(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(10.1 g, 29.5 mmol)於無水THF (80 mL)中之混合物中逐滴添加LDA (17.0 mL, 34.1 mmol, 2M於THF中)。完成添加後，將反應混合物在0℃下攪拌0.5小時，然後將反應混合物冷卻至-70℃，且在-70℃下逐滴添加3-(苄基氧基)環丁-1-酮(4.00 g, 22.7 mmol)於無水THF (150 mL)中之溶液。將反應混合物在-70℃下再攪拌1小時，然後在20℃下攪拌16小時，以獲得黃色混合物。將反應混合物傾倒至鹽水(100 mL)中且用EtOAc (100 mL ×3)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由Combi Flash (SiO 2，PE中之0%至20% EtOAc)純化殘餘物，以獲得無色油狀((3-(甲氧基亞甲基)環丁氧基)甲基)苯(4.10 g，產率：88%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ2.65-2.75 (2H, m), 2.80-2.90 (1H, m), 2.95-3.05 (1H, m), 3.58 (3H, s), 4.10-4.20 (1H, m), 4.49 (2H, s), 5.90 (1H, s), 7.29-7.40 (5H, m)。 步驟2： 製備 3-( 苄基氧基 ) 環丁烷 -1- 甲醛
在0℃下，向((3-(甲氧基亞甲基)環丁氧基)甲基)苯(1.00 g, 4.90 mmol)於DCM (25 mL)及H 2O (1.5 mL)中之混合物中添加TFA (1.54 g, 13.5 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌1小時，以獲得黃色混合物。將反應混合物傾倒至鹽水(30 mL)中且用DCM (50 mL ×4)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮，以獲得無色油狀3-(苄基氧基)環丁烷-1-甲醛(1.00 g，粗製物)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ2.10-2.25 (2H, m), 2.30-2.40 (1H, m), 2.40-2.50 (1H, m), 2.60-3.05 (1H, m), 3.95-4.05 (1H, m), 4.35-4.45 (2H, m), 7.20-7.30 (5H, m), 9.55-9.75 (1H, m)。 步驟3： 製備 ((3- 乙炔基環丁氧基 ) 甲基 ) 苯
在0℃下，向3-(苄基氧基)環丁烷-1-甲醛(1.00 g, 5.26 mmol)及(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(2.02 g, 10.5 mmol)於MeOH (15 mL)中之混合物中添加K 2CO 3(2.18 g, 15.8 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌16小時，以獲得黃色混合物。過濾反應混合物且濃縮濾液。藉由Combi Flash (SiO 2，PE中之0%至15% EtOAc)純化殘餘物，以獲得無色油狀((3-乙炔基環丁氧基)甲基)苯(540 mg，產率：55%經2步)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ2.00-2.10 (2H, m), 2.20-2.35 (2H, m), 2.37-3.05 (2H, m), 3.75-4.30 (1H, m), 4.34 (2H, s), 7.20-7.30 (5H, m)。 步驟4： 製備 ((3-( 苄基氧基 ) 環丁基 ) 乙炔基 ) 三甲基矽烷
在-70℃下，向((3-乙炔基環丁氧基)甲基)苯(540 mg, 2.90 mmol)於無水THF (10 mL)中之混合物中逐滴添加n-BuLi (1.51 mL, 3.78 mmol, 2.5M於己烷中)。完成添加後，將混合物在-70℃下攪拌1小時。將TMSCl (409 mg, 3.77 mmol)添加至混合物中，且將所得反應混合物在20℃下攪拌4小時，以獲得黃色混合物。將反應混合物傾倒至鹽水(20 mL)中且用EtOAc (20 mL ×4)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由Combi Flash (SiO 2，PE中之0%至15% EtOAc)純化殘餘物，以獲得無色油狀 Int-7(690 mg，產率：92%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ0.16 (9H, s), 2.10-2.20 (1H, m), 2.25-3.10 (4H, m), 3.90-4.40 (1H, m), 4.42 (3H, s), 7.30-7.40 (5H, m)。 製備 4-(( 三甲基矽基 ) 乙炔基 ) 環己烷 -1- 甲酸甲酯( Int-8) 步驟1： 製備 4-( 甲氧基亞甲基 ) 環己烷 -1- 甲酸甲酯
在0℃下，向(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(25.7 g, 74.9 mmol)於無水THF (150 mL)中之溶液中逐滴添加LDA (43.2 mL, 86.4 mmol, 2M於THF中)。在0℃下攪拌0.5小時後，將反應混合物冷卻至-70℃，且在-70℃下逐滴添加4-側氧基環己烷-1-甲酸甲酯(9.00 g, 57.6 mmol)於無水THF (150 mL)中之溶液。完成添加後，將反應混合物在-70℃下攪拌1小時，且然後在20℃下攪拌14.5小時。用H 2O (30 mL)淬滅反應混合物且濃縮。將殘餘物傾倒至水(100 mL)中且用EtOAc (100 mL ×3)萃取，用鹽水(150 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由Combi Flash (ISCO®；40 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，溶析劑為55 mL/min之0~8%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物，以獲得無色油狀4-(甲氧基亞甲基)環己烷-1-甲酸甲酯(9.20 g，產率：87%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ1.40-1.55 (2H, m), 1.70-1.82 (1H, m), 1.86-2.02 (3H, m), 2.07-2.17 (1H, m), 2.37-2.49 (1H, m), 2.69-2.80 (1H, m), 3.54 (3H, s), 3.67 (3H, s), 5.78 (1H, s)。 步驟2： 製備 4- 甲醯基環己烷 -1- 甲酸甲酯
在0℃下，向4-(甲氧基亞甲基)環己烷-1-甲酸甲酯(9.20 g, 49.9 mmol)於DCM (280 mL)及H 2O (20 mL)中之溶液中添加TFA (14.2 g, 125 mmol)，將混合物在0℃下攪拌1小時，且然後在20℃下攪拌2小時。濃縮反應混合物且將殘餘物傾倒至水(150 mL)中，並用DCM (100 mL ×2)萃取，經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮，以獲得淺黃色油狀4-甲醯基環己烷-1-甲酸甲酯(8.40 g，產率：99%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ1.22-1.38 (1H, m), 1.44-1.57 (1H, m), 1.64-1.80 (3H, m), 1.90-2.00 (1H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 2.19-2.33 (1H, m), 2.34-2.51 (1H, m), 3.65-3.71 (3H, m), 9.60-9.69 (1H, m)。 步驟3： 製備 4- 乙炔基環己烷 -1- 甲酸甲酯
在0℃下，向4-甲醯基環己烷-1-甲酸甲酯(8.40 g, 49.4 mmol)及(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(20.9 g, 109 mmol)於無水MeOH (150 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(20.5 g, 148 mmol)，將混合物在20℃下攪拌12小時。濃縮反應混合物，且將殘餘物傾倒至H 2O (80 mL)中，並用EtOAc (80 mL ×2)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由Combi Flash (ISCO®；40 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，溶析劑為50 mL/min之0~6%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物，以獲得淺黃色油狀4-乙炔基環己烷-1-甲酸甲酯(5.10 g，產率：61%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ1.35-1.50 (2H, m), 1.56-1.63 (1H, m), 1.69-1.88 (2H, m), 1.88-2.09 (4H, m), 2.25-2.75 (2H, m), 3.65-3.72 (3H, m)。 步驟4： 製備 4-(( 三甲基矽基 ) 乙炔基 ) 環己烷 -1- 甲酸甲酯 ( Int-8)
在-70℃下，向4-乙炔基環己烷-1-甲酸甲酯(5.10 g, 30.7 mmol)於無水THF (100 mL)中之溶液中逐滴添加LDA (16.1 mL, 32.2 mmol, 2M於THF中)，將混合物在-70℃下攪拌1.5小時。將TMSCl (5.00 g, 46.0 mmol)在-70℃下添加至混合物中，且在-70℃下攪拌0.5小時，且然後在20℃下在N 2氣氛下攪拌2小時。用H 2O (20 mL)淬滅反應混合物且濃縮。將殘餘物傾倒至H 2O (100 mL)中且用EtOAc (100 mL ×2)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由Combi Flash (ISCO®；40 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，溶析劑為40 mL/min之0~7%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物，以獲得淺黃色油狀 Int-8(4.20 g，產率：57%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ0.10-0.20 (9H, m), 1.30-1.60 (3H, m), 1.70-1.80 (2H, m), 1.85-2.10 (3H, m), 2.25-2.75 (2H, m), 3.60-3.75 (3H, m)。 製備 4-(( 三甲基矽基 ) 乙炔基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯( Int-9)
在-70℃下，向4-乙炔基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(500 mg, 2.39 mmol)於無水THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (1.24 mL, 3.10 mmol, 2.5M於己烷中)。在-70℃下攪拌1.5小時後，在-70℃下添加TMSCl (337 mg, 3.11 mmol)，且將混合物在20℃下攪拌4小時。在20℃下用H 2O (10 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (10 mL ×2)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由Combi Flash (ISCO®；4 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，溶析劑為40 mL/min之0~20%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物，以獲得無色油狀 Int-9(660 mg，產率：98%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ0.15 (9H, s), 1.46 (9H, s), 1.50-1.60 (2H, m), 1.70-1.80 (2H, m), 2.55-2.65 (1H, m), 3.10-3.30 (2H, m), 3.55-3.80 (2H, m)。 製備 6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 苯并 [d] 異噻唑( Int-10) 步驟1： 製備 2-( 苄基硫基 )-4- 溴苯甲醛
向BnSH (3.36 g, 27.1 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加t-BuOK (3.04 g, 27.1 mmol)。將混合物在25℃下攪拌0.2小時。然後將4-溴-2-氟苯甲醛(5.00 g, 24.6 mmol)於THF (50 mL)中之溶液添加至混合物中且在25℃下攪拌0.8小時。濃縮反應混合物且用H 2O (80 mL)稀釋殘餘物，並用EtOAc (100 mL ×3)萃取。用鹽水(200 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱(PE中之0%至10% EtOAc)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀2-(苄基硫基)-4-溴苯甲醛(5.50 g，產率：73%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ4.07 (2H, s), 7.20-7.29 (5H, m), 7.38 (1H, dd, J= 8.0, 1.6 Hz), 7.52 (1H, d, J= 1.6 Hz), 7.59 (1H, d, J= 8.4 Hz), 10.10 (1H, s)。 步驟2： 製備 6- 溴苯并 [d] 異噻唑
向2-(苄基硫基)-4-溴苯甲醛(5.50 g, 17.9 mmol)於DCE (50 mL)中之溶液中添加SO 2Cl 2(2.42 g, 17.9 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1小時。濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於THF (50 mL)中，添加NH 3(7.7 mL, 7M於CH 3OH中)，然後將所得混合物在25℃下攪拌11小時。濃縮反應混合物且用H 2O (50 mL)稀釋殘餘物，並用EtOAc (80 mL ×3)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱(PE中之0%至20% EtOAc)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀6-溴苯并[d]異噻唑(3.00 g，產率：78%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ7.57 (1H, dd, J= 8.4, 1.6 Hz), 7.94 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.15 (1H, s), 8.88 (1H, s)。 步驟3： 製備 6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 苯并 [d] 異噻唑 ( Int-10)
向6-溴苯并[d]異噻唑(3.00 g, 14.0 mmol)、Bis-Pin (4.63 g, 18.2 mmol)於二㗁烷(50 mL)中之溶液中添加KOAc (2.06 g, 21.0 mmol)、PCy 3(432 mg, 1.54 mmol)及Pd 2(dba) 3(642 mg, 0.700 mmol)，然後將混合物脫氣並用N 2吹掃3次，且將混合物在110℃下在N 2氣氛下攪拌12小時。將反應混合物懸浮於CH 3OH (50 mL)中且過濾。濃縮濾液且藉由矽膠管柱(PE中之0%至10% EtOAc)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀 Int-10(3.00 g，產率：82%)。 製備 3-(( 三甲基矽基 ) 乙炔基 ) 環丁烷 -1- 甲酸甲酯( Int-11) 步驟1： 製備 3-( 甲氧基亞甲基 ) 環丁烷 -1- 甲酸甲酯
在0℃下，向(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(34.7 g, 101 mmol)於無水THF (300 mL)中之溶液中逐滴添加LDA (58.5 mL, 117 mmol, 2M於THF中)。完成添加後，將反應混合物在0℃下攪拌0.5小時，然後冷卻至-65℃，且在-65℃下將3-側氧基環丁烷-1-甲酸甲酯(10.0 g, 78.1 mmol)於無水THF (200 mL)中之溶液逐滴添加至上述溶液中。將混合物在-65℃下攪拌1小時，然後緩慢升溫至25℃且在25℃下攪拌17小時。用水(200 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (100 mL ×3)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由Combi Flash (PE中之0%至15% EtOAc)純化殘餘物，以獲得無色油狀3-(甲氧基亞甲基)環丁烷-1-甲酸甲酯(9.00 g，產率：74%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ2.80-3.00 (4H, m), 3.10-3.25 (1H, m), 3.55 (3H, s), 3.70 (3H, s), 5.80-5.90 (1H, m)。 步驟2： 製備 3- 甲醯基環丁烷 -1- 甲酸甲酯
在0℃下，向3-(甲氧基亞甲基)環丁烷-1-甲酸甲酯(5.00 g, 32.0 mmol)於DCM (72 mL)及水(4.2 mL)中之混合物中添加TFA (8.39 g, 73.6 mmol, 5.45 mL)。將反應混合物在25℃下攪拌2小時，以獲得黃色混合物。濃縮反應混合物且用水(50 mL)稀釋殘餘物，然後用DCM (50 mL ×2)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮，以獲得無色油狀3-甲醯基環丁烷-1-甲酸甲酯(3.70 g，粗製物)。 步驟3： 製備 3- 乙炔基環丁烷 -1- 甲酸甲酯
向3-甲醯基環丁烷-1-甲酸甲酯(3.70 g, 26.0 mmol)及K 2CO 3(7.19 g, 52.1 mmol)於MeOH (50 mL)中之溶液中添加(1-重氮-2-側氧基丙基)膦酸二甲酯(7.50 g, 39.0 mmol)。將混合物在20℃下攪拌16小時。濃縮反應混合物且用水(50 mL)稀釋殘餘物，並用EtOAc 100 mL (50 mL ×2)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由Combi Flash (PE中之0%至15% EtOAc)純化殘餘物，以獲得無色油狀3-乙炔基環丁烷-1-甲酸甲酯(1.10 g，產率：31%經2步)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ2.20-2.25 (1H, m), 2.35-2.50 (2H, m), 2.50-2.65 (2H, m), 2.90-3.30 (2H, m), 3.65-3.75 (3H, m)。 步驟4： 製備 3-(( 三甲基矽基 ) 乙炔基 ) 環丁烷 -1- 甲酸甲酯 ( Int-11)
在-65℃下，向3-乙炔基環丁烷-1-甲酸甲酯(1.10 g, 7.96 mmol)於無水THF (40 mL)中之溶液中逐滴添加LDA (4.18 mL, 9.36 mmol, 2M於THF中)，將混合物在-65℃下攪拌1.5小時。在-65℃下，將TMSCl (1.30 g, 11.9 mmol)逐滴添加至混合物中。完成添加後，將反應混合物在-65℃下攪拌0.5小時，且然後在25℃下在N 2氣氛下攪拌2小時。在25℃下用水(50 mL)淬滅反應混合物，且然後用EtOAc (50 mL ×2)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由Combi Flash (PE中之0%至15% EtOAc)純化殘餘物，以獲得無色油狀 Int-11(1.00 g，產率：60%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ0.00-0.06 (9H, m), 2.15-2.30 (2H, m), 2.30-2.45 (2H, m), 2.75-3.20 (2H, m), 3.50-3.60 (3H, m)。 製備 5- 碘 -1,7- 萘啶 -6- 胺( Int-12) 步驟1： 製備 8- 溴 -1,7- 萘啶 -6- 胺
將3-(氰基甲基)吡啶甲腈(800 mg, 5.59 mmol)於HBr (8 mL, 33%於HOAc中)中之溶液在20℃下攪拌1小時。用EtOAc (20 mL)稀釋反應混合物且在20℃下用飽和NaHCO 3水溶液(20 mL)調節至pH = 7，然後用EtOAc (20 mL ×2)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，以獲得淺綠色固體狀8-溴-1,7-萘啶-6-胺(1.08 g，產率：86%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ6.48 (2H, brs), 6.60 (1H, s), 7.48 (1H, dd, J= 8.4, 4.0 Hz), 8.02 (1H, dd, J= 8.4, 1.2 Hz), 8.59 (1H, d, J= 2.0 Hz)。 步驟2： 製備 1,7- 萘啶 -6- 胺
將8-溴-1,7-萘啶-6-胺(1.08 g, 4.82 mmol)、10% Pd/C (180 mg, 50% H 2O wt/wt)及NaOH (231 mg, 5.78 mmol)於MeOH (15 mL)中之混合物脫氣且用H 2吹掃3次，然後將混合物在20℃下氫化(15 psi) 16小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物且濃縮濾液，以獲得黃色固體狀1,7-萘啶-6-胺(700 mg，粗製物)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ6.16 (2H, brs), 6.61 (1H, s), 7.41 (1H, dd, J= 8.4, 4.0 Hz), 7.96 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.52 (1H, dd, J= 4.0, 1.6 Hz), 8.87 (1H, s)。 步驟3： 製備 5- 碘 -1,7- 萘啶 -6- 胺 ( Int-12)
在20℃下，向1,7-萘啶-6-胺(700 mg, 4.82 mmol)於無水DMF (10 mL)中之溶液中添加NIS (1.08 g, 4.82 mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時。在20℃下，將反應混合物緩慢傾倒至水(10 mL)中且過濾。收集固體且藉由Combi Flash (PE中之0%至30% EtOAc)純化，以獲得淺黃色固體狀 Int-12(590 mg，產率：45%經2步)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ6.44 (2H, brs), 7.61 (1H, dd, J= 8.4, 4.0 Hz), 8.00-8.05 (1H, m), 8.61 (1H, dd, J= 4.0, 1.2 Hz), 8.87 (1H, s)。 製備 4- 碘 -2,6- 萘啶 -3- 胺( Int-13) 步驟1： 製備 2- 氰基 -2-(4- 氰基吡啶 -3- 基 ) 乙酸第三丁基酯
將3-溴異菸腈(5.00 g, 27.3 mmol)、氰基乙酸第三丁基酯(5.01 g, 35.5 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(2.00 g, 2.73 mmol)及t-BuOK (6.44 g, 57.4 mmol)於無水二㗁烷(100 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次。然後將反應混合物在70℃下攪拌3小時。用飽和NH 4Cl水溶液(100 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (100 mL ×3)萃取。用鹽水(500 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE/EtOAc = 2/1至1/1)純化殘餘物，以獲得黃色油狀2-氰基-2-(4-氰基吡啶-3-基)乙酸第三丁基酯(2.80 g，產率：42%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ1.35-1.45 (9H, m), 4.95-5.00 (1H, m), 7.50-7.60 (1H, m), 8.75-8.85 (1H, m), 8.94 (1H, s)。 步驟2： 製備 1- 溴 -2,6- 萘啶 -3- 胺
將2-氰基-2-(4-氰基吡啶-3-基)乙酸第三丁基酯(2.50 g, 10.3 mmol)於HBr (10 mL, 33%於HOAc中)中之溶液在25℃下攪拌0.5小時。將反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液鹼化至pH = 8且用EtOAc (100 mL ×3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱(PE/EtOAc = 2/1至1/1)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀1-溴-2,6-萘啶-3-胺(700 mg，產率：30%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ4.64 (2H, brs), 6.65-6.70 (1H, m), 7.70 (1H, d, J= 6.0 Hz), 8.33 (1H, d, J= 6.0 Hz), 8.95 (1H, s)。 步驟3： 製備 2,6- 萘啶 -3- 胺
在N 2氣氛下，向1-溴-2,6-萘啶-3-胺(700 mg, 3.12 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (400 mg, 50%水分wt/wt)及NaOH (125 mg, 3.12 mmol)。將混合物脫氣且用H 2吹掃3次，且然後在25℃下氫化(15 psi) 2小時。過濾反應混合物且濃縮濾液。向殘餘物中添加H2O (20 mL)且用EtOAc (60 mL ×3)萃取。用鹽水(15 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，以獲得黃色固體狀2,6-萘啶-3-胺(400 mg，產率：61%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ6.28 (2H, brs), 6.73 (1H, s), 7.66 (1H, d, J= 5.6 Hz), 8.17 (1H, d, J= 5.6 Hz), 8.93 (1H, s), 9.02 (1H, s)。 步驟4： 製備 4- 碘 -2,6- 萘啶 -3- 胺( Int-13)
在25℃下，向2,6-萘啶-3-胺(200 mg, 1.38 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加NIS (372 mg, 1.65 mmol)。將混合物在25℃下攪拌0.5小時。用水(15 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (40 mL ×3)萃取。用鹽水(15 mL)洗滌合併之有機層且經無水Na 2SO 4乾燥，過濾並濃縮。藉由Combi Flash (PE中之0%至30% EtOAc)純化殘餘物，以獲得黃色油狀 Int-13(100 mg，產率：27%)。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ7.58 (1H, d, J= 5.6 Hz), 8.22 (1H, d, J= 5.6 Hz), 8.77 (1H, s), 8.99 (1H, s)。 製備 8- 碘 -1,6- 萘啶 -7- 胺( Int-14) 步驟1： 製備 2- 溴 -5- 碘吡啶 -4- 胺
將2-溴吡啶-4-胺(13.0 g, 75.1 mmol)及NIS (20.3 g, 90.2 mmol)於CH 3CN (200 mL)中之溶液在70℃下攪拌12小時。濃縮反應混合物且用H 2O (100 mL)稀釋殘餘物，並用EtOAc (200 mL ×3)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由Combi Flash (PE中之0%至12% EtOAc)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀2-溴-5-碘吡啶-4-胺(3.60 g，產率：16%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ6.51 (2H, brs), 6.78 (1H, s), 8.17 (1H, s)。 步驟2： 製備 (E)-3-(4- 胺基 -6- 溴吡啶 -3- 基 ) 丙烯酸乙酯
將2-溴-5-碘吡啶-4-胺(3.60 g, 12.0 mmol)、丙-2-烯酸酯(2.41 g, 24.1 mmol)、TEA (1.83 g, 18.1 mmol)、三鄰甲苯基膦(293 mg, 0.963 mmol)及Pd(OAc) 2(108 mg, 0.482 mmol)於DMF (35 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，且然後將混合物在100℃下在N 2氣氛下攪拌3小時。將反應混合物懸浮於EtOAc (200 mL)中且過濾以去除不溶物。用H 2O (50 mL ×2)洗滌濾液，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由Combi Flash (PE中之0%至30% EtOAc)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀(E)-3-(4-胺基-6-溴吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(2.30 g，產率：70%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ1.26 (3H, t, J= 6.8 Hz), 4.19 (2H, q, J= 6.8 Hz), 6.53 (1H, d, J= 15.6 Hz), 6.77 (1H, s), 6.81 (2H, brs), 7.74 (1H, d, J= 16.0 Hz), 8.24 (1H, s)。 步驟3： 製備 7- 溴 -1,6- 萘啶 -2(1H)- 酮
將(E)-3-(4-胺基-6-溴吡啶-3-基)丙烯酸乙酯(2.20 g, 8.11 mmol)及n-Bu 3P (1.64 g, 8.11 mmol)於HOAc (20 mL)中之溶液在110℃下攪拌1小時。過濾反應混合物並用EtOAc (10 mL ×2)洗滌固體且乾燥，以獲得黃色固體狀7-溴-1,6-萘啶-2(1H)-酮(1.50 g，產率：78%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ6.62 (1H, d, J= 9.6 Hz), 7.37 (1H, s), 8.00 (1H, d, J= 9.6 Hz), 8.66 (1H, s), 12.10 (1H, brs)。 步驟4： 製備 7- 溴 -2- 氯 -1,6- 萘啶
向7-溴-1,6-萘啶-2(1H)-酮(1.50 g, 6.67 mmol)於POCl 3(49.5 g, 323 mmol)中之溶液中添加DMF (49 mg, 0.667 mmol)。然後將反應混合物在80℃下攪拌2小時。濃縮反應混合物且用H 2O (50 mL)淬滅殘餘物，並用1M NaOH水溶液中和至pH = 7且過濾。用H 2O (10 mL ×2)洗滌固體且在真空中乾燥，以獲得黃色固體狀7-溴-2-氯-1,6-萘啶(1.50 g，產率：92%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ7.83 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.23 (1H, s), 8.69 (1H, dd, J= 8.8 Hz), 9.32 (1H, s)。 步驟5： 製備 7- 溴 -1,6- 萘啶
將7-溴-2-氯-1,6-萘啶(1.50 g, 6.16 mmol)、Pd(PPh 3) 4(570 mg, 0.493 mmol)於無水甲苯(30 mL)中之溶液脫氣並用N 2吹掃3次。然後將n-Bu 3SnH (1.79 g, 6.16 mmol)添加至反應混合物中，且將所得反應混合物在25℃下在N 2氣氛下攪拌16小時。用EtOAc (100 mL)稀釋反應混合物並用H 2O (50 mL ×3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由Combi Flash (PE中之0%至25% EtOAc)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀7-溴-1,6-萘啶(800 mg，產率：62%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.76 (1H, dd, J= 8.0, 4.0 Hz), 8.23 (1H, s), 8.64 (1H, d, J= 8.4 Hz), 9.17 (1H, dd, J= 4.0, 1.6 Hz), 9.29 (1H, s)。 步驟6： 製備 (1,6- 萘啶 -7- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
將7-溴-1,6-萘啶(800 mg, 3.83 mmol)、BocNH 2(493 mg, 4.21 mmol)、Pd 2(dba) 3(350 mg, 0.383 mmol)、Xantphos (443 mg, 0.765 mmol)及Cs 2CO 3(3.74 g, 11.5 mmol)於無水二㗁烷(10 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，且然後將混合物在100℃下在N 2氣氛下攪拌12小時。將反應混合物懸浮於MeOH (10 mL)中且過濾以去除不溶物。濃縮濾液且藉由Combi Flash (PE中之0%至20% EtOAc)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀(1,6-萘啶-7-基)胺基甲酸第三丁基酯(400 mg，產率：42%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.52 (9H, s), 7.50 (1H, dd, J= 8.4, 4.4 Hz), 8.23 (1H, s), 8.45 (1H, d, J= 8.0 Hz), 9.02 (1H, dd, J= 4.4, 1.6 Hz), 9.16 (1H, s), 10.09 (1H, brs)。 步驟7： 製備 1,6- 萘啶 -7- 胺
向(1,6-萘啶-7-基)胺基甲酸第三丁基酯(400 mg, 1.63 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TFA (4 mL)，且將反應混合物在25℃下攪拌2小時，以獲得黃色混合物。濃縮反應混合物且用H 2O (10 mL)稀釋殘餘物，並用EtOAc (20 mL ×3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，以獲得黃色固體狀1,6-萘啶-7-胺(200 mg，產率：84%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ6.29 (2H, brs), 6.71 (1H, s), 7.14 (1H, dd, J= 8.4, 4.4 Hz), 8.19 (1H, dd, J= 8.4, 1.2 Hz), 8.75 (1H, dd, J= 4.4, 2.0 Hz), 8.89 (1H, s)。 步驟8： 製備 8- 碘 -1,6- 萘啶 -7- 胺 ( Int-14)
向1,6-萘啶-7-胺(200 mg, 1.38 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加NIS (341 mg, 1.52 mmol)。然後將反應混合物在25℃下攪拌12小時。用H 2O (20 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (30 mL ×3)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由Combi Flash (PE中之0%至30% EtOAc)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀 Int-14(330 mg，產率：88%)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ6.53 (2H, brs), 7.29 (1H, dd, J= 8.4, 4.4 Hz), 8.24 (1H, d, J= 8.0 Hz), 8.83 (1H, s), 8.87 (1H, dd, J= 4.40, 2.4 Hz)。 製備 4-( 丙 -1- 炔 -1- 基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯( Int-15)
在-65℃下，向4-乙炔基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.00 g, 4.78 mmol)於無水THF (15 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (2.48 mL, 6.20 mmol, 2.5M於己烷中)。添加後，將混合物緩慢升溫至25℃，且然後在25℃下逐滴添加MeI (1.02 g, 7.17 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌12小時。用H 2O (25 mL)淬滅反應混合物且然後用EtOAc (50 mL ×2)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由Combi Flash (PE中之0%至6% EtOAc)純化殘餘物，以獲得無色油狀 Int-15(770 mg，產率：72%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ1.38 (s, 9H), 1.40-1.50 (2H, m), 1.60-1.70 (2H, m), 1.73 (3H, s), 2.40-2.50 (1H, m), 3.00-3.10 (2H, m), 3.55-3.65 (2H, m)。 製備 4-(( 三甲基矽基 ) 乙炔基 ) 吡啶( Int-16)
將4-溴吡啶(4.00 g, 25.3 mmol)、CuI (145 mg, 0.759 mmol)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(888 mg, 1.27 mmol)及TEA (7.69 g, 76.0 mmol)於DMF (65 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃三次。添加乙炔基三甲基矽烷(3.73 g, 38.0 mmol)，且將所得混合物在25℃下在N 2氣氛下攪拌16小時。過濾反應混合物且濃縮濾液。藉由急速矽膠層析(ISCO®；40 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，溶析劑為50 mL/min之約10%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物，以獲得黃色油狀 Int-16(2.50 g，產率：56%)。 製備 4-(3- 甲基 -8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉 -1- 基 ) 環己 -1- 醇( Int-17) 步驟1： 製備 1-(4-( 苄基氧基 ) 環己基 )-3- 甲基 -8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉
在0℃下，向1-(4-(苄基氧基)環己基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉(330 mg, 0.755 mmol)於無水DMF (5 mL)中之溶液中添加NaH (60 mg, 1.51 mmol，礦物油中之60%分散液)，然後將MeI (160 mg, 1.13 mmol)逐滴添加至上述溶液中。將混合物在0℃下攪拌1小時。藉由在0℃下添加MeOH (2 mL)淬滅反應混合物，然後濃縮。藉由Combi Flash (PE中之0%至50% EtOAc)純化殘餘物，以獲得黃色油狀1-(4-(苄基氧基)環己基)-3-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉(440 mg，產率：99%)。 步驟2： 製備 4-(3- 甲基 -8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉 -1- 基 ) 環己 -1- 醇 ( Int-17)
將1-(4-(苄基氧基)環己基)-3-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉(440 mg, 0.976 mmol)於TFA (5 mL)中之混合物在90℃下攪拌2小時。濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於MeOH (5 mL)中，並用K 2CO 3(1 g)處理，然後攪拌1小時且過濾。濃縮濾液且藉由Combi Flash (PE中之0%至100% EtOAc)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀 Int-17(320 mg，產率：90%)。 製備 4- 碘 -2,6- 萘啶 -3- 胺( Int-18) 步驟1： 製備 2- 氰基 -2-(4- 氰基吡啶 -3- 基 ) 乙酸第三丁基酯
將3-溴異菸腈(9.00 g, 49.2 mmol)、2-氰基乙酸第三丁基酯(8.33 g, 59.0 mmol)、t-BuOK (11.6 g, 103 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(3.60 g, 4.92 mmol)於二㗁烷(100 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，且然後將混合物在70℃下在N 2氣氛下攪拌12小時。濃縮反應混合物且用NH 4Cl (100 mL)稀釋殘餘物，並用EtOAc (150 mL ×3)萃取。用鹽水(150 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱(PE中之0%至30% EtOAc)純化殘餘物，以獲得黃色油狀2-氰基-2-(4-氰基吡啶-3-基)乙酸第三丁基酯(6.68 g，產率：56%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ1.53 (9H, s), 5.05 (1H, s), 7.65 (1H, d, J= 4.8 Hz), 8.89 (1H, d, J= 4.8 Hz), 9.02 (1H, s)。 步驟2： 製備 1- 溴 -2,6- 萘啶 -3- 胺
將2-氰基-2-(4-氰基吡啶-3-基)乙酸第三丁基酯(6.68 g, 27.5 mmol)於HBr (29.8 g, 121 mmol, 33%於HOAc中)中之混合物在25℃下攪拌0.5小時。將反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液鹼化至pH = 7且用EtOAc (150 mL ×3)萃取。用鹽水(150 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱(PE中之0%至100% EtOAc)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀1-溴-2,6-萘啶-3-胺(1.40 g，產率：23%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ6.68 (2H, brs), 6.77 (1H, s), 7.61 (1H, d, J= 6.0 Hz), 8.25 (1H, d, J= 6.0 Hz), 9.05 (1H, s)。 步驟3： 製備 2,6- 萘啶 -3- 胺
將1-溴-2,6-萘啶-3-胺(500 mg, 2.23 mmol)、三乙基矽烷(311 mg, 2.68 mmol)、XPhos-Pd-G 3(189 mg, 0.223 mmol)及K 2CO 3(617 mg, 4.46 mmol)於二㗁烷(8 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，且然後將混合物在90℃下在N 2氣氛下攪拌16小時。濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱(DCM中之0%至5% MeOH)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀2,6-萘啶-3-胺(120 mg，產率：37%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ6.28 (2H, brs), 6.73 (1H, s), 7.66 (1H, d, J= 5.6 Hz), 8.17 (1H, d, J= 5.6 Hz), 8.93 (1H, s), 9.02 (1H, s)。 步驟4： 製備 4- 碘 -2,6- 萘啶 -3- 胺 ( Int-18)
向2,6-萘啶-3-胺(120 mg, 0.827 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加NIS (186 mg, 0.827 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1小時。用H 2O (10 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (20 mL ×3)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，以獲得黃色固體狀 Int-18(130 mg，產率：50%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ6.57 (2H, brs), 7.69 (1H, dd, J= 5.6, 0.8 Hz), 8.36 (1H, d, J= 5.2 Hz), 8.93 (1H, s), 9.02 (1H, s)。 製備 4- 碘 -2,7- 萘啶 -3- 胺( Int-19) 步驟1： 製備 (E)-2,6- 二氯 -4-(2-( 二甲基胺基 ) 乙烯基 ) 菸腈
向2,6-二氯-4-甲基菸腈(30.0 g, 160 mmol)於DMF (300 mL)中之混合物中添加DMF-DMA (38.2 g, 321 mmol)。將混合物在100℃下攪拌12小時。濃縮反應混合物並用EtOAc (180 mL)稀釋殘餘物，且然後傾倒至H 2O (600 mL)中，並在25℃下攪拌0.5小時。將沈澱過濾且用EtOAc (10 mL ×2)洗滌並乾燥，以獲得灰色固體狀(E)-2,6-二氯-4-(2-(二甲基胺基)乙烯基)菸腈(12.0 g，產率：31%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ2.90 (3H, s), 3.10-3.24 (3H, m), 5.05 (1H, d, J= 12.8 Hz), 7.60 (1H, s), 8.08 (1H, d, J= 12.8 Hz)。 步驟2： 製備 6,8- 二氯 -2,7- 萘啶 -1(2H)- 酮
將(E)-2,6-二氯-4-(2-(二甲基胺基)乙烯基)菸腈(12.0 g, 49.6 mmol)於濃HCl (64 mL)中之混合物在45℃下攪拌16小時。冷卻至室溫後，將冰水(200 mL)添加至反應混合物中。藉由過濾收集沈澱且乾燥，以獲得黃色固體狀6,8-二氯-2,7-萘啶-1(2H)-酮(10.0 g，產率：83%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ6.53 (1H, dd, J= 7.2, 1.2 Hz), 7.51 (1H, t, J= 6.8 Hz), 7.78 (1H, s), 11.77 (1H, brs)。 步驟3： 製備 1,3,8- 三氯 -2,7- 萘啶
將6,8-二氯-2,7-萘啶-1(2H)-酮(2.00 g, 9.30 mmol)於POCl 3(33.0 g, 215 mmol)中之溶液在160℃下攪拌2小時。濃縮反應混合物且在0℃下將殘餘物用飽和NaHCO 3水溶液鹼化至pH = 8，然後用EtOAc (20 mL ×2)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱(PE/EtOAc = 3/1)純化殘餘物，以提供灰色固體狀1,3,8-三氯-2,7-萘啶(1.05 g，產率：48%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ7.96 (1H, d, J= 5.6 Hz), 8.28 (1H, s), 8.59 (1H, d, J= 5.6 Hz)。 步驟4： 製備 3- 氯 -2,7- 萘啶
將1,3,8-三氯-2,7-萘啶(1.05 g, 4.50 mmol)、Pd(PPh 3) 4(1.04 g, 0.899 mmol)及PPh 3(354 mg, 1.35 mmol)於甲苯(50 mL)中之溶液脫氣並用N 2吹掃3次，且然後添加n-Bu 3SnH (5.27 g,18.1 mmol)，並將所得反應混合物在20℃下在N 2氣氛下攪拌24小時。濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱(PE/EtOAc = 3/1)純化殘餘物，以提供灰色固體狀3-氯-2,7-萘啶(240 mg，產率：31%)。 步驟5： 製備 (2,7- 萘啶 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
將3-氯-2,7-萘啶(172 mg, 1.05 mmol)、BocNH 2(367 mg, 3.14 mmol)、Pd 2(dba) 3(96 mg, 0.10 mmol)、XPhos (100 mg, 0.209 mmol)及Cs 2CO 3(681 mg, 2.09 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，然後將混合物在90℃下在N 2氣氛下攪拌12小時。濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱(PE/EtOAc = 3/1)純化殘餘物，以提供棕色固體狀(2,7-萘啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(285 mg，產率：88%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ1.51 (9H, s), 7.77 (1H, d, J= 5.6 Hz), 8.15 (1H, s), 8.55 (1H, d, J= 5.6 Hz), 9.28 (1H, s), 9.34 (1H, s), 10.21 (1H, brs)。 步驟6： 製備 2,7- 萘啶 -3- 胺
將(2,7-萘啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(285 mg, 1.16 mmol)於DCM (5 mL)及TFA (1.25 mL)中之溶液在20℃下攪拌1小時。濃縮反應混合物且將殘餘物用飽和NaHCO 3水溶液鹼化至pH = 8，並用DCM (10 mL ×3)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮，以獲得黃色固體狀2,7-萘啶-3-胺(123 mg，粗製物)。 步驟7： 製備 4- 碘 -2,7- 萘啶 -3- 胺 ( Int-19)
向2,7-萘啶-3-胺(123 mg, 0.847 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加NIS (191 mg, 0.847 mmol)且在0℃下攪拌3小時。將反應混合物傾倒至水(5 mL)中且將沈澱過濾。用水(3 mL)洗滌固體且乾燥，以獲得黃色固體狀 Int-19(200 mg，產率：87%)。 製備 4-( 丙 -1- 炔 -1- 基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯( Int-20)
在-65℃下，向4-乙炔基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(6.00 g, 28.7 mmol)於無水THF (100 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (28 mL, 69.5 mmol, 2.5M於己烷中)。添加後，將混合物升溫至15℃且在15℃下逐滴添加MeI (10.2 g, 71.7 mmol)。將所得混合物在15℃下攪拌12小時。藉由添加H 2O (100 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (150 mL ×3)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由急速矽膠層析(PE/EtOAc = 10/1)純化殘餘物，以獲得黃色油狀 Int-20(2.10 g，產率：33%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ1.46 (9H, s), 1.49-1.57 (2H, m), 1.70-1.78 (2H, m), 1.81 (3H, s), 2.43-2.56 (1H, m), 3.05-3.22 (2H, m), 3.60-3.79 (2H, m)。 製備 4-(3,3,3- 三氟丙 -1- 炔 -1- 基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯( Int-21)
在25℃下在N 2氣氛下在2小時內，向3,3-二甲基-1-(三氟甲基)-1,3-二氫-1l3-苯并[d][1,2]碘氧雜環戊烯(iodaoxole)(2.84 g, 8.60 mmol)、1,10-啡啉(413 mg, 2.29 mmol)、CuI (218 mg, 1.15 mmol)及KHCO 3(1.15 g, 11.5 mmol)於無水DCM (20 mL)中之溶液中逐滴添加無水DCM (15 mL)中之4-乙炔基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.20 g, 5.73 mmol)，且將反應混合物在45℃下在N 2氣氛下攪拌16小時。反應混合物變成綠色懸浮液。用H 2O (40 mL)、DCM (20 mL)稀釋反應混合物且分離。用DCM (40 mL ×3)萃取水相並經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由急速矽膠層析(ISCO®；20 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，溶析劑為40 mL/min之4%~6%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物，以獲得無色油狀4-(3,3,3-三氟丙-1-炔-1-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(1.40 g，產率：88%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ1.47 (9H, s), 1.60-1.71 (2H, m), 1.79-1.90 (2H, m), 2.63-2.77 (1H, m), 3.12-3.24 (2H, m), 3.64-3.78 (2H, m)。 製備 5- 溴 -2-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 乙炔基 ) 噻唑( Int-22) 步驟1： 製備 5- 溴 -2- 碘噻唑
將5-溴噻唑-2-胺(5.00 g, 27.9 mmol)、亞硝酸異戊基酯(4.91 g, 41.9 mmol)、CH 2I 2(8.98 g, 33.5 mmol)於THF (60 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，然後將混合物在20℃下在N 2氣氛下攪拌16小時。混合物變成黑色溶液。濃縮反應混合物且藉由急速矽膠層析(ISCO®；40 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，溶析劑為40 mL/min之約2%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物，以獲得棕色油狀5-溴-2-碘噻唑(3.45 g，含有雜質)。 步驟2： 製備 5- 溴 -2-(( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 乙炔基 ) 噻唑 ( Int-22)
在N 2氣氛下，向不純的5-溴-2-碘噻唑(2.64 g，含有雜質)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(542 mg, 0.772 mmol)、CuI (294 mg, 1.54 mmol)及TEA (3.90 g, 38.6 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中逐滴添加THF (5 mL)中之4-乙炔基四氫-2H-哌喃(850 mg, 7.72 mmol)，且將反應混合物在35℃下在N 2氣氛下攪拌3小時，以獲得棕色溶液。濃縮反應混合物且藉由急速矽膠層析(ISCO®；20 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，溶析劑為45 mL/min之約10%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀不純的 Int-22(890 mg，含有雜質)。 製備 8-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉( Int-23) 步驟1： 製備 6- 溴 -4- 碘異喹啉 -3- 胺
在0℃下，向6-溴異喹啉-3-胺(3.00 g, 13.5 mmol)於無水DMF (40 mL)中之溶液中逐份添加NIS (3.33 g, 14.8 mmol)，且將混合物在20℃下攪拌2小時，以獲得棕色懸浮液。將反應混合物傾倒至飽和Na 2CO 3水溶液(100 mL)及冰水(100 mL)之混合物中。將沈澱過濾且用H 2O (30 mL ×2)洗滌，然後乾燥，以獲得棕色固體狀6-溴-4-碘異喹啉-3-胺(4.70 g，粗製物)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟2： 製備 6- 溴 -4-(( 三甲基矽基 ) 乙炔基 ) 異喹啉 -3- 胺
將6-溴-4-碘異喹啉-3-胺(4.70 g, 13.5 mmol)、CuI (513 mg, 2.69 mmol)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(945 mg, 1.35 mmol)及TEA (6.81 g, 67.3 mmol)於THF (80 mL)中之溶液脫氣並用N 2吹掃3次，將乙炔基三甲基矽烷(1.59 g, 16.2 mmol)添加至反應混合物中，且將反應混合物在70℃下在N 2氣氛下攪拌1.5小時，以獲得棕色溶液。濃縮反應混合物且藉由急速矽膠層析(ISCO®；40 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，溶析劑為50 mL/min之約13%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀6-溴-4-((三甲基矽基)乙炔基)異喹啉-3-胺(1.50 g，產率：34%經兩步)。 步驟3： 製備 8- 溴 -3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉
在0℃下，向6-溴-4-((三甲基矽基)乙炔基)異喹啉-3-胺(300 mg, 0.940 mmol)於NMP (4 mL)中之溶液中添加NaH (207 mg, 5.17 mmol，礦物油中之60%分散液)，將反應混合物在0℃下攪拌1分鐘且在100℃下攪拌10分鐘，以獲得棕色溶液。在0℃下將反應混合物逐滴添加至H 2O (80 mL)中，然後用EtOAc (70 mL ×2)萃取。用鹽水(80 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由急速矽膠層析(ISCO®；12 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，溶析劑為40 mL/min之約22%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物，然後用EtOAc (15 mL)稀釋，用H 2O (15 mL ×2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，以獲得白色固體狀8-溴-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉(115 mg，產率：50%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ7.11 (1H, dd, J= 3.2, 2.0 Hz), 7.49 (1H, t, J= 2.8 Hz), 7.62 (1H, dd, J= 8.8, 2.0 Hz), 8.09 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.55 (1H, d, J= 1.6 Hz), 8.90 (1H, s), 12.09 (1H, brs)。 步驟4： 製備 8-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉 ( Int-23)
在N 2氣氛下，向8-溴-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉(115 mg, 0.465 mmol)及Bis-Pin (295 mg, 1.16 mmol)於1,4-二㗁烷(4 mL)中之溶液中添加KOAc (137 mg, 1.40 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(51 mg, 0.070 mmol)，將混合物在110℃下在N 2氣氛下攪拌16小時，以獲得棕色溶液。經由矽藻土墊過濾反應混合物且用1,4-二㗁烷(5 mL ×3)洗滌固體。濃縮濾液以獲得棕色固體狀 Int-23(300 mg，粗製物)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。 製備 1- 甲基 -8-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉( Int-24) 步驟1： 製備 8- 溴 -1- 甲基 -2-( 三甲基矽基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉
將 Int-1(1.00 g, 2.87 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(210 mg, 0.290 mmol)、LiCl (121 mg, 2.87 mmol)及KOAc (562 mg, 5.73 mmol)於DMF (40 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，然後將三甲基(丙-1-炔-1-基)矽烷(965 mg, 8.61 mmol)添加至反應混合物中且在120℃下在N 2氣氛下攪拌16小時。過濾反應混合物且濃縮濾液。藉由急速矽膠層析(PE/EtOAc = 1/1)純化殘餘物，以提供黃色固體狀8-溴-1-甲基-2-(三甲基矽基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉(370 mg，產率：30%)。 步驟2： 製備 8- 溴 -1- 甲基 -3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉
