KR102351782B1 - 피리도 5원 방향족 고리계 화합물, 이의 제조 방법 및 용도 - Google Patents

피리도 5원 방향족 고리계 화합물, 이의 제조 방법 및 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 피리도(pyrido) 5원 방향족 고리계 화합물, 이의 제조 방법 및 용도를 제공한다. 본 발명의 화합물은 야생형 및/또는 돌연 변이형의 EZH2에 대하여 억제 작용이 있으므로, 신규 항종양 또는 자가 면역성 질환을 치료하는 약물로 기대된다.

Description

피리도 5원 방향족 고리계 화합물, 이의 제조 방법 및 용도
본 발명은 약물 화학 분야에 속한다. 구체적으로, 본 발명은 피리도(Pirido) 5원 방향족 고리계 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 제조 방법 및 이의 응용에 관한 것으로, 본 발명의 화합물은 악성 종양 등과 같은 초파리 zeste 유전자 인핸서(Enhancer) 상동체2(EZH2)와 관련된 질환을 치료할 수 있다.
후성 유전은 유전자의 뉴클레오티드(Nucleotide) 서열이 변하지 않지만, 유전자 발현이 유전 가능하게 변화되는 현상을 의미하고, 이는 세포 증식, 분화, 생존 및 사멸 등을 포함하는 조절과정에서 중요한 역할을 한다. 후성 유전 조절의 중요한 메커니즘은 히스톤(Histone) 공유 결합 변형이다. 진핵 세포에서, DNA는 히스톤 주위에 둘러싸여 염색질의 기본 구조 뉴클레오솜(Nucleosome)을 형성한다. 각각의 뉴클레오솜에는 각각 두 개 분자의 H2A, H2B, H3 및 H4로 히스톤 옥터머(octamer)를 형성한다. 각각의 히스톤의 N단 아미노산(amino acid) 말단에서 메틸화(Methylation), 아세틸화(Acetylation), 인산화(Phosphorylation), 유비퀴틴화(Ubiquitination) 등과 같은 다양한 공유 결합 변형이 일어남으로써 유전자 발현을 제어한다. 히스톤 메틸화에 대해 촉매 작용하는 효소를 히스톤메틸 전이 효소(HMTs)라고 한다.
폴리콤 단백질(Polycomb protein) PRC2는 폴리프로테인(Poly-protein) 복합체로, 히스톤 H3의 27번 라이신(Lysine)(H3K27) 메틸화에 대해 촉매 작용하는 기능을 구비하여, 관련 유전자의 침묵을 초래한다. PRC2의 촉매 작용 서브 유닛(subunit)은 EZH1 또는 EZH2이고, EZH1 또는 EZH2이 단독으로 존재하면 촉매 기능이 없으며, 무조건 EED 및 SUZ12와 결합하여야만이 메틸기 전이 작용을 일으킬 수 있다. EZH2는 다양한 종양(예를 들어 유방암, 결직장암, 자궁 내막종, 위암, 간암, 신장암, 폐암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 전립선암 및 방광암 등) 세포에서 고도로 발현되고, 종양 세포 증식, 침입, 약물 내성 및 전이 등 과정과 밀접한 관련이 있다.
근래, 8 ~ 24 %의 비호지킨림프종(non-Hodgkin's lymphoma)에서 Y641F, Y641N, Y641S, Y641H, A677G 및 A687V 등과 같은 EZH2가 돌연 변이된 것을 발견하였다. 이러한 돌연 변이체는 야생형의 EZH2보다 히스톤 H3의 27번 라이신의 디메틸화(Dimethylation) 및 트리메틸화(Trimethylated) 촉매 기능을 향상시킨다. EZH2의 과발현 또는 돌연변이는 모두 H3의 27번 라이신 트리메틸화 산물(H3K27me3) 수준을 향상시킬 수 있고, 높은 수준의 H3K27me3은 종양 세포의 증식과 생존에 중요한 역할을 한다. 비정상적인 EZH2 활성은 종양의 발생 및 발전을 야기하고, EZH2에 의해 조절되는 목표 유전자들은 종양 억제 유전자이며, 종양 억제 유전자의 침묵은 하나의 중요한 메커니즘일 수 있다. siRNA 또는 shRNA로 EZH2를 하향 조절하거나 SAH 가수분해 억제제 3-데자네플라노신A(3-deazaneplanocin A)(3-DZNep)로 EZH2를 간접적으로 억제하면 종양 세포의 체외 증식과 침입 및 체내 종양의 생장을 현저하게 감소시킬 수 있다.
EZH2는 T세포 분화 과정에서도 중요한 역할을 한다. EZH2는 IFN-γ, IL-4, IL-5 등과 같은 Th1/Th2 사이토카인(Cytokine)의 발현을 감소시키고, Th1/Th2에 의존적인 T세포의 이동을 억제하며, 조절성 T세포를 활성화시킨다. 종양 미세 환경에서, EZH2는 CXCL9 및 CXCL10과 같은 Th1 케모카인(Chemokine)을 억제하고, 이는 종양 면역성 이탈(Tumor immune escape)의 중요한 메커니즘이다.
상기 내용을 종합해보면, 현재 본 분야에서 야생형 및/또는 돌연 변이형의 EZH2를 억제할 수 있는 효과적인 약물을 연구개발하는 것이 시급하다.
본 발명의 목적은 피리도 5원 방향족 고리계 화합물, 제조 방법 및 EZH2 억제제로서의 응용을 제공하고자 한다. 본 발명에 관한 화합물은 명확한 구조 활성 관계가 있고, 야생형 및/또는 돌연 변이형의 EZH2에 대하여 억제 작용이 있으며 신규 항종양 또는 자가 면역성 질환을 치료하기 위한 약물로 기대된다.
본 발명의 제1 양태에 있어서, 식I로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 다형체 또는 프로드러그(Prodrug)를 제공하고,
Figure 112019035774336-pct00001
상기 식에서, X1은 CR4 또는 N이며;
X2는 CR5 또는 N이고;
X3은 CR6 또는 N이며; X1, X2, X3 중 적어도 하나는 N이고;
R4는 H, 할로겐(halogen), 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬기(Alkyl group)로부터 선택되며;
R5 또는 R6은 H, 할로겐, -COOH, -CN, 치환 또는 비치환된 5 ~ 8원 아릴기(Aryl group), 치환 또는 비치환된 5 ~ 8원 헤테로아릴기(Heteroaryl group), 치환 또는 비치환된 5 ~ 8원 헤테로시클로기(Heterocyclo group)에 축합된 치환 또는 비치환된 5 ~ 8원 아릴기, 치환 또는 비치환된 5 ~ 8원 헤테로시클로기에 축합된 치환 또는 비치환된 5 ~ 8원 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 5 ~ 8원 카보시클로기에 축합된 치환 또는 비치환된 5 ~ 8원 아릴기, 치환 또는 비치환된 5 ~ 8원 카보시클로기(Carbocyclo group)에 축합된 치환 또는 비치환된 5 ~ 8원 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 4 ~ 8원 포화 또는 불포화 카보시클로기, 치환 또는 비치환된 4 ~ 8원 포화 또는 불포화 헤테로시클로기, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬카르보닐기(Alkylcarbonyl group), -C(O)O-(치환 또는 비치환된 C1-C6알킬), -C(O)(NRaRb), 치환 또는 비치환된 -(CH2)mNRaRb, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬기, 붕산기(Boric acid group), 치환 또는 비치환된 C2-C8알케닐기(Alkenyl group), 치환 또는 비치환된 C2-C8알키닐기(Alkynyl group)로부터 선택되고; 여기서, 상기 헤테로아릴기 또는 헤테로시클로기는 N, O, S, P로부터 선택되는 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 포함하며; m은 0 ~ 5인 정수이고; 상기 “치환”은 A그룹으로부터 선택되는 하나 또는 복수개(예를 들어 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기를 구비하는 것을 지칭하며;
여기서, Ra, Rb는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬기, 치환 또는 비치환된 5 ~ 8원 탄소 고리, 치환 또는 비치환된 5 ~ 8원 헤테로 고리로부터 선택되거나, Ra 및 Rb는 N과 연결되어 치환 또는 비치환된 4 ~ 8원 헤테로 고리를 형성하며; 여기서, 상기 헤테로 고리는 N, O, S, P로부터 선택되는 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 포함하며;
R1은
Figure 112019035774336-pct00002
또는
Figure 112019035774336-pct00003
로부터 선택되고;
R2는 H, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴기로부터 선택되며;
R3은
Figure 112019035774336-pct00004
또는
Figure 112019035774336-pct00005
로부터 선택되고; R1이
Figure 112019035774336-pct00006
일 경우, R3은
Figure 112019035774336-pct00007
이며;
여기서, R7은 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬기로부터 선택되고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬기로부터 선택되며;
Y는
Figure 112019035774336-pct00008
,
Figure 112019035774336-pct00009
또는
Figure 112019035774336-pct00010
로부터 선택되고;
여기서, R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬기로부터 선택되며;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -NH2, -NO2, -CF3, 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C4알콕시기(Alkoxy group), 치환 또는 비치환된 (CH2)nNRcRd로부터 선택되거나, R14와 R15는 연결되어 5 ~ 6원 포화 헤테로 고리를 형성하거나, R14와 R15는 연결되어 5 ~ 6원 방향족 고리를 형성하고; n은 0 ~ 4인 정수이며;
R16은 H, 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬기이고;
R17과 R19는 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C4알콕시기, -(CH2)nNRcRd로부터 선택되며; 여기서, n은 0 ~ 4인 정수이고;
R18은 H, 할로겐, -NH2, -NO2, 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C4알콕시기, 치환 또는 비치환된 (CH2)nNRcRd로부터 선택되며; 여기서, n은 0 ~ 4인 정수이고;
R20과 R21은 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬기로부터 선택되며;
R22는 H, 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬기;
Figure 112019035774336-pct00011
,
Figure 112019035774336-pct00012
, 치환 또는 비치환된 C1-C4알콕시기로부터 선택되고;
여기서, Rc, Rd는 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬기로부터 선택되며;
Z는 N 또는 CH로부터 선택되고;
R10과 R11은 각각 독립적으로 H, -OH, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬기, -ORe, 치환 또는 비치환된 4 ~ 8원 헤테로시클로기, 치환 또는 비치환된 4 ~ 8원 카보시클로기, 치환 또는 비치환된 5 ~ 8원 아릴기, -NRfRg로부터 선택되며; 여기서, 상기 헤테로 고리는 N, O, S, P로부터 선택되는 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 포함하고; 상기 “치환”은 B그룹으로부터 선택되는 하나 또는 복수개(예를 들어 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기를 구비하는 것을 지칭하며;
여기서, Re는 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬기, 치환 또는 비치환된 C2-C6알케닐기, 치환 또는 비치환된 C2-C6알키닐기, 치환 또는 비치환된 포화 또는 불포화 4 ~ 8원 탄소 고리, 치환 또는 비치환된 포화 또는 불포화 4 ~ 8원 헤테로 고리, 치환 또는 비치환된 5 ~ 8원 아릴기, 치환 또는 비치환된 5 ~ 8원 헤테로아릴기, -(CH2)p(치환 또는 비치환된 5 ~ 8원 아릴기), -(CH2)p(치환 또는 비치환된 5 ~ 8원 헤테로아릴기)로부터 선택되고; 여기서, 상기 헤테로 고리 또는 헤테로아릴기는 N, O, S, P로부터 선택되는 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 포함하며; p는 0 ~ 3인 정수이고; 상기 “치환”은 할로겐, C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기, -NO2, -NRsRt로부터 선택되는 하나 또는 복수개(예를 들어 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기를 지칭하며;
여기서, Rf와 Rg는 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬기로부터 선택되고, 여기서 상기 치환기는 -OH, C1-C4알콕시기, 또는 -NRsRt이며;
A그룹 치환기는 H, =O, -CN, -COOH, -NRsRt, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6알콕시카르보닐기(Alkoxycarbonyl group), 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬기, 치환 또는 비치환된 4 ~ 8원 헤테로시클로기, 치환 또는 비치환된 C1-C4알콕시기로부터 선택되고; 여기서, 상기 헤테로시클로기는 N, O, S 또는 P로부터 선택되는 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 포함하며;
B그룹 치환기는 H, -OH, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬기, -NRsRt, -NO2, 치환 또는 비치환된 C1-C6카발콕시, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬술포닐기(Alkylsulfonyl group), 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬카르보닐기, 치환 또는 비치환된 C1-C6알콕시기, 치환 또는 비치환된 4 ~ 6원 헤테로시클로기, 치환 또는 비치환된 C5-C8헤테로아릴기, Boc, 벤질기(Benzyl group)로부터 선택되고; 여기서, 상기 헤테로아릴기는 N, O, S 또는 P로부터 선택되는 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 포함하며;
또한, 상기 A그룹과 B그룹 치환기 및 Ra, Rb에서, 상기“치환”은 H, 할로겐, -OH, -CN, C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기, -NRsRt, 5 ~ 8원 아릴기, 4 ~ 8원 헤테로시클로기, Boc, C1-C4아실기(Acyl group)로 이루어진 C그룹으로부터 선택되는 하나 또는 복수개(예를 들어 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기를 구비하는 것을 지칭하고; 상기 “치환”은 하나 또는 복수개(예를 들어 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기이며;
또한, 상기 R7, R8, R9, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, Rc, Rd에서, 상기 “치환”은 할로겐, C1-C4알킬기, C1-C4할로알킬기(C1-C4 haloalkyl group), 니트로기(Nitro group), -OH, 아미노기(Amino group)로 이루어진 D그룹으로부터 선택되는 하나 또는 복수개(예를 들어 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기를 구비하는 것을 지칭하고;
Rs와 Rt는 각각 독립적으로 H, C1-C4알킬기, C1-C4할로알킬기로부터 선택된다.
다른 하나의 바람직한 예에 있어서, R10은 치환 또는 비치환된 C1-C4알콕시기, 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬기이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, R10은 메틸기(Methyl group) 또는 에틸기(Ethyl group)로부터 선택된다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, R11은 -OH,
Figure 112019035774336-pct00013
, -ORe, -NRfRg,
Figure 112019035774336-pct00014
,
Figure 112019035774336-pct00015
,
Figure 112019035774336-pct00016
,
Figure 112019035774336-pct00017
,
Figure 112019035774336-pct00018
,
Figure 112019035774336-pct00019
,
Figure 112019035774336-pct00020
,
Figure 112019035774336-pct00021
,
Figure 112019035774336-pct00022
,
Figure 112019035774336-pct00023
,
Figure 112019035774336-pct00024
로부터 선택되고;
여기서, Re는 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬기, 알릴기(Allyl group), 이소부테닐기(Isobutenyl group), 프로파르길기(Propargyl group), 시클로헥산기(Cyclohexane group), 시클로헥세닐기(Cyclohexenyl group),
Figure 112019035774336-pct00025
,
Figure 112019035774336-pct00026
,
Figure 112019035774336-pct00027
,
Figure 112019035774336-pct00028
,
Figure 112019035774336-pct00029
,
Figure 112019035774336-pct00030
,
Figure 112019035774336-pct00031
,
Figure 112019035774336-pct00032
로부터 선택되며,
여기서, Re1은 H, 할로겐, C1-C4알콕시기, 페닐기(Phenyl group)로부터 선택되고; Re1은 1 ~ 3개이며; Re2는 -NO2, -NH2, -N(CH3)2로부터 선택되고; Re3은 H, 할로겐, -NRsRt, 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬기(바람직하게는 메틸기임)로부터 선택되며;
Rf는 H, 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬기이고;
Rg는 C1-C4알콕시기 또는 -NRsRt치환된 C1-C4알킬기, 또는 시클로펜틸기(Cyclopentyl group)이며;
Rh는 H, 할로겐으로부터 선택되고;
Ri는 H, 비치환 또는 치환된 C1-C4알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬카르보닐기, 치환 또는 비치환된 C1-C4알콕시카르보닐기, 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬술포닐기, 트리플루오르메틸C1-C2알킬기(trifluoromethyl C1-C2 alkyl group), 디플루오르메틸C1-C2알킬기(Difluoromethyl C1-C2 alkyl group), -NRsRt,
Figure 112019035774336-pct00033
,
Figure 112019035774336-pct00034
로부터 선택되며; 여기서, Rh1은 -OH, -CN, C1-C4알킬기로부터 선택되고;
Rj는 -OH, 할로겐, C1-C4알콕시기, -NRsRt,
Figure 112019035774336-pct00035
,
Figure 112019035774336-pct00036
로부터 선택되며; 여기서, Rj1은 C1-C4알콕시기(바람직하게는 디메틸아미노기(Dimethylamino group), -OH, -NH2, 메톡시기(Methoxy group)임)로부터 선택되고;
Rj’는 H 또는 할로겐로부터 선택되며;
Rj가 할로겐일 경우, Rj’가 할로겐이고;
Rk는 H, -OH, C1-C4알콕시기로부터 선택되며,
Rl은 H, -NRsRt로부터 선택되고, 바람직하게는 H 또는 디메틸아민기(Dimethylamine group)이며;
Rm은 H, -NRsRt로부터 선택되고, 바람직하게는 H 또는 디메틸아민기이며;
Rn은 트리플루오로메틸C1-C4알킬기(trifluoromethyl C1-C4 alkyl group)부터 선택되고, 바람직하게는 CF3CH2-이다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, R5 또는 R6은 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬기, -CN, 할로겐, C1-C4알킬카르보닐기, R51(C1-C4알콕시)카르보닐기(R51(C1-C4 alkoxy)carbonyl group), R52C(O)-, -COOH, -C(O)(NRaRb),
Figure 112019035774336-pct00037
Figure 112019035774336-pct00038
,
Figure 112019035774336-pct00039
, R57(C1-C3)알킬알키닐기로부터 선택되고;
여기서, R51은 디메틸아민기,
Figure 112019035774336-pct00040
,
Figure 112019035774336-pct00041
,
Figure 112019035774336-pct00042
로부터 선택되며, 여기서 Rb’는 H, C1-C4알킬기, Boc, C1-C4아실기로부터 선택되고;
R52는
Figure 112019035774336-pct00043
,
Figure 112019035774336-pct00044
,
Figure 112019035774336-pct00045
,
Figure 112019035774336-pct00046
로부터 선택되며;
Ra는 H, 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬기로부터 선택되고;
Rb는 H, 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬기,
Figure 112019035774336-pct00047
, 시클로펜틸기, Rb’’(C1-C4)알킬기로부터 선택되며; 여기서 X는 N, O 또는 S로부터 선택되는 헤테로 원자이고;
R55는 H, R551C1-C4알킬기, 할로겐, -CN, -NH2, (R551C1-C4알킬)NH-, (R551C1-C4알킬)O-, 디메틸아민기, -CH2(Me)2,
Figure 112019035774336-pct00048
,
Figure 112019035774336-pct00049
, R551(C1-C6)알킬OC(O)-, -COOH, -C(O)(NRaRb)의 1 ~ 3개의 치환기로부터 선택되며; 여기서, R551은 H, -OH, C1-C4알콕시기, 아미노기, 디메틸아민기, 메틸아미노기(Methylamino group), 디에틸아민기(Diethylamine group), 메틸에틸아미노기(Methylethylamino group), 에틸아민기(Ethylamine group),
Figure 112019035774336-pct00050
,
Figure 112019035774336-pct00051
,
Figure 112019035774336-pct00052
,
Figure 112019035774336-pct00053
,
Figure 112019035774336-pct00054
,
Figure 112019035774336-pct00055
,
Figure 112019035774336-pct00056
,
Figure 112019035774336-pct00057
,
Figure 112019035774336-pct00058
이며; 여기서, R541은 H, C1-C4알킬기로부터 선택되고;
R57은 (C1-C4)알킬기,
Figure 112019035774336-pct00059
, 디메틸아민기로부터 선택되며;
Rb’’는 -OH, C1-C3알콕시기, 디메틸아민기,
Figure 112019035774336-pct00060
,
Figure 112019035774336-pct00061
,
Figure 112019035774336-pct00062
,
Figure 112019035774336-pct00063
,
Figure 112019035774336-pct00064
,
Figure 112019035774336-pct00065
,
Figure 112019035774336-pct00066
로부터 선택된다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, 상기 식I 화합물은 하기 식Ia 구조를 구비하고,
Figure 112019035774336-pct00067
,
상기 식에서, 상기 R1, R2, R3, R4, R5, R6은 상술한 바와 같다.
또 다른 하나의 바람직한 예에 있어서, R2, R4, R7-R9, R12-R22, Ra, Rb, Rc, Rd, Re는 할로겐, C1-4알킬기, 트리플루오로메틸기(Trifluoromethyl group), 아미노기, 니트로기, -OH로부터 선택되는 치환기에 의해 치환된다.
또 다른 바람직한 예에 있어서, R7은 H이다.
또 다른 바람직한 예에 있어서, R8=R9=H이다.
또 다른 바람직한 예에 있어서, Z는 CH이다.
또 다른 바람직한 예에 있어서, R2는 메틸기이다.
또 다른 바람직한 예에 있어서, 상기 화합물은 하기 그룹으로부터 선택된다.
Figure 112019035774336-pct00068
Figure 112019035774336-pct00069
Figure 112019035774336-pct00070
Figure 112019035774336-pct00071
Figure 112019035774336-pct00072
Figure 112019035774336-pct00073
Figure 112019035774336-pct00074
Figure 112019035774336-pct00075
Figure 112019035774336-pct00076
Figure 112019035774336-pct00077
Figure 112019035774336-pct00078
또 다른 바람직한 예에 있어서, 상기 식I 화합물은 화합물 1 ~ 화합물 151로부터 선택된다.
본 발명의 제2 양태에 있어서, 제1 양태에 따른 식I 화합물을 제조하는 방법을 제공하고, 상기 식I 화합물 구조는 식I-1로 표시되며,
Figure 112019035774336-pct00079
(1) 환원제 존재 하에서, 화합물 d가 환원 반응하여 화합물 e를 생성하고, 상기 환원제는 수소화붕소나트륨(Sodium borohydride), 수소화붕소리튬(Lithium borohydride), 수소화붕소칼륨(Potassium borohydride) 또는 이들의 조합로부터 선택되는 단계(1);
염기 존재 하에서, 화합물 e는 대응되는 히드로카르빌화(Hydrocarbylation) 시약과 반응을 일으켜 화합물 f를 생성하며, 여기서,
상기 염기는 수소화나트륨(Sodium hydride), 칼륨tert-부톡시드(Potassium tert-butoxide), 수산화나트륨(Sodium hydroxide), 수산화칼륨(Potassium hydroxide), N-부틸리튬(N-butyllithium), 리튬디이소프로필아미드(Lithium diisopropylamide), 리튬헥사메틸디실라지드(Lithium hexamethyldisilazide), 나트륨헥사메틸디실라지드(Sodium hexamethyldisilazide), 칼륨헥사메틸디실라지드(Potassium hexamethyldisilazide), 탄산칼륨(Potassium carbonate), 탄산세슘(Cesium carbonate), 탄산나트륨(Sodium carbonate) 또는 이들의 조합으로부터 선택되고; 상기 히드로카르빌화 시약은 할로겐화 탄화수소, 메실레이트(Mesylate), p-톨루엔술포네이트(P-toluenesulfonate), 트리플루오로아세테이트(Trifluoroacetate), 트리플루오로메실레이트(Trifluoromesylate) 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 단계(2);
화합물 f가 가수분해되어 화합물 g를 생성하는 단계(3);
화합물 g가 아민(Amine) 화합물과 축합 반응을 일으켜 화합물 I-1을 생성하며,
여기서, R2, R3, R7, R8, R9, R10, T1, Re, Rf, X1, X2, X3 및 Y의 정의는 상술한 바와 같고, Rk는 C1-C4직쇄 또는 분지쇄 알킬기인 단계(4)를 포함한다.
다른 바람직한 예에 있어서, 상기 단계(1) 이전에, 불활성 용매에서, 촉매 존재 하에서, 화합물 a는 화합물 b와 반응을 일으켜 화합물 d를 생성하는 단계(1-1)를 더 포함한다.
Figure 112019035774336-pct00080
또 다른 바람직한 예에 있어서, 상기 단계(1-1)에서, 상기 불화성 용매는 이소프로판올(Isopropanol), 에탄올(Ethanol), 메탄올(Methanol), 테트라히드로푸란(Tetrahydrofuran), 클로로포름(Chloroform), N,N-디메틸포름아미드(N,N-dimethylformamide), N,N-디메틸아세트아미드(N,N-dimethylacetamide), 디메틸술폭시드(Dimethyl sulfoxide) 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 예에 있어서, 상기 단계(1-1)에서, 상기 촉매는 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 인산칼륨(Potassium phosphate), 트리에틸아민(Triethylamine), 1,8-디아자비시클로운데센-7-엔(1,8-diazabicycloundec-7-ene) 등인 염기 또는 아세트산암모늄(Ammonium acetate), 피페리딘아세테이트(Piperidine acetate) 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 예에 있어서, 상기 단계(1) 이전에, 불활성 용매에서, 염기성 조건 하에서, 화합물 a는 화합물 c와 마이클 부가 반응(Michael addition reaction)을 일으켜 화합물 d를 생성하는 단계(1-1’)를 더 포함한다.
Figure 112019035774336-pct00081
또 다른 바람직한 예에 있어서, 상기 단계(1-1’)에서, 상기 용매는 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 예에 있어서, 상기 단계(1-1’)에서, 상기 염기는 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 인산칼륨 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
본 발명의 제3 양태에 있어서, 본 발명의 제1 양태에 따른 식I 화합물을 제조하는 방법을 제공하고, 상기 식I 화합물 구조는 식I-2로 표시되며,
Figure 112019035774336-pct00082
불활성 용매에서, 환원제 존재 하에서, 화합물 d가 화합물 f와 반응을 일으켜 화합물 i를 생성하는 단계(i);
화합물 i가 가수분해되어 화합물 j를 생성하는 단계(ii);
화합물 g가 아민 화합물과 축합 반응을 일으켜 화합물 I-2를 생성하고;
R2, R3, R7, R8, R9, R10, Re, Rf, Rk, X1, X2, X3 및 Y의 정의는 상술한 바와 같은 단계(iii)를 포함한다.
또 다른 바람직한 예에 있어서, 상기 단계(i)에서, 상기 불활성 용매는 테트라이소프로폭시티탄(Tetraisopropoxytitanium), 테트라히드로푸란, 아세트산(acetic acid), 트리플루오로아세트산(Trifluoroacetate) 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 예에 있어서, 상기 단계(i)에서, 상기 환원제는 수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨(Sodium cyanoborohydride), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(Sodium triacetoxyborohydride) 또는 이들의 조합으로부터 선택된다.
본 발명의 제4 양태에 있어서, 본 발명의 제1 양태에 따른 식I 화합물을 제조하는 방법을 제공하고, 상기 식I 화합물 구조는 식I-3으로 표시되며,
Figure 112019035774336-pct00083
불활성 용매에서, 환원제 존재 하에서, 화합물 k가 환원 반응을 일으켜 화합물 l을 생성하는 단계(a);
히드로카르빌화 시약 존재 하에서, 화합물 l가 반응을 일으켜 화합물 m을 생성하고, 상기 히드로카르빌화 시약은 X-R10’, HSO4-R10’, HO-R10’, R10’-O- R10’또는 이들의 조합으로부터 선택되며;
여기서, X는 할로겐이고; R10’은 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬기, 치환 또는 비치환된 C2-C6알케닐기, 치환 또는 비치환된 C2-C6알키닐기, 치환 또는 비치환된 포화 또는 불포화 4 ~ 8원 헤테로시클로기, 치환 또는 비치환된 포화 또는 불포화 4 ~ 8원 카보시클로기, 치환 또는 비치환된 5 ~ 8원 아릴기, 포화 또는 불포화된 것이며; 여기서, 상기 헤테로 고리는 N, O, S, P로부터 선택되는 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 포함하고; “치환”은 제1항에 따른 B그룹으로부터 선택되는 하나 또는 복수개(예를 들어 1, 2, 3 또는 4개)의 치환기를 구비하는 것을 지칭하는 단계(b);
화합물 m가 가수분해되어 화합물 n을 생성하는 단계(c);
화합물 n가 아민 화합물과 축합 반응을 일으켜 화합물 I-3을 생성하며;
여기서, R2, R3, R7, R8, R9, R10, Re, Rf, Rk, X1, X2, X3 및 Y의 정의는 상술한 바와 같은 단계(d)를 포함한다.
본 발명의 제5 양태에 있어서, 약물 조성물을 제공하고, 상기 약물 조성물은,
(1) 본 발명의 제1 양태에 따른 식I 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 다형체 또는 프로드러그; 및
(2) 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
본 발명의 제6 양태에 있어서, 본 발명의 제1 양태에 따른 식I 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 용매화물, 다형체 또는 프로드러그의 용도를 제공하고, 상기 용도는,
(a) EZH2 돌연 변이, 활성 또는 발현량과 관련된 질환을 예방 또는 치료하기 위한 약물을 제조하는 용도;
(b) EZH2 및 이의 돌연 변이체의 활성을 체외 비치료적으로 억제하는 용도; 및/또는
(c) 종양 세포 증식을 체외 비치료적으로 억제하는 용도로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 예에 있어서, 상기 EZH2 돌연 변이, 활성 또는 발현량과 관련된 질환은 종양 또는 자가 면역성 질환으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 예에 있어서, 상기 EZH2 돌연 변이, 활성 또는 발현량과 관련된 질환은 B세포 림프종, 악성 횡문근종, 활막육종, 유방암, 결직장암, 자궁 내막종, 위암, 간암, 신장암, 폐암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 전립선암 또는 방광암으로부터 선택된다.
본 발명의 범위 내에서, 본 발명의 상기 각 기술 특징과 하기 내용(예를 들어 실시예)에서 구체적으로 기술된 각 기술 특징은 서로 조합되어, 새로운 또는 바람직한 해결수단을 구성할 수 있음을 이해하여야 한다. 편폭의 제한으로 일일이 서술하지 않을 것이다.
본 발명자는 광범위하고 깊은 연구를 거쳐, 처음으로 예기치 않게 피리도 5원 방향족 고리계 화합물, 이의 제조 방법 및 용도를 발견하였으며, 본 발명의 화합물은 야생형 및/또는 돌연 변이형의 EZH2에 대하여 억제 작용이 있다. 이에 기반하여 본 발명을 완성하였다.
용어 설명
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술과 과학 용어는 모두 당업자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본문에 사용된 바와 같이, 구체적으로 열거된 수치에 사용되는 것을 제시할 경우, 용어 "약"은 해당 값이 열거된 값에서 1 %보다 많지 않게 변할 수 있는 것을 의미한다. 예를 들어, 본문에 사용된 바와 같이, 표현 "약 100"은 99와 101 사이의 모든 값(예를 들어, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4 등)을 포함한다.
본문에 사용된 바와 같이, 용어 "함유" 또는 "포괄(포함)"은 개방식, 반폐쇄식 및 폐쇄식일 수 있다. 다시 말하면, 상기 용어는 "기본적으로...으로 구성", 또는 "...으로 구성"도 포함한다.
기(group) 정의
참조 문헌(Carey and Sundberg "ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY 4TH ED." Vols. A (2000) and B (2001), Plenum Press, New York을 포함)에서 표준 화학 용어에 대한 정의를 찾을 수 있다. 다른 설명이 없으면, 질량 분석, NMR, IR 및 UV/VIS분광법 및 약리학적 방법과 같은 본 분야 기술 범위 내의 통상적인 방법을 사용한다. 구체적인 정의를 제시하지 않는 한, 본원에서 분석 화학, 유기 합성 화학, 및 약물 및 약물 화학의 관련 서술에 사용된 용어는 본 분야에 공지된 것이다. 화학 합성, 화학 분석, 약물 제조, 제제 및 전달, 및 환자의 치료에 표준 기술을 사용할 수 있다. 예를 들어, 제조 업체가 키트(Kit)에 대한 사용 설명을 이용하거나, 본 분야에 공지된 방식 또는 본 발명의 설명에 따라 반응을 실시하고 정제를 진행할 수 있다. 본 명세서에 인용되고 논의된 복수개의 요약적이고 구체적인 문헌에서의 서술, 본 분야에 공지된 통상적인 방법에 따라 상기 기술과 방법을 실시할 수 있다. 본 명세서에서, 당업자에 의해 유전자 및 이의 치환기를 선택하여 안정적인 구조 부분과 화합물을 제공할 수 있다.
치환기가 왼쪽으로부터 오른쪽으로 쓰여진 통상적인 화학식에 의해 기술되는 경우, 해당 치환기는 오른쪽으로부터 왼쪽으로 쓰여질 때 얻어지는 화학적으로 동등한 치환기도 포함한다. 구체적으로, -CH2O-는 -OCH2-와 같다.
본원에 사용된 장절 제목은 문장을 조직하기 위한 목적으로만 사용되며, 상기 주제를 제한하는 것으로 해석되어서는 아니된다. 본원 발명에 인용된 모든 문헌 또는 문헌은 특허, 특허 출원, 문장, 서적, 조작 설명서 및 논문을 부분적으로 포함하지만 이에 한정되지 않고, 모두 인용하는 방식으로 본원에 병합된다.
본원에 정의된 일부 화학 기(group) 앞에 간소화된 부호로 해당 기(group)에 존재하는 탄소 원자 총수를 나타낸다. 예를 들어, C1-C6알킬기는 총 1개 내지 6개의 탄소 원자를 구비한 하기와 같이 정의된 알킬기를 지칭한다. 간소화된 부호에서의 탄소 원자 총수는 상기 기(group)에 존재할 수 있는 치환기에서의 탄소를 포함하지 않는다.
전술된 것 외에, 본원 발명의 명세서 및 보호 범위에 사용될 경우, 달리 명시되지 않는 한, 하기 용어는 하기와 같은 의미를 갖는다.
본원 발명에서, 용어 “할로겐”은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
“히드록실기(Hydroxyl group)”는 -OH 기(group)를 지칭한다.
“히드록실알킬기(Hydroxyl alkyl group)”는 히드록실기(-OH)에 의해 치환된 하기에 정의된 알킬기를 지칭한다.
“카르보닐기(Carbonyl group)”는 -C(=O)- 기(group)를 지칭한다.
“니트로기”는 -NO2를 지칭한다.
“시아노기(Cyano group)”는 -CN을 지칭한다.
“아미노기”는 -NH2를 지칭한다.
“치환된 아미노기”는 모노알킬아미노기(Monoalkylamino group), 디알킬아미노기(Dialkylamino group), 알킬아미도기(Alkyl amido group), 아르알킬아미노기(Aralkylamino group), 헤테로아르알킬아미노기(Heteroaralkylamino group)와 같은 하나 또는 두 개의 알킬기, 알킬카르보닐기, 아르알킬기(Aralkyl group), 헤테로아르알킬기(Heteroaralkyl group)에 의해 치환된 아미노기를 지칭한다.
“카르복실기(Carboxyl group)”는 -COOH를 지칭한다.
본원 발명에서, 기(group) 또는 다른 기(group)의 일부분(예를 들어 할로겐 치환에 사용되는 알킬기 등 기(group)에서)으로, 용어 “알킬기”는 탄소 원자와 수소 원자로만 이루어지고, 예를 들어 1개 내지 12개(바람직하게는 1개 내지 8개이고, 더욱 바람직하게는 1개 내지 6개임)의 탄소 원자를 구비하며, 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 연결되는 완전 포화된 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 사슬기(Hydrocarbon chain group)를 지칭하고, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, N-프로필기(N-propyl group), 이소프로필(Isopropyl group), N-부틸기(N-butyl group), 이소부틸기, Sec-부틸기(Sec-butyl group), Tert-부틸기(Tert-butyl group), N-펜틸기(N-pentyl group), 2-메틸부틸기(2-methylbutyl group), 2,2-디메틸프로필기(2,2-dimethylpropyl group), N-헥실기(N-hexyl group), 헵틸기(Heptyl group), 2-메틸헥실기(2-methylhexyl group), 3-메틸헥실기(3-methylhexyl group), 옥틸기(Octyl group), 노닐기(Nonyl group) 및 데실기(decyl group) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본 발명에서, 용어 “알킬기”는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유한 알킬기를 지칭한다.
본원 발명에서, 기(group) 또는 다른 기(group)의 일부분으로, 용어 “알케닐기”는 탄소 원자와 수소 원자로만 이루어지고, 적어도 하나의 이중 결합을 포함하며, 예를 들어 2개 내지 14개(바람직하게는 2개 내지 10개이고, 더욱 바람직하게는 2개 내지 6개임)의 탄소 원자를 구비하며 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 연결되는 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소 사슬 기(group)를 지칭하고, 예를 들어, 비닐기(Vinyl group), 프로필렌기(Propylene group), 알릴기, 부트-1-에닐기(But-1-enyl group), 부트-2-에닐기(But-2-enyl group), 펜트-1-에닐기(Pent-1-enyl group), 펜트-1,4-디에기(Pent-1,4-diene group) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원 발명에서, 기(group) 또는 다른 기(group)의 일부분으로, 용어 “시클로탄화수소기(Cyclohydrocarbon group)”는 축합 고리 체계, 브릿지 고리 체계, 스피로 고리 체계를 포함할 수 있고, 3개 내지 15개의 탄소 원자를 구비하며, 바람직하게는 3개 내지 10개 탄소 원자를 구비하고, 더욱 바람직하게는 3개 내지 8개 탄소 원자를 구비하며, 포화 또는 불포화이고 임의의 적합한 탄소 원자로 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 연결될 수 있는, 탄소 원자와 수소 원자로만 이루어진 안정적인 비방향족 모노시클로탄화수소기(Monocyclohydrocarbon group) 또는 폴리시클로탄화수소기(Polycyclohydrocarbon group)를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 시클로탄화수소기 중의 탄소 원자는 선택적으로 산화될 수 있다. 시클로탄화수소기의 구현예로, 시클로프로필기(Cyclopropyl group), 시클로부틸기(Cyclobutyl group), 시클로펜틸기, 시클로펜테닐기(Cyclopentenyl group), 시클로헥실기(Cyclohexyl group), 시클로헥세닐기, 시클로헥사디에닐기(Cyclohexadienyl group), 시클로헵틸기(Cycloheptyl group), 시클로옥틸기(Cyclooctyl group), 1H-인데닐기(1H-indenyl group), 2,3-인다닐기(2,3-indanyl group), 1,2,3,4-테트라히드로-나프틸기(1,2,3,4-tetrahydro-naphthyl group), 5,6,7,8-테트라히드로-나프틸기(5,6,7,8-tetrahydro-naphthyl group), 8,9-디히드로-7H-벤조시클로헵텐-6-일(8,9-dihydro-7H-benzocycloheptene-6-yl), 6,7,8,9-테트라히드로-5H-벤조시클로헵틸레닐기(6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzocycloheptenyl group), 5,6,7,8,9,10-헥사히드로-벤조시클로옥테닐기(5,6,7,8,9,10-hexahydro-benzocyclooctenyl group), 플루오레닐기(Fluorenyl group), 디시클로[2.2.1]헵틸기(Dicyclo[2.2.1]heptyl group), 7,7-디메틸-디시클로[2.2.1]헵틸기(7,7-dimethyl-dicyclo[2.2.1]heptyl group), 디시클로[2.2.1]헵테닐기(Dicyclo[2.2.1]heptenyl group), 디시클로[2.2.2]옥틸기(Dicyclo[2.2.2]octyl group), 디시클로[3.1.1]헵틸기(Dicyclo[3.1.1]heptyl group), 디시클로[3.2.1]옥틸기(Dicyclo[3.2.1]octyl group), 디시클로[2.2.2]옥테닐기(Dicyclo[2.2.2]octenyl group), 디시클로[3.2.1]옥테닐기(Dicyclo[3.2.1]octenyl group), 아다만틸기(Adamantyl group), 옥타히드로-4,7-메틸렌-1H-인데닐기(Octahydro-4,7-methylene-1H-indenyl group) 및 옥타히드로-2,5-메틸렌-시클로펜타디에닐기(Octahydro-2,5-methylene-cyclopentadienyl group) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원 발명에서, 기(group) 또는 다른 기(group)의 일부분으로, 용어 “헤테로시클로기”는 2개 내지 14개의 탄소 원자, 및 질소, 인, 산소 및 유황으로부터 선택되는 1개 내지 6개의 헤테로 원자로 이루어진 안정적인 3원 내지 20원 비방향족 환상 기(group)를 지칭한다. 달리 명시되지 않는 한, 헤테로시클로기는 단일 고리, 이중 고리, 삼중 고리 또는 다중 고리의 고리 체계일 수 있고, 축합 고리 체계, 브릿지 고리 체계 또는 스피로 고리 체계를 포함할 수 있으며; 헤테로시클로기 중의 질소, 탄소 또는 유황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고; 질소 원자는 선택적으로 4차 암모늄화될 수 있으며; 헤테로시클로기는 부분 또는 완전 포화일 수 있다. 헤테로시클로기는 탄소 원자 또는 헤테로 원자로 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 연결될 수 있다. 축합 고리를 포함하는 헤테로시클로기에서, 하나 또는 복수개의 고리는 분자의 나머지 부분과의 연결점이 비방향족 고리 원자일 경우 하기에 정의된 아릴기 또는 헤테로아릴기일 수 있다. 본 발명의 목적에 따르면, 바람직하게, 헤테로시클로기는 질소, 산소 및 유황으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 안정적인 4원 내지 11원 비방향족 단일 고리, 이중 고리, 브릿지 고리 또는 스피로 고리기이고, 더욱 바람직하게는 질소, 산소 및 유황으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 안정적인 4원 내지 8원 비방향족 단일 고리, 이중 고리, 브릿지 고리 또는 스피로 고리기이다. 헤테로시클로기의 구현예로, 피롤리디닐기(Pyrrolidinyl group), 모르폴리닐기(Morpholinyl group), 피페라지닐기(Piperazinyl group), 호모피페라지닐기(Homopiperazinyl group), 피페리디닐기(Piperidinyl group), 티오모르폴리닐기(Thiomorpholinyl group), 2,7-디아자-스피로[3.5]데칸-7-일(2,7-diaza-spiro[3.5]decane-7-yl), 2-옥사-6-아자-스피로[3.3]헵탄-6-일(2-oxa-6-aza-spiro[3.3]heptane-6-yl), 2,5-디아자-비시클로[2.2.1]헵탄-2-일(2,5-diaza-bicyclo[2.2.1]heptan-2-yl), 아제티딜기(Azetidinyl group), 피라닐기(Pyranyl group), 테트라히드로피라닐기(Tetrahydropyranyl group), 티오피라닐기(Thiopyranyl group), 테트라히드로푸라닐기(Tetrahydrofuranyl group), 옥사지닐기(Oxazinyl group), 디옥소시클로펜틸기(Dioxocyclopentyl group), 테트라히드로이소퀴놀릴기(Tetrahydroisoquinolyl group), 데카히드로이소퀴놀릴기(Decahydroisoquinolyl group), 이미다졸리닐기(Imidazolinyl group), 이미다졸리디닐기(Imidazolidinyl group), 퀴나조지닐기(Quinazozinyl group), 티아졸리디닐기(Thiazolidinyl group), 이소티아졸리디닐기(Isothiazolidinyl group), 이소옥사졸리디닐기(Isooxazolidinyl group), 디히드로인돌리닐기(Dihydroindolinyl group), 옥타히드로인돌리닐기(Octahydroindolinyl group), 옥타히드로이소인돌리닐기(Octahydroisoindolinyl group), 피롤리디닐기, 피라졸리딜기(Pyrazolidyl group), 프탈이미도기(Phthalimido group) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원 발명에서, 기(group) 또는 다른 기(group)의 일부분으로, 용어 “아릴기”는 6개 내지 18개의 탄소 원자(바람직하게 6개 내지 10개의 탄소 원자)를 구비한 공액 탄화수소 고리 체계 기(group)를 지칭한다. 본 발명의 목적에 따르면, 아릴기는 단일 고리, 이중 고리, 삼중 고리 또는 다중 고리의 고리 체계일 수 있고, 아릴기가 방향족 고리의 원자로 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 연결되는 경우 상기에 정의된 시클로알킬기 또는 헤테로시클로기와도 축합될 수 있다. 아릴기의 구현예로, 페닐기, 나프틸기(Naphthyl group), 티에닐기(Thienyl group), 페난트릴기(phenanthryl group), 플루오레닐기, 2,3- 디히드로-1H-이소인돌리닐기(2,3-dihydro-1H-isoindolinyl group), 2-벤족사졸리논(2-benzoxazolinone), 2H-1,4-벤족사진-3(4H)-케토-7-일(2H-1,4-benzoxazine-3(4H)-keto-7-yl) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원 발명에서, 용어 “아르알킬기”는 상기에서 정의된 아릴기에 의해 치환된 상기에 정의된 알킬기를 지칭한다.
본원 발명에서, 기(group) 또는 다른 기(group)의 일부분으로, 용어 “헤테로아릴기”는 고리 내 1개 내지 15개의 탄소 원자(바람직하게 1개 내지 10개의 탄소 원자를 구비함), 및 질소, 산소 및 유황으로부터 선택되는 1개 내지 6개의 헤테로 원자를 구비한 5원 내지 16원 공액 고리 체계 기(group)를 지칭한다. 본 명세서에서 달리 명시되지 않는 한, 헤테로아릴기는 단일 고리, 이중 고리, 삼중 고리 또는 다중 고리의 고리 체계일 수 있고, 헤테로아릴기가 방향족의 원자로 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분에 연결될 경우 상기에 정의된 시클로알킬기 또는 헤테로시클로기와도 축합될 수 있다. 헤테로아릴기 중의 질소, 탄소 또는 유황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고; 질소 원자는 선택적으로 4차 암모늄화될 수 있다. 본 발명의 목적에 따르면, 바람직하게, 헤테로아릴기는 질소, 산소 및 유황으로부터 선택되는 1개 내지 5개의 헤테로 원자를 포함하는 안정적인 5원 내지 12원 방향족 기(group)이고, 더욱 바람직하게는, 질소, 산소 및 유황으로부터 선택되는 1개 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 안정적인 5원 내지 10원 방향족 기(group), 또는 질소, 산소 및 유황으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하는 안정적인 5원 내지 6원 방향족 기(group)이다. 헤테로아릴기의 구현예로, 티에닐기(Thienyl group), 이미다졸릴기(Imidazolyl group), 피라졸릴기(Pyrazolyl group), 티아졸릴기(Thiazolyl group), 옥사졸릴기(Oxazolyl group), 옥사디아졸릴기(Oxadiazolyl group), 이소옥사졸릴기(Isoxazolyl group), 피리딜기(Pyridyl group), 피리미디닐기(Pyrimidinyl group), 피라지닐기(Pyrazinyl group), 피리다지닐기(Pyridazinyl group), 벤조이미다졸릴기(Benzimidazolyl group), 벤조피라졸릴기(Benzopyrazolyl group), 인돌릴기(indolyl group), 푸라닐기(Furanyl group), 피로릴기(Pyrrolyl group), 트리아졸릴기(Triazolyl group), 테트라졸릴기(Tetrazolyl group), 트리아지닐기(Triazinyl group), 피리다지닐기(Pyridazinyl group), 이소인돌릴기(Isoindolyl group), 인다졸릴기(indazolyl group), 이소인다졸릴기(Isoindazolyl group), 퓨리닐기(purinyl group), 퀴놀릴기(Quinolyl group), 이소퀴놀릴기(Isoquinolyl group), 디아조나프틸기(Diazonaphthyl group), 나프티리디닐기(Naphthyridinyl group), 퀴녹살리닐기(Quinoxalinyl group), 페테리닐기(Pteridinyl group), 카르바졸릴기(Carbazolyl group), 카보닐기(carbolinyl group), 페닐리디닐기(Phenyridinyl group), 페난트롤릴기(Phenanthrolyl group), 아크리디닐기(acridinyl group), 페나지닐기(Phenazinyl group), 이소티아졸릴기(Isothiazolyl group), 벤조티아졸릴기기(Benzothiazolyl group), 벤조티에닐기(Benzothienyl group), 옥사트리아졸릴기(Oxatriazolyl group), 신놀리닐기(Cinnolinyl group), 퀴나졸리닐기(Quinazolinyl group), 페닐티오기(Phenylthio group), 인돌리지닐기(Indolizinyl group), 페난트롤리닐기(Phenanthrolinyl group), 이소옥사졸릴기, 페노아지닐기(Phenoazinyl group), 페노티아지닐기(Phenothiazinyl group), 4,5,6,7-테트라히드로벤조[b]티에닐기(4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thienyl group), 나프토피리디닐기(Naphthopyridinyl group), [1,2,4]트리아졸로[4,3-b]피리다진([1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazine), [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피라진([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazine), [1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘([1,2,4]triazolo[4,3-c]pyrimidine), [1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘([1,2,4]triazolo[4,3-a]pyridine), 이미다조[1,2-a]피리딘(Imidazo[1,2-a]pyridine), 이미다조[1,2-b]피리다진(Imidazo[1,2-b]pyridazine), 이미다조[1,2-a]피라진(Imidazo[1,2-a]pyrazine) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원 발명에서, 용어 “헤테로아르알킬기”는 상기에 정의된 헤테로아릴기에 의해 치환된 상기에 정의된 알킬기를 지칭한다.