將8-溴-1-甲基-2-(三甲基矽基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉(370 mg, 1.11 mmol)於TFA (6 mL)中之混合物在60℃下攪拌1小時。濃縮反應混合物且用H 2O (30 mL)稀釋殘餘物，然後用飽和Na 2CO 3水溶液鹼化至pH = 8並用EtOAc (30 mL ×3)萃取。用鹽水 (30 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由急速矽膠層析(PE/EtOAc = 1/1)純化殘餘物，以提供黃色固體狀8-溴-1-甲基-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉(100 mg，產率：35%)。 步驟3： 製備 1- 甲基 -8-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉 ( Int-24)
將8-溴-1-甲基-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉(100 mg, 0.383 mmol)、Bis-Pin (117 mg, 0.460 mmol)、Pd(OAc) 2(9 mg, 0.04 mmol)、PCy 3(22 mg, 0.077 mmol)及KOAc (75 mg, 0.77 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，且然後將混合物在90℃下在N 2氣氛下攪拌16小時。濃縮反應混合物且藉由急速矽膠層析(PE/EtOAc = 1/1)純化殘餘物，以提供黃色固體狀 Int-24(150 mg，粗製物)。 製備 2- 甲基 -8-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉( Int-25) 步驟1： 製備 6- 溴 -4-( 丙 -1- 炔 -1- 基 ) 異喹啉 -3- 胺
在0℃下，將 Int-1(500 mg, 1.43 mmol)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(100 mg, 0.143 mmol)、CuI (54 mg, 0.029 mmol)於Et 3N (10 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次。將丙炔(4.30 mL, 4.30 mmol, 1 M於THF中)添加至反應混合物中且將混合物在20℃下攪拌2小時。濃縮反應混合物且用H 2O (50 mL)稀釋殘餘物，然後用EtOAc (60 mL ×3)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由急速矽膠管柱(PE/EtOAc = 1/1)純化殘餘物，以提供黃色固體狀6-溴-4-(丙-1-炔-1-基)異喹啉-3-胺(140 mg，產率：37%)。 步驟2： 製備 8- 溴 -2- 甲基 -3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉
在20℃下，向6-溴-4-(丙-1-炔-1-基)異喹啉-3-胺(140 mg, 0.536 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加t-BuOK (240 mg, 2.14 mmol)。然後將反應混合物在20℃下攪拌2小時。濃縮反應混合物且藉由急速矽膠管柱(PE/EtOAc = 2/1)純化殘餘物，以提供黃色固體狀8-溴-2-甲基-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉(120 mg，產率：86%)。 步驟3： 製備 2- 甲基 -8-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉 (Int-25 )
將8-溴-2-甲基-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉(120 mg, 0.459 mmol)、Bis-Pin (140.04 mg, 0.551 mmol)、Pd(OAc) 2(10 mg, 0.046 mmol)、PCy 3(26 mg, 0.091 mmol)及KOAc (90 mg, 0.92 mmol)於1,4-二㗁烷(3 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，然後將混合物在90℃下在N 2氣氛下攪拌16小時。濃縮反應混合物且藉由急速矽膠管柱(PE/EtOAc = 2/1)純化殘餘物，以提供黃色固體狀 Int-25(140 mg，產率：98%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.36 (12H, s), 2.48 (3H, s), 6.78 (1H, s), 7.67 (1H, dd, J= 8.0, 0.4 Hz), 8.05 (1H, d, J= 8.0 Hz), 8.48 (1H, s), 8.79 (1H, s), 11.86 (1H, brs)。 製備 ( 環丁基乙炔基 ) 三甲基矽烷( Int-26) 步驟1： 製備 (6- 氯己 -1- 炔 -1- 基 ) 三甲基矽烷
在0℃下在N 2氣氛下，向乙炔基三甲基矽烷(10.0 g, 102 mmol)於無水THF (80 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (40.7 mL, 102 mmol, 2.5 M於己烷中)。將反應混合物在0℃下攪拌0.5小時。在0℃下逐滴添加1-氯-4-碘-丁烷(22.2 g, 102 mmol)於無水THF (60 mL)中之溶液。將反應混合物升溫至20℃且攪拌15.5小時，以獲得淺黃色溶液。用冰水(400 mL)淬滅混合物且濃縮。用EtOAc (300 mL ×2)萃取水相。用鹽水(300 mL)洗滌萃取物，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由急速矽膠層析(ISCO®；120 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，溶析劑為100 mL/min之1%~15%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物，以獲得無色油狀(6-氯己-1-炔-1-基)三甲基矽烷(17.4 g，產率：91%)。 步驟2： 製備 ( 環丁基乙炔基 ) 三甲基矽烷 ( Int-26)
在0℃下在N 2氣氛下，向i-Pr 2NH (18.7 g, 184 mmol)於THF (400 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (81.1 mL, 203 mmol, 2.5M於己烷中)，將混合物在0℃下攪拌0.5小時。將反應混合物冷卻至-70℃，將THF (60 mL)中之(6-氯己-1-炔-1-基)三甲基矽烷(17.4 g, 92.2 mmol)逐滴添加至反應混合物中，且將反應混合物在-70℃下攪拌1小時並在20℃下在N 2氣氛下攪拌16小時，以獲得黃色溶液。在0℃下用飽和NH 4Cl水溶液(300 mL)小心地淬滅反應混合物且分離，用戊烷(200 mL ×2)萃取水相。用鹽水(300 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮(浴溫度＜10℃)。在減壓下蒸餾殘餘物以在76℃-80℃/約100 kPa下收集蒸餾物，以獲得黃色油狀 Int-26(4.20 g，產率：30%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ0.16 (9H, s), 1.81-1.96 (2H, m), 2.08-2.20 (2H, m), 2.21-2.33 (2H, m), 2.99-3.10 (1H, m)。 製備 (5-(3-(( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 硼酸( Int-27) 步驟1： 製備 3-(( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 吡咯啶
在0℃下，向吡咯啶-3-醇(1.00 g, 11.5 mmol)及TBSCl (2.60 g, 17.2 mmol)於MeCN (20 mL)中之溶液中添加咪唑(2.34 g, 34.4 mmol)，將混合物在20℃下在N 2氣氛下攪拌16小時，以獲得無色溶液。濃縮反應混合物且用EtOAc (50 mL)稀釋殘餘物，用飽和NaHCO 3水溶液(50 mL)、H 2O (50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，以獲得淺色油狀3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)吡咯啶(2.30 g，粗製物)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟2： 製備 3- 溴 -5-(3-(( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 吡啶
在N 2氣氛下，向3-溴-5-碘吡啶(2.90 g, 10.2 mmol)及3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)吡咯啶(2.06 g, 10.2 mmol)於1,4-二㗁烷(40 mL)中之溶液中添加Xantphos (1.18 g, 2.04 mmol)、Pd 2(dba) 3(935 mg, 1.02 mmol)及Cs 2CO 3(6.66 g, 20.4 mmol)，將混合物在100℃下在N 2氣氛下攪拌12小時，以獲得棕色溶液。濃縮反應混合物且用H 2O (50 mL)稀釋殘餘物，用EtOAc (50 mL ×2)萃取。用鹽水(60 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由急速矽膠層析(ISCO®；20 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，溶析劑為40 mL/min之9%~12%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物，以獲得黃色油狀3-溴-5-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)吡咯啶-1-基)吡啶(2.60 g，產率：71%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ0.10 (6H, d, J= 4.4 Hz), 0.89 (9H s), 1.97-2.04 (1H, m), 2.07-2.16 (1H, m), 3.10-3.20 (1H, m), 3.30-3.38 (1H, m), 3.40-3.54 (2H, m), 4.52-4.62 (1H, m), 6.93 (1H, s), 7.81-8.09 (2H, m)。 步驟3： 製備 (5-(3-(( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 ) 硼酸 ( Int-27)
在N 2氣氛下，向3-溴-5-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)吡咯啶-1-基)吡啶(1.30 g, 3.64 mmol)及Bis-Pin (1.39 g, 5.46 mmol)於1,4-二㗁烷(20 mL)中之溶液中添加KOAc (714 mg, 7.28 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(266 mg, 0.364 mmol)，將混合物在110℃下在N 2氣氛下攪拌16小時，以獲得棕色溶液。經由矽藻土墊過濾反應混合物且用1,4-二㗁烷(10 mL ×2)洗滌固體。濃縮濾液以獲得黑棕色膠狀 Int-27(2.80 g，粗製物)，其未經進一步純化即用於下一步驟。 製備 4- 碘 -7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 異喹啉 -3- 胺( Int-28) 步驟1： 製備 7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 異喹啉 -3- 胺
將7-溴異喹啉-3-胺(7.20 g, 32.3 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(10.1 g, 48.4 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(2.36 g, 3.23 mmol)及Na 2CO 3(6.84 g, 64.6 mmol)於1,4-二㗁烷(70 mL)及H 2O (7 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，然後將混合物在90℃下在N 2氣氛下攪拌12小時。用水(50 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (100 mL ×2)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。用MeOH (30 ml)研磨殘餘物，以獲得灰色固體狀7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)異喹啉-3-胺(5.60 g，產率：77%)。 步驟2： 製備 4- 碘 -7-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 異喹啉 -3- 胺 ( Int-28)
向7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)異喹啉-3-胺(1.00 g, 4.50 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加NIS (1.10 g, 4.90 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物。藉由Combi Flash (PE中之0%至100% EtOAc)純化殘餘物，以獲得棕色膠狀 Int-28(300 mg，產率：19%)。 製備式 (I) 化合物 實例 1. 製備化合物 1 步驟1： 製備 8- 溴 -1- 環丁基 -2-( 三甲基矽基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉
將 Int-1(400 mg, 1.15 mmol)、 Int-26(210 mg, 1.38 mmol)、LiCl (49 mg, 1.2 mmol)、Na 2CO 3(36 mg, 3.44 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(84 mg, 0.12 mmol)於無水DMF (10 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次。然後將反應混合物在100℃下在N 2氣氛下攪拌12小時，以獲得黃色混合物。將反應混合物傾倒至鹽水(40 mL)中且用EtOAc (30 mL ×5)萃取。用鹽水(50 mL ×2)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由Combi Flash (SiO 2，PE中之0%至25% EtOAc)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀8-溴-1-環丁基-2-(三甲基矽基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉(170 mg，產率：40%)。 步驟2： 製備 8- 溴 -1- 環丁基 -3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉
在0℃下，向8-溴-1-環丁基-2-(三甲基矽基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉(170 mg, 0.455 mmol)於THF (6 mL)中之溶液中添加TBAF (0.91 mL, 0.91 mmol, 1 M於THF中)。將反應混合物在25℃下攪拌2小時，以獲得黃色混合物。將反應混合物傾倒至飽和NH 4Cl (20 mL)中且用EtOAc (20 mL ×3)萃取。用飽和NH 4Cl (20 mL ×5)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，以獲得黃色固體狀 8- 溴 -1- 環丁基 -3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉(100 mg，產率：73%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ1.85-1.95 (2H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 2.45-2.55 (2H, m), 3.88-3.98 (1H, m), 7.09 (1H, s), 7.45 (1H, dd, J= 8.4, 1.6 Hz), 7.78 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.25 (1H, s), 8.72 (1H, s), 9.07 (1H, brs)。 步驟3： 製備 1- 環丁基 -8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉 ( 化合物 1 )
將8-溴-1-環丁基-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉(100 mg, 0.332 mmol)、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(84 mg, 0.66 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(27 mg, 0.033 mmol)及Na 2CO 3(106 mg, 0.996 mmol)於二㗁烷(3 mL)及H 2O (0.4 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次。然後將所得反應混合物在90℃下攪拌6小時，以獲得黃色混合物。將反應混合物傾倒至水(5 mL)中且用EtOAc (10 mL ×3)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由Combi Flash (SiO 2，PE中之0%至80% EtOAc)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀 化合物 1(60 mg，產率：60%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ1.90-2.00 (1H, m), 2.15-2.25 (3H, m), 2.55-2.65 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.10-4.20 (1H, m), 7.31 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.71 (1H, dd, J= 8.4, 1.6 Hz), 8.04 (1H, s), 8.10 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.22 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.79 (1H, s), 11.73 (1H, brs)。
以下化合物係以與 化合物 1類似之方式合成。
化合物編號 結構 名稱 1H NMR (400 MHz)
2 1-(4-氟苯基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉 CDCl 3； δ3.88 (3H, s), 7.10-7.20 (2H, m), 7.46 (1H, s), 7.51 (1H, dd, J= 8.4, 1.2 Hz), 7.54-7.61 (3H, m), 7.95 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.09 (1H, s), 8.80 (1H, s), 9.23 (1H, s)。
3 1-(4-氟苯基)-8-(1H-吡唑-4-基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉 DMSO- d 6 ； δ7.40-7.50 (3H, m), 7.60-7.70 (3H, m), 7.75 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.05-8.15 (3H, m), 8.88 (1H, s), 12.19 (1H, brs), 13.03-13.13 (1H, m)。
6 5-(1-環己基-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-8-基)-2-甲基噻唑 DMSO- d 6 ； δ1.30-1.40 (1H, m), 1.45-1.50 (2H, m), 1.55-1.70 (2H, m), 1.80-1.90 (3H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 2.75 (3H, s), 3.10-3.20 (1H, m), 7.24 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.87 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.19 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.20-8.30 (2H, m), 8.86 (1H, s), 11.84 (1H, brs)。
65 1-(5-(1-環丁基-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-8-基)吡啶-3-基)吡咯啶-3-醇 ---
66* (S)-1-(5-(1-環丁基-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-8-基)吡啶-3-基)吡咯啶-3-醇 DMSO- d 6； δ1.90-2.01 (2H, m), 2.08-2.28 (4H, m), 2.54-2.61 (2H, m), 3.20-3.27 (1H, m), 3.40-3.52 (2H, m), 3.52-3.58 (1H, m), 4.09-4.20 (1H, m), 4.43-4.50 (1H, m), 5.07 (1H, brs), 7.19 (1H, t, J= 2.4 Hz), 7.36 (1H, s), 7.83 (1H, dd, J= 8.8, 2.0 Hz), 8.01 (1H, d, J= 2.8 Hz), 8.23 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.28 (1H, d, J= 1.6 Hz), 8.37 (1H, s), 8.91 (1H, s), 11.85 (1H, brs)。
67* (R)-1-(5-(1-環丁基-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-8-基)吡啶-3-基)吡咯啶-3-醇 DMSO- d 6； δ1.89-2.01 (2H, m), 2.09-2.28 (4H, m), 2.53-2.60 (2H, m), 3.20-3.27 (1H, m), 3.40-3.51 (2H, m), 3.52-3.58 (1H, m), 4.08-4.20 (1H, m), 4.43-4.50 (1H, m), 5.05 (1H, brs), 7.17-7.22 (1H, m), 7.36 (1H, s), 7.83 (1H, dd, J= 8.8, 1.6 Hz), 8.01 (1H, d, J= 2.0 Hz), 8.23 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.28 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8.91 (1H, s), 11.85 (1H, brs)。
*SFC分離(管柱：DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm* 30 mm, 10 um)；移動相：[0.1% NH 3H 2O IPA]；B%：50%-50%) 實例 2. 製備化合物 4 步驟1： 製備 3- 胺基異喹啉 -7- 甲酸甲酯
將7-溴異喹啉-3-胺(1.50 g, 6.72 mmol)、Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(549 mg, 0.672 mmol)、TEA (2.04 g, 20.2 mmol)於MeOH (30 mL)及DMF (6 mL)中之混合物脫氣且用CO吹掃3次，且然後將混合物在60℃下在CO氣氛(50 psi)下攪拌43小時。藉由矽藻土墊過濾反應混合物且濃縮濾液。藉由Combi Flash (PE中之0%至50% EtOAc)純化殘餘物，以獲得淺紅色固體狀3-胺基異喹啉-7-甲酸甲酯(670 mg，產率：44%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ3.97 (3H, s), 4.67 (2H, brs), 6.73 (1H, s), 7.54 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.06 (1H, dd, J= 8.8 Hz), 8.55 (1H, s), 8.96 (1H, s)。 步驟2： 製備 3- 胺基 -4- 碘異喹啉 -7- 甲酸甲酯
在0℃下，向3-胺基異喹啉-7-甲酸甲酯(100 mg, 0.495 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加NIS (100 mg, 0.445 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1小時。將反應混合物傾倒至冰水(10 mL)中且將沈澱過濾並在真空下乾燥，以獲得淺紅色固體狀3-胺基-4-碘異喹啉-7-甲酸甲酯(120 mg，產率：56%)。 步驟3： 製備 1-(4- 氟苯基 )-2-( 三甲基矽基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉 -7- 甲酸甲酯
將化合物3-胺基-4-碘異喹啉-7-甲酸甲酯(60 mg, 0.18 mmol)、((4-氟苯基)乙炔基)三甲基矽烷(63 mg, 0.33 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(13 mg, 0.018 mmol)、LiCl (8 mg, 0.02 mmol)及K 2CO 3(76 mg, 0.55 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，且然後將混合物在110℃下在N 2氣氛下攪拌1小時。藉由矽藻土墊過濾反應混合物且用EtOAc (5 mL ×2)洗滌固體。濃縮濾液且藉由Combi Flash (PE中之0%至50% EtOAc)純化殘餘物，以獲得淺棕色固體狀1-(4-氟苯基)-2-(三甲基矽基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-7-甲酸甲酯(30 mg，產率：41%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ0.20 (9H, s), 3.97 (3H, s), 7.15-7.25 (2H, m), 7.42-7.49 (2H, m), 7.61 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.06 (1H, dd, J= 8.8, 1.6 Hz), 8.78 (1H, s), 9.00 (1H, s), 9.31 (1H, brs)。 步驟4： 製備 1-(4- 氟苯基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉 -7- 甲酸甲酯 ( 化合物 4 )
在20℃下，向1-(4-氟苯基)-2-(三甲基矽基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-7-甲酸甲酯(30 mg, 0.076 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加TBAF (0.15mL, 0.15 mmol, 1M於THF中)。將混合物在20℃下攪拌1小時。用1N HCl水溶液(3 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (5 mL ×2)萃取。用1N HCl水溶液(5 mL ×2)及鹽水(6 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由prep-HPLC (0.2% FA作為添加劑)純化殘餘物，然後凍乾，以獲得灰白色固體狀 化合物 4(7.04 mg，產率：28%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ4.00 (3H, s), 7.15-7.25 (2H, m), 7.34 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.55-7.60 (2H, m), 8.08 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.14 (1H, d, J= 1.6 Hz), 8.82 (1H, d, J= 2.0 Hz), 9.04 (1H, s), 9.64 (1H, brs)。 實例 3. 製備化合物 5
在-65℃下，向 化合物 4(240 mg, 0.749 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加DIBAL-H (4.5 mL, 4.5 mmol, 1M於甲苯中)。將混合物在-65℃下攪拌2小時。在-65℃下用飽和NH 4Cl水溶液(5 mL)逐滴淬滅反應混合物，然後用H 2O (3 mL)稀釋並用EtOAc (6 mL ×3)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由Combi Flash (PE中之0%至50% EtOAc)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀 化合物 5(19.06 mg，產率：8%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ4.66 (2H, d, J= 5.6 Hz), 5.33 (1H, t, J= 5.6 Hz), 7.30-7.40 (2H, m), 7.47 (1H, s), 7.50-7.55 (1H, m), 7.60-7.65 (2H, m), 7.95 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.06 (1H, s), 8.93 (1H, s), 12.20 (1H, brs)。 實例 4. 製備化合物 7 步驟1： 製備 (Z)-3- 羥基 -2-(3- 甲氧基苯基 ) 丙烯腈
向2-(3-甲氧基苯基)乙腈(23.0 g, 156 mmol)及甲酸乙酯(12.2 g, 164 mmol)於無水THF (1800 mL)中之混合物中逐滴添加NaH (6.88 g, 172 mmol，礦物油中之60%分散液)於無水THF (200 mL)中之懸浮液。將反應混合物在50℃下攪拌5小時。將混合物用1M HCl水溶液小心地酸化至pH = 2且濃縮。將殘餘物傾倒至H 2O (500 mL)中且用EtOAc (500 mL ×3)萃取。用鹽水(800 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，以獲得棕色固體狀(Z)-3-羥基-2-(3-甲氧基苯基)丙烯腈(29.0 g，粗製物)，其未經純化即直接用於下一步驟中。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ3.75 (1.2H, s), 3.76 (1.8H, s), 6.78-6.86 (1H, m), 6.93-7.00 (1.2H, m), 7.18-7.34 (1.8H, m), 7.65 (0.4H, s), 8.06 (0.6H, s), 12.12 (1H, brs)。 步驟2： 製備 1- 苄基 -4-(3- 甲氧基苯基 )-1H- 吡唑 -5- 胺
向(Z)-3-羥基-2-(3-甲氧基苯基)丙烯腈(29.0 g，粗製物)於EtOH (500 mL)中之溶液中添加苄基肼鹽酸鹽(52.5 g, 331 mmol)及AcOH (24.9 g, 414 mmol)，然後將混合物在85℃下攪拌3小時。濃縮反應混合物且將殘餘物用飽和NaHCO 3水溶液鹼化至pH = 8。然後用H 2O (600 mL)稀釋混合物且用EtOAc (600 mL ×2)萃取。用鹽水(800 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由Combi Flash (ISCO®；120 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，溶析劑為80 mL/min之0~2%甲醇/二氯甲烷梯度)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀1-苄基-4-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-胺(33.0 g，產率：74%經2步)。 步驟3： 製備 3- 苄基 -8- 甲氧基 -3H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉
將1-苄基-4-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-胺(1.00 g, 3.58 mmol)及多聚甲醛(107 mg, 3.58 mmol)於TFA (25 mL)中之溶液在23℃下攪拌22小時。然後將另一批多聚甲醛(107 mg, 3.58 mmol)添加至混合物中且將混合物在23℃下攪拌18小時。此反應平行進行了9批。合併且濃縮反應混合物。將殘餘物用2M NaOH水溶液鹼化至pH = 11且用H 2O (80 mL)稀釋，然後用DCM (70 mL ×3)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由Combi Flash (ISCO®；80 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，溶析劑為50 mL/min之0~16%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物，以獲得白色固體狀3-苄基-8-甲氧基-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉(1.35 g，產率：13%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ4.02 (3H, s), 5.81 (2H, s), 7.17 (1H, dd, J= 8.8, 2.4 Hz), 7.22-7.27 (1H, m), 7.30-7.40 (4H, m), 7.46 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.97 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.36 (1H, s), 8.94 (1H, s)。 步驟4： 製備 3H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -8- 醇
將3-苄基-8-甲氧基-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉(1.35 g, 4.67 mmol)於55% HI水溶液(50 mL)中之溶液在100℃下攪拌12小時。濃縮反應混合物且將殘餘物傾倒至H 2O (60 mL)中，然後用飽和NaHCO 3水溶液鹼化至pH = 8且用EtOAc (60 mL ×3)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由Combi Flash (ISCO®；40 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，溶析劑為40 mL/min之0~70%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物且用MeCN (6 mL)研磨兩次並用DCM (6 mL)研磨兩次，以獲得灰白色固體狀3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-8-醇(540 mg，產率：50%，LCMS純度：80%)。 步驟5： 製備三氟甲磺酸 3H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 -8- 基酯
向3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-8-醇(130 mg, 0.562 mmol，純度：80%)及PhNTf 2(301 mg, 0.842 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加DIEA (436 mg, 3.37 mmol)，將混合物在20℃下攪拌3小時。將反應混合物傾倒至水(30 mL)中且用EtOAc (25 mL ×2)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由Combi Flash (ISCO®；4 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，溶析劑為20 mL/min之0~33%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物，以獲得白色固體狀三氟甲磺酸3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-8-基酯(200 mg，產率：96%)。 步驟6： 製備 8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 ( 化合物 7 )
在N 2氣氛下，向三氟甲磺酸3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉-8-基酯(200 mg, 0.541 mmol)及(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(89 mg, 0.70 mmol)於1,4-二㗁烷(4 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(40 mg, 0.054 mmol)及Na 2CO 3(115 mg, 1.08 mmol)。然後將混合物在90℃下在N 2氣氛下攪拌12小時。將反應混合物傾倒至水(30 mL)中且用EtOAc (30 mL ×3)萃取。用鹽水(40 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由急速矽膠層析(ISCO®；4 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，溶析劑為20 mL/min之0~75%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物，以獲得白色固體狀 化合物 7(53 mg，產率：39%)。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ3.99 (3H, s), 7.83 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.10 (1H, s), 8.15 (1H, d, J= 8.0 Hz), 8.24 (1H, s), 8.49 (1H, s), 8.57 (1H, s), 9.02 (1H, s)。 實例 5. 製備化合物 8 步驟1： 製備 1- 碘 -8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉
在20℃下，向 化合物 7(40 mg, 0.16 mmol)於THF (1 mL)中之混合物中一次性添加t-BuOK (40 mg, 0.35 mmol)及I 2(86 mg, 0.34 mmol)，將混合物在20℃下攪拌12小時。用飽和Na 2SO 3水溶液(10 mL)淬滅反應混合物，然後傾倒至H 2O (15 mL)中且用EtOAc (15 mL ×3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由急速矽膠層析(ISCO®；4 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，溶析劑為20 mL/min之0~65%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀1-碘-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉(35 mg，產率：48%)。 步驟2： 製備三氟甲磺酸 4- 甲氧基環己 -1- 烯 -1- 基酯
在-78℃下，將4-甲氧基環己-1-酮(500 mg, 3.90 mmol)於無水THF (5 mL)中之溶液逐滴添加至LDA (2.34 mL, 4.68 mmol, 2M於THF中)於無水THF (10 mL)中之溶液中，將混合物在-78℃下攪拌0.25小時。在-78℃下將無水THF (5 mL)中之PhNTf 2(1.53 g, 4.29 mmol)逐滴添加至混合物中。攪拌0.25小時後，將混合物升溫至20℃且在20℃下攪拌1.5小時。用飽和NH 4Cl水溶液(25 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (30 mL ×2)萃取。經MgSO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由急速矽膠層析(ISCO®；4 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，溶析劑為20 mL/min之0~10%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物，以獲得黃色油狀三氟甲磺酸4-甲氧基環己-1-烯-1-基酯(1.05 g，定量產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ1.83-2.03 (2H, m), 2.18-2.29 (1H, m), 2.30-2.41 (1H, m), 2.42-2.54 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.48-3.57 (1H, m), 5.60-5.71 (1H, m)。 步驟3： 製備 2-(4- 甲氧基環己 -1- 烯 -1- 基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷
將三氟甲磺酸4-甲氧基環己-1-烯-1-基酯(550 mg, 2.11 mmol)、Bis-pin (644 mg, 2.54 mmol)、KOAc (622 mg, 6.34 mmol)及Pd(dppf)Cl 2.DCM (86 mg, 0.11 mmol)於無水二㗁烷(5 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次。然後將反應混合物在80℃下在N 2氣氛下攪拌16小時。將反應混合物傾倒至水(25 mL)中且用EtOAc (25 mL ×3)萃取，用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由急速矽膠層析(ISCO®；12 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，溶析劑為25 mL/min之0~6%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物，以獲得無色油狀不純的2-(4-甲氧基環己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(390 mg，產率：77%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ1.26 (12H, s), 1.49-1.60 (1H, m), 1.87-1.97 (1H, m), 2.06-2.20 (2H, m), 2.26-2.40 (1H, m), 2.41-2.53 (1H, m), 3.38 (3H, s), 3.42-3.51 (1H, m), 6.42-6.51 (1H, m)。 步驟4： 製備 1-(4- 甲氧基環己 -1- 烯 -1- 基 )-8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 吡唑并 [3,4-c] 異喹啉 ( 化合物 8)
將1-碘-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-吡唑并[3,4-c]異喹啉(35 mg, 0.093 mmol)、2-(4-甲氧基環己-1-烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷(44 mg, 0.19 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(6.8 mg, 0.0093 mmol)及Na 2CO 3(20 mg, 0.19 mmol)於1,4-二㗁烷(2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次。將所得反應混合物在90℃下在N 2氣氛下攪拌12小時。將反應混合物傾倒至水(15 mL)中且用EtOAc (15 mL ×3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由prep-TLC (DCM/MeOH = 10/1)純化殘餘物，然後藉由prep-HPLC (0.225% FA作為添加劑)進一步純化且凍乾，以獲得白色固體狀 化合物 8(1.22 mg，產率：3.6%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.89-2.11 (2H, m), 2.34-2.40 (1H, m), 2.59-2.63 (1H, m), 3.26-3.29 (2H, m), 3.41 (3H, s), 3.71-3.80 (1H, m), 3.93 (3H, s), 6.00-6.10 (1H, m), 7.80 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.97 (1H, s), 8.18 (1H, d, J= 7.6 Hz), 8.27 (1H, s), 8.49 (1H, s), 9.03 (1H, s), 13.71 (1H, brs)。 實例 6. 製備化合物 9
將 化合物 8(36 mg, 0.076 mmol)及PtO 2(36 mg, 0.16 mmol)於MeOH (40 mL)中之混合物脫氣並用H 2吹掃3次，且然後在70℃下氫化(50 psi) 20小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物且濃縮濾液。藉由prep-HPLC (0.225% FA作為添加劑)純化殘餘物且凍乾，以獲得淺黃色固體狀 化合物 9(8.30 mg，產率：30%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.73-2.25 (8H, m), 3.28 (3H, s), 3.48-3.61 (2H, m), 3.94 (3H, s), 7.83 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.05-8.10 (1H, m), 8.20-8.30 (2H, m), 8.39 (1H, s), 9.03 (1H, s), 13.48 (1H, brs)。 實例 7. 製備化合物 10 步驟1： 製備 (8-( 吡啶 -3- 基 )-2-( 三甲基矽基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉 -1- 基 ) 甲醇
將 Int-4(260 mg, 0.749 mmol)、3-(三甲基矽基)丙-2-炔-1-醇(192 mg, 1.50 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(55 mg, 0.075 mmol)、LiCl (32 mg, 0.075 mmol)及KOAc (147 mg, 1.50 mmol)於無水DMF (6 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，且然後將混合物在110℃下在N 2氣氛下攪拌17小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物且濃縮濾液。藉由Combi Flash (PE中之0%至100% EtOAc)純化殘餘物，以獲得淺黃色固體狀(8-(吡啶-3-基)-2-(三甲基矽基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-1-基)甲醇(290 mg，產率：60%)。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ0.49 (9H, s), 5.16 (2H, s), 7.55-7.60 (1H, m), 7.80 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.21 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.29 (1H, d, J= 8.0 Hz), 8.59 (1H, d, J= 4.8 Hz), 8.85-8.95 (2H, m), 9.00 (1H, d, J= 1.6 Hz)。 步驟2： 製備 (8-( 吡啶 -3- 基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉 -1- 基 ) 甲醇
在20℃下，向(8-(吡啶-3-基)-2-(三甲基矽基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-1-基)甲醇(290 mg, 0.835 mmol)於無水THF (5 mL)中之溶液中逐滴添加TBAF (1.67 mmol, 1.67 mL, 1 M於THF中)。將混合物在20℃下攪拌7小時。用飽和NH 4Cl水溶液(10 mL)淬滅反應混合物，然後用EtOAc (10 mL ×3)萃取。用飽和NH 4Cl水溶液(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由Combi Flash (PE中之0%至100% EtOAc)純化殘餘物，以獲得淺棕色固體狀(8-(吡啶-3-基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-1-基)甲醇(210 mg，產率：88%)。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ5.09 (2H, s), 7.45 (1H, s), 7.61 (1H, dd, J= 7.6, 2.8 Hz), 7.84 (1H, dd, J= 8.4, 1.2 Hz), 8.25 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.32 (1H, d, J= 8.0 Hz), 8.60 (1H, d, J= 4.0 Hz), 8.82 (1H, s), 8.89 (1H, s), 9.02 (1H, s)。 步驟3： 製備 8-( 吡啶 -3- 基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉 -1- 甲醛
向(8-(吡啶-3-基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-1-基)甲醇(210 mg, 0.763 mmol)於無水DCM (5 mL)中之溶液中添加戴斯馬丁過碘烷(1.29 g, 3.05 mmol)，然後將混合物在20℃下攪拌2小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物且濃縮濾液。藉由Combi Flash (PE中之0%至100% EtOAc)純化殘餘物，以獲得淺黃色固體狀 8-( 吡啶 -3- 基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉 -1- 甲醛
(150 mg，產率：66%)。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ7.90-8.00 (3H, m), 8.14 (1H, d, J= 7.6 Hz), 8.26 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.32-8.36 (1H, m), 8.60-8.65 (1H, m), 9.03 (1H, s), 9.07 (1H, d, J= 2.0 Hz), 9.91 (1H, s), 9.98 (1H, s)。 步驟4： 製備 8-( 吡啶 -3- 基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉 -1- 甲酸
在0℃下，向NaClO 2(299 mg, 3.29 mmol)及NaH 2PO 4(659 mg, 5.49 mmol)於H 2O (4 mL)中之溶液中逐滴添加8-(吡啶-3-基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-1-甲醛(150 mg, 0.549 mmol)及2-甲基丁-2-烯(1.92 g, 27.4 mmol)於t-BuOH (1 mL)及THF (4 mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌6小時，然後在20℃下攪拌12小時。用H 2O (10 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (5 mL ×4)萃取。用H 2O (5 mL)及鹽水(8 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，以獲得淺灰色固體狀8-(吡啶-3-基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-1-甲酸(150 mg，產率：73%)。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ6.80 (1H, s), 7.05-7.10 (1H, m), 7.12 (1H, s), 7.15-7.20 (2H, m), 7.30-7.35 (1H, m), 7.35-7.40 (2H, m), 7.45 (1H, s), 7.47 (1H, s), 7.50-7.55 (1H, m)。 步驟5： 製備 (4- 甲基六氫吡 𠯤 -1- 基 )(8-( 吡啶 -3- 基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉 -1- 基 ) 甲酮 ( 化合物 10 )
在20℃下，向8-(吡啶-3-基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-1-甲酸(130 mg, 0.449 mmol)及1-甲基六氫吡𠯤(90 mg, 0.899 mmol)於無水DMF (3 mL)中之溶液中添加DIPEA (174 mg, 1.35 mmol)、HOBt (182 mg, 1.35 mmol)及EDCI (215 mg, 1.12 mmol)。將混合物在20℃下攪拌24小時，然後在50℃下攪拌5小時。用H 2O (10 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (20 mL ×4)萃取。用H 2O (10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由prep-HPLC (0.225% FA作為添加劑)純化殘餘物，以獲得淺灰色固體狀 化合物 10(2.11 mg，產率：1%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ1.25-1.40 (4H, m), 2.35-2.50 (4H, m), 3.70-3.80 (3H, m), 7.45-7.50 (1H, m), 7.56 (1H, s), 7.79 (1H, dd, J= 8.4, 1.6 Hz), 8.05 (1H, d, J= 8.0 Hz), 8.19 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.58 (1H, s), 8.69 (1H, d, J= 4.8 Hz), 9.01 (1H, s), 9.03 (1H, d, J= 2.0 Hz), 9.75 (1H, brs)。 實例 8. 製備化合物 11 步驟1： 製備 ( 吡啶 -3- 基甲基 ) 胺基甲酸 2,2,2- 三氯乙酯
在0℃下，向吡啶-3-基甲胺(1.00 g, 9.25 mmol)及Et 3N (1.87 g, 18.5 mmol)於無水DCM (10 mL)中之溶液中添加Troc-Cl (2.55 g, 12.0 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1小時，然後在25℃下再攪拌1小時。用水(50 mL)淬滅反應混合物且用DCM (100 mL ×2)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由Combi Flash (PE中之0%至100% EtOAc)純化殘餘物，以獲得黃色油狀 ( 吡啶 -3- 基甲基 ) 胺基甲酸 2,2,2- 三氯乙酯(747 mg，產率：29%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ4.48 (2H, d, J= 6.4 Hz), 4.79 (2H, s), 5.40 (1H, brs), 7.29-7.34 (1H, m), 7.69 (1H, d, J= 8.0 Hz), 8.56-8.63 (2H, m)。 步驟2： 製備 1-(4- 碘 -6-( 吡啶 -3- 基 ) 異喹啉 -3- 基 )-3-( 吡啶 -3- 基甲基 ) 脲
在0℃下，向 Int-4(200 mg, 0.576 mmol)及 ( 吡啶 -3- 基甲基 ) 胺基甲酸 2,2,2- 三氯乙酯(196 mg, 0.691 mmol)於DMF (4 mL)中之混合物中添加NaH (69 mg, 1.73 mmol，礦物油中之60%分散液)，然後將反應混合物在0℃下攪拌2小時。用飽和NH 4Cl水溶液(5 mL)淬滅反應混合物，然後用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (25 mL ×2)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由Combi Flash (DCM中之0%至10% MeOH)純化殘餘物，以產生黃色固體狀 1-(4- 碘 -6-( 吡啶 -3- 基 ) 異喹啉 -3- 基 )-3-( 吡啶 -3- 基甲基 ) 脲(60 mg，產率：22%)。 步驟3： 製備 8-( 吡啶 -3- 基 )-1-( 吡啶 -3- 基甲基 )-1,3- 二氫 -2H- 咪唑并 [4,5-c] 異喹啉 -2- 酮 ( 化合物 11 )
將1-(4-碘-6-(吡啶-3-基)異喹啉-3-基)-3-(吡啶-3-基甲基)脲(50 mg, 0.10 mmol)、Pd 2(dba) 3(10 mg, 0.010 mmol)、Xantphos (12 mg, 0.021 mmol)及Cs 2CO 3(68 mg, 0.21 mmol)於無水二㗁烷(2 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次。然後將混合物在100℃下在N 2氣氛下攪拌12小時。用水(10 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (25 mL ×2)萃取。用鹽水(25 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由prep-HPLC (0.05% HCOONH 4作為添加劑)純化殘餘物且凍乾，以獲得灰白色固體狀 化合物 11(11.25 mg，產率：25%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ5.66 (2H, s), 7.30-7.35 (1H, m), 7.40-7.45 (1H, m), 7.60-7.70 (3H, m), 7.94 (1H, s), 8.12 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.62 (1H, d, J= 4.4 Hz), 8.70-8.75 (3H, m), 8.90 (1H, s), 9.25 (1H, brs)。 實例 9. 製備化合物 12 步驟1： 製備 (8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-2-( 三甲基矽基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉 -1- 基 ) 甲醇
將 Int-5(540 mg, 1.54 mmol)、3-(三甲基矽基)丙-2-炔-1-醇(396 mg, 3.08 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(113 mg, 0.154 mmol)、KOAc (303 mg, 3.08 mmol)及LiCl (65 mg, 1.5 mmol)於無水DMF (20 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，且然後將混合物在110℃下在N 2氣氛下攪拌12小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物且用EtOAc (3 mL ×2)洗滌固體。濃縮濾液且藉由Combi Flash (PE中之0%至100% EtOAc)純化殘餘物，以獲得淺棕色固體狀化合物 6(290 mg，產率：45%)。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ0.49 (9H, s), 3.97 (3H, s), 5.15 (2H, s), 7.60 (1H, s), 7.65-7.75 (2H, m), 7.97 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.75 (1H, s)。 步驟2： 製備 (8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉 -1- 基 ) 甲醇
在20℃下，向(8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(三甲基矽基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-1-基)甲醇(290 mg, 0.827 mmol)於無水THF (5 mL)中之溶液中逐滴添加TBAF (1.65 mL, 1.65 mmoL, 1 M於THF中)。將混合物在20℃下攪拌28小時。過濾反應混合物且濃縮濾液。藉由Combi Flash (PE中之0%至100% EtOAc)純化殘餘物，以獲得淺灰色固體狀(8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-1-基)甲醇(170 mg，產率：68%)。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ3.98 (3H, s), 5.08 (2H, s), 7.39 (1H, s), 7.73 (1H, dd, J= 8.8, 1.6 Hz), 8.05 (1H, s), 8.08 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.20 (1H, s), 8.64 (1H, s), 8.77 (1 H, s)。 步驟3： 製備 8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉 -1- 甲醛
在20℃下，向(8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-1-基)甲醇(70 mg, 0.25 mmol)於無水DCM (3 mL)中之溶液中添加戴斯馬丁過碘烷(213 mg, 0.503 mmol)。將混合物在20℃下攪拌3小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物且濃縮濾液。藉由Combi Flash (PE中之0%至100% EtOAc)純化殘餘物，以獲得淺灰色固體狀8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-1-甲醛(110 mg，產率：64%)。 步驟4： 製備 8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉 -1- 甲酸
在0℃下，向NaClO 2(216 mg, 2.39 mmol)及NaH 2PO 4(478 mg, 3.98 mmol)於水(2 mL)中之溶液中逐滴添加8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-1-甲醛(110 mg, 0.398 mmol)及2-甲基丁-2-烯(1.40 g, 19.9 mmol)於t-BuOH (0.5 mL)及THF (2 mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌4小時，然後在20℃下攪拌70小時。用水(5 mL)稀釋反應混合物且用飽和NaHCO 3水溶液鹼化至pH = 8，然後用EtOAc (5 mL)洗滌。將水層用1M HCl水溶液酸化至pH = 3，然後用EtOAc (5 mL ×3)萃取。用鹽水(6 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，以獲得淺棕色固體狀8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-1-甲酸(80 mg，產率：59%)。 步驟5： 製備 4-(8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉 -1- 羰基 ) 六氫吡 𠯤 -1- 甲酸第三丁基酯
向8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-1-甲酸(70 mg, 0.24 mmol)及1-Boc-六氫吡𠯤(107 mg, 0.479 mmol)於無水DMF (3 mL)中之溶液中添加DIPEA (124 mg, 0.958 mmol)、HOBt (97 mg, 0.72 mmol)及EDCI (115 mg, 0.599 mmol)。將混合物在20℃下攪拌16小時。濃縮反應混合物且用水(8 mL)稀釋殘餘物並用EtOAc (8 mL ×3)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由Combi Flash (DCM中之0%至6% MeOH)純化殘餘物，以獲得淺棕色固體狀4-(8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-1-羰基)六氫吡𠯤-1-甲酸第三丁基酯(30 mg，產率：25%)。 步驟6： 製備 (8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉 -1- 基 )( 六氫吡 𠯤 -1- 基 ) 甲酮 ( 化合物 12 )
將4-(8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-1-羰基)六氫吡𠯤-1-甲酸第三丁基酯(30 mg, 0.065 mmol)於4M HCl/二㗁烷(2 mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。濃縮反應混合物且藉由prep-HPLC (0.225% FA作為添加劑)純化殘餘物，然後凍乾，以獲得黃色固體狀 化合物 12(3.37 mg，產率：12%，HCl鹽)。
1H NMR (400 MHz, D 2O) δ3.25-3.35 (4H, m), 3.86 (3H, s), 3.90-4.00 (4H, m), 7.40 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.64 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.77 (1H, s), 7.85 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.63 (1H, s)。 實例 10. 製備化合物 13 步驟1： 製備 1-(4-( 苄基氧基 ) 環己基 )-8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-2-( 三甲基矽基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉
將 Int-5(470 mg, 1.34 mmol)、 Int-6(769 mg, 2.68 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(98 mg, 0.13 mmol)、KOAc (263 mg, 2.68 mmol)及LiCl (57 mg, 1.34 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，且然後將混合物在110℃下在N 2氣氛下攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物且藉由Combi Flash (PE中之0%至10% EtOAc)純化殘餘物，以獲得淺棕色固體狀1-(4-(苄基氧基)環己基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(三甲基矽基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉(700 mg，產率：83%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ0.40-0.42 (9H, m), 1.40-1.60 (2H, m), 1.70-1.90 (2H, m), 2.00-2.10 (1H, m), 2.20-2.40 (3H, m), 3.60-3.70 (1H, m), 3.91 (3H, s), 4.00-4.10 (1H, m), 4.65 (2H, s), 7.30-7.50 (4H, m), 7.69 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.90-7.95 (2H, m), 8.12 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.25 (1H, s), 8.45 (1H, s), 8.83 (1H, s), 11.36 (1H, brs)。 步驟2： 製備 1-(4-( 苄基氧基 ) 環己基 )-8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉
在20℃下，向1-(4-(苄基氧基)環己基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(三甲基矽基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉(650 mg, 1.28 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加TBAF (2.56 mL, 2.56 mmol, 1M於THF中)。將混合物在20℃下攪拌40小時。用水(30 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (20 mL ×3)萃取。用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，以獲得淺黃色固體狀1-(4-(苄基氧基)環己基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉(550 mg，產率：98%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.10-1.40 (3H, m), 1.50-1.70 (2H, m), 1.80-1.90 (1H, m), 1.93-2.10 (1H, m), 2.20-2.30 (1H, m), 3.10-3.15 (1H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.93 (3H, s), 4.60 (2H, s), 7.15-7.25 (1H, m) 7.30-7.40 (4H, m), 7.71 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.02 (1H, s), 8.11 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.29 (1H, d, J= 5.2 Hz), 8.31 (1H, s), 8.79 (1H, s), 11.71 (1H, brs)。 步驟3： 製備 1-(4-( 苄基氧基 ) 環己基 )-8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3- 甲苯磺醯基 -3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉
在0℃下，向1-(4-(苄基氧基)環己基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉(180 mg, 0.412 mmol)於無水THF (5 mL)中之溶液中添加NaH (33 mg, 0.82 mmol，礦物油中之60%分散液)。在0℃下攪拌0.2小時後，在0℃下將TosCl (173 mg, 0.907 mmol)添加至上述溶液中。將混合物在0℃下攪拌1小時。在0℃下用水(5 mL)淬滅反應混合物，且然後用EtOAc (10 mL ×2)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，以獲得黃色固體狀1-(4-(苄基氧基)環己基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲苯磺醯基-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉(200 mg，產率：77%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.45-1.94 (5H, m), 2.05-2.15 (1H, m), 2.15-2.28 (3H, m), 2.31 (3H, s), 3.45-3.50 (1H, m), 3.91-3.96 (3H, m), 4.52-4.62 (2H, m), 7.33-7.42 (6H, m), 7.56-7.59 (1H, m), 7.87 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.00-8.05 (3H, m), 8.06 (1H, s), 8.19 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.24-8.29 (1H, m), 8.32-8.38 (1H, m), 8.97 (1H, s)。 步驟4： 製備 4-(8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3- 甲苯磺醯基 -3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉 -1- 基 ) 環己 -1- 醇
將1-(4-(苄基氧基)環己基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲苯磺醯基-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉(200 mg, 0.339 mmol)於TFA (3 mL)中之溶液在90℃下攪拌1小時。濃縮反應混合物，然後將殘餘物溶解於MeOH中並用K 2CO 3處理，以獲得4-(8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲苯磺醯基-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-1-基)環己-1-醇(170 mg，產率：77%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.45-1.65 (3H, m), 1.78-1.94 (2H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 2.31 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.38-4.73 (1H, m), 7.12-7.28 (1H, m), 7.28-7.34 (1H, m), 7.39 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.57 (1H, s), 7.67-7.91 (1H, m), 7.96-8.07 (2H, m), 8.19 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.23-8.32 (1H, m), 8.34 (1H, s), 8.72-9.02 (1H, m)。 步驟5： 製備 1-(4- 甲氧基環己基 )-8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3- 甲苯磺醯基 -3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉
在0℃下，向4-(8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲苯磺醯基-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-1-基)環己-1-醇(170 mg, 0.340 mmol)於無水DMF (5 mL)中之溶液中添加NaH (54 mg, 1.36 mmol，礦物油中之60%分散液)。在0℃下攪拌0.5小時後，將MeI (193 mg, 1.36 mmol)添加至上述溶液中。將混合物在0℃下再攪拌16.5小時。在20℃下用MeOH (5 mL)淬滅反應混合物且濃縮。藉由Combi Flash (PE中之0%至100% EtOAc)純化殘餘物，以獲得淺黃色固體狀1-(4-甲氧基環己基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲苯磺醯基-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉(50 mg，產率：28%)。 步驟6： 製備 1-(4- 甲氧基環己基 )-8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉 ( 化合物 13 )
在20℃下，向1-(4-甲氧基環己基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲苯磺醯基-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉(50 mg, 0.097 mmol)於THF (2 mL)、MeOH (1 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液中添加KOH (16 mg, 0.029 mmol)。將混合物在60℃下攪拌2小時。用水(5 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (10 mL ×3)萃取。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由prep-HPLC (0.225% FA作為添加劑)純化殘餘物，然後凍乾，以獲得白色固體狀 化合物 13(3.74 mg，產率：10%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.40-1.60 (4H, m), 2.10-2.20 (4H, m), 3.20-3.30 (5H, m), 3.94 (3H, s), 7.19 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.72 (1H, dd, J= 8.4, 1.6 Hz), 8.00 (1H, s), 8.11 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.25-8.40 (2 H, m), 8.79 (1H, s), 11.72 (1H, brs)。 實例 11. 製備化合物 14
將1-(4-(苄基氧基)環己基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉(100 mg, 0.229 mmol)於TFA (3 mL)中之混合物在90℃下攪拌14小時。濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於MeOH中並用K 2CO 3處理，然後過濾且濃縮濾液。藉由prep-HPLC (0.225% FA作為添加劑)純化殘餘物，然後凍乾，以獲得淺黃色固體狀 化合物 14(60 mg，產率：75%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.40-1.65 (3H, m), 1.75-2.00 (2H, m), 2.00-2.20 (3H, m), 3.50-3.60 (1H, m), 3.93 (3H, s), 4.40-4.70 (1H, m), 7.15-7.20 (1H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 7.95-8.05 (1H, m), 8.10-8.15 (1H, m), 8.25-8.40 (2H, m), 8.79 (1H, s), 11.70 (1H, brs)。 實例 12. 製備化合物 15 、化合物 16 及化合物 17 步驟1： 製備 4-(8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉 -1- 基 ) 環己 -1- 酮
在20℃下，向 化合物 14(200 mg, 0.577 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加戴斯馬丁過碘烷(490 mg, 1.15 mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時。在20℃下用飽和NaHCO 3水溶液(10 mL)淬滅反應混合物，且然後用DCM (10 mL ×3)萃取。用鹽水(15 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由Combi Flash (PE中之0%至100% EtOAc)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀4-(8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-1-基)環己-1-酮(160 mg，產率：72%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.80-1.95 (2H, m), 2.15-2.40 (4H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 3.93 (3H, s), 7.26 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.72-7.78 (1H, m), 8.00-8.06 (1H, m), 8.12 (1H, s), 8.30-8.40 (2H, m), 8.81 (1H, s), 11.79 (1H, brs)。 步驟2： 製備 N,N- 二甲基 -4-(8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉 -1- 基 ) 環己 -1- 胺 ( 化合物 15 )
在20℃下向 N,N-二甲基胺HCl鹽(152 mg, 1.86 mmol)於DCE (5 mL)中之溶液中添加TEA (235 mg, 2.32 mmol)且將反應混合物在20℃下攪拌0.5小時。向反應混合物中添加4-(8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-1-基)環己-1-酮(160 mg, 0.465 mmol)及HOAc (56 mg, 0.93 mmol)，然後在20℃下添加NaBH(OAc) 3(197 mg, 0.929 mmol)。將混合物在20℃下再攪拌16.5小時。在20℃下用飽和NaHCO 3水溶液(10 mL)淬滅反應混合物，且然後用DCM (10 mL ×3)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由prep-HPLC (0.225% FA作為添加劑)純化殘餘物，然後凍乾，以獲得黃色固體狀 化合物 15(30 mg，產率：17%，FA鹽)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.50-1.60 (1H, m), 1.60-1.85 (2H, m), 1.86-2.10 (5H, m), 2.25-2.40 (6H, m), 2.60-3.40 (1H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 3.90-3.95 (3H, m), 7.20-7.25 (1H, m), 7.71 (1H, dd, J= 8.8, 1.6 Hz), 8.10-8.15 (1H, m), 8.20-8.40 (3H, m), 8.75-8.80 (1H, m), 11.70-11.75 (1H, m)。 步驟3： SFC 純化
將化合物 15(30 mg，FA鹽)提交用於SFC分離且凍乾，以獲得黃色固體狀 化合物 16(7.31 mg，產率：24%，反式異構物)及黃色固體狀 化合物 17(14.74 mg，產率：49%，順式異構物)。
化合物 16： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.41-1.55 (2H, m), 1.56-1.70 (2H, m), 1.95-2.15 (2H, m), 2.20-2.30 (2H, m), 2.33 (6H, s), 2.35-2.45 (1H, m), 3.20-3.30 (1H, m), 3.93 (3H, s), 7.19 (1H, s), 7.70 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.00 (1H, s), 8.11 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.25-8.35 (2H, m), 8.79 (1H, s), 11.73 (1H, brs)。
化合物 17： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.60-1.75 (2H, m), 1.80-1.90 (4H, m), 1.95-2.05 (2H, m), 2.10-2.15 (1H, m), 2.20 (6H, s), 3.35-3.45 (1H, m), 3.93 (3H, s), 7.21 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.70 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.02 (1H, s), 8.10 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.25-8.35 (2H, m), 8.78 (1H, s), 11.70 (1H, brs)。
以下化合物係以與 化合物 15、 化合物 16及 化合物 17類似之方式合成。
化合物編號 結構 名稱 1H NMR (400 MHz)
48 N,N-二甲基-4-(3-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-1-基)環己-1-胺 ---
49 (1s,4s)-N,N-二甲基-4-(3-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-1-基)環己-1-胺 D 2O； δ1.40-1.50 (8H, m), 2.35-2.30 (1H, m), 2.55 (6H, s), 2.85-2.95 (1H, m), 3.61 (3H, s), 3.67 (3H, s), 6.53 (1H, d, J= 8.4 Hz), 6.65 (1H, s), 6.78 (1H, s), 7.00-7.05 (3H, m), 7.93 (1H, s), 8.42 (1H, s)。
50 (1r,4r)-N,N-二甲基-4-(3-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-1-基)環己-1-胺 D 2O； δ0.59-0.87 (4H, m), 1.20-1.30 (2H, m), 1.39-1.52 (1H, m), 1.55-1.60 (2H, m), 2.53 (6H, s), 2.61-2.77 (1H, m), 3.53 (3H, s), 3.71 (3H, s), 6.43 (1H, s), 6.50 (1H, s), 6.66 (1H, d, J= 8.4 Hz), 6.86 (1H, s), 7.09-7.14 (2H, m), 7.90 (1H, s), 8.41 (1H, s)。
實例 13. 製備化合物 18 、化合物 19 及化合物 20 步驟1： 製備 1-(3-( 苄基氧基 ) 環丁基 )-8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-2-( 三甲基矽基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉
將 Int-5(370 mg, 1.06 mmol)及 Int-7(546 mg, 2.11 mmol)、LiCl (45 mg, 1.1 mmol)、KOAc (207 mg, 2.11 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(77 mg, 0.11 mmol)於無水DMF (15 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次。然後將反應混合物在105℃下在N 2氣氛下攪拌17小時，以獲得黃色混合物。濃縮反應混合物且藉由Combi Flash (SiO 2，PE中之0%至40% EtOAc)純化殘餘物，以獲得黃色油狀1-(3-(苄基氧基)環丁基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(三甲基矽基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉(600 mg，產率：95%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ0.45-0.51 (9H, m), 2.70-2.75 (2H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.60-3.70 (3H, m), 3.95-4.00 (2H, m), 4.25-4.30 (1H, m), 4.40-4.50 (1H, m), 7.35-7.45 (5H, m), 8.00-8.10 (3H, m), 8.20-8.30 (1H, m), 8.75-8.90 (1H, m), 9.15-9.30 (1H, m)。 步驟2： 製備 1-(3-( 苄基氧基 ) 環丁基 )-8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉
在0℃下，向1-(3-(苄基氧基)環丁基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(三甲基矽基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉(600 mg, 1.25 mmol)於THF (15 mL)中之混合物中添加TBAF (2.50 mL, 2.50 mmol, 1M於THF中)。將反應混合物在25℃下攪拌4小時，以獲得黃色混合物。將反應混合物傾倒至飽和NH 4Cl水溶液(20 mL)中且用EtOAc (20 mL ×2)萃取。用飽和NH 4Cl水溶液(10 mL ×6)及鹽水(10 mL ×2)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，以獲得黃色固體狀1-(3-(苄基氧基)環丁基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉(500 mg，粗製物)。 步驟3： 製備 3-(8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉 -1- 基 ) 環丁 -1- 醇 ( 化合物 18 )
將1-(3-(苄基氧基)環丁基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(三甲基矽基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉(100 mg, 0.245 mmol)及TFA (140 mg, 1.22 mmol)之溶液在90℃下攪拌2小時，以獲得黑色混合物。濃縮混合物且將殘餘物溶解於MeOH (4 mL)中，然後添加K 2CO 3(200 mg, 1.45 mmol)並將混合物在20℃下再攪拌0.5小時，以獲得黃色混合物。過濾反應混合物且濃縮濾液。藉由prep-HPLC (0.2% FA作為添加劑)純化殘餘物，然後凍乾，以獲得黃色固體狀 化合物 18(41 mg，產率：52%經2步)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.95-2.05 (1H, m), 2.80-2.90 (1H, m), 3.45-3.55 (1H, m), 3.94 (3H, s), 3.95-4.00 (1H, m), 4.30-4.35 (1H, m), 5.05-5.15 (1H, m), 7.20-7.40 (1H, m), 7.71 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.00-8.20 (4H, m), 8.80 (1H, s), 11.72 (1H, brs)。 步驟4： SFC 純化
將化合物 18(30 mg, 0.094 mmol)提交用於SFC分離且凍乾，以獲得白色固體狀 化合物 19(14.35 mg，產率：46%，順式異構物)及白色固體狀 化合物 20(10.40 mg，產率：34%，反式異構物)。
化合物 19： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.90-2.05 (2H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.45-3.55 (1H, m), 3.95 (3H, s), 4.20-4.40 (1H, m), 5.11 (1H, d, J= 4.8 Hz), 7.24 (1H, s), 7.71 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.05-8.15 (2H, m), 8.28 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8.79 (1H, s), 11.73 (1H, brs)。
化合物 20： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ2.50-2.55 (2H, m), 3.35-3.40 (2H, m), 4.00 (3H, s), 4.02-4.05 (1H, m), 4.30-4.45 (1H, m), 5.20 (1H, d, J= 6.0 Hz), 7.42 (1H, s), 7.76 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.07 (1H, s), 8.10-8.20 (2H, m), 8.39 (1H, s), 8.85 (1H, s), 11.78 (1H, brs)。 實例 14. 製備化合物 21 步驟1： 製備 3-( 苄基氧基 ) 環丁 -1- 酮肟
在25℃下，向3-(苄基氧基)環丁-1-酮(15.0 g, 85.1 mmol)於吡啶(150 mL)中之溶液中添加NH 2OH.HCl (11.8 g, 170 mmol)。將混合物在25℃下攪拌12小時。濃縮反應混合物且用水(200 mL)稀釋殘餘物，然後用EtOAc (50 mL ×3)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由Combi Flash (PE中之0%至20% EtOAc)純化殘餘物，以獲得白色固體狀3-(苄基氧基)環丁-1-酮肟(14.0 g, 86%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ2.80-2.93 (2H, m), 3.04-3.13 (1H, m), 3.17-3.26 (1H, m), 4.14-4.21 (1H, m), 4.44 (2H, s), 7.14 (1H, s), 7.23-7.35 (5H, m)。 步驟2： 製備 3-( 苄基氧基 ) 環丁 -1- 胺
在0℃下，向3-(苄基氧基)環丁-1-酮肟(14.0 g, 73.2 mmol)於無水THF (70 mL)中之溶液中逐份添加LiAlH 4(6.95 g, 183 mmol)。完成添加後，將反應混合物在70℃下攪拌4小時。在0℃下小心地用水(100 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (50 mL ×2)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，以獲得紅色油狀3-(苄基氧基)環丁-1-胺(7.00 g，產率：54%)。 步驟3： 製備 (3-( 苄基氧基 ) 環丁基 ) 胺基甲酸 2,2,2- 三氯乙酯
在0℃下，向3-(苄基氧基)環丁-1-胺(7.00 g, 39.5 mmol)及Et 3N (7.99 g, 79.0 mmol)於無水DCM (30 mL)中之溶液中逐滴添加Troc-Cl (12.6 g, 59.2 mmol)，將混合物在0℃下攪拌1小時。然後將反應物升溫至25℃且攪拌11小時。用水(100 mL)稀釋反應混合物且用DCM (50 mL ×2)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層並經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由Combi Flash (PE中之0%至100% EtOAc)將殘餘物純化兩次，以獲得無色油狀(3-(苄基氧基)環丁基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(2.10 g，產率：15%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ1.95-2.30 (2H, m), 2.45-2.60 (1H, m), 2.75-2.80 (1H, m), 3.55-3.70 (1H, m), 3.75-3.90 (1H, m), 4.44 (2H, s), 4.71-4.73 (2H, m), 7.32-7.37 (5H, m)。 步驟4： 製備 1-(3-( 苄基氧基 ) 環丁基 )-3-(4- 碘 -6-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 脲
在0℃下，向化合物(3-(苄基氧基)環丁基)胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(2.11 g, 6.00 mmol)及 Int-5(1.00 g, 2.86 mmol)於無水DMF (10 mL)中之溶液中添加NaH (571 mg, 14.3 mmol，礦物油中之60%分散液)，然後將混合物在25℃下攪拌12小時。用水(50 mL)淬滅反應混合物且過濾。用CH 3CN (10 mL)研磨粗產物，以獲得黑棕色固體狀1-(3-(苄基氧基)環丁基)-3-(4-碘-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)異喹啉-3-基)脲(940 mg，產率：60%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.85-1.96 (1.6H, m), 2.19-2.30 (1.4H, m), 2.61-2.66 (1H, m), 3.78-3.87 (1H, m), 3.90-4.00 (3H, m), 4.16-4.34 (1H, m), 4.40 (2H, s), 7.25-7.45 (5H, m) 7.80-7.90 (2H, m), 7.96 (1H, s), 8.05-8.10 (2H, m), 8.37-8.53 (2H, m), 9.01 (1H, s)。 步驟5： 製備 1-(3-( 苄基氧基 ) 環丁基 )-8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1,3- 二氫 -2H- 咪唑并 [4,5-c] 異喹啉 -2- 酮
將1-(3-(苄基氧基)環丁基)-3-(4-碘-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)異喹啉-3-基)脲(900 mg, 1.63 mmol)、Pd 2(dba) 3(149 mg, 0.163 mmol)、Xantphos (188 mg, 0.325 mmol)及Cs 2CO 3(1.06 g, 3.25 mmol)於二㗁烷(10 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次。然後將混合物在100℃下在N 2氣氛下攪拌12小時。用水(25 mL)稀釋反應混合物且然後用EtOAc (25 mL ×2)萃取。用鹽水(25 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由Combi Flash (PE中之0%至100% EtOAc)將殘餘物純化兩次，以獲得黃色固體狀1-(3-(苄基氧基)環丁基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]異喹啉-2-酮(300 mg，產率：43%)。 步驟6： 製備 1-(3- 羥基環丁基 )-8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1,3- 二氫 -2H- 咪唑并 [4,5-c] 異喹啉 -2- 酮 ( 化合物 21 )
將化合物1-(3-(苄基氧基)環丁基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-c]異喹啉-2-酮(130 mg, 0.224 mmol)於TFA (10 mL)中之混合物在90℃下攪拌2小時。然後濃縮反應物且將殘餘物溶解於MeOH (10 mL)中，然後添加K 2CO 3(47 mg, 0.34 mmol)並將混合物在25℃下攪拌4小時。過濾反應混合物且濃縮濾液。藉由Combi Flash (MeOH中之0至15% DCM)純化殘餘物，然後藉由prep-HPLC (0.225% FA作為添加劑)進一步純化且凍乾，以獲得淺黃色固體狀 化合物 21(3.0 mg，產率：12%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ2.76-2.92 (3H, m), 3.18-3.28 (1H, m), 3.91-3.96 (3H, m), 4.10-4.60 (1H, m), 4.70-4.80 (1H, m), 5.25-5.40 (1H, m), 7.68-7.76 (1H, m), 8.05-8.13 (2H, m), 8.17-8.27 (1H, m), 8.37-8.50 (1H, m), 8.72 (1H, s), 11.68 (1H, brs)。 實例 15. 製備化合物 22 步驟1： 製備 4- 甲基苯磺酸 3-(8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-2- 側氧基 -3- 甲苯磺醯基 -2,3- 二氫 -1H- 咪唑并 [4,5-c] 異喹啉 -1- 基 ) 環丁酯
在0℃下，向 化合物 21(60 mg, 0.18 mmol)及TsCl (102 mg, 0.537 mmol)於無水DMF (2 mL)中之溶液中添加NaH (21 mg, 0.54 mmol，礦物油中之60%分散液)。然後將反應混合物在25℃下攪拌2小時。用水(10 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (20 mL ×2)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，以獲得黃色油狀4-甲基苯磺酸3-(8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-3-甲苯磺醯基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]異喹啉-1-基)環丁酯(150 mg，粗製物)。 步驟2： 製備 1-(3- 甲氧基環丁基 )-8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1,3- 二氫 -2H- 咪唑并 [4,5-c] 異喹啉 -2- 酮 ( 化合物 22 )
將4-甲基苯磺酸3-(8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-側氧基-3-甲苯磺醯基-2,3-二氫-1H-咪唑并[4,5-c]異喹啉-1-基)環丁酯(150 mg, 0.233 mmol)、NaOMe (15 mg, 0.28 mmol)於MeOH (2 mL)中之混合物在25℃下在N 2氣氛下攪拌6小時。濃縮反應混合物且用水(25 mL)稀釋殘餘物並用EtOAc (25 mL ×2)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由prep-HPLC (0.225% FA作為添加劑)純化殘餘物，以獲得灰白色固體狀 化合物 22(1.50 mg，產率：1.8%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ2.58-2.66 (1H, m), 3.11-3.18 (2H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.65-3.75 (3H, m), 4.04 (3H, s), 4.25-4.40 (0.5H, m), 4.85-4.90 (0.5H, m), 5.03-5.14 (0.5H, m), 5.51-5.67 (0.5H, m), 7.55-7.65 (1H, m), 7.75-8.05 (3H, m), 8.00-8.20 (1H, m), 8.70-8.80 (1H, m)。 實例 16. 製備化合物 23 步驟1： 製備 1-(3-( 苄基氧基 ) 環丁基 )-8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3- 甲苯磺醯基 -3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉
在0℃下，向1-(3-(苄基氧基)環丁基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉(250 mg, 0.612 mmol)於無水THF (8 mL)中之混合物中添加NaH (32 mg, 0.080 mmol，礦物油中之60%分散液)，且將混合物在0℃下攪拌0.5小時。然後將TsCl (175 mg, 0.918 mmol)添加至反應混合物中且將反應物在20℃下攪拌3小時，以獲得黃色混合物。將反應混合物傾倒至飽和NH 4Cl水溶液(10 mL)中且用EtOAc (30 mL ×4)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由Combi Flash (SiO 2，PE中之0%至35% EtOAc)純化殘餘物，以獲得黃色膠狀1-(3-(苄基氧基)環丁基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲苯磺醯基-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉(305 mg，產率：88%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ1.75-1.85 (1H, m), 2.15-2.20 (1H, m), 2.27 (3H, s), 2.55-2.70 (2H, m), 2.80-2.90 (1H, m), 3.40-3.45 (1H, m), 3.65-3.70 (1H, m), 3.90-4.00 (3H, m), 4.15-4.25 (1H, m), 4.40-4.50 (2H, m), 7.17 (1H, s), 7.20-7.35 (6H, s), 7.50-7.60 (2H, m), 7.67 (1H, s), 7.81 (1H, s), 7.90-8.15 (4H, m), 8.85-8.90 (1H, m)。 步驟2： 製備 3-(8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3- 甲苯磺醯基 -3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉 -1- 基 ) 環丁 -1- 醇
將1-(3-(苄基氧基)環丁基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲苯磺醯基-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉(300 mg, 0.533 mmol)於TFA (10 mL)中之溶液在90℃下攪拌2小時，以獲得黃色混合物。濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於MeOH (10 mL)中，然後在20℃下將K 2CO 3(368 mg, 2.67 mmol)添加至混合物中。將所得反應混合物在20℃下再攪拌1 hr，以獲得黃色混合物。將反應混合物傾倒至飽和NH 4Cl水溶液(40 mL)中且用EtOAc (50 mL ×3)萃取。經Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮，以獲得黃色固體狀3-(8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲苯磺醯基-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-1-基)環丁-1-醇(250 mg，粗製物)。 步驟3： 製備 1-(3- 甲氧基環丁基 )-8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3- 甲苯磺醯基 -3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉
在0℃下，向3-(8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲苯磺醯基-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-1-基)環丁-1-醇(100 mg, 0.212 mmol)於無水DMF (2 mL)中之混合物中添加NaH (34 mg, 0.85 mmol，礦物油中之60%分散液)。將混合物在0℃下攪拌0.5小時，將MeI (120 mg, 0.846 mmol)添加至混合物中且將反應物在20℃下再攪拌2.5小時，以獲得黃色混合物。將反應混合物傾倒至飽和NH 4Cl水溶液(10 mL)中且用EtOAc (10 mL ×4)萃取。用鹽水(10 mL ×2)及水(10 mL ×2)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，以獲得黃色膠狀1-(3-甲氧基環丁基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲苯磺醯基-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉(100 mg，粗製物)。 步驟4： 製備 1-(3- 甲氧基環丁基 )-8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉 ( 化合物 23 )
將1-(3-甲氧基環丁基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-甲苯磺醯基-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉(100 mg, 0.206 mmol)及KOH (35 mg, 0.62 mmol)於THF (2 mL)、MeOH (1 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物在80℃下攪拌2小時，以獲得黃色混合物。將反應混合物傾倒至鹽水(10 mL)中且用EtOAc (20 mL ×4)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由prep-HPLC (0.225% FA作為添加劑)純化殘餘物，然後凍乾，以獲得白色固體狀 化合物 23(21.00 mg，產率：31%經3步)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ1.95-2.05 (1H, m), 2.53-2.63 (2H, m), 2.85-2.90 (1H, m), 3.15-3.25 (3H, m) 3.60-3.70 (1H, m), 3.95 (3H, s), 4.00-4.10 (1H, m), 7.25-7.43 (1H, m), 7.72 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.03 (0.5H, s), 8.05-8.15 (2H, m), 8.27 (0.5H, s), 8.30-8.40 (1H, m), 8.80-8.90 (1H, m), 11.75 (1H, brs)。 實例 17. 製備化合物 24 、化合物 25 及化合物 26 步驟1： 製備 4-(8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-2-( 三甲基矽基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉 -1- 基 ) 環己烷 -1- 甲酸甲酯
將 Int-5(1.90 g, 5.43 mmol)、 Int-8(3.23 g, 13.6 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(397 mg, 0.542 mmol)、KOAc (1.07 g, 10.9 mmol)及LiCl (230 mg, 5.43 mmol)於無水DMF (40 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次。然後將混合物在110℃下在N 2氣氛下攪拌16小時。濃縮反應混合物且藉由急速矽膠層析(ISCO®；20 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，溶析劑為35 mL/min之0~90%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀4-(8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(三甲基矽基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-1-基)環己烷-1-甲酸甲酯(1.30 g，產率：47%)。 步驟2： 製備 4-(8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉 -1- 基 ) 環己烷 -1- 甲酸甲酯
向4-(8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(三甲基矽基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-1-基)環己烷-1-甲酸甲酯(1.30 g, 2.82 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加TBAF (5.64 mL, 5.64 mmol, 1M於THF中)，然後將混合物在20℃下攪拌12小時。將反應混合物傾倒至EtOAc (60 mL)中並用飽和NH 4Cl水溶液(60 mL ×2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由Combi Flash (ISCO®；12 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，溶析劑為30 mL/min之0~3% MeOH/DCM梯度)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀4-(8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-1-基)環己烷-1-甲酸甲酯(900 mg，產率：79%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ1.50-1.60 (1H, m), 1.75-1.95 (3H, m), 2.18-2.31 (2H, m), 2.34-2.57 (3H, m), 3.23-3.41 (1H, m), 3.72-3.77 (3H, m), 4.01-4.07 (3H, m), 7.10-7.17 (1H, m), 7.56-7.65 (1H, m), 7.77 (1H, s), 7.94 (1H, s), 8.04 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.33 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.84 (1H, d, J= 2.4 Hz), 9.26-9.41 (1H, m)。 步驟3： 製備 4-(8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉 -1- 基 ) 環己烷 -1- 甲酸 ( 化合物 24 )
將4-(8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-1-基)環己烷-1-甲酸甲酯(800 mg, 2.06 mmol)及LiOH.H 2O (259 mg, 6.18 mmol)於H 2O (5 mL)、THF (5 mL)及MeOH (5 mL)中之溶液在60℃下攪拌2小時。濃縮反應混合物以獲得黃色固體狀 化合物 24(900 mg，粗製物，Li鹽)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟4： 製備型 HPLC 純化
將100 mg 化合物 24(Li鹽，粗製物)傾倒至H 2O (15 mL)中且用1M HCl水溶液酸化至pH = 6並用EtOAc (20 mL ×5)萃取。濃縮合併之有機層且藉由prep-HPLC (0.225% FA作為添加劑)純化殘餘物，然後凍乾，以獲得淺黃色固體狀純 化合物 24(25.85 mg，產率：27%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.43-1.56 (1H, m), 1.57-1.68 (1H, m), 1.68-1.81 (1H, m), 1.81-1.95 (1H, m), 2.01-2.13 (2H, m), 2.15-2.34 (2.5H, m), 2.69-2.77 (0.5H, m), 3.27-3.30 (1H, m), 3.93 (3H, s), 7.15-7.20 (1H, m), 7.66-7.74 (1H, m), 8.00 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.11 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.27 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.75-8.82 (1H, m), 11.70-11.75 (1H, m)。 步驟5： SFC 純化
將 化合物 24(100 mg, 0.263 mmol)提交用於SFC分離(0.1% NH 3H 2O作為添加劑)，然後凍乾，以獲得黃色固體狀 化合物 25(13.45 mg，產率：14%)及淺黃色固體狀 化合物 26(26.71 mg，產率：27%)。
化合物 25： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.10-1.30 (1H, m), 1.55-1.70 (2H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.20-2.30 (2H, m), 2.65-2.75 (1H, m), 3.94 (3H, s), 7.18 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.71 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.02 (1H, s), 8.11 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.28 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.79 (1H, s), 11.72 (1H, d, J= 1.6 Hz)。
化合物 26： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.45-1.60 (2H, m), 1.65-1.80 (2H, m), 2.05-2.15 (2H, m), 2.20-2.35 (3H, m), 3.23-3.26 (1H, m), 3.93 (3H, s), 7.19 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.69 (1H, dd, J= 8.4, 1.2 Hz), 7.99 (1H, s), 8.11 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.26 (1H, s), 8.30 (1H, s), 8.79 (1H, s), 11.73 (1H, brs)。
以下化合物係以與 化合物 24、 化合物 25及 化合物 26類似之方式合成。
化合物編號 結構 名稱 1H NMR (400 MHz)
32 (1s,3s)-3-(3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-1-基)環丁烷-1-甲酸 CD 3OD； δ2.40-2.55 (2H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 3.35-3.40 (1H, m), 4.10-4.23 (1H, m), 7.62 (1H, s), 7.75-7.85 (1H, m), 8.15-8.20 (1H, m), 8.42 (1H, d, J= 8.0 Hz), 8.54 (1H, d, J= 8.4 Hz), 9.26 (1H, s)。
33 (1r,3r)-3-(3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-1-基)環丁烷-1-甲酸 CD 3OD； δ2.50-2.65 (2H, m), 2.90-3.05 (2H, m), 3.20-3.30 (1H, m), 4.20-4.35 (1H, m), 7.70 (1H, s), 7.75-7.85 (1H, m), 8.10-8.20 (1H, m), 8.35-8.50 (2H, m), 9.25 (1H, s)。
34 3-(3H-吡咯并[3,2-f][1,7]萘啶-1-基)環丁烷-1-甲酸 DMSO- d 6； δ2.22-2.35 (2H, m), 2.70-2.84 (2H, m), 3.12-3.24 (1H, m), 3.89-4.03 (1H, m), 7.50-7.70 (1H, m), 7.84-7.93 (1H, m), 8.50-8.80 (1H, m), 8.90-9.00 (1H, m), 9.04 (1H, s), 12.23 (1H, brs)。
35 3-(7H-吡咯并[2,3-c][2,6]萘啶-9-基)環丁烷-1-甲酸 DMSO- d 6； δ2.27-2.37 (2H, m), 2.72-2.84 (2H, m), 3.10-3.24 (1H, m), 3.98-4.18 (1H, m), 7.50-7.70 (1H, m), 8.05 (1H, d, J= 4.4 Hz), 8.61 (1H, d, J= 5.6 Hz), 8.90-9.10 (1H, m), 9.50-9.70 (1H, m), 12.20 (1H, brs)。
36 (1s,3s)-3-(7H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-9-基)環丁烷-1-甲酸 DMSO- d 6； δ2.25-2.45 (2H, m), 2.60-2.70 (2H, m), 2.99-3.24 (1H, m), 4.15-4.35 (1H, m), 7.40 (1H, s), 7.52 (1H, dd, J= 8.0, 4.4 Hz), 8.50-8.60 (1H, m), 8.92 (1H, s), 9.06 (1H, d, J= 4.4, 2.0 Hz), 12.00 (1H, brs)。
37 (1r,3r)-3-(7H-吡咯并[2,3-h][1,6]萘啶-9-基)環丁烷-1-甲酸 DMSO- d 6； δ2.43-2.47 (2H, m), 2.63-2.72 (2H, m), 3.10-3.20 (1H, m), 4.25-4.40 (1H, m), 7.40-7.60 (2H, m), 8.50-8.55 (1H, m), 8.92 (1H, s), 9.08 (1H, dd, J= 4.4, 2.4 Hz), 12.01 (1H, brs)。
實例 18. 製備化合物 27
將 化合物 24(100 mg, 0.263 mmol)、甲胺鹽酸鹽(53 mg, 0.79 mmol)、EDCI (126 mg, 0.657 mmol)、HOBt (89 mg, 0.66 mmol)及DIPEA (204 mg, 1.58 mmol)於無水DMF (5 mL)中之溶液在45℃下攪拌12小時。將反應混合物傾倒至水(30 mL)中且用EtOAc (30 mL ×3)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由prep-HPLC (0.225% FA作為添加劑)純化殘餘物，然後凍乾，以獲得黃色固體狀 化合物 27(45.34 mg，產率：51%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.40-2.10 (7H, m), 2.20-2.35 (2H, m), 2.56-2.65 (3H, m), 3.20-3.30 (1H, m), 3.94 (3H, s), 7.16-7.23 (1H, m), 7.62-7.78 (2H, m), 7.94-8.03 (1H, m), 8.07-8.14 (1H, m), 8.22-8.34 (2H, m), 8.76-8.82 (1H, m), 11.67-11.77 (1H, m)。 實例 19. 製備化合物 28 步驟1： 製備 4-(4-(8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉 -1- 基 ) 環己烷 -1- 羰基 ) 六氫吡 𠯤 -1- 甲酸第三丁基酯
將 化合物 24(200 mg, 0.526 mmol)、1-Boc-六氫吡𠯤(196 mg, 1.05 mmol)、EDCI (252 mg, 1.31 mmol)、HOBt (178 mg, 1.31 mmol)及DIPEA (408 mg, 3.15 mmol)於無水DMF (4 mL)中之混合物在45℃下攪拌12小時。將反應混合物傾倒至水(40 mL)中且用DCM (40 mL ×3)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由Combi Flash (ISCO®；4 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，溶析劑為20 mL/min之0~7% MeOH/DCM梯度)純化殘餘物，以獲得淺黃色固體狀4-(4-(8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-1-基)環己烷-1-羰基)六氫吡𠯤-1-甲酸第三丁基酯(230 mg，產率：88%)。 步驟2： 製備 (4-(8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉 -1- 基 ) 環己基 )( 六氫吡 𠯤 -1- 基 ) 甲酮 ( 化合物 28 )