본원 발명에서, “선택적” 또는 “선택적으로”는 아래 서술되는 사건 또는 상황이 나타날 수 있지만 무조건 나타나는 것은 아닌 것을 지칭하고, 상기 서술은 동시에 상기 사건 또는 상황이 발생된 경우 및 상기 사건 또는 상황이 발생되지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, “선택적으로 치환된 아릴기”는 아릴기가 치환되거나 비치환된 것을 나타내고, 상기 서술은 동시에 치환된 아릴기와 비치환된 아릴기를 포함한다. 본 발명의 청구범위와 명세서 부분에 따른 "선택적"인 치환기는 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로겐, 할로알킬기(Haloalkyl group), 할로알케닐기(Haloalkenyl group), 할로알키닐기(Haloalkynyl group), 시아노기, 니트로기, 선택적으로 치환된 아릴기, 선택적으로 치환된 헤테로아릴기, 선택적으로 치환된 시클로탄화수소기(Cyclohydrocarbon group), 선택적으로 치환된 헤테로시클로탄화수소기(heterocyclohydrocarbon group)로부터 선택된다.
본원에 사용된 용어 “부분”, “구조적 부분”, “화학적 부분”, “기(group)”, “화학적 기(group)”는 분자 중의 특정 단편 또는 작용기를 지칭한다. 화학적 부분은 통상적으로 분자에 삽입되거나 부가되는 화학적 실체로 간주된다.
“입체 이성질체”는 동일한 원자로 이루어지고, 동일한 결합에 의해 결합되지만, 상이한 3차원 구조를 가진 화합물을 지칭한다. 본 발명은 다양한 입체 이성질체 및 이의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물이 올레핀(olefince) 이중 결합을 포함할경우, 다른 설명이 없으면, 본 발명의 화합물이 E- 및 Z-기하적 이성질체를 포함하는 것을 의미한다.
“호변 이성질체”는 양자가 분자의 하나의 원자에서 동일한 분자의 다른 하나의 원자로 전이되어 형성된 이성질체를 지칭한다. 본 발명의 화합물의 모든 호변 이성질체 형식 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하나 또는 복수개의 키랄 탄소 원자를 포함할 수 있으므로, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 다른 입체 이성질체 형식을 생성할 수 있다. 각각의 키랄 탄소 원자는 입체적 화학에 기반하여 (R)- 또는 (S)-로 정의될 수 있다. 본 발명은 모든 가능한 이성질체 및 이의 라세미체와 광학적으로 순수한 형식을 포함하는 것을 목적으로 한다. 본 발명의 화합물의 제조는 라세미체, 부분입체 이성질체 또는 거울상 이성질체를 원료 또는 중간체로 선택할 수 있다. 광학 활성의 이성질체는 키랄 신톤(synthon) 또는 키랄 시약으로 제조되거나, 결정 및 키랄 크로마토그래피와 같은 통상적인 기술에 의해 분리될 수 있다.
별도의 이성질체를 제조/분리하는 통상적인 기술은 적합한 광학적으로 순수한 전구체에 의한 키랄 합성, 또는 예를 들어 키랄 고속 액체 크로마토그래피를 사용하는 라세미체 분리(또는 염 또는 유도체의 라세미체)를 포함하고, 예를 들어, Gerald G
Figure 112019035774336-pct00084
bitz and Martin G. Schmid (Eds.), Chiral Separations, Methods and Protocols, Methods in Molecular Biology, Vol. 243, 2004; A.M. Stalcup, Chiral Separations, Annu. Rev. Anal. Chem. 3:341-63, 2010; Fumiss et al. (eds.), VOGEL’S ENCYCLOPEDIA OF PRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5.sup.TH ED., Longman Scientific and Technical Ltd., Essex, 1991, 809-816; Heller, Acc. Chem. Res. 1990, 23, 128를 참조할 수 있다.
본원 발명에서, 용어 “약학적으로 허용 가능한 염”은 약학적으로 허용 가능한 산 부가 염 및 약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염을 포함한다.
“약학적으로 허용 가능한 산 부가 염”은 다른 부작용 없이 유리 염기의 생물학적 유효성을 유지할 수 있는 무기산 또는 유기산으로 형성된 염을 지칭한다. 무기산염으로 염산염(Hydrochloride), 브롬화수소산염(Hydrobromide), 황산염(Sulfate), 질산염(nitrate), 인산염(phosphate) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않고; 유기산염으로 포름산염(formate), 아세테이트(Acetate), 2,2-디클로로아세테이트(2,2-dichloroacetate), 트리플루오로아세테이트(Trifluoroacetate), 프로포오네이트(Propionate), 카프로이트(Caproate), 옥타노에이트(Octanoate), 카프르산염(caprate), 운데실네이트(Undecylenate), 글리코레이트(Glycolate), 글루코네이트(Gluconate), 락테이트(lactate), 세바케이트(Sebacate), 아디페이트(Adipate), 글루타레이트(Glutarate), 말로네이트(Malonate), 옥살레이트(oxalate), 말레에이트(Maleate), 숙시네이트(Succinate), 푸마레이트(Fumarate), 타르타르에이트(Tartrate), 구연산염(Citrate), 팔미테이트(palmitate), 스테아레이트(Stearate), 올레에이트(Oleate), 신나메이트(Cinnamate), 라우레이트(laurate), 말라테이트(Malate), 글루타메이트(Glutamate), 피로글루타메이트(Pyroglutamate), 아스파테이트(Aspartate), 벤조에이트(Benzoate), 메술포네이트(Methanesulfonate), 벤젠술포네이트(Benzene sulfonate), p-톨루엔술포네이트(P-toluenesulfonate), 알기네이트(Alginate), 아스코르베이트(Ascorbate), 살리실레이트(Salicylate), 4-아미노살리실레이트(4-aminosalicylate), 나프탈렌디술포네이트(Naphthalene disulfonate) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 이러한 염은 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
“약학적으로 허용 가능한 염기 부가 염”은 다른 부작용 없이 유리 산의 생물학적 유효성을 유지할 수 있는 무기염 또는 유기염으로 형성된 염을 지칭한다. 무기염으로부터 유도된 염으로 나트륨염(Sodium salt), 칼륨염(Potassium salt), 리튬염(Lithium salt), 암모늄염(Ammonium salt), 칼슘염(Calcium salt), 마그네슘염(Magnesium salt), 철염(Iron salt), 아연염(Zinc salt), 구리염(Copper salt), 망간염(Manganese salt), 알루미늄염(Aluminum salt) 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 바람직한 무기염은 암모늄염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 및 마그네슘염이다. 유기염으로부터 유도된 염으로, 암모니아(ammonia), 이소프로필아민(Isopropylamine), 트리메틸아민(Trimethylamine), 디에틸아민(Diethylamine), 트리에틸아민, 트리프로필아민(Tripropylamine), 에탄올아민(Ethanolamine), 디에탄올아민(Diethanolamine), 트리에탄올아민(Triethanolamine), 디메틸에탄올아민(Dimethylethanolamine), 2-디메틸아미노에탄올(2-dimethylaminoethanol), 2-디에틸아미노에탄올(2-diethylaminoethanol), 디시클로헥실아민(Dicyclohexylamine), 라이신, 아르기닌(Arginine), 히스티딘(Histidine), 카페인(caffeine), 프로카인(Procaine), 콜린(choline), 베타인(Betaine), 에틸렌디아민(Ethylenediamine), 글루코사민(Glucosamine), 메틸글루코사민(Methyl glucosamine), 테오브로민(Theobromine), 퓨린(purine), 피페라진(Piperazine), 피페리딘(Piperidine), N-에틸피페리딘(N-ethylpiperidine), 폴리아민(Polyamine) 수지 등과 같은, 1차 아민(Primary amine)계, 2차 아민(Secondary amine)계 및 3차 아민(Tertiary amine)계, 치환된 아민계, 천연적인 것을 포함하는 치환된 아민(Amine)계, 환상 아민계 및 염기성 이온 교환 수지를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 바람직한 유기 염기로 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민(Dicyclohexylamine), 콜린 및 카페인을 포함한다. 이러한 염은 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본원 발명에서, “약물 조성물”은 본 발명의 화합물과 포유 동물(예를 들어 인간)에 본 분야에서 생물활성 화합물을 전달하기 위한 통상적으로 허용되는 매질의 제제를 지칭한다. 상기 매질로 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 약물 조성물의 목적은 생체의 투여를 촉진하는 것으로, 활성 성분의 흡수에 유리하여 생물 활성을 발휘하는 것이다.
본원에 사용된 용어 “약학적으로 허용 가능한”은 본 발명의 화합물의 생물 활성 또는 성질에 영향을 미치지 않는 물질(예를 들어 담체 또는 희석제)을 지칭하고, 상대적으로 독성이 없으며, 즉 상기 물질은 불량한 생물학적 반응을 일으키지 않거나 불량한 방식으로 조성물에 포함된 임의의 성분과 상호 작용하지 않으면 개체에 투여될 수 있다.
본원 발명에서, “약학적으로 허용 가능한 부형제”로 임의의 관련 정부 관리 부서에 의해 허가된 허용 가능한 인간 또는 가축에 사용 가능한 좌제, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 방부제, 염료/착색제, 방취제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 안정화제, 등장제, 용매 또는 유화제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 “종양”으로 신경 교종, 육종, 흑색종, 관절 연골종, 담관종, 백혈병, 위장 간질 종양, 조직구림프종, 비소세포폐암, 소세포폐암, 췌장암, 편평세포암종, 폐선암, 유방암, 전립선암, 간암, 피부암, 상피세포암, 자궁 경부암, 난소암, 장암, 비인강암, 뇌암, 골암, 식도암, 흑색종, 신장암, 구강암 등 질환을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본원에 사용된 용어 “예방하는”, “예방” 및 “방지”는 환자의 질환 또는 질병의 발생 또는 악화를 감소시키는 가능성을 포함한다.
본원에 사용된 용어 “치료” 및 다른 유사한 동의어는 하기와 같은 의미를 포함한다.
(i) 포유 동물에서 질환 또는 질병이 나타나는 것을 예방하고, 특히 이러한 포유 동물이 상기 질환 또는 질병에 쉽게 걸리되, 상기 질환 또는 질병에 걸린 것으로 진단되지 않는 경우;
(ii) 질환 또는 질병을 억제하고, 즉 이의 발전을 억제하며;
(iii) 질환 또는 질병을 완화하고, 즉 상기 질환 또는 질병의 상태를 감퇴시키거나; 또는
(iv) 상기 질환 또는 질병에 의한 증상을 감소시킨다.
본원에 사용된 용어 “유효량”, “치료 유효량” 또는 “약학적 유효량”은 복용 후 어느 정도 치료되는 질환 또는 질병의 하나 또는 복수개의 증상을 완화시키는데 충분한 적어도 하나의 약제 또는 화합물의 량을 지칭한다. 결과는 징후, 증상 또는 병인의 감퇴 및/또는 완화, 또는 생물 계통의 임의의 다른 필요한 변화일 수 있다. 예를 들어, 치료하기 위한 "유효량"은 임상에서 유의한 질병 완화 효과를 제공하기 위해 요구되는 본원에 개시된 화합물의 조성물의 양을 지칭한다. 조제량 증가 시험과 같은 기술적 측정을 사용하여 임의의 개별 사례 중의 유효량에 적용할 수 있다.
본원에 사용된 용어 “복용”, “적용”, “투여” 등은 화합물 또는 조성물을 생물학적 작용을 진행하는 원하는 부위에 전달하는 방법을 지칭한다. 이러한 방법으로 경구 투여 경로, 십이지장 경로, 비경구 투여인 주사(정맥 내, 피하, 복강 내, 근육 내, 동맥 주사 또는 주입을 포함), 국소 투여 및 직장 투여를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본원에 따른 화합물과 방법의 사용 기술은 당업자에게 공지되어 있고, 예를 들어, Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, current ed.; Pergamon; and Remington’s, Pharmaceutical Sciences (current edition), Mack Publishing Co., Easton, Pa에 논의된 그런 것들이다. 바람직한 실시형태에서, 본원에서 논의된 화합물과 조성물은 경구 투여된다.
본원에 사용된 용어 “약물 조합”, “약물 병용”, “다른 치료의 적용”, “다른 치료제 적용” 등은 하나 이상의 활성 성분을 혼합 또는 조합하여 얻은 약물 치료를 지칭하고, 활성 성분의 고정과 비고정 조합을 포함한다. 용어 “고정 조합”은 단일한 실체 또는 단일한 제형의 형식으로 환자에게 적어도 하나의 본원에 따른 화합물과 적어도 하나의 상승 작용 약제를 동시에 적용하는 것을 의미한다. 용어 “비고정 조합”은 단일한 실체의 형식으로 환자에게 적어도 하나의 본원에 따른 화합물과 적어도 하나의 상승 작용 제제를 동시에 적용, 병용 또는 가변 순차적으로 투여하는 것을 의미한다. 이들은 칵테일 치료에 적용되고, 예를 들어, 3가지 또는 다양한 활성 성분을 적용한다.
당업자는 하기 방법에서 중간체 화합물 관능기를 적합한 보호기로 보호하여야 하는 것을 이해하여야 한다. 이러한 관능기로 히드록실기, 아미노기, 티올기(Thiol group) 및 카르복실산(carboxylic acid)을 포함한다. 적합한 히드록실기 보호기로 트리알킬실릴기(Trialkylsilyl group) 또는 디아릴알킬실릴기(Diarylalkylsilyl group)(예를 들어 tert-부틸디메틸실릴기(Tert-butyldimethylsilyl group), tert-부틸디페닐실릴기(Tert-butyldiphenylsilyl group) 또는 트리메틸실릴기(Trimethylsilyl group)), 테트라히드로피라닐기, 벤질기 등을 포함한다. 적합한 아미노기, 구아닐기(Guanyl group) 및 구아니딜기(guanidyl group)의 보호기로 tert-부톡시카르보닐기(Tert-butoxycarbonyl group), 벤질옥시카보닐기(Benzyloxycarbonyl group) 등을 포함한다. 적합한 티올기 보호기로 -C(O)-R”(여기서 R”은 알킬기, 아릴기 또는 아르알킬기임), p-메톡시벤질기(P-methoxybenzyl group), 트리페닐메틸(triphenylmethyl group) 등을 포함한다. 적합한 카르복실기 보호기로 알킬기, 아릴기 또는 아르알킬에스테르(Aralkyl ester)계를 포함한다.
보호기는 당업자가 이미 알고 있는 것과 본원에 따른 표준 기술에 따라 도입하거나 제거할 수 있다. 보호기의 사용은 Greene, T. W. 및 P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organi Synthesis, (1999), 4th Ed., Wiley에 상세하게 기술되어 있다. 보호기는 중합체 수지일 수도 있다.
본 발명의 주요한 장점은 하기와 같다.
1. 식I로 표시되는 화합물을 제공하였다.
2. EZH2 돌연 변이 관련 질환을 예방 및 치료하기 위한 구조가 신규한 약물 조성물을 제공하였다.
아래, 구체적인 실시예에 결부하여, 본 발명을 더 설명하고자 한다. 이해하여야 할 것은, 이러한 실시예는 단지 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위는 이에 한정되지 않는다. 하기 실시예에서 구체적인 조건을 표시하지 않은 실험 방법은 통상적인 조건, 또는 제조 업체에서 건의하는 조건에 따른다. 다른 설명이 없으면, 백분율과 부수는 중량백분율과 중량부수이다.
하기 실시예에 사용된 실험 재료와 시약은 달리 명시되지 않는 한 모두 시중에서 구매하여 얻을 수 있다.
각 실시예에서, 1H NMR은 Varian Mercury-300 또는 Varian Mercury-400형 핵 자기 공명기에 의해 기록되고, 13C NMR은 Varian Mercury-400 또는 Varian Mercury-500형 또는 Varian Mercury-600형 핵 자기 공명기에 의해 기록되며, 화학적 변위는 δ(ppm)로 표시되고; 질량 분석은 Finnigan/MAT-95 (EI)와 Finnigan LCQ/DECA and Micromass Ultra Q-TOF (ESI)형 질량 분석기에 의해 기록되며; 역상 제조 HPLC 분리에 사용된 실시카겔은 200 ~ 300메쉬이다.
여기서, 화학식 또는 영어 자모 약칭이 대표하는 시약 한글 명칭은 하기와 같다.
iPrOH: 이소프로판올; EtOH: 에탄올; DCM: 디클로로메탄(Dichloromethane); TFA: 트리플루오로아세트산; MeOH: 메탄올; NaOH: 수산화나트륨; HCl: 염화수소(Hydrogen chloride); TEA: 트리에틸아민; Raney Ni: 라니니켈(Raney Nickel); 1,4-dioxane: 1,4-디옥산; NaH: 수소화나트륨; H2O: 물; Pd/C: 팔라듐/탄소(Palladium/carbon); H2: 수소 가스; HATU: 2-(7-옥소벤조트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트(2-(7-Oxobenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate); DMF: N,N-디메틸포름아미드; THF: 테트라히드로푸란; Boc2O: 디-tert-부틸디카보네이트(Di-tert-butyl dicarbonate); NBS: N-브로모숙신이미드(N-bromosuccinimide); NCS: N-클로로숙신이미드(N-chlorosuccinimide); NIS: N-요오도숙신이미드(N-iodosuccinimide); MeCN: 아세토니트릴(Acetonitrile); DIPEA: N, N-디이소프로필에틸아민(N,N-diisopropylethylamine); NaBH4: 수소화붕소나트륨; AcOH: 아세트산; ethyl acetate: 에틸아세테이트(Ethyl acetate); NaBH3CN: 시아노수소화붕소나트륨; K2CO3: 탄산칼륨; Cs2CO3: 탄산세슘; nBuLi: N-부틸리튬; LiAlH4: 리튬알루미늄히드라이드(Lithium aluminum hydride); Pd(dppf)Cl2: [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐디클로라이드([1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride); KOAc: 아세트산칼륨(Potassium acetate); Fumaronitrile: 푸마르산니트릴(Fumaric acid nitrile); P(nBu)3: 트리-n-부틸포스핀(Tri-n-butylphosphine); LDA: 리튬디이소프로필아미드; LiOH: 수산화리튬(Lithium hydroxide); MeI: 요오드화메틸(Methyl iodide); EtI: 요오드에탄(iodoethane); (CH2O)n: 파라포름알데히드(Paracarbaldehyde); HCO2H: 포름산(formic acid); CH3COCl: 아세틸클로라이드(Acetyl chloride)이다.
실시예1: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-메톡시에틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-5-(1-methoxyethyl)-6-methylindolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00085
단계1: 1-(2-옥소프로필)-1H-피롤-2-카브알데히드(1-(2-oxopropyl)-1H-pyrrole-2-carbaldehyde)의 제조: 건조한 질소 가스 보호 하의 250 mL의 1구 플라스크에, 화합물 1H-피롤-2-카브알데히드(15 g, 158 mmol)를 100 mL의 DMF에 용해시키고, 용액에 탄산칼륨(43.6 g, 316 mmol)과 브로모아세톤(Bromoacetone)(53.7 g, 395mmol)을 순차적으로 넣으며, 실온에서 하룻밤 교반하여 반응시키고, 반응액을 에틸아세테이트(200 mL)로 추출하며, 물(100 mL × 2)로 세척하고, 포화 식염수(100 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨(Sodium pyruvate)으로 건조시키고, 여과하며 농축하여 조산물을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피(석유에테르(Petroleum ether): 에틸아세테이트 = 4: 1)로 정제하여 갈색 고체(7 g, 수율은 30 %임)를 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 9.49 (s, 1 H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.87 (brs, 1 H), 6.32-6.31 (m, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 2.23 (s, 3 H).
단계2: 에틸5-아세틸-6-메틸인도리진-7-카르복실레이트의 제조(Ethyl 5-acetyl-6-methylindolizine-7-carboxylate):
방법A: 건조한 질소 가스 보호 하의 250 mL의 1구 플라스크에, 화합물 1-(2-옥소프로필)-1H-피롤-2-카브알데히드(7.0 g, 46.0 mmol)를 150 mL의 DMF에 용해시키고, 에틸아세토아세테이트(Ethyl acetoaceta)(17.9 g, 138 mmol)와 탄산칼륨(9.52 g, 69 mmol)을 순차적으로 넣으며, 승온시켜 2시간 동안 환류하여 반응시키고, 반응액을 에틸아세테이트(200 mL)로 추출하며, 물(100 mL × 2)로 세척하고, 포화 식염수(100 mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며 농축하여 조산물을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피(석유에테르: 에틸아세테이트 = 10: 1)로 정제하여 황색 오일상 물질을 얻으며, 정지하여 경화시켰다(5.4 g, 수율은 48 %임).
방법B: 건조한 질소 가스 보호 하의 100 mL의 1구 플라스크에, 화합물 1-(2-옥소프로필)-1H-피롤-2-카브알데히드(7.0 g, 46.0 mmol)를 50 mL의 DMF에 용해시키고, 에틸2-부티노에이트(Ethyl 2-butynoate)(6.3 g, 56 mmol)와 탄산세슘(22.7 g, 69 mmol)을 순차적으로 넣으며, 50 ℃까지 승온시켜 4 ~ 5시간 동안 교반하여 반응시키고, 반응액을 에틸아세테이트(200 mL)로 추출하며, 물(100 mL × 2)로 세척하고, 포화 식염수(100 mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며 농축하여 조산물을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피(석유에테르: 에틸아세테이트 = 10: 1)로 정제하여 황색 오일상 물질을 얻으며, 정지하여 경화시켰다(1.4 g, 수율은 12.4 %임).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 9.20 (s, 1 H), 7.21 (brs, 1 H), 6.87(t, J=4.0 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 4.34 (q, J = 7.2 Hz, 2 H),　2.64 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 1.39 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
단계3: 에틸5-(1-히드록시에틸)-6-메틸인도리진-7-카르복실레이트(Ethyl 5-(1-hydroxyethyl)-6-methylindolizine-7-carboxylate)의 제조: 건조한 질소 가스 보호 하의 100 mL의 1구 플라스크에 화합물 에틸5-아세틸-6-메틸인도리진-7-카르복실레이트(1 g, 4.1 mmol)와 50 mL의 메탄올을 넣고, 0 ℃까지 냉각시킨 후, 수소화붕소나트륨(310.2 mg, 8.2 mmol)을 차수를 나누어 넣었다. 실온에서 3 ~ 4시간 동안 교반하여 반응시키고, 반응액을 에틸아세테이트(200 mL)로 추출하며, 물(100 mL × 2)로 세척하고, 포화 식염수(100 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며 농축하여 조산물을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피(석유에테르: 에틸아세테이트 = 8: 1)로 정제하여 황색 오일상 물질(650 mg, 수율은 65 %임)을 얻었다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 8.09 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 6.84 (t, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.67 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 5.75-5.73 (m, 1 H),　4.31 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.47 (s, 3 H), 1.68 (d, J=8 Hz, 3 H), 1.38 (t, J = 6.8 Hz, 3 H).
단계4: 에틸5-(1-메톡시에틸)-6-메틸인도리진-7-카르복실레이트(Ethyl 5-(1-methoxyethyl)-6-methylindolizine-7-carboxylate)의 제조: 건조한 질소 가스 보호 하의 50 mL의 1구 플라스크에 화합물 에틸5-(1-히드록시에틸)-6-메틸인도리진-7-카르복실레이트(40 mg,0.16 mmol)와 15 mL의 DMF를 넣고, 0 ℃까지 냉각시킨 후 수소화나트륨(16.2 mg, 0.24 mmol)을 넣었다. 실온에서 30분 동안 교반하여 반응시킨 후, 요오드화메틸(34 mg, 0.24 mmol), 실온에서 하룻밤 교반하여 반응시키고, 반응액을 에틸아세테이트(100 mL)로 추출하며, 물(50 mL × 2)로 세척하고, 포화 식염수(50 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며 농축하여 조산물을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피(석유에테르: 에틸아세테이트 = 10: 1)로 정제하여 황색 오일상 물질(20 mg, 수율은 47.6 %임)을 얻었다.
1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ ppm 8.40 (s, 2 H), 6.82 (t, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 5.26 (q, J = 7.8 Hz, 1 H),　3.85 (s, 3 H), 3.19 (s, 3 H), 2.48 (s, 3 H), 1.59 (d, J = 7.8 Hz, 3 H).
단계5: 5-(1-메톡시에틸)-6-메틸인도리진-7-카르복실산(5-(1-methoxyethyl)-6-methylindolizine-7-carboxylic acid)의 제조: 25 mL의 질소 가스 보호 하의 1구 플라스크에 화합물 에틸5-(1-메톡시에틸)-6-메틸인도리진-7-카르복실레이트(20 mg, 0.077 mmol)와 5 mL의 메탄올을 순차적으로 넣고, 수산화나트륨(12.4 mg, 0.31 mmol)을 5 mL의 물에 용해시켜 반응 체계에 넣으며, 실온에서 하룻밤 교반하여 반응시키고, 반응액을 희염산으로 pH를 5로 조절하며, 디클로로메탄(100 mL)으로 추출하고, 물(50 mL × 2)로 세척하며, 포화 식염수(50 mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 농축하여 담황색 오일상 물질(18 mg, 수율은 100 %임)을 얻었다. 1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ ppm 8.05 (s, 1 H), 6.81 (t, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.66 (t, J = 3.2 Hz, 1 H), 5.27 (q, J = 7.8 Hz, 1 H), 3.19 (s, 3 H), 2.50 (s, 3 H), 1.60 (d, J = 7.8 Hz, 3 H).
단계6: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-메톡시에틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드의 제조: 25 mL의 질소 가스 보호 하의 1구 플라스크에 5-(1-메톡시에틸)-6-메틸인도리진-7-카르복실산(5- (1-methoxyethyl) -6-methylindolizine-7-carboxylic acid)(18 mg, 0.077 mmol), 3-(아미노메틸)-4,6-디메틸피리딘-2(1H)-온히드로클로라이드(3-(aminomethyl)-4,6-lutidine-2(1H)-one hydrochloride)(23.5 mg, 0.125 mmol)(이의 합성은 문헌 WO2015023915을 참조), HATU (44 mg, 0.116 mmol), DIPEA(29.9 mg, 0.232 mmol)와 20 mL의 DMF를 순차적으로 넣고, 실온에서 30분 동안 교반하여 반응시키며, 반응액을 에틸아세테이트(100 mL)로 추출하고, 물(50 mL × 2)로 세척하며, 포화 식염수(50 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며 농축하여 조산물을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄: 메탄올 = 20: 1)로 정제하여 백색 고체(20 mg, 수율은 71 %임)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 7.97 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 6.84-6.78 (m, 2 H), 6.53 (d, J = 3.6 Hz, 1 H), 6.37(s, 1 H), 5.10 (q, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.54 (brs, 2 H), 3.19 (s, 3 H), 2.57 (s, 3 H), 2.41 (s, 3 H)　, 2.31 (s, 3 H), 1.60 (d, J = 7.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 368 [M+H]+.
실시예2: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-에톡시에틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-5-(1-ethoxyethyl)-6-methylindolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00086
단계1: 에틸5-(1-에톡시에틸)-6-메틸인도리진-7-카르복실레이트(Ethyl 5-(1-ethoxyethyl)-6-methylindolizine-7-carboxylate)의 제조: 요오드에탄을 사용한 것 외에, 실시예1에서의 단계4와 유사한 방법으로 에틸5-(1-에톡시에틸)-6-메틸인도리진-7-카르복실레이트를 제조하고, 산율은 15 %이다. MS (ESI) m/z 276 [M+H]+.
단계2: 5-(1-에톡시에틸)-6-메틸인도리진-7-카르복실산(5-(1-ethoxyethyl)-6-methylindolizine-7-carboxylic acid)의 제조: 실시예1에서의 단계5와 유사한 방법으로 5-(1-에톡시에틸)-6-메틸인도리진-7-카르복실산을 제조하고, 산율은 95 %이다. MS (ESI) m/z 248 [M+H]+.
단계3: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-에톡시에틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드의 제조: 실시예1에서의 단계6과 유사한 방법으로 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-에톡시에틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드를 제조하고, 산율은 35 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.02 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 6.77(s, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 5.34 (brs, 1 H), 5.20 (q, J = 7.8 Hz, 1 H), 4.51 (brs, 2 H), 3.36-3.34 (m, 1 H), 3.23-3.21 (m, 1 H), 2.48 (s, 3 H), 2.22 (s, 6 H), 1.26 (d, J = 7.6 Hz, 3 H), 0.88 (t, J = 7.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 382 [M+H]+.
실시예3: 5-(1-(알릴옥시)에틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드(5-(1-(Allyloxy)ethyl)-N-((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methylindolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00087
단계1: 에틸5-(1-(알릴옥시)에틸)-6-메틸인도리진-7-카르복실레이트(Ethyl 5-(1-(allyloxy)ethyl)-6-methylindolizine-7-carboxylate)의 제조: 알릴클로라이드(Allyl chloride)를 사용하는 것 외에, 실시예1에서의 단계4와 유사한 방법으로 에틸5-(1-(알릴옥시)에틸)-6-메틸인도리진-7-카르복실레이트를 제조하고, 산율은 49 %이다. MS (ESI) m/z 288 [M+H]+.
단계2: 5-(1-(알릴옥시)에틸)-6-메틸인도리진-7-카르복실산(5-(1-(allyloxy)ethyl)-6-methylindolizine-7-carboxylic acid)의 제조: 실시예1에서의 단계5와 유사한 방법으로 5-(1-(알릴옥시)에틸)-6-메틸인도리진-7-카르복실산을 제조하고, 산율은 98 %이다. MS (ESI) m/z 260 [M+H]+.
단계3: 5-(1-(알릴옥시)에틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드의 제조: 실시예1에서의 단계6과 유사한 방법으로 5-(1-(알릴옥시)에틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드를 제조하고, 산율은 53 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.01 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 6.78(s, 1 H), 6.26 (s, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 5.91-5.83 (m, 1 H), 5.23-5.14 (m, 3 H), 4.54-4.52 (m, 2 H), 3.86-3.73 (m, 2 H), 2.52 (s, 3 H), 2.36 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 1.62 (d, J = 7.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 394 [M+H]+.
실시예4: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(프로프-2-인-1-일옥시에틸)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-(prop-2-yne-1-yloxy)ethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00088
단계1: 에틸6-메틸-5-(1-(프로프-2-인-1-일옥시에틸)인도리진-7-카르복실레이트(Ethyl 6-methyl-5-(1-(prop-2-yne-1-yloxy)ethyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 3-브로모프로프-1-인(3-bromoprop-1-yne)을 사용하는 것 외에, 실시예1에서의 단계4와 유사한 방법으로 에틸6-메틸-5-(1-(프로프-2-인-1-일옥시에틸)인도리진-7-카르복실레이트를 제조하고, 산율은 35 %이다. MS (ESI) m/z 286 [M+H]+.
단계2: 6-메틸-5-(1-(프로프-2-인-1-일옥시에틸)인도리진-7-카르복실산(6-methyl-5-(1-(prop-2-yn-1-yloxyethyl)indolizine-7-carboxylic acid)의 제조: 실시예1에서의 단계5와 유사한 방법으로 6-메틸-5-(1-(프로프-2-인-1-일옥시에틸)인도리진-7-카르복실산을 제조하고, 산율은 100 %이다. MS (ESI) m/z 258 [M+H]+.
단계3: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(프로프-2-인-1-일옥시에틸)인도리진-7-카복사미드의 제조: 실시예1에서의 단계6과 유사한 방법으로 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(프로프-2-인-1-일옥시에틸)인도리진-7-카복사미드를 제조하고, 산율은 20 %이다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.19 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 6.77 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.52 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 5.88 (s, 1 H), 5.46-5.44 (m, 1 H), 4.28-4.27 (m, 2 H), 4.10 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 3.80 (d, J = 16.0 Hz, 1 H), 2.26 (s, 3 H)　, 2.21 (s, 3 H), 2.12 (s, 3 H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 392 [M+H]+.
실시예5: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-((2-메틸알릴)옥시)에틸)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-((2-methylallyl)oxo)ethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00089
단계1: 에틸6-메틸-5-(1-((2-메틸알릴)옥시)에틸)인도리진-7-카르복실레이트(Ethyl 6-methyl-5-(1-((2-methylallyl)oxo)ethyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 3-클로로-2-메틸프로프-1-엔(3-chloro-2-methylprop-1-ene)을 사용하는 것 외에, 실시예1에서의 단계4와 유사한 방법으로 에틸6-메틸-5-(1-((2-메틸알릴)옥시)에틸)인도리진-7-카르복실레이트를 제조하고, 산율은 44 %이다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 8.10 (brs, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 6.84 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.69 (t, J = 2.0 Hz, 1 H), 5.30 (q, J = 6.8 Hz, 1 H),　4.91 (d, J = 3.9 Hz, 2 H), 4.34 (q, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.70 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 3.62 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 1.71 (s, 3 H), 1.65 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.40 (t, J = 6.4 Hz, 3 H).
단계2: 6-메틸-5-(1-((2-메틸알릴)옥시)에틸)인도리진-7-카르복실산(6-methyl-5-(1-((2-methylallyl)oxy)ethyl)indolizine-7-carboxylic acid)의 제조: 실시예1에서의 단계5와 유사한 방법으로 6-메틸-5-(1-((2-메틸알릴)옥시)에틸)인도리진-7-카르복실산을 제조하고, 산율은 94 %이다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 8.26 (s, 1 H), 8.16 (s, 1 H), 6.86 (brs, 1 H), 6.75 (brs, 1 H), 5.32 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.91 (d, J = 4.4 Hz, 2 H), 3.72 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 3.66 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 1.71 (s, 3 H), 1.65 (d, J = 6.8 Hz, 1 H).
단계3: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-((2-메틸알릴)옥시)에틸)인도리진-7-카복사미드의 제조: 실시예1에서의 단계6과 유사한 방법으로 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-((2-메틸알릴)옥시)에틸)인도리진-7-카복사미드를 제조하고, 산율은 18 %이다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) 8.02 (s, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 6.48 (brs, 1 H), 6.30 (brs, 1 H), 5.20 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.90 (q, J = 10.8 Hz, 2 H), 4.51 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 3.70 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 3.65 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 2.52 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 1.69 (s, 3 H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 408 [M+H]+.
실시예6: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-이소부틸옥시에틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-5-(1-isobutyloxyethyl)-6-methylindolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00090
단계1: 에틸5-(1-이소부틸옥시에틸)-6-메틸인도리진-7-카르복실레이트(Ethyl 5-(1-isobutyloxyethyl)-6-methylindolizine-7-carboxylate)의 제조: 25 mL의 1구 플라스크에 에틸6-메틸-5-(1-((2-메틸알릴)옥시)에틸)인도리진-7-카르복실레이트(Ethyl 6-methyl-5-(1-((2-methylallyl)oxy)ethyl)indolizine-7-carboxylate)(60 mg, 0.2 mmol), Raney Ni(6 mg)과 10 mL의 메탄올을 순차적으로 넣고, 수소 가스로 치환하며, 실온에서 2시간 동안 교반하여 반응시키고, 여과하였다. 유기상을 농축하여 황색 오일상 산물(50 mg, 수율은 86 %임)을 얻었다. MS (ESI) m/z 304 [M+H]+.
단계2: 5-(1-이소부틸옥시에틸)-6-메틸인도리진-7-카르복실산(5-(1-isobutyloxyethyl)-6-methylindolizine-7-carboxylic acid)의 제조: 실시예1에서의 단계5와 유사한 방법으로 5-(1-이소부틸옥시에틸)-6-메틸인도리진-7-카르복실산을 제조하고, 산율은 89 %이다. MS (ESI) m/z 276 [M+H]+.
단계3: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-이소부틸옥시에틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드의 제조: 실시예1에서의 단계6과 유사한 방법으로 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-이소부틸옥시에틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드를 제조하고, 산율은 20 %이다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.17 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 6.76 (brs, 1 H), 6.49(d, J = 2.8 Hz, 1 H), 5.88 (s, 1 H), 5.20 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.28 (brs, 2 H), 3.20-3.16 (m, 1 H), 2.85-2.82 (m, 1 H), 2.24(s, 3 H), 2.21(s, 3 H), 2.12(s, 3 H), 1.69-1.66 (m, 1 H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.82-0.79 (m, 6 H);MS (ESI) m/z 410 [M+H]+.
실시예7: 5-(1-(시클로헥스-2-엔-1-일옥시)에틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드의 제조:
Figure 112019035774336-pct00091
단계1: 에틸5-(1-(시클로헥스-2-엔-1-일옥시)에틸)-6-메틸인도리진-7-카르복실레이트(Ethyl 5-(1-(cyclohex-2-en-1-yloxy)ethyl)-6-methylindolizine-7-carboxylate)의 제조: 3-브로모-2-시클로헥스-1-엔(3-bromo-2-cyclohex-1-ene)을 사용하는 것 외에, 실시예1에서의 단계4와 유사한 방법으로 에틸5-(1-(시클로헥스-2-엔-1-일옥시)에틸)-6-메틸인도리진-7-카르복실레이트를 제조하고, 산율은 38 %이다. MS (ESI) m/z 328 [M+H]+.
단계2: 5-(1-(시클로헥스-2-엔-1-일옥시)에틸)-6-메틸인도리진-7-카르복실산(5-(1-(cyclohex-2-en-1-yloxy)ethyl)-6-methylindolizine-7-carboxylic acid)의 제조: 실시예1에서의 단계5와 유사한 방법으로 5-(1-(시클로헥스-2-엔-1-일옥시)에틸)-6-메틸인도리진-7-카르복실산을 제조하고, 산율은 66 %이다. MS (ESI) m/z 300 [M+H]+.
단계3: 5-(1-(시클로헥스-2-엔-1-일옥시)에틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드의 제조: 실시예1에서의 단계6과 유사한 방법으로 5-(1-(시클로헥스-2-엔-1-일옥시)에틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드를 제조하고, 산율은 19 %이다. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.19 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 5.88 (s, 1 H), 5.84-5.69 (m, 1 H), 5.42-5.32 (m, 1 H), 4.27 (brs, 1 H), 3.67 (s, 1 H), 2.25 (s, 3 H), 2.21(s, 3 H), 2.12 (s, 3 H), 1.97-1.93 (m, 1 H), 1.86-1.79 (m, 2 H), 1.67 (s, 1 H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.47-1.46 (m, 1 H), 1.36-1.35 (m, 1 H); MS (ESI) m/z 434 [M+H]+.
실시예8: 5-(1-시클로헥실옥시)에틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드(5-(1-(cyclohexyloxy)ethyl)-N-((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methylindolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00092
단계1: 에틸5-(1-시클로헥실옥시)에틸)-6-메틸인도리진-7-카르복실레이트(Ethyl 5-(1-(cyclohexyloxy)ethyl)-6-methylindolizine-7-carboxylate)의 제조: 실시예6에서의 단계1과 유사한 방법으로 에틸5-(1-시클로헥실옥시)에틸)-6-메틸인도리진-7-카르복실레이트를 제조하고, 산율은 80 %이다. MS (ESI) m/z 330 [M+H]+.
단계2: 5-(1-시클로헥실옥시)에틸)-6-메틸인도리진-7-카르복실산(5-(1-(cyclohexyloxy)ethyl)-6-methylindolizine-7-carboxylic acid)의 제조: 실시예1에서의 단계5와 유사한 방법으로 5-(1-시클로헥실옥시)에틸)-6-메틸인도리진-7-카르복실산을 제조하고, 산율은 82 %이다. MS (ESI) m/z 302 [M+H]+.
단계3: 5-(1-시클로헥실옥시)에틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드의 제조: 실시예1에서의 단계6과 유사한 방법으로 5-(1-시클로헥실옥시)에틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드를 제조하고, 산율은 5 %이다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ ppm 8.18 (brs, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 6.48 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 5.87 (s, 1 H), 5.35 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.26 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.23 (s, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 2.11 (s, 3 H), 1.99-1.97 (m, 1 H), 1.66 (s, 1 H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.33-1.12 (m, 5 H);MS (ESI) m/z 433 [M+H]+.
실시예9: 5-(1-(벤질옥시)에틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드(5-(1-(Benzyloxy)ethyl)-N-((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methylindolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00093
단계1: 에틸5-(1-(벤질옥시)에틸)-6-메틸인도리진-7-카르복실레이트(Ethyl 5-(1-(benzyloxy)ethyl)-6-methylindolizine-7-carboxylate)의 제조: 벤질브로마이드(Benzyl bromide)를 사용하는 것 외에, 실시예1에서의 단계4와 유사한 방법으로 에틸5-(1-(벤질옥시)에틸)-6-메틸인도리진-7-카르복실레이트를 제조하고, 산율은 64 %이다. MS (ESI) m/z 338 [M+H]+.
단계2: 5-(1-(벤질옥시)에틸)-6-메틸인도리진-7-카르복실산(5-(1-(benzyloxy)ethyl)-6-methylindolizine-7-carboxylic acid)의 제조: 실시예1에서의 단계5와 유사한 방법으로 5-(1-(벤질옥시)에틸)-6-메틸인도리진-7-카르복실산을 제조하고, 산율은 92 %이다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 8.31 (s, 1 H), 8.22 (brs, 1 H), 7.34-7.24 (m, 5 H), 6.89 (t, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.79 (t, J = 2.8 Hz, 1 H), 5.37 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.40 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 4.24 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 1.67 (d, J = 6.8 Hz, 1 H).
단계3: 5-(1-(벤질옥시)에틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드의 제조: 실시예1에서의 단계6과 유사한 방법으로 5-(1-(벤질옥시)에틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드를 제조하고, 산율은 10 %이다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ ppm 11.48 (s, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.37-7.24 (m, 5 H), 7.11 (s, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 5.32 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.37-4.34 (m, 1 H), 4.27-4.22 (m, 3 H), 2.19 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.11 (s, 3 H), 1.58 (d, J = 6.4 Hz, 3 H);MS (ESI) m/z 444 [M+H]+.
실시예10: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-((4-플루오로벤질)옥시)에틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-5-(1-((4-fluorobenzyl)oxy)ethyl)-6-methylindolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00094
실시예9와 유사한 방법으로 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-((4-플루오로벤질)옥시)에틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드를 제조하였다.
단계1: 에탈5-(1-((4-플루오로벤질)옥시)에틸)-6-메틸인도리진-7-카르복실레이트(Ethyl 5-(1-((4-fluorobenzyl)oxy)ethyl)-6-methylindolizine-7-carboxylate)의 제조: 산율은 63 %이다. MS (ESI) m/z 356 [M+H]+.
단계2: 5-(1-((4-플루오로벤질)옥시)에틸)-6-메틸인도리진-7-카르복실산(5-(1-((4-fluorobenzyl)oxy)ethyl)-6-methylindolizine-7-carboxylic acid)의 제조: 산율은 88 %이다. MS (ESI) m/z 328 [M+H]+.
단계3: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-((4-플루오로벤질)옥시)에틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드의 제조: 산율은 30 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.5(s, 1 H), 8.02(s, 1 H), 7.41(s, 1 H), 7.24-7.17 (m, 2 H), 7.00-6.96 (m, 2 H), 6.78 (t, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.51 (t, J = 2.8 Hz, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 5.24 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.52(d, J = 4.8 Hz, 2 H), 4.30 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 4.19 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 2.39 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 1.63 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 462 [M+H]+.
실시예11: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-((2-플루오로벤질)옥시)에틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-5-(1-((2-fluorobenzyl)oxy)ethyl)-6-methylindolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00095
실시예9와 유사한 방법으로 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-((2-플루오로벤질)옥시)에틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드를 제조하였다.
단계1: 에틸5-(1-((2-플루오로벤질)옥시)에틸)-6-메틸인도리진-7-카르복실레이트(Ethyl 5-(1-((2-fluorobenzyl)oxy)ethyl)-6-methylindolizine-7-carboxylate)의 제조: 산율은 63 %이다. MS (ESI) m/z 356 [M+H]+.
단계2: 5-(1-((2-플루오로벤질)옥시)에틸)-6-메틸인도리진-7-카르복실산(5-(1-((2-fluorobenzyl)oxy)ethyl)-6-methylindolizine-7-carboxylic acid)의 제조: 산율은 84 %이다. MS (ESI) m/z 328 [M+H]+.
단계3: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-((2-플루오로벤질)옥시)에틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드의 제조: 산율은 4 %이다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ ppm 8.19 (brs, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.36-7.34 (m, 3 H), 7.18-7.16 (m, 2 H), 6.76 (t, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.52 (t, J = 2.8 Hz, 1 H), 5.88 (s, 1 H), 5.45 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.46 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 4.28-4.25 (m, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 2.12 (s, 3 H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 3 H);MS (ESI) m/z 462 [M+H]+.
실시예12: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-((3-플루오로벤질)옥시)에틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-5-(1-((3-fluorobenzyl)oxy)ethyl)-6-methylindolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00096
실시예9와 유사한 방법으로 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-((3-플루오로벤질)옥시)에틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드를 제조하였다.
단계1: 에틸5-(1-((3-플루오로벤질)옥시)에틸)-6-메틸인도리진-7-카르복실레이트(Ethyl 5-(1-((3-fluorobenzyl)oxy)ethyl)-6-methylindolizine-7-carboxylate)의 제조: 산율은 66 %이다. MS (ESI) m/z 356 [M+H]+.
단계2: 5-(1-((3-플루오로벤질)옥시)에틸)-6-메틸인도리진-7-카르복실산(5-(1-((3-fluorobenzyl)oxy)ethyl)-6-methylindolizine-7-carboxylic acid)의 제조: 산율은 87 %이다. MS (ESI) m/z 328 [M+H]+.
단계3: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-((3-플루오로벤질)옥시)에틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드의 제조: 산율은 11 %이다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ ppm 12.50 (brs, 1 H), 7.95 (brs, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.36-7.32 (m, 2 H), 7.96-6.82 (m, 3 H), 6.75 (t, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.47 (t, J = 2.8 Hz, 1 H), 5.87 (s, 1 H), 5.25 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.46 (d, J = 4.0 Hz, 2 H), 4.26 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 4.18 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 2.38 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3 H);MS (ESI) m/z 462 [M+H]+.
실시예13: 5-(1-((2,6-디플루오로벤질)옥시)에틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드(5-(1-((2,6-difluorobenzyl)oxy)ethyl)-N-((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methylindolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00097
실시예9와 유사한 방법으로 5-(1-((2,6-디플루오로벤질)옥시)에틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드를 제조하였디.
단계1: 에틸5-(1-((2,6-디플루오로벤질)옥시)에틸)-6-메틸인도리진-7-카르복실레이트(Ethyl 5-(1-((2,6-difluorobenzyl)oxy)ethyl)-6-methylindolizine-7-carboxylate)의 제조: 산율은 70 %이다. MS (ESI) m/z 374 [M+H]+.
단계2: 5-(1-((3-플루오로벤질)옥시)에틸)-6-메틸인도리진-7-카르복실산(5-(1-((3-fluorobenzyl)oxy)ethyl)-6-methylindolizine-7-carboxylic acid)의 제조: 산율은 78 %이다. MS (ESI) m/z 346 [M+H]+.
단계3: 5-(1-((2,6-디플루오로벤질)옥시)에틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드의 제조: 산율은 16 %이다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 12.40 (brs, 1 H), 7.95 (brs, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.30-7.18 (m, 1 H), 6.75 (t, J = 7.8 Hz 3 H), 6.67 (t, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.43 (t, J = 2.8 Hz, 1 H), 5.91 (s, 1 H), 5.25 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.46 (d, J = 4.0 Hz, 2 H), 4.35 (s, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.15 (s, 3 H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 3 H);MS (ESI) m/z 480 [M+H]+.
실시예14: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-((3-메톡시벤질)옥시)에틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-5-(1-((3-methoxybenzyl)oxy)ethyl)-6-methylindolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00098
실시예9와 유사한 방법으로 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-((3-메톡시벤질)옥시)에틸)- 6-메틸인도리진-7-카복사미드를 제조하였다.
단계1: 에틸5-(1-((2,6-디플루오로벤질)옥시)에틸)-6-메틸인도리진-7-카르복실레이트의 제조: 산율은 65 %이다. MS (ESI) m/z 368 [M+H]+.
단계2: 5-(1-((3-플루오로벤질)옥시)에틸)-6-메틸인도리진-7-카르복실산(5-(1-((3-fluorobenzyl)oxy)ethyl)-6-methylindolizine-7-carboxylic acid)의 제조: 산율은 69 %이다. MS (ESI) m/z 340 [M+H]+.
단계3: 5-(1-((2,6-디플루오로벤질)옥시)에틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드의 제조: 산율은 13 %이다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ ppm 8.17 (brs, 1 H), 7.97 (brs, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.26 (brs, 2 H), 6.84-6.79 (m, 4 H), 6.51 (t, J = 2.8 Hz, 1 H), 5.88 (s, 1 H), 5.32 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.34-4.21 (m, 4 H), 3.70 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 2.12 (s, 3 H), 1.58 (d, J = 6.8 Hz, 3 H);MS (ESI) m/z 474 [M+H]+.
실시예15: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(피리딘-2-일메톡시)에틸)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-(pyridin-2-yl)oxy)ethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00099
실시예9와 유사한 방법으로 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(피리딘-2-일메톡시)에틸)인도리진-7-카복사미드를 제조하였다.
단계1: 에틸6-메틸-5-(1-(피리딘-2-일메톡시)에틸)인도리진-7-카르복실레이트(Ethyl 6-methyl-5-(1-(pyridin-2-ylmethoxy)ethyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 산율은 30 %이다. MS (ESI) m/z 339 [M+H]+.
단계2: 6-메틸-5-(1-(피리딘-2-일메톡시)에틸)인도리진-7-카르복실산(6-methyl-5-(1-(pyridin-2-ylmethoxy)ethyl)indolizine-7-carboxylic acid)의 제조: 산율은 90 %이다. MS (ESI) m/z 311 [M+H]+.
단계3: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(피리딘-2-일메톡시)에틸)인도리진-7-카복사미드의 제조: 산율은 20 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.62 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.91-7.84 (m, 2 H), 7.52-7.51 (m, 1 H), 7.42-7.39(m, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 6.76 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.48(d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.3 3(s, 1 H), 5.36 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.70 (d, J = 12.0 Hz, 1 H), 4.57-4.49 (m, 3 H), 2.52 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 1.70 (d, J = 6.8 Hz, 3 H);MS (ESI) m/z 445 [M+H]+.
실시예16: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(피리딘-4-일메톡시)에틸)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-(pyridin-4-yl)oxy)ethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00100
실시예9와 유사한 방법으로 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(피리딘-4-일메톡시)에틸)인도리진-7-카복사미드를 제조하였다.
단계1: 에틸6-메틸-5-(1-(피리딘-4-일메톡시)에틸)인도리진-7-카르복실레이트(Ethyl 6-methyl-5-(1-(pyridin-4-ylmethoxy)ethyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 산율은 37 %이다. MS (ESI) m/z 339 [M+H]+.
단계2: 6-메틸-5-(1-(피리딘-4-일메톡시)에틸)인도리진-7-카르복실산(6-methyl-5-(1-(pyridin-4-ylmethoxy)ethyl)indolizine-7-carboxylic acid)의 제조: 산율은 85 %이다. MS (ESI) m/z 311 [M+H]+.
단계3: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(피리딘-4-일메톡시)에틸)인도리진-7-카복사미드의 제조: 산율은 6 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.61 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.60-7.59 (m, 2 H), 7.35 (s, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 6.79 (t, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.52 (t, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 5.32 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.66-4.46 (m, 4 H), 2.57 (s, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 1.75 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 445 [M+H]+.
실시예17: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(티오펜-2-일메톡시)에틸)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-(thiophen-2-yl)oxy)ethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00101
실시예9와 유사한 방법으로 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(티오펜-2-일메톡시)에틸)인도리진-7-카복사미드를 제조하였다.
단계1: 에틸6-메틸-5-(1-(티오펜-2-일메톡시)에틸)인도리진-7-카르복실레이트(Ethyl 6-methyl-5-(1-(thien-2-ylmethoxy)ethyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 산율은 39 %이다. MS (ESI) m/z 344 [M+H]+.
단계2: 6-메틸-5-(1-(티오펜-2-일메톡시)에틸)인도리진-7-카르복실산(6-methyl-5-(1-(thien-2-ylmethoxy)ethyl)indolizine-7-carboxylic acid)의 제조: 산율은 82 %이다. MS (ESI) m/z 316 [M+H]+.
단계3: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(티오펜-2-일메톡시)에틸)인도리진-7-카복사미드의 제조: 산율은 8 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.40 (s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 6.93 (t, J = 3.0 Hz, 1 H), 6.87-6.81 (m, 3 H), 6.55 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 5.28 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.55-4.52 (m, 3 H), 4.38 (d, J = 11.8 Hz, 1 H), 2.56 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 2.11 (s, 3 H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 450 [M+H]+.
실시예18: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(티아졸-2-일메톡시)에틸)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-(thiazol-2-yl)oxy)ethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00102
실시예9와 유사한 방법으로 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(티아졸-2-일메톡시)에틸)인도리진-7-카복사미드를 제조하였다.
단계1: 에틸6-메틸-5-(1-(티아졸-2-일메톡시)에틸)인도리진-7-카르복실레이트(Ethyl 6-methyl-5-(1-(thiazol-2-ylmethoxy)ethyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 산율은 45 %이다. MS (ESI) m/z 345 [M+H]+.
단계2: 6-메틸-5-(1-(티아졸-2-일메톡시)에틸)인도리진-7-카르복실산(6-methyl-5-(1-(thiazol-2-ylmethoxy)ethyl)indolizine-7-carboxylic acid)의 제조: 산율은 89 %이다. MS (ESI) m/z 317 [M+H]+.
단계3: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(티아졸-2-일메톡시)에틸)인도리진-7-카복사미드의 제조: 산율은 11 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 12.1 (brs, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.24-7.21 (m, 2 H), 6.71 (t, J = 3.0 Hz, 1 H), 6.42 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 5.88 (s, 1 H), 5.32 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.56 (s, 1 H), 4.45 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H), 1.62 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 451 [M+H]+.
실시예19: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(티오펜-3-일메톡시)에틸)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-(thiophen-3-yl)oxy)ethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00103
실시예9와 유사한 방법으로 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(티오펜-3-일메톡시)에틸)인도리진-7-카복사미드를 제조하였다.
단계1: 에틸6-메틸-5-(1-(티오펜-3-일메톡시)에틸)인도리진-7-카르복실레이트(Ethyl 6-methyl-5-(1-(thien-3-ylmethoxy)ethyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 산율은 34 %이다. MS (ESI) m/z 344 [M+H]+.
단계2: 6-메틸-5-(1-(티오펜-3-일메톡시)에틸)인도리진-7-카르복실산(6-methyl-5-(1-(thien-3-ylmethoxy)ethyl)indolizine-7-carboxylic acid)의 제조: 산율은 71 %이다. MS (ESI) m/z 316 [M+H]+.
단계3: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(티오펜-3-일메톡시)에틸)인도리진-7-카복사미드의 제조: 산율은 13 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 12.30 (brs, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.29-7.24 (m, 1 H), 7.11 (brs, 1 H), 6.98 (brs, 1 H), 6.79 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 6.49 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 5.98 (s, 1 H), 5.24 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.53 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.34 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 4.26 (d, J = 11.4 Hz, 1 H), 2.34 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 450 [M+H]+.
실시예20: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-methyl-1H-pyrazole -3-yl)methoxy)ethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00104
실시예9와 유사한 방법으로 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)인도리진-7-카복사미드를 제조하였다.
단계1: 에틸6-메틸-5-(1-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)인도리진-7-카르복실레이트(Ethyl 6-methyl-5-(1-((1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)methoxy)ethyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 산율은 43 %이다. MS (ESI) m/z 342 [M+H]+.
단계2: 6-메틸-5-(1-((1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)인도리진-7-카르복실산(6-Methyl-5-(1-((1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)methoxy)ethyl)indolizine-7-carboxylic acid)의 제조: 산율은 82 %이다. MS (ESI) m/z 314 [M+H]+.
단계3: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)메톡시)에틸)인도리진-7-카복사미드의 제조: 산율은 16 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 12.51 (brs, 1 H), 8.06 (brs, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.29-7.23 (m, 1 H), 6.78 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 6.47 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 6.07 (brs, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 5.31 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.53 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.32 (t, J = 11.4 Hz, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.61 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 448 [M+H]+.
실시예21: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)에틸)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-methyl-1H-pyrazole-5-yl)methoxy)ethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00105
실시예9와 유사한 방법으로 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)에틸)인도리진-7-카복사미드를 제조하였다.
단계1: 에틸6-메틸-5-(1-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)에틸)인도리진-7-카르복실레이트(Ethyl 6-methyl-5-(1-((1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)methoxy)ethyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 산율은 33 %이다. MS (ESI) m/z 342 [M+H]+.
단계2: 6-메틸-5-(1-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)에틸)인도리진-7-카르복실산(6-Methyl-5-(1-((1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)methoxy)ethyl)indolizine-7-carboxylic acid)의 제조: 산율은 81 %이다. MS (ESI) m/z 314 [M+H]+.
단계3: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)메톡시)에틸)인도리진-7-카복사미드의 제조: 산율은 13 %이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.08 (brs, 1 H), 8.20 (brs, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 6.78 (t, J = 3.0 Hz, 1 H), 6.52 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 6.12 (brs, 1 H), 5.89 (s, 1 H), 5.29 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.41-4.26 (m,4 H), 3.68 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 1.56 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 448 [M+H]+.
실시예22: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(4-(디메틸아미노)페닐옥시)에틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-5-(1-(4-(dimethylamino)phenyloxy)ethyl)-6-methylindolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00106
단계1: 에틸6-메틸-5-(1-(4-니트로페닐옥시)에틸)인도리진-7-카르복실레이트(Ethyl 6-methyl-5-(1-(4-nitrophenyloxy)ethyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: P-니트로플루오로벤젠(P-nitrofluorobenzene)을 사용하는 것 외에, 실시예1에서의 단계4와 유사한 방법으로 에틸6-메틸-5-(1-(4-니트로페닐옥시)에틸)인도리진-7-카르복실레이트를 제조하고, 산율은 65 %이다. MS (ESI) m/z 369 [M+H]+.
단계2: 에틸5-(1-(4-아미노페닐옥시)에틸)-6-메틸인도리진-7-카르복실레이트(Ethyl 5-(1-(4-aminophenyloxy)ethyl)-6-methylindolizine-7-carboxylate)의 제조: 25 mL의 1구 플라스크에 에틸6-메틸-5-(1-(4-니트로페닐옥시)에틸)인도리진-7-카르복실레이트(125 mg, 0.34 mmol), Raney Ni(10 mg)와 10 mL의 메탄올을 순차적으로 넣고, 수소 가스로 치환하며, 실온에서 4시간 동안 교반하여 반응시키고, 여과하였다. 유기상을 농축하고, 칼럼 크로마토그래피(석유에테르: 에틸아세테이트 = 4:1)에 의해 황색 오일상 산물(100 mg, 수율은 87 %임)을 얻었다. MS (ESI) m/z 339 [M+H]+.
단계3: 에틸5-(1-(4-디메틸아미노페닐옥시)에틸)-6-메틸인도리진-7-카르복실레이트(Ethyl 5-(1-(4-dimethylaminophenyloxy)ethyl)-6-methylindolizine-7-carboxylate)의 제조: 25 mL의 1구 플라스크에, 에틸5-(1-(4-아미노페닐옥시)에틸)-6-메틸인도리진-7-카르복실레이트(100 mg, 0.30 mmol)가 용해된 DMF(1.0 mL) 용액에, 탄산칼륨(104 mg, 0.75 mmol)과 요오드화메틸(94 mg, 0.66 mmol)을 순차적으로 넣고, 실온에서 2시간 동안 교반하여 반응시키며, 반응액을 에틸아세테이트(100 mL)로 추출하고, 물(50 mL × 2)로 세척하며, 포화 식염수(50 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며 농축하여 조산물을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피(석유에테르: 에틸아세테이트 = 4: 1)로 정제하여, 백색 고체(40 mg, 수율은 36 %임)를 얻었다. MS (ESI) m/z 367 [M+H]+.
단계4: 5-(1-(4-디메틸아미노페닐옥시)에틸)-6-메틸인도리진-7-카르복실산(5-(1-(4-Dimethylaminophenyloxy)ethyl)-6-methylindolizine-7-carboxylic acid)의 제조: 실시예1에서의 단계5와 유사한 방법으로 5-(1-(4-디메틸아미노페닐옥시)에틸)-6-메틸인도리진-7-카르복실산을 제조하고, 산율은 89 %이다. MS (ESI) m/z 339 [M+H]+.
단계5: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(4-(디메틸아미노)페닐옥시)에틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드의 제조: 실시예1에서의 단계6과 유사한 방법으로 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(4-(디메틸아미노)페닐옥시)에틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드를 제조하고, 산율은 6 %이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.49 (brs, 1 H), 8.21 (t, J = 3.0 Hz, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.29 (brs, 2 H), 6.93-6.90 (m, 2 H), 6.80 (t, J = 3.0 Hz, 1 H), 6.51 (d, J = 3.0 Hz, 1 H), 6.12 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.86 (s, 1 H), 4.25 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.95 (s,6 H), 2.34 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.73 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 473 [M+H]+.
실시예23: 5-((4-브로모페닐)(히드록실)메틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드(5-((4-Bromophenyl)(hydroxy)methyl)-N-((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methylindolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00107
단계1: 에틸5-(4-브로모벤조일)-6-메틸인도리진-7-카르복실레이트(Ethyl 5-(4-bromobenzoyl)-6-methylindolizine-7-carboxylate)의 제조: 건조한 질소 가스 보호 하의 100 mL의 삼구 플라스크에, 1H-피롤-2-카브알데히드(1H-pyrrole-2-carbaldehyde)(2.5 g, 26 mmol), 2,4-디브로모아세토페논(2,4-dibromoacetophenone)(7.23 g, 26 mmol), 에틸2-부티노에이트(3.5 g, 31.2 mmol)와 탄산칼륨(7.18 g, 52 mmol) 및 50 mL의 DMF를 순차적으로 넣고, 90 ℃의 온도 하에서 5시간 동안 교반하여 반응시키며, 실온까지 냉각시키고, 반응액을 에틸아세테이트(200 mL)로 추출하며, 물(100 mL × 2)로 세척하고, 포화 식염수(100 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며 농축하여 조산물을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피(석유에테르: 에틸아세테이트 = 4: 1)로 정제하여 황색 오일상 물질(2.0 g, 수율은 20 %임)을 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 8.29 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 6.99 (s, 1 H), 6.77 (s, 2 H), 4.36 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3 H).
단계2: 에틸5-((4-브로모페닐)(히드록실)메틸)-6-메틸인도리진-7-카르복실레이트(Ethyl 5-((4-bromophenyl)(hydroxy)methyl)-6-methylindolizine-7-carboxylate)의 제조: 실시예1에서의 단계3과 유사한 방법으로 에틸5-((4-브로모페닐)(히드록실)메틸)-6-메틸인도리진-7-카르복실레이트를 제조하고, 산율은 86 %이다. MS (ESI) m/z 388 [M+H]+.
단계3: 5-((4-브로모페닐)(히드록실)메틸)-6-메틸인도리진-7-카르복실산(5-((4-bromophenyl)(hydroxy)methyl)-6-methylindolizine-7-carboxylic acid)의 제조: 실시예1에서의 단계5와 유사한 방법으로 5-((4-브로모페닐)(히드록실)메틸)-6-메틸인도리진-7-카르복실산을 제조하고, 산율은 83 %이다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ ppm 8.13 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.33 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 6.70 (s, 1 H), 6.61-6.55 (m, 2 H), 2.64 (s, 3 H).
단계4: 5-((4-브로모페닐)(히드록실)메틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드의 제조: 실시예1에서의 단계6과 유사한 방법으로 5-((4-브로모페닐)(히드록실)메틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드를 제조하고, 산율은 10 %이다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ ppm11.50 (brs, 1 H), 8.25 (t, J = 2.8 Hz, 2 H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.38 (s, 1 H), 6.54 (t, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.45 (s, 1 H), 6.41 (t, J = 2.8 Hz, 1 H), 5.88 (s, 1 H), 4.29 (s, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H);　MS (ESI) m/z 494 [M+H]+.
실시예24: 5-((4-브로모페닐)(메톡시)메틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드(5-((4-bromophenyl)(methoxy)methyl)-N-((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methylindolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00108
단계1: 에틸5-((4-브로모페닐)(메톡시)메틸)-6-메틸인도리진-7-카르복실레이트(Ethyl 5-((4-bromophenyl)(methoxy)methyl)-6-methylindolizine-7-carboxylate)의 제조: 실시예1에서의 단계4와 유사한 방법으로 에틸5-((4-브로모페닐)(메톡시)메틸)-6-메틸인도리진-7-카르복실레이트를 제조하고, 산율은 80 %이다. MS (ESI) m/z 402 [M+H]+.
단계2: 5-((4-브로모페닐)(메톡시)메틸)-6-메틸인도리진-7-카르복실산(5-((4-bromophenyl)(methoxy)methyl)-6-methylindolizine-7-carboxylic acid)의 제조: 실시예1에서의 단계5와 유사한 방법으로 5-((4-브로모페닐)(메톡시)메틸)-6-메틸인도리진-7-카르복실산을 제조하고, 산율은 83 %이다. MS (ESI) m/z 374 [M+H]+.
단계3: 5-((4-브로모페닐)(메톡시)메틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드의 제조: 실시예1에서의 단계6과 유사한 방법으로 5-((4-브로모페닐)(메톡시)메틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드를 제조하고, 산율은 14 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.47 (s, 1H), 7.37-7.31 (m, 3 H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 6.99 (brs, 1 H), 6.60 (t, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.48 (t, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 6.05(s, 1 H), 4.56 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.36 (s, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H);　MS (ESI) m/z 508 [M+H]+.
실시예25: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-페닐에틸)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-phenylethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00109
단계1: 에틸5-(1-(4-브로모페닐)비닐)-6-메틸인도리진-7-카르복실레이트(Ethyl 5-(1-(4-bromophenyl)vinyl)-6-methylindolizine-7-carboxylate)의 제조: 건조한 질소 가스 보호 하의 100 mL의 1구 플라스크에 트리페닐메틸포스포늄브로마이드(Triphenylmethylphosphonium bromide)(329 mg, 0.856 mmol)와 10 mL테트라히드로푸란을 넣고, -78 ℃까지 냉각시킨 후, nBuLi의 테트라히드로푸란 용액(0.5 mL, 1.6 M)을 천천히 적가하였다. 실온까지 승온시켜 30분 동안 교반한 후 에틸5-(4-브로모벤조일)-6-메틸인도리진-7-카르복실레이트(Ethyl 5-(4-bromobenzoyl)-6-methylindolizine-7-carboxylate)(150 mg, 0.39 mmol)을 넣은 다음, 50 ℃까지 승온시켜 3 ~ 4시간 동안 교반하고, 아이스 배스(Ice bath) 하에서 50 mL의 물을 천천히 적가하여 퀀칭하며, 에틸아세테이트(100 mL)로 추출하였다. 유기상을 보류하고, 농축하여 조산물을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피(석유에테르: 에틸아세테이트 = 4:1)로 정제하여 황색 점성 액체(85 mg, 수율은 57 %임)를 얻었다. MS (ESI) m/z 384 [M+H]+.
단계2: 에틸6-메틸-5-(1-페닐에틸)인도리진-7-카르복실레이트(Ethyl 6-methyl-5-(1-phenylethyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 25 mL의 1구 플라스크에 에틸5-(1-(4-브로모페닐)비닐)-6-메틸인도리진-7-카르복실레이트(85 mg, 0.22 mmol), Pd/C(10 mg)와 10 mL의 메탄올을 순차적으로 넣고, 수소 가스로 치환하며, 실온에서 48시간 동안 교반하여 반응시켜 여과하였다. 유기상을 농축시켜 황색 오일상 산물(65 mg, 수율은 97 %임)을 얻었다. MS (ESI) m/z 308 [M+H]+.
단계3: 6-메틸-5-(1-페닐에틸)인도리진-7-카르복실산(6-methyl-5-(1-phenylethyl)indolizine-7-carboxylic acid)의 제조: 실시예1에서의 단계5와 유사한 방법으로 6-메틸-5-(1-페닐에틸)인도리진-7-카르복실산을 제조하고, 산율은 90 %이다. MS (ESI) m/z 280 [M+H]+.
단계4: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-페닐에틸)인도리진-7-카복사미드의 제조: 실시예1에서의 단계6과 유사한 방법으로 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-페닐에틸)인도리진-7-카복사미드를 제조하고, 산율은 17 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.78 (brs, 1 H), 7.52 (s, 1H), 7.40-7.22 (m, 5 H), 6.91 (t, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.55 (t, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.41 (t, J = 2.8 Hz, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 5.04 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.54 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 1.80 (q, J = 6.8 Hz, 3 H);　MS (ESI) m/z 414 [M+H]+.
실시예26: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-morphinolinylethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00110
단계1: 이소프로필6-메틸-5-(1-모르폴리닐비닐)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 6-methyl-5-(1-morpholinylvinyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 건조한 질소 가스 보호 하의 10 mL의 마이크로웨이브 튜브(microwave tube)에 에틸5-아세틸-6-메틸인도리진-7-카르복실레이트(200 mg, 0.80 mmol), 모르폴린(Morpholine)(1.0 mL) 및 2.0 mL의 테트라이소프로폭시티탄을 순차적으로 넣고, 60 ℃까지 승온시켜 하룻밤 교반하여 반응시키며, 반응 체계에 10 mL의 물을 넣어 10분 동안 교반한 후 농축하여 물을 제거하였다. 고체를 디클로로메탄(20 mL × 3)으로 세척하고, 유기상을 농축하여 직접 다음 단계 반응에 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1 H), 7.48 (brs, 1 H), 6.80 (dd, J = 4.0, 2.6 Hz, 1 H), 6.66 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 1 H), 5.22 (sept, J = 6.2 Hz, 1 H), 4.49 (s, 1 H), 4.24 (s, 1 H), 3.72-3.59 (m, 4 H), 2.99-2.80 (m, 4 H), 2.46 (s, 4 H), 2.46 (s, 3 H), 1.38 (d, J = 6.2 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z 329 [M+H]+.
단계2: 이소프로필6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 6-methyl-5-(1-morpholinylethyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 아이스 배스 하에서, 이소프로필6-메틸-5-(1-모르폴리닐비닐)인도리진-7-카르복실레이트(50 mg, 0.15 mmol)가 용해된 아세트산 용액에, 수소화붕소나트륨(114 mg, 3.0 mmol)을 차수를 나누어 넣고, 실온으로 옮겨 계속하여 4시간 동안 교반하며, 감압 농축하여 대부분의 아세트산을 제거하고, 잔여물을 디클로로메탄(50 mL × 3)으로 추출하며, 물(30 mL × 2)로 세척하고, 포화 식염수(30 mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며 농축하여 조산물을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피(석유에테르: 에틸아세테이트 = 10: 1)로 정제하여 담황색 오일상 물질(35 mg, 수율은 73 %임)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.21 (dt, J = 6.3 Hz, 1 H), 4.17-4.06 (m, 1 H), 3.68 (brs, 4 H), 2.66 (brs, 2 H), 2.50 (s, 3 H), 2.26 (brs, 2 H), 1.49 (d, J = 5.7 Hz, 3 H), 1.37 (d, J = 6.3 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z 331 [M+H]+.
단계3: 6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카르복실산(6-methyl-5-(1-morphinolinylethyl)indolizine-7-carboxylic acid)의 제조: 실시예1에서의 단계5와 유사한 방법으로 6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카르복실산을 제조하고, 산율은 63 %이다. MS (ESI) m/z 202 [M-87+H]+.
단계4: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카복사미드의 제조: 실시예1에서의 단계6과 유사한 방법으로 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카복사미드를 제조하고, 산율은 68 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.53 (brs, 1 H), 8.44 (brs, 1 H), 7.37 (brs, 1 H), 7.22 (brs, 1 H), 6.77 (brs, 1 H), 6.47 (brs, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 4.51 (dd, J = 5.9, 3.0 Hz, 2 H), 3.70 (brs, 4 H), 3.48 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 2.65 (brs, 2 H), 2.40 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.26 (brs, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 1.24 (brs, 3 H); MS (ESI) m/z 423 [M +H]+.
실시예27: 1-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카복사미드(1-Chloro-N-((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-morphinolinylethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00111
단계1: 이소프로필1-클로로-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 1-chloro-6-methyl-5- (1-morpholinylethyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 건조한 100 mL의 1구 플라스크에 이소프로필6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카르복실레이트(450 mg, 1.37mmol)와 NCS(183 mg,1.37mmol) 및 10 ml의 아세토니트릴을 순차적으로 넣고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 칼럼 크로마토그래피(석유에테르: 에틸아세테이트 = 10:1)로 정제하여 담황색 오일상 물질(30 mg, 수율은 63 %임)을 얻었다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.84 (s, 1 H), 6.67 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 5.15 (sept, J = 6.1 Hz, 1 H), 4.03 (q, J = 6.5 Hz, 1 H), 3.66-3.56 (m, 4 H), 2.63-2.52 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.23-2.10 (m, 2 H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.31 (d, J = 6.3 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z 364 [M +H]+.
단계2: 1-클로로-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카르복실산(1-chloro-6-methyl-5-(1-morphinolinylethyl)indolizine-7-carboxylic acid)의 제조: 실시예1에서의 단계5와 유사한 방법으로 1-클로로-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카르복실산을 제조하고, 산율은 75 %이다. MS (ESI) m/z 323 [M+H]+.
단계3: 1-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카복사미드의 제조: 실시예1에서의 단계6과 유사한 방법으로 1-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카복사미드를 제조하고, 산율은 68 %이다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.33 (s, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 4.26-4.20 (qm, 4 H), 3.63 (q, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.21 (s, 3 H), 2.86-2.84 (m, 2 H), 2.69-2.65 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 1.84 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 457 [M +H]+.
실시예28: (S)-1-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카복사미드((S)-1-Chloro-N-((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-morpholinylethyl)indolizine-7-carboxamide) 또는 (R)-1-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카복사미드((R)-1-chloro-N-((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-morpholinylethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 1-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카복사미드(1-Chloro-N-((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-morphinolinylethyl)indolizine-7-carboxamide)를 키랄 제조 액상 분리로 분리하여 화합물 28과 화합물 29를 얻었다.
분리 조건은, 크로마토그래피 칼럼 모델: AD-H; 크로마토그래피 칼럼 규격: 0.46 cm I.D. × 15 cm L; 시료 주입량: 5 μL; 이동상: Hep/EtOH (0.1 % DEA) =60/40 (v/v); 유속: 0.5 ml/min; 검출 조건: UV λ = 254 nm; 칼럼 온도: 25 ℃이다.
화합물 28: 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.33 (s, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 4.26-4.20 (qm, 4 H), 3.63 (q, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.21 (s, 3 H), 2.86-2.84 (m, 2 H), 2.69-2.65 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 1.84 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 457 [M +H]+ ; t R = 3. 849 min.
화합물 29: 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.33 (s, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 4.26-4.20 (qm, 4 H), 3.63 (q, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.21 (s, 3 H), 2.86-2.84 (m, 2 H), 2.69-2.65 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 1.84 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 457 [M +H]+ ; t R = 4.309 min.
실시예29: 2-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카복사미드(2-bromo-N-((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-morphinolinylethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00112
단계1: 4-브로모-1H-피롤-2-카브알데히드(4-bromo-1H-pyrrole-2-carbaldehyde)의 제조: 문헌(Outlaw, et al., Org Lett, 2015, 17, 1822-5.)을 참조하였다. 산율은 80 %이다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.3 (brs, 1 H), 9.46 (s, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 6.98 (s, 1 H); MS (ESI) m/z 174 [M +H]+.
단계2: 4-브로모-1-(2-옥소프로필)-1H-피롤-2-카브알데히드(4-bromo-1-(2-oxopropyl)-1H-pyrrole-2-carbaldehyde)의 제조: 실시예1에서의 단계1과 유사한 방법으로 4-브로모-1-(2-옥소프로필)-1H-피롤-2-카브알데히드를 제조하고, 산율은 75 %이다. MS (ESI) m/z 202 [M-28+H]+.
단계3: 에틸5-아세틸-2-브로모-6-메틸인도리진-7-카르복실레이트(Ethyl 5-acetyl-2-bromo-6-methylindolizine-7-carboxylate)의 제조: 실시예1에서의 단계2 중 방법A와 유사한 방법으로 에틸5-아세틸-2-브로모-6-메틸인도리진-7-카르복실레이트를 제조하고, 산율은 50 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (s, 1 H), 7.24 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 4.35 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 324 [M+H]+.
단계4: 이소프로필2-브로모-6-메틸-5-(1-모르폴리닐비닐)인도리진-7-카르복실레이트(isopropyl 2-bromo-6-methyl-5-(1-morphinolinylvinyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 실시예26에서의 단계1과 유사한 방법으로 이소프로필2-브로모-6-메틸-5-(1-모르폴리닐비닐)인도리진-7-카르복실레이트로 제조하고, 직접 다음 단계 반응에 사용하였다. MS (ESI) m/z 407 [M+H]+.
단계5: 2-브로모-이소프로필6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카르복실레이트(isopropyl 2-bromo-6-methyl-5-(1-morphinolinylethyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 실시예26에서의 단계2와 유사한 방법으로 2-브로모-이소프로필6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카르복실레이트를 제조하고, 두 단계의 전체 산율은 84 %이다. MS (ESI) m/z 409 [M+H]+.
단계6: 2-브로모-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카르복실산(2-bromo-6-methyl-5-(1-morphinolinylethyl)indolizine-7-carboxylic acid)의 제조: 실시예1에서의 단계5와 유사한 방법으로 2-브로모-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카르복실산을 제조하고, 산율은 95 %이다. MS (ESI) m/z 367 [M+H]+.
단계7: 2-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카복사미드의 제조: 실시예1에서의 단계6과 유사한 방법으로 2-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카복사미드를 제조하고, 산율은 56 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 14.37 (brs, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 6.80 (t, J = 5.5 Hz, 1 H), 6.56 (brs, 1 H), 6.51 (brs, 1 H), 4.54 (d, J = 6.1 Hz, 2 H), 4.16 (q, J = 6.7 Hz, 1 H), 3.76 (brs, 4 H), 2.61 (s, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 501 [M+H]+.
실시예30: 2-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드(2-bromo-N-((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-5-(1-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)ethyl)-6-methylindolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00113
단계1: 이소프로필2-브로모-5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)비닐)-6-메틸인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 2-bromo-5-(1-(4-(dimethylamino)piperidine-1-yl)vinyl)-6-methylindolizine-7-carboxylate)의 제조: 실시예26에서의 단계1과 유사한 방법으로 이소프로필2-브로모-5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)비닐)-6-메틸인도리진-7-카르복실레이트를 제조하였다. MS (ESI) m/z 448 [M+H]+.
단계2: 이소프로필2-브로모-5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-6-메틸인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 2-bromo-5-(1-(4-(dimethylamino)piperidine-1-yl)ethyl)-6-methylindolizine-7-carboxylate)의 제조: 실시예26에서의 단계2와 유사한 방법으로 이소프로필2-브로모-5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-6-메틸인도리진-7-카르복실레이트를 제조하고, 산율은 80 %이다. MS (ESI) m/z 450 [M+H]+.
단계3: 2-브로모-5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-6-메틸인도리진-7-카르복실산(2-bromo-5-(1-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)ethyl)-6-methylindolizine-7-carboxylic acid)의 제조: 실시예1에서의 단계5와 유사한 방법으로 2-브로모-5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-6-메틸인도리진-7-카르복실산을 제조하고, 산율은 56 %이다. MS (ESI) m/z 408 [M+H]+.
단계4: 2-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드의 제조: 실시예1에서의 단계6과 유사한 방법으로 2-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드를 제조하고, 산율은 30 %이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.49 (brs, 1 H), 9.37 (brs, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.24 (t, J = 4.3 Hz, 1 H), 7.26 (brs, 1 H), 6.61 (brs, 1 H), 5.87 (s, 1 H), 4.25 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 4.03 (dd, J = 13.8, 7.3 Hz, 1 H), 3.47-3.34 (m, 2 H), 3.18-3.02 (m, 2 H), 2.80-2.69 (m, 6 H), 2.19 (s, 3 H), 2.11 (s, 3 H), 2.04-1.93 (m, 2 H), 1.88-1.80 (m, 2 H), 1.41 (d, J = 6.7 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 542 [M+H]+.
실시예31: 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카복사미드(2-(Benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-N-((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-morphinolinylethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00114
단계1: 에틸5-아세틸-2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-6-메틸인도리진-7-카르복실레이트(Ethyl 5-acetyl-2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-6-methylindolizine-7-carboxylate)의 제조: 건조한 질소 가스 보호 하의 100 mL의 삼구 플라스크에 에틸5-아세틸-2-브로모-6-메틸인도리진-7-카르복실레이트(200 mg, 0.62mmol), 3,4-디메틸렌디옥시페닐보론산피나콜에스테르(3,4-dimethylenedioxyphenylboronic acid pinacol ester)(200 mg, 0.81mmol), Pd(dppf)Cl2(20 mg)와 아세트산칼륨(182 mg, 1.86 mmol) 및 10 ml의 dioxane/2 mL의 물을 순차적으로 넣고, 환류하여 하룻밤 교반하여 반응시키며, 반응액을 에틸아세테이트(200 mL)로 추출하고, 물(100 mL × 2)로 세척하며, 포화 식염수(100 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며 농축하여 조산물을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피(석유에테르: 에틸아세테이트 = 4: 1)로 정제하여 황색 오일상 물질(140 mg, 수율은 62 %임)을 얻었다. MS (ESI) m/z 366 [M+H]+.
단계2: 이소프로필2-벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐비닐)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 2-benzo [d] [1,3] dioxol-5-yl)-6-methyl-5-(1-morpholinylvinyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 실시예26에서의 단계1과 유사한 방법으로 이소프로필2-벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐비닐)인도리진-7-카르복실레이트의 조산물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 449 [M+H]+.
단계3: 이소프로필2-벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 2-benzo [d] [1,3] dioxol-5-yl)-6-methyl-5- (1-morpholinylethyl) indolizine-7-carboxylate)의 제조: 실시예26에서의 단계2와 유사한 방법으로 이소프로필2-벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카르복실레이트, 두 단계의 산율은 57 %이다. MS (ESI) m/z 451 [M+H]+.
단계4: 2-벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카르복실산(2-Benzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-6-methyl-5-(1-morphinolinylethyl)indolizine-7-carboxylic acid)의 제조: 실시예1에서의 단계5와 유사한 방법으로 2-벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카르복실산의 조산물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 409 [M+H]+.
단계5: 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카복사미드의 제조: 실시예1에서의 단계6과 유사한 방법으로 2-(벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카복사미드를 제조하고, 산율은 20 %이다. 1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.54 (s, 1 H), 7.23 (brs, 3 H), 6.88 (s, 1 H), 6.16(s, 1 H), 5.97 (s, 3 H), 4.48 (s, 3 H), 3.88 (brs, 4 H), 3.23-3.22 (m, 2 H), 2.39 (brs, 9 H), 2.26 (brs, 3 H); MS (ESI) m/z 543 [M+H]+.
실시예32: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-(4-모르폴리닐페닐)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-morphinolinylethyl)- 2-(4-morphinolinylphenyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00115
실시예31과 유사한 방법으로 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-(4-모르폴리닐페닐)인도리진-7-카복사미드를 제조하였다.
단계1: 에틸5-아세틸-6-메틸-2-(4-모르폴리닐페닐)인도리진-7-카르복실레이트(Ethyl 5-acetyl-6-methyl-2-(4-morphinolinylphenyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 산율은 12 %이다. MS (ESI) m/z 407 [M+H]+.
단계2: 이소프로필6-메틸-2-(4-모르폴리닐페닐)-5-(1-모르폴리닐비닐)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 6-methyl-2- (4-morpholinylphenyl)-5-(1-morpholinylvinyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: MS (ESI) m/z 490 [M+H]+.
단계3: 이소프로필6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-(4-모르폴리닐페닐)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 6-methyl-5- (1-morpholinylethyl)-2-(4-morpholinylphenyl) indolizine-7-carboxylate)의 제조: 두 단계의 산율은 83 %이다. MS (ESI) m/z 492 [M+H]+.
단계4: 6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-(4-모르폴리닐페닐)인도리진-7-카르복실산(6-methyl-5-(1-morphinolinylethyl)-2-(4-morphinolinylphenyl)indolizine-7-carboxylic acid)의 제조: MS (ESI) m/z 409 [M+H]+.
단계5: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-(4-모르폴리닐페닐)인도리진-7-카복사미드의 제조: 두 단계의 산율은 20 %이다. 1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ 7.68-7.66 (m, 3 H), 7.49 (s, 1 H), 7.13-7.11 (m, 3 H), 6.14 (s, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.89-3.83 (m, 10 H), 3.26 (s, 6 H), 2.38 (s, 9 H), 2.26 (s, 3 H),1.81-1.76 (m, 2 H); MS (ESI) m/z 584 [M+H]+.
실시예33: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-(피리딘-3-일)인도리진-7-카복사미드의 제조:
Figure 112019035774336-pct00116
실시예31과 유사한 방법으로 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-(피리딘-3-일)인도리진-7-카복사미드를 제조하였다.
단계1: 에틸5-아세틸-6-메틸-2-(피리딘-3-일)인도리진-7-카르복실레이트(Ethyl 5-acetyl-6-methyl-2-(pyridin-3-yl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 산율은 39 %이다. MS (ESI) m/z 323 [M+H]+.
단계2: 이소프로필6-메틸-5-(1-모르폴리닐비닐)-2-(피리딘-3-일)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 6-methyl-5-(1-morpholinylvinyl)-2-(pyridin-3-yl)indolizine-7-carboxylate의 제조: MS (ESI) m/z 406 [M+H]+.
단계3: 이소프로필6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-(피리딘-3-일)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 6-methyl-5-(1-morpholinylethyl)-2-(pyridin-3-yl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 두 단계의 산율은 83 %이다. MS (ESI) m/z 408 [M+H]+.
단계4: 6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-(피리딘-3-일)인도리진-7-카르복실산(6-methyl-5-(1-morphinolinylethyl)-2-(pyridin-3-yl)indolizine-7-carboxylic acid)의 제조: MS (ESI) m/z 366 [M+H]+.
단계5: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-(피리딘-3-일)인도리진-7-카복사미드의 제조: 두 단계의 산율은 20 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.48 (brs, 1 H), 8.95 (s, 1 H), 8.79 (brs, 1 H), 8.44 (d, J= 2.8 Hz, 1 H), 8.20 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.43 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.30 (s, 1 H), 6.92 (s, 1 H), 5.87 (s, 1 H), 4.26 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.06 (q, J = 6.8 Hz, 1 H),3.59 (brs, 4 H), 2.66 (brs, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.20-2.16 (m, 5 H), 2.11 (s, 3 H),1.47 (d, J = 6.8 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 500 [M+H]+.
실시예34: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-(피리딘-4-일)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-morphinolinylethyl)-2-(pyridin-4-yl)indolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00117
실시예31과 유사한 방법으로 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-(피리딘-4-일)인도리진-7-카복사미드를 제조하였다.
단계1: 에틸5-아세틸-6-메틸-2-(피리딘-4-일)인도리진-7-카르복실레이트(Ethyl 5-acetyl-6-methyl-2-(pyridin-4-yl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 산율은 34 %이다. MS (ESI) m/z 323 [M+H]+.
단계2: 이소프로필6-메틸-5-(1-모르폴리닐비닐)-2-(피리딘-4-일)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 6-methyl-5-(1-morpholinylvinyl)-2-(pyridin-4-yl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: MS (ESI) m/z 406 [M+H]+.
단계3: 이소프로필6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-(피리딘-4-일)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 6-methyl-5- (1-morpholinylethyl) -2- (pyridin-4-yl) indolizine-7-carboxylate)의 제조: 두 단계의 산율은 82 %이다. MS (ESI) m/z 408 [M+H]+.
단계4: 6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-(피리딘-4-일)인도리진-7-카르복실산(6-methyl-5-(1-morphinolinylethyl)-2-(pyridin-4-yl)indolizine-7-carboxylic acid)의 제조: MS (ESI) m/z 366 [M+H]+.
단계5: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-4-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-(피리딘-3-일)인도리진-7-카복사미드의 제조: 두 단계의 산율은 20 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.87 (brs, 1 H), 8.54 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 8.22 (s, 1 H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.30 (s, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 5.87 (s, 1 H), 4.26 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.06 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.59 (brs, 4 H), 2.66-2.62 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.20-2.17 (m, 5 H), 2.16 (s, 3 H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 500 [M+H]+.
실시예35: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-페닐인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-morphinolinylethyl)-2-phenylindolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00118
실시예31과 유사한 방법으로 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-페닐인도리진-7-카복사미드를 제조하였다.
단계1: 에틸5-아세틸-6-메틸-2-페닐인도리진-7-카르복실레이트(Ethyl 5-acetyl-6-methyl-2-phenylindolizine-7-carboxylate)의 제조: 산율은 40 %이다. MS (ESI) m/z 322 [M+H]+.
단계2: 이소프로필6-메틸-5-(1-모르폴리닐비닐)-2-페닐인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 6-methyl-5-(1-morpholinylvinyl)-2-phenylindolizine-7-carboxylate)의 제조: MS (ESI) m/z 405 [M+H]+.
단계3: 이소프로필6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-페닐인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 6-methyl-5-(1-morpholinylethyl)-2-phenylindolizine-7-carboxylate)의 제조: 두 단계의 산율은 42 %이다. MS (ESI) m/z 407 [M+H]+.
단계4: 6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-페닐인도리진-7-카르복실산(6-methyl-5-(1-morphinolinylethyl)-2-phenylindolizine-7-carboxylic acid)의 제조: MS (ESI) m/z 365 [M+H]+.
단계5: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-페닐인도리진-7-카복사미드의 제조: 두 단계의 산율은 39 %이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.47 (s, 1 H), 8.71 (brs, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.69 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.40 (t, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.28-7.22 (m, 2 H), 6.84 (s, 1 H), 5.87 (s, 1 H), 4.26 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.05 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.56 (brs, 4 H), 2.66-2.61 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H) 2.20-2.17 (m, 5 H), 2.11 (s, 3 H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 499 [M+H]+.
실시예36: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-(3-모르폴리닐페닐)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-morphinolinylethyl)-2-(3-morphinolinylphenyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00119
실시예31과 유사한 방법으로 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-(3-모르폴리닐페닐)인도리진-7-카복사미드를 제조하였다.
단계1: 에틸5-아세틸-6-메틸-2-(3-모르폴리닐페닐)인도리진-7-카르복실레이트(Ethyl 5-acetyl-6-methyl-2-(3-morphinolinylphenyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 산율은 56 %이다. MS (ESI) m/z 407 [M+H]+.
단계2: 이소프로필6-메틸-5-(1-모르폴리닐비닐)-2-(3-모르폴리닐페닐)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 6-methyl-5- (1-morpholinylvinyl)-2-(3-morpholinylphenyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: MS (ESI) m/z 490 [M+H]+.
단계3: 이소프로필6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-(3-모르폴리닐페닐)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 6-methyl-5-(1-morpholinylethyl)-2-(3-morpholinylphenyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 두 단계의 산율은 83 %이다. MS (ESI) m/z 492 [M+H]+.
단계4: 6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-(3-모르폴리닐페닐)-7-카르복실산(6-methyl-5-(1-morphinolinylethyl)-2-(3-morphinolinylphenyl)-7-carboxylic acid)의 제조: MS (ESI) m/z 450 [M+H]+.
단계5: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-(3-모르폴리닐페닐)인도리진-7-카복사미드의 제조: 두 단계의 산율은 39 %이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.50 (s, 1 H), 8.61 (brs, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.38-7.26 (m, 2 H), 6.88-6.85 (m, 2 H), 5.89 (s, 1 H), 4.33 (s, 2 H), 4.05 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.89-3.83 (m, 8 H), 3.25-3.18 (m, 4 H), 2.46 (s, 3 H), 2.45-2.20 (m, 4 H), 2.26 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 2.11 (s, 3 H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 584 [M+H]+.
실시예37: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-morphinolinylethyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00120
실시예31과 유사한 방법으로 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)인도리진-7-카복사미드를 제조하였다.
단계1: 에틸5-아세틸-6-메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)인도리진-7-카르복실레이트(Ethyl 5-acetyl-6-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 산율은 47 %이다. MS (ESI) m/z 412 [M+H]+.
단계2: 이소프로필6-메틸-5-(1-모르폴리닐비닐)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 6-methyl-5-(1-morpholinylvinyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: MS (ESI) m/z 495 [M+H]+.
단계3: 이소프로필6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 6-methyl-5-(1-morpholinylethyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 두 단계의 산율은 81 %이다. MS (ESI) m/z 497 [M+H]+.
단계4: 6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)인도리진-7-카르복실산(6-methyl-5-(1-morphinolinylethyl)-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)indolizine-7-carboxylic acid)의 제조: MS (ESI) m/z 455 [M+H]+.
단계5: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)인도리진-7-카복사미드의 제조: 두 단계의 산율은 69 %이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.48 (brs, 1 H), 8.68 (brs, 1 H), 8.18 (brs, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 6.93 (s, 2 H), 5.88 (s, 1 H), 4.28 (s, 2 H), 4.08 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.87 (s, 6 H), 3.68 (s, 3 H), 3.60 (brs, 4 H), 2.75-2.68 (m, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 2.21 (s, 5 H), 2.12 (s, 3 H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 589 [M+H]+.
실시예38: 2-(2,4-디메톡시페닐)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카복사미드(2-(2,4-Dimethoxyphenyl)-N-((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6- Methyl-5-(1-morphinolinylethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00121
실시예31과 유사한 방법으로 2-(2,4-디메톡시페닐)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카복사미드를 제조하였다.
단계1: 에틸5-아세틸-2-(2,4-디메톡시페닐)-6-메틸인도리진-7-카르복실레아트(Ethyl 5-acetyl-2-(2,4-dimethoxyphenyl)-6-methylindolizine-7-carboxylate)의 제조: 산율은 47 %이다. MS (ESI) m/z 382 [M+H]+.
단계2: 이소프로필2-(2,4-디메톡시페닐)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐비닐)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 2-(2,4-dimethoxyphenyl)-6-methyl-5-(1-morpholinylvinyl) indolizine-7-carboxylate)의 제조: MS (ESI) m/z 465 [M+H]+.
단계3: 이소프로필2-(2,4-디메톡시페닐)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 2-(2,4-dimethoxyphenyl)-6-methyl-5-(1-morpholinylethyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 두 단계의 산율은 65 %이다. MS (ESI) m/z 467 [M+H]+.
단계4: 2-(2,4-디메톡시페닐)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카르복실산(2-(2,4-dimethoxyphenyl)-6-methyl-5-(1-morphinolinylethyl)indolizine-7-carboxylic acid)의 제조:MS (ESI) m/z 425 [M+H]+.
단계5: 2-(2,4-디메톡시페닐)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카복사미드의 제조: 두 단계의 산율은 18 %이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.46 (s, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 7.57-7.55 (m, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.64-6.59 (m, 2 H), 5.86 (s, 1 H), 4.26 (s, 2 H), 4.03 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 3.60 (brs, 4 H), 2.64-2.59 (m, 2 H).2.24 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 2.16-2.15(m, 2 H), 2.11 (s, 3 H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3 H);MS (ESI) m/z 559 [M+H]+.
실시예39: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-(4-(모르폴린메틸)페닐)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-morphinolinylethyl)- 2-(4-(morpholinemethyl)phenyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00122
실시예31과 유사한 방법으로 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-(4-(모르폴린메틸)페닐)인도리진-7-카복사미드를 제조하였다.
단계1: 에틸5-아세틸-6-메틸-2-(4-(모르폴린메틸)페닐)인도리진-7-카르복실레이트(Ethyl 5-acetyl-6-methyl-2-(4-(morpholinemethyl)phenyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 산율은 62 %이다. MS (ESI) m/z 421 [M+H]+.
단계2: 이소프로필6-메틸-2-(4-(모르폴린메틸)페닐)-5-(1-모르폴리닐비닐)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 6-methyl-2-(4-(morpholinemethyl)phenyl)-5-(1-morpholinylvinyl) indolizine-7-carboxylate)의 제조: MS (ESI) m/z 504 [M+H]+.
단계3: 이소프로필6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-(4-(모르폴린메틸)페닐)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 6-methyl-5- (1-morpholinylethyl)-2-(4-(morpholinemethyl)phenyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 두 단계의 산율은 41 %이다. MS (ESI) m/z 506 [M+H]+.
단계4: 6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-(4-(모르폴린메틸)페닐)인도리진-7-카르복실산(6-methyl-5-(1-morphinolinylethyl)-2-(4-(morpholinemethyl)phenyl)indolizine-7-carboxylic acid)의 제조: MS (ESI) m/z 464 [M+H]+.
단계5: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-(4-(모르폴린메틸)페닐)인도리진-7-카복사미드의 제조: 두 단계의 산율은 43 %이다. 1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ ppm 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 2 H), 7.49-7.45 (m, 2 H), 6.14 (s,2 H), 4.47 (s, 2 H), 4.44 (s, 2 H), 4.06-4.02 (m, 2 H), 3.88-3.86 (m, 2 H), 3.78-3.74 (m, 3 H), 3.41-3.37 (m, 2 H), 3.23-3.21 (m, 2 H), 2.38-2.34 (m, 8 H), 2.27 (s, 6 H), 1.80 (brs, 3 H); MS (ESI) m/z 598 [M+H]+.
실시예40: tert- 부틸7-시아노-5-(7-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-2-일)인돌린-1-카르바메이트(butyl 7-cyano-5- (7 -(((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl) methyl) carbamoyl)-6-methyl-5- (1-morpholinylethyl)indolizin-2-yl)indolin-1-carbamate)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00123
실시예31과 유사한 방법으로 tert-부틸7-시아노-5-(7-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-2-일)인돌린-1-카르바메이트를 제조하였다.
단계1: tert-부틸5-(5-아세틸-7-(에톡시카르보닐)-6-메틸인도리진-2-일)-7-시아노인돌린-1-카르바메이트(tert-butyl 5- (5-acetyl-7-(ethoxycarbonyl)-6-methylindolizin-2-yl) -7-cyanoindoline-1-carbamate)의 제조: 산율은 66 %이다. MS (ESI) m/z 488 [M+H]+.
단계2: tert-부틸7-시아노-5-(7-(이소프로폭시카르보닐)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐비닐)인도리진-2-일)인돌린-1-카르바메이트(tert-Butyl 7-cyano-5-(7-(isopropoxycarbonyl)-6-methyl-5-(1-morpholinylvinyl)indolizin-2-yl)indolin-1-carbamate)의 제조: MS (ESI) m/z 571 [M+H]+.