在0℃下，向4-(4-(8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-1-基)環己烷-1-羰基)六氫吡𠯤-1-甲酸第三丁基酯(230 mg, 0.424 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加4M HCl/MeOH (10 mL)，將混合物在20℃下攪拌2小時。濃縮反應混合物且藉由prep-HPLC (0.05% NH 3H 2O作為添加劑)純化殘餘物，然後凍乾，以獲得白色固體狀 化合物 28(116.70 mg，產率：61%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.49-1.65 (1.3H, m), 1.70-1.89 (4H, m), 1.91-2.09 (1.6H, m), 2.18-2.29 (1.3H, m), 2.58-2.73 (4.7H, m), 2.88-2.97 (0.4H, m), 3.39-3.49 (4.7H, m), 3.93 (3H, s), 7.16-7.22 (1H, m), 7.66-7.73 (1H, m), 7.93-8.02 (1H, m), 8.07-8.15 (1H, m), 8.23-8.34 (2H, m), 8.75-8.82 (1H, m), 11.67-11.76 (1H, m)。 實例 20. 製備化合物 29 步驟1： 製備 4-(8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-2-( 三甲基矽基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉 -1- 基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯
將 Int-5(400 mg, 1.14 mmol)、 Int-9(643 mg, 2.28 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(84 mg, 0.11 mmol)、KOAc (224 mg, 2.28 mmol)及LiCl (48 mg, 1.1 mmol)於無水DMF (10 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，且然後將混合物在110℃下在N 2氣氛下攪拌17小時。濃縮反應混合物且藉由Combi Flash (ISCO®；4 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，溶析劑為40 mL/min之0~60%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物，以獲得淺黃色固體狀4-(8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(三甲基矽基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-1-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(440 mg，產率：70%)。 步驟2： 製備 4-(8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉 -1- 基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯
向4-(8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(三甲基矽基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-1-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(440 mg, 0.812 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加TBAF (2.44 mL, 2.44 mmol, 1M於THF中)，且將混合物在20℃下攪拌12小時。用EtOAc (40 mL)稀釋反應混合物並用飽和NH 4Cl水溶液(40 mL ×2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由Combi Flash (ISCO®；12 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，溶析劑為25 mL/min之0~80%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物，以獲得淺黃色固體狀4-(8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-1-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(240 mg，產率：69%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ1.52 (9H, s), 1.65-1.80 (2H, m), 2.25-2.35 (2H, m), 2.95-3.15 (2H, m), 3.35-3.50 (1H, m), 4.04 (3H, s), 4.25-4.50 (2H, m), 7.11 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.62 (1H, d, J= 8.4), 7.76 (1H, s), 7.91 (1H, s), 8.05 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.32 (1H, s), 8.82 (1H, brs), 8.85 (1H, s)。 步驟3： 製備 8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1-( 六氫吡啶 -4- 基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉
在0℃下，向4-(8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-1-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(200 mg, 0.463 mmol)於EtOAc (10 mL)中之溶液中添加4M HCl/EtOAc (8.33 mL, 33.3 mmol)，將混合物在0℃下攪拌0.5小時，且然後在20℃下攪拌0.5小時。濃縮反應混合物且用水(40 mL)稀釋殘餘物，並用2M NaOH鹼化至pH = 12且用DCM (30 mL ×5)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮，獲得淺黃色固體狀8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(六氫吡啶-4-基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉(150 mg，粗製物)，其未經純化即直接用於下一步驟。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ1.65-1.80 (2H, m), 2.20-2.30 (2H, m), 2.90-3.05 (2H, m), 3.20-3.30 (2H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.99 (3H, s), 7.20 (1H, s), 7.68 (1H, dd, J= 8.4, 1.6 Hz), 7.95 (1H, s), 8.07 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.11 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.73 (1H, s)。 步驟4： 製備 8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1-(1-( 甲基磺醯基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉 ( 化合物 29 )
在0℃下，向8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1-(六氫吡啶-4-基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉(130 mg, 0.392 mmol)及TEA (119 mg, 1.18 mmol)於無水DCM (1 mL)中之溶液中逐滴添加MsCl (180 mg, 1.57 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液，將混合物在0℃下攪拌1小時，且然後在20℃下攪拌11小時。用飽和NaHCO 3水溶液(20 mL)及水(30 mL)淬滅反應混合物，然後用DCM (25 mL ×3)萃取。用鹽水(40 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由prep-HPLC (0.04% HCl作為添加劑)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀 化合物 29(23.26 mg，產率：13%經2步，HCl鹽)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.65-1.85 (2H, m), 2.15-2.30 (2H, m), 2.98 (3H, s), 3.10-3.20 (2H, m), 3.40-3.55 (1H, m), 3.75-3.80 (2H, m), 3.94 (3H, s), 7.34 (1H, s), 7.78 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.10 (1H, s), 8.18 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.29 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.90 (1H, s), 12.00 (1H, brs)。 實例 21. 製備化合物 30 步驟1： 製備 (2- 胺基 -5- 溴吡啶 -3- 基 ) 胺基甲酸苄基酯
在0℃下，向5-溴吡啶-2,3-二胺(2.50 g, 13.3 mmol)、吡啶(3.16 g, 39.9 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加氯甲酸苄基酯(2.27 g, 13.3 mmol)。將混合物在25℃下攪拌3小時。濃縮反應混合物且用H 2O (50 mL)稀釋殘餘物，然後用EtOAc (80 mL ×3)萃取。用飽和NaHCO 3水溶液(80 mL)、鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱(PE中之0%至40% EtOAc)純化殘餘物，以獲得白色固體狀(2-胺基-5-溴吡啶-3-基)胺基甲酸苄基酯(2.50 g，產率：49%)。 步驟2： 製備 5- 溴 -N 3- 甲基吡啶 -2,3- 二胺
在0℃下，向LiAlH 4(848 mg, 22.3 mmol)於Et 2O (50 mL)中之懸浮液中添加(2-胺基-5-溴吡啶-3-基)胺基甲酸苄基酯(1.80 g, 5.59 mmol)。將混合物在25℃下攪拌5小時。用H 2O (1 mL)及1N NaOH水溶液(1 mL)淬滅反應混合物，然後用H 2O (50 mL)稀釋且用EtOAc (80 mL ×3)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱(PE中之0%至80% EtOAc)純化殘餘物，以獲得白色固體狀5-溴-N 3-甲基吡啶-2,3-二胺(1.00 g，產率：70%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ2.70 (3H, d, J= 4.8 Hz), 5.16-5.29 (1H, m), 5.66 (2H, brs), 6.57 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.29 (1H, d, J= 2.0 Hz)。 步驟3： 製備 6- 溴 -1- 甲基 -1,3- 二氫 -2H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 酮
向5-溴-N 3-甲基吡啶-2,3-二胺(800 mg, 3.96 mmol)於CH 3CN (20 mL)中之溶液中添加CDI (1.28 g, 7.92 mmol)。將混合物在80℃下攪拌3小時。濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱(PE中之0%至90% EtOAc)純化殘餘物，以獲得白色固體狀6-溴-1-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(900 mg，產率：89%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ3.28 (3H, s), 7.74 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.99 (1H, d, J= 2.0 Hz), 11.74 (1H, brs)。 步驟4： 製備 6- 溴 -1- 甲基 -3- 三苯甲基 -1,3- 二氫 -2H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 酮
向6-溴-1-甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(100 mg, 0.438 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加Trt-Cl (141 mg, 0.504 mmol)及Et 3N (73 mg, 0.72 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時。用H 2O (10 mL)稀釋反應混合物且用DCM (20 mL ×3)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱(PE中之0%至30% EtOAc)純化殘餘物，以獲得白色固體狀6-溴-1-甲基-3-三苯甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(250 mg，產率：61%)。 步驟5： 製備 6-( 苯并 [d] 異噻唑 -6- 基 )-1- 甲基 -3- 三苯甲基 -1,3- 二氫 -2H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 酮
向6-溴-1-甲基-3-三苯甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(200 mg, 0.425 mmol)、 Int-10(122 mg, 0.468 mmol)於二㗁烷(4 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(31 mg, 0.042 mmol)及Na 2CO 3(135 mg, 1.28 mmol)，然後將混合物脫氣並用N 2吹掃3次，且將混合物在90℃下在N 2氣氛下攪拌12小時。將反應混合物懸浮於CH 3OH (20 mL)中且過濾。濃縮濾液且藉由矽膠管柱(PE中之0%至35% EtOAc)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀6-(苯并[d]異噻唑-6-基)-1-甲基-3-三苯甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(170 mg，產率：76%)。 步驟6： 製備 6-( 苯并 [d] 異噻唑 -6- 基 )-1- 甲基 -1,3- 二氫 -2H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 酮 ( 化合物 30 )
向6-(苯并[d]異噻唑-6-基)-1-甲基-3-三苯甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(170 mg, 0.324 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)。將混合物在25℃下攪拌1小時。濃縮反應混合物且用MeOH (5 mL)研磨殘餘物，以提供灰白色固體狀 化合物 30(29.61 mg，產率：31%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ3.38 (3H, s), 7.87-7.93 (2H, m), 8.31 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.37 (1H, d, J= 2.0 Hz), 8.57 (1H, s), 9.16 (1H, s), 11.69 (1H, brs)。 實例 22. 製備化合物 31 步驟1： 製備 5- 溴 -N 3- 環丁基吡啶 -2,3- 二胺
在20℃下，向5-溴吡啶-2,3-二胺(500 mg, 28.5 mmol)及環丁酮(186 mg, 28.5 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加AcOH (160 mg, 31.4 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌5小時。添加NaBH(OAc) 3(845 mg, 42.8 mmol)且將反應混合物在20℃下再攪拌16小時。將反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液鹼化至pH = 8且用DCM (30 mL ×3)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由Combi Flash (SiO 2，PE中之75% EtOAc)純化殘餘物，以獲得棕色固體狀5-溴-N 3-環丁基吡啶-2,3-二胺(397 mg，產率：62%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ1.76-1.94 (4H, m), 2.36-2.55 (2H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.80-3.90 (1H, m), 4.20 (2H, brs), 6.74 (1H, s), 7.60 (1H, d, J= 2.0 Hz)。 步驟2： 製備 6- 溴 -1- 環丁基 -1,3- 二氫 -2H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 酮
將5-溴-N 3-環丁基吡啶-2,3-二胺(1.14 g, 4.71 mmol)及CDI (1.53 g, 9.42 mmol)於CH 3CN (10 mL)中之溶液在80℃下攪拌5小時。濃縮反應混合物且藉由Combi Flash (SiO 2，PE中之50% EtOAc)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀6-溴-1-環丁基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(1.13 g，產率：89%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ1.63-1.92 (2H, m), 2.18-2.31 (2H, m), 2.68-2.83 (2H, m), 4.75-4.80 (1H, m), 7.87 (1H, s), 7.99 (1H, d, J= 2.0 Hz), 11.76 (1H, brs)。 步驟3： 製備 6- 溴 -1- 環丁基 -3- 三苯甲基 -1,3- 二氫 -2H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 酮
在20℃下，向6-溴-1-環丁基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(553 mg, 2.07 mmol)及Et 3N (364 mg, 3.59 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加TrtCl (633 mg, 2.21 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌16小時。用EtOAc (50 mL)稀釋產物混合物且用飽和NaHCO 3水溶液(30 mL×3)、鹽水(30 mL)洗滌，經無水MgSO 4乾燥，過濾，並濃縮。藉由Combi Flash (SiO 2，PE中之75% EtOAc)純化殘餘物，以獲得無色膠狀6-溴-1-環丁基-3-三苯甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(800 mg，產率：76%)。 步驟4： 製備 6-( 苯并 [d] 異噻唑 -6- 基 )-1- 環丁基 -3- 三苯甲基 -1,3- 二氫 -2H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 酮
將6-溴-1-環丁基-3-三苯甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(200 mg, 0.391 mmol)、6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]異噻唑(112 mg, 0.431 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(43 mg, 0.043 mmol)及Na 2CO 3(125 mg, 1.25 mmol)於二㗁烷(5 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，然後將混合物在90℃下在N 2氣氛下攪拌3小時。用水(20 mL)及EtOAc (30 mL)稀釋反應混合物，然後經由矽藻土墊過濾。分離濾液且用EtOAc (30 mL ×2)萃取水層。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由Combi Flash（SiO 2，PE中之75% EtOAc)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀6-(苯并[d]異噻唑-6-基)-1-環丁基-3-三苯甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(170 mg，產率：77%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ1.73-1.99 (2H, m), 2.27-2.41 (2H, m), 2.79-2.95 (2H, m), 4.80-4.99 (1H, m), 7.17-7.25 (3H, m), 7.27-7.35 (6H, m), 7.54-7.60 (6H, m), 7.91 (1H, dd, J= 8.4, 1.2 Hz), 8.02 (1H, d, J= 2.0 Hz), 8.23 (1H, s), 8.31 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.61 (1H, s), 9.19 (1H, s)。 步驟5： 製備 6-( 苯并 [d] 異噻唑 -6- 基 )-1- 環丁基 -1,3- 二氫 -2H- 咪唑并 [4,5-b] 吡啶 -2- 酮 ( 化合物 31 )
將6-(苯并[d]異噻唑-6-基)-1-環丁基-3-三苯甲基-1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮(170 mg, 0.301 mmol)於DCM (5 mL)及TFA (5 mL)中之溶液在20℃下在N 2氣氛下攪拌3小時。濃縮反應混合物且用CH 3CN (10 mL)研磨粗產物，以獲得黃色固體狀 化合物 31(18 mg，產率：18%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ1.71-1.97 (2H, m), 2.25-2.37 (2H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 4.80-4.90 (1H, m), 7.90 (1H, dd, J= 8.4, 1.6 Hz), 8.00 (1H, s), 8.31 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.36 (1H, d, J= 2.0 Hz), 8.59 (1H, s), 9.16 (1H, s), 11.71 (1H, brs) 實例 23. 製備化合物 38 步驟1： 製備 1- 環丁基 -8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-2-( 三甲基矽基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉
將 Int-5(300 mg, 0.857 mmol)、 Int-26(261 mg, 1.71 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(63 mg, 0.086 mmol)、LiCl (36 mg, 0.86 mmol)及Na 2CO 3(272 mg, 2.57 mmol)於無水DMF (5 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，且然後將混合物在105℃下在N 2氣氛下攪拌16小時。濃縮反應混合物且藉由Combi Flash (PE中之0%至60% EtOAc)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀1-環丁基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(三甲基矽基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉(220 mg，產率：69%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ0.48 (9H, s), 2.20-2.30 (2H, m), 2.40-2.50 (2H, m), 2.70-2.80 (2H, m), 4.00 (3H, s), 4.25-4.35 (1H, m), 7.78 (1H, d, J= 8.40), 8.01 (1H, s), 8.20 (1H, d, J= 8.40 Hz), 8.32 (1H, s), 8.64 (1H, s), 8.89 (1H, s)。 步驟2： 製備 1- 環丁基 -8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉
將1-環丁基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(三甲基矽基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉(220 mg, 0.587 mmol)於TFA (4 mL)中之混合物在50℃下攪拌2小時。濃縮反應混合物且將殘餘物用飽和NaHCO 3水溶液鹼化至pH = 8並用EtOAc (50 mL ×2)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由Combi Flash (PE中之0%至80% EtOAc)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀1-環丁基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉(130 mg，產率：73%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.91-1.98 (1H, m), 2.11-2.25 (3H, m), 2.56-2.63 (2H, m), 3.95 (3H, s), 4.09-4.22 (1H, m), 7.31 (1H, d, J= 1.6 Hz), 7.71 (1H, dd, J= 8.4, 1.2 Hz), 8.04 (1H, s), 8.10 (1H, d, J= 8.80 Hz), 8.22 (1H, s), 8.35 (1H, s), 8.79 (1H, s), 11.73 (1H, brs)。 步驟3： 製備 1- 環丁基 -3- 甲基 -8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉
在0℃下，向1-環丁基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉(65 mg, 0.21 mmol)於無水DMF (3 mL)中之溶液中添加NaH (17 mg, 0.43 mmol，礦物油中之60%分散液)。然後在0℃下將MeI (92 mg, 0.64 mmol)添加至反應混合物中。將混合物在0℃下攪拌1小時，然後在0℃下用水(5 mL)淬滅且用EtOAc (25 mL ×2)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由prep-HPLC (0.225% FA作為添加劑)純化殘餘物且凍乾，以獲得灰白色固體狀 化合物 38(13.2 mg，產率：19%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.92-2.01 (1H, m), 2.10-2.23 (3H, m), 2.56-2.64 (2H, m), 3.92 (3H, s), 3.94 (3H, s), 4.10-4.22 (1H, m), 7.40 (1H, s), 7.72 (1H, d, J= 8.0 Hz), 8.05 (1H, s), 8.12 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.21 (1H, s), 8.36 (1H, s), 8.84 (1H, s)。 實例 24. 製備化合物 39 及化合物 40 步驟1： 製備 4-((3- 胺基 -6-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 異喹啉 -4- 基 ) 乙炔基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯
將 Int-5(300 mg, 857 mmol)、4-乙炔基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(538 mg, 2.57 mmol)、CuI (33 mg, 0.17 mmol)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(60 mg, 0.086 mmol)及Et 3N (433 mg, 4.28 mmol)於無水DMF (10 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次。然後將混合物在60℃下在N 2氣氛下攪拌4小時。濃縮反應混合物。藉由Combi Flash (PE中之0%至80% EtOAc)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀4-((3-胺基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)異喹啉-4-基)乙炔基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(360 mg，產率：97%)。 步驟2： 製備 4-(8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉 -2- 基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯
將4-((3-胺基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)異喹啉-4-基)乙炔基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(200 mg, 0.463 mmol)及t-BuOK (208 mg, 1.85 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物在80℃下攪拌2小時。濃縮反應混合物且藉由Combi Flash (PE中之0%至90% EtOAc)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀4-(8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-2-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(150 mg，產率：75%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.40 (9H, s), 1.50-1.70 (2H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.90-3.00 (2H, m), 3.25-3.35 (2H,m), 3.91 (3H, s), 4.05-4.15 (1H, m), 6.81 (1H, s), 7.68 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.95 (1H, s), 8.04 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.30-8.40 (2H, m), 8.72 (1H, s), 11.80 (1H, brs)。 步驟3： 製備 8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-2-( 六氫吡啶 -4- 基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉 ( 化合物 39 )
將4-(8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-2-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(40 mg, 0.093 mmol)於TFA (1 mL)及DCM (4 mL)中之混合物在25℃下攪拌4小時。濃縮反應混合物且藉由prep-HPLC (0.1% TFA作為添加劑)純化殘餘物，然後凍乾，以獲得黃色固體狀 化合物 39(7.78 mg，產率：25%，TFA鹽)。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ2.00-2.17 (2H, m), 2.40-2.50 (2H, m), 3.20-3.30 (3H, m), 3.55-3.65 (2H, m), 4.02 (3H, s), 7.02 (1H, s), 7.81 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.12 (1H, s), 8.15 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.26 (1H, s), 8.44 (1H, s), 8.85 (1H, s)。 步驟4： 製備 8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-2-(1- 甲基六氫吡啶 -4- 基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉 ( 化合物 40 )
在25℃下，向 化合物 39(150 mg, 0.453 mmol，TFA鹽)於MeOH (4 mL)中之溶液中添加37%甲醛水溶液(68 mg, 2.26 mmol)。添加後，將混合物在25℃下攪拌30分鐘，且然後添加NaBH 3CN (85 mg, 1.4 mmol)。將所得混合物在25℃下再攪拌1小時。濃縮反應混合物且藉由prep-HPLC (0.225% FA作為添加劑)純化殘餘物，然後凍乾，以獲得棕色固體狀 化合物 40(14.54 mg，產率：9%，FA鹽)。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ2.05-2.20 (2H, m), 2.30-2.45 (2H, m), 2.89 (3H, s), 3.05-3.20 (3H, m), 3.55-3.65 (2H, m), 3.95 (3H, s), 6.83 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J= 8.4, 0.8 Hz), 7.96 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.00 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.25 (1H, s),8.56 (1H, s), 8.67 (1H, s)。 實例 25. 製備化合物 41 及化合物 42 步驟1： 製備 4-(1- 甲基 -8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉 -2- 基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯
將 Int-5(200 mg, 0.571 mmol)、 Int-15(383 mg, 1.71 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(42 mg, 0.057 mmol)、KOAc (112 mg, 1.14 mmol)及LiCl (24 mg, 0.057 mmol)於無水DMF (8 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次。然後將混合物在105℃下在N 2氣氛下攪拌12小時。濃縮反應混合物且藉由Combi Flash (PE中之0%至75% EtOAc)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀4-(1-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-2-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(131 mg，產率：51%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.40-1.44 (1H, m), 1.45 (9H, s), 1.60-1.70 (3H, m), 1.80-1.90 (3H, m), 2.64 (3H, s), 3.10-3.20 (1H, m), 3.90-3.95 (3H, m), 4.10-4.20 (1H, m), 7.60-7.70 (1H, m), 7.95-8.00 (2H, m), 8.35-8.40 (2H, m), 8.72 (1H, s), 11.57 (1H, brs)。 步驟2： 製備 1- 甲基 -8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-2-( 六氫吡啶 -4- 基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉 ( 化合物 41 )
將4-(1-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-2-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(120 mg, 0.269 mmol)於TFA (1 mL)及DCM (4 mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。濃縮反應混合物且藉由prep-HPLC (0.1% TFA作為添加劑)純化殘餘物，然後凍乾，以獲得棕色固體狀 化合物 41(20.2 mg，產率：21%，TFA鹽)。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ2.10-2.20 (4H, m), 2.76 (3H, s), 3.25-3.30 (2H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.60-3.70 (2H, m), 4.02 (3H, s), 7.78 (1H, dd, J= 8.4, 2.8 Hz), 8.05 (1H, d, J= 0.8 Hz), 8.15 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.23 (1H, s), 8.56 (1H, s), 8.79 (1H, s)。 步驟3： 製備 1- 甲基 -8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-2-(1- 甲基六氫吡啶 -4- 基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉 ( 化合物 42)
在25℃下，向 化合物 41(180 mg, 0.521 mmol，TFA鹽)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加37%甲醛水溶液(211 mg, 2.61 mmol)。然後將混合物在25℃下攪拌30分鐘，然後添加NaBH 3CN (98 mg, 1.6 mmol)且將所得混合物在25℃下再攪拌1小時。濃縮反應混合物且藉由prep-HPLC (0.225% FA作為添加劑)純化殘餘物，然後凍乾，以獲得黃色固體狀 化合物 42(7.88 mg，產率：4%，FA鹽)。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ2.00-2.35 (4H, m), 2.64 (3H, s), 2.88 (3H, s), 3.05-3.20 (2H, m), 3.35-3.40 (1H, m), 3.55-3.65 (2H, m), 3.94 (3H, s), 7.55-7.65 (1H, m), 7.94 (1H, s), 8.00 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.10 (1H, s, HCOOH), 8.42 (1H, s), 8.47 (1H, s), 8.64 (1H s)。 實例 26. 製備化合物 43 步驟1： 製備 (E)-2,6- 二氯 -4-(2-( 二甲基胺基 ) 乙烯基 ) 菸腈
將2,6-二氯-4-甲基菸腈(30.0 g, 160 mmol)及DMF-DMA (38.2 g, 321 mmol)於DMF (300 mL)中之溶液在100℃下攪拌3小時。濃縮反應混合物。用EtOAc (180 mL)及H 2O (600 mL)稀釋殘餘物且在25℃下攪拌30 min，黃色固體發生沈澱。將固體過濾且用EtOAc (60 mL ×2)洗滌並乾燥濾餅，以獲得灰色固體狀(E)-2,6-二氯-4-(2-(二甲基胺基)乙烯基)菸腈(18.0 g，產率：46%)。 步驟2： 製備 6,8- 二氯 -2,7- 萘啶 -1(2H)- 酮
將(E)-2,6-二氯-4-(2-(二甲基胺基)乙烯基)菸腈(18.0 g, 74.4 mmol)於12N HCl水溶液(95 mL)中之溶液在45℃下攪拌15小時。冷卻至室溫後，添加冰水(200 mL)且藉由過濾收集沈澱，用水(150 mL)、EtOAc (130 mL)洗滌且乾燥，以獲得黃色固體狀6,8-二氯-2,7-萘啶-1(2H)-酮(11.0 g，產率：69%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ6.53 (1H, d, J= 6.8 Hz), 7.51 (1H, t, J= 6.4 Hz), 7.77 (1H, s), 11.77 (1H, brs)。 步驟3： 製備 6- 氯 -2,7- 萘啶 -1(2H)- 酮
在0℃下，向6,8-二氯-2,7-萘啶-1(2H)-酮(11.0 g, 51.2 mmol)於 i-PrOH (420 mL)中之溶液中逐滴添加肼水合物(24.5 g, 613 mmol, 80%純度)，將混合物在25℃下攪拌0.5小時且在55℃下攪拌12小時。將反應混合物冷卻至室溫，將固體過濾且用MeOH (200 mL)洗滌，乾燥，以獲得黃色固體狀中間體(10.6 g)，將其懸浮於MeCN (660 mL)中。添加1N NaOH水溶液(126 mL)及H 2O (792 mL)且將混合物在50℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至0℃，將9% NaClO水溶液(104 g, 126 mmol)逐滴添加至混合物中，將反應混合物在25℃下攪拌12小時。將反應混合物冷卻至0℃且用1N HCl水溶液酸化至pH = 6，然後過濾。用EtOAc (800 mL ×3)萃取濾液，經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。用EtOAc (60 mL)研磨粗產物，過濾且乾燥，以獲得棕色固體狀6-氯-2,7-萘啶-1(2H)-酮(7.50 g，產率：83%經兩步)。 步驟4： 製備 2- 苄基 -6- 氯 -2,7- 萘啶 -1(2H)- 酮
向6-氯-2,7-萘啶-1(2H)-酮(5.50 g, 30.5 mmol)及Cs 2CO 3(11.9 g, 36.5 mmol)於DMF (80 mL)中之溶液中添加BnCl (4.05 g, 32.0 mmol)，將混合物在25℃下攪拌12小時。濃縮反應混合物且用H 2O (300 mL)稀釋殘餘物，用EtOAc (300 mL ×3)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由急速矽膠層析(ISCO®；40 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，溶析劑為65 mL/min之16%~55%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀2-苄基-6-氯-2,7-萘啶-1(2H)-酮(4.40 g，產率：53%)。 步驟5： 製備 (7- 苄基 -8- 側氧基 -7,8- 二氫 -2,7- 萘啶 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
在N 2氣氛下，向2-苄基-6-氯-2,7-萘啶-1(2H)-酮(4.40 g, 16.3 mmol)及BocNH 2(2.86 g, 24.4 mmol)於1,4-二㗁烷(60 mL)中之溶液中添加XPhos (1.55 g, 3.25 mmol)、Cs 2CO 3(10.6 g, 32.5 mmol)及Pd 2(dba) 3(1.49 g, 1.63 mmol)，將混合物在90℃下在N 2氣氛下攪拌16小時。將反應混合物稀釋至H 2O (300 mL)中，用EtOAc (300 mL ×3)萃取。過濾水相且乾燥濾餅，以獲得黃色固體狀(7-苄基-8-側氧基-7,8-二氫-2,7-萘啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(4.00 g，產率：70%)。 步驟6： 製備 6- 胺基 -2- 苄基 -2,7- 萘啶 -1(2H)- 酮
向(7-苄基-8-側氧基-7,8-二氫-2,7-萘啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(4.00 g, 11.4 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加TFA (12 mL)，將混合物在25℃下攪拌3小時。濃縮反應混合物且用H 2O (120 mL)及DCM (120 mL)稀釋殘餘物，然後用飽和Na 2CO 3水溶液鹼化至pH = 9。藉由過濾收集淺黃色固體且用DCM (60 mL ×2)萃取濾液。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮，以獲得期望化合物。合併兩個批次，以獲得黃色固體狀6-胺基-2-苄基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(2.80 g，產率：98%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ5.05 (2H, s), 6.23-6.35 (2H, m), 6.57 (2H, brs), 7.22-7.38 (5H, m), 7.46 (1H, d, J= 7.6 Hz), 8.82 (1H, s)。 步驟7： 製備 6- 胺基 -2- 苄基 -5- 碘 -2,7- 萘啶 -1(2H)- 酮
將6-胺基-2-苄基-2,7-萘啶-1(2H)-酮(2.80 g, 11.1 mmol)及NIS (3.01 g, 13.4 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液在0℃下攪拌5小時，且將反應混合物在25℃下攪拌9小時。濃縮反應混合物且藉由急速矽膠層析(ISCO®；40 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，溶析劑為40 mL/min之10%~35%乙酸乙酯/二氯甲烷梯度)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀6-胺基-2-苄基-5-碘-2,7-萘啶-1(2H)-酮(1.40 g，產率：33%)。 步驟8： 製備 7- 苄基 -1-( 吡啶 -4- 基 )-2-( 三甲基矽基 )-3,7- 二氫 -6H- 吡咯并 [2,3-c][2,7] 萘啶 -6- 酮
在N 2氣氛下，向6-胺基-2-苄基-5-碘-2,7-萘啶-1(2H)-酮(550 mg, 1.46 mmol)及 Int-16(767 mg, 4.37 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加Pd(PPh 3) 2Cl 2(102 mg, 0.146 mmol)及DABCO (327 mg, 2.92 mmol)，將混合物在微波照射下在145℃下攪拌2小時。濃縮反應混合物且藉由急速矽膠層析(ISCO®；20 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，溶析劑為40 mL/min之55%~90%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀7-苄基-1-(吡啶-4-基)-2-(三甲基矽基)-3,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶-6-酮(1.00 g，產率：81%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ0.12 (9H, s), 5.13 (2H, s), 6.04 (1H, d, J= 7.6 Hz), 7.23-7.36 (5H, m), 7.44-7.49 (2H, m), 7.68 (1H, d, J= 7.6 Hz), 8.64-8.70 (2H, m), 9.13 (1H, s), 12.24 (1H, brs)。 步驟9： 製備 1-( 吡啶 -4- 基 )-3,7- 二氫 -6H- 吡咯并 [2,3-c][2,7] 萘啶 -6- 酮
將7-苄基-1-(吡啶-4-基)-2-(三甲基矽基)-3,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶-6-酮(1.00 g, 2.36 mmol)於TfOH (10 mL)中之溶液在120℃下攪拌16小時。在0℃下用2N NaOH水溶液(30 mL)逐滴淬滅反應混合物，過濾所形成之沈澱且乾燥，以獲得灰色固體狀1-(吡啶-4-基)-3,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶-6-酮(800 mg，粗製物)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ6.59 (1H, d, J= 7.6 Hz), 7.39 (1H, d, J= 7.2 Hz), 7.55-7.57 (2H, m), 7.77 (1H, s), 8.64 (2H, d, J= 6.0 Hz), 9.10 (1H, s), 11.50 (1H, brs), 12.50 (1H, brs)。 步驟10： 製備 6- 氯 -1-( 吡啶 -4- 基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c][2,7] 萘啶
將1-(吡啶-4-基)-3,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶-6-酮(650 mg，粗製物)於POCl 3(15 mL)中之溶液在90℃下攪拌18小時。濃縮反應混合物且用DCM (300 mL)稀釋殘餘物，在0℃下用飽和NaHCO 3水溶液(200 mL)鹼化至pH = 8並分離。經無水Na 2SO 4乾燥有機層，過濾且濃縮，以獲得棕色固體狀6-氯-1-(吡啶-4-基)-3H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶(800 mg，粗製物)。 步驟11： 製備 6-(4- 甲基六氫吡 𠯤 -1- 基 )-1-( 吡啶 -4- 基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c][2,7] 萘啶 ( 化合物 43 )
向6-氯-1-(吡啶-4-基)-3H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶(150 mg，粗製物)及1-甲基六氫吡𠯤(161 mg, 1.60 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加DIPEA (345 mg, 2.67 mmol)，將混合物在100℃下攪拌16小時。用H 2O (35 mL)稀釋反應混合物，用DCM (35 mL ×2)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由急速矽膠層析(ISCO®；4 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，溶析劑為30 mL/min之17%~22% DCM/ MeOH梯度)純化殘餘物，然後藉由prep-HPLC (0.04% NH 3H 2O + 10 mM NH 4HCO 3作為添加劑)進一步純化且凍乾，以獲得白色固體狀 化合物 43(21 mg，產率：2%經三步)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ2.29 (3H, s), 2.56-2.65 (4H, m), 3.41-3.51 (4H, m), 7.39 (1H, d, J= 6.0 Hz), 7.59-7.64 (2H, m), 7.78 (1H, s), 8.16 (1H, d, J= 6.0 Hz), 8.62-8.68 (2H, m), 9.09 (1H, s), 12.67 (1H, brs)。 實例 27. 製備化合物 44 步驟1： 製備 6-(1- 甲基 -1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 )-1-( 吡啶 -4- 基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c][2,7] 萘啶
向1,4-二㗁烷(3 mL)及H 2O (0.6 mL)中之6-氯-1-(吡啶-4-基)-3H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶(200 mg, 0.712 mmol)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶(318 mg, 1.42 mmol)中添加Pd(dppf)Cl 2(52 mg, 0.071 mmol)及Na 2CO 3(151 mg, 1.42 mmol)。將混合物在25℃下用N 2鼓泡6分鐘且在90℃下在N 2氣氛下攪拌16小時。用H 2O (35 mL)稀釋反應混合物，用DCM (35 mL ×2)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由prep-HPLC (0.225% FA作為添加劑)純化殘餘物，以獲得黃色膠狀6-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1-(吡啶-4-基)-3H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶(30 mg，產率：10%，FA鹽)。 步驟2： 製備 6-(1- 甲基六氫吡啶 -4- 基 )-1-( 吡啶 -4- 基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c][2,7] 萘啶 ( 化合物 44 )
將6-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-1-(吡啶-4-基)-3H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶(25 mg, 0.065 mmol，FA鹽)、PtO 2(25 mg, 0.11 mmol)及Et 3N (33 mg, 0.32 mmol)於MeOH (30 mL)中之溶液脫氣並用Ar吹掃3次，且然後裝填H 2，將混合物在25℃下在H 2(50 psi)氣氛下攪拌22小時。過濾反應混合物且濃縮濾液。藉由prep-HPLC (0.05% NH 3H 2O + 10 mM NH 4HCO 3作為添加劑)純化殘餘物，且然後藉由prep-HPLC (0.225% FA作為添加劑)進一步純化並凍乾，以獲得黃色固體狀 化合物 44(4 mg，產率：14%，FA鹽)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.82-1.93 (2H, m), 2.00-2.14 (2H, m), 2.27-2.38 (5H, m), 2.94-3.04 (2H, m), 3.81-3.87 (1H, m), 7.60-7.68 (2H, m), 7.75-7.83 (2H, m), 8.23 (1H, s), 8.53 (1H, d, J= 6.0 Hz), 8.64-8.71 (2H, m), 9.46 (1H, s), 12.77 (1H, brs)。 實例 28. 製備化合物 45 、化合物 46 及化合物 47 步驟1： 製備 4-(3- 甲基 -8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉 -1- 基 ) 環己烷 -1- 甲酸 ( 化合物 45 )
向 化合物 24(240 mg, 0.640 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加NaH (51 mg, 1.3 mmol，礦物油中之60%分散液)。將混合物在0℃下攪拌0.5小時，然後將MeI (136 mg, 0.960 mmol)添加至混合物中且在0℃下攪拌0.5小時。藉由添加H 2O (1 mL)淬滅反應混合物且然後添加NaOH (51 mg, 1.28 mmol)並在25℃下攪拌12小時。濃縮反應混合物且將殘餘物用1N HCl水溶液酸化至pH = 5並過濾。用水(5 mL ×2)洗滌固體且乾燥，以獲得黃色固體狀 化合物 45(220 mg，產率：88%)。 步驟2： SFC 純化
藉由SFC (條件：管柱DAICEL CHIRALPAK AD (250 mm*30 mm, 10 um)；移動相：[0.1% NH 3H 2O IPA]；B%：50%-50%)純化 化合物 45(100 mg, 0.260 mmol)，然後凍乾，以獲得黃色固體狀 化合物 46(26.8 mg，產率：26%)及灰白色固體狀 化合物 47(40.34 mg，產率：40%)。
化合物 46 ： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.56-1.71 (2H, m), 1.83-1.95 (2H, m), 2.00-2.12 (2H, m), 2.15-2.25 (2H, m), 2.68-2.77 (1H, m), 3.4 -3.48 (1H, m), 3.89 (3H, s), 3.94 (3H, s), 7.28 (1H, s), 7.73 (1H, dd, J= 8.4, 1.2 Hz), 8.02 (1H, s), 8.13 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.27 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.84 (1H, s)。
化合物 47 ： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.43-1.55 (2H, m), 1.70-1.80 (2H, m), 2.00-2.15 (2H, m), 2.21-2.37 (3H, m), 3.25-3.30 (1H, m), 3.90 (3H, s), 3.94 (3H, s), 7.29 (1H, s), 7.72 (1H, dd, J= 8.8, 1.6 Hz), 8.01 (1H, s), 8.14 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.26 (1H, s), 8.32 (1H, s), 8.85 (1H, s)。 實例 29. 製備化合物 51 步驟1： 製備 4-( 丙 -1- 炔 -1- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃
在 -65℃下，向4-乙炔基四氫-2H-哌喃(500 mg, 4.54 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (2.4 mL, 6.00 mmol, 2.5 M於己烷中)。添加後，將混合物升溫至25℃，且然後在25℃下逐滴添加MeI (966 mg, 6.81 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌12小時。藉由添加H 2O (25 mL)淬滅反應混合物且然後用EtOAc (25 mL ×2)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由Combi Flash (PE中之0%至6% EtOAc)純化殘餘物，以獲得無色油狀4-(丙-1-炔-1-基)四氫-2H-哌喃(230 mg，產率：41%)。 步驟2： 製備 1- 甲基 -8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-2-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉 ( 化合物 51 )
將 Int-5(100 mg, 0.286 mmol)、4-(丙-1-炔-1-基)四氫-2H-哌喃(106 mg, 0.857 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(21 mg, 0.286 mmol)、LiCl (12 mg, 0.286 mmol)及KOAc (56 mg, 0.571 mmol)於DMF (4 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，且然後將混合物在100℃下在N 2氣氛下攪拌12小時。濃縮反應混合物且藉由prep-HPLC (0.225% FA作為添加劑)純化殘餘物，然後凍乾，以獲得黃色固體狀 化合物 51(13.5 mg，產率：13%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.60-1.68 (2H, m), 1.95-2.09 (2H, m), 2.65 (3H, s), 3.23-3.26 (1H, m), 3.47-3.57 (2H, m), 3.93 (3H, s), 3.95-4.03 (2H, m), 7.69 (1H, dd, J= 8.8, 1.6 Hz), 8.05 (1H, s), 8.07 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.36-8.43 (2H, m), 8.73 (1H, s), 11.61 (1H, brs)。 實例 30. 製備化合物 52 步驟1： 製備 3-(9- 甲基 -7H- 吡咯并 [2,3-c][2,6] 萘啶 -8- 基 ) 苯甲酸乙酯
將 Int-13(100 mg, 0.369 mmol)、 Int-18(139 mg, 0.738 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(27 mg, 0.037 mmol)、LiCl (16 mg, 0.37 mmol)及KOAc (72 mg, 0.74 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，且然後將混合物在105℃下在N 2氣氛下攪拌16小時。用H 2O (20 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (20 mL ×3)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱(PE中之0%至60% EtOAc)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀3-(9-甲基-7H-吡咯并[2,3-c][2,6]萘啶-8-基)苯甲酸乙酯(55 mg，產率：35%)。 步驟2： 製備 3-(9- 甲基 -7H- 吡咯并 [2,3-c][2,6] 萘啶 -8- 基 ) 苯甲酸 ( 化合物 52 )
向3-(9-甲基-7H-吡咯并[2,3-c][2,6]萘啶-8-基)苯甲酸乙酯(55 mg, 0.17 mmol)於THF (2 mL)、MeOH (2 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加LiOH.H 2O (70 mg, 1.7 mmol)。將混合物在25℃下攪拌1小時。濃縮反應混合物且將殘餘物用1N HCl水溶液酸化至pH = 5並過濾。用水(5 mL ×2)洗滌固體且乾燥，然後藉由prep-HPLC (0.225% FA作為添加劑)進一步純化且凍乾，以提供黃色固體狀 化合物 52(2.08 mg，產率：4%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ2.80 (3H, s), 7.68 (1H, t, J= 8.0 Hz), 7.92 (1H, d, J= 7.6 Hz), 8.00 (1H, d, J= 7.6 Hz), 8.06-8.10 (1H, m), 8.25 (1H, s), 8.65 (1H, d, J= 5.2 Hz), 9.03 (1H, s), 9.90 (1H, s), 12.63 (1H, brs)。
以下化合物係以與 化合物 52類似之方式合成。
化合物編號 結構 名稱 1H NMR (400 MHz)
95 3-(8-甲基-7H-吡咯并[2,3-c][2,6]萘啶-9-基)苯甲酸 DMSO- d 6； δ2.42 (3H, s), 7.67-7.73 (1H, m), 7.81 (1H, d, J= 7.6 Hz), 8.00-8.10 (3H, m), 8.51 (1H, d, J= 5.6 Hz), 8.97 (1H, s), 9.14 (1H, s), 12.51 (1H, brs)。
實例 31. 製備化合物 53
將 Int-19(120 mg, 0.443 mmol)、3-(丙-1-炔-1-基)吡啶(156 mg, 1.33 mmol)、DABCO (99 mg, 0.89 mmol)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(31 mg, 0.044 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物在微波照射下在145℃下在N 2氣氛下攪拌2小時。濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱(PE/EtOAc = 1/1)、然後藉由prep-TLC (DCM/MeOH = 10/1)純化殘餘物，然後藉由prep-HPLC (0.225% FA作為添加劑)進一步純化且凍乾，以提供黃色固體狀 化合物 53(1 mg，產率：1%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ2.74 (3H, s), 7.58 (1H, dd, J= 7.2, 4.4 Hz), 8.07-8.10 (1H, m), 8.28 (1H, d, J= 6.0 Hz), 8.62 (1H, dd, J= 4.8, 1.6 Hz), 8.72 (1H, d, J= 6.0 Hz), 8.90 (1H, d, J= 2.0 Hz), 9.13 (1H, s), 9.48 (1H, s), 12.66 (1H, brs)。 實例 32. 製備化合物 54 步驟1： 製備 4-(1- 甲基 -8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉 -2- 基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯
將 Int-5(1.00 g, 2.86 mmol)、 Int-20(1.91 g, 8.57 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(209 mg, 0.286 mmol)、KOAc (561 mg, 5.71 mmol)及LiCl (121 mg, 2.86 mmol)於DMF (20 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，且然後將混合物在105℃下在N 2氣氛下攪拌12小時。濃縮反應混合物且用H 2O (50 mL)稀釋殘餘物，然後用EtOAc (50 mL ×4)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由急速矽膠層析(EtOAc作為溶析劑)純化殘餘物，以提供黃色固體狀4-(1-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-2-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(650 mg，產率：51%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.40-1.45 (10H, m), 1.65-1.75 (2H, m), 1.77-1.87 (2H, m), 2.63 (3H, s), 3.09-3.21 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.07-4.11 (1H, m), 7.68 (1H, dd, J= 8.4, 1.6 Hz), 8.03-8.09 (2H, m), 8.34-8.41 (2H, m), 8.71 (1H, s), 11.56 (1H, brs)。 步驟2： 製備 1- 甲基 -8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-2-( 六氫吡啶 -4- 基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉
將4-(1-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-2-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(650 mg, 1.46 mmol)於DCM (12 mL)及TFA (12 mL)中之混合物在25℃下攪拌1小時。濃縮反應混合物且用H 2O (30 mL)稀釋殘餘物，然後用飽和NaHCO 3水溶液鹼化至pH = 8，過濾且乾燥，以獲得灰色固體狀1-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(六氫吡啶-4-基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉(290 mg，產率：58%)。 步驟3： 製備 2-(1-(2- 氟乙基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-1- 甲基 -8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉 ( 化合物 54 )
將1-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(六氫吡啶-4-基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉(75 mg, 0.22 mmol)、CH 2FCH 2CH 2CH 2Br (138 mg, 1.09 mmol)及K 2CO 3(90 mg, 0.65 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物在80℃下攪拌6小時。過濾反應混合物且濃縮濾液。藉由prep-HPLC (0.225% FA作為添加劑)純化殘餘物，然後凍乾，以提供黃色固體狀 化合物 54(15.7 mg，產率：16%，FA鹽)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.65-1.75 (2H, m), 1.90-2.08 (2H, m), 2.16-2.22 (2H, m), 2.62 (3H, s), 2.64-2.66 (1H, m), 2.70-2.74 (1H, m), 2.89-2.99 (1H, m), 3.00-3.10 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.50-4.54 (1H, m), 4.62-4.66 (1H, m), 7.67 (1H, dd, J= 8.4, 1.6 Hz), 8.04 (1H, s), 8.06 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.36 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.71 (1H, s), 11.55 (1H, brs)。
以下化合物係以與 化合物 54類似之方式合成。
化合物編號 結構 名稱 1H NMR (400 MHz)
55 2-(1-(2,2-二氟乙基)六氫吡啶-4-基)-1-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉 DMSO- d 6； δ1.65-1.75 (2H, m), 2.00-2.04 (2H, m), 2.21-2.45 (2H, m), 2.62 (3H, s), 2.69-2.88 (2H, m), 2.96-2.98 (1H, m), 3.05-3.08 (2H, m), 3.92 (3H, s), 6.01-6.39 (1H, m), 7.68 (1H, dd, J= 8.4, 1.6 Hz), 8.04 (1H, s), 8.06 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.36 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.71 (1H, s), 11.57 (1H, brs)。
56 2-甲基-1-(4-(1-甲基-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-2-基)六氫吡啶-1-基)丙-2-醇 DMSO- d 6； δ1.13 (6H, s), 1.60-1.68 (2H, m), 1.91-2.10 (2H, m), 2.24-2.29 (3H, m), 2.29-2.36 (1H, m), 2.61 (3H, s), 2.84-2.93 (1H, m), 3.07-3.12 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.07 (1H, s), 7.67 (1H, dd, J= 8.4, 1.6 Hz), 8.04 (1H, s), 8.06 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.36 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.70 (1H, s), 11.53 (1H, brs)。
實例 33. 製備化合物 57 步驟1： 製備 3- 氯異喹啉 -7- 甲酸甲酯
將7-溴-3-氯異喹啉(1.75 g, 7.22 mmol)、Pd(dppf)Cl 2.CH 2Cl 2(1.18 g, 1.44 mmol)及Et 3N (3.65 g, 36.1 mmol)於MeOH (50 mL)及DMF (10 mL)中之混合物脫氣並用CO吹掃三次，將混合物在70℃下在CO (50 psi)氣氛下攪拌20小時。反應混合物變成黃色懸浮液。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物。藉由急速矽膠層析(ISCO®；40 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，溶析劑為70 mL/min之7%~30%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物，以獲得白色固體狀3-氯異喹啉-7-甲酸甲酯(3.00 g，產率：94%)。 步驟2： 製備 3-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 ) 異喹啉 -7- 甲酸甲酯
在N 2氣氛下，向3-氯異喹啉-7-甲酸甲酯(1.10 g, 4.96 mmol)及BocNH 2(1.16 g, 9.93 mmol)於1,4-二㗁烷(30 mL)中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(454 mg, 0.496 mmol)、Xantphos (574 mg, 0.992 mmol)及Cs 2CO 3(4.85 g, 14.9 mmol)，將混合物在110℃下在N 2氣氛下攪拌16小時。反應混合物變成黃色懸浮液。濃縮反應混合物且用H 2O (40 mL)及EtOAc (40 mL)稀釋殘餘物。將沈澱過濾且乾燥，以獲得灰色固體狀3-((第三丁氧基羰基)胺基)異喹啉-7-甲酸甲酯(1.20 g，產率：80%)。 步驟3： 製備 3- 胺基異喹啉 -7- 甲酸甲酯
在0℃下向3-((第三丁氧基羰基)胺基)異喹啉-7-甲酸甲酯(1.20 g, 3.97 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加TFA (15 mL)，將混合物在25℃下攪拌12小時。反應混合物變成棕色溶液。濃縮反應混合物且用H 2O (50 mL)稀釋殘餘物，用飽和NaHCO 3水溶液鹼化至pH = 8，用DCM (50 mL ×5)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由急速矽膠層析(ISCO®；4 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，溶析劑為40 mL/min之45%~80%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀3-胺基異喹啉-7-甲酸甲酯(600 mg，產率：73%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ3.86 (3H, s), 6.40 (2H, brs), 6.62 (1H, s), 7.55 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.86 (1H, dd, J= 8.8, 1.6 Hz), 8.47-8.51 (1H, m), 8.99 (1H, s)。 步驟4： 製備 3- 胺基 -4- 碘異喹啉 -7- 甲酸甲酯
在0℃下向3-胺基異喹啉-7-甲酸甲酯(600 mg, 2.97 mmol)於DMF (8 mL)中之溶液中添加NIS (734 mg, 3.26 mmol)，將混合物在25℃下攪拌3小時，以獲得棕色溶液。將反應混合物逐滴添加至H 2O (30 mL)中。將沈澱過濾且乾燥，以獲得棕色固體狀3-胺基-4-碘異喹啉-7-甲酸甲酯(980 mg，粗製物)。 步驟5： 製備 1-(1-( 第三丁氧基羰基 ) 六氫吡啶 -4- 基 )-2-( 三氟甲基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉 -7- 甲酸甲酯
在N 2氣氛下，向3-胺基-4-碘異喹啉-7-甲酸甲酯(490 mg, 1.49 mmol)及 Int-21(497 mg, 1.79 mmol)於DMF (8 mL)中之溶液中添加Pd(PPh 3) 4(345 mg, 0.299 mmol)及Et 3N (453 mg, 4.48 mmol)，將混合物在130℃下在N 2氣氛下攪拌16小時，以獲得黑色懸浮液。冷卻至室溫後，濃縮反應混合物且藉由急速矽膠層析(ISCO®；20 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，溶析劑為40 mL/min之約30%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀1-(1-(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-7-甲酸甲酯(210 mg，產率：29%)。 步驟6： 製備 4-(7-( 羥基甲基 )-2-( 三氟甲基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉 -1- 基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯
在0℃下在N 2氣氛下，向1-(1-(第三丁氧基羰基)六氫吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-7-甲酸甲酯(370 mg, 0.775 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加DIBAL-H (2.3 mL, 2.32 mmol, 1M於甲苯中)，將混合物在0℃下在N 2氣氛下攪拌3小時，以獲得棕色溶液。用MeOH (2 mL)淬滅反應混合物且濃縮。用H 2O (60 mL)稀釋殘餘物，用EtOAc (60 mL ×2)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由急速矽膠層析(ISCO®；12 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，溶析劑為40 mL/min之約60%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀4-(7-(羥基甲基)-2-(三氟甲基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-1-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(220 mg，產率：59%)。 步驟7： 製備 4-(7- 甲醯基 -2-( 三氟甲基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉 -1- 基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯
向4-(7-(羥基甲基)-2-(三氟甲基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-1-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(220 mg, 0.489 mmol)於無水DCM (15 mL)中之溶液中添加MnO 2(340 mg, 3.92 mmol)，將混合物在45℃下攪拌16小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物且用DCM (10 mL ×3)洗滌固體。濃縮合併之有機層且將殘餘物溶解於DCM (15 mL)中，然後添加MnO 2(340 mg, 3.92 mmol)並將混合物在45℃下再攪拌20小時，以獲得黑色懸浮液。經由矽藻土墊過濾反應混合物且用DCM/MeOH (10 mL ×3, 10/1)洗滌固體。濃縮濾液，以獲得黃色固體狀4-(7-甲醯基-2-(三氟甲基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-1-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(155 mg，粗製物)。 步驟8： 製備 4-(7-( 㗁唑 -5- 基 )-2-( 三氟甲基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉 -1- 基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯
將4-(7-甲醯基-2-(三氟甲基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-1-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(155 mg，粗製物)、K 2CO 3(62 mg, 0.45 mmol)及TosMIC (81 mg, 0.42 mmol)於MeOH (8 mL)中之混合物在80℃下在N 2氣氛下攪拌2小時，以獲得黃色混合物。濃縮反應混合物，且然後用H 2O (40 mL)稀釋，用EtOAc (40 mL ×2)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由急速矽膠層析(ISCO®；4 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，溶析劑為30 mL/min之約40%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀4-(7-(㗁唑-5-基)-2-(三氟甲基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-1-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(90 mg，產率：38%經兩步)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.48 (9H, s), 1.68-2.19 (4H, m), 2.92-3.12 (2H, m), 3.29-3.31 (1H, m), 4.11-4.23 (2H, m), 7.84 (1H, s), 8.10-8.22 (1H, m), 8.42-8.53 (1H, m), 8.56 (1H, s), 8.60 (1H, d, J= 1.6 Hz), 9.19 (1H, s), 13.19 (1H, brs)。 步驟9： 製備 5-(1-( 六氫吡啶 -4- 基 )-2-( 三氟甲基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉 -7- 基 ) 㗁唑
在0℃下，向4-(7-(㗁唑-5-基)-2-(三氟甲基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-1-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(90 mg, 0.19 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (3 mL)，將混合物在20℃下攪拌3小時，以獲得淺黃色溶液。濃縮反應混合物，以獲得棕色固體狀5-(1-(六氫吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-7-基)㗁唑(100 mg，粗製物，TFA鹽)。 步驟10： 製備 5-(1-(1- 甲基六氫吡啶 -4- 基 )-2-( 三氟甲基 )-3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉 -7- 基 ) 㗁唑 ( 化合物 57 )
用DIPEA中和MeOH (8 mL)中之5-(1-(六氫吡啶-4-基)-2-(三氟甲基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-7-基)㗁唑(100 mg，粗製物，TFA鹽)，然後添加HCHO水溶液(130 mg, 1.60 mmol, 37%純度)及HOAc (36 mg, 0.60 mmol)且將混合物在20℃下攪拌1小時。將NaBH 3CN (38 mg, 0.60 mmol)添加至反應混合物中且在20℃下再攪拌1小時，以獲得棕色溶液。濃縮反應混合物且藉由prep-HPLC (0.05% NH 3H 2O + 10 mM NH 4HCO 3作為添加劑)純化殘餘物，然後凍乾，以獲得灰白色固體狀 化合物 57(25 mg，產率：32%經兩步)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.66-1.89 (2H, m), 2.03-2.16 (2H, m), 2.20-2.32 (4H, m), 2.52-2.58 (2H, m), 2.93-3.04 (2H, m), 7.86 (1H, s), 8.30 (1H, dd, J= 8.8, 1.6 Hz), 8.48-8.71 (3H, m), 9.17 (1H, s)。 實例 34. 製備化合物 58 步驟1： 製備 2- 溴 -4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯甲醛
將2-溴-4-碘苯甲醛(1.00 g, 3.22 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡唑(669 mg, 3.22 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(2.35 g, 3.22 mmol)及Na 2CO 3(1.02 g, 9.65 mmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，且然後將混合物在90℃下在N 2氣氛下攪拌1小時。濃縮反應混合物且藉由急速矽膠層析(PE/EtOAc = 3/1)純化殘餘物，以提供黃色固體狀2-溴-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醛(440 mg，產率：52%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ3.88 (3H, s), 7.74-7.79 (1H, m), 7.80-7.84 (1H, m), 8.02 (1H, s), 8.09 (1H,s), 8.41 (1H, s), 10.15 (1H, s)。 步驟2： 製備 4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-2-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 苯甲醛
將2-溴-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醛(440 mg, 1.66 mmol)、Bis-Pin (506 mg, 1.99 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(121 mg, 0.166 mmol)及KOAc (489 mg, 4.98 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，且然後將混合物在90℃下在N 2氣氛下攪拌14小時。濃縮反應混合物且藉由急速矽膠層析(DCM/MeOH= 10/1)純化殘餘物，以提供黃色油狀4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲醛(270 mg，產率：33%)。 步驟3： 製備 1- 環丁基 -4- 硝基 -1H- 咪唑
在20℃下向4-硝基-1H-咪唑(630 mg, 5.57 mmol)於無水DMF (10 mL)中之溶液中添加NaH (245 mg, 6.13 mmol，礦物油中之60%分散液)，反應混合物自白色懸浮液變成黃色溶液。然後將溴環丁烷(1.50 g, 11.1 mmol)添加至混合物中且將混合物在80℃下攪拌12小時。用飽和NH 4Cl水溶液(50 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (25 mL ×3)萃取。用鹽水(25 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由急速矽膠層析(EtOAc作為溶析劑)純化殘餘物，以提供黃色固體狀1-環丁基-4-硝基-1H-咪唑(360 mg，產率：39%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ1.91-2.06 (2H, m), 2.34-2.47 (2H, m), 2.56-2.67 (2H, m), 4.61-4.74 (1H, m), 7.48 (1H, d, J= 1.2 Hz), 7.84 (1H, d, J= 1.6 Hz)。 步驟4： 製備 2-(1- 環丁基 -4- 硝基 -1H- 咪唑 -5- 基 )-4-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯甲醛
將1-環丁基-4-硝基-1H-咪唑(220 mg, 1.32 mmol)、4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯甲醛(384 mg, 1.45 mmol)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(46 mg, 0.066 mmol)、CuI (301 mg, 1.58 mmol)、PivOH (40 mg, 0.40 mmol)及K 2CO 3(236 mg, 1.71 mmol)於DMA (4 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，且然後將混合物在130℃下在N 2氣氛下攪拌14小時。過濾反應混合物且濃縮濾液。藉由急速矽膠層析(DCM/MeOH = 10/1)純化殘餘物，以提供黃色固體狀2-(1-環丁基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醛(220 mg，產率：48%)。 步驟5： 製備 1- 環丁基 -8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 咪唑并 [4,5-c] 異喹啉 ( 化合物 58 )
將2-(1-環丁基-4-硝基-1H-咪唑-5-基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲醛(220 mg, 0.626 mmol)、Fe粉(140 mg, 2.50 mmol)及NH 4Cl (134 mg, 2.50 mmol)於EtOH (5 mL)及H 2O (5 mL)中之混合物在90℃下攪拌8小時。將反應混合物傾倒至EtOH (20 mL)中且過濾。濃縮濾液且用H 2O (20 mL)稀釋殘餘物，然後用EtOAc (20 mL×3)萃取。用鹽水 (30 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由prep-HPLC (0.225% FA作為添加劑)純化殘餘物，然後凍乾，以提供黃色固體狀 化合物 58(42 mg，產率：22%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ2.08-2.21 (2H, m), 2.56-2.68 (2H, m), 2.78-2.88 (2H, m), 4.03 (3H, s), 5.25-5.36 (1H, m), 7.67 (1H, dd, J= 8.4, 1.6 Hz), 7.79 (1H, s), 7.92 (1H, s), 8.09 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.19 (1H, s), 8.25 (1H, s), 9.06 (1H, s)。 實例 35. 製備化合物 59
向 Int-23(300 mg，粗製物)及 Int-22(416 mg, 1.53 mmol)於1,4-二㗁烷(6 mL)及H 2O (1.2 mL)中之溶液中添加Pd(dtbpf)Cl 2(100 mg, 0.153 mmol)及Na 2CO 3(270 mg, 2.55 mmol)，將混合物在100℃下在N 2氣氛下攪拌16小時，以獲得棕色懸浮液。濃縮反應混合物且藉由急速矽膠層析(ISCO®；12 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，溶析劑為30 mL/min之約68%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀 化合物 59(70 mg，產率：42%經兩步)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.59-1.75 (2H, m), 1.84-1.95 (2H, m), 2.99-3.13 (1H, m), 3.43-3.53 (2H, m), 3.77-3.88 (2H, m), 7.14-7.19 (1H, m), 7.51 (1H, t, J= 2.8 Hz), 7.81 (1H, dd, J= 8.4, 1.6 Hz), 8.20 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.53-8.62 (2H, m), 8.90 (1H, s), 12.07 (1H, brs)。 實例 36. 製備化合物 60
在0℃下向 化合物 59(50 mg, 0.14 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加NaH (28 mg, 0.70 mmol，礦物油中之60%分散液)，且將反應混合物在0℃下攪拌0.5小時。將MeI (197 mg, 1.39 mmol)添加至反應混合物中且在20℃下攪拌2小時，以獲得黃色溶液。在0℃下將反應混合物添加至0.3N HCl水溶液(20 mL)中且用飽和NaHCO 3水溶液鹼化至pH = 8，用DCM (20 mL ×2)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由急速矽膠層析(ISCO®；4 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，溶析劑為35 mL/min之約50%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物，且然後藉由prep-HPLC (0.225% FA作為添加劑)進一步純化，然後凍乾，以獲得黃色固體狀 化合物 60(9 mg，產率：17%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.59-1.76 (2H, m), 1.84-1.97 (2H, m), 2.97-3.15 (1H, m), 3.42-3.54 (2H, m), 3.75-3.88 (2H, m), 3.96 (3H, s), 7.17 (1H, d, J= 3.2 Hz), 7.56 (1H, d, J= 3.2 Hz), 7.82 (1H, dd, J= 8.4, 1.2 Hz), 8.22 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.54-8.61 (2H, m), 8.94 (1H, s)。 實例 37. 製備化合物 61 步驟1： 製備 4-((5- 溴噻唑 -2- 基 ) 乙炔基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯
將不純的5-溴-2-碘噻唑(300 mg)、4-乙炔基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(144 mg, 0.690 mmol)、CuI (26 mg, 0.14 mmol)、TEA (349 mg, 3.45 mmol)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(48 mg, 0.069 mmol)於THF (15 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，然後將混合物在40℃下在N 2氣氛下攪拌16小時。混合物變成黃色懸浮液。濃縮反應混合物以獲得殘餘物。藉由急速矽膠層析(ISCO®；4 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，溶析劑為30 mL/min之約6%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物，以獲得黃色油狀不純的4-((5-溴噻唑-2-基)乙炔基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(100 mg，含有雜質)。 步驟2： 製備 4-((5-(3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉 -8- 基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙炔基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯
在N 2氣氛下，向 Int-23(350 mg，粗製物)及4-((5-溴噻唑-2-基)乙炔基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(574 mg)於1,4-二㗁烷(6 mL)及H 2O (1.2 mL)中之溶液中添加Pd(dtbpf)Cl 2(78 mg, 0.12 mmol)及Na 2CO 3(315 mg, 2.97 mmol)，將混合物在100℃下在N 2氣氛下攪拌12小時，以獲得棕色懸浮液。濃縮反應混合物。藉由急速矽膠層析(ISCO®；12 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，溶析劑為40 mL/min之約48%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀4-((5-(3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-8-基)噻唑-2-基)乙炔基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(80 mg，產率：51%經兩步)。 步驟3： 製備 2-( 六氫吡啶 -4- 基乙炔基 )-5-(3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉 -8- 基 ) 噻唑
向4-((5-(3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-8-基)噻唑-2-基)乙炔基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(60 mg, 0.13 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TFA (2.16 g, 18.9 mmol)且將反應混合物在20℃下攪拌2小時，以獲得黃色溶液。濃縮反應混合物，以獲得黃色固體狀2-(六氫吡啶-4-基乙炔基)-5-(3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-8-基)噻唑(90 mg，粗製物，TFA鹽)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟4： 製備 2-((1- 甲基六氫吡啶 -4- 基 ) 乙炔基 )-5-(3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉 -8- 基 ) 噻唑 ( 化合物 61 )
將2-(六氫吡啶-4-基乙炔基)-5-(3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-8-基)噻唑(90 mg，粗製物，TFA鹽)於MeOH (3 mL)中之溶液用DIPEA中和至pH = 7，然後將37% HCHO水溶液(124 mg, 1.52 mmol)及HOAc (34 mg, 0.57 mmol)添加至反應混合物中且將反應混合物在20℃下攪拌0.5小時。將NaBH 3CN (36 mg, 0.57 mmol)添加至反應混合物中且在20℃下攪拌1.5小時，以獲得黃色溶液。濃縮反應混合物且藉由prep-HPLC (0.225% FA作為添加劑)純化殘餘物，然後凍乾，以獲得黃色固體狀 化合物 61(19 mg，產率：41%經兩步)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.60-1.75 (2H, m), 1.84-1.96 (2H, m), 2.03-2.21 (5H, m), 2.57-2.68 (2H, m), 2.70-2.88 (1H, m), 7.12-7.19 (1H, m), 7.51 (1H, t, J= 2.8 Hz), 7.81 (1H, dd, J= 8.4, 1.6 Hz), 8.19 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.54 (1H, s), 8.58 (1H, s), 8.90 (1H, s), 12.06 (1H, brs)。 實例 38. 製備化合物 62 步驟1： 製備 4-((5-(3- 甲基 -3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉 -8- 基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙炔基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯
在0℃下，向4-((5-(3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-8-基)噻唑-2-基)乙炔基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(165 mg, 0.359 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加NaH (58 mg, 1.4 mmol，礦物油中之60%分散液)，且將反應混合物在0℃下攪拌0.5小時。將MeI (511 mg, 3.60 mmol)添加至反應混合物中且將反應混合物在20℃下攪拌1.5小時，以獲得黃色溶液。在0℃下將反應混合物添加至0.2N HCl水溶液(30 mL)中，然後用飽和NaHCO 3水溶液鹼化至pH = 8且用DCM (40 mL)萃取。用H 2O (40 mL)洗滌有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由急速矽膠層析(ISCO®；4 g SepaFlash®二氧化矽急速管柱，溶析劑為40 mL/min之約50%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀4-((5-(3-甲基-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-8-基)噻唑-2-基)乙炔基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(55 mg，不純)。 步驟2： 製備 5-(3- 甲基 -3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉 -8- 基 )-2-( 六氫吡啶 -4- 基乙炔基 ) 噻唑
向4-((5-(3-甲基-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-8-基)噻唑-2-基)乙炔基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(55 mg，不純)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (3 mL)且將反應混合物在20℃下攪拌2小時，以獲得黃色溶液。濃縮反應混合物，以獲得黃色固體狀5-(3-甲基-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-8-基)-2-(六氫吡啶-4-基乙炔基)噻唑(80 mg，粗製物，TFA鹽)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。 步驟3： 製備 5-(3- 甲基 -3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉 -8- 基 )-2-((1- 甲基六氫吡啶 -4- 基 ) 乙炔基 ) 噻唑 ( 化合物 62 )
將5-(3-甲基-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-8-基)-2-(六氫吡啶-4-基乙炔基)噻唑(80 mg，粗製物，TFA鹽)於MeOH (2 mL)中之溶液用DIPEA中和至pH = 7。將37% HCHO水溶液(107 mg, 1.32 mmol)及HOAc (30 mg, 0.49 mmol)添加至反應混合物中且在20℃下攪拌0.5小時。將NaBH 3CN (31 mg, 0.49 mmol)添加至反應混合物中且在20℃下再攪拌1.5小時，以獲得黃色溶液。濃縮反應混合物且藉由prep-HPLC (0.05% NH 3H 2O + 10 mM NH 4HCO 3作為添加劑)純化殘餘物，然後藉由SFC (管柱：DAICEL CHIRALPAK IA (250 mm* 30 mm,10 um)；移動相：[0.1% NH 3H 2O EtOH]；B%：60%-60%)純化，藉由prep-HPLC (0.225% FA作為添加劑)進一步純化且凍乾，以獲得黃色固體狀 化合物 62(3 mg，產率：2%經三步)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.61-1.75 (2H, m), 1.86-1.96 (2H, m), 2.06-2.22 (5H, m), 2.56-2.65 (2H, m), 2.73-2.85 (1H, m), 3.96 (3H, s), 7.17 (1H, d, J= 3.2 Hz), 7.56 (1H, d, J= 3.2 Hz), 7.82 (1H, dd, J= 8.8, 2.0 Hz), 8.19-8.25 (1H, m), 8.54 (1H, s), 8.56-8.59 (1H, m), 8.94 (1H, s)。 實例 39. 製備化合物 63
將 Int-24(150 mg, 0.487 mmol)、 Int-22(133 mg, 0.490 mmol)、Pd(dtbpf)Cl 2(32 mg, 0.049 mmol)及Na 2CO 3(103 mg, 0.980 mmol)於1,4-二㗁烷(4 mL)及H 2O (0.4 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，且然後將混合物在90℃下在N 2氣氛下攪拌1小時。過濾反應混合物且濃縮濾液。藉由矽膠管柱(PE/EtOAc = 1/1)純化殘餘物，然後藉由prep-HPLC (0.225% FA作為添加劑)進一步純化且凍乾，以提供黃色固體狀 化合物 63(7.23 mg，產率：3%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ1.80-1.90 (2H, m), 1.93-2.03 (2H, m), 2.74 (3H, s), 2.89-3.03 (1H, m), 3.52-3.67 (2H, m), 3.93-4.04 (2H, m), 7.17 (1H, s), 7.69 (1H, dd, J= 8.4, 1.6 Hz), 8.09 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.14 (1H, s), 8.52 (1H, s), 8.86 (1H, s), 9.14 (1H, brs)。 實例 40. 製備化合物 64
將 Int-25(140 mg, 0.454 mmol)、 Int-22(148 mg, 0.545 mmol)、Pd(dtbpf)Cl 2(30 mg, 0.045 mmol)及Na 2CO 3(96 mg, 0.91 mmol)於1,4-二㗁烷(4 mL)及H 2O (0.4 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，然後將混合物在90℃下在N 2氣氛下攪拌1小時。濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱(EtOAc作為溶析劑)純化殘餘物，然後藉由prep-HPLC (0.225% FA作為添加劑)進一步純化且凍乾，以提供黃色固體狀 化合物 64(19.1 mg，產率：11%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.62-1.73 (2H, m), 1.87-1.95 (2H, m), 3.01-3.11 (1H, m), 3.30 (3H, s), 3.44-3.51 (2H, m), 3.79-3.85 (2H, m), 6.84 (1H, d, J= 0.8 Hz), 7.77 (1H, dd, J= 8.4, 1.6 Hz), 8.15 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.47 (1H, s), 8.53 (1H, s), 8.78 (1H, s), 11.88 (1H, brs)。 實例 41. 製備化合物 68 、化合物 69 及化合物 70 步驟1： 製備 6- 溴 -4-( 環丁基乙炔基 ) 異喹啉 -3- 胺
將 Int-1(1.00 g, 2.87 mmol)、 Int-26(523 mg, 3.44 mmol)、CuI (109 mg, 0.573 mmol)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(201 mg, 0.286 mmol)及TEA (1.45 g, 14.3 mmol)於THF (15 mL)中之溶液脫氣並用N 2吹掃3次，將TBAF (5.7 mL, 5.73 mmol, 1M於THF中)添加至反應混合物中且在70℃下攪拌1.1小時。濃縮反應混合物且藉由Combi Flash (DCM中之0%至10% MeOH)純化殘餘物，以獲得淺棕色固體狀6-溴-4-(環丁基乙炔基)異喹啉-3-胺(400 mg，產率：40%)。 步驟2： 製備 8- 溴 -2- 環丁基 -3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉
向6-溴-4-(環丁基乙炔基)異喹啉-3-胺(280 mg, 0.929 mmol)於NMP (5 mL)中之溶液中添加NaH (185 mg, 4.65 mmol，礦物油中之60%分散液)。將混合物在20℃下攪拌1小時，然後在100℃下攪拌12小時。藉由在0℃下添加水(20 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (20 mL ×3)萃取。用水(10 mL)及鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由Combi Flash (PE中之0%至100% EtOAc)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀8-溴-2-環丁基-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉(150 mg，產率：53%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ2.11-2.21 (2H, m), 2.47-2.60 (4H, m), 3.80-3.85 (1H, m), 6.67-6.75 (1H, m), 7.49-7.57 (1H, m), 7.89 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.32 (1H, s), 8.77-8.85 (1H, m), 10.80 (1H, s)。 步驟3： 製備 8-(5-(3-(( 第三丁基二甲基矽基 ) 氧基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-2- 環丁基 -3H- 吡咯并 [2,3-c] 異喹啉
將8-溴-2-環丁基-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉(120 mg, 0.398 mmol)、 Int-27(513 mg, 1.59 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(29 mg, 0.040 mmol)及Na 2CO 3(84 mg, 0.80 mmol)於二㗁烷(3 mL)及H 2O (0.6 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，且然後將混合物在100℃下在N 2氣氛下攪拌1小時。濃縮反應混合物且藉由Combi Flash (PE中之0%至100% EtOAc)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀8-(5-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-2-環丁基-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉(130 mg，產率：55%)。 步驟4： 製備 化合物 68 、化合物 69 及 化合物 70
在20℃下，向8-(5-(3-((第三丁基二甲基矽基)氧基)吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-2-環丁基-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉(120 mg, 0.240 mmol)於無水MeOH (2 mL)中之溶液中添加6N HCl水溶液(2 mL)。將混合物在20℃下攪拌1小時。濃縮反應混合物且將殘餘物用2N NaOH水溶液鹼化至pH = 8，然後用DCM (20 mL ×3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由prep-HPLC (0.225% FA作為添加劑)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀 化合物 68(30 mg)。將其提交用於SFC分離(SFC條件：Daicel Chiralpak IE (250 mm × 30 mm, 10 um)；移動相：[EtOH中之0.1% NH 3H 2O])，然後凍乾，以獲得黃色固體狀 化合物 69(14.47 mg，產率：15%, ee= 100%)及黃色固體狀 化合物 70(14.03 mg，產率：14%, ee= 100%)。
化合物 69 ： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.85-2.01 (2H, m), 2.01-2.16 (2H, m), 2.31-2.40 (4H, m), 3.20-3.30 (1H, m), 3.41-3.52 (2H, m), 3.50-3.60 (1H, m), 3.65-3.82 (1H, m), 4.45-4.50 (1H, m), 4.92-5.14 (1H, m), 6.99 (1H, s), 7.26 (1H, t, J= 2.0 Hz), 7.81 (1H, dd, J= 8.8, 2.0 Hz), 7.98 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.17 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.33 (1H, d, J= 2.0 Hz), 8.54 (1H, s), 8.83 (1H, s), 11.87 (1H, brs)。
化合物 70 ： 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.86-2.00 (2H, m), 2.00-2.12 (2H, m), 2.31-2.40 (4H, m), 3.20-3.30 (1H, m), 3.41-3.52 (2H, m), 3.50-3.60 (1H, m), 3.65-3.82 (1H, m), 4.45-4.50 (1H, m), 4.92-5.14 (1H, m), 6.99 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.26 (1H, t, J= 2.0 Hz), 7.81 (1H, dd, J= 8.4, 1.6 Hz), 7.98 (1H, s), 8.17 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.33 (1H, s), 8.54 (1H, s), 8.83 (1H, s), 11.87 (1H, s)。 實例 42. 製備化合物 71 製備化合物 39-3
在20℃下，向化合物 39-1(500 mg, 5.87 mmol)於甲苯(5 mL)中之混合物中添加化合物 39-2(671 mg, 5.87 mmol)於甲苯(5 mL)中之溶液，然後將混合物在20℃下攪拌3小時。濃縮反應混合物且將殘餘物添加至藉由使Na (410 mg, 17.83 mmol)與n-BuOH (10 mL)反應製備之丁醇鈉於n-BuOH中之溶液中，並將反應混合物在120℃下攪拌5小時。用異丙醇(20 mL)淬滅反應混合物且濃縮。藉由矽膠管柱(DCM/MeOH = 10/1)純化殘餘物，以提供黑棕色油狀化合物 39-3(600 mg，產率：56%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ1.31-1.46 (2H, m), 1.47-1.62 (2H, m), 2.13-2.27 (1H, m), 3.34-3.41 (2H, m), 3.83 (2H, d, J= 7.2 Hz), 3.95-4.05 (2H, m), 5.56 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.29 (1H, d, J= 2.0 Hz)。 製備化合物 39-4
在20℃下向化合物 39-3(500 mg, 2.76 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加NBS (540 mg, 3.03 mmol)，然後在20℃下攪拌1小時。濃縮反應混合物且用H 2O (20 mL)稀釋殘餘物，然後用EtOAc (40 mL×3)萃取。用鹽水(40 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱(EtOAc作為溶析劑)純化殘餘物，以提供紅色固體狀化合物 39-4(440 mg，產率：51%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.15-1.29 (2H, m), 1.35-1.40 (2H, m), 1.93-2.06 (1H, m), 3.16-3.26 (2H, m), 3.69-3.89 (4H, m), 5.35 (2H, brs), 7.14 (1H, s)。 製備化合物 39-6
將化合物 39-5(800 mg, 3.29 mmol)、Bis-Pin (1.25 g, 4.94 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(241 mg, 0.330 mmol)及KOAc (969 mg, 9.87 mmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，然後將混合物在90℃下在N 2氣氛下攪拌16小時。過濾反應混合物且濃縮濾液。藉由矽膠管柱(PE/EtOAc = 2/1)純化殘餘物，以提供白色固體狀化合物 39-6(890 mg，產率：92%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ1.42 (12H, s), 3.97 (3H, s), 7.91 (1H, d, J= 7.6 Hz), 8.24 (1H, dd, J= 7.6, 1.6 Hz), 8.57 (1H, d, J= 1.6 Hz), 10.52 (1H, s)。 製備化合物 39-7
將化合物 39-6(250 mg, 0.862 mmol)、化合物 39-4(224 mg, 0.862 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(63 mg, 0.086 mmol)、Na 2CO 3(274 mg, 2.59 mmol)於1,4-二㗁烷(4 mL)及H 2O (0.4 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，然後將混合物在90℃下在N 2氣氛下攪拌16小時。濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱(EtOAc作為溶析劑)純化殘餘物，以提供黃色固體狀化合物 39-7(150 mg，產率：54%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ1.46-1.57 (4H, m), 2.34-2.46 (1H, m), 3.32-3.43 (2H, m), 3.90-4.00 (2H, m), 4.03 (3H, s), 4.55 (2H, d, J= 7.2 Hz), 8.24 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.39-8.48 (2H, m), 8.85 (1H, d, J= 1.2 Hz), 9.14 (1H, s)。 製備 化合物 71
向化合物 39-7(150 mg, 0.461 mmol)於THF (1.6 mL)、MeOH (1.6 mL)及H 2O (0.8 mL)中之溶液中添加NaOH (74 mg, 1.8 mmol)，將反應混合物在20℃下攪拌2小時。將反應混合物用FA酸化至pH = 3且過濾。用水(1 mL ×3)洗滌粗產物，然後用MeOH (3 mL)研磨且凍乾，以提供白色固體狀 化合物 71(21.08 mg，產率：15%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.24-1.45 (4H, m), 2.20-2.32 (1H, m), 3.22-3.27 (2H, m), 3.75-3.85 (2H, m), 4.49 (2H, d, J= 7.2 Hz), 8.37 (1H, dd, J= 8.8, 1.6 Hz), 8.46 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.70 (1H, s), 8.92 (1H, d, J= 1.2 Hz), 9.37 (1H, s)。 實例 43. 製備化合物 72 製備化合物 40-3
將化合物 40-1(3.00 g, 13.6 mmol)、化合物 40-2(3.42 g, 16.3 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(993 mg, 1.36 mmol)及Na 2CO 3(2.88 g, 27.1 mmol)於1,4-二㗁烷(30 mL)及H 2O (3 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，且然後將混合物在90℃下在N 2氣氛下攪拌16小時。濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱(PE中之0%至10% EtOAc)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀化合物 40-3(2.20 g，產率：72%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ2.42-2.49 (2H, m), 3.76-3.83 (5H, m), 4.17-4.22 (2H, m), 6.24-6.26 (1H, m), 7.37 (1H, s), 8.22 (1H, s)。 製備化合物 40-4
向化合物 40-3(2.20 g, 9.81 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中添加Pd/C (300 mg, 10%純度)。將混合物脫氣並用H 2吹掃3次，且然後將混合物在20℃下在H 2氣氛(15 Psi)下攪拌16小時。過濾反應混合物且用THF (10 mL ×3)洗滌固體，濃縮濾液，以獲得黃色固體狀化合物 40-4(2.20 g，產率：99%)。 製備化合物 40-5
向化合物 40-4(2.20 g, 9.72 mmol)於THF (10 mL)及CH 3OH (10 mL)中之溶液中添加LiOH.H 2O (4.08 g, 97.2 mmol)及H 2O (5 mL)。將混合物在25℃下攪拌3小時。濃縮反應混合物且將殘餘物用1N HCl水溶液酸化至pH = 5並過濾。用水(5 mL ×2)洗滌固體且乾燥，以獲得黃色固體狀化合物 40-5(1.85 g，產率：90%)。 製備化合物 40-6
向化合物 40-5(850 mg, 4.00 mmol)於甲苯(25 mL)中之溶液中添加TEA (1.22 g, 12.0 mmol)及DPPA (3.31 g, 12.0 mmol)。將混合物在20℃下攪拌1小時。然後將Boc 2O (3.50 g, 16.0 mmol)及t-BuOH (25 mL)添加至混合物中且在85℃下攪拌15小時。濃縮反應混合物且用H 2O (50 mL)稀釋殘餘物並用EtOAc (80 mL ×3)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱(PE中之0%至11% EtOAc)純化殘餘物，以獲得黃色油狀化合物 40-6(700 mg，產率：62%)。 製備化合物 40-7
在0℃下，向化合物 40-6(200 mg, 0.705 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加NBS (126 mg, 0.705 mmol)。將混合物在20℃下攪拌16小時。將反應混合物傾倒至水(20 mL)中且過濾。用水(10 mL ×2)洗滌固體且乾燥。藉由矽膠管柱(PE中之0%至5% EtOAc)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀化合物 40-7(200 mg，產率：78%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.45 (9H, s), 1.53-1.62 (2H, m), 1.79-1.88 (2H, m), 2.94-3.06 (1H, m), 3.36-3.46 (2H, m), 3.84-3.95 (2H, m), 6.91 (1H, s), 8.73 (1H, brs)。 製備化合物 72