단계3: tert-부틸7-시아노-5-(7-(이소프로폭시카르보닐)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-2-일)인돌린-1-카르바메이트(tert-Butyl 7-cyano-5-(7-(isopropoxycarbonyl)-6-methyl-5- (1-morpholinylethyl)indolizin-2-yl)indoline-1-carbamate)의 제조: 두 단계의 산율은 30 %이다. MS (ESI) m/z 573 [M+H]+.
단계4: 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)-7-시아노인돌린-5-일)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카르복실산(2-(1-(tert-Butoxycarbonyl)-7-cyanoporphyrin-5-yl)-6-methyl-5-(1-morphinolinylethyl)indolizine-7-carboxylic acid)의 제조: MS (ESI) m/z 531 [M+H]+.
단계5: tert-부틸7-시아노-5-(7-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-2-일)인돌린-1-카르바메이트의 제조: 두 단계의 산율은 35 %이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.48 (s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 7.87 (s, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 5.87 (s, 1 H), 4.26 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.09-4.05 (m, 3 H), 3.15-3.11 (m, 4 H), 2.29 (brs, 2 H), 2.21 (s, 6 H), 2.12 (s, 3 H), 1.54 (s, 9 H), 1.24 (brs, 3 H); MS (ESI) m/z 665 [M+H]+.
실시예41: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-2-(1-methyl-1H-pyrazole -5-yl)-5-(1-morphinolinylethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00124
실시예31과 유사한 방법으로 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카복사미드를 제조하였다.
단계1: 에틸5-아세틸-6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)인도리진-7-카르복실레이트(Ethyl 5-acetyl-6-methyl-2-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 산율은 55 %이다. MS (ESI) m/z 326 [M+H]+.
단계2: 이소프로필6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(1-모르폴리닐비닐)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 6-methyl-2- (l-methyl-lH-pyrazole-5-yl) -5- (1-morpholinylvinyl) indolizine-7-carboxylate)의 제조: MS (ESI) m/z 409 [M+H]+.
단계3: 이소프로필6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 6-methyl-2-(l-methyl-lH-pyrazole-5-yl)-5-(1-morpholinylethyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 두 단계의 산율은 54 %이다. MS (ESI) m/z 411 [M+H]+.
단계4: 6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카르복실산(6-Methyl-2-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-5-(1-morphinolinylethyl)indolizine-7-carboxylic acid)의 제조: MS (ESI) m/z 369 [M+H]+.
단계5: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카복사미드의 제조: 두 단계의 산율은 32 %이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.48 (s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 6.46(s, 1 H), 5.87 (s, 1 H), 4.45 (brs, 2 H), 3.84 (brs, 2 H), 3.72 (s, 3 H), 3.48 (brs, 4 H), 2.84 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 1.55 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 503 [M+H]+.
실시예42: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-2-(1-methyl-1H-pyrazole 4-yl)-5-(1-morphinolinylethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00125
실시예31과 유사한 방법으로 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카복사미드를 제조하였다.
단계1: 에틸5-아세틸-6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)인도리진-7-카르복실레이트(Ethyl 5-acetyl-6-methyl-2-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 산율은 74 %이다. MS (ESI) m/z 326 [M+H]+.
단계2: 이소프로필6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(1-모르폴리닐비닐)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 6-methyl-2- (l-methyl-lH-pyrazole-4-yl)-5-(1-morpholinylvinyl) indolizine-7-carboxylate)의 제조: MS (ESI) m/z 409 [M+H]+.
단계3: 이소프로필6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 6-methyl-2- (l-methyl-lH-pyrazole-4-yl) -5- (1-morpholinylethyl) indolizine-7-carboxylate)의 제조: 두 단계의 산율은 30 %이다. MS (ESI) m/z 411 [M+H]+.
단계4: 6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카르복실산(6-Methyl-2-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)-5-(1-morphinolinylethyl)indolizine-7-carboxylic acid)의 제조: MS (ESI) m/z 369 [M+H]+.
단계5: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카복사미드의 제조: 두 단계의 산율은 11 %이다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.83 (s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 6.46(s, 1 H), 4.57 (s, 2 H), 4.45 (brs, 2 H), 4.07 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.68 (brs, 4 H), 2.70-2.67 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.30 (s, 2 H), 2.24-2.19 (m, 6 H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 503 [M+H]+.
실시예43: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-(2-fluoro-4-methoxyphenyl)-6 -methyl-5-(1-morphinolinylethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00126
실시예31과 유사한 방법으로 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카복사미드를 제조하였다.
단계1: 에틸5-아세틸-2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-6-메틸인도리진-7-카르복실레이트(Ethyl 5-acetyl-2-(2-fluoro-4-methoxyphenyl)-6-methylindolizine-7-carboxylate)의 제조: 산율은 70 %이다. MS (ESI) m/z 370 [M+H]+.
단계2: 이소프로필2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐비닐)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 2-(2-fluoro-4-methoxyphenyl)-6-methyl-5-(1-morpholinylvinyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: MS (ESI) m/z 453 [M+H]+.
단계3: 이소프로필2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 2-(2-fluoro-4-methoxyphenyl)-6-methyl-5-(1-morpholinylethyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 두 단계의 산율은 72 %이다. MS (ESI) m/z 455[M+H]+.
단계4: 2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카르복실산(2-(2-Fluoro-4-methoxyphenyl)-6-methyl-5-(1-morphinolinylethyl)indolizine-7-carboxylic acid)의 제조: MS (ESI) m/z 413 [M+H]+.
단계5: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카복사미드의 제조: 두 단계의 산율은 28 %이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.53 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.23 (t, J = 2.8 Hz, 1 H), 7.75 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 6.99-6.90 (m, 2 H), 6.87 (s, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 4.32 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.11 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.63 (brs, 4 H), 2.71-2.69 (m, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.28-2.18 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z 547 [M+H]+.
실시예44: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-morphinolinylethyl)- 2-(1-(piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)indolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00127
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)인도리진-7-카복사미드의 앞 다섯 단계의 제조 방법은 실시예31과 유사하다.
단계1: 에틸5-아세틸-2-(1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-6-메틸인도리진-7-카르복실레이트(Ethyl 5-acetyl-2-(1-(1-(tert-butyloxycarbonyl)piperidin-4-yl)-6-methylindolizine-7-carboxylate)의 제조: 산율은 87 %이다. MS (ESI) m/z 495 [M+H]+.
단계2: 이소프로필2-(1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐비닐)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 2-(1-(1-(tert-butyloxycarbonyl)piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-6-methyl-5-(1-morpholinylethyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: MS (ESI) m/z 578 [M+H]+.
단계3: 이소프로필2-(1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 2-(1-(1-(tert-butyloxycarbonyl)piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-6-methyl-5-(1-morpholinylethyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 두 단계의 산율은 12 %이다. MS (ESI) m/z 580[M+H]+.
단계4: 2-(1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카르복실산(2-(1-(1-(tert-Butyloxycarbonyl)piperidin-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-6-methyl-5-(1-morphinolinylethyl)indolizine-7-carboxylic acid)의 제조: MS (ESI) m/z 451 [M+H]+.
단계5: tert-부틸4-(4-(7-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르바메이트(butyl 4-(4-(7 -((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)carbamoyl)1-morpholinylethyl)indolizin-2-yl)-1H-pyrazole-1-yl) piperidine-1-carbamate)의 제조: 두 단계의 산율은 37 %이다. MS (ESI) m/z 672 [M+H]+.
단계6: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)인도리진-7-카복사미드의 제조: 50 mL의 건조한 1구 플라스크에, 화합물 tert- 부틸4-(4-(7-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-2-일)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카르바메이트(50 mg, 0.074 mmol)을 5.0 mL의 에틸아세테이트에 용해시키고, 에틸아세테이트/염산(5 mL, 3 M)을 넣으며, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 탄산수소나트륨(Sodium bicarbonate) 용액으로 pH = 7로 조절하여, 직접 역상 HPLC로 분리 정제하고, 감압 증류하여 용매를 제거하고, 동결 건조시켜 백색 고체(17 mg, 40 %임)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.48 (s, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 5.87 (s, 1 H), 4.26-4.24 (m, 2 H), 4.02 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.59 (brs, 4 H), 3.07-3.04 (m, 2 H),2.63-2.57 (m, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H) 2.12-2.10 (m, 5 H), 1.98-1.95 (m, 2 H), 1.83-1.80 (m, 2 H), 1.44-1.43 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 572 [M+H]+.
실시예45: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-morphinolinylethyl)-2-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)indolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00128
실시예44과 유사한 방법으로 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)인도리진-7-카복사미드를 제조하였다.
단계1: 에틸5-아세틸-2-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-6-메틸인도리진-7-카르복실레이트(Ethyl 5-acetyl-2-(1-(tert-butyloxycarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-6-methylindolizine-7-carboxylate)의 제조: 산율은 65 %이다. MS (ESI) m/z 427 [M+H]+.
단계2: 이소프로필2-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐비닐)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 2-(1-(tert-butyloxycarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-6-methyl-5-(1-morpholinylvinyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: MS (ESI) m/z 510 [M+H]+.
단계3: 이소프로필2-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 2-(1-(tert-butyloxycarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-6-methyl-5-(1-morpholinylethyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 두 단계의 산율은 54 %이다. MS (ESI) m/z 512 [M+H]+.
단계4: 2-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카르복실산(2-(1-(tert-Butyloxycarbonyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-6-methyl-5-(1-morphinolinylethyl)indolizine-7-carboxylic acid)의 제조: MS (ESI) m/z 470 [M+H]+.
단계5: tert-부틸4-(7-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(butyl 4- (7 - ((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3- yl) methyl) carbamoyl)-6-methyl-5- (1-morpholinylethyl) indolizin-2-yl) -3,6-dihydropyridin-1(2H)-carboxylate)의 제조: 두 단계의 산율은 33 %이다. MS (ESI) m/z 604 [M+H]+.
단계6: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)인도리진-7-카복사미드의 제조: 산율은 40 %이다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.36 (s, 1 H), 6.68 (s, 1 H), 6.19 (s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 3.84 (s, 2 H), 3.72 (s, 4 H), 3.48 (s, 2 H), 2.84 (s, 4 H), 2.38 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.25 (s, 5 H), 1.55 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 504 [M+H]+.
실시예46: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-(피페리딘-4-일)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-morphinolinylethyl)- 2-(piperidin-4-yl)indolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00129
단계1: 이소프로필2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 2-(1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)-6-methyl-5-(1-morpholinylethyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 25mL의 1구 플라스크에 2-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)-이소프로필6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카르복실레이트(95 mg, 0.186 mmol), Pd/C(10 mg)과 10 mL의 메탄올을 순차적으로 넣고, 수소 가스로 치환하며, 실온에서 2시간 동안 교반하여 반응시키며, 여과하였다. 유기상을 농축하여 황색 오일상 산물(90 mg, 수율은 95 %임)을 얻었다. MS (ESI) m/z 514 [M+H]+.
단계2: 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카르복실산(2-(1-(tert-Butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)-6-methyl-5-(1-morphinolinylethyl)indolizine-7-carboxylic acid)의 제조: 실시예1에서의 단계5와 유사한 방법으로 2-(1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카르복실산을 제조하였다. MS (ESI) m/z 472 [M+H]+.
단계3: tert-부틸4-(7-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트(tert-butyl 4-(7-(((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-yl)methyl)carbamoyl)-6-methyl-5-(1-morpholinylethyl)indolizine-2-yl) piperidine-1-carboxylate)의 제조: 실시예1에서의 단계6과 유사한 방법으로 tert-부틸4-(7-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-2-일)피페리딘-1-카르복실레이트를 제조하고, 두 단계의 산율은 32 %이다. MS (ESI) m/z 606 [M+H]+.
단계4: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-(피페리딘-4-일)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-morphinolinylethyl)- 2-(piperidin-4-yl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예44에서의 단계6과 유사한 방법으로 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-(피페리딘-4-일)인도리진-7-카복사미드를 제조하고, 산율은 47 %이다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.36 (s, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 4.46 (s, 3 H), 3.84 (s, 1 H), 3.76 (s, 4 H), 3.49-3.49 (m, 3 H), 3.23-3.16 (m, 7 H), 2.38 (s, 3 H), 2.31 (s, 5 H), 2.33 (s, 3 H), 2.25 (s, 6 H), 1.94-1.85 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 506 [M+H]+.
실시예47: 2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카복사미드(2-(3,6-Dihydro-2H-pyran-4-yl)-N-((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)-6-methyl-5-(1-morphinolinylethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00130
실시예31과 유사한 방법으로 2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카복사미드를 제조하였다.
단계1: 에틸5-아세틸-2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-6-메틸인도리진-7-카르복실레이트(Ethyl 5-acetyl-2-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-6-methylindolizine-7-carboxylate)의 제조: 산율은 62 %이다. MS (ESI) m/z 328 [M+H]+.
단계2: 이소프로필2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐비닐)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 2- (3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-6-methyl-5-(1-morpholinylvinyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: MS (ESI) m/z 411 [M+H]+.
단계3: 이소프로필2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 2- (3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-6-methyl-5-morpholinylethyl) indolizine-7-carboxylate)의 제조: 두 단계의 산율은 41 %이다. MS (ESI) m/z 413 [M+H]+.
단계4: 2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카르복실산(2-(3,6-Dihydro-2H-pyran-4-yl)-6-methyl-5-(1-morphinolinylethyl)indolizine-7-carboxylic acid)의 제조: MS (ESI) m/z 371 [M+H]+.
단계5: 2-(3,6-디히드로-2H-피란-4-일)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카복사미드의 제조: 두 단계의 산율은 43 %이다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.46 (s, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 4.29 (s, 2 H), 3.93-3.84 (m, 7 H), 2.54 (s, 2 H), 2.39-2.38 (m, 8 H), 2.38-2.35 (m, 6 H), 1.80 (s, 3 H); MS (ESI) m/z 505 [M+H]+.
실시예48: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-morphinolinylethyl)- 2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)indolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00131
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)인도리진-7-카복사미드를 제조하는 방법은 실시예46의 앞 세 단계 조작과 유사하다.
단계1: 이소프로필6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 6-methyl-5-(1-morpholinylethyl)-2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 산율은 94 %이다. MS (ESI) m/z 415 [M+H]+.
단계2: 6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)인도리진-7-카르복실산(6-methyl-5-(1-morphinolinylethyl)-2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)indolizine-7-carboxylic acid)의 제조: MS (ESI) m/z 373 [M+H]+.
단계3: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-(테트라히드로-2H-피란-4-일)인도리진-7-카복사미드의 제조: 두 단계의 산율은 65 %이다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.42 (s, 1 H), 6.15 (s, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 4.01 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 3.87-3.82 (m, 4 H), 3.57 (t, J = 11.6 Hz, 2 H), 3.20-3.01 (m, 2 H), 3.00-2.92 (m, 1 H), 2.38-2.33 (m, 6 H), 2.25 (s, 3 H), 1.94-1.90 (m, 2 H), 1.81-1.75 (m, 5 H); MS (ESI) m/z 507 [M+H]+.
실시예49: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-6-메틸-2-(피리딘-3-일)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-5-(1-(4-(dimethylamino)piperidine-1 -yl)ethyl)-6-methyl-2-(pyridin-3-yl)pindolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00132
실시예31과 유사한 방법으로 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-6-메틸-2-(피리딘-3-일)인도리진-7-카복사미드를 제조하였다.
단계1: 이소프로필5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)비닐)-6-메틸-2-(피리딘-3-일)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 5-(1-(4-(dimethylamino)piperidine-1-yl)vinyl)-6-methyl-2-(pyridine-3-yl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: MS (ESI) m/z 447 [M+H]+.
단계2: 이소프로필5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-6-메틸-2-(피리딘-3-일)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 5-(1-(4-(dimethylamino)piperidine-1-yl)ethyl)-6-methyl-2-(pyridine-3-yl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 두 단계의 산율은 52 %이다. MS (ESI) m/z 449 [M+H]+.
단계3: 5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-6-메틸-2-(피리딘-3-일)인도리진-7-카르복실산(5-(1-(4-(Dimethylamino)piperidin-1-yl)ethyl)-6-methyl-2-(pyridin-3-yl)indolizine-7-carboxylic acid)의 제조: MS (ESI) m/z 407 [M+H]+.
단계4: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-6-메틸-2-(피리딘-3-일)인도리진-7-카복사미드의 제조: 두 단계의 산율은 27 %이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.46 (brs, 1 H), 9.60 (brs, 1 H), 9.17 (s, 1 H), 8.74 (brs, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.55 (brs, 1 H), 8.27 (brs, 1 H), 7.78 (brs, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 5.89 (s, 1 H), 4.04 (s, 2 H), 3.69-3.57 (m, 2 H), 3.17 (s, 1 H), 2.74 (s, 6H), 2.38 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.13 (s, 3 H), 1.89-1.81 (m, 4 H), 1.49 (brs, 3 H);MS (ESI) m/z 541 [M+H]+.
실시예50: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-(티아졸-2-일)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-morphinolinylethyl)- 2-(thiazol-2-yl)indolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00133
단계1: 에틸5-아세틸-6-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인도리진-7-카르복실레이트(Ethyl 5-acetyl-6-methyl-2- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) indolizine-7-carboxylate)의 제조: 건조한 50mL의 삼구 플라스크에 에틸5-아세틸-2-브로모-6-메틸인도리진-7-카르복실레이트(2.0 g, 6.2 mmol), Pd(dppf)Cl2(454 mg, 0.62 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(bis(pinacolato)diboron)(3.15 g, 12.4 mmol) 및 아세트산칼륨(1.22g, 12.4 mmol)을 순차적으로 넣어 1.4-디옥산(50 mL)에 용해시키며, 110 ℃의 온도 하에서 하룻밤 교반하였다. 반응 완료 후, 반응액을 에틸아세테이트(100 mL × 3)로 추출하고, 물(30 mL × 2)로 세척하며, 포화 식염수(30 mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하며 농축하여 조산물을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피(석유에테르: 에틸아세테이트 = 10: 1)로 정제하여 에틸5-아세틸-6-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인도리진-7-카르복실레이트(1.60 g, 산율은 70 %임)를 얻었다. MS (ESI) m/z 372 [M+H]+.
단계2: 에틸5-아세틸-6-메틸-2-(티아졸-2-일)인도리진-7-카르복실레이트(Ethyl 5-acetyl-6-methyl-2-(thiazol-2-yl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 조작 단계는 실시예31에서의 단계1과 동일하다. 산율은 32 %이다. MS (ESI) m/z 329 [M+H]+.
단계3: 이소프로필6-메틸-5-(1-모르폴리닐비닐)-2-(티아졸-2-일)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 6-methyl-5-(1-morpholinylvinyl)-2-(thiazol-2-yl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 실시예26에서의 단계1과 유사한 방법으로 이소프로필6-메틸-5-(1-모르폴리닐비닐)-2-(티아졸-2-일)인도리진-7-카르복실레이트를 제조하였다. MS (ESI) m/z 412 [M+H]+.
단계4: 이소프로필6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-(티아졸-2-일)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 6-methyl-5-(1-morpholinylethyl)-2-(thiazol-2-yl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 실시예26에서의 단계2와 유사한 방법으로 이소프로필6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-(티아졸-2-일)인도리진-7-카르복실레이트를 제조하고, 두 단계의 산율은 63 %이다. MS (ESI) m/z 414 [M+H]+.
단계5: 6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-(티아졸-2-일)인도리진-7-카르복실산(6-methyl-5-(1-morphinolinylethyl)-2-(thiazol-2-yl)indolizine-7-carboxylic acid)의 제조: 실시예1에서의 단계5와 유사한 방법으로 6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-(티아졸-2-일)인도리진-7-카르복실산의 조산물을 제조하였다. MS (ESI) m/z 372 [M+H]+.
단계6: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-(티아졸-2-일)인도리진-7-카복사미드의 제조: 실시예1에서의 단계6과 유사한 방법으로 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-(티아졸-2-일)인도리진-7-카복사미드를 제조하고, 산율은 15 %이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.48 (brs, 1 H), 8.82 (brs, 1 H), 8.24 (s, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 6.91 (s, 1 H), 5.87 (s, 1 H), 4.27 (s, 2 H), 4.14-4.12 (m, 1 H), 3.60-3.57 (m, 4 H), 2.67-2.62 (m, 2 H), 2.40-2.36 (m, 5 H). 2.11 (s, 3 H), 2.05 (s, 3 H), 1.43 (brs, 3 H);MS (ESI) m/z 506 [M+H]+.
실시예51: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-(피리딘-2-일)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-morphinolinylethyl)- 2-(pyridin-2-yl)indolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00134
실시예50과 유사한 방법으로 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-(피리딘-2-일)인도리진-7-카복사미드를 제조하였다.
단계1: 에틸5-아세틸-6-메틸-2-(피리딘-2-일)인도리진-7-카르복실레이트(Ethyl 5-acetyl-6-methyl-2-(pyridin-2-yl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 산율은 37 %이다. MS (ESI) m/z 323 [M+H]+.
단계2: 이소프로필6-메틸-5-(1-모르폴리닐비닐)-2-(피리딘-2-일)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 6-methyl-5- (1-morpholinylvinyl)-2-(pyridin-2-yl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: MS (ESI) m/z 406 [M+H]+.
단계3: 이소프로필6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-(피리딘-2-일)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 6-methyl-5-(1-morpholinylethyl)-2-(pyridin-2-yl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 두 단계의 산율은 40 %이다. MS (ESI) m/z 408 [M+H]+.
단계4: 6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-(피리딘-2-일)인도리진-7-카르복실산(6-methyl-5-(1-morphinolinylethyl)-2-(pyridin-2-yl)indolizine-7-carboxylic acid)의 제조: MS (ESI) m/z 366 [M+H]+.
단계5: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-(피리딘-2-일)인도리진-7-카복사미드의 제조: 산율은 28 %이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.87 (brs, 1 H), 8.57 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.21 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.79-7.78(m, 2 H), 7.30 (s, 1 H), 7.21 (dd, J = 7.8, 7.4 Hz, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 5.87 (s, 1 H), 4.27 (d, J = 6.4 Hz, 2 H), 4.06 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.58 (brs, 4 H), 2.67-2.64 (m, 2 H), 2.42 (s, 3 H), 2.32-2.20 (m, 5 H), 2.16 (s, 3 H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 500 [M+H]+.
실시예52: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-2-(1-methyl-1H-imidazole- 4-yl)-5-(1-morphinolinylethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00135
실시예50과 유사한 방법으로 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카복사미드를 제조하였다.
단계1: 에틸5-아세틸-6-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)인도리진-7-카르복실레이트(Ethyl 5-acetyl-6-methyl-2-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 산율은 53 %이다. MS (ESI) m/z 326 [M+H]+.
단계2: 이소프로필6-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-5-(1-모르폴리닐비닐)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 6-methyl-1H-imidazol-4-yl)-5-(1-morpholinylvinyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: MS (ESI) m/z 409 [M+H]+.
단계3: 이소프로필6-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-5-(1-모르폴린에틸)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 6-methyl-1H-imidazol-4-yl)-5-(1-morpholinethyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 두 단계의 산율은 55 %이다. MS (ESI) m/z 411 [M+H]+.
단계4: 6-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-5-(1-모르폴린에틸)인도리진-7-카르복실산(6-Methyl-2-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)-5-(1-morpholineethyl)indolizine-7-carboxylic acid)의 제조: MS (ESI) m/z 369 [M+H]+.
단계5: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카복사미드의 제조: 산율은 5 %이다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.87 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 6.66 (s, 1 H), 6.16 (s, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 3.88-3.85 (m, 1 H), 3.75 (brs, 4 H), 3.23-3.22 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.28-2.26 (m, 5 H), 1.64-1.62 (m, 3 H);MS (ESI) m/z 503 [M+H]+.
실시예53: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-(4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-morphinolinylethyl)- 2-(4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)indolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00136
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-(4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)인도리진-7-카복사미드의 제조 방법의 앞 다섯 단계는 실시예50과 유사한 조작에 따르고, 마지막 단계 탈보호기 방법은 실시예44에서의 단계6에 따른다.
단계1: tert-부틸2-(5-아세틸-7-(에톡시카르보닐)-6-메틸인도리진-2-일)-6,7-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트(tert-butyl 2-(5-acetyl-7-(ethoxycarbonyl)-6-methylindolizin-2-yl)-6,7-dihydrothiazolo[5,4-c]pyridin-5(4H)-carboxylate)의 제조: 산율은 26 %이다. MS (ESI) m/z 484 [M+H]+.
단계2: tert-부틸2-(7-(이소프로폭시카르보닐)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐비닐)인도리진-2-일)-6,7-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트(tert-butyl 2-(7-(isopropoxycarbonyl) -6-methyl-5-(1-morpholinylvinyl)Indolizin-2-yl)-6,7-dihydrothiazolo[5,4-c]pyridin-5(4H)-carboxylate)의 제조: MS (ESI) m/z 567 [M+H]+.
단계3: tert-부틸2-(7-(이소프로폭시카르보닐)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-2-일)-6,7-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트(tert-butyl 2-(7-(isopropoxycarbonyl) -6-methyl-5-(1-morpholinylethyl)Indolizin-2-yl)-6,7-dihydrothiazolo[5,4-c]pyridin-5(4H)-carboxylate)의 제조: 두 단계의 산율은 44 %이다. MS (ESI) m/z 569 [M+H]+.
단계4: 2-(5-(tert-부톡시카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-6-메틸-5-(1-모르폴린에틸)인도리진-7-카르복실산(2-(5-(tert-Butoxycarbonyl)-4,5,6,7-tetrahydrothiazolo[5,4-c]pyridin-2-yl)-6-methyl-5-(1-morpholine Ethyl)indolizine-7-carboxylic acid)의 제조: MS (ESI) m/z 527 [M+H]+.
단계5: tert-부틸2-(7-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-2-일)-6,7-디히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-5(4H)-카르복실레이트(tert-butyl 2-(7 -((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)carbamoyl)-6-methyl-5-(1-morpholinylethyl)indolizin-2-yl)-6,7-dihydrothiazolo[5,4-c]pyridin-5(4H)-carboxylate)의 제조: 산율은 49 %이다. MS (ESI) m/z 661 [M+H]+.
단계6: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-2-(4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)인도리진-7-카복사미드의 제조: 산율은 49 %이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.47 (brs, 1 H), 8.78 (brs, 1 H), 8.21 (t, J = 2.6 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 5.87 (s, 1 H), 4.27 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 4.06 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.94 (m, 2 H), 3.57 (brs, 4 H), 3.09 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.73 (brs, 2 H), 2.66-2.64 (m, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.20-2.17 (m, 5 H), 2.16 (s, 3 H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 561 [M+H]+.
실시예54: 1-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카복사미드(1-bromo-N-((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-morphinolinyl Ethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00137
단계1: 에틸5-아세틸-1-브로모-6-메틸인도리진-7-카르복실레이트(Ethyl 5-acetyl-1-bromo-6-methylindolizine-7-carboxylate)의 제조: 100 mL의 건조한 1구 플라스크에, 에틸5-아세틸-6-메틸피리다진-7-카르복실레이트(Ethyl 5-acetyl-6-methylindolizine-7-carboxylate)(500 mg, 2 mmol)를 20 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 0 ℃의 온도 하에서 브로모숙신이미드(bromosuccinimide)(320 mg, 1.8 mmol)를 차수를 나누어 넣고, 혼합물을 0 ℃의 온도 하에서 20분 동안 교반하며, 감압 농축하여 용매를 제거하여 조품을 얻고, 조품을 칼럼 크로마토그래피(석유에테르: 에틸아세테이트 = 20:1)로 분리하여 141 mg의 황색 오일상 물질을 얻으며, 산율은 26 %이다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz)δ ppm 8.15 (s, 1 H), 7.17 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 4.37 (q, J = 14 Hz, 2 H), 2.63 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 1.42 (t, J = 14 Hz, 3 H).
단계2: 이소프로필1-브로모-6-메틸-5-(1-모르폴리닐비닐)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 1-bromo-6-methyl-5- (1-morpholinylvinyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 실시예26에서의 단계1과 유사한 방법으로 1-브로모-이소프로필6-메틸-5-(1-모르폴리닐비닐)인도리진-7-카르복실레이트를 제조하였다. MS (ESI) m/z 407 [M+H]+.
단계3: 이소프로필1-브로모-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 1-bromo-6-methyl-5-(1-morpholinylethyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 실시예26에서의 단계2와 유사한 방법으로 1-브로모-이소프로필6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카르복실레이트를 제조하였다. 두 단계의 산율은 50 %이다. MS (ESI) m/z 323 [M-87+H]+.
단계4: 1-브로모-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카르복실산(1-bromo-6-methyl-5-(1-morphinolinylethyl)indolizine-7-carboxylic acid)의 제조: 실시예26에서의 단계3과 유사한 방법으로 1-브로모-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카르복실산을 제조하였다. MS (ESI) m/z 280 [M-87+H]+.
단계5: 1-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카복사미드의 제조: 실시예26에서의 단계4와 유사한 방법으로 1-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카복사미드를 제조하고, 두 단계의 산율은 25 %이다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.52 (brs, 1 H), 8.40 (brs, 1 H), 8.34 (s, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 5.88 (s, 1 H), 4.27 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 4.03 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.55 (brs, 4 H), 2.62-2.58 (m, 2 H), 2.25 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H) 2.17-2.11 (m, 5 H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 501 [M+H]+.
실시예55: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)인도리진-7-카복사미드의 제조:
Figure 112019035774336-pct00138
단계1: (E)-2-((1H-피롤-2-일)메틸렌)숙시노니트릴((E)-2-((1H-pyrrol-2-yl)methylene)succinonitrile)의 제조: 건조한 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 실온에서 피롤-2-카브알데히드(Pyrrole-2-carbaldehyde)(3 g, 31.5 mmol), 푸마로니트릴(Fumaronitrile)(3.1 g, 39.4 mmol), 트리부틸포스핀(Tributylphosphine)(5.8 ml, 37.8 mmol)과 무수 테트라히드로푸란(80 mL)을 순차적으로 넣는다. 질소 가스 보호 하에서 가열하여 환류하고, 8시간 동안 교반하였다. TLC 플레이트로 반응 완료를 측정한 후, 감압 농축하고, 30 mL의 물을 넣으며, 에틸아세테이트(40 mL × 3)로 추출하고, 유기상을 합병하였다. 포화 식염수(30 mL × 1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여액을 감압 농축하며, 칼럼 크로마토그래피(순수한 디클로로메탄)로 얻은 잔여물을 정제하여 1.85 g의 황색 고체를 얻고, 산율은 37 %이다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 7.49 (1 H), 7.27 (d, J = 8.9 Hz, 1 H), 7.01 (t, J = 3.9 Hz, 1 H), 6.73 (d, J = 3.9 Hz, 1 H), 5.97 (s, 1 H), 4.26 (s, 2 H).
단계2: 5-아미노-6-메틸인도리진-7-카보니트릴(5-amino-6-methylindolizine-7-carbonitrile)의 제조: 건조한 100 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 실온에서 (E)-2-((1H-피롤-2-일)메틸렌)숙시노니트릴(1.8 g, 11.7 mmol)과 THF(60 mL)를 넣고, -78 ℃의 온도 하에서 LDA(11.7 mL, 23.4 mmol)를 넣으며 이 온도를 유지하면서 30분 동안 교반한 후, 요오드화메틸(1.6 g, 11.7 mmol)을 넣으며, 0 ℃까지 승온시켜 계속하여 30분 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄(Ammonium chloride) 수용액을 넣어 퀀칭 반응시키고, 에틸아세테이트(40 mL × 3)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고, 여액을 감압 농축하며, 잔여물을 DMF(60 mL)에 용해시키고 탄산칼륨(6.4 g, 46.8 mmol)을 넣은 후, 70 ℃까지 가열하며, 반응을 70 ℃로 유지하면서 16시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 30 mL의 물을 넣고, 에틸아세테이트(40 mL × 3)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 포화 식염수(30 mL × 1)로 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 감압 농축하여 황색 고체(1.76 g, 산율은 88 %임)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 7.51 (s, 1 H), 7.19 (brs, 1 H), 6.96 (t, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.67 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 4.17 (s, 2 H), 2.36 (s, 3 H).
단계3: 6-메틸-5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)인도리진-7-카보니트릴(6-Methyl-5-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)indolizine-7-carbonitrile)의 제조: 건조한 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 실온에서 5-아미노-6-메틸인도리진-7-카보니트릴(300 mg, 1.75 mmol), 테트라히드로피론(Tetrahydropyrone)(350 mg, 3.50 mmol)과 아세트산(3 mL)을 순차적으로 넣었다. 50 ℃까지 가열하여 1시간 동안 교반한 후, 시아노수소화붕소나트륨(330 mg, 5.25 mmol)을 넣어 계속하여 50 ℃를 유지하면서 교반하였다. TLC 측정 결과 반응 완료 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 넣어 중화시킨 후 20 mL × 3의 에틸아세테이트를 넣어 추출하고, 포화 식염수(10 mL)로 세척한 후, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 여액을 감압 농축하며, 칼럼 크로마토그래피(순수한 디클로로메탄)으로 얻은 잔여물을 정제하여, 황색 고체(140 mg, 산율은 31 %임)를 얻었다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 7.63 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 6.90 (brs, 1 H), 6.69 (brs, 1 H), 4.01 (d, J = 9.8 Hz, 2 H), 3.39-3.36 (m, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 1.91-1.88 (m, 2 H), 1.65-1.63 (m, 3 H).
단계4: 6-메틸-5-(메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)인도리진-7-카보니트릴(6-Methyl-5-(methyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)indolizine-7-carbonitrile)의 제조: 건조한 25 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 실온에서 6-메틸-5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)인도리진-7-카보니트릴(100 mg, 0.39 mmol), 탄산칼륨(108 mg, 0.78 mmol), 요오드화메틸(111 mg, 0.78 mmol)과 DMF(2 ml)를 순차적으로 넣고, 질소 가스로 3번 치환하였다. 80 ℃까지 교반하여 가열하고 16시간 동안 반응시켰다. TLC 측정 결과 반응 완료 후, 10 mL의 포화 식염수를 넣고, 에틸아세테이트(10 mL × 3)로 추출하며, 유기상을 합병하였다. 포화 식염수(10 mL × 1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며 여과하고, 여액을 감압 농축하여 산물4 조품(50 mg, 황색 점성 액체)을 얻으며 직접 다음 단계 반응에 사용할 수 있고, 산율은 47 %이다. MS (ESI) m/z 270 [M+H]+.
단계5: 6-메틸-5-(메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)인도리진-7-카르복실산(6-methyl-5-(methyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)indolizine-7-carboxylic acid)의 제조: 건조한 25 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 실온에서 화합물 6-메틸-5-(메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)인도리진-7-카보니트릴(50 mg, 0.18 mmol), 수산화나트륨(400 mg, 10 mmol)과 에탄올/물 1:1 혼합 용매(1 mL)를 순차적으로 넣었다. 100 ℃까지 가열하여 16시간 동안 교반하였다. TLC 측정 결과 반응 완료 후, 6 N의 염산을 넣어 pH = 1로 조절하고, 에틸아세테이트(10 mL × 3)로 추출하며, 유기상을 합병하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며 여과하고, 여액을 감압 농축하여, 조산물(42 mg, 진녹색 고체)을 얻으며 직접 다음 단계 반응에 사용할 수 있고, 산율은 81 %이다. MS (ESI) m/z 289 [M+H]+.
단계6: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)인도리진-7-카복사미드의 제조: 실시예1에서의 단계6과 유사한 방법으로N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)인도리진-7-카복사미드를 제조하고, 산율은 6 %이다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 7.40 (s, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 4.52-4.49 (m, 2 H), 3.95-3.89 (m, 2 H), 3.39-3.35 (m, 2 H), 3.14-3.10 (m, 1 H), 2.86 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 1.77-1.54 (m, 4 H);MS (ESI) m/z 423 [M+H]+.
실시예56: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(ethyl(tetrahydro-2H-pyridyl) -4--4-yl)amino)indolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00139
실시예55와 유사한 방법으로 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)인도리진-7-카복사미드를 제조하였다.
단계1: 5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-6-메틸인도리진-7-카보니트릴(5-(Ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)-6-methylindolizine-7-carbonitrile)의 제조: 산율은 46 %이다. MS (ESI) m/z 284 [M+H]+.
단계2: 5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-6-메틸인도리진-7-카르복실산(5-(ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)-6-methylindolizine-7-carboxylic acid)의 제조: 산율은 78 %이다. MS (ESI) m/z 303 [M+H]+.
단계3: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)인도리진-7-카복사미드의 제조: 산율은 8 %이다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 7.35 (s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 5.88 (s, 1 H), 4.45-4.44 (m, 2 H), 3.85-3.82 (m, 2 H), 3.31-3.19 (m, 4 H), 3.14-3.11 (m, 1 H), 2.32 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 1.74-1.71 (m, 4 H), 0.90-0.87 (m, 3 H);MS (ESI) m/z 437 [M+H]+.
실시예57: 2-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)인도리진-7-카복사미드(2-bromo-N-((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(methyl(tetrahydro) -2H-pyran-4-yl)amino)indolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00140
실시예55와 유사한 방법으로 2-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)인도리진-7-카복사미드를 제조하였다.
단계1: (E)-2-((4-브로모-1H-피롤-2-일)메틸렌)숙시노니트릴((E)-2-((4-bromo-1H-pyrrol-2-yl)methylene)succinonitrile)의 제조: 산율은 41 %이다. MS (ESI) m/z 236 [M+H]+.
단계2: 5-아미노-2-브로모-6-메틸인도리진-7-카보니트릴(5-amino-2-bromo-6-methylindolizine-7-carbonitrile)의 제조: 산율은 94 %이다. MS (ESI) m/z 250 [M+H]+.
단계3: 2-브로모-6-메틸-5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)인도리진-7-카보니트릴(2-bromo-6-methyl-5-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)indolizine-7-carbonitrile)의 제조: 산율은 72 %이다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 7.54 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 6.72 (brs, 1 H), 4.03-3.97 (m, 2 H), 3.41-3.35 (m, 3 H), 2.4 (s, 3 H), 1.90-1.87 (m, 2 H), 1.65-1.63 (m, 2 H)。
단계4: 2-브로모-6-메틸-5-(메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)인도리진-7-카보니트릴(2-bromo-6-methyl-5-(methyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)indolizine-7-carbonitrile)의 제조: 산율은 53 %이다. MS (ESI) m/z 348 [M+H]+.
단계5: 2-브로모-6-메틸-5-(메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)인도리진-7-카르복실산(2-bromo-6-methyl-5-(methyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)indolizine-7-carboxylic acid)의 제조: 산율은 81 %이다. MS (ESI) m/z 367 [M+H]+.
단계6: 2-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)인도리진-7-카복사미드의 제조: 산율은 18 %이다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 11.31 (s, 1 H),7.40 (s, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 4.50 (s, 2 H), 3.98-3.89 (m, 2 H), 3.39-3.30 (m, 3 H), 2.83 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 1.78-1.59 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 501 [M+H]+.
실시예58: 2-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-6-메틸인도리진-7-카복사미드(2-bromo-N-((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-5-(ethyl(tetrahydro-2H-pyran) 4-yl)amino)-6-methylindolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00141
실시예55와 유사한 방법으로 2-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-6-메틸인도리진-7-카복사미드를 제조하였다.
단계1: 2-브로모-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-6-메틸인도리진-7-카보니트릴(2-bromo-5-(ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)-6-methylindolizine-7-carbonitrile)의 제조: 산율은 46 %이다. MS (ESI) m/z 362 [M+H]+.
단계2: 2-브로모5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-6-메틸인도리진-7-카르복실산(2-bromo 5-(ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)-6-methylindolizine-7-carboxylic acid)의 제조: 산율은 79 %이다. MS (ESI) m/z 381 [M+H]+.
단계3: 2-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-6-메틸인도리진-7-카복사미드의 제조: 산율은 27 %이다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 11.10 (s, 1 H),7.41 (s, 1 H), 7.23 (s, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 4.50 (s, 2 H), 3.93-3.92 (m, 2 H), 3.38-3.34 (m, 3 H), 3.25-3.17 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 1.76-1.62 (m, 4 H), 0.96 (t, J = 7.2 Hz, 3 H);MS (ESI) m/z 515 [M+H]+.
실시예59: 2-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(옥세탄-3-일)아미노)-6-메틸인도리진-7-카복사미드(2-bromo-N-((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-5-(ethyl (oxetane-3)-yl)amino)-6-methylindolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00142
단계1: 5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-6-메틸인도리진-7-카보니트릴의 제조: 건조한 50 mL의 삼구 플라스크에 5-아미노-2-브로모-6-메틸인도리진-7-카보니트릴(300 mg, 1.20 mmol)과 옥세타논(Oxetanone)(0.6 mL)을 순차적으로 넣어 테트라이소프로필옥시티탄(Tetraisopropyloxytitanium)(2 mL)에 용해시켰다. 65 ℃의 온도 하에서 하룻밤 교반하였다. 반응 완료 후, 10 mL의 디클로로메탄을 넣고, 소량의 물을 더 넣으며, 반응액에서 대량의 면상 침전물(flocculent precipitate)이 석출되면 다시 감압 농축한다. 고체를 디클로로메탄(30 mL × 3)으로 세척하고, 유기 용매를 감압 농축하였다. 얻은 잔여물을 아이스 아세트산(10 mL)에 다시 용해시키고, 0 ℃의 조건 하에서 수소화붕소나트륨(121 mg, 3.20 mmol)을 천천히 넣으며, 실온으로 옮겨 1시간 동안 교반하고, 물과 탄산수소나트륨을 넣어 pH = 7로 조절하며, 에틸아세테이트(30 mL × 3)로 추출하고, 유기상을 합병하며, 물(10 mL × 2)로 세척하고, 포화 식염수(10 mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과하며, 여액을 감압 농축하여, 황색 오일상 물질(160 mg, 산율은 7 %임)을 얻었다.MS (ESI) m/z 306 [M+H]+.
단계2: 2-브로모-5-(에틸(옥세탄-3-일)아미노)-6-메틸인도리진-7-카보니트릴(2-bromo-5-(ethyl(oxetan-3-yl)amino)-6-methylindolizine-7-carbonitrile)의 제조: 조작 방법은 실시예55에서의 단계4와 동일하다. 산율은 51 %이다. MS (ESI) m/z 334 [M+H]+.
단계3: 2-브로모-5-(에틸(옥세탄-3-일)아미노)-6-메틸인도리진-7-카르복실산(2-bromo-5-(ethyl(oxetan-3-yl)amino)-6-methylindolizine-7-carboxylic acid)의 제조: 조작 방법은 실시예55에서의 단계5와 동일하다. 산율은 68 %이다. MS (ESI) m/z 353 [M+H]+.
단계4: 2-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(옥세탄-3-일)아미노)-6-메틸인도리진-7-카복사미드의 제조: 조작 방법은 실시예55에서의 단계6과 동일하다. 산율은 22 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.24 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.18(s, 1 H), 6.52(s, 1 H), 5.92(s, 1 H),5.35 (s, 2 H), 4.73-4.67 (m, 3 H), 4.65-4.47 (m, 3 H), 3.29-3.20 (m, 2 H), 2.39 (s, 3 H), 2.24(s, 3 H), 2.19 (m,3 H), 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 487 [M+H]+.
실시예60: 5-(아제티딘-3-일(에틸)아미노)-2-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드(5-(azetidin-3-yl(ethyl)amino)-2-bromo-N-((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-methyl)-6-methylindolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00143
5-(아제티딘-3-일(에틸)아미노)-2-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드의 제조에서 앞 네 단계는 실시예59와 동일하다.
단계1: tert-부틸3-((2-브로모-7-시아노-6-메틸인도리진-5-일)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트(tert-butyl 3 -((2-bromo-7-cyano-6-methylindolizin-5-yl)amino)azetidine-1-carboxylate)의 제조: 산율은 49 %이다. MS (ESI) m/z 405 [M+H]+.
단계2: tert-부틸3-((2-브로모-7-시아노-6-메틸인도리진-5-일)(에틸)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트(tert-Butyl 3-((2-bromo-7-cyano-6-methylindolizin-5-yl)(ethyl)amino)azetidine-1-carboxylate)의 제조: 산율은 77 %이다. MS (ESI) m/z 433 [M+H]+.
단계3: 2-브로모-5-((1-(tert-부톡시카르보닐)아제티딘-3-일)(에틸)아미노)-6-메틸인도리진-7-카르복실산(2-bromo-5-((1-(tert-butoxycarbonyl)azetidin-3-yl)(ethyl)amino)-6-methylindolizine-7-carboxylic acid)의 제조: 산율은 74 %이다. MS (ESI) m/z 452 [M+H]+.
단계4: tert- 부틸3-((2-브로모-7-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-6-메틸인도리진-5-일)(에틸)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트(tert-Butyl 3-((2-bromo-7-(((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)carbamoyl)-6-methylindolizin-5-yl)(ethyl)amino)azetidine-1-carboxylate)의 제조: 산율은 31 %이다. MS (ESI) m/z 586 [M+H]+.
단계5: 5-(아제티딘-3-일(에틸)아미노)-2-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드의 제조: 건조한 50 mL의 삼구 플라스크에 tert-부틸3-((2-브로모-7-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-6-메틸인도리진-5-일)(에틸)아미노)아제티딘-1-카르복실레이트(20 mg, 0.034 mmol), 트리플루오로아세트산(Trifluoroacetic acid)(1 mL)을 순차적으로 넣어 디클로로메탄(1 mL)에 용해시킨다. 실온에서 1시간 동안 반응시킨다. 직접 농축한 후 역상 HPLC로 정제하여 황색 오일상(4 mg, 산율은 25 %임)을 얻었다. 1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ ppm 7.58 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 4.62-4.61 (m, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 4.16-4.14 (m, 2 H), 4.04-3.94 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 1.05-1.01 (m, 3 H);MS (ESI) m/z 486 [M+H]+.
실시예61: 2-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(피페리딘-4-일)아미노)-6-메틸인도리진-7-카복사미드(2-bromo-N-((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-5-(ethyl(piperidin-4-yl) Amino)-6-methylindolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00144
실시예60과 유사한 방법으로 2-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(피페리딘-4-일)아미노)-6-메틸인도리진-7-카복사미드를 제조하였다.
단계1: tert-부틸4-((2-브로모-7-시아노-6-메틸인도리진-5-일)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(tert-butyl 4-((2-bromo-7-cyano-6-methylindolizin-5-yl)amino)piperidine-1-carboxylate)의 제조: 산율은 28 %이다. MS (ESI) m/z 433 [M+H]+.
단계2: tert-부틸4-((2-브로모-7-시아노-6-메틸인도리진-5-일)(에틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(tert-butyl 4-((2-bromo-7-cyano-6-methylindolizin-5-yl)(ethyl)amino)piperidine-1-carboxylate)의 제조: 산율은 59 %이다. MS (ESI) m/z 461 [M+H]+.
단계3: 2-브로모-5-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)(에틸)아미노)-6-메틸인도리진-7-카르복실산(2-bromo-5-((1-(tert-butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)(ethyl)amino)-6-methylindolizine-7-carboxylic acid)의 제조: 산율은 64 %이다. MS (ESI) m/z 614 [M+H]+.
단계4: tert-부틸4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-6-메틸인도리진-5-일)(에틸)아미노)피페리딘-1-카르복실레이트(tert-butyl 4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)carbamoyl)-6-methylindolizine-5-yl)(ethyl)amino)piperidine-1-carboxylate)의 제조: 산율은 43 %이다. MS (ESI) m/z 614 [M+H]+.
단계5: 2-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(피페리딘-4-일)아미노)-6-메틸인도리진-7-카복사미드의 제조: 산율은 35 %이다. 1H NMR (MeOD, 400 MHz) δ ppm 7.55 (s, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 3.10-2.98 (m, 4 H), 2.37 (s, 3 H), 2.25 (s, 6 H), 2.10-2.02 (m, 2 H), 1.72-1.30 (m, 2 H), 0.91 (t, J = 6.9 Hz, 3 H);MS (ESI) m/z 514 [M+H]+.
실시예62: 5-((1-아세틸피페리딘-4-일)(에틸)아미노)-2-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드(5-((1-Acetylpiperidin-4-yl)(ethyl)amino)-2-bromo-N-((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine) -3-yl)methyl)-6-methylindolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00145
단계1: 2-브로모-5-(에틸(피페리딘-4-일)아미노)-6-메틸인도리진-7-카르복실산(2-bromo-5-(ethyl(piperidin-4-yl)amino)-6-methylindolizine-7-carboxylic acid)의 제조: 건조한 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 실온에서 2-브로모-5-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)(에틸)아미노)-6-메틸인도리진-7-카르복실산(80 mg, 0.16 mmol), 디클로로메탄(2 mL), 트리플루오로아세트산(1 mL)을 순차적으로 넣었다. 실온에서 1시간 동안 교반하고, TLC 측정 결과 반응 완료 후, 감압 농축하여 조품을 직접 다음 단계 반응에 사용하였다. MS (ESI) m/z 380 [M+H]+.