將化合物 40-7(200 mg, 0.552 mmol)、化合物 40-8(207 mg, 0.662 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(40 mg, 0.055 mmol)及Na 2CO 3(117 mg, 1.10 mmol)於二㗁烷(8 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，且然後將混合物在90℃下在N 2氣氛下攪拌16小時。將反應混合物懸浮於CH 3OH (20 mL)中且過濾。濃縮濾液且藉由prep-HPLC (0.225% FA作為添加劑)純化殘餘物，然後凍乾，以提供黃色固體狀 化合物 72(27.91 mg，產率：14%)
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.73-1.87 (2H, m), 1.99-2.11 (2H, m), 3.25-3.28 (1H, m), 3.49-3.57 (2H, m), 3.92 (3H, s), 3.96-4.03 (2H, m), 7.48 (1H, s), 7.92 (1H, dd, J= 8.4, 1.6 Hz), 8.13-8.26 (3H, m), 8.50 (1H, s), 9.16 (1H, s)。
以下化合物係以與 化合物 72類似之方式合成。
化合物編號 結構 名稱 1H NMR (400 MHz)
73 5-(2-(四氫-2H-哌喃-4-基)噻吩并[3,2-c]異喹啉-8-基)㗁唑 DMSO- d 6； δ1.73-1.85 (2H, m), 1.99-2.09 (2H, m), 3.27-3.31 (1H, m), 3.45-3.58 (2H, m), 3.91-4.05 (2H, m), 7.53 (1H, s), 8.04 (1H, dd, J= 8.4, 1.2 Hz), 8.09 (1H, s), 8.27-8.40 (2H, m), 8.62 (1H, s), 9.25 (1H, s)。
74 8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,2-二氫呋喃并[2,3-c]異喹啉 DMSO- d 6； δ3.51 (2H, t, J= 8.8 Hz), 3.91 (3H, s), 4.73 (2H, t, J= 8.8 Hz), 7.65 (1H, dd, J= 8.8, 1.6 Hz), 7.83 (1H, s), 8.01 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.10 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.76 (1H, s)。
75 8-(噻唑-5-基)-1,2-二氫呋喃并[2,3-c]異喹啉 DMSO- d 6； δ3.56 (2H, t, J= 8.8 Hz), 4.76 (2H, t, J= 8.8 Hz), 7.77 (1H, dd, J= 8.4, 1.6 Hz), 7.94 (1H, s), 8.12 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.59 (1H, s), 8.87 (1H, s), 9.22 (1H, s)。
76 8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)呋喃并[2,3-c]異喹啉 DMSO- d 6； δ3.94 (3H, s), 7.61 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.90 (1H, dd, J= 8.8, 1.6 Hz), 8.13-8.20 (2H, m), 8.23 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.43 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.97 (1H, s)。
78 2-(四氫-2H-哌喃-4-基)-8-(噻唑-5-基)噻吩并[3,2-c]異喹啉 DMSO- d 6； δ1.74-1.87 (2H, m), 2.00-2.09 (2H, m), 3.27-3.30 (1H, m), 3.48-3.57 (2H, m), 3.95-4.04 (2H, m), 7.53 (1H, s), 8.03 (1H, dd, J= 8.4, 1.6 Hz), 8.25-8.36 (2H, m), 8.68 (1H, s), 9.24-9.27 (2H, m)。
79 8-(2-甲基噻唑-5-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)噻吩并[3,2-c]異喹啉 DMSO- d 6； δ1.73-1.87 (2H, m), 1.99-2.10 (2H, m), 2.75 (3H, s), 3.27-3.30 (1H, m), 3.46-3.58 (2H, m), 3.95-4.05 (2H, m), 7.52 (1H, s), 7.96 (1H, dd, J= 8.4, 1.6 Hz), 8.20 (1H, s), 8.28 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.41 (1H, s), 9.23 (1H, s)。
86 2-(1-(環丙基甲基)六氫吡啶-4-基)-8-(噻唑-5-基)噻唑并[5,4-c]異喹啉 CD 3OD； δ0.01- 0.05 (2H, m), 0.33-0.44 (2H, m), 0.69-0.81 (1H, m), 1.80-1.96 (2H, m), 2.05-2.15 (4H, m), 2.17 (2H, d, J= 6.4 Hz), 3.03-3.08 (2H, m), 3.11-3.12 (1H, m), 7.88 (1H, dd, J= 8.4, 2.0 Hz), 8.08 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.28 (1H, s), 8.64 (1H, s), 8.91 (1H, s), 8.96 (1H, s)。
實例 44. 製備化合物 77 流程： 製備化合物 43-2
在0℃下，向化合物 43-1(300 mg, 1.34 mmol)於濃H 2SO 4(5 mL)中之溶液中添加KNO 3(136 mg, 1.34 mmol)。將混合物在20℃下攪拌16小時。將反應混合物傾倒至冰水(30 mL)中且過濾。用水(10 mL ×2)洗滌固體且乾燥。用CH 3OH (5 mL)研磨粗產物，以獲得黃色固體狀化合物 43-2(220 mg，產率：61%)。 製備化合物 43-3
向化合物 43-2(220 mg, 0.821 mmol)於EtOH (4 mL)及H 2O (4 mL)中之溶液中添加Fe粉(183 mg, 3.28 mmol)及NH 4Cl (176 mg, 3.28 mmol)。將混合物在75℃下攪拌1小時。將反應混合物懸浮於CH 3OH (20 mL)中且過濾。濃縮濾液，以獲得黃色固體狀化合物 43-3(180 mg，產率：92%)。 製備化合物 43-4
向化合物 43-3(180 mg, 0.756 mmol)於三甲氧基甲烷(4.59 g, 43.2 mmol)中之溶液中添加10N HCl水溶液(0.15 mL)。將混合物在15℃下攪拌16小時。濃縮反應混合物且將殘餘物用飽和Na 2CO 3水溶液鹼化至pH = 10，然後用EtOAc (15 mL ×3)萃取。用鹽水(15 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由矽膠管柱(DCM中之0%至5% CH 3OH)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀化合物 43-4(120 mg，產率：64%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ7.77 (1H, dd, J= 8.8, 2.0 Hz), 8.22 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.47 (1H, s), 8.58 (1H, s), 9.11 (1H, s), 13.49 (1H, brs)。 製備化合物 77
將化合物 43-4(100 mg, 0.403 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)噻唑(102 mg, 0.483 mmol)、Pd(dtbpf)Cl 2(26 mg, 0.040 mmol)及Na 2CO 3(85 mg, 0.81 mmol)於1,4-二㗁烷(4 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，且然後將混合物在90℃下在N 2氣氛下攪拌16小時。濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱(DCM中之0%至5% CH 3OH)純化殘餘物，然後藉由prep-HPLC (0.225% FA作為添加劑)進一步純化且凍乾，以提供白色固體狀 化合物 77(15.07 mg，產率：13%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ7.97-8.09 (1H, m), 8.32 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.46 (1H, s), 8.50-8.70 (2H, m), 9.09 (1H, s), 9.24 (1H, s), 13.50 (1H, brs)。 實例 45. 製備化合物 80 製備化合物 46-2
在0℃下，向化合物 46-1(500 mg, 1.43 mmol)於THF (12 mL)中之溶液中添加AcCl (123 mg, 1.57 mmol)及TEA (159 mg, 1.57 mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌3小時且在40℃下在N 2氣氛下加熱16小時。用H 2O (40 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (40 mL ×3)萃取。用H 2O (15 mL)及鹽水(15 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱(PE/ EtOAc = 1/1)純化殘餘物，以提供黃色固體狀化合物 46-2(130 mg，產率：20%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ2.06 (3H, s), 3.93 (3H, s), 7.97 (1H, dd, J= 8.4, 1.6 Hz), 8.05-8.10 (2H, m), 8.12 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.44 (1H, s), 9.06 (1H, s)。 製備 化合物 80
將化合物 46-2(100 mg, 0.255 mmol)及勞氏試劑(Lawesson's reagent) (103 mg, 0.255 mmol)於甲苯(6 mL)及1,4-二㗁烷(6 mL)中之混合物在90℃下在N 2氣氛下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至25℃且用飽和NaHCO 3水溶液鹼化至pH = 8，然後用H 2O (30 mL)稀釋並用EtOAc (30 mL ×3)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由prep-HPLC (0.225% FA作為添加劑)純化殘餘物且凍乾，以提供黃色固體狀 化合物 80(2.41 mg，產率：3%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ2.92 (3H, s), 3.92 (3H, s), 7.98 (1H, dd, J= 8.8, 1.6 Hz), 8.20 (1H, s), 8.22-8.28 (2H, m), 8.50 (1H, s), 9.22 (1H, s)。
以下化合物係以與 化合物 80類似之方式合成。
化合物編號 結構 名稱 1H NMR (400 MHz)
81 8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(四氫-2H-哌喃-4-基)噻唑并[4,5-c]異喹啉 DMSO- d 6； δ1.83-1.95 (2H, m), 2.10-2.15 (2H, m), 3.52-3.60 (3H, m), 3.92 (3H, s), 3.95-4.05 (2H, m), 8.00 (1H, dd, J= 8.4, 1.6 Hz), 8.22 (1H, s), 8.26-8.31 (2H, m), 8.52 (1H, s), 9.26 (1H, s)
實例 46. 製備化合物 82 步驟1： 製備 N-(4- 碘 -6-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 異喹啉 -3- 基 ) 四氫 -2H- 哌喃 -4- 甲醯胺
將 Int-5(500 mg, 1.43 mmol)、四氫-2H-哌喃-4-甲酸(223 mg, 1.71 mmol)、T 3P (2.73 g, 4.28 mmol, 50%於EtOAc中)於吡啶(10 mL)中之混合物在90℃下攪拌12小時。用飽和Na 2CO 3水溶液(25 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (25 mL ×3)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由Combi Flash (PE中之0%至100% EtOAc)純化殘餘物，以獲得棕色固體狀N-(4-碘-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)異喹啉-3-基)四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺(660 mg，產率：84%)。 步驟2： 製備 8-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-2-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 基 ) 㗁唑并 [4,5-c] 異喹啉 ( 化合物 82 )
將N-(4-碘-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)異喹啉-3-基)四氫-2H-哌喃-4-甲醯胺(660 mg, 1.20 mmol)、CuI (12 mg, 0.06 mmol)、Cs 2CO 3(781 mg, 2.40 mmol)及1,10-啡啉(22 mg, 0.12 mmol)於DMSO (20 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，然後將混合物在110℃下在N 2氣氛下攪拌12小時。用H 2O (25 mL)稀釋反應混合物且用DCM (25 mL ×3)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由prep-HPLC (0.05% HCl作為添加劑)純化殘餘物且凍乾，以獲得黃色固體狀 化合物 82(23.92 mg，產率：6%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.90-2.05 (2H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 3.40-3.50 (1H, m), 3.55-3.60 (2H, m), 3.93 (3H, s), 3.95-4.05 (2H, m), 7.98 (1H, dd, J= 8.8, 1.6 Hz), 8.21 (1H, s), 8.30 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.34 (1H, s), 8.53 (1H, s), 9.17 (1H, s)。 實例 47. 製備化合物 83 製備化合物 49-2
向化合物 49-1(5.00 g, 38.7 mmol)於MeOH (25 mL)中之溶液中添加MeONa (697 mg, 3.87 mmol)且在20℃下攪拌12小時。用乾冰淬滅反應混合物且濃縮。用H 2O (50 mL)稀釋殘餘物且用DCM (100 mL ×3)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，以獲得黃色膠狀化合物 49-2(2.90 g，產率：46%)。 製備化合物 49-3
向(3-溴苯基)甲胺(1.70 g, 9.14 mmol)於MeOH (20 mL)中之溶液中添加化合物 49-2(2.95 g, 18.3 mmol)。將混合物在20℃下攪拌6小時。濃縮反應混合物，以獲得黃色油狀化合物 49-3(2.50 g，粗製物)。 製備化合物 49-4
將化合物 49-3(2.50 g, 7.93 mmol)於濃H 2SO 4(10 mL)中之溶液在50℃下攪拌2小時。在10℃下用H 2O (50 mL)淬滅反應混合物且用2N NaOH水溶液鹼化至pH = 10，並用EtOAc (100 mL ×3)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由Combi Flash (PE中之0至100% EtOAc)純化殘餘物，以獲得棕色固體狀化合物 49-4(480 mg，產率：27%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ6.09 (2H, brs), 6.61 (1H, s), 7.46-7.56 (2H, m), 8.05 (1H, s), 8.80 (1H, s)。 製備化合物 49-6
將化合物 49-4(480 mg, 2.15 mmol)、化合物 49-5(2.94 g, 15.1 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(158 mg, 0.215 mmol)及Na 2CO 3(456 mg, 4.30 mmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，然後將混合物在90℃下在N 2氣氛下攪拌12小時。用H 2O (25 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (50 mL ×3)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由Combi Flash (PE中之0至40% EtOAc)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀化合物 49-6(210 mg，產率：46%)。 製備化合物 49-7
向化合物 49-6(200 mg, 0.947 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加NIS (235 mg, 1.04 mmol)且在20℃下攪拌12小時。濃縮反應混合物且用H 2O (25 mL)稀釋殘餘物並用EtOAc (50 mL ×3)萃取。用鹽水(25 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由Combi Flash (PE中之0至100% EtOAc)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀化合物 49-7(280 mg，產率：88%)。 製備化合物 49-9
將化合物 49-7(230 mg, 0.683 mmol)、化合物 49-8(514 mg, 2.73 mmol)、(t-Bu 3P) 2Pd (70 mg, 0.14 mmol)及ZnF 2(212 mg, 2.05 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，然後將混合物在80℃下在N 2氣氛下攪拌2小時。濃縮反應混合物且用H 2O (25 mL)稀釋殘餘物並用EtOAc (25 mL ×3)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由Combi Flash (PE中之0至30% EtOAc)純化殘餘物，以獲得黃色膠狀化合物 49-9(70 mg，產率：25%)。 製備 化合物 83
將化合物 49-4(70 mg, 0.25 mmol)於HOAc (4 mL)中之混合物在90℃下攪拌2小時。濃縮反應混合物且藉由prep-HPLC (0.225% FA作為添加劑)純化殘餘物，然後凍乾，以獲得灰白色固體狀 化合物 83(4.48 mg，產率：7%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ3.88 (2H, s), 7.78-7.84 (2H, m), 8.06 (1H, dd, J= 8.8, 1.6 Hz), 8.37 (1H, s), 8.53 (1H, s), 9.07 (1H, s), 11.12 (1H, brs)。
以下化合物係以與 化合物 83類似之方式合成。
化合物編號 結構 名稱 1H NMR (400 MHz)
84 7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-2-酮 DMSO- d 6； δ3.85 (2H, s), 3.91 (3H, s), 7.71 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.96 (1H, dd, J= 8.8, 2.0 Hz), 8.01 (1H, s), 8.20 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.92 (1H, s), 11.00 (1H, brs)。
85 8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3-二氫-2H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-2-酮 DMSO- d 6； δ3.83 (2H, s), 3.91 (3H, s), 7.67 (1H, dd, J= 8.8, 1.6 Hz), 7.84 (1H, s), 8.00 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.08 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8.88 (1H, s), 10.96 (1H, brs)。
實例 48. 製備化合物 87 製備化合物 53-3
將化合物 53-1(2.50 g, 7.16 mmol)、化合物 53-2(1.80 g, 8.60 mmol)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(503 mg,0.716 mmol)、CuI (273 mg, 1.43 mmol)及Et 3N (3.62 g, 35.8 mmol)於DMSO (40 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，然後將混合物在20℃下在N 2氣氛下攪拌16小時。用H 2O (50 mL)稀釋殘餘物且用EtOAc (100 mL ×3)萃取。用鹽水(150 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由Combi Flash (PE中之0-30% EtOAc)純化殘餘物，以獲得黃色油狀化合物 53-3(800 mg，產率：26%)。 製備化合物 53-4
向化合物 53-3(800 mg, 1.86 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液中添加t-BuOK (835 mg, 7.44 mmol)。將混合物在80℃下攪拌2小時。用H 2O (50 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (50 mL ×3)萃取。用鹽水(50 mL ×3)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由Combi Flash (PE中之0-30% EtOAc)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀化合物 53-4(560 mg，產率：70%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.43 (9H, s), 1.56-1.68 (2H, m), 2.00-2.07 (2H, m), 2.50-2.55 (1H, m), 2.98-3.05 (2H, m), 4.04-4.13 (2H, m), 6.87 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.59 (1H, dd, J= 8.8, 2.0 Hz), 8.06 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.47 (1H, d, J= 2.0 Hz), 8.83 (1H, s), 11.98 (1H, brs)。 製備化合物 53-6
將化合物 53-4(200 mg, 0.465 mmol)、化合物 53-5(145 mg, 0.698 mmol)、Pd(dtbpf)Cl 2(31 mg, 0.046 mmol)及Na 2CO 3(99 mg, 0.93 mmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，然後將混合物在90℃下在N 2氣氛下攪拌16小時。用H 2O (20 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (25 mL ×3)萃取。用鹽水(25 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由Combi Flash (PE中之0-100% EtOAc)純化殘餘物，以獲得黃色油狀化合物 53-6(50 mg，產率：25%)。 製備化合物 53-7
將化合物 53-6(50 mg, 0.12 mmol)於DCM (2 mL)及TFA (1 mL)中之溶液在25℃下攪拌1小時。濃縮反應混合物，以獲得黃色膠狀化合物 7(40 mg，粗製物，TFA鹽)。 製備 化合物 87
向化合物 53-7(40 mg, 0.12 mmol，TFA鹽)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加DIPEA (16 mg, 0.12 mmol)且在25℃下攪拌5分鐘，然後添加HOAc (8 mg, 0.1 mmol)，並將反應混合物在25℃下攪拌10分鐘。將異丁醛(26 mg, 0.36 mmol)添加至反應混合物中且攪拌0.5小時。添加NaBH 3CN (38 mg, 0.60 mmol)且在25℃下攪拌15分鐘。用NH 4Cl (0.5 mL)淬滅反應混合物且濃縮。藉由prep-HPLC (0.225% FA作為添加劑)純化殘餘物且凍乾，以獲得黃色固體狀 化合物 87(9.48 mg，產率：20%，FA鹽)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ0.90 (6H, d, J= 6.4 Hz), 1.76-1.90 (3H, m), 2.03-2.23 (6H, m), 2.77-2.87 (1H, m), 2.97-3.08 (2H, m), 3.84 (3H, s), 6.89 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.60 (1H, dd, J= 8.4, 0.8 Hz), 7.81 (1H, s), 8.08-8.22 (2H, m), 8.29 (1H, s), 8.82 (1H, s)。
以下化合物係以與 化合物 87類似之方式合成。
化合物編號 結構 名稱 1H NMR (400 MHz)
88 5-(2-(1-異丁基六氫吡啶-4-基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉-8-基)噻唑 DMSO- d 6； δ0.89 (6H, d, J= 6.8 Hz), 1.70-1.89 (3H, m), 1.99-2.14 (6H, m), 2.74-2.86 (1H, m), 2.93-3.00 (2H, m), 6.93 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.80 (1H, dd, J= 8.4, 1.6 Hz), 8.12-8.19 (1H, m), 8.52 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.81 (1H, s), 9.19 (1H, s), 11.89 (1H, brs)。
89 2-(1-異丁基六氫吡啶-4-基)-8-(1H-吡唑-4-基)-3H-吡咯并[2,3-c]異喹啉 DMSO- d 6； δ0.92 (6H, d, J= 6.8 Hz), 1.76-1.93 (3H, m), 2.05-2.25 (6H, m), 2.77-2.90 (1H, m), 2.99-3.10 (2H, m), 6.84 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.75 (1H, dd, J= 8.4, 1.2 Hz), 8.05 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.32 (2H, s), 8.44 (1H, s), 8.74 (1H, s), 11.78 (1H, brs)。
式 (II) 之中間體
下文流程圖解說明中間體之製備。 流程 1.合成1-異丁基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(中間體1) 步驟 1. 合成 5- 溴 -1- 異丁基吡啶 -2(1H)- 酮
將5-溴吡啶-2(1H)-酮(1.00 g, 5.75 mmol)、Int-1b (1.27 g, 6.90 mmol)、TBAB (185 mg, 0.574 mmol)及K 2CO 3(3.97 g, 28.7 mmol)於DMF (20 mL)及H 2O (2 mL)中之混合物在70℃下攪拌18小時。用H 2O (30 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (40 mL×3)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由急速矽膠管柱(PE/EtOAc = 2/1)純化殘餘物，以提供黃色油狀化合物3 (580 mg，產率：44%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ0.96 (6H, d, J= 6.4 Hz), 2.08-2.25 (1H, m), 3.72 (2H, d, J= 7.6 Hz), 6.32-6.60 (1H, m), 7.31-7.38 (2H, m)。 步驟 2. 合成 1- 異丁基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮
將5-溴-1-異丁基吡啶-2(1H)-酮(530 mg, 2.30 mmol)、Bis-Pin (701 mg, 2.76 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(168 mg, 0.230 mmol)及KOAc (678 mg, 6.91 mmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，然後將混合物在90℃下在N 2氣氛下攪拌2小時。濃縮反應混合物且藉由急速矽膠管柱(PE/EtOAc = 1/1)純化殘餘物，以提供黃色油狀1-異丁基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(680 mg，產率：98%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ0.95 (6H, d, J= 6.8 Hz), 1.30-1.35 (13H, m), 3.77 (2H, d, J= 7.2 Hz), 4.08-4.18 (1H, m), 6.60 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.62 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.69 (1H, s)。 流程 2.合成1-乙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲唑(中間體2) 步驟 1. 合成 6- 溴 -1- 乙基 -1H- 吲唑
將6-溴-1H-吲唑(2.00 g, 10.2 mmol)、EtI (3.17 g, 20.3 mmol)及K 2CO 3(4.21 g, 30.4 mmol)於DMF (20 mL)中之混合物在75℃下攪拌2小時。用H 2O (50 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (50 mL ×3)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由急速矽膠管柱(PE/EtOAc = 2/1)純化殘餘物，以提供無色油狀6-溴-1-乙基-1H-吲唑(1.50 g，產率：66%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ1.52 (3H, t, J= 7.6 Hz), 4.40 (2H, q, J= 7.6 Hz), 7.25 (1H, dd, J= 8.4, 1.2 Hz), 7.55-7.65 (2H, m), 7.96 (1H, s)。 步驟 2. 合成 1- 乙基 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-1H- 吲唑
將6-溴-1-乙基-1H-吲唑(900 mg, 4.00 mmol)、Bis-Pin (1.22 g, 4.80 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(292 mg, 0.399 mmol)及KOAc (1.18 g, 12.00 mmol)於1,4-二㗁烷(20 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，然後將混合物在90℃下在N 2氣氛下攪拌2小時。濃縮反應混合物且藉由急速矽膠管柱(PE/EtOAc = 2/1)純化殘餘物，以提供黃色油狀1-乙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲唑(1.50 g，粗製物)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ1.40 (12H, s), 1.54 (3H, t, J= 7.2 Hz), 4.50 (2H, q, J= 7.2 Hz), 7.56 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.73 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.94 (1H, s), 8.01 (1H, s)。 流程 3.合成1-異丙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲唑(中間體3) 步驟 1. 合成 6- 溴 -1- 異丙基 -1H- 吲唑
向6-溴-1H-吲唑(200 mg, 1.02 mmol)於DMSO (5 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(281 mg, 2.03 mmol)及2-碘丙烷(207 mg, 1.22 mmol)。將混合物在25℃下攪拌16小時。用H 2O (25 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (30 mL ×3)萃取。用鹽水(40 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱(PE中之0%至14% EtOAc)純化殘餘物，以獲得黃色油狀6-溴-1-異丙基-1H-吲唑(150 mg，產率：62%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ1.59 (6H, d, J= 6.8 Hz), 4.69-4.87 (1H, m), 7.24 (1H, dd, J= 8.8, 1.6 Hz), 7.59 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.63 (1H, s), 7.98 (1H, s)。 步驟 2. 合成 1- 異丙基 -6-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-1H- 吲唑
將6-溴-1-異丙基-1H-吲唑(150 mg, 0.627 mmol)、Bis-Pin (239 mg, 0.941 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(46 mg, 0.062 mmol)及KOAc (185 mg, 1.88 mmol)於二㗁烷(5 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，然後將混合物在90℃下在N 2氣氛下攪拌2小時。濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱(PE中之0%至5% EtOAc)純化殘餘物，以獲得白色固體狀1-異丙基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吲唑(150 mg，產率：83%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ1.41 (12H, s), 1.62 (6H, d, J= 6.8 Hz), 4.93-5.04 (1H, m), 7.57 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.74 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.98 (1H, s), 8.04 (1H, s)。 流程 4.合成1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(中間體4) 步驟 1. 合成 5- 溴 -1- 乙基吡啶 -2(1H)- 酮
將5-溴吡啶-2(1H)-酮(200 mg, 1.15 mmol)、碘乙烷(215 mg, 1.38 mmol)及K 2CO 3(477 mg, 3.45 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物在25℃下在N 2氣氛下攪拌16小時。用H 2O (25 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (30 mL ×3)萃取。用鹽水(40 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱(PE中之0%至35% EtOAc)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀5-溴-1-乙基吡啶-2(1H)-酮(120 mg，產率：52%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.20 (3H, t, J= 7.2 Hz), 3.88 (2H, q, J= 7.2 Hz), 6.36 (1H, d, J= 9.6 Hz), 7.51 (1H, dd, J= 9.6, 2.8 Hz), 8.04 (1H, d, J= 2.8 Hz)。 步驟 2. 合成 1- 乙基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮 ( 中間體 4)
將5-溴-1-乙基吡啶-2(1H)-酮(120 mg, 0.594 mmol)、Bis-Pin (302 mg, 1.19 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(87 mg, 0.12 mmol)及KOAc (175 mg, 1.78 mmol)於二㗁烷(5 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，然後將混合物在90℃下在N 2氣氛下攪拌2小時。濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱(PE中之0%至35% EtOAc)純化殘餘物，以獲得黃色膠狀1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(110 mg，產率：74%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.19 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1.27 (12H, s), 3.93-3.97 (2H, m), 6.35 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.48 (1H, dd, J= 9.2, 2.0 Hz), 7.98 (1H, d, J= 1.6 Hz)。 流程 5.合成1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(中間體5) 步驟 1. 合成 3- 溴 -1- 甲基 -1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶
在0℃下，向3-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(2.50 g, 12.7 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加NaH (609 mg, 15.2 mmol，礦物油中之60%分散液)。在0℃下攪拌0.5小時後，將Me 2SO 4(1.92 g, 15.2 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液添加至反應混合物中且將所得反應混合物在0℃下在N 2氣氛下再攪拌1.5小時。在0℃下用飽和NaHCO 3水溶液(20 mL)淬滅反應混合物，然後用水(30 mL)稀釋且用DCM (50 mL ×3)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由急速矽膠管柱(MeOH/DCM = 1/20)純化殘餘物，以提供黃色固體狀3-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(1.73 g，產率：62%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ3.92 (3H, s), 7.40 (1H, d, J= 5.6 Hz), 7.79 (1H, s), 8.24 (1H, d, J= 5.6 Hz), 8.90 (1H, s)。 步驟 2. 合成 1- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-c] 吡啶
在-65℃下，向3-溴-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(280 mg, 1.33 mmol)於THF (7 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (0.95 mL, 2.39 mmol, 2.5M於己烷中)，且在N 2氣氛下攪拌0.5小時。在-65℃下將Int-5d (370 mg, 1.99 mmol)於THF (1 mL)中之溶液逐滴添加至反應混合物中。完成添加後，將混合物在-55℃下在N 2氣氛下再攪拌3小時。用飽和NH 4Cl水溶液(10 mL)淬滅反應混合物且用水(10 mL)稀釋，然後用DCM (20 mL ×3)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由急速矽膠管柱(EtOAC/PE = 1/1)純化殘餘物，以提供棕色固體狀1-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(340 mg，產率：60%)。 流程 6.合成6-溴-3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶(中間體6)
將6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶(1.00 g, 5.08 mmol)、NIS (1.43 g, 6.34 mmol)於CH 3CN (10 mL)中之混合物在25℃下在N 2氣氛下攪拌5小時。濃縮反應混合物且用CH 3CN (10 mL)研磨粗產物，以獲得灰色固體狀6-溴-3-碘吡唑并[1,5-a]吡啶(1.50 g，產率：92%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ7.30-7.64 (2H, m), 7.94-8.25 (1H, m), 9.17 (1H, s)。 流程 7.合成4-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(中間體7) 步驟 1. 合成 4-((2- 胺基 -4- 氯吡啶 -3- 基 ) 乙炔基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯
將4-氯-3-碘吡啶-2-胺(500 mg, 1.96 mmol)、4-乙炔基六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(411 mg, 1.96 mmol)、CuI (19 mg, 0.098 mmol)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(41 mg, 0.059 mmol)及Et 3N (1.39 g, 13.8 mmol)於MeCN (5 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，且然後將混合物在75℃下在N 2氣氛下攪拌12小時。濃縮反應混合物且用H 2O (50 mL)稀釋殘餘物並用EtOAc (60 mL ×3)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱(PE中之0%至15% EtOAc)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀4-((2-胺基-4-氯吡啶-3-基)乙炔基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(500 mg，產率：76%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.43 (9H, s), 1.53-1.67 (2H, m), 1.77-1.89 (2H, m), 2.89-3.03 (1H, m), 3.11-3.27 (2H, m), 3.54-3.70 (2H, m), 6.43 (2H, brs), 6.68 (1H, d, J= 5.2 Hz), 7.85 (1H, d, J= 5.6 Hz)。 步驟 2. 合成 4-(4- 氯 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯
向4-((2-胺基-4-氯吡啶-3-基)乙炔基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(500 mg, 1.49 mmol)於NMP (5 mL)中之溶液中添加t-BuOK (368 mg, 3.28 mmol)。將混合物在20℃下攪拌24小時。用飽和NH 4Cl水溶液(50 mL)稀釋反應混合物且過濾。用水(10 mL ×2)洗滌固體且乾燥，以獲得黃色固體狀4-(4-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(500 mg，產率：100%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.42 (9H, s), 1.49-1.68 (2H, m), 1.93-2.05 (2H, m), 2.76-3.02 (3H, m), 3.93-4.16 (2H, m), 6.24 (1H, s), 7.13 (1H, d, J= 5.2 Hz), 8.08 (1H, d, J= 5.2 Hz), 11.96 (1H, brs)。 流程 8.合成7-溴-2-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(中間體8)
向4-溴吡啶-2,3-二胺(350 mg, 1.86 mmol)於PPA (6 mL)中之溶液中添加1-甲基六氫吡啶-4-甲酸(533 mg, 3.72 mmol)。將混合物在130℃下攪拌3小時。用水(50 mL)稀釋反應混合物且用2N NaOH水溶液鹼化至pH = 10，然後用DCM (100 mL ×3)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮，以獲得灰色固體狀7-溴-2-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(490 mg，產率：89%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.81-1.91 (2H, m), 1.96-2.04 (4H, m), 2.20 (3H, s), 2.80-2.90 (3H, m), 7.45 (1H, d, J= 5.2 Hz), 8.10 (1H, d, J= 4.8 Hz), 13.12 (1H, brs)。 流程9. 合成6-溴-3-碘吡唑并[1,5-a]嘧啶(中間體9)
將6-溴吡唑并[1,5-a]嘧啶(500 mg, 2.52 mmol)及NIS (624 mg, 2.78 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液在25℃下攪拌1小時。將反應混合物傾倒至H 2O (25 mL)中且將沈澱過濾並乾燥，以提供黃色固體狀6-溴-3-碘吡唑并[1,5-a]嘧啶(600 mg，產率：73%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ8.33 (1H, s), 8.67 (1H, d, J= 2.0 Hz), 9.64 (1H, d, J= 2.0 Hz)。 流程 10.合成6-氯噻唑并[4,5-c]吡啶(中間體10) 步驟 1. 合成 6- 氯噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -2- 胺
向4,6-二氯吡啶-3-胺(750 mg, 4.60 mmol)於二㗁烷(15 mL)中之溶液中添加KSCN (1.34 g, 13.8 mmol)及濃HCl (0.05 mL)。將混合物在110℃下攪拌48小時。濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱(PE中之0%至50% EtOAc)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀化合物 2(400 mg，產率：47%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ7.89 (1H, s), 7.95 (2H, brs), 8.33 (1H, s)。 步驟 2. 合成 6- 氯噻唑并 [4,5-c] 吡啶
向化合物 2(150 mg, 0.808 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加亞硝酸異戊基酯(189 mg, 1.62 mmol)。將混合物在80℃下攪拌16小時。濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱(PE中之0%至18% EtOAc)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀6-氯噻唑并[4,5-c]吡啶(80 mg，產率：58%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ8.43 (1H, s), 9.20 (1H, s), 9.54 (1H, s)。 流程 11.合成2-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(中間體11) 步驟 1. 合成 4- 氯 -2-( 六氫吡啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶
向中間體7 (400 mg, 1.19 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。將混合物在20℃下攪拌16小時。濃縮反應混合物，以獲得黃色膠狀4-氯-2-(六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(280 mg，粗製物，TFA鹽)。 步驟 2. 合成 4- 氯 -2-(1- 甲基六氫吡啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶
向4-氯-2-(六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(280 mg, 1.19 mmol，TFA鹽)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加DIPEA (154 mg, 1.19 mmol)。將混合物在20℃下攪拌0.5小時。然後將HOAc (71 mg, 1.2 mmol)添加至混合物中以調節至pH = 5，添加37% HCHO水溶液(482 mg, 5.94 mmol)且在20℃下攪拌0.5小時。添加NaBH 3CN (224 mg, 3.56 mmol)且將混合物在20℃下再攪拌1小時。藉由添加飽和NaHCO 3水溶液(30 mL)淬滅反應混合物且用DCM (30 mL ×3)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，以獲得黃色固體狀4-氯-2-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(290 mg，產率：98%)。 步驟 3. 合成 2-(1- 甲基六氫吡啶 -4- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶
將4-氯-2-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(50 mg, 0.200 mmol)、Bis-Pin (66 mg, 0.26 mmol)、KOAc (39 mg, 0.40 mmol)、PCy 3(11 mg, 0.040 mmol)及Pd 2(dba) 3(18 mg, 0.020 mmol)於二㗁烷(2 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，且然後將混合物在110℃下在N 2氣氛下攪拌16小時。用二㗁烷(20 mL)稀釋反應混合物且過濾。濃縮濾液，以獲得黃色膠狀2-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(60 mg，粗製物)。 式 (II) 化合物 實例 1 1- 甲基 -5-(3-(1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -6- 基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮 步驟 1. 合成 6-(6- 溴吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -3- 基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑
將中間體6 (300 mg, 0.929 mmol)、(1-甲基-1H-吲唑-6-基)硼酸(163 mg, 0.929 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(68 mg, 0.093 mmol)及Na 2CO 3(295 mg, 2.79 mmol)於二㗁烷(2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次。然後將混合物在90℃下在N 2氣氛下攪拌2小時。過濾反應混合物且濃縮濾液。藉由急速矽膠層析(ISCO ®；12 g SepaFlash ®二氧化矽急速管柱，溶析劑為35 mL/min之0~20%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物，然後用MeOH (5 mL)進一步研磨，以獲得黃色固體狀6-(6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑(120 mg，產率：39%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ4.11 (3H, s), 7.47 (1H, dd, J= 2.8, 1.6 Hz), 7.48-7.50 (1H, m), 7.83 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.88 (1H, s), 8.05 (1H, s), 8.11 (1H, d, J= 9.2 Hz), 8.50 (1H, s), 9.17 (1H, d, J= 0.8 Hz)。 步驟 2. 合成 1- 甲基 -5-(3-(1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 吡唑并 [1,5-a] 吡啶 -6- 基 ) 吡啶 -2(1H)- 酮
將6-(6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-1-甲基-1H-吲唑(100 mg, 0.306 mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(108 mg, 0.458 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(22 mg, 0.031 mmol)及Na 2CO 3(97 mg, 0.92 mmol)於二㗁烷(2 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次。然後將混合物在90℃下在N 2氣氛下攪拌2小時。過濾反應混合物且濃縮濾液。藉由急速矽膠層析(ISCO ®；12 g SepaFlash ®二氧化矽急速管柱，溶析劑為30 mL/min之0~4% MeOH/DCM)純化殘餘物，然後用MeOH (2 mL)進一步研磨，以獲得黃色固體狀1-甲基-5-(3-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮(80.29 mg，產率：73%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ3.54 (3H, s), 4.12 (3H, s), 6.54 (1H, d, J= 9.2 Hz), 7.52 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.65 (1H, d, J= 9.6 Hz), 7.84 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.89 (1H, s), 7.99 (1H, dd, J= 9.6, 2.4 Hz), 8.05 (1H, s), 8.20 (1H, d, J= 9.2 Hz), 8.32 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.50 (1H, s), 9.06 (1H, s)。
以下化合物係以與 實例 1類似之方式合成。
實例編號 結構 名稱 1H NMR (400 MHz)
2 5-(3-(苯并[d]異噻唑-6-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 DMSO- d 6 ; δ  3.55 (3H, s), 6.54 (1H, d, J= 9.6 Hz), 7.71 (1H, dd, J= 9.2, 1.6 Hz), 7.92 (1H, dd, J= 8.4, 1.6 Hz), 8.00 (1H, d, J= 9.6 Hz), 8.23-8.30 (2H, m), 8.34 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.55-8.68 (2H, m), 9.05-9.10 (2H, m)。
3 5-(3-(苯并[d]噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮 DMSO- d 6; δ 3.54 (3H, s), 6.53 (1H, d, J= 9.6 Hz), 7.66 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.88 (1H, dd, J= 8.4, 1.6 Hz), 7.99 (1H, dd, J= 9.6, 2.8Hz), 8.14 (1H, d, J= 9.6 Hz), 8.26 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.33 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.40 (1H, d, J= 1.6 Hz), 8.55 (1H, s), 9.07 (1H, s), 9.45 (1H, s)。
8 5-(3-(1-乙基-1H-吲唑-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)-1-異丁基吡啶-2(1H)-酮 DMSO- d 6; δ0.91 (6H, d, J= 6.4 Hz), 1.46 (3H, t, J= 7.2 Hz), 2.10-2.26 (1H, m), 3.80 (2H, d, J= 7.2 Hz), 4.47 (2H, q, J= 7.2 Hz), 6.56 (1H, d, J= 9.6 Hz), 7.81 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.95-8.07 (3H, m), 8.35 (1H, s), 8.40 (1H, s), 8.89 (1H, s), 9.04 (1H, d, J= 2.4 Hz), 9.44 (1H, s)。
9 1-乙基-5-(3-(1-異丙基-1H-吲唑-6-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-基)吡啶-2(1H)-酮 DMSO- d 6; δ 1.32 (3H, t, J= 7.2 Hz), 1.55 (6H, d, J= 6.4 Hz), 4.02 (2H, q, J= 7.2 Hz), 4.96-5.07 (1H, m), 6.56 (1H, d, J= 9.6 Hz), 7.82 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.99-8.03 (2H, m), 8.05 (1H, s), 8.40 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.44 (1H, s), 8.91 (1H, s), 9.07 (1H, d, J= 2.4 Hz), 9.47 (1H, d, J= 2.4 Hz)。
實例 46-(2-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)噻唑并[4,5-c]吡啶 步驟 1. 合成 4-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯
將中間體7 (400 mg, 1.19 mmol)、Bis-Pin (393 mg, 1.55 mmol)、NaOAc (195 mg, 2.38 mmol)、CyJohnphos (42 mg, 0.12 mmol)及Pd(OAc) 2(13 mg, 0.060 mmol)於CPME (10 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，且然後將混合物在90℃下在N 2氣氛下攪拌16小時。濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱(PE中之0%至60% EtOAc)純化殘餘物，然後用PE/EtOAc (5 mL, 1/1)研磨粗產物，以獲得黃色固體狀4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(280 mg，產率：44%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.34 (12H, s), 1.43 (9H, s), 1.53-1.65 (2H, m), 1.93-2.00 (2H, m), 2.76-3.01 (3H, m), 3.98-4.17 (2H, m), 6.39 (1H, d, J= 1.6 Hz), 7.23 (1H, d, J= 4.8 Hz), 8.12 (1H, d, J= 4.4 Hz), 11.55 (1H, brs)。 步驟 2. 合成 4-(4-( 噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -6- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -2- 基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯
將中間體10 (80 mg, 0.47 mmol)、4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(220 mg, 0.516 mmol)、XPhos-Pd-G 3(40 mg, 0.047 mmol)及K 2CO 3(130 mg, 0.938 mmol)於二㗁烷(4 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，且然後將混合物在90℃下在N 2氣氛下攪拌16小時。濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱(PE中之0%至75% EtOAc)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀4-(4-(噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(200 mg，產率：78%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.43 (9H, s), 1.57-1.71 (2H, m), 2.00-2.08 (2H, m), 2.80-3.03 (3H, m), 4.05-4.17 (2H, m), 6.88 (1H, d, J= 1.6 Hz), 7.69 (1H, d, J= 5.2 Hz), 8.27 (1H, d, J= 5.2 Hz), 8.97 (1H, s), 9.52 (1H, s), 9.57 (1H, s), 11.76 (1H, brs)。 步驟 3. 合成 6-(2-( 六氫吡啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 ) 噻唑并 [4,5-c] 吡啶
向4-(4-(噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(120 mg, 0.275 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加TFA (1 mL)。將混合物在25℃下攪拌1小時。濃縮反應混合物，以獲得黃色油狀6-(2-(六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)噻唑并[4,5-c]吡啶(90 mg，產率：97%)。 步驟 4. 合成 6-(2-(1- 甲基六氫吡啶 -4- 基 )-1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -4- 基 ) 噻唑并 [4,5-c] 吡啶
向6-(2-(六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)噻唑并[4,5-c]吡啶(90 mg, 0.27 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加DIPEA (35 mg, 0.27 mmol)，將混合物在25℃下攪拌0.5小時。然後添加HOAc (16 mg, 0.27 mmol)及37% HCHO水溶液(109 mg, 1.34 mmol)且將混合物在25℃下攪拌0.5小時。添加NaBH 3CN (51 mg, 0.80 mmol)且將混合物在25℃下再攪拌1小時。濃縮反應混合物且藉由prep-HPLC (0.225% FA作為添加劑)純化殘餘物，然後凍乾，以提供黃色固體狀6-(2-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)噻唑并[4,5-c]吡啶(48.29 mg，產率：45%，FA鹽)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.76-1.89 (2H, m), 2.02-2.11 (2H, m), 2.13-2.22 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.74-2.84 (1H, m), 2.94-3.02 (2H, m), 6.86 (1H, s), 7.67 (1H, d, J= 5.2 Hz), 8.26 (1H, d, J= 5.2 Hz), 8.96 (1H, s), 9.53 (1H, s), 9.57 (1H, s), 11.73 (1H, brs)。
以下化合物係以與 實例 4類似之方式合成。
實例編號 結構 名稱 1H NMR (400 MHz)
6 1-甲基-3-(2-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶  CD 3OD； δ2.14-2.30 (2H, m), 2.40-2.52 (2H, m), 2.95 (3H, s), 3.23-3.31 (3H, m), 3.65-3.78 (2H, m), 4.32 (3H, s), 7.01 (1H, s), 7.88 (1H, d, J= 6.4 Hz), 8.45 (1H, d, J= 6.0 Hz), 8.47-8.51 (2H, m), 9.01 (1H, s), 9.49 (1H, s)。
7 3-環丙基-2-((1-異丁基六氫吡啶-4-基)乙炔基)-5-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶 DMSO- d 6； δ0.87 (6H, d, J= 6.4 Hz), 1.22-1.30 (3H, m), 1.32-1.38 (2H, m), 1.63-1.88 (4H, m), 1.94-2.01 (2H, m), 2.02-2.10 (2H, m), 2.15-2.25 (2H, m), 2.80-2.96 (1H, m), 3.50-3.60 (1H, m), 7.27 (1H, dd, J= 3.2, 1.6 Hz), 7.58-7.63 (1H, m), 7.67 (1H, d, J= 4.8 Hz), 8.03-8.09 (1H, m), 8.11-8.17 (1H, m), 8.34 (1H, d, J= 5.2 Hz), 11.79 (1H, brs)。
實例 57-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶
將中間體8 (170 mg, 0.576 mmol)、中間體5 (273 mg, 0.634 mmol)、Pd(dtbpf)Cl 2(56 mg, 0.086 mmol)及Na 2CO 3(122 mg, 1.15 mmol)於二㗁烷(6 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，然後將混合物在100℃下在N 2氣氛下攪拌16小時。濃縮反應混合物且用水(20 mL)稀釋殘餘物，然後用EtOAc (20 mL ×3)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由prep-TLC (DCM/MeOH = 10/1)純化殘餘物，然後藉由prep-HPLC (0.05% NH 3 .H 2O作為添加劑)進一步純化且凍乾，以提供白色固體狀7-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-基)-2-(1-甲基六氫吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶(17.57 mg，產率：9%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.92-2.06 (6H, m), 2.22 (3H, s), 2.85-2.95 (3H, m), 4.06 (3H, s), 7.66 (1H, d, J= 5.2 Hz), 8.19 (1H, d, J= 5.6 Hz), 8.25 (1H, d, J= 5.2 Hz), 8.30 (1H, d, J= 5.6 Hz), 8.82 (1H, s), 8.97 (1H, s), 12.81 (1H, brs)。 式 (III) 之中間體
下文流程圖解說明中間體之製備。 流程 1.合成6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]㗁唑(中間體1)
將化合物6-溴苯并[d]㗁唑(300 mg, 1.52 mmol)、Bis-Pin (462 mg, 1.82 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(111 mg, 0.152 mmol)及KOAc (446 mg, 4.55 mmol)於二㗁烷(2 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，且然後將混合物在90℃下在N 2氣氛下攪拌16小時。過濾反應混合物且濃縮濾液。藉由急速矽膠層析(ISCO ®；12 g SepaFlash ®二氧化矽急速管柱，溶析劑為30 mL/min之0~10%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物，以獲得白色固體狀6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]㗁唑(300 mg，產率：81%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ1.39 (12H, s), 7.78-7.82 (1H, m), 7.83-7.86 (1H, m), 8.06 (1H, s), 8.16 (1H, s)。 流程 2.合成5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]異㗁唑(中間體2)
將化合物5-溴苯并[d]異㗁唑(500 mg, 2.53 mmol)、Bis-Pin (834 mg, 3.28 mmol)、KOAc (372 mg, 3.79 mmol)、Pd 2(dba) 3(116 mg, 0.130 mmol)及PCy 3(71 mg, 0.25 mmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，且然後將混合物在110℃下在N 2氣氛下攪拌12小時。濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱(PE中之0%至16% EtOAc)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]異㗁唑(400 mg，產率：65%)。 流程 3.合成5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]異噻唑(中間體3)
將化合物5-溴苯并[d]異噻唑(150 mg, 0.701 mmol)、Bis-Pin (231 mg, 0.911 mmol)、KOAc (103 mg, 1.05 mmol)、Pd 2(dba) 3(32 mg, 0.035 mmol)及PCy 3(20 mg, 0.070 mmol)於二㗁烷(5 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，且然後將混合物在110℃下在N 2氣氛下攪拌12小時。將反應混合物懸浮於CH 3OH (30 mL)中且過濾。濃縮濾液且藉由矽膠管柱(PE中之0%至6% EtOAc)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯并[d]異噻唑(150 mg，產率：82%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ1.41 (12H, s), 7.89-8.03 (2H, m), 8.58 (1H, s), 8.95 (1H, s)。 流程 4.合成1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(中間體4)
將6-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑(1.00 g, 4.74 mmol)、Bis-Pin (1.44 g, 5.69 mmol)、KOAc (1.40 g, 14.2 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(347 mg, 0.474 mmol)於1,4-二㗁烷(20 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，且然後在90℃下在N 2氣氛下攪拌16小時。濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱(PE/EtOAc = 0/1)純化殘餘物，以提供黃色固體狀1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑(880 mg，產率：72%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.32 (12H, s), 3.87 (3H, s), 7.52 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.63 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.87 (1H, s), 8.24 (1H, s)。 流程 5.合成5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)㗁唑(中間體5)
將[Ir(OMe)(COD)] 2(72 mg, 0.11 mmol)及HBPin (1.85 g, 14.5 mmol)於正戊烷(7 mL)中之溶液在25℃下在N 2氣氛下攪拌20分鐘，然後在25℃下將dtbpy (59 mg, 0.22 mmol)於正戊烷(3 mL)中之溶液逐滴添加至反應混合物中且在N 2氣氛下再攪拌20分鐘。在25℃下將㗁唑(500 mg, 7.24 mmol)於正戊烷(6 mL)中之溶液逐滴添加至反應混合物中，且將所得反應混合物在25℃下攪拌50分鐘。過濾反應混合物且濃縮濾液。藉由Combi-Flash (PE中之0至10% EtOAc)純化殘餘物，以獲得無色油狀5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)㗁唑(1.30 g，產率：52%)。 流程 6.合成5-溴-3,3-二甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮(中間體6)
在-5℃下，向5-溴異苯并呋喃-1,3-二酮(1.00 g, 4.41 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加MeMgBr (3.2 mL, 9.69 mmol, 3M於THF中)。然後將混合物在20℃下攪拌16小時。用水(30 mL)淬滅反應混合物且用DCM (30 mL ×3)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由Combi-Flash (PE中之0%至30% EtOAc)純化殘餘物，以獲得淺黃色固體狀5-溴-3,3-二甲基異苯并呋喃-1(3H)-酮(350 mg，產率：31%)。 流程 7.合成1-(2-氟乙基)六氫吡啶-4-甲酸(中間體7) 步驟 1. 合成 1-(2- 氟乙基 ) 六氫吡啶 -4- 甲酸甲酯
將六氫吡啶-4-甲酸甲酯(200 mg, 1.40 mmol)、1-溴-2-氟-乙烷(266 mg, 2.10 mmol)及K 2CO 3(386 mg, 2.79 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物在50℃下攪拌12小時。過濾反應物且濃縮濾液。藉由Combi-Flash (PE中之0%至50% EtOAc)純化殘餘物，以獲得無色油狀1-(2-氟乙基)六氫吡啶-4-甲酸甲酯(100 mg，產率：38%)。 步驟 2. 合成 1-(2- 氟乙基 ) 六氫吡啶 -4- 甲酸
將六氫吡啶-4-甲酸甲酯(100 mg, 0.528 mmol)於濃HCl (2 mL)中之溶液在70℃下攪拌12小時。濃縮反應混合物以獲得白色固體狀1-(2-氟乙基)六氫吡啶-4-甲酸(80 mg，產率：72%，HCl鹽)。 式 (III) 化合物 實例 1N-(5-(苯并[d]㗁唑-6-基)噻唑-2-基)-1-甲基六氫吡啶-4-甲醯胺
將中間體1 (220 mg, 0.898 mmol)、N-(5-溴噻唑-2-基)-1-甲基六氫吡啶-4-甲醯胺(819 mg, 2.69 mmol)、Pd(dtbpf)Cl 2(59 mg, 0.090 mmol)、NaHCO 3(226 mg, 2.69 mmol)於二㗁烷(4 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，且然後將混合物在90℃下在N 2氣氛下攪拌16小時。過濾反應混合物且濃縮濾液。藉由prep-HPLC (0.04% NH 3.H 2O + 10 mM NH 4HCO 3作為添加劑)純化殘餘物，然後凍乾，以獲得白色固體狀N-(5-(苯并[d]㗁唑-6-基)噻唑-2-基)-1-甲基六氫吡啶-4-甲醯胺(3 mg，產率：4%)。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ1.82-1.94 (4H, m), 2.10-2.20 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.50-2.59 (1H, m), 2.50-3.00 (2H, m), 7.69 (1H, dd, J= 8.4, 1.6 Hz), 7.76-7.82 (2H, m), 7.94 (1H, d, J= 1.2 Hz), 8.51 (1H, s)。
以下化合物係以與 實例 1類似之方式合成。
實例編號 結構 名稱 1H NMR (400 MHz)
2 1-甲基-N-(5-(1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)噻唑-2-基)六氫吡啶-4-甲醯胺 DMSO- d 6; δ1.90-2.20 (4H, m), 2.70-2.75 (2H, m), 2.76-2.80 (1H, m), 2.87-3.06 (2H, m), 3.40-3.50 (3H, m), 5.42 (2H, s), 7.80-7.85 (2H, m), 7.88 (1H, s), 8.10 (1H, s), 10.39 (1H, brs), 12.53 (1H, brs)。
4 N-(5-(苯并[d]異㗁唑-5-基)噻唑-2-基)-1-甲基六氫吡啶-4-甲醯胺 DMSO- d 6; δ1.61-1.73 (2H, m), 1.77-1.84 (2H, m), 1.94-2.03 (2H, m), 2.22 (3H, s), 2.42-2.50 (1H, m), 2.80-2.92 (2H, m), 7.05 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.68 (1H, dd, J= 8.8, 2.4 Hz), 7.79 (1H, s), 7.87 (1H, d, J= 2.4 Hz), 8.18 (1H, s), 12.15 (1H, brs)。
5 N-(5-(苯并[d]異噻唑-5-基)噻唑-2-基)-1-甲基六氫吡啶-4-甲醯胺 DMSO- d 6; δ1.69-1.93 (2H, m), 1.98-2.10 (2H, m), 2.52-2.56 (4H, m), 2.71-2.97 (4H, m), 7.93 (1H, dd, J= 8.8, 1.6 Hz), 8.03 (1H, s), 8.28 (1H, d, J= 8.4 Hz), 8.41 (1H, s), 9.14 (1H, s), 12.39 (1H, brs)。
實例 3N-(5-(3,3-二甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)噻唑-2-基)-1-甲基六氫吡啶-4-甲醯胺
將Bis-Pin (329 mg, 1.29 mmol)、中間體6 (240 mg, 0.996 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(73 mg, 0.099 mmol)及KOAc (195 mg, 1.99 mmol)於無水二㗁烷(4 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次且在90℃下在N 2氣氛下攪拌2小時。然後在N 2氣氛下，將N-(5-溴噻唑-2-基)-1-甲基六氫吡啶-4-甲醯胺(273 mg, 0.896 mmol)、Pd(dtbpf)Cl 2(65 mg, 0.099 mmol)及K 2CO 3(275 mg, 1.99 mmol)於無水二㗁烷(4 mL)及H 2O (0.8 mL)中之混合物添加至上述混合物中，且在90℃下再攪拌4小時。經由矽藻土墊過濾反應混合物且濃縮濾液。藉由prep-HPLC (0.025% FA作為添加劑)純化殘餘物，然後凍乾，以獲得白色固體狀N-(5-(3,3-二甲基-1-側氧基-1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)噻唑-2-基)-1-甲基六氫吡啶-4-甲醯胺(35 mg，產率：9%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.59-1.71 (8H, m), 1.75-1.95 (4H, m), 2.15 (3H, s), 2.41-2.48 (1H, m), 2.78-2.81 (2H, m), 7.73-7.84 (2H, m), 8.01 (1H, s), 8.12 (1H, s)。 實例 61-(2-氟乙基)-N-(6-(㗁唑-5-基)吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)六氫吡啶-4-甲醯胺 步驟 1. 合成 (6-( 㗁唑 -5- 基 ) 吡咯并 [1,2-c] 嘧啶 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
將吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基胺基甲酸第三丁基酯(100 mg, 0.320 mmol)、中間體5 (187 mg, 0.961 mmol)、Xphos-Pd-G 3(27 mg, 0.03 mmol)及Na 2CO 3(68 mg, 0.64 mmol)於1,4-二㗁烷(5 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，然後將混合物在80℃下在N 2氣氛下攪拌12小時。用H 2O (20 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (40 mL ×3)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由Combi-Flash (PE中之0%至30% EtOAc)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀化合物 7(80 mg，產率：83%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.48 (9H, s), 6.55 (1H, s), 7.51 (1H, s), 7.60 (1H, s), 7.86 (1H, d, J= 0.8 Hz), 8.40 (1H, s), 8.92-9.12 (1H, m), 9.57 (1H, brs)。 步驟 2. 合成 6-( 㗁唑 -5- 基 ) 吡咯并 [1,2-c] 嘧啶 -3- 胺
將(6-(㗁唑-5-基)吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)胺基甲酸第三丁基酯(80 mg, 0.27 mmol)於DCM (4 mL)及TFA (1 mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。將反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液鹼化至pH = 8且用MeOH/DCM (25 mL ×2, 1/10)萃取，經 無水 Na 2SO 4 乾燥合併之有機層，過濾並濃縮，以獲得灰色固體狀6-(㗁唑-5-基)吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-胺(30 mg，粗製物)。 步驟 3. 合成 1-(2- 氟乙基 )-N-(6-( 㗁唑 -5- 基 ) 吡咯并 [1,2-c] 嘧啶 -3- 基 ) 六氫吡啶 -4- 甲醯胺
將中間體7 (32 mg, 0.15 mmol)、6-(㗁唑-5-基)吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-胺(30 mg, 0.15 mmol)及EDCI (58 mg, 0.30 mmol)於吡啶(3 mL)中之混合物在90℃下攪拌12小時。將反應混合物用飽和NaHCO 3水溶液鹼化至pH = 8且用DCM (25 mL ×2)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由prep-HPLC (0.05% NH 3H 2O + 10 mM NH 4HCO 3作為添加劑)純化殘餘物且凍乾，以獲得灰色固體狀1-(2-氟乙基)-N-(6-(㗁唑-5-基)吡咯并[1,2-c]嘧啶-3-基)六氫吡啶-4-甲醯胺(2.06 mg，產率：4%)。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ1.85-1.97 (4H, m), 2.19-2.29 (2H, m), 2.42-2.54 (1H, m), 2.60-2.80 (2H, m), 3.00-3.20 (2H, m), 4.50-4.70 (2H, m), 6.62 (1H, s), 7.42 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.99 (1H, s), 8.24 (1H, s), 8.87 (1H, s)。 實例 75-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-(六氫吡啶-4-基乙炔基)噻唑 步驟 1. 合成 4-((5-(1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 噻唑 -2- 基 ) 乙炔基 ) 六氫吡啶 -1- 甲酸第三丁基酯
將4-((5-溴噻唑-2-基)乙炔基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(500 mg, 1.35 mmol)、(1-甲基-1H-吲唑-6-基)硼酸(284 mg, 1.62 mmol)、Pd(dtbpf)Cl 2(88 mg, 0.13 mmol)及Na 2CO 3(285 mg, 2.69 mmol)於1,4-二㗁烷(4 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，且然後將混合物在90℃下在N 2氣氛下攪拌2小時。濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱(PE/EtOAc = 2/1)純化殘餘物，以提供棕色固體狀4-((5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)噻唑-2-基)乙炔基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(220 mg，產率：35%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.41 (9H, s), 1.50-1.62 (2H, m), 1.82-1.94 (2H, m), 3.07-3.15 (2H, m), 3.63-3.72 (2H, m), 4.09 (3H, s), 4.13 (1H, s), 7.44 (1H, dd, J= 8.4, 1.6 Hz), 7.83-7.85 (1H, m), 8.00-8.04 (1H, m), 8.08 (1H, s), 8.38 (1H, s)。 步驟 2. 合成 5-(1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-2-( 六氫吡啶 -4- 基乙炔基 ) 噻唑
向4-((5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)噻唑-2-基)乙炔基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(220 mg, 0.520 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (2 mL)。將混合物在20℃下攪拌1.5小時。濃縮反應混合物且藉由prep-HPLC (方法B；0.05% NH 3H 2O+NH 4HCO 3作為添加劑)純化殘餘物，然後凍乾，以提供白色固體狀5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-(六氫吡啶-4-基乙炔基)噻唑(8.55 mg，產率：2%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.47-1.59 (2H, m), 1.76-1.87 (2H, m), 2.53-2.60 (2H, m), 2.80-2.94 (3H, m), 4.09 (3H, s), 7.45 (1H, dd, J= 8.4, 1.2 Hz), 7.82 (1H, d, J= 8.0 Hz), 8.01 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.37 (1H, s)。
以下化合物係以與 實例 7類似之方式合成。
實例編號 結構 名稱 1H NMR (400 MHz)
9 5-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-(六氫吡啶-4-基乙炔基)噻唑 DMSO- d 6； δ1.47-1.60 (2H, m), 1.77-1.88 (2H, m), 2.52-2.65 (2H, m), 2.75-2.98 (3H, m), 3.88 (3H, s), 7.51 (1H, dd, J= 8.4, 1.6 Hz), 7.70 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.94 (1H, d, J= 1.2 Hz), 8.25 (1H, s), 8.27 (1H, s)。
實例 85-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-((1-甲基六氫吡啶-4-基)乙炔基)噻唑
在20℃下，向5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-(六氫吡啶-4-基乙炔基)噻唑( 實例 7；300 mg, 0.930 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.3 mL)且攪拌0.5小時，然後將HOAc (0.2 mL)及HCHO (42 mg, 1.4 mmol)添加至反應混合物中並攪拌1小時。添加NaBH 3CN (88 mg, 1.4 mmol)且將反應混合物在20℃下再攪拌2小時。濃縮反應混合物且藉由prep-HPLC (方法B；0.05% NH 3H 2O+NH 4HCO 3作為添加劑)純化殘餘物，然後凍乾，以提供黃色固體狀5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-2-((1-甲基六氫吡啶-4-基)乙炔基)噻唑(26.08 mg，產率：8%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.60-1.72 (2H, m), 1.85-1.94 (2H, m), 2.06-2.14 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.55-2.60 (2H, m), 2.75-2.80 (1H, m), 4.09 (3H, s), 7.45 (1H, dd, J= 8.4, 1.6 Hz), 7.82 (1H, d, J= 8.0 Hz), 8.01 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.37 (1H, s)。
以下化合物係以與 實例 8類似之方式合成。
實例編號 結構 名稱 1H NMR (400 MHz)
10 5-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)-2-((1-甲基六氫吡啶-4-基)乙炔基)噻唑 DMSO- d 6； δ1.58-1.73 (2H, m), 1.81-1.96 (2H, m), 2.02-2.15 (2H, m), 2.16 (3H, s), 2.55-2.64 (2H, m), 2.69-2.83 (1H, m), 3.88 (3H, s), 7.51 (1H, dd, J= 8.4, 2.0 Hz), 7.70 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.95 (1H, d, J= 1.6 Hz), 8.25 (1H, s), 8.27 (1H, s)。
式 (IV) 之中間體
下文流程圖解說明中間體之製備。 流程 1.合成1-碘-3-甲苯磺醯基-3,6,8,9-四氫-7H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶-7-甲酸第三丁基酯(中間體1；Int-1) 步驟 1. 合成 4- 氯 -1- 甲苯磺醯基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 甲醛
在0℃下，向化合物Int-1a (3.50 g, 19.4 mmol)於THF (50 mL)中之溶液中逐份添加NaH (930 mg, 23.3 mmol，礦物油中之60%分散液)。將混合物在0℃下攪拌0.5小時。在0℃下將TsCl (4.80 g, 25.2 mmol)添加至混合物中且將混合物在20℃下攪拌15小時。用水(200 mL)淬滅反應混合物且將沈澱過濾。用水(50 mL ×3)、EtOAc (30 mL ×2)洗滌固體且乾燥，以獲得黃色固體狀4-氯-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-甲醛(5.40 g，產率：83%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ2.35 (3H, s), 7.04 (1H, d, J= 4.0 Hz), 7.45 (2H, d, J= 8.4 Hz), 8.04 (2H, d, J= 8.4 Hz), 8.15 (1H, d, J= 4.4 Hz), 8.77 (1H, s), 10.34 (1H, s)。 步驟 2. 合成 N- 苄基 -1-(4- 氯 -1- 甲苯磺醯基 -1H- 吡咯并 [2,3-b] 吡啶 -5- 基 ) 甲胺
將化合物Int-1c (5.90 g, 17.6 mmol)及BnNH 2(2.83 g, 26.4 mmol)於DCM (130 mL)中之混合物在20℃下攪拌4小時。將NaBH(OAc) 3(7.47 g, 35.3 mmol)添加至混合物中且在20℃下攪拌15小時。用水(200 mL)淬滅反應混合物且用飽和NaHCO 3水溶液鹼化至pH = 8，然後用DCM (80 mL ×2)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥且濃縮。藉由急速矽膠層析(ISCO ®；120 g SepaFlash ®二氧化矽急速管柱，溶析劑為50 mL/min之0~3% MeOH/DCM)純化殘餘物，以獲得無色膠狀N-苄基-1-(4-氯-1-甲苯磺醯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)甲胺(7.10 g，產率：95%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ2.35 (3H, s), 3.72 (2H, s), 3.84 (2H, s), 6.83 (1H, d, J= 4.0 Hz), 7.18-7.36 (5H, m), 7.43 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.97-8.02 (3H, m), 8.44 (1H, s)。 步驟 3. 合成 7- 苄基 -3- 甲苯磺醯基 -6,7,8,9- 四氫 -3H- 吡咯并 [2,3-c][2,7] 萘啶
將化合物Int-1e (6.40 g, 15.0 mmol)、三氟(乙烯基)硼化鉀(2.62 g, 19.5 mmol)、Pd(PPh 3) 4(1.74 g, 1.50 mmol)及Na 2CO 3(4.78 g, 45.1 mmol)於二㗁烷(100 mL)及H 2O (10 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，然後在100℃下在N 2氣氛下攪拌60小時。用水(300 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (100 mL ×3)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由急速矽膠層析(ISCO ®；120 g SepaFlash ®二氧化矽急速管柱，溶析劑為50 mL/min之0~37%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物，以獲得黃色膠狀7-苄基-3-甲苯磺醯基-6,7,8,9-四氫-3H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶(3.90 g，產率：62%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ2.36 (3H, s), 2.81 (2 H, t, J= 5.6 Hz), 3.00 (2H, t, J= 6.0 Hz), 3.68 (2H, s), 3.72 (2H, s), 6.54 (1H, d, J= 4.0 Hz), 7.20-7.26 (2H, m), 7.28-7.40 (5H, m), 7.66 (1H, d, J= 4.0 Hz), 8.01 (2H, d, J= 8.4 Hz), 8.08 (1H, s)。 步驟 4. 合成 3- 甲苯磺醯基 -3,6,8,9- 四氫 -7H- 吡咯并 [2,3-c][2,7] 萘啶 -7- 甲酸第三丁基酯
向化合物Int-1g (3.90 g, 9.34 mmol)於DCE (80 mL)中之溶液中添加ACE-Cl (4.01 g, 28.0 mmol)，然後在85℃下攪拌2小時。濃縮混合物且將殘餘物溶解於MeOH (80 mL)中，在60℃下攪拌1小時，然後濃縮。將殘餘物溶解於DCM (60 mL)中，然後添加(Boc) 2O (6.20 g, 28.4 mmol)及Et 3N (2.87 g, 28.4 mmol)且將所得反應混合物在20℃下攪拌14小時。濃縮混合物且藉由急速矽膠層析(ISCO ®；12 g SepaFlash ®二氧化矽急速管柱，溶析劑為30 mL/min之0~22%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物，以獲得淡黃色膠狀3-甲苯磺醯基-3,6,8,9-四氫-7H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶-7-甲酸第三丁基酯(3.20 g，產率：79%經三步)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ1.49 (9H, s), 2.37 (3H, s), 2.96 (2H, t, J= 6.0 Hz), 3.71 (2 H, t, J= 6.0 Hz), 4.65 (2H, s), 6.56 (1H, d, J= 4.0 Hz), 7.23-7.29 (2H, m), 7.70 (1H, d, J= 4.0 Hz), 8.05 (2H, d, J= 8.4 Hz), 8.19 (1H, s)。 步驟 5. 合成 3,6,8,9- 四氫 -7H- 吡咯并 [2,3-c][2,7] 萘啶 -7- 甲酸第三丁基酯
將化合物Int-1h (300 mg, 0.702 mmol)及KOH (118 mg, 2.11 mmol)於EtOH (4.5 mL)及H 2O (1.5 mL)中之混合物在80℃下攪拌1小時。濃縮混合物且用飽和NH 4Cl水溶液(20 mL)稀釋殘餘物，然後用EtOAc (20 mL ×2)萃取。濃縮合併之有機層，以獲得無色油狀3,6,8,9-四氫-7H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶-7-甲酸第三丁基酯(192 mg，粗製物)。 步驟 6. 合成 1- 碘 -3,6,8,9- 四氫 -7H- 吡咯并 [2,3-c][2,7] 萘啶 -7- 甲酸第三丁基酯
將化合物Int-1i (192 mg, 0.702 mmol)、I 2(374 mg, 1.48 mmol)及t-BuOK (173 mg, 1.55 mmol)於THF (6 mL)中之混合物在20℃下攪拌1小時。用飽和Na 2SO 3水溶液(40 mL)淬滅混合物且用EtOAc (20 mL ×3)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，以獲得黃色膠狀1-碘-3,6,8,9-四氫-7H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶-7-甲酸第三丁基酯(240 mg，粗製物)。 步驟 7. 合成 1- 碘 -3- 甲苯磺醯基 -3,6,8,9- 四氫 -7H- 吡咯并 [2,3-c][2,7] 萘啶 -7- 甲酸第三丁基酯
在0℃下，向化合物Int-1j (240 mg, 0.601 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加NaH (31 mg, 0.78 mmol，礦物油中之60%分散液)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘。在0℃下將TsCl (172 mg, 0.902 mmol)添加至混合物中且將混合物在20℃下再攪拌3小時。用飽和NH 4Cl水溶液(20 mL)淬滅混合物且用EtOAc (20 mL ×3)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由急速矽膠層析(ISCO ®；4 g SepaFlash ®二氧化矽急速管柱，溶析劑為20 mL/min之0~22%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物，以獲得無色膠狀1-碘-3-甲苯磺醯基-3,6,8,9-四氫-7H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶-7-甲酸第三丁基酯(200 mg，產率：60%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ1.41 (9H, s), 2.34 (3H, s), 3.35-3.41 (2H, m), 3.54-3.65 (2H, m), 4.57 (2H, s), 7.41 (2H, d, J= 8.4 Hz), 7.98 (2H, d, J= 8.4 Hz), 8.07 (1H, s), 8.23 (1H, s)。 流程 2.合成6-氟-1-甲基-5-硝基-1H-吲唑(中間體2；Int-2) 步驟 1. 合成 6- 氟 -1- 甲基 -1H- 吲唑
在0℃下，向化合物Int-2a (1.00 g, 7.35 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加NaH (353 mg, 8.82 mmol，礦物油中之60%分散液)。將混合物在0℃下攪拌0.5小時。然後將MeI (2.09 g, 14.7 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液緩慢添加至混合物中且在0℃下再攪拌0.5小時。然後將反應混合物在20℃下攪拌0.5小時。用H 2O (50 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (60 mL ×3)萃取。用鹽水(80 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱(PE中之0%至20% EtOAc)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀6-氟-1-甲基-1H-吲唑(600 mg，產率：54%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ4.05 (3H, s), 6.88-6.99 (1H, m), 7.05 (1H, d, J= 9.2 Hz), 7.64-7.72 (1H, m), 7.97 (1H, s)。 步驟 2. 合成 6- 氟 -1- 甲基 -5- 硝基 -1H- 吲唑
向化合物Int-2c (600 mg, 4.00 mmol)於濃H 2SO 4(6 mL)中之溶液中緩慢添加濃HNO 3(741 mg, 7.99 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1小時。將反應混合物緩慢傾倒至冰水(30 mL)中且過濾。用水(5 mL ×2)洗滌固體且乾燥，以獲得黃色固體狀6-氟-1-甲基-5-硝基-1H-吲唑(300 mg，產率：38%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ4.08 (3H, s), 7.93 (1H, dd, J= 12.4, 0.8 Hz), 8.37 (1H, s), 8.77 (1H, d, J= 7.2 Hz)。 流程 3. 合成㗁唑并[4,5-g]異喹啉-2(1H)-酮(中間體3；Int-3) 步驟 1. 合成 N-(4- 溴 -3- 甲氧基苄基 )-2,2- 二甲氧基乙 -1- 胺
將化合物Int-3a (5.00 g, 23.3 mmol)、2, 2-二甲氧基乙胺(2.93 g, 27.9 mmol)及HOAc (0.5 mL)於DCM (40 mL)中之溶液在25℃下攪拌2小時。逐份添加NaBH 3CN (4.38 g, 69.8 mmol)且在25℃下再攪拌16小時。用H 2O (50 mL)稀釋反應混合物且用DCM (50 mL ×2)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由Combi Flash (DCM中之0%至20% MeOH)純化殘餘物，以獲得黃色油狀N-(4-溴-3-甲氧基苄基)-2,2-二甲氧基乙-1-胺(6.34 g，產率：90%)。 步驟 2. 合成 N-(4- 溴 -3- 甲氧基苄基 )-N-(2,2- 二甲氧基乙基 )-4- 甲基苯磺醯胺
向化合物Int-3c (6.34 g, 20.8 mmol)及吡啶(6.59 g, 83.4 mmol)於DCM (50 mL)中之溶液中添加TsCl (5.96 g, 31.3 mmol)，然後將所得反應混合物在25℃下攪拌16小時。用1N HCl水溶液(25 mL ×2)洗滌反應混合物，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由Combi Flash (PE中之0%至30% EtOAc)純化殘餘物，以獲得無色油狀N-(4-溴-3-甲氧基苄基)-N-(2,2-二甲氧基乙基)-4-甲基苯磺醯胺(7.12 g，產率：74%)。 步驟 3. 合成 6- 溴 -7- 甲氧基 -2- 甲苯磺醯基 -1,2- 二氫異喹啉
將化合物Int-3e (6.52 g, 14.2 mmol)及6N HCl水溶液(19 mL)於1,4-二㗁烷(40 mL)中之混合物在90℃下攪拌16小時。將反應混合物傾倒至冰水(50 mL)中且用DCM (50 mL ×3)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮，以獲得黃色固體狀6-溴-7-甲氧基-2-甲苯磺醯基-1,2-二氫異喹啉(4.89 g，粗製物)。 步驟 4. 合成 6- 溴 -7- 甲氧基異喹啉
將化合物Int-3f (4.89 g, 12.4 mmol)及t-BuOK (6.95 g, 62.0 mmol)於t-BuOH (20 mL)中之混合物在85℃下攪拌1小時。將反應混合物傾倒至水(50 mL)中，且用EtOAc (50 mL ×3)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由Combi Flash (PE中之0%至70% EtOAc)純化殘餘物，以獲得白色固體狀6-溴-7-甲氧基異喹啉(2.19 g，產率：74%)。 步驟 5. 合成 (7- 甲氧基異喹啉 -6- 基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
將化合物Int-3g (2.14 g, 8.99 mmol)、BocNH 2(1.26 g, 10.8 mmol)、Pd 2(dba) 3(823 mg, 0.899 mmol)、Xantphos (1.04 g, 1.80 mmol)及Cs 2CO 3(5.86 g, 18.0 mmol)於1,4-二㗁烷(30 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，然後將混合物在100℃下在N 2氣氛下攪拌16小時。用H 2O (50 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (50 mL ×3)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由Combi Flash (PE中之0%至100% EtOAc)純化殘餘物，以獲得棕色固體狀(7-甲氧基異喹啉-6-基)胺基甲酸第三丁基酯(2.24 g，產率：91%)。 步驟 6. 合成 6- 胺基異喹啉 -7- 醇
在0℃下，向化合物Int-3i (1.00 g, 3.65 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加BBr 3(18.3 g, 72.9 mmol)，然後將混合物在20 ℃下攪拌1小時。藉由在-60℃下添加MeOH (150 mL)淬滅反應混合物，然後濃縮。藉由prep-HPLC (0.05% HCl作為添加劑)純化殘餘物且凍乾，以獲得淺黃色固體狀6-胺基異喹啉-7-醇(600 mg，產率：84%，HCl鹽)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ6.90-7.10 (2H, m), 7.43 (1H, d, J= 3.2 Hz), 7.77 (1H, d, J= 6.8 Hz), 7.98-8.22 (1H, m), 9.07 (1H, d, J= 4.8 Hz), 11.34 (1H, brs), 14.38 (1H, brs)。 步驟 7. 合成㗁唑并 [4,5-g] 異喹啉 -2(1H)- 酮
將化合物Int-3j (480 mg, 3.00 mmol)及三光氣(1.46 g, 8.99 mmol)於DMF (8 mL)中之混合物在60℃下在N 2氣氛下攪拌2小時。將沈澱過濾且乾燥以獲得白色固體狀㗁唑并[4,5-g]異喹啉-2(1H)-酮(410 mg，產率：73%)。 流程 4.合成6-溴-1-甲基-5-硝基-1H-吲唑(中間體4；Int-4)
在-5℃下，向化合物Int-4a (4.50 g, 21.3 mmol)於濃H 2SO 4(40 mL)中之溶液中緩慢添加濃HNO 3(3.95 g, 42.6 mmol)。然後將混合物在0℃下攪拌1小時。將反應混合物緩慢傾倒至冰水(500 mL)中且過濾。用水(20 mL ×2)洗滌固體且乾燥。藉由矽膠管柱(PE中之0%至30% EtOAc)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀6-溴-1-甲基-5-硝基-1H-吲唑(1.80 g，產率：33%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ4.11 (3H, s), 8.31-8.36 (2H, m), 8.61 (1H, s)。 流程 5.合成1-(1-碘-3-甲苯磺醯基-3,6,8,9-四氫-7H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶-7-基)乙-1-酮(中間體5；Int-5) 步驟 1. 合成 1- 碘 -3- 甲苯磺醯基 -6,7,8,9- 四氫 -3H- 吡咯并 [2,3-c][2,7] 萘啶
向化合物Int-1 (2.00 g, 3.61 mmo)於DCM (20 mL)中之溶液中添加TFA (4 mL)且將反應混合物在20℃下攪拌2小時。將反應混合物用飽和NaHCO3水溶液鹼化至pH = 8且用EtOAc (50 mL ×3)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮，以獲得黃色固體狀1-碘-3-甲苯磺醯基-6,7,8,9-四氫-3H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶(1.40 g，產率：85%)。 步驟 2. 合成 1-(1- 碘 -3- 甲苯磺醯基 -3,6,8,9- 四氫 -7H- 吡咯并 [2,3-c][2,7] 萘啶 -7- 基 ) 乙 -1- 酮
在0℃下，向化合物Int-5a (1.10 g, 2.43 mmol)及Et3N (737 mg, 7.28 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加乙醯氯(229 mg, 2.91 mmol)。將反應混合物在20℃下攪拌3小時。將反應混合物傾倒至飽和NaHCO3水溶液(50 mL)中且用EtOAc (50 mL ×4)萃取。經無水Na2SO4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。用PE (20 mL)研磨粗產物，以獲得黃色固體狀1-(1-碘-3-甲苯磺醯基-3,6,8,9-四氫-7H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶-7-基)乙-1-酮(1.10 g，產率：92%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.04-2.13 (3H, m), 2.34 (3H, s), 3.05-3.13 (1H, m), 3.45-3.50 (1H, m), 3.65-3.75 (2H, m), 4.65-4.75 (2H, m), 7.42 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.94-8.02 (2H, m), 8.06-8.10 (1H, m), 8.21-8.28 (1H, m)。 流程 6.合成5-溴-6-硝基-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮(中間體6；Int-6) 步驟 1. 合成 5- 溴 -6- 硝基苯并 [d] 㗁唑 -2(3H)- 酮
在-5℃下，向化合物Int-6a (5.00 g, 23.4 mmol)於濃H 2SO 4(50 mL)中之溶液中緩慢添加濃HNO 3(4.33 g, 46.7 mmol)，然後將混合物在-5℃下攪拌1小時。將反應混合物緩慢傾倒至冰水(200 mL)中且過濾。用水(10 mL ×2)洗滌固體且乾燥，以獲得灰色固體狀5-溴-6-硝基苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮(5.00 g，產率：83%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ7.55 (1H, s), 8.16 (1H, s), 12.45 (1H, brs)。 步驟 2. 合成 5- 溴 -6- 硝基 -3-((2-( 三甲基矽基 ) 乙氧基 ) 甲基 ) 苯并 [d] 㗁唑 -2(3H)- 酮
向化合物Int-6b (3.00 g, 11.6 mmol)於DMF (30 mL)中之溶液中添加NaH (926 mg, 23.2 mmol，礦物油中之60%分散液)且在0℃下攪拌0.5小時。然後將SEM-Cl (2.90 g, 17.4 mmol)添加至混合物中且在0℃下攪拌1小時。用H 2O (30 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (40 mL ×3)萃取。用鹽水(80 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱(PE中之0%至6% EtOAc)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀5-溴-6-硝基-3-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)苯并[d]㗁唑-2(3H)-酮(1.50 g，粗製物)。 流程 7.合成8-溴-3-甲基-1,3,4,5-四氫苯并[c][1,7]萘啶-6(2H)-酮(中間體7；Int-7) 步驟 1. 合成 4-((( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 氧基 )-5,6- 二氫吡啶 -1,3(2H)- 二甲酸 1-( 第三丁基 ) 酯 3- 乙酯
在-65℃下，向化合物Int-7a (40.0 g, 147 mmol)於DCM (800 mL)中之溶液中添加DIPEA (22.9 g, 177 mmol)及Tf 2O (45.8 g, 162 mmol)，然後將反應物升溫至25℃且攪拌16小時。藉由添加飽和NaHCO 3水溶液(500 mL)淬滅反應混合物且用DCM (500 mL ×3)萃取。用鹽水(250 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由Combi Flash (PE中之0%至10% EtOAc)純化殘餘物，以獲得黃色油狀4-(((三氟甲基)磺醯基)氧基)-5,6-二氫吡啶-1,3(2H)-二甲酸1-(第三丁基)酯3-乙酯(38.0 g，產率：64%)。 步驟 2. 合成 4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 )-5,6- 二氫吡啶 -1,3(2H)- 二甲酸 1-( 第三丁基 ) 酯 3- 乙酯
將化合物Int-7b (35.0 g, 86.8 mmol)、Bis-Pin (33.0 g, 130 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(6.35 g, 8.68 mmol)及KOAc (17.0 g, 174 mmol)於1,4-二㗁烷(300 mL)中之混合物中脫氣且用N 2吹掃3次，然後將混合物在80℃下在N 2氣氛下攪拌12小時。濃縮反應混合物且用H 2O (100 mL)稀釋殘餘物，然後用EtOAc (300 mL ×3)萃取。用鹽水(100 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，以獲得棕色油狀4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-5,6-二氫吡啶-1,3(2H)-二甲酸1-(第三丁基)酯3-乙酯(28.0 g，產率：56%)。 步驟 3. 合成 4-(4- 溴苯基 )-5,6- 二氫吡啶 -1,3(2H)- 二甲酸 1-( 第三丁基 ) 酯 3- 乙酯
將化合物Int-7c (28.0 g, 73.4 mmol)、Int-7d (22.9 g, 80.8 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(5.37 g, 7.34 mmol)及Na 2CO 3(15.6 g, 147 mmol)於1,4-二㗁烷(350 mL)及H 2O (35 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，然後將混合物在80℃下在N 2氣氛下攪拌12小時。用H 2O (100 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (200 mL ×3)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由Combi Flash (PE中之0%至15% EtOAc)純化殘餘物，以獲得黃色油狀4-(4-溴苯基)-5,6-二氫吡啶-1,3(2H)-二甲酸1-(第三丁基)酯3-乙酯(15.5 g，產率：51%)。 步驟 4. 合成 4-(4- 溴苯基 )-1-( 第三丁氧基羰基 )-1,2,5,6- 四氫吡啶 -3- 甲酸
向化合物Int-7e (15.5 g, 37.8 mmol)於THF (60 mL)及MeOH (60 mL)中之溶液中添加2N NaOH水溶液(48 mL)。將混合物在25℃下攪拌16小時。濃縮反應混合物且將殘餘物用1N HCl水溶液酸化至pH = 1，然後用EtOAc (300 mL ×3)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮，以獲得灰白色固體狀4-(4-溴苯基)-1-(第三丁氧基羰基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-甲酸(13.5 g，產率：47%)。 步驟 5. 合成 4-(4- 溴苯基 )-5-(( 乙氧基羰基 ) 胺基 )-3,6- 二氫吡啶 -1(2H)- 甲酸第三丁基酯
向化合物Int7f (13.5 g, 36.0 mmol)於甲苯(300 mL)中之溶液中添加DPPA (14.6 g, 53.0 mmol)及Et 3N (7.15 g, 70.6 mmol)。然後將混合物在25℃下攪拌0.5小時，然後在90℃下再攪拌0.5小時。將EtOH (350 mL)添加至反應混合物中且在90℃下攪拌12小時。濃縮反應混合物且用飽和NaHCO 3水溶液(100 mL)稀釋殘餘物，然後用EtOAc (300 mL ×3)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由Combi Flash (PE中之0至30% EtOAc)純化殘餘物，以獲得黃色油狀4-(4-溴苯基)-5-((乙氧基羰基)胺基)-3,6-二氫吡啶-1(2H)-甲酸第三丁基酯(15.0 g，產率：100%)。 步驟 6. 合成 (4-(4- 溴苯基 )-1,2,5,6- 四氫吡啶 -3- 基 ) 胺基甲酸乙酯
將化合物Int-7g (15.0 g, 35.0 mmol)於TFA (35 mL)及DCM (140 mL)中之混合物在25℃下攪拌3小時。將反應混合物濃縮，以獲得黃色固體狀(4-(4-溴苯基)-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)胺基甲酸乙酯(16.0 g，粗製物，TFA鹽)。 步驟 7. 合成 (4-(4- 溴苯基 )-1- 甲基 -1,2,5,6- 四氫吡啶 -3- 基 ) 胺基甲酸乙酯
向化合物Int-7h (16.0 g, 36.4 mmol)於MeOH (300 mL)中之溶液中添加HOAc (2.19 g, 36.4 mmol)及37%甲醛水溶液(14.8 g, 182 mmol)且在25℃下攪拌1小時。添加NaBH 3CN (6.87 g, 109 mmol)且將所得反應混合物在25℃下再攪拌1小時。濃縮反應混合物且用飽和NaHCO 3水溶液(100 mL)稀釋殘餘物，然後用DCM (200 mL ×2)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾，濃縮。藉由Combi Flash (DCM中之0至5% MeOH)純化殘餘物，以獲得白色固體狀(4-(4-溴苯基)-1-甲基-1,2,5,6-四氫吡啶-3-基)胺基甲酸乙酯(3.70 g，產率：30%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ1.22 (3H, t, J= 7.2 Hz), 2.43-2.52 (5H, m), 2.68 (2H, t, J= 5.6 Hz), 3.51 (2H, s), 4.08 (2H, q, J= 7.2 Hz), 5.98 (1H, brs), 7.13 (2H, d, J= 8.8 Hz), 7.52 (2H, d, J= 8.4 Hz)。 步驟 8. 合成 8- 溴 -3- 甲基 -1,3,4,5- 四氫苯并 [c][1,7] 萘啶 -6(2H)- 酮
將化合物Int-7i (1.00 g, 2.95 mmol)於CF 3SO 3H (25 mL)中之混合物在90℃下攪拌12小時。將反應混合物傾倒至冰水(50 mL)中，然後用2N NaOH水溶液鹼化至pH = 10且用DCM (100 mL ×3)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由Combi Flash (DCM中之0至5% MeOH)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀8-溴-3-甲基-1,3,4,5-四氫苯并[c][1,7]萘啶-6(2H)-酮(370 mg，產率：43%)。 流程 8.合成7-胺基-8-碘-3,4-二氫-2,6-萘啶-2(1H)-甲酸第三丁基酯(中間體8；Int-8) 步驟 1. 合成 5- 溴 -2- 氯異菸酸甲酯
在0℃下，向化合物Int-8a (50.0 g, 211 mmol)於無水MeOH (500 mL)中之溶液中逐滴添加SOCl 2(20 mL, 276 mmol)。添加後，將混合物在80℃下攪拌16小時。濃縮反應混合物且用飽和NaHCO 3水溶液(250 mL)淬滅殘餘物並用EtOAc (400 mL ×3)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮，以獲得棕色油狀5-溴-2-氯異菸酸甲酯(52.0 g，產率：98%)。 步驟 2. 合成 2- 氯 -5- 甲基異菸酸甲酯