단계2: 5-((1-아세틸피페리딘-4-일)(에틸)아미노)-2-브로모-6-메틸인도리진-7-카르복실산(5-((1-acetylpiperidin-4-yl)(ethyl)amino)-2-bromo-6-methylindolizine-7-carboxylic acid)의 제조: 건조한 25 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 실온에서 2-브로모-5-(에틸(피페리딘-4-일)아미노)-6-메틸인도리진-7-카르복실산(60 mg, 0.16 mmol), 아세틸클로라이드(0.2 mL), THF(1 mL)를 순차적으로 넣고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. TLC 측정 결과 반응 완료 후, 10 mL의 포화 탄산수소나트륨을 넣고, 에틸아세테이트(10 mL × 3)로 추출하며, 유기상을 합병하였다. 포화 식염수(10 mL × 1)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며 여과하고, 여액을 감압 농축하여 40 mg의 황색 점성 액체를 얻으며, 직접 다음 단계 반응에 사용할 수 있다. MS (ESI) m/z 422 [M+H]+.
단계3: 5-((1-아세틸피페리딘-4-일)(에틸)아미노)-2-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드의 제조: 실시예1에서의 단계6과 유사한 방법으로 5-((1-아세틸피페리딘-4-일)(에틸)아미노)-2-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드를 제조하고, 산율은 8 %이다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 7.40 (s, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 4.62-4.54 (m, 3 H), 3.78-3.75 (m, 1 H), 3.37-3.33 (m, 1 H), 3.29-3.16 (m, 2 H), 3.04-3.01 (m, 1 H), 2.61 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 2.17 (s, 3 H), 2.12 (s, 3 H), 1.98-1.88 (m, 2 H), 1.42-1.31 (m, 2 H), 0.96 (t, J = 6.9 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 556 [M+H]+.
실시예63: N-(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-6-메틸-2-페닐인도리진-7-카복사미드(N-(4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-5-(ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl) Amino)-6-methyl-2-phenylindolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00146
단계1: 5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-6-메틸-2-페닐인도리진-7-카보니트릴(5-(Ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)-6-methyl-2-phenylindolizine-7-carbonitrile)의 제조: 조작은 실시예31에서의 단계1과 동일하다. 산율은 45 %이다. MS (ESI) m/z 360 [M+H]+.
단계2: 5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-6-메틸-2-페닐인도리진-7-카르복실산(5-(ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)-6-methyl-2-phenylindolizine-7-carboxylic acid)의 제조: 조작은 실시예55에서의 단계5와 동일하다. 산율은 68 %이다. MS (ESI) m/z 379 [M+H]+.
단계3: N-(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-6-메틸-2-페닐인도리진-7-카복사미드의 제조: 실시예1에서의 단계6과 유사한 방법으로 N-(4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-6-메틸-2-페닐인도리진-7-카복사미드를 제조하고, 산율은 14 %이다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 11.35 (s, 1 H), 7.69-7.64 (m, 3 H), 7.38-7.33 (m, 4 H), 6.72 (s, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 3.99-3.92 (m, 2 H), 3.36-3.23 (m, 4 H), 3.22-3.17 (m, 1 H), 2.40 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H),1.60-1.45 (m, 4 H), 0.87-0.83 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 513 [M+H]+.
실시예64: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-6-메틸-2-(4-모르폴리노페닐인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-5-(ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl) Amino)-6-methyl-2-(4-morpholinophenyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00147
실시예63과 유사한 방법으로 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-6-메틸-2-(4-모르폴리노페닐인도리진-7-카복사미드를 제조하였다.
단계1: 5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-6-메틸-2-(4-모르폴리노페닐인도리진-7-카보니트릴(5-(Ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)-6-methyl-2-(4-morpholinophenyl)indolizine-7-carbonitrile)의 제조: 산율은 54 %이다. MS (ESI) m/z 445 [M+H]+.
단계2: 5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-6-메틸-2-(4-모르폴리노페닐인도리진-7-카르복실산(5-(Ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)-6-methyl-2-(4-morpholinophenyl)indolizine-7-carboxylic acid)의 제조: MS (ESI) m/z 464 [M+H]+.
단계3: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-6-메틸-2-(4-모르폴리노페닐인도리진-7-카복사미드의 제조: 두 단계의 산율은 31 %이다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 11.30 (brs, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 7.31 (s, 1 H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 2 H), 6.66 (s, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 4.53 (brs, 2 H), 3.93-3.88 (m, 6 H), 3.41-3.31 (m, 4 H), 3.24-3.18 (m, 5 H), 2.40 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 1.67-1.61 (m, 2 H), 0.99 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 598 [M+H]+.
실시예65: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-5-(ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)-6-methyl-2-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)indolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00148
실시예63과 유사한 방법으로 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)인도리진-7-카복사미드를 제조하였다.
단계1: 5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)인도리진-7-카보니트릴(5-(Ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)-6-methyl-2-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)indolizine-7-carbonitrile)의 제조: 산율은 55 %이다. MS (ESI) m/z 364 [M+H]+.
단계2: 5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)인도리진-7-카르복실산(5-(Ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)-6-methyl-2-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)indolizine-7-carboxylic acid)의 제조: MS (ESI) m/z 383 [M+H]+.
단계3: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)인도리진-7-카복사미드의 제조: 두 단계의 산율은 23 %이다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 11.53 (brs, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 4.53 (s, 2 H), 4.19 (s, 3 H), 3.95-3.90 (m, 2 H), 3.39-3.36 (m, 3 H), 3.26-3.19 (m, 2 H), 3.02 (s, 1 H), 2.48 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 1.53-1.78 (m, 4 H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 517 [M+H]+.
실시예66: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-5-(ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)-6-methyl-2-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)indolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00149
실시예63과 유사한 방법으로 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)인도리진-7-카복사미드를 제조하였다.
단계1: 5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)인도리진-7-카보니트릴의 제조: 산율은 38 %이다. MS (ESI) m/z 364 [M+H]+.
단계2: 5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)인도리진-7-카르복실산(5-(Ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)-6-methyl-2-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)indolizine-7-carboxylic acid)의 제조: MS (ESI) m/z 383 [M+H]+.
단계3: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)인도리진-7-카복사미드의 제조: 두 단계의 산율은 53 %이다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 12.31 (brs, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 5.96 (s, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 3.93-3.90 (m, 5 H), 3.39-3.16 (m, 5 H), 2.39 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 1.81-1.78 (m, 1 H), 1.33-1.25 (m, 3 H), 0.98 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 517 [M+H]+.
실시예67: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-6-메틸-2-(티아졸-2-일)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-5-(ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)-6-methyl-2-(thiazol-2-yl)indolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00150
단계1: 5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-6-메틸-2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보란-2-일)인도리진-7-카보니트릴(5-(Ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)-6-methyl-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborane-2-yl)indolizine-7-carbonitrile)의 제조: 조작은 실시예50에서의 단계1과 동일하다. 산율은 48 %이다. MS (ESI) m/z 410 [M+H]+.
단계2: 5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-6-메틸-2-(티아졸-2-일)인도리진-7-카보니트릴(5-(Ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)-6-methyl-2-(thiazol-2-yl)indolizine-7-carbonitrile)의 제조: 조작은 실시예31에서의 단계1과 동일하다. 산율은 66 %이다. MS (ESI) m/z 367 [M+H]+.
단계3: 5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-6-메틸-2-(티아졸-2-일)인도리진-7-카르복실산(5-(Ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)-6-methyl-2-(thiazol-2-yl)indolizine-7-carboxylic acid)의 제조: 조작은 실시예55에서의 단계5와 동일하다. MS (ESI) m/z 386 [M+H]+.
단계4: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-6-메틸-2-(티아졸-2-일)인도리진-7-카복사미드의 제조: 조작은 실시예1에서의 단계6과 동일하다. 두 단계의 산율은 21 %이다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 8.03 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.26 (s, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 6.21 (s, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 3.96-3.88 (m, 3 H), 3.41-3.19 (m, 4 H), 2.69 (s, 3 H), 2.26 (s, 6 H), 1.78-1.75 (m, 1 H),1.66-1.57 (m, 3 H), 0.99 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 520 [M+H]+.
실시예68: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)이미다조[1,5-a]피리딘-7-카복사미드의 제조:
Figure 112019035774336-pct00151
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)이미다조[1,5-a]피리딘-7-카복사미드의 제조 방법은 실시예55의 제조 방법과 유사하다.
단계1: (E)-2-((1H-이미다졸-5-일)메틸렌)숙시노니트릴((E)-2-((1H-imidazol-5-yl)methylene)succinonitrile)의 제조: 산율은 51 %이다. MS (ESI) m/z 159 [M+H]+.
단계2: 5-아미노-6-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-7-카보니트릴(5-amino-6-methylimidazo[1,5-a]pyridine-7-carbonitrile)의 제조: 산율은 38 %이다. MS (ESI) m/z 173 [M+H]+.
단계3: 6-메틸-5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)이미다조[1,5-a]피리딘-7-카보니트릴(6-Methyl-5-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)imidazo[1,5-a]pyridine-7-carbonitrile)의 제조: 산율은 7 %이다. MS (ESI) m/z 257 [M+H]+.
단계4: 6-메틸-5-(메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)이미다조[1,5-a]피리딘-7-카보니트릴(6-Methyl-5-(methyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)imidazo[1,5-a]pyridine-7-carbonitrile)의 제조: 건조한 25 mL의 삼구 플라스크에 6-메틸-5-((테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)이미다조[1,5-a]피리딘-7-카보니트릴(80 mg, 0.31 mmol), 파라포름알데히드(93 mg, 3.12 mmol)를 순차적으로 넣어 포름산(2 mL)에 용해시켰다. 3시간 동안 가열하여 환류시켰다. 반응 완료 후, 박층 크로마토그래피 플레이트에 의해 30 mg의 황색 고체를 얻었다. 산율은 36 %이다. MS (ESI) m/z 271 [M+H]+.
단계5: 6-메틸-5-(메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산(6-Methyl-5-(methyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)imidazo[1,5-a]pyridine-7-carboxylic acid)의 제조: MS (ESI) m/z 290 [M+H]+.
단계6: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(메틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)이미다조[1,5-a]피리딘-7-카복사미드의 제조: 두 단계의 산율은 9 %이다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 11.65 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.39-7.37 (m, 2 H), 5.95 (s, 1 H), 4.52 (s, J = 6.2 Hz, 2 H), 3.95 (t, J = 6.9 Hz, 2 H), 3.39-3.29 (m, 3 H), 2.88 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.23(s, 3 H), 1.78-1.59(m, 4 H);MS (ESI) m/z 424 [M+H]+.
실시예69: 2-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카복사미드(2-Chloro-N-((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-morphinolinylethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00152
실시예29와 유사한 방법으로 2-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카복사미드를 제조하였다.
단계1: 4-클로로-1H-피롤-2-카브알데히드(4-chloro-1H-pyrrole-2-carbaldehyde)의 제조: 산율은 34 %이다. MS (ESI) m/z 130 [M +H]+.
단계2: 4-클로로-1-(2-옥소프로필)-1H-피롤-2-카브알데히드(4-chloro-1-(2-oxopropyl)-1H-pyrrole-2-carbaldehyde)의 제조: 산율은 56 %이다. MS (ESI) m/z 186 [M+H]+.
단계3: 에틸5-아세틸-2-클로로-6-메틸인도리진-7-카르복실레이트(Ethyl 5-acetyl-2-chloro-6-methylindolizine-7-carboxylate)의 제조: 산율은 58 %이다. MS (ESI) m/z 280 [M+H]+.
단계4: 이소프로필2-클로로-6-메틸-5-(1-모르폴리닐비닐)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 2-chloro-6-methyl-5-(1-morpholinylvinyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: MS (ESI) m/z 363 [M+H]+.
단계5: 이소프로필2-클로로-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 2-chloro-6-methyl-5-(1-morpholinylethyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 두 단계의 전체 산율은 50 %이다. MS (ESI) m/z 365 [M+H]+.
단계6: 2-클로로-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카르복실산(2-chloro-6-methyl-5-(1-morphinolinylethyl)indolizine-7-carboxylic acid)의 제조: 산율은 75 %이다. MS (ESI) m/z 323 [M+H]+.
단계7: 2-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-카복사미드의 제조: 산율은 25 %이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.33 (s, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 4.44 (s, 2 H), 4.23 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.64 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 2.85 (s, 8 H), 2.37 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 1.55 (d, J = 6.4 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 457 [M+H]+.
실시예70: 2-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드(2-Chloro-N-((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-5-(1-(4-(dimethylamino)) Piperidin-1-yl)ethyl)-6-methylindolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00153
2-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드의 제조는 실시예29와 동일하다.
단계1: 이소프로필2-클로로-5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)비닐)-6-메틸인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 2-chloro-5-(1-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)vinyl)-6-methylindirizine-7-carboxylate)의 제조: MS (ESI) m/z 404 [M+H]+.
단계2: 이소프로필2-클로로-5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-6-메틸인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 2-chloro-5-(1-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)ethyl)-6-methylindirizine-7-carboxylate)의 제조: 산율은 36 %이다. MS (ESI) m/z 406 [M+H]+.
단계3: 2-클로로-5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-6-메틸인도리진-7-카르복실산(2-chloro-5-(1-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)ethyl)-6-methylindolizine-7-carboxylic acid)의 제조: 산율은 97 %이다. MS (ESI) m/z 364 [M+H]+.
단계4: 2-클로로-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드의 제조: 산율은 15 %이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.50 (s, 1 H), 9.40 (s, 1 H), 8.25 (m, 2 H), 7.25 (s, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 5.87 (s, 1 H), 4.25 (m, 3 H), 4.03 (s,1 H), 3.41 (s, 1 H), 3.09 (s, 1 H), 2.74 (m, 8 H), 2.45 (s, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 2.10 (s, 6 H), 1.41 (d, J = 5.4 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 498 [M+H]+.
실시예71: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)이미다조[1,5-a]피리딘-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-morphinolinylethyl)imidazole[1,5-a]pyridine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00154
실시예26과 유사한 방법으로 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)이미다조[1,5-a]피리딘-7-카복사미드를 제조하고, 중간체 에틸5-아세틸-6-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실레이트(Ethyl 5-acetyl-6-methylimidazo[1,5-a]pyridine-7-carboxylate)의 제조는 실시예1에서의 단계2의 방법A를 참조하였다.
단계1: 1-(2-옥소프로필)-1H-이미다졸-5-카브알데히드(1-(2-oxopropyl)-1H-imidazole-5-carbaldehyde)의 제조: 산율은 8 %이다. MS (ESI) m/z 153 [M+H]+.
단계2: 에틸5-아세틸-6-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실레이트의 제조: 산율은 31 %이다. MS (ESI) m/z 247 [M+H]+.
단계3: 이소프로필6-메틸-5-(1-모르폴리닐비닐)이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실레이트(Isopropyl 6-methyl-5-(1-morpholinylvinyl)imidazo[1,5-a]pyridine-7-carboxylate)의 제조: MS (ESI) m/z 330 [M+H]+.
단계4: 이소프로필6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실레이트(Isopropyl 6-methyl-5-(1-morpholinylethyl)imidazo[1,5-a]pyridine-7-carboxylate)의 제조: 두 단계의 전체 산율은 32 %이다. MS (ESI) m/z 332 [M+H]+.
단계5: 6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산(6-methyl-5-(1-morphinolinylethyl)imidazo[1,5-a]pyridine-7-carboxylic acid)의 제조: 산율은 66 %이다. MS (ESI) m/z 290 [M+H]+.
단계6: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)이미다조[1,5-a]피리딘-7-카복사미드의 제조: 산율은 18 %이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.54 (brs, 1 H), 10.04 (brs, 1 H), 8.50 (t, J = 4.9 Hz, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 5.89 (s, 1 H), 4.29 (t, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.57 (brs, 4 H), 2.66 (brs, 2 H), 2.29 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 2.12 (s, 3 H), 1.45 (d, J = 6.5 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 424 [M+H]+.
실시예72: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-morphinolinylethyl)imidazole[1,2-a]pyridine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00155
실시예72와 유사한 방법으로 N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복사미드를 제조하였다.
단계1: 1-(2-옥소프로필)-1H-이미다졸-2-카브알데히드(1-(2-oxopropyl)-1H-imidazole-2-carbaldehyde)의 제조: 산율은 10 %이다. MS (ESI) m/z 153 [M+H]+.
단계2: 에틸5-아세틸-6-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트(Ethyl 5-acetyl-6-methylimidazo[1,2-a]pyridine-7-carboxylate)의 제조: 산율은 17 %이다. MS (ESI) m/z 247 [M+H]+.
단계3: 이소프로필6-메틸-5-(1-모르폴리닐비닐)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트(Isopropyl 6-methyl-5-(1-morpholinylvinyl)imidazo[1,2-a]pyridine-7-carboxylate)의 제조: MS (ESI) m/z 330 [M+H]+.
단계4: 이소프로필6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실레이트(Isopropyl 6-methyl-5-(1-morpholinylethyl)imidazo[1,2-a]pyridine-7-carboxylate)의 제조: 두 단계의 전체 산율은 50 %이다. MS (ESI) m/z 332 [M+H]+.
단계5: 6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산(6-methyl-5-(1-morphinolinylethyl)imidazo[1,2-a]pyridine-7-carboxylic acid)의 제조: 산율은 82 %이다. MS (ESI) m/z 290 [M+H]+.
단계6: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-7-카복사미드의 제조: 산율은 18 %이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.56 (brs, 1 H), 8.97 (brs, 1 H), 8.62 (t, J = 2.1 Hz, 1 H), 8.22 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 5.90 (s, 1 H), 4.32 (d, J = 5.1 Hz, 2 H), 3.57 (s, 8 H), 2.36 (s, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.12 (s, 3 H), 1.44 (d, J = 6.6 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 424 [M+H]+.
실시예73: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-5-(ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl) Amino)-6-methyl-2-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)indolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00156
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)인도리진-7-카복사미드의 제조는 실시예67과 동일하다.
단계1: 5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)인도리진-7-카보니트릴(5-(Ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)-6-methyl-2-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)indolizine-7-carbonitrile)의 제조: 산율은 43 %이다. MS (ESI) m/z 364 [M+H]+.
단계2: 5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)인도리진-7-카르복실산(5-(Ethyl(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)amino)-6-methyl-2-(1-methyl-1H-imidazol-4-yl)indolizine-7-carboxylic acid)의 제조: MS (ESI) m/z 383 [M+H]+.
단계3: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(에틸(테트라히드로-2H-피란-4-일)아미노)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-4-일)인도리진-7-카복사미드의 제조: 두 단계의 산율은 21 %이다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 8.86 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.89-3.84 (m, 2 H), 3.49-3.40 (m, 4 H), 3.25-3.21 (m, 1 H), 2.56 (s, 3 H), 2.41 (s, 6 H), 2.25-2.20 (m, 2 H), 1.82-1.67 (m, 2 H), 0.99 (t, J = 7.0 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 517 [M+H]+.
실시예74: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-6-메틸-5-(1-모르폴린에틸)인도리진-7-아미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-(3-((dimethylamino)methyl)phenyl))-6-methyl-5-(1-morpholineethyl)indolizine-7-amide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00157
단계1: 이소프로필2-(3-포르밀페닐)-6-메틸-5-(1-모르폴린에틸)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 2- (3-formylphenyl) -6-methyl-5-(1-morpholinethyl)indolizine-7-formate)의 제조: 실시예31에서의 단계1과 유사하고, 산율은 25 %이다. MS(ESI) m/z 348 [M+H]+.
단계2: 이소프로필2-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-6-메틸-5-(1-모르폴린에틸)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 2-(3-((dimethylamino)methyl)phenyl)-6-methyl-5-(1-morpholinethyl)indolizine-7-formate)의 제조: 건조한 50 mL의 둥근 바닥 플라스크에, 실온에서 이소프로필2-(3-포르밀페닐)-6-메틸-5-(1-모르폴리노에틸)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 2- (3-formylphenyl) -6-methyl-5- (1-morpholinoethyl) indolizine-7-formate)(100 mg, 0.23 mmol), 디메틸아민히드로클로라이드(Dimethylamine hydrochloride)(56 mg, 0.69 mmol), 트리에틸아민 (69 mg, 0.69 mmol), 시아노수소화붕소나트륨(36 mg, 0.58 mmol)과 디클로로메탄(5 ml)을 순차적으로 넣었다. 실온에서 3시간 동안 교반하고, TLC 플레이트로 반응 완료를 측정한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 넣어 중화시킨 후, 20 mL × 3의 에틸아세테이트를 넣어 추출하며, 10 mL의 포화 식염수로 세척한 후, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키며 여과하고, 여액을 감압 농축하여, 칼럼 크로마토그래피(석유에테르: 에틸아세테이트=1:1)로 잔여물을 정제하여 산물 이소프로필2-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-6-메틸-5-(1-모르폴린에틸)인도리진-7-포메이트를 얻으며, 산율은 52 %이다. MS(ESI) m/z 464 [M+H]+.
단계3: 2-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-6-메틸-5-(1-모르폴린에틸)인도리진-7-포름산의 제조: 실시예31에서의 단계4와 유사하다. MS(ESI) m/z 335 [M+H]+.
단계4: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-(3-((디메틸아미노)메틸)페닐)-6-메틸-5-(1-모르폴린에틸)인도리진-7-아미드의 제조: 실시예31에서의 단계5와 유사하고, 두 단계의 산율은 18 %이다. 1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ11.47(s, 1H),8.70(s, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.58-7.60 (m, 2H), 7.34-7.36(m, 1H), 7.29(s, 1H), 7.17-7.18(m, 1H),6.83 (s, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.26-4.28 (m, 2H), 4.06-4.07(m, 1H), 3.59(m, 2H), 2.65-2.67(m, 2H),2.26 (s, 3H), 2.18-2.22 (m, 11H), 2.12 (s, 3H), 1.45-1.47(m, 3H); MS(ESI) m/z 556 [M+H]+.
실시예75: N -((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-(4 -((디메틸아미노)메틸)페닐)- 6-메틸-5-(1-모르폴리노에틸)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl))- 6-Methyl-5-(1-morpholinoethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00158
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-(4 -((디메틸아미노)메틸)페닐)- 6-메틸-5-(1-모르폴리노에틸)인도리진-7-카복사미드의 제조는 실시예74와 동일하다.
단계1: 이소프로필2-(4-포르밀페닐)-6-메틸-5-(1-모르폴리노에틸)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 2-(4-formylphenyl)-6-methyl-5-(1-morpholinoethyl)indolizine-7-formate)의 제조: 산율은 34 %이다. MS(ESI) m/z 348 [M+H]+. 단계2: 이소프로필2-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-6-메틸-5-(1-모르폴리노에틸)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 2-(4-((dimethylamino)methyl)phenyl) -6-methyl-5-(1-morpholinoethyl)indolizine-7-carboxamide)의 합성: 산율은 47 %이다. MS(ESI) m/z 464 [M+H]+.
단계3: 2-(4-((디메틸아미노)메틸)페닐)-6-메틸-5-(1-모르폴리노에틸)인도리진-7-포름산(2-(4-((Dimethylamino)methyl)phenyl)-6-methyl-5-(1-morpholinoethyl)indolizine-7-carboxylic acid)의 합성: MS(ESI) m/z 422 [M+H]+.
단계3: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-(4 -((디메틸아미노)메틸)페닐)- 6-메틸-5-(1-모르폴리노에틸)인도리진-7-카복사미드의 합성: 두 단계의 산율은 11 %이다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ7.91 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.54 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.91-3.86 (m, 4H), 3.87-3.85 (m, 1H), 2.99-2.98 (m, 1H), 2.88 (s, 6H), 2.41 (s, 6H), 2.28 (s, 3H), 1.96-1.94 (m, 2H), 1.38-1.32 (m, 3H); MS(ESI) m/z 556 [M+H]+.
실시예76: 2-(7-시아노인돌-5-일)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리노에틸)인도리진-7-카복사미드(2-(7-Cyanoindol-5-yl)-N-((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6- Methyl-5-(1-morpholinoethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00159
2-(7-시아노인돌-5-일)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리노에틸)인도리진-7-카복사미드 제조는 실시예31과 동일하다.
단계1: 에틸5-아세틸-2-(7-시아노인돌-5-일)-6-메틸인도리진-7-포메이트(Ethyl 5-acetyl-2-(7-cyanoindole-5-yl)-6-methylindolizine-7-formate)의 합성: 산율은 52 %이다. MS(ESI) m/z 388 [M+H]+.
단계2: 에틸 이소프로필-2-(7-시아노인돌-5-일)-6-메틸-5-(1-모르폴리노비닐)인도리진-7-포메이트(Ethyl isopropyl-2-(7-cyanoindol-5-yl)-6-methyl-5-(1-morpholinovinyl)indolizine-7-formate)의 합성: MS(ESI) m/z 471 [M+H]+.
단계3: 에틸 이소프로필2-(7-시아노인돌-5-일)-6-메틸-5-(1-모르폴리노에틸)인도리진-7-포메이트(Ethyl isopropyl-2-(7-cyanoindol-5-yl)-6-methyl-5-(1-morpholinoethyl)indolizine-7-formate)의 합성: 두 단계의 산율은 69 %이다. MS(ESI) m/z 473 [M+H]+.
단계4: 2-(7-시아노인돌-5-일)-6-메틸-5-(1-모르폴리노)인도리진-7-포름산(2-(7-Cyanoindol-5-yl)-6-methyl-5-(1-morpholino)indolizine-7-formic acid)의 합성: MS(ESI) m/z 431 [M+H]+.
단계5: 2-(7-시아노인돌-5-일)-N -((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리노에틸)인도리진-7-카복사미드의 합성: 두 단계의 산율은 10 %이다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ 12.19 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.53-4.52 (m, 2H), 4.06-4.01 (m, 1H), 3.77-3.69 (m, 6H), 3.17-3.13 (m, 2H), 2.66-2.65 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.26-2.18 (m, 5H), 1.50-1.49 (m, 3H); MS(ESI) m/z 565 [M+H]+.
실시예77: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-5-(1-(4-(dimethylamino)piperidine- 1-yl)ethyl)-6-methyl-2-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)indolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00160
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)인도리진-7-카복사미드의 제조는 실시예50과 유사하다.
단계1: 에틸5-아세틸-6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)인도리진-7-포메이트(Ethyl 5-acetyl-6-methyl-2-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)indolizine-7-formate)의 합성: 산율은 51 %이다.
MS(ESI) m/z 326 [M+H]+.
단계2: 이소프로필5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)비닐)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 5-(1-(4-(dimethylamino)piperidine-1-yl)vinyl)-6-methyl-2-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)indolizine-7-formate)의 합성: MS(ESI) m/z 450 [M+H]+.
단계2: 이소프로필5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 5-(1-(4-(dimethylamino)piperidine-1-yl)ethyl)-6-methyl-2-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)indolizine-7-formate)의 합성: 두 단계의 산율은 56 %이다. MS(ESI) m/z 452 [M+H]+.
단계3: 5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)인도리진-7-포름산(5-(1-(4-(Dimethylamino)piperidin-1-yl)ethyl)-6-methyl-2-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)indolizine-7-formic acid)의 합성: MS(ESI) m/z 410 [M+H]+.
단계4: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)인도리진-7-카복사미드의 합성: 두 단계의 산율은 4 %이다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ 8.75 (s, 1H), 7.73-7.71 (m, 1H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.93 (s, 1H), 4.52-4.50 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.37-3.35 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.36-2.35 (m, 2H). 2.25-2.23 (m, 6H), 2.22-2.21 (m, 3H), 2.20-2.17 (m, 2H), 1.98-1.94 (m, 4H), 1.49-1.45 (m, 3H), 0.99-0.96 (m, 3H　); MS(ESI) m/z 544 [M+H]+.
실시예78: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴린에틸)-1-(3-시아노페닐)인도리진-7-아미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-morpholineethyl)-1-(3-cyanophenyl)indolizine-7-amide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00161
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴린에틸)-1-(3-시아노페닐)인도리진-7-아미드의 제조는 실시예31과 유사하다.
단계1: 에틸5-아세틸-6-메틸-2-(3-시아노페닐)인도리진-7-포메이트(Ethyl 5-acetyl-6-methyl-2- (3-cyanophenyl) indolizine-7-formate)의 제조: 산율은 52 %이다. MS(ESI) m/z 374 [M+H]+.
단계2: 이소프로필6-메틸-5-(1-모르폴린비닐)-1-(3-시아노페닐)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 6-methyl-5-(1-morpholinylvinyl)-1-(3-cyanophenyl)indolizine-7-formate)의 제조: MS(ESI) m/z 430 [M+H]+.
단계3: 이소프로필6-메틸-5-(1-모르폴린에틸)-1-(3-시아노페닐)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 6-methyl-5-(1-morpholinylethyl)-1-(3-cyanophenyl)indolizine-7-formate)의 제조: 두 단계의 산율은 72 %이다. MS(ESI) m/z 432 [M+H]+.
단계4: 6-메틸-5-(1-모르폴린에틸)-1-(3-시아노페닐)인도리진-7-포름산(6-methyl-5-(1-morpholineethyl)-1-(3-cyanophenyl)indolizine-7-formic acid)의 제조: MS(ESI) m/z 388 [M+H]+.
단계5: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴린에틸)-1-(3-시아노페닐)인도리진-7-아미드의 제조: 두 단계의 산율은 18 %이다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ11.07(s, 1H), 8.74(s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.85-7.83(d, J=7.2Hz, 1H), 7.53-7.47(m, 2H), 7.34(s, 1H),6.68(s, 1H), 5.96(s,1H),4.53-4.52 (m, 2H), 4.09-4.03 (m, 1H), 3.71 (m, 4H), 2.68(s, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.28-2.24 (m, 5H), 1.52-1.50(m, 3H); MS(ESI) m/z 437 [M+H]+.
실시예79: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-5-(1-모르폴리노에틸)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-2-(1-methyl-1H-imidazole- 2-yl)-5-(1-morpholinoethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00162
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-5-(1-모르폴리노에틸)인도리진-7-카복사미드 제조는 실시예50은 유사하다.
단계1: 에틸5-아세틸-6-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)인도리진-7-포메이트(Ethyl 5-acetyl-6-methyl-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)indolizine-7-formate)의 합성: 산율은 49 %이다.
MS(ESI) m/z 326 [M+H]+.
단계2: 에틸 이소프로필-6-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-5-(1-모르폴리노비닐)인도리진-7-포메이트(Ethyl isopropyl-6-methyl-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-5-(1-morpholinovinyl) indolizine-7-formate)의 합성: MS(ESI) m/z 409 [M+H]+.
단계3: 에틸 이소프로필-6-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-5-(1-모르폴리노에틸)인도리진-7-포메이트(Ethyl isopropyl-6-methyl-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-5-(1-morpholinoethyl)indolizine-7-formate)의 합성: 산율은 65 %이다. MS(ESI) m/z 411 [M+H]+.
단계4: 6-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-5-(1-모르폴리노에틸)인도리진-7-포름산(6-Methyl-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-5-(1-morpholinoethyl)indolizine-7-formic acid)의 합성: MS(ESI) m/z 369 [M+H]+.
단계5: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-5-(1-모르폴리노에틸)인도리진-7-카복사미드를 제조하고, 산율은 22 %이다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz)δ 11.48 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.31-8.28 (m, 1H), 7.78-7.76 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.09-7.07 (m, 1H), 5.88 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.24-4.22 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.63-3.58 (m, 4H), 2.67-2.64 (m, 2H), 2.27-2.17 (m, 6H), 2.15-2.13 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.48-1.47 (m, 3H);MS(ESI) m/z 503 [M+H]+.
실시예80: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)- 5-(1-모르폴린-1-에틸)-6-메틸-2-(3-(모르폴린메틸렌)페닐)인도리진-7-아미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-5-(1-morpholine-1-ethyl)-6-methyl -2-(3-(morpholinemethylene)phenyl)indolizine-7-amide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00163
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-모르폴린-1-에틸)-6-메틸-2-(3-(모르폴린메틸렌)페닐)인도리진-7-아미드의 제조는 실시예31과 동일하다.
단계1: 에틸5-아세틸-6-메틸-2-(3-(모르폴린메틸렌)페닐)인도리진-7-포메이트(Ethyl 5-acetyl-6-methyl-2-(3-(morpholinemethylene)phenyl)indolizine-7-formate)의 제조: 산율은 46 %이다. MS(ESI) m/z 420 [M+H]+.
단계2: 이소프로필5-(1-모르폴린-1-비닐)-6-메틸-2-(3-(모르폴린메틸렌)페닐)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 5-(1-morpholin-1-vinyl)-6-methyl-2-(3-(morpholinomethylene)phenyl)indolizine-7-formate)의 제조: MS(ESI) m/z 504 [M+H]+.
단계3: 이소프로필5-(1-모르폴린-1-에틸)-6-메틸-2-(3-(모르폴린메틸렌)페닐)인도리진-7-포포메이트(Isopropyl 5-(1-morpholin-1-ethyl)-6-methyl-2-(3-(morpholinomethylene)phenyl)indolizine-7-formate)의 제조: 두 단계의 산율은 80 %이다. MS(ESI) m/z 506 [M+H]+.
단계4: 5-(1-모르폴린-1-에틸)-6-메틸-2-(3-(모르폴린메틸렌)페닐)인도리진-7-포름산(5-(1-morpholine-1-ethyl)-6-methyl-2-(3-(morphinolinylmethyl)phenyl)indolizine-7-formic acid)의 제조: MS(ESI) m/z 377 [M+H]+.
단계5: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-모르폴린-1-에틸)-6-메틸-2-(3-(모르폴린메틸렌)페닐)인도리진-7-아미드의 제조: 두 단계의 산율은 19 %이다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.67(s, 1 H), 7.57(s, 1 H), 7.50-7.48 (d, J=7.6,1 H), 7.31-7.23 (m, 1 H), 7.13-7.10(m, 1 H), 6.67(s, 1 H), 5.89(s,1 H), 4.46-4.44 (m, 2 H), 3.40-4.39 (m, 1 H), 3.69 (s, 4 H), 3.64(s, 4 H), 3.56 (s, 2 H), 2.61 (s, 2 H), 2.50 (s, 4 H), 2.34(s, 3 H), 2.27(s,3 H), 2.23-2.20(m,2 H), 2.18 (s, 3 H), 1.46-1.44 (d, J=6.8 Hz,3 H); MS(ESI) m/z 620 [M+Na]+.
실시예81: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-1-(1-메틸-1히드로-피라졸-5-일)-5-(1-모르폴린에틸)인도리진-7-아미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-1-(1-methyl-1 hydrogen-pyridyl Zyrid-5-yl)-5-(1-morpholineethyl)indolizine-7-amide) 제조:
Figure 112019035774336-pct00164
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(1-모르폴린에틸)인도리진-7-아미드의 제조는 실시예31과 동일하다.
단계1: 에틸5-아세틸-6-메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)인도리진-7-포메이트(Ethyl 5-acetyl-6-methyl-1-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)indolizine-7-formate)의 제조: 산율은 33 %이다. MS(ESI) m/z 326 [M+H]+.
단계2: 이소프로필6-메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(1-모르폴린비닐)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 6-methyl-1-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-5-(1-morpholinylvinyl)indolizine-7-formate)의 제조: MS(ESI) m/z 409 [M+H]+.
단계3: 이소프로필6-메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(1-모르폴린에틸)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 6-methyl-1-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-5-(1-morpholinylethyl)indolizine-7-formate)의 제조: 두 단계의 산율은 30 %이다. MS(ESI) m/z 411 [M+H]+.
단계4: 6-메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(1-모르폴린에틸)인도리진-7-포름산(6-Methyl-1-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-5-(1-morpholineethyl)indolizine-7-formic acid)의 제조: MS(ESI) m/z 369 [M+H]+.
단계5: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(1-모르폴린에틸)인도리진-7-아미드의 제조: 두 단계의 산율은 16 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.46(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.47(s, 1H), 7.31(s, 1H), 7.03-7.02(d, J = 2.8 Hz, 1H),6.40(s, 1H), 5.85(s,1H),4.25-4.24 (m, 2H), 4.09-4.07 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.58 (m, 4H), 2.67-2.62(m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.18-2.14 (m, 5H), 2.10 (s, 3H), 1.45-1.43(m, 3H); MS(ESI) m/z 503 [M+H]+.
실시예82: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴린에틸)-1-페닐인도리진-7-아미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-morpholineethyl)-1 -phenylindolizine-7-amide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00165
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴린에틸)-1-페닐인도리진-7-아미드의 제조는 실시예31과 동일하다.
단계1: 에틸5-아세틸-6-메틸-1-페닐인도리진-7-포메이트(Ethyl 5-acetyl-6-methyl-1-phenylindolizine-7-formate)의 제조: 산율은 14 %이다. MS(ESI) m/z 322 [M+H]+.
단계2: 이소프로필6-메틸-5-(1-모르폴린비닐)-1-페닐인도리진-7-포메이트(Isopropyl 6-methyl-5-(1-morpholinylvinyl)-1-phenylindolizine-7-formate)의 제조: MS(ESI) m/z 405 [M+H]+.
단계3: 이소프로필6-메틸-5-(1-모르폴린에틸)-1-페닐인도리진-7-포메이트(Isopropyl 6-methyl-5-(1-morpholinylethyl)-1-phenylindolizine-7-formate)의 제조: 두 단계의 산율은 38 %이다. MS(ESI) m/z 320 [M+H]+.
단계4: 6-메틸-5-(1-모르폴린에틸)-1-페닐인도리진-7-포름산(6-methyl-5-(1-morpholineethyl)-1-phenylindolizine-7-formic acid)의 제조: MS(ESI) m/z 278 [M+H]+.
단계5: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴린에틸)-1-페닐인도리진-7-아미드:의 제조: 두 단계의 산율은 17이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.46(s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.27-8.30 (s, 1H), 7.57-7.59(m, 3H), 7.40-7.43(m, 2H), 7.20-7.23(m, 1H),7.01-7.02(d,J = 2.8 Hz, 1H), 5.86(s,1H),4.26-4.27 (m, 2H), 4.03-4.08 (m, 1H), 3.55 (brs, 4H), 2.58-2.67(m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.11-2.17 (m, 5H), 2.07 (s, 3H), 1.39-1.41(m, 3H); MS(ESI) m/z 499 [M+H]+.
실시예83: N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드(N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-2-(1-methyl-1H -pyrazol-5-yl)-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00166
단계1: 5-(1-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)비닐)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)인도리진-7-포름산이소프로필(5-(1-(4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)vinyl)-6-methyl-2-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)indolizine-7-formic acid isopropyl)의 합성: 실시예31에서의 단계2와 동일하다. MS(ESI) m/z 508 [M+H]+.
단계2: 이소프로필5-(1-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)에틸)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 5-(1-(4-(tert-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)ethyl)-6-methyl-2-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)indolizine-7-formate)의 합성: 실시예31에서의 단계3과 동일하다. MS(ESI) m/z 510 [M+H]+.
단계3: 이소프로필6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(1-(피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 6-methyl-2-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl) -5- (1- (piperazin- 1 -yl) ethyl) indolizine-7-formate)의 합성: 100 mL의 건조한 1구 플라스크에, 5-(1-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)에틸)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)인도리진-7-포름산이소프로필(360 mg(crude), 0.7 mmol)을 2 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 0 ℃의 온도 하에서 트리플루오로아세트산(1 ml)을 넣으며, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 도트플레이트(dot plate)로 반응 완료를 확인한 후, NaHCO3 용액을 넣으며, 디클로로메탄(50 × 3 mL)으로 추출하고, 유기상을 합병하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과한 후, 감압 증류하여 용매를 제거하여 조품을 얻고, 황색 오일상 물질을 정제하지 않아도 될 때까지 정제하여 직접 다음 단계 반응에 사용한다. MS(ESI) m/z 410 [M+H]+.
단계4: 6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-포름산이소프로필(6-Methyl-2-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl) Ethyl)indolizine-7-carboxylic acid isopropyl)의 합성: 100 mL의 건조한 1구 플라스크에, 이소프로필6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(1-(피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-포메이트(300 mg(crude), 0.73 mmol)를 테트라히드로푸란(5 mL)에 용해시키고, 2,2,2-트리플루오로에틸트리플루오로메탄술포네이트(2,2,2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate)(172 mg, 0.74 mmol), 트리에틸아민(206 mg,2.0 mmol)을 넣으며, 혼합물을 60 ℃의 온도 하에서 4시간 동안 교반하고, 물을 넣으며, 에틸아세테이트(50 × 3 mL)로 추출하고, 유기상을 합병하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후 감압 증류하여 용매를 제거하여 황색 오일상 물질을 얻으며 칼럼(에틸아세테이트: 석유에테르=1:3)에 의해 210 mg의 순품(산율은 58 %임)을 얻었다. MS(ESI) m/z 492 [M+H]+.
단계5: 6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-포름산(6-Methyl-2-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl) Ethyl)indolizine-7-formic acid)의 합성: 실시예31에서의 단계4와 동일하다. MS(ESI) m/z 450 [M+H]+.
단계6: N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5 -(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드의 합성: 실시예31에서의 단계5와 동일하다. 두 단계의 산율은 9 %이다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz)δ ppm8.51(s,1H), 7.64 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.41(s, 1H), 4.62-4.61 (m, 2H), 4.48-4.46 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.07 (s, 3H), 3.31-3.26 (m, 2H), 3.20-3.14 (m, 2H), 3.07-2.91(m, 4H), 2.68-2.67 (m, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.77 (d, 3H, J=6.9Hz); MS(ESI) m/z 600 [M+H]+.
실시예84: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-2-(1-methyl-1H-pyrazole -5-yl)-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00167
단계1: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드의 합성: 실시예31에서의 단계5와 동일하다. 산율은 8 %이다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz):8.51 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 6.57-6.53 (m, 1 H), 4.78 (s, 2 H), 4.50 (m, 1 H), 4.11 (s, 3 H), 3.25-3.21 (m, 4 H), 2.94 (m, 4 H), 2.69 (m, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 2.56 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 1.68 (d, 3 H, J=6.9 Hz); MS(ESI) m/z 584 [M+H]+.
실시예85: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(1-모르폴리노)인도리진-7-카복사미드의 제조:
Figure 112019035774336-pct00168
N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(1-모르폴리노)인도리진-7-카복사미드의 제조는 실시예50과 동일하다.
단계1: 에틸5-아세틸-6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)인도리진-7-포메이트(Ethyl 5-acetyl-6-methyl-2-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)indolizine-7-formate )의 제조: 산율은 39 %이다. MS(ESI) m/z 326 [M+H]+.
단계2: 이소프로필6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(1-모르폴리노비닐)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 6-methyl-2-(1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl)-5-(1-morpholinovinyl)indolizine-7-formate)의 제조:MS(ESI) m/z 409 [M+H]+.
단계3: 이소프로필6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(1-모르폴리노에틸)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 6-methyl-2-(1-Methyl-1H-pyrazol-3-yl)-5-(1-morpholinoethyl)indolizine-7-formate)의 제조: 두 단계의 산율은 37 %이다. MS(ESI) m/z 411 [M+H]+.
단계4: 6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(1-모르폴리노에틸)인도리진-7-포름산(6-Methyl-2-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)-5-(1-morpholinoethyl)indolizine-7-carboxylic acid)의 제조: 산율은 84 %이다. MS(ESI) m/z 369 [M+H]+.
단계5: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(1-모르폴리노에틸)인도리진-7-카복사미드의 제조: 산율은 7 %이다. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz):7.57 (s, 1 H), 7.35 (s, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 4.08-4.02 (m, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.34-3.30 (m, 4 H), 2.69-2.67 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 2.25-2.18 (m, 2 H), 1.35-1.28 (m, 3 H); MS(ESI) m/z 503 [M+H]+.
실시예86: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-(1-모르폴리노에틸)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-2-(1-methyl-1H-imidazole- 5-yl)-5-(1-morpholinoethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조는 실시예50과 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00169
단계1: 에틸5-아세틸-6-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)인도리진-7-포메이트(Ethyl 5-acetyl-6-methyl-2-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)indolizine-7-formate)의 합성: 산율은 80 %이다.
MS(ESI) m/z 326 [M+H]+.
단계2: 이소프로필6-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-(1-모르폴리노비닐)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 6-methyl-2-(1-Methyl-1H-imidazol-5-yl)-5-(1-morpholinovinyl)indolizine-7-formate)의 합성: MS(ESI) m/z 409 [M+H]+.
단계3: 이소프로필6-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-(1-모르폴리노에틸)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 6-methyl-2-(1-Methyl-1H-imidazol-5-yl)-5-(1-morpholinoethyl)indolizine-7-formate)의 합성: 산율은 48 %이다. MS(ESI) m/z 411 [M+H]+.
단계4: 6-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-(1-모르폴리노에틸)인도리진-7-포름산(6-methyl-2-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-5-(1-morpholinoethyl)indolizine-7-carboxylic acid)의 합성: MS(ESI) m/z 369 [M+H]+.
단계5: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-(1-모르폴리노에틸)인도리진-7-카복사미드, 산율은 10 %이다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): 11.48 (s, 1H), 9.17-9.15 (m, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.86-6.85 (m, 1H), 5.90-5.88 (m, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.99-3.97 (m, 3H), 3.77-3.76 (m, 1H), 3.60-3.59 (m, 4H), 2.70-2.67 (m, 2H), 2.42-2.41 (m, 3H), 2.39-2.34 (m, 5H), 2.14-2.12 (m, 3H), 1.54-1.48 (m, 3H). MS(ESI) m/z 503.2 [M+H]+.
실시예87: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리노에틸)-2-(티아졸-5-일)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-morpholinoethyl)- 2-(thiazol-5-yl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예50과 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00170
단계1: 에틸5-메틸-6-메틸-2-(티아졸-5-일)인도리진-7-포메이트(Ethyl 5-methyl-6-methyl-2-(thiazol-5-yl)indolizine-7-formate)의 합성: 산율은 33 %이다. MS(ESI) m/z 329 [M+H]+.
단계2: 이소프로필6-메틸-5-(1-모르폴리노에틸)-2-(티아졸-5-일)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 6-methyl-5-(1-morpholinoethyl)-2-(thiazol-5-yl)indolizine-7-formate)의 합성: MS(ESI) m/z 412 [M+H]+.
단계3: 이소프로필6-메틸-5-(1-모르폴리노에틸)-2-(티아졸-5-일)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 6-methyl-5-(1-morpholinoethyl)-2-(thiazol-5-yl)indolizine-7-formate)의 합성: 두 단계의 산율은 63 %이다. MS(ESI) m/z 414 [M+H]+.
단계4: 6-메틸-5-(1-모르폴리노에틸)-2-(티아졸-5-일)인도리진-7-포름산(6-methyl-5-(1-morpholinoethyl)-2-(thiazol-5-yl)indolizine-7-carboxylic acid)의 합성: MS(ESI) m/z 372.3 [M+H]+.
단계5: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리노에틸)-2-(티아졸-5-일)인도리진-7-카복사미드, 두 단계의 산율은 17 %이다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz):11.83 (s,1 H), 8.69 (s,2 H), 7.99 (s,1 H), 7.28-7.30 (m,2 H),6.59 (s,1 H),6.96(s,1 H),4.53-4.52(m,2 H),4.06-4.01 (m,1H), 3.69-3.68(m,4 H),2.65-2.64 (m,2 H),2.39-2.34(m,6H), 2.26-2.23(m,5 H). 1.50-1.49(m,3H)　; MS(ESI) m/z 506 [M+H]+.
실시예88: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴린에틸)-2-(티아졸-4-일)인도리진-7-아미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-morpholineethyl)-2 -(thiazol-4-yl)indolizine-7-amide)의 제조: 실시예50과 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00171
단계1: 에틸5-아세틸-6-메틸-2-(티아졸-4-일)인도리진-7-포메이트(Ethyl 5-acetyl-6-methyl-2-(thiazol-4-yl)indolizine-7-formate)의 제조: 산율은 38 %이다. MS(ESI) m/z 329 [M+H]+.
단계2: 이소프로필6-메틸-5-(1-모르폴린비닐)-2-(티아졸-4-일)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 6-methyl-5-(1-morpholinylvinyl)-2-(thiazol-4-yl)indolizine-7-formate)의 제조: MS(ESI) m/z 406 [M+H]+.
단계3: 이소프로필6-메틸-5-(1-모르폴린에틸)-2-(티아졸-4-일)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 6-methyl-5-(1-morpholinylethyl)-2-(thiazol-4-yl)indolizine-7-formate)의 제조: 두 단계의 산율은 35 %이다. MS(ESI) m/z 408 [M+H]+.
단계4: 6-메틸-5-(1-모르폴린에틸)-2-(티아졸-4-일)인도리진-7-포름산(6-methyl-5-(1-morpholineethyl)-2-(thiazol-4-yl)indolizine-7-carboxylic acid)의 제조: MS(ESI) m/z 366 [M+H]+.
단계5: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴린에틸)-2-(티아졸-4-일)인도리진-7-아미드의 제조: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ11.47(s, 1H), 9.14-9.13 (d,J = 1.6 Hz, 1H),8.75(s, 1H), 8.20-8.17 (m, 1H), 7.88(d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.29(s,1H), 6.87(s, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.27-4.26(m, 2H), 4.06-4.02(m, 1H), 3.57(m, 4H), 2.63(m, 2H),2.25 (s, 3H), 2.20-2.15 (m, 5H), 2.11 (s, 3H), 1.46-1.44(m, 3H); MS(ESI) m/z 506 [M+H]+.
실시예89: 2-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴린에틸) 인도리진-7-아미드(2-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl- 5-(1-morpholineethyl)pyridin-7-amide)의 제조: 실시예31과 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00172
단계1: 에틸5-아세틸-2-(6-아미노피리딘-3-일)-6-메틸인도리진-7-포메이트(Ethyl 5-acetyl-2-(6-aminopyridin-3-yl)-6-methylindolizine-7-formate)의 제조: 산율은 71 %이다. MS(ESI) m/z 338 [M+H]+.