在-10℃下在N 2氣氛下，向化合物Int-8b (23.2 g, 92.6 mmol)及Pd(PPh 3) 4(10.7 g, 9.26 mmol)於無水THF (400 mL)中之混合物中逐滴添加AlMe 3(46 mL, 92.6 mmol, 2M於甲苯中)。將混合物在-10℃下攪拌1小時，然後在80℃下再攪拌3小時。在0℃下用H 2O (10 mL)淬滅反應混合物且濃縮。藉由Combi Flash (PE中之0%至30% EtOAc)純化殘餘物，以獲得淺黃色油狀2-氯-5-甲基異菸酸甲酯(9.76 g，產率：54%)。 步驟 3. 合成 5-( 溴甲基 )-2- 氯異菸酸甲酯
在20℃下，向化合物Int-8c (9.76 g, 52.6 mmol)於DCE (120 mL)中之溶液中添加NBS (9.17 g, 51.5 mmol)及BPO (2.55 g, 10.5 mmol)。將混合物在80℃下在N 2氣氛下攪拌12小時。濃縮反應混合物且藉由Combi Flash (PE中之0%至7% EtOAc)純化殘餘物，以獲得淺黃色油狀5-(溴甲基)-2-氯異菸酸甲酯(11.7 g，產率：57%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ4.01 (3H, s), 4.87 (2H, s), 7.81 (1H, s), 8.52 (1H, s)。 步驟 4. 合成 2- 氯 -5-( 氰基甲基 ) 異菸酸甲酯
在0℃下，向化合物Int-8d (11.7 g, 44.2 mmol)於無水MeOH (100 mL)中之溶液中添加TMSCN (22.9 g, 221 mmol)，然後將KF (12.9 g, 221 mmol)添加至反應混合物中且在20℃下攪拌12小時。濃縮反應混合物並藉由Combi Flash (PE中之0%至40% EtOAc)純化殘餘物，以獲得白色固體狀2-氯-5-(氰基甲基)異菸酸甲酯(6.50 g，產率：64%)。 步驟 5. 合成 7- 氯 -3,4- 二氫 -2,6- 萘啶 -1(2H)- 酮
在0℃下，向化合物Int-8e (6.50 g, 30.9 mmol)於無水MeOH (100 mL)中之溶液中添加CoCl 2(24.0 g, 185 mmol)，然後將NaBH 4(7.09 g, 187 mmol)在0℃下在0.5小時內分小份添加至反應混合物中且再攪拌0.5小時。在0℃下用飽和NH 4Cl水溶液(50 mL)淬滅反應混合物，然後過濾。用MeOH (50 mL ×2)洗滌固體且濃縮濾液。用水(50 mL)稀釋殘餘物且用DCM (100 mL ×3)萃取。用鹽水(80 mL)洗滌合併之有機層，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由Combi Flash (PE中之0%至40% EtOAc)純化殘餘物，以獲得淺黃色固體狀7-氯-3,4-二氫-2,6-萘啶-1(2H)-酮(2.40 g，產率：41%)。 步驟 6. 合成 7- 氯 -1,2,3,4- 四氫 -2,6- 萘啶
在0℃下，向化合物Int-8f (1.50 g, 8.21 mmol)於無水THF (25 mL)中之溶液中逐滴添加1M BH 3.THF (28.8 mL, 28.8 mmol)，然後在60℃下攪拌5小時。在0℃下用MeOH (10 mL)淬滅反應混合物且在20℃下攪拌1小時。濃縮混合物且在0℃下用4N HCl/MeOH (30 mL)處理殘餘物並在20℃下攪拌1小時，然後濃縮，以獲得淺黃色固體狀7-氯-1,2,3,4-四氫-2,6-萘啶(1.86 g，產率：93%, HCl鹽)。 步驟 7. 合成 7- 氯 -3,4- 二氫 -2,6- 萘啶 -2(1H)- 甲酸第三丁基酯
在0℃下，向化合物Int-8g (1.86 g, 7.70 mmol, HCl鹽)於無水THF (20 mL)及MeOH (20 mL)中之混合物中添加Et 3N (6.23 g, 61.6 mmol)。將混合物在0℃下攪拌0.5小時且在0℃下添加Boc 2O (3.36 g, 15.40 mmol)，然後在20℃下攪拌2小時。濃縮反應混合物且用水(20 mL)稀釋殘餘物，然後用DCM (30 mL ×3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由Combi Flash (PE中之0%至10% EtOAc)純化殘餘物，以獲得白色固體狀7-氯-3,4-二氫-2,6-萘啶-2(1H)-甲酸第三丁基酯(2.15 g，產率：74%)。 步驟 8. 合成 7-(( 第三丁氧基羰基 ) 胺基 )-3,4- 二氫 -2,6- 萘啶 -2(1H)- 甲酸第三丁基酯
將化合物Int-8h (1.00 g, 3.72 mmol)、BocNH 2(1.31 g, 11.2 mmol)、Pd 2(dba) 3(341 mg, 0.372 mmol)、Xantphos (431 mg, 0.744 mmol)及Cs 2CO 3(2.42 g, 7.44 mmol)於二㗁烷(20 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，然後在100℃下在N 2氣氛下攪拌7小時。濃縮反應混合物且用水(25 mL)稀釋殘餘物，然後用EtOAc (25 mL ×3)萃取。用鹽水(25 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由Combi Flash (PE中之0%至10% EtOAc)純化殘餘物，以獲得淺黃色固體狀7-((第三丁氧基羰基)胺基)-3,4-二氫-2,6-萘啶-2(1H)-甲酸第三丁基酯(630 mg，產率：43%)。 步驟 9. 合成 7- 胺基 -3,4- 二氫 -2,6- 萘啶 -2(1H)- 甲酸第三丁基酯
在20℃下，向化合物Int-8j (630 mg, 1.80 mmol)於MeOH (10 mL)及H 2O (5 mL)中之溶液中添加KOH (1.01 g, 18.0 mmol)，然後在90℃下攪拌24小時。濃縮反應混合物且用水(25 mL)稀釋殘餘物，然後用EtOAc (20 mL ×3)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由Combi Flash (PE中之0%至100% EtOAc及DCM中之0%至5% MeOH)純化殘餘物，以獲得淺黃色固體狀7-胺基-3,4-二氫-2,6-萘啶-2(1H)-甲酸第三丁基酯(410 mg，產率：86%)。 步驟 10. 合成 7- 胺基 -8- 碘 -3,4- 二氫 -2,6- 萘啶 -2(1H)- 甲酸第三丁基酯
向化合物Int-8k (410 mg, 1.64 mmol)於HOAc (5 mL)中之溶液中添加NIS (444 mg, 1.97 mmol)且在20℃下攪拌1小時。濃縮混合物且將殘餘物用飽和NaHCO 3水溶液鹼化至pH = 8，然後用DCM (20 mL ×3)萃取。用鹽水(20 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由Combi Flash (PE中之0%至50% EtOAc)純化殘餘物，以獲得淺黃色固體狀7-胺基-8-碘-3,4-二氫-2,6-萘啶-2(1H)-甲酸第三丁基酯(500 mg，產率：79%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ1.51 (9H, s), 2.71 (2H, t, J= 5.6 Hz), 3.61 (2H, t, J= 5.2 Hz), 4.40 (2H, s), 5.19 (2H, brs), 7.78 (1H, s)。 製備式 (IV) 化合物 實例 11-(1-環丁基-3,6,8,9-四氫-7H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶-7-基)乙-1-酮 步驟 1. 合成 1-(1- 羥基環丁基 )-3- 甲苯磺醯基 -3,6,8,9- 四氫 -7H- 吡咯并 [2,3-c][2,7] 萘啶 -7- 甲酸第三丁基酯
在0℃下在N 2下，向化合物Int-1 (200 mg, 0.361 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中逐滴添加i-PrMgCl (0.18 mL, 0.36 mmol, 2M於THF中)。將混合物在0℃下攪拌1小時。在0℃下，將環丁酮(253 mg, 3.61 mmol)逐滴添加至混合物中。將混合物在0℃下再攪拌1小時。用飽和NH 4Cl水溶液(20 mL)淬滅反應混合物且用EtOAc (20 mL ×3)萃取。用鹽水(10 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由急速矽膠層析(ISCO ®；4 g SepaFlash ®二氧化矽急速管柱，溶析劑為20 mL/min之0~40%乙酸乙酯/石油醚梯度)純化殘餘物，以獲得無色膠狀1-(1-羥基環丁基)-3-甲苯磺醯基-3,6,8,9-四氫-7H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶-7-甲酸第三丁基酯(70 mg，粗製物)。 步驟 2. 合成 1- 環丁基 -3- 甲苯磺醯基 -6,7,8,9- 四氫 -3H- 吡咯并 [2,3-c][2,7] 萘啶
將化合物1-b (70 mg, 0.14 mmol)於DCM (0.4 mL)、TFA (0.4 mL)及Et 3SiH (0.4 mL)中之混合物在20℃下攪拌15小時。用飽和NaHCO 3水溶液(20 mL)淬滅反應混合物且用DCM (15 mL ×2)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮，以獲得淡黃色膠狀1-環丁基-3-甲苯磺醯基-6,7,8,9-四氫-3H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶(60 mg，粗製物)。 步驟 3. 合成 1-(1- 環丁基 -3- 甲苯磺醯基 -3,6,8,9- 四氫 -7H- 吡咯并 [2,3-c][2,7] 萘啶 -7- 基 ) 乙 -1- 酮
在0℃下，向化合物1-c (200 mg, 0.524 mmol)及Et 3N (159 mg, 1.57 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物中添加乙醯氯(123 mg, 1.57 mmol)且將反應混合物在20℃下攪拌2小時。將反應混合物傾倒至鹽水(10 mL)中且用EtOAc (20 mL ×3)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由急速管柱(SiO 2，DCM中之0%至3% MeOH)純化殘餘物，以獲得黃色膠狀1-(1-環丁基-3-甲苯磺醯基-3,6,8,9-四氫-7H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶-7-基)乙-1-酮(140 mg，產率：63%)。 步驟 4. 合成 1-(1- 環丁基 -3,6,8,9- 四氫 -7H- 吡咯并 [2,3-c][2,7] 萘啶 -7- 基 ) 乙 -1- 酮
向化合物1-d (130 mg, 0.307 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加TBAF (2 mL, 1M於THF中)，然後在60℃下攪拌16小時。將反應混合物傾倒至飽和NH 4Cl水溶液(20 mL)中且用EtOAc (30 mL ×3)萃取。用飽和NH 4Cl水溶液(20 mL ×5)洗滌合併之有機相，經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由prep-HPLC (方法C；0.225% FA作為添加劑)純化殘餘物且凍乾，以獲得黃色固體狀標題化合物(19.80 mg，產率：24%)。
1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ1.87-1.95 (1H, m), 2.05-2.20 (4H, m), 2.21 (3H, s), 2.37-2.45 (2H, m), 3.20-3.25 (1H, m), 3.82-3.836 (3H, m), 4.75-4.80 (2H, m), 7.19 (1H, s), 7.95-8.05 (1H, m)。 實例 2 及實例 37-( 反式-3-羥基環己基)-1-甲基-5,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6(1H)-酮(Ex. 2)及7-( 順式-3-羥基環己基)-1-甲基-5,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6(1H)-酮(Ex. 3) 步驟 1. 合成 3-((1- 甲基 -5- 硝基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 胺基 ) 環己 -1- 醇
向化合物Int-2 (210 mg, 1.08 mmol)、化合物2-a (186 mg, 1.61 mmol)於DMA (4 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(446 mg, 3.23 mmol)。將混合物在90℃下攪拌12小時。用H 2O (20 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (30 mL ×3)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱(PE中之0%至100% EtOAc)純化殘餘物，以獲得棕色固體狀3-((1-甲基-5-硝基-1H-吲唑-6-基)胺基)環己-1-醇(200 mg，產率：56%)。 步驟 2. 合成 3-((5- 胺基 -1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 ) 胺基 ) 環己 -1- 醇
向化合物2-b (180 mg, 0.620 mmol)於MeOH (3 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (100 mg)。然後將混合物脫氣且用H 2吹掃3次並在25℃下氫化(15 psi) 2小時。過濾反應混合物且用MeOH (10 mL ×3)洗滌，濃縮濾液，以獲得棕色固體狀3-((5-胺基-1-甲基-1H-吲唑-6-基)胺基)環己-1-醇(170 mg，粗製物)。 步驟 3. 合成 7-( 反式 -3- 羥基環己基 )-1- 甲基 -5,7- 二氫咪唑并 [4,5-f] 吲唑 -6(1H)- 酮 及 7-( 順式 -3- 羥基環己基 )-1- 甲基 -5,7- 二氫咪唑并 [4,5-f] 吲唑 -6(1H)- 酮
向化合物2-c (140 mg, 0.538 mmol)於MeCN (2 mL)中之溶液中添加CDI (174 mg, 1.08 mmol)。將混合物在25℃下攪拌2小時。濃縮反應混合物且用H 2O (20 mL)稀釋殘餘物，然後用EtOAc (30 mL ×3)萃取。用鹽水(50 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由prep-HPLC (方法C；0.225% FA作為添加劑)純化殘餘物，然後凍乾，以提供灰色固體狀實例2 (9.53 mg，產率：5%，反式異構物；所繪製立體化學任意分配)及灰色固體狀實例3 (8.31 mg，產率：5%，順式異構物；所繪製立體化學任意分配)。
實例2： 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ1.49-1.68 (2H, m), 1.70-1.95 (4H, m), 2.21-2.35 (1H, m), 2.39-2.55 (1H, m), 3.96 (3H, s), 4.16-4.27 (1H, m), 4.53-4.64 (1H, m), 7.17 (1H, s), 7.20 (1H, s), 7.81 (1H, s)。
實例3： 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ1.38-1.61 (2H, m), 1.75-1.88 (1H, m), 1.91-2.01 (1H, m), 2.02-2.15 (2H, m), 2.22-2.40 (2H, m), 3.70-3.84 (1H, m), 4.09 (3H, s), 4.27-4.44 (1H, m), 7.31 (1H, s), 7.34 (1H, s), 7.94 (1H, s)。 實例 41-(2-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)乙基)㗁唑并[4,5-g]異喹啉-2(1H)-酮 步驟 1. 合成 3-(2- 側氧基㗁唑并 [4,5-g] 異喹啉 -1(2H)- 基 ) 丙酸
將化合物Int-3 (200 mg, 1.07 mmol)、3-溴丙酸(197 mg, 1.29 mmol)及K 2CO 3(445 mg, 3.22 mmol)於DMF (3 mL)中之混合物在80℃下攪拌16小時。過濾反應混合物且濃縮濾液。藉由prep-HPLC (0.04% HCl作為添加劑)純化殘餘物且凍乾，以獲得白色固體狀3-(2-側氧基㗁唑并[4,5-g]異喹啉-1(2H)-基)丙酸(70 mg，產率：25%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ2.85 (2H, t, J= 6.8 Hz), 4.17 (2H, t, J= 7.2 Hz), 8.13 (1H, s), 8.31-8.36 (2H, m), 8.60 (1H, d, J= 6.4 Hz), 9.68 (1H, s), 12.53 (1H, brs)。 步驟 2. 合成 1-(2-(1H- 苯并 [d] 咪唑 -2- 基 ) 乙基 ) 㗁唑并 [4,5-g] 異喹啉 -2(1H)- 酮
將化合物4-b (70 mg, 0.27 mmol)、苯-1,2-二胺(32 mg, 0.30 mmol)、T 3P (259 mg, 0.407 mmol, 50%於EtOAc中)於甲苯(4 mL)中之混合物在100℃下攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物。用H 2O (10 mL)稀釋殘餘物，然後用飽和Na 2CO 3水溶液鹼化至pH = 9且用EtOAc (20 mL ×3)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由prep-HPLC (0.05% NH 3.H 2O作為添加劑)純化殘餘物，然後凍乾，以獲得淺黃色固體狀標題化合物(35.4 mg，產率：37%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ3.37-3.41 (2H, m), 4.38 (2H, t, J= 7.2 Hz), 7.08-7.15 (2H, m), 7.36-7.41 (1H, m), 7.51-7.56 (1H, m), 7.63 (1H, s), 7.66 (1H, d, J= 6.0 Hz), 8.00 (1H, s), 8.41 (1H, d, J= 5.6 Hz), 9.23 (1H, s), 12.35 (1H, brs)。 實例 57-(3-羥基苯基)-1-甲基-5,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6(1H)-酮 步驟 1. 合成 N-(3-( 苄基氧基 ) 苯基 )-1- 甲基 -5- 硝基 -1H- 吲唑 -6- 胺
向化合物Int-4 (500 mg, 1.95 mmol)及化合物5-a (428 mg, 2.15 mmol)於甲苯(10 mL)中之溶液中添加Pd 2(dba) 3(72 mg, 0.078 mmol)、Cs 2CO 3(954 mg, 2.93 mmol)及XPhos (74 mg, 0.16 mmol)，然後將混合物脫氣並用N 2吹掃3次且將混合物在110℃下在N 2氣氛下攪拌12小時。濃縮反應混合物且用H 2O (50 mL)稀釋殘餘物，然後用EtOAc (80 mL ×3)萃取。用鹽水(80 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱(PE中之0%至50% EtOAc)純化殘餘物，以獲得黃色固體狀N-(3-(苄基氧基)苯基)-1-甲基-5-硝基-1H-吲唑-6-胺(300 mg，產率：37%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ3.89 (3H, s), 5.11 (2H, s), 6.71-6.78 (1H, m), 6.93-6.98 (1H, m), 6.99-7.03 (1H, m), 7.25-7.31 (2H, m), 7.32-7.36 (1H, m), 7.37-7.42 (2H, m), 7.43-7.49 (2H, m), 8.18 (1H, s), 8.71 (1H, s), 8.85 (1H, brs)。 步驟 2. 合成 N 6-(3-( 苄基氧基 ) 苯基 )-1- 甲基 -1H- 吲唑 -5,6- 二胺
向化合物5-b (250 mg, 0.668 mmol)於EtOH (3 mL)及H 2O (3 mL)中之溶液中添加NH 4Cl (143 mg, 2.67 mmol)及Fe粉(149 mg, 2.67 mmol)。將混合物在75℃下攪拌1小時。將反應混合物懸浮於CH 3OH (20 mL)中且過濾。濃縮濾液並用H 2O (30 mL)稀釋殘餘物且用EtOAc (50 mL ×3)萃取。用鹽水(80 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱(PE中之0%至50% EtOAc)純化殘餘物，以獲得白色固體狀N 6-(3-(苄基氧基)苯基)-1-甲基-1H-吲唑-5,6-二胺(100 mg，產率：43%)。 步驟 3. 合成 7-(3-( 苄基氧基 ) 苯基 )-1- 甲基 -5,7- 二氫咪唑并 [4,5-f] 吲唑 -6(1H)- 酮
向化合物5-c (100 mg, 0.290 mmol)於MeCN (2 mL)中之溶液中添加CDI (94 mg, 0.581 mmol)。將混合物在60℃下攪拌1小時。濃縮反應混合物且用H 2O (10 mL)稀釋殘餘物並用EtOAc (20 mL ×3)萃取。用鹽水(30 mL)洗滌合併之有機層，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮，以獲得灰色固體狀7-(3-(苄基氧基)苯基)-1-甲基-5,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6(1H)-酮(100 mg，產率：93%)。 步驟 4. 合成 7-(3- 羥基苯基 )-1- 甲基 -5,7- 二氫咪唑并 [4,5-f] 吲唑 -6(1H)- 酮
向化合物5-e (100 mg, 0.270 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (100 mg)。將混合物脫氣並用H 2吹掃3次且在25℃下氫化(15 psi) 12小時。過濾反應混合物且用MeOH (5 mL ×4)洗滌固體，濃縮濾液。藉由prep-HPLC (方法C；0.225% FA作為添加劑)純化殘餘物且凍乾，以提供白色固體狀標題化合物(7.03 mg，產率：9%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ3.95 (3H, s), 6.87 (1H, dd, J= 8.0, 1.6 Hz), 6.94-6.98 (1H, m), 6.98-7.03 (1H, m), 7.07 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.36-7.43 (1H, m), 7.94 (1H, s), 9.83 (1H, brs), 11.05 (1H, brs)。
以下化合物係以與 實例 5類似之方式合成。
實例編號 結構 名稱 1H NMR (400 MHz)
11 5-(3-羥基苯基) -5,7-二氫-2H-咪唑并[4',5':4,5]苯并 [1,2-d]㗁唑-2,6(3H)-二酮 DMSO- d 6； δ6.65 (1H, s), 6.79-6.88 (1H, m), 6.88-6.97 (2H, m), 7.08 (1H, s), 7.30-7.40 (1H, m), 9.82 (1H, brs), 11.12 (1H, brs), 11.38 (1H, brs)。
實例 61-(1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-3,6,8,9-四氫-7H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶-7-基)乙-1-酮 步驟 1. 合成 1-(1-( 苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -5- 基 )-3- 甲苯磺醯基 -3,6,8,9- 四氫 -7H- 吡咯并 [2,3-c][2,7] 萘啶 -7- 基 ) 乙 -1- 酮
將化合物Int-5 (200 mg, 0.404 mmol)、化合物6-a (150 mg, 0.606 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(33 mg, 0.040 mmol)及Na 2CO 3(128 mg, 1.21 mmol)於二㗁烷(8 mL)及H 2O (2 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，然後在80℃下在N 2氣氛下攪拌16小時。濃縮反應混合物且藉由急速管柱(SiO 2，DCM中之0%至4% MeOH)純化殘餘物，以獲得黃色膠狀1-(1-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)-3-甲苯磺醯基-3,6,8,9-四氫-7H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶-7-基)乙-1-酮(200 mg，粗製物)。 步驟 2. 合成 1-(1-( 苯并 [d][1,3] 二氧雜環戊烯 -5- 基 )-3,6,8,9- 四氫 -7H- 吡咯并 [2,3-c][2,7] 萘啶 -7- 基 ) 乙 -1- 酮
將化合物6-b (200 mg, 0.409 mmol)及KOH (69 mg, 1.2 mmol)於THF (4 mL)、MeOH (2 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物在80℃下攪拌2小時。過濾反應混合物且濃縮濾液。藉由prep-HPLC (0.04% NH 3H 2O + 10 mM NH 4HCO 3作為添加劑)純化殘餘物且凍乾，以獲得白色固體狀標題化合物(7.0 mg，產率：5%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ2.05-2.12 (3H, m), 2.71-2.90 (2H, m), 3.54-3.62 (2H, m), 4.66-4.78 (2H, m), 6.06 (2H, s), 6.84-7.04 (3H, m), 7.33-7.41 (1H, m), 8.09 (1H, s), 11.72 (1H, brs)。
以下化合物係以與 實例 6類似之方式合成。
實例編號 結構 名稱 1H NMR (400 MHz)
7 1-(1-(吡啶-4-基)-3,6,8,9-四氫-7H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶-7-基)乙-1-酮 DMSO- d 6； δ2.06-2.16 (3H, m), 2.78-2.97 (2H, m), 3.54-3.64 (2H, m), 4.67-4.82 (2H, m), 7.45-7.53 (2H, m), 7.62-7.69 (1H, m), 8.15 (1H, s), 8.53-8.60 (2H, m), 12.07 (1H, brs)。
8 1-(1-(吡啶-3-基)-3,6,8,9-四氫-7H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶-7-基)乙-1-酮 DMSO- d 6； δ2.05-2.14 (3H, m), 2.68-2.87 (2H, m), 3.54-3.64 (2H, m), 4.67-4.82 (2H, m), 7.44 (1H, dd, J= 8.0, 4.8 Hz), 7.57 (1H, d, J= 4.0 Hz), 7.84-7.94 (1H, m), 8.13 (1H, s), 8.53 (1H, dd, J= 4.8, 1.6 Hz), 8.64-8.72 (1H, m), 11.96 (1H, brs)。
9 7-(甲基磺醯基)-1-(吡啶 -4-基)-6,7,8,9-四氫-3H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶 DMSO- d 6； δ2.93-3.01 (5H, m), 3.35-3.36 (1H, m), 3.37-3.39 (1H, m), 4.51 (2H, s), 7.46-7.56 (2H, m), 7.66 (1H, s), 8.16 (1H, s),8.52-8.62 (2H, m), 12.10 (1H, brs)。
10 1-(1-(3-氯苯基)-3,6,8,9-四氫-7H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶-7-基)乙- 1-酮 DMSO- d 6； δ2.05-2.14 (3H, m), 2.69-2.89 (2H, m), 3.55-3.60 (2H, m), 4.63-4.83 (2H, m), 7.33-7.46 (3H, m), 7.47-7.57 (2H, m), 8.12 (1H, s), 11.90 (1H, brs)。
12 8-(4-氟-3-甲氧基苯基)- 3-甲基-1,3,4,5-四氫苯并[c][1,7] 萘啶-6(2H)-酮 CDCl 3； δ2.57 (3H, s), 2.87-2.92 (3H, m), 3.54 (2H, s), 3.97-4.03 (4H, m), 7.17-7.25 (2H, m), 7.29-7.33 (1H, m), 7.67 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.93 (1H, dd, J= 8.4, 2.0 Hz), 8.62 (1H, d, J= 1.6 Hz), 10.16 (1H, brs)。
13 8-(2,3-二氫呋喃并[2,3-b] 吡啶-4-基)-3-甲基- 1,3,4,5-四氫苯并[c][1,7] 萘啶-6(2H)-酮 CDCl 3； δ2.56 (3H, s), 2.85-2.92 (4H, m), 3.46-3.53 (4H, m), 4.69 (2H, t, J= 8.8 Hz), 7.02 (1H, d, J= 5.6 Hz), 7.71 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.89 (1H, dd, J= 8.8, 2.0 Hz), 8.10-8.15 (2H, m), 8.61 (1H, d, J= 2.0 Hz)。
實例 143-甲基-3H-吡唑并[3,4-c]喹啉-7-甲腈 步驟 1. 合成 (2- 溴 -5- 氰基苯基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
將化合物14-a (2.00 g, 10.2 mmol)、Boc 2O (2.66 g, 12.2 mmol)、DMAP (248 mg, 2.03 mmol)於DCM (20 mL)中之混合物在50℃下攪拌1小時。濃縮反應混合物且藉由急速矽膠管柱(PE/EtOAc = 3/1)純化殘餘物，以提供白色固體狀(2-溴-5-氰基苯基)胺基甲酸第三丁基酯(1.00 g，產率：33%)。 步驟 2. 合成 (5- 氰基 -2-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼雜環戊烷 -2- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
將化合物 2(370 mg, 1.25 mmol)、Bis-Pin (379 mg, 1.49 mmol)、KOAc (244 mg, 2.49 mmol)、Pd(dppf)Cl 2.DCM (102 mg, 0.120 mmol)於二㗁烷(10 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，然後將混合物在80℃下在N 2氣氛下攪拌16小時。過濾反應混合物且濃縮濾液。藉由急速矽膠管柱(PE/EtOAc = 5/1)純化殘餘物，以提供白色固體狀(5-氰基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯基)胺基甲酸第三丁基酯(203 mg，產率：47%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ1.27 (12H, s), 1.52 (9H, s), 7.46 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.60 (1H, d, J= 8.0 Hz), 7.66 (1H, s), 9.95 (1H, brs)。 步驟 3. 合成 (5- 氰基 -2-(5- 甲醯基 -1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 ) 苯基 ) 胺基甲酸第三丁基酯
將化合物14-c (200 mg, 0.580 mmol)、化合物14-e (132 mg, 0.697 mmol)、Na 2CO 3(123 mg, 1.16 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(43 mg, 0.058 mmol)於二㗁烷(5 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，然後將混合物在90℃下在N 2氣氛下攪拌14小時。藉由添加水(20 mL)淬滅反應混合物，然後用EtOAc (20 mL x2)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由急速矽膠管柱(PE/EtOAc = 1/1)純化殘餘物，以獲得白色固體狀(5-氰基-2-(5-甲醯基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)胺基甲酸第三丁基酯(138 mg，產率：73%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.52 (9H, s), 3.89 (3H, s), 6.91 (1H, d, J= 6.8 Hz), 6.98 (1H, d, J= 7.2 Hz), 7.61 (1H, dd, J= 8.0, 1.6 Hz), 7.83 (1H, d, J= 8.0 Hz), 8.02 (1H, s), 8.06 (1H, s)。 步驟 4. 合成 3- 甲基 -3H- 吡唑并 [3,4-c] 喹啉 -7- 甲腈
將化合物14-f (60 mg, 0.18 mmol)於DCM (4 mL)及TFA (4 mL)中之溶液在20℃下攪拌2小時。濃縮反應混合物且將粗產物自HOAc/MeOH (2 mL, 1/1)重結晶，然後用CH 3CN (1 mL)洗滌，以獲得白色固體狀標題化合物(7.83 mg，產率：20%)。
1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ4.37 (3H, s), 7.87 (1H, dd, J= 8.4, 1.6 Hz), 8.30 (1H, d, J= 8.0 Hz), 8.48 (1H, s), 8.59 (1H, d, J= 1.6 Hz), 9.28 (1H, s)。 實例 151-(9-(吡啶-4-基)-1,3,4,7-四氫-2H-吡咯并[2,3-c][2,6]萘啶-2-基)乙-1-酮 步驟 1. 合成 9-( 吡啶 -4- 基 )-8-( 三甲基矽基 )-1,3,4,7- 四氫 -2H- 吡咯并 [2,3-c][2,6] 萘啶 -2- 甲酸第三丁基酯
將化合物Int-8 (160 mg, 0.426 mmol)、化合物15-a (224 mg, 1.28 mmol)、DABCO (96 mg, 0.85 mmol)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(30 mg, 0.043 mmol)於無水DMF (5 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，然後在145℃下在N 2氣氛下攪拌2小時。濃縮混合物且藉由Combi Flash (PE中之0%至100% EtOAc)純化殘餘物，以獲得淺黃色固體狀9-(吡啶-4-基)-8-(三甲基矽基)-1,3,4,7-四氫-2H-吡咯并[2,3-c][2,6]萘啶-2-甲酸第三丁基酯(80 mg，產率：40%)。 步驟 2. 合成 9-( 吡啶 -4- 基 )-8-( 三甲基矽基 )-2,3,4,7- 四氫 -1H- 吡咯并 [2,3-c][2,6] 萘啶
將化合物15-b (80 mg, 0.19 mmol)於TFA (3 mL)中之溶液在60℃下攪拌5小時。濃縮反應混合物，以獲得淺黃色固體狀9-(吡啶-4-基)-8-(三甲基矽基)-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯并[2,3-c][2,6]萘啶(70 mg，粗製物)。 步驟 3. 合成 9-( 吡啶 -4- 基 )-2,3,4,7- 四氫 -1H- 吡咯并 [2,3-c][2,6] 萘啶
向化合物15-c (70 mg, 0.22 mmol)於無水THF (3 mL)中之溶液中添加TBAF (0.43 mL, 0.43 mmol, 1N於THF中)且在20℃下攪拌12小時。在20℃下用飽和NH 4Cl水溶液(20 mL)淬滅反應混合物，然後用EtOAc (10 mL ×2)洗滌。濃縮水層且將殘餘物懸浮於DCM/MeOH (30 mL, 10/1)中並過濾。濃縮濾液，以獲得白色固體狀9-(吡啶-4-基)-2,3,4,7-四氫-1H-吡咯并[2,3-c][2,6]萘啶(60 mg，粗製物)。 步驟 4. 合成 1-(9-( 吡啶 -4- 基 )-1,3,4,7- 四氫 -2H- 吡咯并 [2,3-c][2,6] 萘啶 -2- 基 ) 乙 -1- 酮
向化合物15-d(40 mg, 0.16 mmol)及Et 3N (32 mg, 0.32 mmol)於DCM (3 mL)中之懸浮液中添加乙酸酐(44 mg, 0.43 mmol)，然後在20℃下攪拌1小時。濃縮反應混合物且藉由pre-HPLC (0.225% FA作為添加劑)純化殘餘物，然後凍乾，以獲得白色固體狀標題化合物(10.5 mg，產率：15%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.80-2.09 (3H, m), 2.93-3.01 (2H, m), 3.65-3.75 (2H, m), 4.65-4.70 (2H, m), 7.42-7.53 (2H, m), 7.56-7.57 (1H, d, J= 1.6 Hz), 8.13 (1H, s), 8.52-8.63 (2H, m), 12.08 (1H, brs)。
以下化合物係以與 實例 15類似之方式合成。
實例編號 結構 名稱 1H NMR (400 MHz)
16 1-(9-(吡啶-3-基)-1,3,4,7-四氫-2H-吡咯并[2,3-c][2,6]萘啶-2-基)乙-1-酮 DMSO- d 6； δ1.79 (1H, s), 2.03 (2H, s), 2.79-3.00 (2H, m), 3.62-3.76 (2H, m), 4.49-4.63 (2H, m), 7.40-7.50 (1H, m), 7.51-7.61 (1H, m), 7.83-8.00 (1H, m), 8.06-8.12 (1H, m), 8.49-8.61 (1H, m), 8.64-8.75 (1H, m), 11.95 (1H, brs)。
實例 178-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-(吡啶-4-基)吡咯并[1,2-a]喹喏啉-4(5H)-酮 步驟 1. 合成 2-(3- 氟 -4- 硝基苯氧基 )-N,N- 二甲基乙 -1- 胺
將化合物17-a (2.00 g, 12.7 mmol)、化合物17-b (1.82 g, 20.1 mmol)及PPh 3(6.68 g, 25.5 mmol)於THF (30 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，然後添加DIAD (4.12 g, 20.4 mmol)且將所得混合物在80℃下在N 2氣氛下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至25 ℃且添加6N HCl水溶液以調節至pH = 2，然後用H 2O (60 mL)稀釋並用EtOAc (60 mL ×3)洗滌。將水層用2N NaOH水溶液鹼化至pH = 10且用EtOAc (60 mL ×3)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱(DCM/MeOH = 10/1)純化殘餘物，以提供黃色油狀2-(3-氟-4-硝基苯氧基)-N,N-二甲基乙-1-胺(920 mg，產率：16%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ2.20 (6H, s), 2.64 (2H, t, J= 6.0 Hz), 4.21 (2H, t, J= 5.6 Hz), 6.91-7.03 (1H, m), 7.15-7.25 (1H, m), 8.13 (1H, t, J= 9.2 Hz)。 步驟 2. 合成 2-(3- 氟 -4- 硝基苯氧基 )-N,N- 二甲基乙 -1- 胺 4- 溴 -1-(5-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2- 硝基苯基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酸乙酯
將化合物17-c (920 mg, 4.03 mmol)、化合物17-e (1.05 g, 4.84 mmol)及Cs 2CO 3(1.58 g, 4.84 mmol)於DMF (15 mL)中之混合物在130℃下攪拌16小時。用H 2O (60 mL)稀釋反應混合物且用EtOAc (60 mL ×3)萃取。經無水Na 2SO 4乾燥合併之有機層，過濾且濃縮。藉由矽膠管柱(DCM/MeOH = 10/1)純化殘餘物，以提供黃色膠狀4-溴-1-(5-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-硝基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(620 mg，產率：27%)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ1.08 (3H, t, J= 7.2 Hz), 2.21 (6H, s), 2.65 (2H, t, J= 6.0 Hz), 4.03 (2H, q, J= 7.2 Hz), 4.22 (2H, t, J= 5.6 Hz), 7.08 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.21 (1H, d, J= 2.8 Hz), 7.51 (1H, d, J= 2.0 Hz), 7.95 (1H, s), 8.20 (1H, d, J= 9.2 Hz)。 步驟 3. 合成 2- 溴 -8-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 ) 吡咯并 [1,2-a] 喹喏啉 -4(5H)- 酮
邊攪拌邊向化合物17-f (120 mg, 0.282 mmol)於HOAc (1 mL)中之溶液中添加Fe (63 mg, 1.1 mmol)且然後在130℃下攪拌0.5小時。將反應混合物冷卻至25 ℃且用2N NaOH水溶液鹼化至pH = 10並過濾。用MeOH (20 mL ×3)洗滌固體且濃縮濾液。藉由矽膠管柱(DCM/MeOH = 10/1)純化殘餘物，以提供黃色油狀2-溴-8-(2-(二甲基胺基)乙氧基)吡咯并[1,2-a]喹喏啉-4(5H)-酮(100 mg，產率：97%)。 步驟 4. 合成 8-(2-( 二甲基胺基 ) 乙氧基 )-2-( 吡啶 -4- 基 ) 吡咯并 [1,2-a] 喹喏啉 -4(5H)-酮
將化合物17-g (100 mg, 0.286 mmol)、4-吡啶基硼酸(42 mg, 0.34 mmol)、Na 2CO 3(91 mg, 0.86 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(21 mg, 0.029 mmol)於1,4-二㗁烷(2 mL)及H 2O (0.4 mL)中之混合物脫氣並用N 2吹掃3次，且然後在90℃下在N 2氣氛下攪拌16小時。濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱(DCM/MeOH = 5/1)純化殘餘物，然後藉由prep-HPLC (方法C；0.225% FA作為添加劑)進一步純化且凍乾，以提供黃色固體狀標題化合物(24.81 mg，產率：25%，FA鹽)。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ2.24-2.32 (6H, m), 2.73 (2H, t, J= 5.6 Hz), 4.17 (2H, t, J= 5.6 Hz), 6.97 (1H, dd, J= 8.8, 2.4 Hz), 7.24 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.60 (1H, d, J= 1.6 Hz), 7.73 (1H, d, J= 2.4 Hz), 7.75-7.80 (2H, m), 8.16 (1H, d, J= 1.6 Hz), 8.55-8.60 (2H, m), 8.96 (1H, s), 11.20 (1H, brs)。
以下化合物係以與 實例 17類似之方式合成。
實例編號 結構 名稱 1H NMR (400 MHz)
18 7-(2-(二甲基胺基)乙氧基)-2-(吡啶-4-基)吡咯并[1,2-a]喹喏啉-4(5H)-酮 DMSO- d 6； δ2.29 (6H, s), 2.68-2.79 (2H, m), 4.11 (2H, t, J= 5.6 Hz), 6.85 (1H, d, J= 2.8 Hz), 6.90 (1H, dd, J= 8.8, 2.4 Hz), 7.58 (1H, d, J= 1.2 Hz), 7.75-7.80 (2H, m), 8.03 (1H, d, J= 8.8 Hz), 8.10-8.20 (1H, m), 8.55-8.60 (2H, m), 8.85 (1H, s), 11.26 (1H, brs)。
實例19-26係以與上述實例類似之方式製備。
實例編號 結構
19
20
21  
22
23  
24  
25  
26
式(I)、式(II)、式(III)及式(IV)化合物以及相關類似物及其相關LC-MS數據顯示於下表中。該等化合物係根據與上述程序類似之程序製備，適當時在熟習此項技術者之範圍內進行了修改。在四極質譜儀上在以ESI (+)電離模式操作之Waters QDa / Acquity I類LCMS (管柱：Phenomenex Kinetex EVO C18 (1.0×50 mm, 1.7 um))上進行液相層析-質譜(LCMS)。流量：0.4 mL/min，獲取時間：1.5 min，波長：UV215 & 254，烘箱溫度：55℃。
化合物編號 化合物結構 LC-MS 滯留時間(min) m/z (M+H)
A1 0.448 356.2
A2 0.768 399.2
A3 0.989 401.2
A4 0.507 358.2
A5 0.555 372.2
DYRK1A抑制分析 材料DYRK1A - Invitrogen # PV4105 Ser/Thr 18肽- Invitrogen # PR8227U Phos-Ser/Thr 18肽- Invitrogen # PR8229U 分析板- PerkinElmer # 6007279 ATP - Sigma # A7699-5G 顯影試劑A - Invitrogen # PR5194B 顯影緩衝液- Invitrogen # PR4876B 化合物製備1.    將測試化合物在DMSO中稀釋至1 mM 2.    使用Echo平台將儲備溶液進一步稀釋3倍 3.    將100 nL DMSO添加至板中之列1及列24中，且將100 nL化合物稀釋物添加至板中之列2-23中。 分析程序1.    將5 μL酶及受質混合物添加至384孔分析板之列2-23及A24-H24孔中之每孔中； 2.    將5 μL 0%磷酸化對照添加至分析板之A1-H1及I24-P24孔中； 3.    將5 μL 100%磷酸化對照添加至分析板之I1-P1孔中； 4.    將分析板旋轉(1000 rpm，1分鐘，在23℃下)； 5.    將酶與化合物在23℃下一起培育15分鐘； 6.    將5 μL ATP溶液添加至分析板之每孔中； 7.    將板旋轉(1000 rpm，1分鐘，在23℃下)； 8.    將分析板在23℃下培育90分鐘； 9.    將10 μL顯影試劑A添加至分析板之每孔中； 10.  將板以1000 rpm離心約15秒且在分析板上密封薄膜。將分析板在23℃下培育30分鐘。 11.  在Envision上讀取分析板(參見表A-表D)。 最終化合物濃度分析緩衝液：50 mM Hepes pH7.5、10 mM MgCl 2、1 mM EDTA、0.01% Brij-35 DYRK1A：1 nM ATP：20 µM Ser/Thr 18肽：2 µM 反應時間：90分鐘 表A. 所選式(I)化合物對DYRK1之抑制 (A ≤ 10 nM；10 nM ＜ B ≤ 100 nM；100 nM ＜ C ≤ 1 µM；D ＞ 1 µM)
化合物編號 DYRK1 IC 50 化合物編號 DYRK1 IC 50
1 A 50 B
2 B 51 A
3 B 52 C
4 D 53 C
5 B 54 A
6 A 55 A
7 B 56 A
8 A 57 D
9 A 58 B
10 C 59 A
11 C 60 B
12 B 61 A
13 A 62 B
14 A 63 A
15 64 B
16 B 65
17 A 66 A
18 A 67 A
19 A 68
20 A 69 B
21 B 70 B
22 C 71 C
23 A 72 A
24 A 73 B
25 A 74 B
26 A 75 B
27 A 76 B
28 A 77 A
29 A 78 A
30 C 79 B
31 C 80 C
32 C 81 C
33 C 82 C
34 C 83 C
35 C 84 D
36 C 85 B
37 B 86 B
38 B 87 B
39 A 88 A
40 A 89 B
41 A 90 N/A
42 A 91 N/A
43 B 92 N/A
44 C 93 N/A
45 N/A 94 N/A
46 B 95 C
47 A 96 D
48 N/A 97 N/A
49 B
表B.所選式(II)化合物對DYRK1之抑制 (A ≤ 10 nM；10 nM ＜ B ≤ 100 nM；100 nM ＜ C ≤ 1 µM；D ＞ 1 µM) ND =未測定
化合物編號 DYRK1 IC 50
1 A
2 A
3 C
4 C
5 B
6 B
7 B
8 ND
9 B
表C.所選式(III)化合物對DYRK1之抑制 (A ≤ 50 nM；50 nM ＜ B ≤ 200 nM；200 nM ＜ C ≤ 1 µM；D ＞ 1 µM)
化合物編號 DYRK1 IC 50(nM)
1 B
2 A
3 B
4 A
5 C
6 C
7 B
8 B
9 B
10 B
表D.所選式(IV)化合物對DYRK1之抑制 (A ≤ 500 nM；500 nM ＜ B ≤ 1 µM；1 µM ＜ C ≤ 5 µM；D ＞ 5 µM)
化合物編號 DYRK1 IC 50(nM)
1 A
2 C
3 C
4 C
5 B
6 A
7 B
8 C
9 C
10 C
11 C
12 C
13 C
14 A
15 C
16 C
17 A
18 A
19 C
20 C
21 D
22 D
23 D
24 D
25 D
26 D
無
無
無

Claims (61)

  1. 一種式(I)化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 每條虛線表示單鍵或雙鍵； X 1係CR 1AR 1B、NR A、S或O； X 2係CR 2AR 2B、C(=O)或NR B； X 3係CR 3AR 3B、NR C、S或O； X 4係CR 4或N； X 5係CR 5或N； X 6係CR 6或N； X 7係CH、CF或N； R 1A係氫、C1-C6烷基、-C(=O)NR FR G、-(C0-C6烷基)-5-6員雜芳基、視情況地經C1-C6烷基取代之-C(=O)-3-6員雜環基、視情況地經鹵素或-CO 2H取代之苯基、視情況地經C1-C6烷基或-S(O 2)-C1-C6烷基取代之3-6員雜環基、或視情況地經以下基團取代之C3-C6環烷基：羥基、-C(=O)NR FR G、-NR FR G、-CO 2R H或C1-C6烷氧基； R 1B係氫或不存在，其中當 係雙鍵時，R 1B係不存在； R 2A係氫、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C3-C6環烷基、5-6員雜芳基、視情況地經-CO 2H取代之苯基、或視情況地經以下基團取代之3-6員雜環基：C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、C1-C6羥基烷基、或視情況地經-CO 2H取代之-(C0-C6烷基)-3-6員環烷基； R 2B係氫或不存在，其中當 或 中之任一者係雙鍵時，R 2B係不存在； R 3A係氫； R 3B係氫、C1-C6烷基或不存在，其中當 係雙鍵時，R 3B係不存在； R 4係氫、鹵素、C1-C6烷基、或視情況地經C1-C6烷基取代之3-6員雜環基； R 5係氫、-CO 2H、-C(=O)OCH 3、視情況地經羥基取代之C1-C6烷基、或視情況地經C1-C6烷基取代之5-6員雜芳基； R 6係氫或視情況地經1-2個獨立地選自以下之取代基取代之5-6員雜芳基：R D、C1-C6烷基及視情況地經羥基取代之4-6員雜環基； R A及R B獨立地係不存在、氫、視情況地經3-6員雜環基或5-6員雜芳基取代之C1-C6烷基、或視情況地經羥基或C1-C6烷氧基取代之C3-C6環烷基； R C係不存在、氫或甲基； R D係 ； R E係C1-C6烷基、苯基、5-6員雜芳基或4-6員雜環基；其中該C1-C6烷基、該苯基、該5-6員雜芳基及該4-6員雜環基各自視情況地經1-2個經獨立選擇之R I取代； 每一R F及R G獨立地選自氫及C1-C6烷基；或R F及R G與其所連接之氮原子一起形成視情況地經C1-C6烷基取代之4-6員雜環基； R H係氫或C1-C6烷基； 每一R I獨立地係C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、羥基、氰基或三氟甲基。
  2. 如請求項1之化合物，其中X 1係CR 1AR 1B，X 2係CR 2AR 2B，X 3係NR C， 係雙鍵， 係單鍵，R 1B係不存在，且R 2B係不存在。
  3. 如請求項1之化合物，其中X 1係NR A，X 2係CR 2AR 2B，X 3係NR C， 係單鍵， 係雙鍵，且R 2B及R C係不存在。
  4. 如請求項1之化合物，其中X 1係NR A，X 2係CR 2AR 2B，X 3係NR C， 係雙鍵， 係單鍵，且R 2B及R A係不存在。
  5. 如請求項1之化合物，其中X 1係S，X 2係CR 2AR 2B，X 3係CR 3AR 3B， 係單鍵， 係雙鍵，R 2B係不存在，且R 3B係不存在。
  6. 如請求項1之化合物，其中X 1係S，X 2係CR 2AR 2B，X 3係NR C， 係單鍵， 係雙鍵，且R 2B係不存在。
  7. 如請求項1之化合物，其中X 1係NR A，X 2係CR 2AR 2B，X 3係NR C， 係單鍵， 係雙鍵，且R 2B及R C係不存在。
  8. 如請求項1之化合物，其中X 1係CR 1AR 1B，X 2係NR B，X 3係NR C， 係單鍵，且 係單鍵，且R B係不存在。
  9. 如請求項1之化合物，其中X 1係CR 1AR 1B，X 2係C=O，X 3係NR C， 係單鍵， 係單鍵。
  10. 如請求項1之化合物，其中X 1係CR 1AR 1B，X 2係CR 2AR 2B，X 3係O， 係單鍵， 係單鍵。
  11. 如請求項1之化合物，其中X 1係CR 1AR 1B，X 2係CR 2AR 2B，X 3係O， 係雙鍵， 係單鍵，R 1B係不存在，且R 2B係不存在。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中X 4係CR 4。
  13. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中X 4係N。
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物，其中X 5係CR 5。
  15. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中X 5係N。
  16. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中X 6係CR 6。
  17. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中X 6係N。
  18. 如請求項1至17中任一項之化合物，其中X 7係CH。
  19. 如請求項1至17中任一項之化合物，其中X 7係CF。
  20. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中X 7係N。
  21. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中X 4、X 5、X 6及X 7中之一者係N。
  22. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中X 4、X 5、X 6及X 7中之兩者係N。
  23. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中X 4係CR 4；X 5係CR 5；X 6係CR 6；且X 7係CH。
  24. 一種式(II)化合物， (II) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 每條虛線表示單鍵或雙鍵； 環A及環B係芳族； 環W係9員雜芳基、9員雜環基或9員環烷基； 每一R X獨立地選自C1-C6烷基、視情況地經C1-C6烷基取代之3-6員雜環基、及C3-C6環烷基； X 1係CH、S、N或NR A； X 2係N、CH或CR 2； X 3係N、NR B、O、CR 3或CH； X 4係CH或N； R 2係苄基或 ； R 3係C1-C6烷基； R A係C1-C6烷基或C3-C6環烷基； R B係氫或C3-C6環烷基； R C係視情況地經C1-C6烷基取代之3-6員雜環基； m係0、1或2；且 n係0或1。
  25. 如請求項24之化合物，其中X 1與X 2之間的虛線表示單鍵且X 2與X 3之間的虛線表示雙鍵。
  26. 如請求項24之化合物，其中X 1與X 2之間的虛線表示雙鍵且X 2與X 3之間的虛線表示單鍵。
  27. 如請求項24至26中任一項之化合物，其中環W係9員雜芳基。
  28. 如請求項27之化合物，其中環W係吡唑并[1,5-a]吡啶基、吡唑并[1,5-a]嘧啶基、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶基、噻唑并[4,5-c]吡啶基、1,3-二氫-2H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-酮基、吲唑基或咪唑并[1,2-a]吡𠯤。
  29. 如請求項27至28中任一項之化合物，其中環W係 、 、 、 、 、 、 或 。
  30. 如請求項24至26中任一項之化合物，其中環W係9員雜環基。
  31. 如請求項30之化合物，其中環W係亞甲基二氧基苯基。
  32. 如請求項31之化合物，其中環W係 。
  33. 如請求項24至26中任一項之化合物，其中環W係9員環烷基。
  34. 如請求項24至33中任一項之化合物，其中m係1。
  35. 如請求項24至33中任一項之化合物，其中m係2。
  36. 一種式(III)化合物， (III) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 每條虛線表示單鍵或雙鍵； 環A及環B係芳族； 環C係芳族或部分飽和的； X 1係C或N； X 2係CH、O或S； X 3係CH或N； X 4係C或N； X 5係CH、C(=O)、O、S、NH或NR A； X 6係CH、N或O； X 7係CH、CR 7、CH 2、CR BR C或N； R 1係氫或-XR D； R 2係氫、視情況地經C1-C6鹵烷基取代之-NHC(=O)-3-6員雜環基，或與用*表示之鍵連結； R 7係C1-C6烷基，其視情況地經視情況地經C(=O)OH取代之3-6員雜環基取代； R A係-(3-6員雜環基) m-(C1-C6烷基) n； R B及R C獨立地係氫或C1-C6烷基； X係伸乙炔基、-NHC(=O)-或-NHC(=O)OCH 2-； R D係視情況地經C1-C6烷基取代之3-6員雜環基、視情況地經C1-C6烷基取代之5-6員雜芳基、或視情況地經C1-C6烷基取代之C6-C10芳基； m係0或1；且 n係0、1或2； 條件係當n係2時，m係1。
  37. 如請求項36之化合物，其中R 1係氫。
  38. 如請求項36之化合物，其中R 1係-XR D。
  39. 如請求項36至38中任一項之化合物，其中X係伸乙炔基。
  40. 如請求項36至38中任一項之化合物，其中X係-NHC(=O)-。
  41. 如請求項36至38中任一項之化合物，其中X係-NHC(=O)OCH 2-。
  42. 一種式(IV)化合物， (IV) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 環A係包含2-5個氮原子之12-14員稠合三環雜環基或包含2-5個氮原子之12-14員稠合三環雜芳基； R 1係氰基、C1-C6烷基、-NHC(=O)(C1-C6伸烷基) nR A、視情況地經1-2個獨立地選自鹵素、羥基及C1-C6烷氧基之取代基取代之-Q-苯基；視情況地經羥基取代之C3-C6環烷基、-(C1-C6伸烷基) p-5-10員雜芳基或5-10員雜環基； R 2係氫、氰基、C1-C6烷基、-C(=O)-C1-C6烷基、-(SO 2)C1-C6烷基、-CO 2R B、視情況地經-NR CR D取代之C1-C6烷氧基； R A係視情況地經C1-C6烷基取代之4-6員雜環基、或視情況地經C1-C6烷氧基或C1-C6烷基取代之5-10員雜芳基； R B、R C及R D獨立地係氫或C1-C6烷基； Q係鍵或O； m係0或1； n係0或1；且 p係0或1。
  43. 如請求項42之化合物，其中環A係6H-異色烯并[3,4-d]嘧啶、5,7-二氫-2H-咪唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]㗁唑-2,6(3H)-二酮、5,7-二氫咪唑并[4,5-f]吲唑-6(1H)-酮、㗁唑并[4,5-g]異喹啉-2(1H)-酮、1,7-二氫-6H-㗁唑并[5,4-f]吲唑-6-酮、6,7,8,9-四氫-3H-吡咯并[2,3-c][2,7]萘啶、苯并[c][2,6]萘啶、1,3,4,5-四氫苯并[c][1,7]萘啶-6(2H)-酮、3H-吡唑并[3,4-c]喹啉酮、2,3,4,7-四氫-1H-吡咯并[2,3-c][2,6]萘啶或吡咯并[1,2-a]喹喏啉-4(5H)-酮。
  44. 如請求項42或43之化合物，其中環A係 。
  45. 如請求項42或43之化合物，其中環A係 。
  46. 如請求項42或43之化合物，其中環A係 。
  47. 如請求項42或43之化合物，其中環A係 。
  48. 如請求項42或43之化合物，其中環A係 。
  49. 如請求項42或43之化合物，其中環A係 。
  50. 如請求項42或43之化合物，其中環A係 。
  51. 如請求項42或43之化合物，其中環A係 。
  52. 如請求項42或43之化合物，其中環A係 。
  53. 如請求項42或43之化合物，其中環A係 。
  54. 如請求項42或43之化合物，其中環A係 。
  55. 如請求項1之化合物，其中該化合物選自表1、表2、表3或表4中之化合物、或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  56. 一種醫藥組合物，該醫藥組合物包含如請求項1至55中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
  57. 一種治療有需要之個體之神經疾病之方法，該方法包括向該個體投與治療有效量之如請求項1至54中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或如請求項55之醫藥組合物。
  58. 如請求項57之方法，其中該神經疾病選自由以下組成之群：唐氏症候群(Down Syndrome)、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)及與唐氏症候群相關之阿茲海默氏病。
  59. 如請求項57或58之方法，其中該神經疾病選自與唐氏症候群相關之阿茲海默氏病。
  60. 一種治療個體之DYRK1A相關之神經疾病之方法，該方法包括向鑑別或診斷為患有DYRK1A相關之神經疾病之個體投與治療有效量之如請求項1至54中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、或如請求項55之醫藥組合物。
  61. 一種調節哺乳動物細胞中DYRK1A之方法，該方法包括使該哺乳動物細胞與治療有效量之如請求項1至54中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
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