단계2: 이소프로필2-(6-아미노피리딘-3-일)-6-메틸-5-(1-모르폴린비닐)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 2-(6-aminopyridin-3-yl)-6-methyl-5-(1-morpholinylvinyl)indolizine-7-formate)의 제조: MS(ESI) m/z 421 [M+H]+.
단계3: 이소프로필2-(6-아미노피리딘-3-일)-6-메틸-5-(1-모르폴린에틸) 인도리진-7-포메이트(Isopropyl 2-(6-aminopyridin-3-yl)-6-methyl-5-(1-morpholinylethyl)indolizine-7-formate)의 제조: 두 단계의 산율은 50 %이다. MS(ESI) m/z 423 [M+H]+.
단계4: 2-(6-아미노피리딘-3-일)-6-메틸-5-(1-모르폴린에틸) 인도리진-7-포름산(2-(6-Aminopyridin-3-yl)-6-methyl-5-(1-morpholineethyl)indolizine-7-carboxylic acid)의 제조: MS(ESI) m/z 381 [M+H]+.
단계5: 2-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴린에틸) 인도리진-7-아미드의 제조: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.47(s, 1 H),8.69-8.67(s, 1 H), 8.32-8.26 (m, 2 H), 8.20 (s, 1 H), 7.96(s, 2 H), 7.28(s, 1 H), 7.07-7.05(d, J = 8.8 Hz, 1 H),6.84 (s, 1 H), 5.87 (s, 1 H), 4.27-4.26 (m, 2 H), 4.07-4.05(m, 1 H), 3.59(m, 4 H), 2.26 (s, 3 H), 2.33-2.20 (m, 5 H), 2.11 (s, 3 H), 1.48-1.46(m, 3 H); MS(ESI) m/z 515 [M+H]+.
실시예90: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리노에틸)-2-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-morpholinoethyl)- 2-(6-(piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예44와 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00173
단계1: 에틸5-아세틸-2-(6-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-메틸인도리진-7-포메이트(Ethyl 5-acetyl-2- (6-(6-(4-(tert-butoxycarbonyl)piperazine-1-yl)pyridin-3-yl)-6-methylindolizine-7-formate)의 합성: 산율은 65 %이다. MS(ESI) m/z 507 [M+H]+.
단계2: 이소프로필2-(6-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-메틸-5-(1-모르폴리노비닐)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 2-(6-(4-(tert-butoxycarbonyl)piperazine-1-yl)pyridin-3-yl)-6-methyl-5-(1-morpholinovinyl)indolizine-7-formate)의 합성: MS(ESI) m/z 589 [M+H]+.
단계3: 이소프로필2-(6-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-메틸-5-(1-모르폴리노에틸)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 2-(6-(4-(tert-butoxycarbonyl)piperazine-1-yl)pyridin-3-yl)-6-methyl-5-(1-morpholinoethyl)indolizine-7-formate)의 합성: 두 단계의 산율은 54 %이다. MS(ESI) m/z 591 [M+H]+.
단계4: 2-(6-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)피리딘-3-일)-6-메틸-5-(1-모르폴리노에틸)인도리진-7-포름산(2-(6-(4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)pyridin-3-yl)-6-methyl-5-(1-morpholinoethyl)indolizine-7-formic acid)의 합성: MS(ESI) m/z 549 [M+H]+.
단계5: Tert-부틸4-(5-(7-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-6-메틸-5-(1-모르폴리노에틸)인돌-2-일)피리딘-2-일)피페라진-1-포름산(tert-Butyl 4-(5-(7-((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)carbamoyl)-6-- 5-(1-morpholinoethyl)indol-2-yl)pyridin-2-yl)piperazine-1-formic acid)의 합성: MS(ESI) m/z 684 [M+H]+.
단계6: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리노에틸)-2-(6-(피페라진-1-일일)피리딘-3-일)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-morpholinoethyl)- 2-(6-(piperazin-1-yl yl)pyridin-3-yl)indolizine-7-carboxamide)의 합성: 세 단계의 산율은 6 %이다. MS(ESI) m/z 584 [M+H]+.
실시예91: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-2-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-5-(1-모르폴리노에틸)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-2-(6-(4-methylpiperazine) -1-yl)pyridin-3-yl)-5-(1-morpholinoethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00174
단계1: 이소프로필6-메틸-2-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-5-(1-모르폴리노에틸)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 6-methyl-2-(6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)-5-(1-morpholinoethyl)indolizine-7-formate)의 합성: 건조한 질소 가스 보호 하의 100 mL의 1구 플라스크에 이소프로필6-메틸-5-(1-모르폴리노)-2-(6-(피페라진-1-일)피리딘-3-일)인도리진-7-포메이트(120 mg, 0.244mmol)를 넣고, 0 ℃까지 냉각시킨 후 NaH(24.4 mg,0.61 mmol)를 넣으며, 실온에서 30분 동안 교반하여 반응시키고, 요오드화메틸(38.2 mg, 0.269 mmol)을 넣어 실온에서 10분 동안 교반하여 반응시키며, 반응 체계에 20 ml의 에틸아세테이트와 10 mL의 물을 넣었다. 유기상을 분리하고, 농축하여 조산물(90 mg)을 얻으며, 직접 다음 단계 반응에 사용하였다. MS(ESI) m/z 506 [M+H]+.
단계2: 6-메틸-2-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-5-(1-모르폴리노에틸)인도리진-7-포름산(6-Methyl-2-(6-(4-methylpiperazin-1-yl)pyridin-3-yl)-5-(1-morpholinoethyl)indolizine-7-formic acid)의 합성: 실시예31에서의 단계4와 동일하다. MS(ESI) m/z 464 [M+H]+.
단계3: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-2-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-5-(1-모르폴리노에틸)인도리진-7-카복사미드의 합성: 실시예31에서의 단계5와 동일하다. 세 단계의 산율은 3 %이다.
MS(ESI) m/z 598 [M+H]+.
실시예92: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-6-메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-5-(1-(4-(dimethylamino)piperidine-1-yl)ethyl)-6-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-indolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예31과 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00175
단계1: 이소프로필5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)비닐)-6-메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-인도리진-7-포메이트(Isopropyl 5-(1-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)vinyl)-6-methyl-2- (3,4,5-trimethoxyphenyl)-indolizine-7-formate)의 합성: MS(ESI) m/z 536 [M+H]+.
단계2: 이소프로필5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-6-메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-인도리진-7-포메이트(Isopropyl 5-(1-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)ethyl)-6-methyl-2- (3,4,5-trimethoxyphenyl)-indolizine-7-formate)의 합성: 두 단계의 산율은 60 %이다. MS(ESI) m/z 538 [M+H]+.
단계3: 5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-6-메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-인도리진-7-포름산(5-(1-(4-(Dimethylamino)piperidin-1-yl)ethyl)-6-methyl-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-indolizine-7-formic acid)의 합성: MS(ESI) m/z 496.5 [M+H]+.
단계4: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-6-메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)-인도리진-7-카복사미드의 합성: 두 단계의 산율은 29 %이다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz):12.39 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 7.31-7.27 (m, 2 H), 6.82-6.79 (m, 2 H), 6.64 (s, 1 H), 5.95 (s, 1 H), 4.51 (s, 2 H), 4.04-4.03 (m, 1 H), 3.93 (s, 6 H), 3.88 (s, 3 H), 3.44 (s, 1 H), 2.73-2.62 (m, 2 H), 2.52 (s, 6 H), 2.43 (s, 3 H). 2.37 (s, 3 H), 2.22 (m, 3 H), 2.18-2.16 (m, 2 H), 1.99-1.94 (m, 2 H), 1.94-1.80 (m, 2 H), 1.77-1.52 (m, 3 H); MS(ESI) m/z 630 [M+H]+.
실시예93: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-6-메틸-2-(피리딘-4-일)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-5-(1-(4-(dimethylamino)piperidine-1-yl)ethyl)-6-methyl-2-(pyridin-4-yl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예31과 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00176
단계1: 이소프로필5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)비닐)-6-메틸-2-(피리딘-4-일)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 5-(1-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)vinyl)-6-methyl-2- (pyridin-4-yl)indolizine-7-formate)의 합성: MS(ESI) m/z 447 [M+H]+.
단계2: 이소프로필5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-6-메틸-2-(피리딘-4-일)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 5-(1-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)ethyl)-6-methyl-2- (pyridin-4-yl)indolizine-7-formate)의 합성: 두 단계의 산율은 52 %이다. MS(ESI) m/z 449 [M+H]+.
단계3: 5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-6-메틸-2-(피리딘-4-일)인도리진-7-포름산(5-(1-(4-(Dimethylamino)piperidin-1-yl)ethyl)-6-methyl-2-(pyridin-4-yl)indolizine-7-formic acid)의 합성
MS(ESI) m/z 407 [M+H]+.
단계4: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-6-메틸-2-(피리딘-4-일)인도리진-7-카복사미드의 합성: 두 단계의 산율은 37 %이다. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz):9.14 (s, 1H), 8.66-8.64 (m, 2H), 8.35-8.33 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.82-3.81 (s, 1H), 2.99-2.98 (m, 1H), 2.85-2.81 (m, 8H), 2.39 (s, 3H). 2.35 (s, 3H), 2.29-2.28 (m, 2H), 2.24-2.22(m, 6H), 2.11-1.96 (m, 2H), 1.71-1.69 (m, 3H);　MS(ESI) m/z 541.4 [M+H]+.
실시예94: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴린에틸)-1-(3,5-디메틸페닐)인도리진-7-아미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-morpholineethyl)-1-(3,5-dimethylphenyl)indolizine-7-amide)의 제조: 실시예31과 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00177
단계1: 에틸5-아세틸-6-메틸-2-(3,5-디메틸페닐)인도리진-7-포메이트(Ethyl 5-acetyl-6-methyl-2-(3,5-dimethylphenyl) indolizine-7-formate)의 제조: 산율은 60 %이다. MS(ESI) m/z 382 [M+H]+.
단계2: 이소프로필6-메틸-5-(1-모르폴린비닐)-1-(3,5-디메틸페닐)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 6-methyl-5-(1-morpholinylvinyl)-1-(3,5-dimethylphenyl)indolizine-7-formate)의 제조
MS(ESI) m/z 465 [M+H]+.
단계3: 이소프로필6-메틸-5-(1-모르폴린에틸)-1-(3,5-디메틸페닐)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 6-methyl-5-(1-morpholinylethyl)-1-(3,5-dimethylphenyl)indolizine-7-formate)의 제조: 두 단계의 산율은 55 %이다. MS(ESI) m/z 467 [M+H]+.
단계4: 6-메틸-5-(1-모르폴린에틸)-1-(3,5-디메틸페닐)인도리진-7-포름산(6-Methyl-5-(1-morpholineethyl)-1-(3,5-dimethylphenyl)indolizine-7-formic acid)의 제조: MS(ESI) m/z 425 [M+H]+.
단계5: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴린에틸)-1-(3,5-디메틸페닐)인도리진-7-아미드의 제조: 두 단계의 산율은 6 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ11.56(s, 1 H), 8.62(s, 1 H), 7.66-7.64 (m, 1 H), 7.47-7.45(m,1 H),6.73(s, 2 H), 6.60(s, 1 H),6.32(s,1 H), 5.88(s,1 H),4.45-4.44 (d,J=4.8Hz, 2 H), 4.03-4.01 (m, 1 H), 3.79 (s, 6 H), 3.62(s, 4 H), 2.58 (s, 2 H), 2.32 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.20-2.13(m, 5 H),1.43-1.41(d,J=6.4 Hz, 2 H); MS(ESI) m/z 559 [M+H]+.
실시예95: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴린에틸)-1-(3,4-디메틸페닐)인도리진-7-아미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-morpholineethyl)-1- (3,4-dimethylphenyl)indolizine-7-amide)의 제조: 실시예31과 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00178
단계1: 에틸5-아세틸-6-메틸-2-(3,4-디메틸페닐)인도리진-7-포메이트(Ethyl 5-acetyl-6-methyl-2- (3,4-dimethylphenyl) indolizine-7-formate)의 제조: 산율은 42 %이다.
MS(ESI) m/z 382 [M+H]+.
단계2: 이소프로필6-메틸-5-(1-모르폴린비닐)-1-(3,4-디메틸페닐)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 6-methyl-5-(1-morpholinylvinyl)-1-(3,4-dimethylphenyl)indolizine-7-formate)의 제조: MS(ESI) m/z 465 [M+H]+.
단계3: 이소프로필6-메틸-5-(1-모르폴린에틸)-1-(3,4-디메틸페닐)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 6-methyl-5-(1-morpholinylethyl)-1-(3,4-dimethylphenyl)indolizine-7-formate)의 제조: 두 단계의 산율은 55 % 이다. MS(ESI) m/z 467 [M+H]+.
단계4: 6-메틸-5-(1-모르폴린에틸)-1-(3,4-디메틸페닐)인도리진-7-포름산(6-methyl-5-(1-morpholineethyl)-1-(3,4-dimethylphenyl)indolizine-7-formic acid)의 제조: MS(ESI) m/z 425 [M+H]+.
단계5: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴린에틸)-1-(3,4-디메틸페닐)인도리진-7-아미드의 제조: 두 단계의 산율은 13 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ11.08(s, 1 H), 8.59(s, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 7.15-7.13(m, 2 H), 7.11(s, 1 H), 7.08(s, 1 H),6.86-6.84(d,J = 8.4 Hz, 1 H), 6.57(s,1 H),5.88(s, 1 H), 4.45-4.44 (d, J = 4.4 Hz, 2 H), 4.01-3.95 (m, 1 H), 3.89(s, 3 H), 3.85(s, 3 H), 3.63 (s, 3 H), 2.59 (s, 2 H), 2.33 (s, 3 H),2.27 (s, 3 H),2.21-2.15 (m, 5 H),1.44-1.42(d,J = 6.4 Hz,3 H); MS(ESI) m/z 559 [M+H]+.
실시예96: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-(3-메톡시페닐)-6-메틸-5-(1-모르폴리노)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-(3-methoxyphenyl)-6-methyl- 5-(1-morpholino)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예31과 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00179
단계1: 에틸5-아세틸-2-(3-메톡시페닐)-6-메틸인도리진-7-포메이트(Ethyl 5-acetyl-2- (3-methoxyphenyl) -6-methylindolizine-7-formate)의 합성: 산율은 72 %이다. MS(ESI) m/z 352 [M+H]+.
단계2: 이소프로필2-(3-메톡시페닐)-6-메틸-5-(1-모르폴린비닐)인도리진-7-포메이트(Isopropoxy 2-(3-methoxyphenyl)-6-methyl-5-(1-morpholinylvinyl)indolizine-7-formate)의 합성: MS(ESI) m/z 435 [M+H]+.
단계3: 이소프로필2-(3-메톡시페닐)-6-메틸-5-(1-모르폴린에틸)인도리진-7-포메이트(Isopropoxy 2-(3-methoxyphenyl)-6-methyl-5-(1-morpholinylethyl)indolizine-7-formate)의 합성: 두 단계의 산율은 52 %이다. MS(ESI) m/z 437 [M+H]+.
단계4: 2-(3-메톡시페닐)-6-메틸-5-(1-모르폴린에틸)인도리진-7-포름산(2-(3-methoxyphenyl)-6-methyl-5-(1-morpholinethyl)indolizine-7-formic acidd)의 합성: MS(ESI) m/z 395 [M+H]+.
단계5: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-(3-메톡시페닐)-6-메틸-5-(1-모르폴린에틸)인도리진-7-카복사미드의 합성: 산율은 50 %이다. 1H-NMR (DMSO, 400 MHz) :11.48(s, 1H), 8.23(s,1H),8.19(s, 1H), 7.35-7.23(m, 4H), 6.85(m, 2H), 5.88(s,1H), 4.28-4.27(m, 2H), 3.85(s, 6H), 3.60(m, 5H), 2.28(s, 3H), 2.21(s, 3H),2.19(s, 3H), 1.55-1.54(m, 3H); MS(ESI) m/z 529 [M+H]+.
실시예97: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-(4-메톡시페닐)-6-메틸-5-(1-모르폴리노에틸)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-(4-methoxyphenyl)-6-methyl- 5-(1-morpholinoethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예31과 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00180
단계1: 에틸5-아세틸-2-(4-메톡시페닐)-6-메틸인도리진-7-포메이트(Ethyl 5-acetyl-2- (4-methoxyphenyl) -6-methylindolizine-7-formate)의 합성: 산율은 60 %이다. MS(ESI) m/z 352 [M+H]+.
단계2: 이소프로필2-(4-메톡시페닐)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐비닐)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 2-(4-methoxyphenyl)-6-methyl-5-(1-morpholinylvinyl)indolizine-7-formate)의 합성: MS(ESI) m/z 435[M+H]+.
단계3: 이소프로필2-(4-메톡시페닐)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 2-(4-methoxyphenyl)-6-methyl-5-(1-morpholinylethyl)indolizine-7-formate)의 합성: 두 단계의 산율은 41 %이다. MS(ESI) m/z 437 [M+H]+.
단계4: 2-(4-메톡시페닐)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)인도리진-7-포름산(2-(4-Methoxyphenyl)-6-methyl-5-(1-morpholinylethyl)indolizine-7-formic acid)의 합성: MS(ESI) m/z 395 [M+H]+.
단계5: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-(4-메톡시페닐)-6-메틸-5-(1-모르폴리노에틸)인도리진-7-카복사미드의 합성: 두 단계의 산율은 7 %이다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) :11.69(s, 1 H), 8.65(s, 1 H), 7.77(s, 1 H), 7.67-7.66(m, 2 H), 7.32(s, 1 H), 6.96-6.94(m, 2 H), 6.63(s, 1 H), 5.94(s,1 H), 4.52(m, 2 H), 4.09(m, 1 H), 3.85(s, 3 H), 3.60(m, 4 H), 2.67(s, 2 H), 2.28(s, 3 H), 2.21(s, 3 H),2.15(m, 5 H), 1.52(m, 3 H); MS(ESI) m/z 529 [M+H]+.
실시예98: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(4-메틸피페라진)-1-에틸)-2-브로모인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-(4-methylpiperazine) 1-ethyl)-2-bromoindolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예30과 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00181
단계1: 이소프로필6-메틸-5-(1-(4-메틸피페라진)-1-비닐)-2브로모인도리진-7-포메이트(Isopropyl 6-methyl-5-(1-(4-methylpiperazin)-1-vinyl)-2-bromoindolizine-7-formate)의 제조: MS(ESI) m/z 420 [M+H]+.
단계2: 이소프로필6-메틸-5-(1-(4-메틸피페라진)-1-에틸)-2-브로모인도리진-7-포메이트(Isopropyl 6-methyl-5-(1-(4-methylpiperazin)-1-ethyl)-2-bromoindolizine-7-formate)의 제조: 두 단계의 산율은 87 %이다. MS(ESI) m/z 424 [M+H]+.
단계3: 6-메틸-5-(1-(4-메틸피페라진)-1-에틸)-2-브로모인도리진-7-포름산(6-Methyl-5-(1-(4-methylpiperazine)-1-ethyl)-2-bromoindolizine-7-carboxylic acid)의 제조: MS(ESI) m/z 380 [M+H]+.
단계4: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)- 6-메틸-5-(1-(4-메틸피페라진)-1-에틸)-2-브로모인도리진-7-카복사미드의 제조: 산율은 8 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.11(s, 1H), 7.28-7.23(m, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.40(s, 1H), 5.90(s, 1H), 5.86(s, 1H), 4.50-4.35(m, 1H), 4.23-4.22 (d, J=5.6HZ, 2H), 3.64-3.58 (m, 4H), 3.08-3.02 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.25(s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.48-1.44 (m, 3H); MS(ESI) m/z 536 [M+H]+.
실시예99: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(4-에틸피페라진)-1-에틸)-2-브로모인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-(4-ethylpiperazine) 1-ethyl)-2-bromoindolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예30과 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00182
단계1: 이소프로필6-메틸-5-(1-(4-에틸피페라진)-1-비닐)-2브로모인도리진-7-포메이트(Isopropyl 6-methyl-5-(1-(4-ethylpiperazin)-1-vinyl)-2-bromoindolizine-7-formate)의 제조: MS(ESI) m/z 434 [M+H]+.
단계2: 이소프로필6-메틸-5-(1-(4-에틸피페라진)-1-에틸)-2-브로모인도리진-7-포메이트(Isopropyl 6-methyl-5-(1-(4-ethylpiperazin)-1-ethyl)-2-bromoindolizine-7-formate)의 제조: 두 단계의 산율은 99 %이다.
MS(ESI) m/z 436 [M+H]+.
단계3: 6-메틸-5-(1-(4-에틸피페라진)-1-에틸)-2-브로모인도리진-7-포름산(6-Methyl-5-(1-(4-ethylpiperazine)-1-ethyl)-2-bromoindolizine-7-formic acid)의 제조: MS(ESI) m/z 394 [M+H]+.
단계4: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(4-에틸피페라진)-1-에틸)-2-브로모인도리진-7-카복사미드의 제조: 두 단계의 산율은 60 %이다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.35(s, 1 H), 6.57(s, 1 H), 6.14(s, 1 H), 4.46(s, 2 H), 4.22-4.17(m, 1 H), 3.67-3.63(d, J=13.2 Hz, 1 H), 3.58-3.55 (m, 2H), 3.40-3.37(d, J=12.4Hz, 1H), 3.25-3.19(m, 4H), 2.45-2.38(m, 5H), 2.31(s, 3H), 2.25(s, 3H), 1.55-1.53(d, J=6.8Hz, 3H), 1.34-1.31(t, J=7.6Hz, 3H); MS(ESI) m/z 552 [M+H]+.
실시예100: 2-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드(2-bromo-N-((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-(piperazine)-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00183
단계1: 이소프로필2-브로모-5-(1-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)비닐)-6-메틸인도리진-7-포메이트(Isopropyl 2-bromo-5-(1-(tert-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)vinyl)-6-methylindolizine-7-formate)의 제조: 실시예30에서의 단계1과 동일하다. MS(ESI) m/z 506 [M+H]+.
단계2: 이소프로필2-브로모-5-(1-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)에틸)-6-메틸인도리진-7-포메이트(Isopropyl 2-bromo-5-(1-(tert-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)ethyl)-6-methylindolizine-7-formate)의 제조: 실시예30에서의 단계2와 동일하다. 두 단계의 산율은 33 %이다. MS(ESI) m/z 508 [M+H]+.
단계3: 2-브로모-5-(1-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)에틸)-6-메틸인도리진-7-포름산(2-bromo-5-(1-(4-(tert-butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)ethyl)-6-methylindolizine-7-formic acid): 실시예30에서의 단계3과 동일하다. MS(ESI) m/z 466 [M+H]+.
단계4: tert- 부틸4-(1-(2-브로모-7-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)아미노카르보닐)-6-메틸인도리진-5-일)에틸)피페라진-1-카르복레이트(tert-butyl4-(1-(2-Bromo-7 - (((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)aminocarbonyl)-6-Methylindolizin-5-yl)ethyl)piperazine-1-carboxylate): 실시예30에서의 단계4와 동일하다. 두 단계의 산율은 40 %이다. MS(ESI) m/z 600 [M+H]+.
단계5: 2-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드의 합성: 실시예60에서의 단계5와 동일하다. 산율은 53 %이다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.34 (s, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 4.64 (s, 2 H), 4.19-4.18 (m, 1 H), 3.22-3.17 (m, 4 H), 2.93-2.90 (m, 2 H), 2.55-2.45 (m, 2 H), 2.41 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 1.51 (d, 3 H, J=6.7 Hz); MS(ESI) m/z 500 [M+H]+.
실시예101: 5-(1-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-2-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드(5-(1-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl)-2-bromo-N-((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3-yl)methyl)-6-methylindolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00184
단계1: 5-(1-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-2-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드의 제조: 50 mL의 건조한 1구 플라스크에, 화합물 2-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(피페라진-1-일)에틸)인도리진-7카복사미드(38 mg,0.076 mmol)를 3.0 mL의 디클로로메탄에 용해시키고, 화합물 아세틸클로라이드(140 mg,1.8 mmol), 트리에틸아민(180 mg, 1.8 mmol)을 넣으며, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 직접 제조에 의해 분리 정제하고, 감압 증류하여 용매를 제거하며, 동결 건조시켜 백색 고체 화합물(32 mg, 산율은 78 %임)을 얻었다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz):8.37 (br, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 4.54-4.52 (m, 2 H),4.02-3.97 (m, 1 H), 3.82-3.79 (m, 1 H), 3.47-3.36 (m, 3 H), 2.93-2.84 (m, 4 H), 2.56 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H),2.06 (s, 3 H), 1.49 (d, J=6.7 Hz, 3 H); MS(ESI) m/z 542 [M+H]+.
실시예102: 2-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(4-(2-히드록시아세틸)피페라진-1-일)에틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드(2-bromo-N-((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-5-(1-(4-(2-hydroxyacetyl)) Piperazin-1-yl)ethyl)-6-methylindolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00185
단계1: 이소프로필2-브로모-5-(1-(4-(2-히드록시아세틸)피페라진-1-일)에틸)-6-메틸인도리진-7-포메이트(Isopropyl 2-bromo-5-(1-(4-(2-hydroxyacetyl)piperazin-1-yl)ethyl)-6-methylindolizine-7-formate)의 제조: 실시예102에서의 단계1과 동일하고, 산율은 48 %이다. MS(ESI) m/z 466 [M+H]+.
단계2: 2-브로모-5-(1-(4-(2-히드록시아세틸)피페라진-1-일)에틸)-6-메틸인도리진-7-포름산(2-bromo-5-(1-(4-(2-hydroxyacetyl)piperazin-1-yl)ethyl)-6-methylindolizine-7-formic acid)의 제조: 실시예31에서의 단계4와 동일하다. MS(ESI) m/z 424 [M+H]+.
단계3: 2-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(4-(2-히드록시아세틸)피페라진-1-일)에틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드의 제조: 실시예31에서의 단계5와 동일하고, 산율은 5 %이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.41(s, 1H),7.31(s, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.10(s, 1H),4.75 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 4.20(s, 1H), 3.58-3.71(m, 3H), 3.19-3.24(m, 2H),2.36 (s, 3H), 2.28-2.20 (m, 8H), 2.11 (s, 3H), 1.37-1.32 (m, 3H); MS(ESI) m/z 560 [M+H]+.
실시예103: 2-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드(2-bromo-N-((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-(4-(methylsulfonyl) piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예102와 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00186
단계1: 이소프로필2-브로모-6-메틸-5-(1-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 2-bromo-6-methyl-5-(1-(4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-formate)의 합성: 산율은 91 %이다. MS(ESI) m/z 488 [M+H]+.
단계2: 2-브로모-6-메틸-5-(1-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-포름산(2-bromo-6-methyl-5-(1-(4-(methylsulfonyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxylic acid)의 합성: 산율은 87 %이다. MS(ESI) m/z 444 [M+H]+.
단계3: 2-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(4-(메틸술포닐)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드의 합성: 산율은 29 %이다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): 8.28 (s, 1 H), 8.24-8.21 (m, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 5.88 (s, 1 H), 4.27-4.26 (m, 2 H), 4.11-4.10 (m, 1 H), 3.12-3.11 (m, 4 H), 2.89 (s, 3 H), 2.89-2.88 (m, 2 H), 2.24-2.21 (m, 5 H).2.21-2.20 (m, 3 H), 2.12 (s, 3 H), 1.44-1.42 (m, 3 H);MS(ESI) m/z 580 [M+H]+.
실시예104: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(4-에틸술포닐피페라진)-1-에틸)-2브로모인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-(4-ethylsulfonylpiperazine)-1-ethyl)-2-bromoindolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예102와 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00187
단계1: 이소프로필6-메틸-5-(1-(4-에틸술포닐피페라진)-1-에틸)-2브로모인도리진-7-포메이트(Isopropyl 6-methyl-5-(1-(4-ethylsulfonylpiperazine)-1-ethyl)-2-bromoindolizine-7-formate)의 제조: 산율은 88 %이다. MS(ESI) m/z 500 [M+H]+.
단계2: 6-메틸-5-(1-(4-에틸술포닐피페라진)-1-에틸)-2브로모인도리진-7-포름산(6-Methyl-5-(1-(4-ethylsulfonylpiperazine)-1-ethyl)-2bromoindolizine-7-carboxylic acid)의 제조: 산율은 76 %이다. MS(ESI) m/z 458 [M+H]+.
단계3: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(4-에틸술포닐피페라진)-1-에틸)-2브로모인도리진-7-카복사미드의 제조: 산율은 88 %이다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.97(s, 1H), 7.39(s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.23(s,1H), 4.46(s,1H), 3.10-3.03(m,1H), 2.99(s,1H), 2.40(s,3H), 2.32 (m, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.38-1.34(m, 7H), 1.33-1.29(m, 3H); MS(ESI) m/z 592 [M+H]+.
실시예105: 2-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드(2-bromo-N-((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-(4-(3,3,3-trifluoropropyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00188
단계1: 에틸2-브로모-6-메틸-5-(1-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-포메이트(Ethyl 2-bromo-6-methyl-5-(1-(4-(3,3,3-trifluoropropyl)piperazin-1-yl)ethyl) indolizine-7-formate)의 제조: 100 mL의 건조한 1구 플라스크에, 이소프로필2-브로모-6-메틸-5-(1-(피페라진-1-에틸)에틸)인도리진-7-카르복실레이트히드로클로라이드(170 mg, 0.38 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시키고, 1,1,1-트리플루오로-3-요오도프로판(1,1,1-trifluoro-3-iodopropane)(170 mg, 0.76 mmol), 탄산칼륨(157 mg,1.14 mmol)을 넣으며, 혼합물을 100 ℃의 온도 하에서 마이크로파에 의해 2시간 동안 교반하고, 물을 넣으며, 에틸아세테이트(50 × 3 mL)로 추출하고, 유기상을 합병하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과한 후 감압 증류하여 용매를 제거하며, 정제하여 황색 오일상 물질(120 mg, 63 %임)을 얻고, MS(ESI) m/z 504 [M+H]+.
단계2: 2-브로모-6-메틸-5-(1-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-포름산(2-bromo-6-methyl-5-(1-(4-(3,3,3-trifluoropropyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-formic acid)의 제조: 실시예102에서의 단계2와 동일하다. MS(ESI) m/z 462 [M+H]+.
단계3: 2-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(4-(3,3,3-트리플루오로프로필)피페라진-1-일)에틸) 인도리진-7-카복사미드의 제조: 실시예102에서의 단계3과 동일하다. 산율은 56 %이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 11.47(s, 1 H),8.24-8.20(m, 2 H), 7.29 (s, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 5.88 (s, 1 H), 4.27-4.26 (m, 2 H), 4.15-4.13(m, 1 H), 3.59(m, 3 H), 3.48-3.42(m, 2 H), 3.33-2.81 (m, 4 H), 2.26 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.25 (s, 6 H), 2.12 (s, 3 H), 1.45-1.44(m, 3 H); MS(ESI) m/z 596 [M+H]+.
실시예106: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-5-(1-(4-(dimethylamino)piperidine- 1-yl)ethyl)-6-methyl-2-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예31과 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00189
단계1: 이소프로필5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)비닐)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 5-(1-(4-(dimethylamino)piperidine-1-yl)vinyl)-6-methyl-2-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)indolizine-7-formate)의 합성: MS(ESI) m/z 450 [M+H]+.
단계2: 이소프로필5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 5-(1-(4-(dimethylamino)piperidine-1-yl)ethyl)-6-methyl-2-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)indolizine-7-formate)의 합성: 두 단계의 산율은 51 %이다. MS(ESI) m/z 452 [M+H]+.
단계3: 5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)인도리진-7-포름산의 합성: MS(ESI) m/z 410.5 [M+H]+.
단계4: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)인도리진-7-카복사미드의 합성: 두 단계의 산율은 20 %이다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz):11.54 (s, 1 H), 9.45-9.44 (m, 1 H), 8.68-8.67 (m, 1 H), 8.23 (s, 1 H), 7.43-7.32 (m, 2 H), 6.78-6.75 (m, 1 H), 6.43 (s, 1 H), 5.88 (s, 1 H), 4.28-4.26 (m, 2 H), 4.18 (m, 3 H), 3.43-3.42 (m, 1 H), 2.78-2.73 (m, 8 H), 2.38-2.36 (m, 3 H), 2.26-2.21 (m, 5 H). 2.16-2.14 (m, 6 H), 1.96-1.94 (m, 2 H), 1.75-1.73 (m, 2 H);MS(ESI) m/z 544 [M+H]+.
실시예107: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-2-일)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-5-(1-(4-(dimethylamino)piperidine-1-yl)ethyl)-6-methyl-2-(1-methyl-1H-pyrazol-2-yl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예50과 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00190
단계1: 이소프로필5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)비닐)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-2-일)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 5-(1-(4-(Dimethylamino)piperidin-1-yl)vinyl)-6-methyl-2-(1-methyl-1H-pyrazol-2-yl)indolizine-7-formate)의 합성: MS(ESI) m/z 450 [M+H]+.
단계2: 이소프로필5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-2-일)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 5-(1-(4-(Dimethylamino)piperidin-1-yl)ethyl)-6-methyl-2-(1-methyl-1H-pyrazol-2-yl)indolizine-7-formate)의 합성: 두 단계의 산율은 45 %이다. MS(ESI) m/z 452 [M+H]+.
단계3: 5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-2-일)인도리진-7-포름산(5-(1-(4-(Dimethylamino)piperidin-1-yl)ethyl)-6-methyl-2-(1-methyl-1H-pyrazol-2-yl)indolizine-7-formic acid)의 합성: MS(ESI) m/z 410 [M+H]+.
단계4: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-2-일)인도리진-7-카복사미드의 합성: 두 단계의 산율은 55 %이다. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz):8.96 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.47 (s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.69-3.67 (m, 1H), 2.96 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.28-2.26 (m, 5H). 1.98-1.95 (m, 2H), 1.69-1.67 (m, 2H); MS(ESI) m/z 544 [M+H]+.
실시예108: 5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-N - ((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸) - 6-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)인도리진-7-카복사미드(5-(1-(4-(Dimethylamino)piperidin-1-yl)ethyl)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-di) Hydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예31에서의 단계5와 동일하고, 여기서 수요되는 3-(아미노메틸)-4-메톡시-6-메틸피리딘-2(1H)-온(3-(Aminomethyl)-4-methoxy-6-methylpyridine-2(1H)-one)의 합성 문헌(WO2015023915)을 참조하였다.
Figure 112019035774336-pct00191
단계1: 5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)인도리진-7-카복사미드의 합성: 산율은 55 %이다. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz):8.96 (s, 1H), 7.61-7.60 (m, 1H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.33 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 3.69-3.67 (m, 1H), 3.23-3.02 (m, 2H), 2.91 (s, 6H), 2.78-2.77 (m, 2H), 2.36 (s, 6H), 2.26-2.23 (m, 2H). 1.96-1.93 (m, 2H), 1.65-1.63 (m, 3H); MS(ESI) m/z 560 [M+H]+.
실시예109: 실시예N -((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드(N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-2-(1-methyl-1H -imidazol-2-yl)-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예83과 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00192
단계1: 이소프로필5-(1-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)비닐)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)인도리진-7-포메이트(Isopropyl5-(1-(4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)vinyl)-6-methyl-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)indolizine-7-formate)의 합성: MS(ESI) m/z 508 [M+H]+.
단계2: 이소프로필5-(1-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)에틸)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 5-(1-(4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)ethyl)-6-methyl-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)indolizine-7-formate)의 합성: 두 단계의 산율은 45 %이다. MS(ESI) m/z 510 [M+H]+.
단계3: 이소프로필6-메틸-2-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)-5-(1-(피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 6-Methyl-2-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-5-(1-(piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-formate)의 합성: 산율은 87 %이다. MS(ESI) m/z 410 [M+H]+.
단계4: 이소프로필6-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 6-Methyl-2-(1-methyl-1H-imidazole-5-yl)-5-(1-(piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-formate)의 합성: 산율은 63 %이다. MS(ESI) m/z 492 [M+H]+.
단계5: 6-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-포름산(6-Methyl-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)B indolizine-7-formic acid)의 합성: MS(ESI) m/z 450 [M+H]+.
단계6: N -((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드의 합성: 두 단계의 산율은 4 %이다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz):8.82 (s, 1H), 7.72-7.57 (m, 4H), 7.16 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.05 (s, 3H), 3.24-3.12 (m, 6H), 2.98-2.95 (m, 1H), 2.54-2.52 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.40 (s, 2H), 1.78 (d, J=6.9Hz,3H); MS(ESI) m/z 600 [M+H]+.
실시예110: N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드(N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-2-(1-methyl-1H -imidazol-2-yl)-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예31에서의 단계5와 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00193
단계1: N -((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드의 합성: 산율은 4 %이다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz):8.86 (s, 1 H), 7.71-7.54 (s, 4 H), 7.12 (s, 1 H), 6.44 (s, 1 H), 4.52 (s, 2 H), 4.05 (s, 3 H), 3.86-3.84 (m, 1 H), 3.78-3.71 (m, 2 H), 3.24-3.12 (m, 6 H), 2.98-2.95 (m, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 2.34 (s, 3 H), 1.78 (d, J=6.9 Hz, 3 H); MS(ESI) m/z 584 [M+H]+.
실시예111: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-5-(1-(4-(dimethylamino)piperidine- 1-yl)ethyl)-6-methyl-2-(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예50과 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00194
단계1: 에틸5-메틸-2-(1H-이미다졸-2-일)-6-메틸인도리진-7-포메이트(Ethyl 5-methyl-2-(1H-imidazol-2-yl)-6-methylindolizine-7-formate)의 합성: 산율은 89 %이다. MS(ESI) m/z 312 [M+H]+.
단계2: 이소프로필5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)비닐)-2-(1H-이미다졸-2-일)-6-메틸인도리진-7-포메이트((Isopropyl 5-(1-(4-(Dimethylamino)piperidin-1-yl)vinyl)-2-(1H-imidazol-2-yl)-6-methylindolizine-7-formate)의 합성: MS(ESI) m/z 395 [M+H]+.
단계3: 이소프로필5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-2-(1H-이미다졸-2-일)-6-메틸인도리진-7-포메이트((Isopropyl 5-(1-(4-(Dimethylamino)piperidin-1-yl)ethyl)-2-(1H-imidazol-2-yl)-6-methylindolizine-7-formate)의 합성: 두 단계의 산율은 55 %이다. MS(ESI) m/z 397 [M+H]+.
단계4: 5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-2-(1H-이미다졸-2-일)-6-메틸인도리진-7-포름산(5-(1-(4-(Dimethylamino)piperidin-1-yl)ethyl)-2-(1H-imidazol-2-yl)-6-methylindolizine-7-formic acid)의 합성: MS(ESI) m/z 355 [M+H]+.
단계5: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-2-일)인도리진-7-카복사미드의 합성: 두 단계의 산율은 13 %이다. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz):9.13 (s, 1 H), 7.55-7.47 (m, 4 H), 7.04 (s, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 4.46 (s, 2 H), 4.26-4.25 (m, 1 H), 3.88-3.85 (m, 1 H), 3.71 (s, 4 H), 3.23-3.21 (m, 2 H), 2.91-2.81 (m, 2 H), 2.38 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H). 2.19 (s, 3 H), 1.61-1.59 (m, 3 H); MS(ESI) m/z 489.3 [M+H]+.
실시예112: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리노에틸)-2-(1H-피라졸-5-일)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-morpholinoethyl)- 2-(1H-pyrazol-5-yl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예31과 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00195
단계1: 에틸5-아세틸-6-메틸-2-(1H-피라졸-5-일)인도리진-7-포메이트(Ethyl 5-acetyl-6-methyl-2-(1H-pyrazol-5-yl)indolizine-7-formate)의 합성: 산율은 31 %이다. MS(ESI) m/z 312.1 [M+H]+.
단계2: 이소프로필6-메틸-5-(1-모르폴리노비닐)-2-(1H-피라졸-5-일)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 6-Methyl-5-(1-morpholinovinyl)-2-(1H-pyrazol-5-yl)indolizine-7-formate)의 합성: MS(ESI) m/z 395 [M+H]+.
단계3: 이소프로필6-메틸-5-(1-모르폴리노에틸)-2-(1H-피라졸-5-일)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 6-Methyl-5-(1-morpholinoethyl)-2-(1H-pyrazol-5-yl)indolizine-7-formate)의 합성: 두 단계의 산율은 53 %이다. MS(ESI) m/z 397 [M+H]+.
단계4: 6-메틸-5-(1-모르폴리노에틸)-2-(1H-피라졸-5-일)인도리진-7-포름산(6-methyl-5-(1-morpholinoethyl)-2-(1H-pyrazol-5-yl)indolizine-7-formic acid)의 합성: MS(ESI) m/z 355 [M+H]+.
단계5: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리노에틸)-2-(1H-피라졸-5-일)인도리진-7-카복사미드의 합성: 산율은 14 %이다. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz):7.90 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 4.50 (s, 2 H), 3.89-3.88 (m, 4 H), 3.21-3.19 (m, 2 H), 2.43-2.42 (m, 6 H), 2.30-2.26 (m, 5 H), 1.94-1.92 (m, 3 H); MS(ESI) m/z 489 [M+H]+.
실시예113: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴린에틸)-2-(1-에틸-1H-피라졸)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-morpholineethyl)-2-(1-ethyl-1H-pyrazole)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예31과 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00196
단계1: 에틸5-아세틸-6-메틸-2-(1-에틸-1H-피라졸)인도리진-7-포메이트(Ethyl 5-acetyl-6-methyl-2-(1-ethyl-1H-pyrazole)indolizine-7-formate)의 제조: 산율은 43 %이다. MS(ESI) m/z 340 [M+H]+.
단계2: 이소프로필6-메틸-5-(1-모르폴린비닐)-2-(1-에틸-1H-피라졸)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 6-methyl-5-(1-morpholinevinyl)-2-(1-ethyl-1H-pyrazole)indolizine-7-formate)의 제조: MS(ESI) m/z 423 [M+H]+.
단계3: 이소프로필6-메틸-5-(1-모르폴린에틸)-2-(1-에틸-1H-피라졸)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 6-methyl-5-(1-morpholineethyl)-2-(1-ethyl-1H-pyrazole)indolizine-7-formate)의 제조: 두 단계의 산율은 40 %이다. MS(ESI) m/z 425 [M+H]+.
단계4: 6-메틸-5-(1-모르폴린에틸)-2-(1-에틸-1H-피라졸)인도리진-7-포름산(6-methyl-5-(1-morpholineethyl)-2-(1-ethyl-1H-pyrazole)indolizine-7-formic acid)의 제조: MS(ESI) m/z 383 [M+H]+.
단계5: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴린에틸)-2-(1-에틸-1H-피라졸)인도리진-7-카복사미드의 제조: 두 단계의 산율은 42 %이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )δ ppm 11.52(s, 1H), 8.56(s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.72(s, 1H), 6.43(s, 1H), 5.88(s,1H), 4.27-4.32 (m, 9H), 3.60 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.21(s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.49 (s, 2H), 1.38 (t, J=6.8Hz, 3H), 1.24(s, 2H); MS(ESI) m/z 539 [M+H]+.
실시예114: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리노에틸)-2-(4,5,6,7-테트라히드로[2,3-c]피리딘-2-일)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-morpholinoethyl)- 2-(4,5,6,7-tetrahydro[2,3-c]pyridin-2-yl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 앞 네 단계는 실시예31에서의 앞 네 단계와 유사하다.
Figure 112019035774336-pct00197
단계1: 에틸5-아세틸-6-메틸-2-(4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-2-일)인도리진-7-포메이트(Ethyl 5-acetyl-6-methyl-2-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)indolizine-7-formate)의 합성: 산율은 53 %이다. MS(ESI) m/z 383 [M+H]+.
단계2: 에틸 이소프로필-6-메틸-5-(1-모르폴리노비닐)-2-(4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-2-일)인도리진-7-포메이트(Ethyl Isopropyl-6-methyl-5-(1-morpholinovinyl)-2-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)indolizine-7-formate)의 합성: MS(ESI) m/z 466 [M+H]+.
단계3: 에틸 이소프로필-6-메틸-5-(1-모르폴리노에틸)-2-(4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-2-일)인도리진-7-포메이트(Ethyl Isopropyl-6-methyl-5-(1-morpholinoethyl)-2-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)indolizine-7-formate)의 합성: 두 단계의 산율은 68 %이다. MS(ESI) m/z 468 [M+H]+.
단계4: 6-메틸-5-(1-모르폴리노에틸)-2-(4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-2-일)인도리진-7-포름산(6-Methyl-5-(1-morpholinoethyl)-2-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)indolizine-7-formic acid)의 합성: 산율은 63 %이다. MS(ESI) m/z 426 [M+H]+.
단계5: 2-(6-(tert-부톡시카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-2-일)-6-메틸-5-(1-모르폴리노에틸)인도리진-7-포름산(2-(6-(tert-Butoxycarbonyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridin-2-yl)-6-methyl-5-(1-morpholinoethyl)indolizine-7-formic acid)의 합성: 건조한 25 mL의 삼구 플라스크에 조품 6-메틸-5-(1-모르폴리노에틸)-2-(4,5,6,7-테트라히드로티에노[2,3-c]피리딘-2-일)인도리진-7-포름산(120 mg, 0.28 mmol), 디-tert-부틸디카보네이트 (123 mg, 0.56 mmol), 수산화나트륨(22 mg, 0.56 mmol)을 순차적으로 넣어 1,4-디옥산/물(1:1)(3 mL)에 용해시킨다. 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 완료 후, 반응액에 1 N의 희염산을 넣어 PH=7로 조절하고, 에틸아세테이트로 추출하여 산물(130 mg, 황색 고체)을 얻으며 산율은 88 %이다. MS(ESI) m/z 526 [M+H]+.
단계6: Tert-부틸 Tert-부틸2-(7-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-6-메틸-5-(1-모르폴리노에틸)인돌-2-일)-4,5-디히드로-티에노[2,3-c]피리딘-6(7H)-포메이트(tert-Butyl tert-Butyl 2-(7-((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)carbamoyl)-6-methyl-5 -(1-morpholinoethyl)indol-2-yl)-4,5-dihydro-thieno[2,3-c]pyridine-6(7H)-formate)의 합성: 실시예31에서의 단계5와 동일하다. 산율은 24 %이다. MS(ESI) m/z 660 [M+H]+.
단계7: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리노에틸)-2-(4,5,6,7-테트라히드로[2,3-c]피리딘-2-일)인도리진-7-카복사미드의 합성: 실시예44에서의 단계6과 동일하다. 산율은 74 %이다.
1H-NMR (MeOD, 400 MHz):8.74 (s, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 4.45-4.42 (m, 4 H), 4.10-4.08 (m, 1 H), 3.67 (s, 4 H), 3.54-3.51 (m, 2 H), 3.03-3.00 (m, 2 H), 2.69-2.67 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 1.51-1.49 (m, 3 H). MS(ESI) m/z 560 [M+H]+.
실시예115: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리노에틸)-2-(4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-morpholinoethyl)- 2-(4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예53과 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00198
단계1: tert-부틸2-(5-아세틸-7-(에톡시카르보닐)-6-메틸인도리진-2-일)-6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-포메이트(Tert-butyl 2-(5-Acetyl-7-(ethoxycarbonyl)-6-methylindolizine-2-yl)-6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine-5(4H)-formate)의 합성: 산율은 29 %이다. MS(ESI) m/z 483 [M+H]+.
단계2: tert-부틸 2-(7-(이소프로폭시카르보닐)-6-메틸-5-(1-모르폴리노에틸)인도리진-2-일)-6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-5(4H)-포메이트(tert-butyl 2-(7-(isopropoxycarbonyl)-6-methyl-5-(1-morpholinoethyl)indolizine-2-yl)-6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]indolizine-5(4H)-formate)의 합성: 두 단계의 산율은 72 %이다. MS(ESI) m/z 568 [M+H]+.
단계3: 2-(5-(tert-부톡시카르보닐)-4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)-6-메틸-5-(1-모르폴리노에틸)인도리진-7-포름산(2-(5-(tert-Butoxycarbonyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl)-6-methyl-5-(1-morpholinoethyl)indolizine-7-formic acid)의 합성: 산율은 72 %이다. MS(ESI) m/z 526 [M+H]+.
단계4: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리노에틸)-2-(4,5,6,7-테트라히드로티에노[3,2-c]피리딘-2-일)인도리진-7-카복사미드의 합성: 두 단계의 산율은 6 %이다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz):7.36 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.85 (s, 1H), 3.71 (s, 4H), 3.58-3.55 (m, 2H), 3.23-3.21 (m, 2H), 3.17-3.15 (m, 2H), 2.77 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.58 (d, J=6.9Hz,3H); MS(ESI) m/z 560 [M+H]+.
실시예116: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-(3-(디메틸아미노)페닐)-6-메틸-5-(1-모르폴린에틸)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1-(3-(dimethylamine)phenyl)-6-A 5-(1-morpholineethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예31과 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00199
단계1: 에틸5-아세틸-1-(3-(디메틸아미노)페닐)-6-메틸인도리진-7-포메이트(Ethyl 5-acetyl-1-(3-(dimethylamine)phenyl)-6-methylindolizine-7-formate)의 제조: 산율은 25 %이다. MS(ESI) m/z 365 [M+H]+.
단계2: 이소프로필1-(3-(디메틸아미노)페닐)-6-메틸-5-(1-모르폴린비닐)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 1-(3-(Dimethylamino)phenyl)-6-methyl-5-(1-morphinolate vinyl)indolizine-7-formate)의 제조: MS(ESI) m/z 448 [M+H]+.
단계3: 이소프로필1-(3-(디메틸아미노)페닐)-6-메틸-5-(1-모르폴린에틸)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 1-(3-(Dimethylamino)phenyl)-6-methyl-5-(1-morphinolateethyl)indolizine-7-formate)의 제조: 두 단계의 산율은 42 %이다. MS(ESI) m/z 450 [M+H]+.
단계4: 1-(3-(디메틸아미노)페닐)-6-메틸-5-(1-모르폴린에틸)인도리진-7-포름산(1-(3-(Dimethylamine)phenyl)-6-methyl-5-(1-morpholineethyl)indolizine-7-carboxylic acid)의 제조: MS(ESI) m/z 408 [M+H]+.
단계5: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-(3-(디메틸아미노)페닐)-6-메틸-5-(1-모르폴린에틸)인도리진-7-카복사미드의 제조: 산율은 27 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.47(s, 1H), 8.41(s, 1H), 8.24-8.26 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.19-7.23(m, 1H), 6.97-6.98(d,J = 2.8 Hz, 1H),6.61(m, 2H), 5.85(s,1H),4.25-4.26 (m, 2H), 4.05-4.07 (m, 1H), 3.58 (m, 4H), 2.88 (s, 6H),2.63-2.66(m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.11-2.17 (m, 5H), 2.11(s, 3H), 1.43-1.44(m, 3H); MS(ESI) m/z 542 [M+H]+.
실시예117: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴린에틸)-1-(3-모르폴린페닐)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-morpholineethyl)-1- (3-morpholinephenyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예31과 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00200
단계1: 에틸5-아세틸-6-메틸-1-(3-모르폴린페닐)인도리진-7-포메이트(Ethyl 5-acetyl-6-methyl-1-(3-morphinorphenyl)indolizine-7-formate)의 제조: 산율은 21 %이다. MS(ESI) m/z 406 [M+H]+.
단계2: 이소프로필6-메틸-1-(3-모르폴린페닐)-5-(1-모르폴린비닐)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 6-Methyl-1-(3-morphinorylphenyl)-5-(1-morphinylvinyl)indolizine-7-formate)의 제조: MS(ESI) m/z 490 [M+H]+.
단계3: 이소프로필6-메틸-1-(3-모르폴린페닐)-5-(1-모르폴린에틸)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 6-Methyl-1-(3-morphinorylphenyl)-5-(1-morphinylethyl)indolizine-7-formate)의 제조: MS(ESI) m/z 492 [M+H]+.
단계4: 6-메틸-1-(3-모르폴린페닐)-5-(1-모르폴린에틸)인도리진-7-포름산(6-Methyl-1-(3-morphinolinylphenyl)-5-(1-morpholineethyl)indolizine-7-formic acid)의 제조: 두 단계의 산율은 46 %이다. MS(ESI) m/z 450 [M+H]+.
단계6: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴린에틸)-1-(3-모르폴린페닐)인도리진-7-카복사미드의 제조: 산율은 40 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.44(s, 1 H), 8.42-8.41(s, 1 H), 8.29 (s, 1 H),7.54(s,1 H),7.29-7.25(m,1 H), 7.07(s,1 H), 7.03-6.99 (m, 2 H),6.82-6.80(d, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.86(s,1 H),4.27-4.26 (m, 2 H), 4.08-4.04 (m,1 H),3.73-3.70(m,4 H),3.58-3.49(m,4 H),3.19-3.13 (m,4 H), 2.68-2.63(m, 2 H), 2.29 (s,3 H), 2.18-2.14(m,5 H),2.11(s,3 H),1.45-1.44(m,3 H); MS(ESI) m/z 584 [M+H]+.
실시예118: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-(4-(디메틸아미노)페닐)-6-메틸-5-(1-모르폴린에틸)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1-(4-(dimethylamine)phenyl)-6-A 5-(1-morpholineethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예31과 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00201
단계1: 에틸5-아세틸-1-(4-(디메틸아미노)페닐)-6-메틸인도리진-7-포메이트(Ethyl 5-acetyl-1-(4-(dimethylamine)phenyl)-6-methylindolizine-7-formate)의 제조: 산율은 5 %이다. MS(ESI) m/z 365 [M+H]+.
단계2: 이소프로필1-(4-(디메틸아미노)페닐)-6-메틸-5-(1-모르폴린비닐)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 1-(4-(Dimethylamino)phenyl)-6-methyl-5-(1-morphinolate vinyl)indolizine-7-formate)의 제조: MS(ESI) m/z 448 [M+H]+.
단계3: 이소프로필1-(4-(디메틸아미노)페닐)-6-메틸-5-(1-모르폴린에틸)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 1-(4-(Dimethylamino)phenyl)-6-methyl-5-(1-morphinolate ethyl)indolizine-7-formate)의 제조: 두 단계의 산율은 25 %이다. MS(ESI) m/z 450 [M+H]+.
단계4: 1-(4-(디메틸아미노)페닐)-6-메틸-5-(1-모르폴린에틸)인도리진-7-포름산의 제조: MS(ESI) m/z 408 [M+H]+.
단계5: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-(4-(디메틸아미노)페닐)-6-메틸-5-(1-모르폴린이소옥실)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1-(4-(dimethylamine)phenyl)-6-methyl-5-(1-morpholineisoxyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 산율은 38 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.45(s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.41-7.39(m, 2H), 6.87-6.84(m, 1H),6.10(s, 1H), 5.85(s,1H),4.66 (s, 2H), 4.10-4.08(m, 1H), 3.67 (m, 4H), 2.94 (s, 6H),2.69-2.68(m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.30-2.23 (m, 5H), 2.20(s, 3H), 1.52-1.50(m, 3H); MS(ESI) m/z 542 [M+H]+.
실시예119: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴린에틸)-1-(4-모르폴린페닐)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-morpholineethyl)-1-(4-morpholinephenyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예31과 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00202
단계1: 에틸5-아세틸-6-메틸-1-(4-모르폴린페닐)인도리진-7-포메이트(Ethyl 5-acetyl-6-methyl-1-(4-morphinorphenyl)indolizine-7-formate)의 제조: 산율은 19 %이다. MS(ESI) m/z 407 [M+H]+.
단계2: 이소프로필6-메틸-1-(4-모르폴린페닐)-5-(1-모르폴린비닐)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 6-Methyl-1-(4-morphinorylphenyl)-5-(1-morphinylvinyl)indolizine-7-formate)의 제조: MS(ESI) m/z 490 [M+H]+.
단계3: 이소프로필6-메틸-1-(4-모르폴린페닐)-5-(1-모르폴린에틸)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 6-Methyl-1-(4-morphinorylphenyl)-5-(1-morphinylethyl)indolizine-7-formate)의 제조: 두 단계의 산율은 46 %이다. MS(ESI) m/z 492 [M+H]+.
단계4: 6-메틸-1-(4-모르폴린페닐)-5-(1-모르폴린에틸)인도리진-7-포름산(6-methyl-1-(4-morphinolinylphenyl)-5-(1-morpholineethyl)indolizine-7-formic acid)의 제조: MS(ESI) m/z 450 [M+H]+.
단계5: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴린에틸)-1-(4-모르폴린페닐)인도리진-7-카복사미드의 제조: 두 단계의 산율은 14 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.50(s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.44-7.46(m, 2H), 7.01-7.04(m, 2H),6.87(d, J = 2.8 Hz, 1H),6.10(s, 1H), 4.45(s,2H),4.07-4.12 (m, 1H), 3.84-3.86 (m, 4H), 3.67 (m, 4H), 3.14-3.17 (m, 4H), 2.68-2.70(m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.27-2.31 (m, 5H), 2.23 (s, 3H), 1.50-1.52(m, 3H); MS(ESI) m/z 584 [M+H]+.
실시예120: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴린에틸)-1-(3-메톡시페닐)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-morpholineethyl)-1- (3-methoxyphenyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예31과 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00203
단계1: 에틸5-아세틸-6-메틸-2-(3-메톡시페닐)인도리진-7-포메이트(Ethyl 5-acetyl-6-methyl-2-(3-methoxyphenyl)indolizine-7-formate)의 제조: 산율은 14 %이다. MS(ESI) m/z 352 [M+H]+.
단계2: 이소프로필6-메틸-5-(1-모르폴린비닐)-1-(3-메톡시페닐)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 6-Methyl-5-(1-morpholinevinyl)-1-(3-methoxyphenyl)indolizine-7-formate)의 제조: MS(ESI) m/z 435 [M+H]+.
단계3: 이소프로필6-메틸-5-(1-모르폴린에틸)-1-(3-메톡시페닐)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 6-Methyl-5-(1-morpholineethyl)-1-(3-methoxyphenyl)indolizine-7-formate)의 제조: 두 단계의 산율은 79 %이다. MS(ESI) m/z 437 [M+H]+.
단계4: 6-메틸-5-(1-모르폴린에틸)-1-(3-메톡시페닐)인도리진-7-포름산(6-methyl-5-(1-morpholineethyl)-1-(3-methoxyphenyl)indolizine-7-formic acid)의 제조: MS(ESI) m/z 395 [M+H]+.
단계5: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴린에틸)-1-(3-메톡시페닐)인도리진-7-카복사미드의 제조: 두 단계의 산율은 9 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.16(s, 1 H), 8.41(s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.22-7.20 (m, 2 H), 7.06-7.04(m, 2 H), 7.00 (s, 1 H), 6.83(s, 1 H), 6.67-6.65 (m,1 H), 5.81 (s, 1 H), 4.44-4.42 (d,J=5.2 Hz, 2 H), 4.02-3.96 (m, 1 H), 3.74(s, 3 H), 3.62 (s, 4 H), 2.58 (s, 2 H), 2.31 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.21-2.18 (m,2 H), 2.04 (s,3 H), 1.43-1.41 (d,J=6.8 Hz, 3 H); MS(ESI) m/z 551 [M+H]+.
실시예121: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴린에틸)-1-(4-메톡시페닐)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-morpholineethyl)-1- (4-methoxyphenyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00204
단계1: 에틸5-아세틸-6-메틸-2-(4-메톡시페닐)인도리진-7-포메이트(Ethyl 5-acetyl-6-methyl-2-(4-methoxyphenyl)indolizine-7-formate)의 제조: 산율은 11 %이다. MS(ESI) m/z 352 [M+H]+.
단계2: 이소프로필6-메틸-5-(1-모르폴린비닐)-1-(4-메톡시페닐)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 6-Methyl-5-(1-morpholinevinyl)-1-(4-methoxyphenyl)indolizine-7-formate)의 제조: MS(ESI) m/z 435 [M+H]+.
단계3: 이소프로필6-메틸-5-(1-모르폴린에틸)-1-(4-메톡시페닐)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 6-Methyl-5-(1-morpholineethyl)-1-(4-methoxyphenyl)indolizine-7-formate)의 제조: 산율은 78 %이다. MS(ESI) m/z 437 [M+H]+.
단계4: 6-메틸-5-(1-모르폴린에틸)-1-(4-메톡시페닐)인도리진-7-포름산(6-methyl-5-(1-morpholineethyl)-1-(4-methoxyphenyl)indolizine-7-formic acid)의 제조: MS(ESI) m/z 395 [M+H]+.
단계5: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)- 6-메틸-5-(1-모르폴린에틸)-1-(4-메톡시페닐)인도리진-7-카복사미드의 제조: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.38 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.68-7.64 (m, 1 H), 7.55 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 1 H), 7.39-7.36 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.11-7.09 (m,1 H), 6.87-6.84 (d, J=8.8 Hz,2 H), 6.79-6.78 (m, 1 H), 4.44-4.42 (d,J=5.6 Hz, 2H), 4.03-4.01 (d, J=6.8 Hz, 1H), 3.72(s, 3H), 3.62 (s, 4H), 2.32 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.17-2.13 (t,J=7.6 Hz,2H), 1.97-1.92 (m,2H), 1.42-1.44 (d,J=6.4 Hz, 3H)。MS(ESI) m/z 551 [M+H]+.
실시예122: 2-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(피롤-1-일)에틸) 인도리진-7-카복사미드(2-bromo-N-((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-(pyrrole-1) -yl)ethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예30과 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00205
단계1: 이소프로필2-브로모-6-메틸-5-(1-(피롤-1-일)비닐)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 2-bromo-6-methyl-5-(1-(pyrrol-1-yl)vinyl)indolizine-7-formate)의 제조: MS(ESI) m/z 391 [M+H]+.
단계2: 이소프로필2-브로모-6-메틸-5-(1-(피롤-1-일)에틸)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 2-bromo-6-methyl-5-(1-(pyrrol-1-yl)ethyl)indolizine-7-formate)의 제조: 두 단계의 산율은 59 %이다. MS(ESI) m/z 393 [M+H]+.
단계3: 2-브로모-6-메틸-5-(1-(피롤-1-일)에틸)인도리진-7-포름산(2-bromo-6-methyl-5-(1-(pyrrol-1-yl)ethyl)indolizine-7-formic acid)의 제조: MS(ESI) m/z 351 [M+H]+.
단계4: 2-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(피롤-1-일)에틸) 인도리진-7-카복사미드의 제조: 두 단계의 산율은 4 %이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.47(s, 1 H), 7.28(s, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 6.51 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 4.57 (m, 2 H), 4.05-4.04(m, 1 H),2.69-2.67 (m, 2 H), 2.36 (s, 3 H), 2.29-2.19 (m, 5 H), 2.18 (s, 3 H),1.78-1.77(m, 4 H), 1.49-1.47(m, 3 H); MS(ESI) m/z 485 [M+H]+.
실시예123: 2-브로모-5-(1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드의 제조: 실시예30과 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00206
단계1: 이소프로필2-브로모-5-(1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)비닐)-6-메틸인도리진-7-포메이트(Isopropyl 2-bromo-5-(1-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)vinyl)-6-methylindolizine-7-formate)의 합성: MS(ESI) m/z 441 [M+H]+.
단계2: 이소프로필2-브로모-5-(1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸)-6-메틸인도리진-7-포메이트(Isopropyl 2-bromo-5-(1-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)ethyl)-6-methylindolizine-7-formate)의 합성: 두 단계의 산율은 7 %이다. MS(ESI) m/z 443 [M+H]+.
단계3: 2-브로모-5-(1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸)-6-메틸인도리진-7-포름산(2-bromo-5-(1-(4,4-difluoropiperidin-1-yl)ethyl)-6-methylindolizine-7-formic acid)의 합성: MS(ESI) m/z 401 [M+H]+.
단계4: 2-브로모-5-(1-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)에틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드의 합성: 두 단계의 산율은 51 %이다. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz):7.36 (s, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 4.39 (s, 1 H), 2.96-2.95 (m, 2 H), 2.55-2.53 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.03-2.02 (m, 4 H). 1.60-1.58 (m, 3 H); MS(ESI) m/z 535 [M+H]+.
실시예124: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-6-메틸-5-(1-모르폴리노에틸)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-2-(2-fluoro-5-methoxyphenyl)-6 -methyl-5-(1-morpholinoethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예31과 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00207
단계1: 에틸5-아세틸-2-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-6-메틸인도리진-7-포메이트(Ethyl 5-acetyl-2-(2-fluoro-5-methoxyphenyl)-6-methylindolizine-7-formate)의 합성: 산율은 66 %이다. MS(ESI) m/z 370 [M+H]+.
단계2: 이소프로필2-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-6-메틸-5-(1-모르폴리노비닐)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 2-(2-Fluoro-5-methoxyphenyl)-6-methyl-5-(1-morpholinovinyl)indolizine-7-formate)의 합성: MS(ESI) m/z 453 [M+H]+.
단계3: 이소프로필2-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-6-메틸-5-(1-모르폴리노에틸)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 2-(2-Fluoro-5-methoxyphenyl)-6-methyl-5-(1-morpholinoethyl)indolizine-7-formate)의 합성: 두 단계의 산율은 65 %이다. MS(ESI) m/z 455 [M+H]+.
단계4: 2-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-6-메틸-5-(1-모르폴리노에틸)인도리진-7-포름산(2-(2-Fluoro-5-methoxyphenyl)-6-methyl-5-(1-morpholinoethyl)indolizine-7-formic acid)의 합성: MS(ESI) m/z 413 [M+H]+.
단계5: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-2-(2-플루오로-5-메톡시페닐)-6-메틸-5-(1-모르폴리노에틸)인도리진-7-카복사미드의 합성: 두 단계의 산율은 32 %이다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 12.78 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.35 (s, 2H), 7.18-7.15 (m, 1H), 7.07-7.03 (m, 1H),6.74-6.72 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.54-4.52 (m, 2H), 4.07-4.02 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.69-3.68 (m, 4H), 2.65-2.64 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.50-1.48 (m, 3H);MS(ESI) m/z 547 [M+H]+.
실시예125: 메틸7-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-6-메틸-5-(1-모르폴리노에틸)인도리진-2-포메이트(methyl 7-(((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)carbamoyl)-6-methyl-5-(1-morpholine) Ethyl ethyl phthalazine-2-formate)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00208
단계1: 메틸7-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-6-메틸-5-(1-모르폴리노에틸)인도리진-2-포메이트의 합성: 25 mL의 CO 보호 하의 1구 플라스크에 2-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리노)인도리진-7-카복사미드(170 mg, 0.34mmol), Pd(dppf)Cl2(17mg), 트리에틸아민(69 mg, 0.68 mmol)과 30 ml의 메탄올을 순차적으로 넣고, 환류하여 하룻밤 교반하여 반응시키며, 반응 체계에 50 ml의 에틸아세테이트과 20 mL의 물을 넣었다. 유기상을 분리하고, 농축하여 조산물을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피(석유에테르: 에틸아세테이트 = 5:1)로 정제하여 황색 고체(13 mg, 수율은 8 %임)를 얻었다. 1H-NMR (DMSO, 400 MHz) :11.48(s, 1 H), 8.77(s,1 H),8.25(s, 1 H), 7.48-7.47(m, 1 H), 6.85(m, 1 H), 5.85(s,1 H), 4.39-4.37(m, 3 H), 3.85(s, 3 H), 3.60(m, 5 H), 2.28(s, 3 H), 2.21(s, 5 H),2.19(s, 5 H), 1.55-1.54(m, 3 H).MS(ESI) m/z 481 [M+H]+.
실시예126: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-2-(모르폴린-4-카르보닐)-5-(1-모르폴리노에틸)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-2-(morpholin-4-carbonyl)-5 -(1-morpholinoethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00209
단계1: 7-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-6-메틸-5-(1-모르폴리노에틸)인도리진-2-포름산(7-(((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)carbamoyl)-6-methyl-5-(1-morpholine) Alkenyl)indolizine-2-formic acid)의 제조: 50 mL의 1구 플라스크에 메틸7-(((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-6-메틸-5-(1-모르폴리노에틸)인도리진-2-포메이트(50 mg(crude), 0.104mmol)와 수산화리튬(17.5 mg, 0.417mmol) 및 20 ml의 THF/15 mL의 물을 넣고, 환류하여 하룻밤 교반하여 반응시키며, 2 N의 염산으로 PH값을 6 ~ 7로 조절하고, 반응 체계에 100 m의 에틸아세테이트를 넣었다. 유기상을 분리하고, 농축하여 조산물(50 mg)을 얻으며 직접 다음 단계 반응에 사용하였다.
단계2: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-2-(모르폴린-4-카르보닐)-5-(1-모르폴리노에틸)인도리진-7-카복사미드의 합성: 산율은 21 %이다. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) : 8.47(s,1 H),7.54(s, 1 H), 6.78(s, 1 H), 6.16(s,1 H), 4.47(s, 3 H), 3.79-3.72 (m, 13 H), 3.28(m, 2 H), 2.39(s, 6 H), 2.26(s, 3 H),1.74(s, 3 H); MS(ESI) m/z 536 [M+H]+.
실시예127: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(4-디메틸아미노피페리딘에틸)-1-페닐인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(4-dimethylaminopiperidinylethyl))-1-phenylindolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예31과 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00210
단계1: 이소프로필6-메틸-5-(4-디메틸아미노피페리딘비닐)-1-페닐인도리진-7-포메이트(Isopropyl 6-Methyl-5-(4-dimethylamidopiperidinevinyl)-1-phenylindolizine-7-formate)의 제조: MS(ESI) m/z 446 [M+H]+.
단계2: 이소프로필6-메틸-5-(4-디메틸아미노피페리딘비닐)-1-페닐인도리진-7-포메이트(Isopropyl 6-Methyl-5-(4-dimethylamidopiperidineethyl)-1-phenylindolizine-7-formate)의 제조: 두 단계의 산율은 91 %이다. MS(ESI) m/z 320 [M+H-C7H16N2]+.
단계3: 6-메틸-5-(4-디메틸아미노피페리딘비닐)-1-페닐인도리진-7-포름산(6-methyl-5-(4-dimethylamidopiperidinevinyl)-1-phenylindolizine-7-formic acid)의 제조: MS(ESI) m/z 406 [M+H]+.
단계4: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(4-디메틸아미노피페리딘에틸)-1-페닐인도리진-7-카복사미드의 제조: 두 단계의 산율은 27 %이다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.73(s, 1 H), 7.547(d, J=7.2 Hz, 2 H), 7.41 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 7.236(t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.02(s, 1 H), 6.18(s,1 H), 4.47(s, 2 H), 3.83(s, 1 H), 3.60 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 2.92(s, 2 H), 2.88 (s, 6 H), 2.38-2.36 (m, 6 H), 2.30 (s, 2 H), 2.26 (s, 3 H), 2.21-2.16(m, 2 H), 2.04-2.00(m, 2 H), 1.73(d, J=6.0 Hz, 3 H ); MS(ESI) m/z 562 [M+H]+.
실시예128: N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(4-디메틸아미노피페리딘에틸)-1-페닐인도리진-7-카복사미드(N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(4-dimethylaminophene Pyridylethyl)-1-phenylindolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예108과 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00211
단계1: N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(4-디메틸아미노피페리딘비닐)-1-페닐인도리진-7-카복사미드의 제조: 산율은 31 %이다. 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm 11.44(s, 1 H), 8.37(s, 1 H), 8.10(s, 1 H), 7.60-7.56(m, 3 H), 7.42 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 7.24-7.21(m, 1 H), 7.00(s, 1 H), 6.11(s,1 H), 4.42(d, J=4 Hz, 2 H), 4.11-4.06(m, 1 H), 3.80(s, 3 H), 3.03 (d, J=6.8 Hz, 2 H), 2.86(t, J=10 Hz, 2 H), 2.66 (s, 6 H), 2.60-2.57 (m, 1 H), 2.38 (s, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 2.18(s, 4 H), 1.47(d, J=3.4 Hz, 3 H ); MS(ESI) m/z 556 [M+H]+.
실시예129: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-6-메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-5-(1-(4-(dimethylamine)piperidine-1 -yl)ethyl)-6-methyl-1-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)indolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00212
단계1: 이소프로필5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)비닐)-6-메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 5-(1-(4-(Dimethylamine)piperidin-1-yl)vinyl)-6-methyl-1-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)indolizine-7-formate)의 제조: MS(ESI) m/z 450 [M+H]+.
단계2: 이소프로필5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-6-메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 5-(1-(4-(Dimethylamine)piperidin-1-yl)ethyl)-6-methyl-1-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)indolizine-7-formate)의 제조: 두 단계의 산율은 35 %이다. MS(ESI) m/z 452 [M+H]+.
단계3: 5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-6-메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)인도리진-7-포름산(5-(1-(4-(Dimethylamine)piperidin-1-yl)ethyl)-6-methyl-1-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)indolizine- 7-formic acid)의 제조: MS(ESI) m/z 282 [M+H-C7H16N2]+.
단계4: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-6-메틸-1-(1-메틸-1H-피라졸-5-일)인도리진-7-카복사미드의 제조: 두 단계의 산율은 16 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.48(s, 1 H), 8.27 (s, 1 H), 7.47 (s, 1 H), 7.29(s, 1 H), 7.01(d,J =2.4 Hz,1 H),6.40(s,1 H), 5.85(s,1 H),4.25-4.24 (m,2 H), 4.03-4.02 (m,1 H), 3.83(s, 3 H), 2.26(m, 2 H), 2.17-2.02 (m, 13 H), 1.99-1.86(m, 5 H), 1.61-1.59(m,1 H),1.41-1.39(m,3 H); MS(ESI) m/z 544 [M+H]+.
실시예130: 2-클로로-5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일일)메틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드(2-Chloro-5-(1-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)ethyl)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methylindolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예108과 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00213
단계1: 2-클로로-5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일일)메틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드의 합성: 산율은 12 %이다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) :11.48(s, 1 H), 9.50(s, 1 H ),8.25(s,1 H),8.05(s, 1 H), 7.28(s, 1 H), 6.58(s, 1 H), 6.13(s,1 H), 4.22-4.21(m, 2 H), 3.99(s, 6 H), 3.20(m, 2 H), 2.77-2.76(m, 8 H ), 2.28(s, 3 H), 2.21-2.19(m, 7 H), 1.55-1.54(m, 3 H); MS(ESI) m/z 514 [M+H]+.
실시예131: N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴린에틸)-1-페닐인도리진-7-카복사미드(N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-morpholineethyl) -1-phenylindolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예108과 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00214
단계1: N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴린에틸)-1-페닐인도리진-7-카복사미드의 제조: 산율은 24 %이다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.68 (s, 1H), 7.54(d, J=7.6Hz, 2H), 7.439(t, J=7.6Hz, 2H), 7.22(t, J=7.2Hz, 1H), 6.98(s, 1H), 6.29(s,1H), 4.44(s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.88-3.86 (m, 1H), 3.74 (s, 4H), 3.23-3.18(m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.64 (d, J=6.4Hz, 3H), 1.31(s, 2H); MS(ESI) m/z 515 [M+H]+.
실시예132: N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-1-(1-메틸-1히드로-피라졸-5-일)-5-(1-모르폴린에틸l)인도리진-7-카복사미드(N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-1-(1-methyl-1 hydrogen -pyrazol-5-yl)-5-(1-morpholineethyl 1)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예108과 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00215
단계1: N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-1-(1-메틸-1히드로-피라졸-5-일)-5-(1-모르폴린에틸l)인도리진-7-카복사미드의 제조: 산율은 21 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.40(s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.05-8.06 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.46(d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.02(d,J = 2.8 Hz, 1H), 6.08(s,1H), 6.38(s,1H),4.19-4.20 (m, 2H), 4.05-4.09 (m, 1H), 3.78 (s, 3H),3.82 (s, 3H),3.65 (m, 4H), 2.63-2.70(m, 2H), 2.37 (s, 3H), 2.00 (m, 5H), 1.45-1.44(m, 3H); MS(ESI) m/z 542 [M+H]+.
실시예133: N-((4N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5- (1-모르폴리노에틸)인도리진-7-카복사미드(N-((4N - ((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-2-(1- Methyl-1H-imidazol-5-yl)-5-(1-morpholinoethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예108과 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00216
단계1: N-((4N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5 -(1-모르폴리노에틸)인도리진-7-카복사미드의 합성: 산율은 37 %이다. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz): 8.91 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 6.48 (s, 1 H), 4.47 (s, 2 H), 4.03-3.97(m, 6 H), 3.85-3.74 (m, 1 H), 3.79 (s, 4 H), 3.23-3.20 (m, 2 H), 2.75-2.68 (m, 2 H), 2.39 (s, 6 H), 1.76-1.75 (m, 3 H); MS(ESI) m/z 519.5 [M+H]+.
실시예134: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-5-(1-(4-(dimethylamino)piperidine- 1-yl)ethyl)-6-methyl-2-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예31과 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00217
단계1: 이소프로필5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)비닐)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 5-(1-(4-(Dimethylamino)piperidin-1-yl)vinyl)-6-methyl-2-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)indolizine-7-formate)의 합성: MS(ESI) m/z 450 [M+H]+.
단계2: 이소프로필5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 5-(1-(4-(Dimethylamino)piperidin-1-yl)ethyl)-6-methyl-2-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)indolizine-7-formate)의 합성: 두 단계의 산율은 29 %이다. MS(ESI) m/z 452 [M+H]+.
단계3: 5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)인도리진-7-포름산(5-(1-(4-(Dimethylamino)piperidin-1-yl)ethyl)-6-methyl-2-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)indolizine-7-formic acid)의 합성: MS(ESI) m/z 410 [M+H]+.
단계4: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)인도리진-7-카복사미드의 합성: 두 단계의 산율은 40 %이다. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz): 8.69 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 7.56 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 4.52-4.46 (s, 2 H), 4.17-4.13 (m, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 3.58-3.56 (m, 1 H), 3.30 (s, 4 H), 2.84 (s, 6 H), 2.37 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.25 (s, 3 H) 2.10-2.07 (m, 2 H). 1.98-1.89 (m, 2 H), 1.62-1.54 (m, 3 H); MS(ESI) m/z 544 [M+H]+.
실시예135: 5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-N - ((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)인도리진-7-카복사미드(5-(1-(4-(Dimethylamino)piperidin-1-yl)ethyl)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-di) Hydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-2-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예108과 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00218
단계1: 5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-N - ((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸) - 6-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)인도리진-7-카복사미드의 합성: 산율은 32 %이다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.59 (s, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 5.93 (s, 1 H), 4.56-4.55 (m, 2 H), 4.01-3.99 (m, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 3.37-3.34 (m, 1 H), 2.53 (s, 3 H), 2.37-2.36 (m, 3 H), 2.35 (s, 6 H), 2.02-1.94 (m, 4 H). 1.63-1.57(m, 2 H), 1.55-1.47 (m, 3 H); MS(ESI) m/z 560 [M+H]+.
실시예136: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-2-(1-methyl-1H-imidazole- 5-yl)-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예83과 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00219
단계1: 이소프로필5-(1-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)비닐)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 5-(1-(4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)vinyl)-6-methyl-2-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)indolizine-7-formate)의 합성: MS(ESI) m/z 508 [M+H]+.
단계2: 이소프로필5-(1-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)비닐)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 5-(1-(4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)ethyl)-6-methyl-2-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)indolizine-7-formate)의 합성: 두 단계의 산율은 35 %이다. MS(ESI) m/z 510 [M+H]+.
단계3: 이소프로필6-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-(1-(피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 6-Methyl-2-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-5-(1-(piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-formate)의 합성: MS(ESI) m/z 410 [M+H]+.
단계4: 이소프로필6-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 6-Methyl-2-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)B Ethyl indolizine-7-formate)의 합성: 산율은 33 %이다. MS(ESI) m/z 492 [M+H]+.
단계5: 6-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-포름산(6-Methyl-2-(1-methyl-1H-imidazol-5-yl)-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-formic acid)의 합성: MS(ESI) m/z 450 [M+H]+.
단계6: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드의 합성: 두 단계의 산율은 70 %이다. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz): 8.96 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 4.01 (s, 3 H), 3.35-3.34 (m, 1 H), 3.05-2.99 (m, 4 H), 2.94-2.93 (m, 2 H), 2.41-2.38 (m, 6 H), 2.29-2.27 (m, 5 H). 1.87-1.85 (m, 3 H); MS(ESI) m/z 584 [M+H]+.
실시예137: N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드(N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-2-(1-methyl-1H -imidazol-5-yl)-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00220
단계1: N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-2-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일)-5 - (1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드의 합성: 산율은 62 %이다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 8.96 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 6.47 (s, 1 H), 4.49 (s, 2 H), 4.01-3.99 (m, 6 H), 3.31-3.30(m, 1 H), 3.30-3.29 (m, 2 H), 3.07-3.04 (m, 4 H), 2.94-2.93 (m, 2 H), 2.42-2.39 (m, 8 H), 1.89-1.86 (m, 3 H); MS(ESI) m/z 600.5 [M+H]+.
실시예138: N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리노에틸)-2-(티아졸-5-일)인도리진-7-카복사미드(N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-morpholino B 2-(thiazol-5-yl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예50과 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00221
단계1: 에틸5-아세틸-6-메틸-2-(티아졸-5-일)인도리진-7-포메이트(Ethyl 5-acetyl-6-methyl-2-(thiazol-5-yl)indolizine-7-formate)의 합성: 산율은 68 %이다. MS(ESI) m/z 329 [M+H]+.
단계2: 이소프로필6-메틸-5-(1-모르폴리노비닐)-2-(티아졸-5-일)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 6-Methyl-5-(1-morpholinovinyl)-2-(thiazol-5-yl)indolizine-7-formate)의 합성: MS(ESI) m/z 412 [M+H]+.
단계3: 이소프로필6-메틸-5-(1-모르폴리노에틸)-2-(티아졸-5-일)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 6-Methyl-5-(1-morpholinoethyl)-2-(thiazol-5-yl)indolizine-7-formate)의 합성: 두 단계의 산율은 47 %이다. MS(ESI) m/z 414 [M+H]+.
단계4: 6-메틸-5-(1-모르폴리노에틸)-2-(티아졸-5-일)인도리진-7-포름산(6-methyl-5-(1-morpholinoethyl)-2-(thiazol-5-yl)indolizine-7-formic acid)의 합성: MS(ESI) m/z 372 [M+H]+.
단계5: N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리노에틸)-2-(티아졸-5-일)인도리진-7-카복사미드의 합성: 두 단계의 산율은 24 %이다. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) :8.96(s, 1 H), 8.15(s, 1 H), 7.56(s, 1 H), 6.49(s, 1 H), 4.47(s,1 H), 3.99(s, 3 H), 3.87-3.86(m, 4 H),3.24-3.20(m, 4 H), 2.41-2.39(m, 6 H), 1.83(m, 3 H); MS(ESI) m/z 522 [M+H]+.
실시예139: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-6-메틸-2-(티아졸-5-일)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-5-(1-(4-(dimethylamino)piperidine- 1-yl)ethyl)-6-methyl-2-(thiazol-5-yl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예31과 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00222
단계1: 이소프로필5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)비닐)-6-메틸-2-(티아졸-5-일)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 5-(1-(4-(Dimethylamino)piperidin-1-yl)vinyl)-6-methyl-2-(thiazol-5-yl)indolizine-7-formate)의 합성: MS(ESI) m/z 453 [M+H]+.
단계2: 이소프로필5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-6-메틸-2-(티아졸-5-일)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 5-(1-(4-(Dimethylamino)piperidin-1-yl)ethyl)-6-methyl-2-(thiazol-5-yl)indolizine-7-formate)의 합성: 두 단계의 산율은 44 %이다. MS(ESI) m/z 455 [M+H]+.
단계3: 5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-6-메틸-2-(티아졸-5-일)인도리진-7-포름산(5-(1-(4-(Dimethylamino)piperidin-1-yl)ethyl)-6-methyl-2-(thiazol-5-yl)indolizine-7-formic acid)의 합성: MS(ESI) m/z 413 [M+H]+.
단계4: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-6-메틸-2-(티아졸-5-일)인도리진-7-카복사미드의 합성: 두 단계의 산율은 10 %이다. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz): 8.89(s, 1 H), 8.05(s, 1 H), 7.39(s, 1 H), 6.77(s, 1 H),6.14(s, 1 H), 4.47(s,2 H), 3.99(s, 2 H), 2.92(s, 1 H),2.85(s, 6 H), 2.38(s, 3 H), 2.32(s, 3 H), 2.28-2.25(m, 5 H), 1.60-1.59(m, 3 H).MS(ESI) m/z 547 [M+H]+.
실시예140: 5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸) - 6-메틸-2-(티아졸-5-일)인도리진-7-카복사미드(5-(1-(4-(Dimethylamino)piperidin-1-yl)ethyl)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-di) Hydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-2-(thiazol-5-yl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예108과 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00223
단계1: 5-(1-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)에틸)-N - ((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-2-(티아졸-5-일)인도리진-7-카복사미드의 합성: 산율은 11 %이다. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz): 8.89(s, 1 H), 8.05(s, 1 H), 7.39(s, 1 H), 6.74(s, 1 H),6.29(s, 1 H), 4.44(s,2 H), 4.16-4.14(s,1 H),3.95(s, 3 H), 3.62-3.59(s, 1 H), 3.22(m, 2 H), 2.85(s, 6 H),2.69-2.67(m, 1 H), 2.17(s, 6 H), 2.25-2.28(m, 6 H), 1.60-1.59(m, 3 H); MS(ESI) m/z 563 [M+H]+.
실시예141: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-2-(티아졸-5-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-2-(thiazol-5-yl)-5- (1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예83과 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00224
단계1: 이소프로필5-(1-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)비닐)-6-메틸-2-(티아졸-5-일)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 5-(1-(4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)vinyl)-6-methyl-2-(thiazol-5-yl)indolizine-7-formate)의 합성: MS(ESI) m/z 511 [M+H]+.
단계2: 이소프로필5-(1-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)에틸)-6-메틸-2-(티아졸-5-일)인도리진-7-포메이트(Isopropyl5-(1-(4-(tert-Butoxycarbonyl)piperazin-1-yl)ethyl)-6-methyl-2-(thiazol-5-yl)indolizine-7-formate)의 합성: 두 단계의 산율은 34 %이다. MS(ESI) m/z 513 [M+H]+.
단계3: 이소프로필6-메틸-5-(1-(피페라진-1-일)에틸)-2-(티아졸-5-일)인도리진-7-포메이트히드로클로라이드(Isopropyl 6-methyl-5-(1-(piperazin-1-yl)ethyl)-2-(thiazol-5-yl)indolizine-7-formate hydrochloride)의 합성: MS(ESI) m/z 413 [M+H]+.
단계4: 이소프로필6-메틸-2-(티아졸-5-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 6-methyl-2-(thiazol-5-yl)-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-formate)의 합성: 두 단계의 산율은 25 %이다. MS(ESI) m/z 495 [M+H]+.
단계5: 6-메틸-2-(티아졸-5-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-포름산(6-methyl-2-(thiazol-5-yl)-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-formic acid)의 합성: MS(ESI) m/z 453 [M+H]+.
단계6: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-2-(티아졸-5-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드의 합성: 두 단계의 산율은 46 %이다. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) :8.92(s, 1 H), 8.09(s, 1 H), 7.50(s, 1 H), 6.13(s, 1 H), 4.47(s,3 H), 3.26-3.22(m,6 H),2.94(m, 4 H), 2.38(s, 3 H), 2.34(s, 3 H), 2.25(s, 3 H), 1.77-1.76(m, 3 H); MS(ESI) m/z 587 [M+H]+.
실시예142: N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-2-(티아졸-5-일)-5-(1-(4- (2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드(N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-2-(thiazol-5-yl) -5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예108과 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00225
단계1: N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-2-(티아졸-5-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드의 합성: 산율은 38.7 %이다. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) :8.93(s, 1H), 8.09(s, 1H), 7.50(s, 1H), 6.34(s, 1H), 4.52(s,2H), 3.96(s, 3H), 3.26-3.22(m,6H),2.94(m, 4H), 2.38(s, 3H), 2.34(s, 3H), 1.77-1.76(m, 3H);MS(ESI) m/z 603 [M+H]+.
실시예143: 2-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(4-메톡시피페리딘-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드(2-bromo-N-((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-(4-A) Oxypiperidine-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예30과 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00226
단계1: 이소프로필2-브로모-6-메틸-5-(1-(4-메톡시피페리딘-1-일)비닐) 인도리진-7-포메이트(Isopropyl 2-bromo-6-methyl-5-(1-(4-methoxypiperidin-1-yl)vinyl)indolizine-7-formate)의 제조: MS(ESI) m/z 436 [M+H]+.
단계2: 이소프로필2-브로모-6-메틸-5-(1-(4-메톡시피페리딘-1-일)에틸)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 2-bromo-6-methyl-5-(1-(4-methoxypiperidin-1-yl)ethyl)indolizine-7-formate)의 제조: 두 단계의 산율은 74 %이다. MS(ESI) m/z 438 [M+H]+.
단계3: 2-브로모-6-메틸-5-(1-(4-메톡시피페리딘-1-일)에틸)인도리진-7-포름산(2-bromo-6-methyl-5-(1-(4-methoxypiperidin-1-yl)ethyl)indolizine-7-formic acid)의 제조: MS(ESI) m/z 396 [M+H]+.
단계4: 2-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(4-메톡시피페리딘-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드의 제조: 두 단계의 산율은 57 %이다. 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) δ ppm 7.54 (s, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 6.13 (s, 1 H), 5.18-5.14 (m, 1 H), 4.46(s, 2 H), 3.58(s, 1 H), 3.52 (s, 3 H), 3.31 (s, 4 H), 2.38-2.37(m, 6 H), 2.25 (s, 3 H), 2.13-2.08(m, 2 H), 1.90(d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.29(s, 2 H); MS(ESI) m/z 552 [M+H]+.
실시예144: 2-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(4-히드록시피페리딘-1-일)에틸)-6-인도리진-7-카복사미드(2-bromo-N-((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-5-(1-(4-hydroxypiperidin-1- Ethyl)-6-indolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예30과 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00227
단계1: 이소프로필2-브로모-5-(1-(4-히드록시피페리딘-1-일)비닐)-6-메틸인도리진-7-포메이트(Isopropyl 2-bromo-5-(1-(4-hydroxypiperidin-1-yl)vinyl)-6-methylindolizine-7-formate)의 제조: MS(ESI) m/z 421 [M+H]+.
단계2: 이소프로필2-브로모-5-(1-(4-히드록시피페리딘-1-일)에틸)-6-메틸인도리진-7-포메이트(Isopropyl 2-bromo-5-(1-(4-hydroxypiperidin-1-yl)ethyl)-6-methylindolizine-7-formate)의 제조: 두 단계의 산율은 41 %이다. MS(ESI) m/z 423 [M+H]+.
단계3: 2-브로모-5-(1-(4-히드록시피페리딘-1-일)에틸)-6-메틸인도리진-7-포름산(2-bromo-5-(1-(4-hydroxypiperidin-1-yl)ethyl)-6-methylindolizine-7-formic acid)의 제조: MS(ESI) m/z 381 [M+H]+.
단계4: 2-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(4-히드록시피페리딘-1-일)에틸)-6-인도리진-7-카복사미드의 제조: 두 단계의 산율은 23 %이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.45(s, 1 H), 8.39(s, 1 H), 8.21-8.20 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.23(s, 1 H), 6.58(s, 1 H), 5.87(s, 1 H), 4.56-4.55 (m, 1 H), 4.26-4.25 (m, 2 H), 3.97-3.96(m, 1 H), 3.02(m, 1 H), 2.41-2.38(m, 2 H),2.32-2.28 (m, 6 H), 2.21 (s, 3 H), 2.01-1.93 (m, 2 H), 1.78-1.77(m, 1 H),1.65-1.64(m, 1 H), 1.46-1.44(m, 4 H)。MS(ESI) m/z 517 [M+H]+.
실시예145: 2-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드(2-bromo-N-((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-(4- (pyrrolidin-1-yl)piperidin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예30과 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00228
단계1: 이소프로필2-브로모-6-메틸-5-(1-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)비닐)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 2-bromo-6-methyl-5-(1-(4-(pyrrolidin-1-yl)piperidin-1-yl)vinyl)indolizine-7-formate)의 합성: MS(ESI) m/z 474 [M+H]+.
단계2: 이소프로필2-브로모-6-메틸-5-(1-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)에틸)인도리진-7-포메이트(Isopropyl 2-bromo-6-methyl-5-(1-(4-(pyrrolidin-1-yl)piperidin-1-yl)ethyl)indolizine-7-formate)의 합성: 두 단계의 산율은 69 %이다. MS(ESI) m/z 476 [M+H]+.
단계3: 2-브로모-6-메틸-5-(1-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)에틸)인도리진-7-포름산(2-bromo-6-methyl-5-(1-(4-(pyrrolidin-1-yl)piperidin-1-yl)ethyl)indolizine-7-formic acid)의 합성: MS(ESI) m/z 434 [M+H]+.
단계4: 2-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(4-(피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드의 합성: 두 단계의 산율은 12 %이다. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz): 8.07(s, 1 H), 6.83(s,1 H), 3.68-3.61(m, 4 H), 3.12-3.08(m, 5 H), 2.81(s, 2 H), 2.57(s, 4 H ), 2.47-2.42(m, 2 H), 2.39(m, 5 H), 2.08(m, 5 H),1.55-1.54(m, 5 H). MS(ESI) m/z 570 [M+H]+.
실시예146: 2-브로모-5-(1-(4-시아노피페리딘-1-일)에틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6메틸인도리진-7-카복사미드(2-bromo-5-(1-(4-cyanopiperidin-1-yl)ethyl)-N-((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3-yl)methyl)-6-methylindolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예30과 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00229
단계1: 이소프로필2-브로모-5-(1-(4-시아노피페리딘-1-일)비닐)-6-메틸인도리진-7-포메이트(Isopropyl 2-bromo-5-(1-(4-cyanopiperidin-1-yl)vinyl)-6-methylindolizine-7-formate)의 합성: MS(ESI) m/z 430 [M+H]+.
단계2: 이소프로필2-브로모-5-(1-(4-시아노피페리딘-1-일)에틸)-6-메틸인도리진-7-포메이트(Isopropyl 2-bromo-5-(1-(4-cyanopiperidin-1-yl)ethyl)-6-methylindolizine-7-formate)의 합성: 두 단계의 산율은 50 %이다. MS(ESI) m/z 432 [M+H]+.
단계3: 2-브로모-5-(1-(4-시아노피페리딘-1-일)에틸)-6-메틸인도리진-7-포름산(2-bromo-5-(1-(4-cyanopiperidin-1-yl)ethyl)-6-methylindolizine-7-formic acid)의 합성: MS(ESI) m/z 392 [M+H]+.
단계4: 2-브로모-5-(1-(4-시아노피페리딘-1-일)에틸)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드의 합성: 두 단계의 산율은 7 %이다. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz): 7.39 (s, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 2.92-2.90 (m, 2 H), 2.37 (s, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H),1.94-1.93 (m, 2 H). 1.91-1.88 (m, 2 H), 1.63-1.61 (m, 3 H); MS(ESI) m/z 526 [M+H]+.
실시예147: 2-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)에틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드(2-bromo-N-((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-5-(1-(3-(dimethylamino)) Azetidin-1-yl)ethyl)-6-methylindolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예30과 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00230
단계1: 이소프로필2-브로모-5-(1-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)비닐)-6-메틸인도리진-7-포메이트(Isopropyl2-bromo-5-(1-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)vinyl)-6-methylindolizine-7-formate)의 합성: MS(ESI) m/z 420 [M+H]+.
단계2: 이소프로필2-브로모-5-(1-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)에틸)-6-메틸인도리진-7-포메이트(Isopropyl2-bromo-5-(1-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)ethyl)-6-methylindolizine-7-formate)의 합성: 두 단계의 산율은 8 %이다. MS(ESI) m/z 422 [M+H]+.
단계3: 2-브로모-5-(1-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)에틸)-6-메틸인도리진-7-포름산(2-bromo-5-(1-(3-(dimethylamino)azetidin-1-yl)ethyl)-6-methylindolizine-7-formic acid)의 합성: MS(ESI) m/z 380 [M+H]+.
단계4: 2-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(3-(디메틸아미노)아제티딘-1-일)에틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드의 합성: 두 단계의 산율은 65 %이다. MS(ESI) m/z 514 [M+H]+.
실시예148: 2-(3,5디메톡시-4-(모르폴리닐메틸)페닐)-N-((4,5-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴린에틸)인도리진-7-카복사미드(2-(3,5-Dimethoxy-4-(morphinyl)phenyl)-N-((4,5-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl))methyl)-6-methyl-5-(1-morpholinemethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예74와 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00231
단계1: 에틸5-아세틸-2-(4-포르밀-3,5-디메톡시페닐)-6-메틸인도리진-7-카르복실레이트(Ethyl 5-acetyl-2-(4-formyl-3,5-dimethoxyphenyl)-6-methylindolizine-7-carboxylate)의 제조: 수율은 53 %이다. MS(ESI) m/z 410 [M+H]+.
단계2: 에틸5-아세틸-2-(3,5-디메톡시-4-(모르폴리노메틸)페닐)-6-메틸인도리진-7-카르복실레이트(Ethyl 5-acetyl-2-(3,5-dimethoxy-4-(morpholinomethyl)phenyl)-6-methylindolizine-7-carboxylate)의 제조: 수율은 84 %이다. MS(ESI) m/z 394 [M+H-C4H9NO]+.
단계3: 이소프로필2-(3,5-디메톡시-4-((모르폴리노메틸)페닐)-6-메틸-5-(1-모르폴리노비닐)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 2-(3,5-Dimethoxy-4-((morpholinomethyl)phenyl)-6-methyl-5-(1-morpholinovinyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: MS(ESI) m/z 564 [M+H]+.
단계4: 이소프로필2-(3,5-디메톡시-4-((모르폴린메틸)페닐)-6-메틸-5-(1-모르폴리노에틸)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 2-(3,5-Dimethoxy-4-((morpholinemethyl)phenyl)-6-methyl-5-(1-morpholinoethyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 수율은 97 %이다. MS(ESI) m/z 479 [M+H-C4H9NO]+.
단계5: 2-(3,5-디메톡시-4-((모르폴린메틸)페닐)-6-메틸-5-(1-모르폴리노에틸)인도리진-7-카르복실산(2-(3,5-Dimethoxy-4-((morpholinemethyl)phenyl)-6-methyl-5-(1-morpholinoethyl)indolizine-7-carboxylic acid)의 제조: MS(ESI) m/z 524 [M+H]+.
단계6: 2-(3,5디메톡시-4-(모르폴리노메틸)페닐)-N-((4,5-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리노에틸)인도리진-7-카복사미드(2-(3,5-Dimethoxy-4-(morphinyl)phenyl)-N-((4,5-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl))methyl)-6-methyl-5-(1-morpholinomethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 수율은 5 %이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.49 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.03 (s, 2H), 5.87 (s, 1H), 4.25 (s, 2 H), 3.91 (s, 6 H), 3.89 (brs, 2 H), 3.77-3.50 (m, 8H), 3.36-3.22 (m, 2 H), 3.19-3.03 (m, 2 H), 2.35-2.25 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.53-1.50 (m, 3 H); MS(ESI) m/z 571 [M+H-C4H9NO]+.
실시예149: 2-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-7-(1-모르폴린프로필)인도리진-5-카복사미드(2-bromo-N-((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-7-(1-morpholine propyl indolizine-5-carboxamide)의 제조: 실시예29와 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00232
단계1: 4-브로모-1-(2-옥소부틸)-1H-피롤-2-카브알데히드(4-bromo-1-(2-oxobutyl)-1H-pyrrole-2-carbaldehyde)의 제조: 수율은 86 %이다. MS(ESI) m/z 216[M+H-CO]+.
단계2: 에틸2-브로모-6-메틸-7-프로피오닐인도리진-5-포메이트(Ethyl 2-bromo-6-methyl-7-propionylindolizine-5-formate)의 제조: 수율은 46 %이다. MS(ESI) m/z 338[M+H]+.
단계3: 이소프로필(Z)-2-브로모-6-메틸-7-(1-모르폴리닐-1-프로펜-1-일)인도리진-5-포메이트(Isopropyl (Z) 2-bromo-6-methyl-7-(1-morpholinyl-1-propen-1-yl)indolizine-5-formate) 또는 (E)-2-브로모-6-메틸-7-(1-모르폴리닐-1-프로펜-1-일)인도리진-5-포메이트(Isopropyl (E) 2-bromo-6-methyl-7-(1-morpholinyl-1-propen-1-yl)indolizine-5-formate)의 제조: 수율은 75 %이다. MS(ESI) m/z 421[M+H]+.
단계4: 이소프로필2-브로모-6-메틸-7-(1-모르폴린프로필)인도리진-5-포메이트(Isopropyl 2-bromo-6-methyl-7-(1-morpholinyl)indolizine-5-formate)의 제조: 수율은 81 %이다. MS(ESI) m/z 423[M+H]+.
단계5: 2-브로모-6-메틸-7-(1-모르폴린프로필)인도리진-5-포름산(2-bromo-6-methyl-7-(1-morpholinyl)indolizine-5-formic acid)의 제조: 수율은 91 %이다. MS(ESI) m/z 381[M+H]+.
단계6: 2-브로모-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-7-(1-모르폴린프로필)인도리진-5-카복사미드의 제조: 수율은 99 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.93 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 4.50 (s, 1H), 3.90 (s, 4H), 3.67 (s, 6H), 2.75 (s, 2H), 2.65 (s, 2H), 2.39 (s, 3H),2.34 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.38 (m, 2H), 0.62 (t, J = 7.3 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 515 [M+H]+.
실시예150: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-7-(1-메톡시메틸)-6-메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)인도리진-5-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-7-(1-methoxymethyl)-6-methyl- 2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)indolizine-5-carboxamide)의 제조: 실시예1과 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00233
단계1: 에틸7-(1-히드록시에틸)-6-메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)인도리진-5-포메이트(Ethyl 7-(1-hydroxyethyl)-6-methyl 2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)indolizine-5-formate)의 제조: 수율은 91 %이다. MS (ESI) m/z 414 [M+H]+.
단계2: 에틸7-(1-메톡시메틸)-6-메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)인도리진-5-포메이트(Ethyl 7-(1-methoxymethyl)-6-methyl 2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)indolizine-5-formate)의 제조: 수율은 95 %이다. MS (ESI) m/z 428 [M+H]+.
단계3: 7-(1-메톡시메틸)-6-메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)인도리진-5-포름산(7-(1-methoxymethyl)-6-methyl 2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)indolizine-5-formic acid)의 제조: 수율은 83 %이다. MS (ESI) m/z 400 [M+H]+.
단계4: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-7-(1-메톡시메틸)-6-메틸-2-(3,4,5-트리메톡시페닐)인도리진-5-카복사미드의 제조: 수율은 92 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.00 (brs, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.85 (s, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.07 (s, 1H), 5.13 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.94 (s, 6H), 3.87 (s, 3H), 3.23 (s, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.65 (d, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z534 [M+H]+.
실시예151: 생물 활성 측정
1. PRC2 복합물(EZH2Y641F)에 대한 화합물의 활성 측정: 측정 방법: 균질 시간 분해 형광법(Homogeneous Time-Resolved Fluorescence, HTRF)
재료: 실험에 사용된 복합물(EZH2 Y641F/EED/SUZ12/RbAp48/AEBP2) 히스톤메틸 전이 효소는 Cisbio 회사로부터 구매하고; 기질 H3(1-50)K27me1은 GL Biochem 회사 제품이며; 메틸기 공여체 S-(5’-Adenosyl)-L-methionine chloride dihydrochloride(SAM)는 Sigma-aldrich로부터 구매하고; Eu로 표시된 H3K27me3, Streptavidin-XL665 및 반응에 수요되는 완충액은 모두 Cisbio로부터 구매하였다.
실험 방법: 각각의 웰에 PRC2 복합물(EZH2 Y641F/EED/SUZ12/RbAp48/AEBP2), H3(1-50)me1 기질, 메틸기 공여체 SAM 및 화합물을 넣고, 전체 반응 체계는 10 L이며, 실온의 암 조건 하에서 4시간 동안 반응시켰다. 각 웰에 5 μl의 Eu로 표시된 H3K27 Me3항체와 5 μl의 Streptavidin-XL665를 넣어 균일하게 혼합하며, 실온에서 1시간 동안 배양한 후, 멀티 라벨 마이크로 플레이트 분석 시스템(PerkinElmer Envision)으로 620 nm과 665 nm 하의 형광 값을 측정하고, 각 웰의 HTRF 신호비(665 nm/620 nm)를 계산하였다. SoftMax Pro 5.4.1소프트웨어로 화합물의 IC50 값을 계산하였다.
2. PRC2 복합물(EZH2 wild type)에 대한 화합물의 활성 측정
측정 방법: 효소 면역 측정법(Enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)
재료: 실험에 사용된 PRC2 복합물(EZH2 /EED/SUZ12/RbAp48/AEBP2) 히스톤메틸 전이 효소는 BPS회사로부터 구매하고; 기질 Biotin H3(21-44)me0은 AnaSpec회사 제품이며; SAM은 Sigma로부터 구매하며, GL Biochem 회사 제품이고; 메틸기 공여체 SAM은 Sigma-aldrich로부터 구매하며; H3K27me3항체는 BPS로부터 구매하였다.
실험 방법: 100 nM 농도의 중성 아비딘(Avidin)을 사용하여 100 L/웰로 96웰 플레이트에 코팅하고, 습기 박스(wet box)에 넣어 하룻밤 셰이커(shaker)한 후, 각 웰에 100 μL의 3 %의 BSA를 넣어 실온에서 1시간 동안 차단하였다. 차단된 96웰 플레이트에, 각 웰에 PRC2 복합물(EZH2 /EED/SUZ12/RbAp48/AEBP2), H3(21-44)me0 기질, 메틸기 공여체 SAM 및 화합물을 넣고, 전체 반응 체계는 100 μL이며, 습기 박스에 넣어, 실온에서 1시간 동안 셰이커하여 반응시켰다. TBS-T[20 mM Tris-HCl(pH 7.2-7.4, 실온), 150 mM NaCl, 0.1 %(v/v)Tween-20]로 플레이트를 3번 세척하고, 각 웰을 3 %의 BSA로 10분 동안 차단하며, 항H3K27me3 항체를 넣어 실온에서 셰이커로 습기 박스에서 1시간 동안 배양하였다. 다시 TBS-T로 플레이트를 3번 세척하고, 각 웰을 3 %의 BSA로 10분 동안 차단하였다. 다음 겨자무과산화효소(horseradish peroxidase)로 표시된 2차 항체를 넣어, 실온에서 셰이커로 습기 박스 내에서 1시간 동안 반응시켰다. 최종적으로, 계속하여 TBS-T로 3번 세척하고, 2 mg/ml의 OPD 발색액(100 μL/웰)을 넣어 발색하며, 2 M의 H2SO4(50 μL/웰)로 반응을 종료하고, 마이크로 플레이트 리더로 490 nm에서 값을 리딩하며, SoftMax Pro 5.4.1소프트웨어로 화합물의 IC50을 계산하였다.
결과는 하기와 같다. 표 1은 본 발명의 화합물의 IC50 값을 나타낸다.
자모A는 IC50≤100 nm을 대표하고;
자모B는 IC50이 >100 nm 내지 ≤1000 nm인 것을 대표하며;
자모C는 IC50이 >1 uM 내지 ≤10 uM인 것을 대표하고;
자모D는 IC50이 >10 uM인 것을 대표한다.
화합물 IC50(EZH2_Y641F, nM) IC50 (EZH2야생형, nM) 화합물 IC50(EZH2_Y641F, nM) IC50 (EZH2야생형, nM)
1 B / 2 C /
3 B / 4 B B
5 B / 6 C /
7 B / 8 B /
9 B / 10 B B
11 B B 12 B B
13 B B 14 B B
15 B / 16 B /
17 A / 18 A B
19 B B 20 B B
21 A A 22 C /
23 B / 24 D /
25 B A 26 A A
27 A A 28 A /
29 B / 30 A /
31 A / 32 B /
33 A / 34 A /
35 A / 36 B /
37 A / 38 A /
39 A / 40 A /
41 A / 42 A /
43 A / 44 A /
45 A / 46 C /
47 A / 48 B /
49 A / 50 A /
51 A / 52 A /
53 B / 54 A /
55 A / 56 B B
57 A / 58 B A
59 B / 60 C /
61 C / 62 B /
63 A / 64 B /
65 B / 66 A /
67 A / 68 B /
69 A / 70 A /
71 A / 72 A /
73 A / 74 A /
75 A / 76 B /
77 B / 78 A /
79 B / 80 A /
81 B / 82 A /
83 A / 84 A /
85 B / 86 B /
87 A / 88 B /
89 B / 90 A /
91 C / 92 A /
93 A / 94 A /
95 A / 96 A /
97 A / 98 B /
99 B / 100 B /
101 B / 102 B /
103 C / 104 B /
105 B / 106 C /
107 A / 108 A /
109 A / 110 B /
111 B / 112 B /
113 A / 114 A /
115 B / 116 A /
117 A / 118 A /
119 A / 120 A /
121 A / 122 B /
123 B / 124 C /
125 B / 126 B /
127 A / 128 A /
129 A / 130 A /
131 A / 132 A /
133 A / 134 A /
135 A / 136 A /
137 A / 138 A /
139 A / 140 A /
141 B / 142 B /
143 A / 144 B /
145 B / 146 B /
147 B / 149 A /
150 B / 151 A /
152 2.65 / 153 2.15 /
154 A A 155 B A
156 3.10 3.81 157 A /
158 A A 159 A A
160 A A 161 A /
162 A / 163 A /
164 B / 165 A /
166 A / 167 A /
168 B / 169 A /
170 A / 171 A /
172 B / 173 A /
174 A / 175 B /
176 A / 177 A /
178 B / 179 A /
180 A / 181 A /
182 B / 183 A /
184 A / 185 A /
186 A / 187 A /
188 B / 189 B /
190 A / 191 A /
192 A / 193 A /
194 A / 195 B /
196 A / 197 A /
198 A / 199 A /
200 A / 201 A /
202 A / 203 A /
204 A / 205 A /
206 A / 207 A /
유의: “/”는 측정하지 않은 것을 나타낸다.
실시예152: N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-1-(1H-피라졸-4-일)인도리진-7-카복사미드(N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-morphinyl B -1(1H-pyrazol-4-yl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예31과 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00234
단계1: 에틸5-아세틸-1-(1-(tert-부틸옥시카르보닐)-1H-피라졸-4-일)-6-메틸인도리진-7-카르복실레이트(Ethyl 5-acetyl-1-(1-(tert-butyloxycarbonyl)-1H-pyrazol-4-yl)-6-methylindolizine-7-carboxylate)의 제조: 산율은 43 %이다. MS (ESI) m/z 412 [M+H]+.
단계2: 이소프로필6-메틸-5-(1-모르폴리닐비닐)-1-(1H-피라졸-4-일)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 6-Methyl-5-(1-morphinolinylvinyl)-1-(1H-pyrazol-4-yl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: MS (ESI) m/z 395 [M+H]+.
단계3: 이소프로필6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-1-(1H-피라졸-4-일)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 6-Methyl-5-(1-morphinolinylethyl)-1-(1H-pyrazol-4-yl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 두 단계의 산율은 49 %이다. MS (ESI) m/z 397 [M+H]+.
단계4: 6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-1-(1H-피라졸-4-일)인도리진-7-카르복실산(6-methyl-5-(1-morphinolinylethyl)-1-(1H-pyrazol-4-yl)indolizine-7-carboxylic acid)의 제조: 산율은 43 %이다. MS (ESI) m/z 355 [M+H]+.
단계5: N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-1-(1H-피라졸-4-일)인도리진-7-카복사미드의 제조: 산율은 50 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.43 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.68(t, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.62(s, 1 H), 7.51 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 5.91(s, 1 H), 4.62-4.51 (m, 2 H), 4.09-4.03 (m, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.69 (s, 4 H), 2.85(s, 2 H), 2.42(s, 3 H), 2.27-2.23 (m, 5 H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 505 [M+H]+.
실시예153: N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-1-(1H-피라졸-5-일)인도리진-7-카복사미드(N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-morphinyl B -1(1H-pyrazol-5-yl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예31과 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00235
단계1: 에틸5-아세틸-6-메틸-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)인도리진-7-카르복실레이트(Ethyl 5-acetyl-6-methyl-1-(1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-5-yl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 산율은 82 %이다. MS (ESI) m/z 396 [M+H]+.
단계2: 이소프로필6-메틸-5-(1-모르폴리닐비닐)-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 6-Methyl-5-(1-morphinolinylvinyl)-1-(1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-5-yl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: MS (ESI) m/z 479 [M+H]+.
단계3: 이소프로필6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 6-Methyl-5-(1-morphinolinylethyl)-1-(1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-5-yl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 두 단계의 산율은 44 %이다. MS (ESI) m/z 481 [M+H]+.
단계4: 6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-1-(1H-피라졸-5-일)인도리진-7-카르복실산(6-methyl-5-(1-morphinolinylethyl)-1-(1H-pyrazol-5-yl)indolizine-7-carboxylic acid)의 제조: MS (ESI) m/z 355 [M+H]+.
단계5: N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-모르폴리닐에틸)-1-(1H-피라졸-5-일)인도리진-7-카복사미드의 제조: 두 단계의 산율은 10 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 12.60 (s, 1 H), 11.43 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.05 (s, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.87 (s, 1 H), 4.30-4.24 (m, 2 H), 4.05-4.02 (m, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 3.63-3.44 (m, 4 H), 2.66-2.54 (m, 2 H), 2.33-2.11 (m, 8 H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 505 [M+H]+.
실시예154: N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-1-(1H-피라졸-5-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드(N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-1-(1H-pyrazole-5-yl)-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예31과 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00236
단계1: 이소프로필6-메틸-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)비닐)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 6-Methyl-1-(1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-5-yl)-5-(1-(4-(2,2,2-3) Fluoroethyl)piperazin-1-yl)vinyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: MS (ESI) m/z 560 [M+H]+.
단계2: 이소프로필6-메틸-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카카르복실레이트(Isopropyl 6-Methyl-1-(1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-5-yl)-5-(1-(4-(2,2,2-3) Fluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 두 단계의 산율은 32 %이다. MS (ESI) m/z 562 [M+H]+.
단계3: 6-메틸-1-(1H-피라졸-5-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-포름산(6-Methyl-1-(1H-pyrazol-5-yl)-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)pyridazine -7-formic acid)의 제조: 산율은 77 %이다. MS (ESI) m/z 436 [M+H]+.
단계5: N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-1-(1H-피라졸-5-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드의 제조: 산율은 25 %이다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): 11.46 (brs, 1 H), 8.36 (brs, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 4.23 (d, J = 4.0 Hz, 2 H), 4.04 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.16-3.11 (m, 2 H), 2.61 (brs, 6 H), 2.32 (s, 3 H), 2.19-2.18 (m, 5 H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 586 [M+H]+.
실시예155: (S)- N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-1-(1H-피라졸-5-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드((S)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-1-(1H- Pyrazol-5-yl)-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxamide) 또는 (R)- N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-1-(1H-피라졸-5-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드((R)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-1-(1H- Pyrazol-5-yl)-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 화합물 154를 키랄 제조 액상으로해 분리하여 화합물 155와 화합물 156을 얻었다.
분리 조건은, 크로마토그래피 칼럼 모델: OD-H; 크로마토그래피 칼럼 규격: 0.46 cm I.D. ×15 cm L; 시료 주입량: 2 μL; 이동상: Hep/EtOH (0.1 % DEA) =60/40 (v/v); 유속: 0.5 ml/min; 검출 조건: UV λ = 254 nm; 칼럼 온도: 25 ℃이다.
화합물 155: 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): 11.46 (brs, 1 H), 8.36 (brs, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 4.23 (d, J = 4.0 Hz, 2 H), 4.04 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.16-3.11 (m, 2 H), 2.61 (brs, 6 H), 2.32 (s, 3 H), 2.19-2.18 (m, 5 H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 586 [M+H]+; t R = 4.398 min.
화합물 156: 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): 11.46 (brs, 1 H), 8.36 (brs, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 6.50 (s, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 4.23 (d, J = 4.0 Hz, 2 H), 4.04 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.16-3.11 (m, 2 H), 2.61 (brs, 6 H), 2.32 (s, 3 H), 2.19-2.18 (m, 5 H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 586 [M+H]+; t R = 4.806 min.
실시예156: 1-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드(1-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-Methyl-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예83과 유사하다.
Figure 112019035774336-pct00237
단계1: 에틸5-아세틸-1-(6-아미노피리딘-3-일)-6-메틸인도리진-7-카르복실레이트(Ethyl 5-acetyl-1-(6-aminopyridin-3-yl)-6-methylindolizine-7-carboxylate)의 제조: 산율은 67 %이다. MS (ESI) m/z 338 [M+H]+.
단계2: 이소프로필1-(6-아미노피리딘-3-일)-6-메틸-5-(1-(피페라진-1-일)비닐)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 51-(6-Aminopyridin-3-yl)-6-methyl-5-(1-(piperazin-1-yl)vinyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: MS (ESI) m/z 420 [M+H]+.
단계3: 이소프로필1-(6-아미노피리딘-3-일)-6-메틸-5-(1-(피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 51-(6-Aminopyridin-3-yl)-6-methyl-5-(1-(piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 두 단계의 산율은 99 %이다. MS (ESI) m/z 422 [M+H]+.
단계4: 이소프로필1-(6-아미노피리딘-3-일)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 1-(6-Aminopyridin-3-yl)-6-methyl-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 산율은 67 %이다. MS (ESI) m/z 504 [M+H]+.
단계5: 1-(6-아미노피리딘-3-일)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-포름산(1-(6-Aminopyridin-3-yl)-6-methyl-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-formic acid)의 제조: 산율은 95 %이다. MS (ESI) m/z 562 [M+H]+.
단계6: 1-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드의 제조: 산율은 42 %이다. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ ppm 11.43 (brs, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.59 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 6.88 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 6.53(d, J = 4.2 Hz, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 5.83 (s, 2 H), 4.21 (d, J = 2.2 Hz, 2 H), 4.04 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.16-3.13 (m, 2 H), 3.63 (s, 6 H), 2.27 (s, 3 H), 2.18 (s, 5 H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 634 [M+Na]+.
실시예157: 1-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드(1-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예156과 유사하다.
Figure 112019035774336-pct00238
단계1: 1-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드의 제조: 산율은 28 %이다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 12.10 (brs, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.22 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 2 H), 7.46 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 6.43 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 4.65 (brs, 2 H), 4.53-4.44 (m, 2 H), 4.05 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.94 (q, J = 9.6 Hz, 2 H), 2.68-2.63 (m, 8 H), 2.39 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.10 (s, 3 H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 618 [M+Na]+.
실시예158: (S)-1-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드((S)-1-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)- 6-Methyl-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxamide) 또는 (R)-1-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드((R)-1-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-((4,6-dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-Methyl-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 화합물 158을 키랄 제조 액상으로 분리하여 화합물 159와 화합물 160을 얻었다.
분리 조건은, 크로마토그래피 칼럼 모델: OD-H; 크로마토그래피 칼럼 규격: 0.46 cm I.D. ×15 cm L; 시료 주입량: 2 μL; 이동상: Hep/EtOH (0.1 % DEA) =60/40 (v/v); 유속: 0.5 ml/min; 검출 조건: UV λ = 254 nm; 칼럼 온도: 25 ℃이다.
화합물 159: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 12.10 (brs, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.22 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 2 H), 7.46 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 6.43 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 4.65 (brs, 2 H), 4.53-4.44 (m, 2 H), 4.05 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.94 (q, J = 9.6 Hz, 2 H), 2.68-2.63 (m, 8 H), 2.39 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.10 (s, 3 H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 618 [M+Na]+; t R = 4.586 min.
화합물 160: 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 12.10 (brs, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 8.22 (s, 1H), 7.58-7.54 (m, 2 H), 7.46 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 1.4 Hz, 1 H), 6.43 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 4.65 (brs, 2 H), 4.53-4.44 (m, 2 H), 4.05 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.94 (q, J = 9.6 Hz, 2 H), 2.68-2.63 (m, 8 H), 2.39 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 2.10 (s, 3 H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 618 [M+Na]+; t R = 4.948 min.
실시예159: 1-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드(1-(3,5-Dimethylisoxazole-4-yl)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl))methyl)-6-methyl-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예83과 유사하다.
Figure 112019035774336-pct00239
단계1: 이소프로필1-브로모-6-메틸-5-(1-(피페라진-1-일)비닐)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 1-Bromo-6-methyl-5-(1-(piperazin-1-yl)vinyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: MS (ESI) m/z 406 [M+H]+.
단계2: 이소프로필1-브로모-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)비닐)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 1-bromo-6-methyl-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)vinyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 두 단계의 산율은 99 %이다. MS (ESI) m/z 488 [M+H]+.
단계3: 이소프로필1-브로모-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 1-bromo-6-methyl-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 산율은 91 %이다. MS (ESI) m/z 490 [M+H]+.
단계4: 이소프로필1-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 1-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-6-methyl-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl Ethyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 산율은 70 %이다. MS (ESI) m/z 507 [M+H]+.
단계5: 1-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-포름산(1-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-6-methyl-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl Ethyl)indolizine-7-formic acid)의 제조: MS (ESI) m/z 465 [M+H]+.
단계6: 1-(3,5-디메틸이속사졸-4-일)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드의 제조: 산율은 32 %이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.42 (brs, 1 H), 8.42 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 6.99 ( s, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 4.19 (brs, 2 H), 4.06 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.16-3.13 (m, 2 H), 2.63 (brs, 6 H), 2.29 (brs, 6H), 2.24-2.21(m, 9 H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 615 [M+H]+.
실시예160: 1-(4-플루오로페닐)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드의 제조: 실시예159와 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00240
단계1: 이소프로필1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 1-(4-Fluorophenyl)-6-methyl-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 산율은 56 %이다. MS (ESI) m/z 338 [M-C6H11F3N2+H]+.
단계2: 1-(4-플루오로페닐)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-포름산(1-(4-Fluorophenyl)-6-methyl-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-formic acid)의 제조: 산율은 73 %이다. MS (ESI) m/z 464 [M+H]+.
단계3: 1-(4-플루오로페닐)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드의 제조: 산율은 56 %이다. 1H-NMR(MeOD, 400 MHz) δ ppm 7.57-7.52 (m, 3 H), 7.17-7.10 (m, 2 H), 6.89(d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 4.11 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.04-3.01 (m, 2 H), 2.74-2.66 (m, 6 H), 2.33-2.30 (m, 9 H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 614 [M+H]+.
실시예161: N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-1-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드(N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-1-(6-(methylamino) Pyridin-3-yl)-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예159와 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00241
단계1: 이소프로필6-메틸-1-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 6-Methyl-1-(6-(methylamino)pyridin-3-yl)-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl indolizine-7-carboxylate)의 제조: 산율은 33 %이다. MS (ESI) m/z 518 [M +H]+.
단계2: 6-메틸-1-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-포름산(6-Methyl-1-(6-(methylamino)pyridin-3-yl)-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl indolizine-7-formic acid)의 제조: MS (ESI) m/z 476 [M+H]+.
단계3: N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-1-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드의 제조: 두 단계의 산율은 34 %이다. 1H-NMR(MeOD, 400 MHz) δ ppm 8.44 (s, 1 H), 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 6.82 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 4.09 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.02 (q, J = 10.0 Hz, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 2.68-2.66 (m, 4 H), 2.33 (s, 3 H), 2.30-2.29 (m, 4 H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 626 [M+H]+.
실시예162: (S)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-1-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드((S)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-1-(6- (Methylamino)pyridin-3-yl)-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxamide) 또는 (R)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-1-(6-(메틸아미노)피리딘-3-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드((R)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-1-(6- (Methylamino)pyridin-3-yl)-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 화합물 163을 키랄 제조 액상으로 분리하여 화합물 164와 화합물 165를 얻었다.
분리 조건은, 크로마토그래피 칼럼 모델: AD-H; 크로마토그래피 칼럼 규격: 0.46 cm I.D. ×15 cm L; 시료 주입량: 2 μL; 이동상: Hep/EtOH (0.1 % DEA) =60/40 (v/v); 유속: 0.5 ml/min; 검출 조건: UV λ = 254 nm; 칼럼 온도: 25 ℃이다.
화합물 164: 1H-NMR(MeOD, 400 MHz) δ ppm 8.44 (s, 1 H), 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 6.82 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 4.09 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.02 (q, J = 10.0 Hz, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 2.68-2.66 (m, 4 H), 2.33 (s, 3 H), 2.30-2.29 (m, 4 H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 626 [M+H]+; t R = 2.319 min.
화합물 165: 1H-NMR(MeOD, 400 MHz) δ ppm 8.44 (s, 1 H), 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.65 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 6.82 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.59 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.24 (s, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 4.09 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.02 (q, J = 10.0 Hz, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 2.68-2.66 (m, 4 H), 2.33 (s, 3 H), 2.30-2.29 (m, 4 H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 626 [M+H]+; t R = 6.490 min.
실시예163: N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-1-(2-메틸피리딘-3-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드()N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-1-(2-methylpyridine- 3-yl)-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxamide의 제조: 실시예159와 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00242
단계1: 이소프로필6-메틸-1-(2-메틸피리딘-3-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 6-Methyl-1-(2-methylpyridin-3-yl)-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indole Isopropyl-7-carboxylate)의 제조: 산율은 44 %이다. MS (ESI) m/z 503 [M +H]+.
단계2: 6-메틸-1-(2-메틸피리딘-3-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-포름산(6-Methyl-1-(2-methylpyridin-3-yl)-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indole Oxazine-7-formic acid)의 제조: MS (ESI) m/z 461 [M+H]+.
단계3: N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-1-(2-메틸피리딘-3-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드의 제조: 두 단계의 산율은 35 %이다. 1H-NMR(MeOD, 400 MHz) δ ppm 8.55 (s, 1 H), 8.33 (dd, J = 4.8, 1.2 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.22 (s, 1 H), 4.38 (s, 2 H), 4.13 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.04 (q, J = 10.0 Hz, 2 H), 2.74-2.67 (m, 6 H), 2.49 (s, 3 H), 2.34-2.30 (m, 6 H), 2.29 (s, 3 H), 1.53 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 611 [M+H]+.
실시예164: 1-(2-클로로피리딘-4-일)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드(1-(2-Chloropyridin-4-yl)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-Methyl-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예159와 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00243
단계1: 이소프로필1-(2-클로로피리딘-4-일)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 1-(2-chloropyridin-4-yl)-6-methyl-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 산율은 35 %이다. MS (ESI) m/z 523 [M+H]+.
단계2: 1-(2-클로로피리딘-4-일)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-포름산(1-(2-chloropyridin-4-yl)-6-methyl-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)pyridazine -7-formic acid)의 제조: 산율은 97 %이다. MS (ESI) m/z 481 [M+H]+.
단계3: 1-(2-클로로피리딘-4-일)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드의 제조: 산율은 30 %이다. 1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ ppm 8.49 (s, 1 H), 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.71 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.32 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 5.87 (s, 1 H), 4.57 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 4.09 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 2.95 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.67-2.61 (m, 6 H), 2.41 (s, 3 H), 2.29-2.28 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 631 [M+H]+.
실시예165: (S)-1-(2-클로로피리딘-4-일)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드((S)-1-(2-chloropyridin-4-yl)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)- 6-methyl-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxamide) 또는 (R)-1-(2-클로로피리딘-4-일)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드((R)-1-(2-chloropyridin-4-yl)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)- 6-methyl-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 화합물 167을 키랄 제조 액상으로 분리하여 화합물 168과 화합물 169를 얻었다.
분리 조건은, 크로마토그래피 칼럼 모델: AD-H; 크로마토그래피 칼럼 규격: 0.46 cm I.D. ×15 cm L; 시료 주입량: 2 μL; 이동상: Hep/EtOH (0.1 % DEA) =60/40 (v/v); 유속: 0.5 ml/min; 검출 조건: UV λ = 254 nm; 칼럼 온도: 25 ℃이다.
화합물 168: 1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ ppm 8.49 (s, 1 H), 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.71 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.32 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 5.87 (s, 1 H), 4.57 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 4.09 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 2.95 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.67-2.61 (m, 6 H), 2.41 (s, 3 H), 2.29-2.28 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 631 [M+H]+; t R = 3.461 min.
화합물 169: 1H-NMR(CDCl3, 400 MHz) δ ppm 8.49 (s, 1 H), 8.20 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.71 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.32 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 5.87 (s, 1 H), 4.57 (t, J = 5.2 Hz, 2 H), 4.09 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 2.95 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.67-2.61 (m, 6 H), 2.41 (s, 3 H), 2.29-2.28 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 631 [M+H]+; t R = 5.255 min.
실시예166: 1-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드(1-(2-(Dimethylamino)pyridin-4-yl)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)-methyl 6-methyl-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예159와 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00244
단계1: 이소프로필1-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 1-(2-(Dimethylamino)pyridin-4-yl)-6-methyl-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)B Ethyl indolizine-7-carboxylate)의 제조: 산율은 49 %이다. MS (ESI) m/z 532 [M+H]+.
단계2: 1-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-포름산(1-(2-(Dimethylamino)pyridin-4-yl)-6-methyl-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-formic acid)의 제조: 산율은 88 %이다. MS (ESI) m/z 490 [M+H]+.
단계3: 1-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드의 제조: 산율은 24 %이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.44 (s, 1 H), 8.12 (t, J = 4.4 Hz, 1 H) 8.06 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.12 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 4.25(brs, 2 H), 4.07 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.10 (q, J = 9.8 Hz, 2 H), 3.02 (s, 6 H), 2. 63-2.51 (m, 6 H), 2.30 (s, 3 H), 2.36 (s, 6 H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 640 [M+H]+.
실시예167: (S)-1-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드((S)-1-(2-(Dimethylamino)pyridin-4-yl)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3 -yl)methyl)-6-methyl-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxamide) 또는 (R)-1-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드((R)-1-(2-(Dimethylamino)pyridin-4-yl)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 화합물 170을 키랄 제조 액상으로 분리하여 화합물 171과 화합물 172를 얻었다.
분리 조건은, 크로마토그래피 칼럼 모델: IC-H; 크로마토그래피 칼럼 규격: 0.46 cm I.D. ×15 cm L; 시료 주입량: 2 μL; 이동상: Hep/EtOH (0.1 % DEA) =60/40 (v/v); 유속: 0.5 ml/min; 검출 조건: UV λ = 254 nm; 칼럼 온도: 25 ℃이다.
화합물 171: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.44 (s, 1 H), 8.12 (t, J = 4.4 Hz, 1 H) 8.06 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.12 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 4.25(brs, 2 H), 4.07 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.10 (q, J = 9.8 Hz, 2 H), 3.02 (s, 6 H), 2. 63-2.51 (m, 6 H), 2.30 (s, 3 H), 2.36 (s, 6 H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 640 [M+H]+; t R = 24.811 min.
화합물 172: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.44 (s, 1 H), 8.12 (t, J = 4.4 Hz, 1 H) 8.06 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.12 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.81 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 4.25(brs, 2 H), 4.07 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.10 (q, J = 9.8 Hz, 2 H), 3.02 (s, 6 H), 2. 63-2.51 (m, 6 H), 2.30 (s, 3 H), 2.36 (s, 6 H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 640 [M+H]+; t R = 30.994 min.
실시예168: 1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드(1-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)- 6-methyl-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예159와 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00245
단계1: 이소프로필1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 1-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)-6-methyl-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl) Ethyl indolizine-7-carboxylate)의 제조: 산율은 60 %이다. MS (ESI) m/z 517 [M+H]+.
단계2: 1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-포름산(1-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)-6-methyl-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl) indolizine-7-formic acid)의 제조: MS (ESI) m/z 475 [M+H]+.
단계3: 1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드의 제조: 두 단계의 산율은 6 %이다. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ ppm 8.54 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.30 (s, 2 H), 7.08 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.26 (s, 1 H), 4.45 (brs, 2 H), 4.13 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.02 (q, J = 9.8 Hz, 2 H), 2.78-2.67 (m, 6 H), 2.50 (s, 6 H), 2.36 (s, 3 H), 2.92-2.30 (m, 5 H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 625 [M+H]+.
실시예169: (S)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드((S)-1-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3 -yl)methyl)-6-methyl-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxamide) 또는 (R)-1-(2,6-디메틸피리딘-4-일)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드((R)-1-(2,6-dimethylpyridin-4-yl)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 화합물 173을 키랄 제조 액상으로 분리하여 화합물 174와 화합물 175를 얻었다.
분리 조건은, 크로마토그래피 칼럼 모델: IC-H; 크로마토그래피 칼럼 규격: 0.46 cm I.D. ×15 cm L; 시료 주입량: 2 μL; 이동상: Hep/EtOH (0.1 % DEA) =60/40 (v/v); 유속: 0.5 ml/min; 검출 조건: UV λ = 254 nm; 칼럼 온도: 25 ℃이다.
화합물 174: 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ ppm 8.54 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.30 (s, 2 H), 7.08 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.26 (s, 1 H), 4.45 (brs, 2 H), 4.13 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.02 (q, J = 9.8 Hz, 2 H), 2.78-2.67 (m, 6 H), 2.50 (s, 6 H), 2.36 (s, 3 H), 2.92-2.30 (m, 5 H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 625 [M+H]+; t R = 9.681 min.
화합물 175: 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ ppm 8.54 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.30 (s, 2 H), 7.08 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.26 (s, 1 H), 4.45 (brs, 2 H), 4.13 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.02 (q, J = 9.8 Hz, 2 H), 2.78-2.67 (m, 6 H), 2.50 (s, 6 H), 2.36 (s, 3 H), 2.92-2.30 (m, 5 H), 1.51 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 625 [M+H]+; t R = 11.694 min.
실시예170: 1-(2,6-디메틸피리딘-3-일)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드(1-(2,6-dimethylpyridin-3-yl)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)- 6-methyl-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예159와 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00246
단계1: 이소프로필1-(2,6-디메틸피리딘-3-일)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 1-(2,6-Dimethylpyridin-3-yl)-6-methyl-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 산율은 25 %이다. MS (ESI) m/z 517 [M+H]+.
단계2: 1-(2,6-디메틸피리딘-3-일)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-포름산(1-(2,6-Dimethylpyridin-3-yl)-6-methyl-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-formic acid)의 제조: 산율은 68 %이다. MS (ESI) m/z 475 [M+H]+.
단계3: 1-(2,6-디메틸피리딘-3-일)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드의 제조: 산율은 18 %이다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 8.42 (s, 1 H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.27-7.26 (m, 2 H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.75(s, 1 H), 5.87 (s, 1 H), 4.50 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.06 (q, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 2.95 (q, J = 8.8 Hz, 2 H), 2.68-2.58 (m, 6 H), 2.52 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 2.37-2.31 (m, 5 H), 2.10 (s, 3 H), 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 625 [M+H]+.
실시예171: (S)-1-(2,6-디메틸피리딘-3-일)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드((S)-1-(2,6-dimethylpyridin-3-yl)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3 -yl)methyl)-6-methyl-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxamide) 또는 (R)-1-(2,6-디메틸피리딘-3-일)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드((R)-1-(2,6-dimethylpyridin-3-yl)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine-3 -yl)methyl)-6-methyl-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 화합물 176을 키랄 제조 액상으로 분리하여 화합물 177과 화합물 178을 얻었다.
분리 조건은, 크로마토그래피 칼럼 모델: IC-H; 크로마토그래피 칼럼 규격: 0.46 cm I.D. ×15 cm L; 시료 주입량: 2 μL; 이동상: EtOH (0.1 % DEA) = 100; 유속: 0.5 ml/min; 검출 조건: UV λ = 254 nm; 칼럼 온도: 25 ℃이다.
화합물 177: 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 8.42 (s, 1 H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.27-7.26 (m, 2 H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.75(s, 1 H), 5.87 (s, 1 H), 4.50 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.06 (q, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 2.95 (q, J = 8.8 Hz, 2 H), 2.68-2.58 (m, 6 H), 2.52 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 2.37-2.31 (m, 5 H), 2.10 (s, 3 H), 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 625 [M+H]+; t R = 12.450 min.
화합물 178: 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 8.42 (s, 1 H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.27-7.26 (m, 2 H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.75(s, 1 H), 5.87 (s, 1 H), 4.50 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 4.06 (q, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 2.95 (q, J = 8.8 Hz, 2 H), 2.68-2.58 (m, 6 H), 2.52 (s, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 2.37-2.31 (m, 5 H), 2.10 (s, 3 H), 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 625 [M+H]+; t R = 17.820 min.
실시예172: 1-(2-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드(1-(2-(Dimethylamino)pyridin-3-yl)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)-methyl 6-methyl-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00247
단계1: 이소프로필1-(2-플루오로피리딘-3-일)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 1-(2-fluoropyridin-3-yl)-6-methyl-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 실시예160에서의 단계1과 동일하다. 산율은 43 %이다. MS (ESI) m/z 339 [M-C6H11F3N2+H]+.
단계2: 이소프로필1-(2-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 1-(2-(Dimethylamino)pyridin-3-yl)-6-methyl-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)B Ethyl indolizine-7-carboxylate)의 제조: 건조한 25 mL의 실링 튜브(Sealing tube)에 화합물 이소프로필1-(2-플루오로피리딘-3-일)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카르복실레이트330 mg, 0.59 mmol), 디메틸아민(Dimethylamine) 수용액(25ml)을 순차적으로 넣고, 테트라히드로푸란(5ml)에 용해시키며, 85 ℃의 온도 하에서 2일 동안 반응시키고, 반응액을 디클로로메탄(200 mL)으로 추출하며, 물(100 mL × 2)로 세척하고, 포화 식염수(100 mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며 농축하여 조산물을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄: 메탄올 = 20: 1)로 정제하여 280 mg의 황색 오일상 물질을 얻으며, 산율은 81 %이다. MS (ESI) m/z 532 [M+H]+.
단계3: 1-(2-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-포름산(1-(2-(Dimethylamino)pyridin-3-yl)-6-methyl-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-formic acid)의 제조: 실시예160에서의 단계2와 동일하다. MS (ESI) m/z 490 [M+H]+.
단계4: 1-(2-(디메틸아미노)피리딘-3-일)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드의 제조: 실시예160에서의 단계3과 동일하다. 두 단계의 산율은 8 %이다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 8.45 (s, 1 H), 8.08 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.48 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.18 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.74 (dd, J = 7.2, 2.4 Hz, 1 H), 5.87 (s, 1 H), 4.52 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 4.05 (q, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 2.95 (q, J = 9.6 Hz, 2 H), 2.68-2.66 (m, 6 H), 2.64 (s, 6 H), 2.35 (s, 3 H), 2.32-2.29 (m, 2 H), 2.15 (s, 3 H), 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 640 [M+H]+.
실시예173: N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-1-(2-(메틸아미노)피리딘-4-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드(N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-1-(2-(methylamino) Pyridin-4-yl)-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예172와 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00248
단계1: 이소프로필1-(2-플루오로피리딘-4-일)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 1-(2-Fluoropyridin-4-yl)-6-methyl-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)pyridazine -7-carboxylate)의 제조: 산율은 65 %이다. MS (ESI) m/z 507 [M+H]+.
단계2: 이소프로필6-메틸-1-(2-(메틸아미노)피리딘-4-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 6-Methyl-1-(2-(methylamino)pyridin-4-yl)-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl indolizine-7-carboxylate)의 제조: 산율은 39 %이다. MS (ESI) m/z 518 [M+H]+.
단계3: 6-메틸-1-(2-(메틸아미노)피리딘-4-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-포름산(6-Methyl-1-(2-(methylamino)pyridin-4-yl)-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-formic acid)의 제조: 산율은 63 %이다. MS (ESI) m/z 476 [M+H]+.
단계4: N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-1-(2-(메틸아미노)피리딘-4-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드의 제조: 산율은 15 %이다. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ ppm 8.55 (brs, 1 H),7.86 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.05 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.88 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 4.57 (s, 3 H), 4.44 (s, 2 H), 4.14 (q, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.95 (s, 3 H), 3.13 (q, J = 9.6 Hz, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 2.68-2.64 (m, 6 H), 2.35 (s, 3 H), 2.34-2.32 (m, 6 H), 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 626 [M+H]+.
실시예174: (S)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-1-(2-(메틸아미노)피리딘-4-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드((S)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-1-(2- (Methylamino)pyridin-4-yl)-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxamide) 또는 (R)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-1-(2-(메틸아미노)피리딘-4-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드((R)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-1-(2- (Methylamino)pyridin-4-yl)-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 화합물 180을 키랄 제조 액상으로 분리하여 화합물 181과 화합물 182를 얻었다.
분리 조건은, 크로마토그래피 칼럼 모델: AD-H; 크로마토그래피 칼럼 규격: 0.46 cm I.D. ×15 cm L; 시료 주입량: 2 μL; 이동상: Hep/EtOH (0.1 % DEA) =60/40 (v/v); 유속: 0.5 ml/min; 검출 조건: UV λ = 254 nm; 칼럼 온도: 25 ℃이다.
화합물 181: 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 8.44 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.28 (s, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.14 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 5.88 (s, 1 H), 4.50 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 4.07 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 2.96 (q, J = 9.6 Hz, 2 H), 2.75-2.66 (m, 6 H), 2.52 (s, 3 H), 2.37-2.31 (m, 5 H), 2.14 (s, 3 H), 1.51 (d, J = 6.4 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 626 [M+H]+; MS (ESI) m/z 626 [M+H]+; t R = 10.432 min.
화합물 182: 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 8.44 (s, 1 H), 7.39 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 7.59 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.28 (s, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 7.14 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 5.88 (s, 1 H), 4.50 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 4.07 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 2.96 (q, J = 9.6 Hz, 2 H), 2.75-2.66 (m, 6 H), 2.52 (s, 3 H), 2.37-2.31 (m, 5 H), 2.14 (s, 3 H), 1.51 (d, J = 6.4 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 626 [M+H]+; t R = 17.440 min.
실시예175: N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-1-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드(N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-1-(1-methyl-1H -1,2,4-triazol-5-yl)-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7 -carboxamide)의 제조: 실시예50과 유사하다.
Figure 112019035774336-pct00249
단계1: 에틸5-아세틸-6-메틸-1-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인도리진-7-카르복실레이트(5-acetyl-6-methyl-1-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 산율은 41 %이다. MS (ESI) m/z 372 [M+H]+.
단계2: 에틸5-아세틸-6-메틸-1-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)인도리진-7-카르복실레이트(Ethyl 5-acetyl-6-methyl-1-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 산율은 50 %이다. MS (ESI) m/z 327 [M+H]+.
단계3: 이소프로필6-메틸-1-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-5-(1-(피페라진-1-일)비닐)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 6-Methyl-1-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-5-(1-(piperazin-1-yl)vinyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: MS (ESI) m/z 409 [M+H]+.
단계4: 이소프로필6-메틸-1-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-5-(1-(피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 6-Methyl-1-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-5-(1-(piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 두 단계의 산율은 50 %이다. MS (ESI) m/z 411 [M+H]+.
단계5: 이소프로필6-메틸-1-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 6-Methyl-1-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl) Piperazine-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 산율은 19 %이다. MS (ESI) m/z 493 [M+H]+.
단계6: 6-메틸-1-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-포름산(6-Methyl-1-(1-methyl-1H-1,2,4-triazol-5-yl)-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl) Piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-formic acid)의 제조: MS (ESI) m/z 451 [M+H]+.
단계7: N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-1-(1-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드의 제조: 두 단계의 산율은 33 %이다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 8.50 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H),7.83 (s, 1 H), 7.42 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 5.89 (s, 1 H), 4.55 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 4.09 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 2.96 (q, J = 9.6 Hz, 2 H), 2.68-2.64 (m, 6 H), 2.38 (s, 3 H), 2.31-2.29 (m, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 601 [M+Na]+.
실시예176: 1-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((2,6-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드(1-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-((2,6-dimethyl-4-oxo-1,4-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 조작 단계는 실시예108과 동일하다. 수요되는 3-(아미노메틸)-2,6-디메틸피리딘-4(1H)-온히드로클로라이드의 합성은 문헌(WO2015200650)을 참조하였다.
Figure 112019035774336-pct00250
단계1: 1-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((2,6-디메틸-4-옥소-1,4-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드의 제조: 산율은 12 %이다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δppm 8.41 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.56 (d, J = 4.0 Hz, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 6.75(s, 1 H), 6.59 (d, J = 4.2 Hz, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 4.43 (s, 2 H), 4.02 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 2.95 (q, J = 9.6 Hz, 2 H), 2.66 (brs, 6 H), 2.47 (s, 3 H), 2.30 (brs, 5 H), 2.16 (s, 3 H), 1.46 (d, J = 6.4 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 618 [M+Na]+.
실시예177: 1-(6-아미노피리딘-3-일)-6-메틸-N-((6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드(1-(6-Aminopyridin-3-yl)-6-methyl-N-((6-methyl-2-oxo-4-propyl-1,2-dihydropyridin-3-yl)- 5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 조작 단계는 실시예108과 동일하다. 수요되는 3-(아미노메틸)-6-메틸-4-프로필피리딘-2(1H)-온히드로클로라이드의 합성은 문헌(WO2014177982)을 참조하였다.
Figure 112019035774336-pct00251
단계1: 1-(6-아미노피리딘-3-일)-6-메틸-N-((6-메틸-2-옥소-4-프로필-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드의 제조: 산율은 27 %이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.46 (brs, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.25 (t, J = 2.0 Hz, 2 H), 8.14 (s, 1 H),7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1 H), 6.86 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.50 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 5.88 (s, 1 H), 5.81 (s, 2 H), 4.26 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 4.03 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.14 (q, J = 9.6 Hz, 2 H), 2.66-2.62 (m, 6 H), 2.25 (s, 3 H), 2.21-2.11 (m, 5 H), 1.46 (q, J = 8.0 Hz, 2 H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.89 (t, J = 8.0 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 624 [M+H]+.
실시예178: 1-(6-아미노피리딘-3-일)-6-메틸-N-((6-메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드(1-(6-Aminopyridin-3-yl)-6-methyl-N-((6-methyl-2-oxo-4-(trifluoromethyl)-1,2-dihydropyridine-3 -yl)methyl)-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 조작 단계는 실시예108과 동일하다. 수요되는 3-(아미노메틸)-6-메틸-4-(트리플루오로메틸)피리딘-2(1H)-온히드로클로라이드의 합성은 문헌(WO2014177982)을 참조하였다.
Figure 112019035774336-pct00252
단계1: 1-(6-아미노피리딘-3-일)-6-메틸-N-((6-메틸-2-옥소-4-(트리플루오로메틸)-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드의 제조: 산율은 37 %이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.37 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 7.57 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 6.89 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.52 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.28 (s, 1 H), 5.85 (s, 2 H), 4.34 (s, 2 H), 4.05 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.17-3.11 (m, 2 H), 2.66-2.59 (m, 6 H), 2.65-2.20 (m, 8 H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 650 [M+H]+.
실시예179: 1-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-메톡시-1-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드(1-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-((5-methoxy-1-methyl-3-oxo-2,3-dihydro-1H-pyrazol-4-yl)- 6-methyl-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 조작 단계는 실시예108과 동일하다. 수요되는 4-(아미노메틸)-5-메톡시-1-메틸-1H-피라졸-3(2H)-온히드로클로라이드(4-(Aminomethyl)-5-methoxy-1-methyl-1H-pyrazole-3(2H)-one hydrochloride)의 합성은 문헌(WO2015010049)을 참조하였다.
Figure 112019035774336-pct00253
단계1: 1-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((5-메톡시-1-메틸-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드의 제조: 산율은 19 %이다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.49 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 7.70 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1 H), 7.55(s, 1H), 6.85 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.58 (s, 1 H), 4.27 (s, 2 H), 4.09 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 4.04 (s, 3 H), 3.31 (s, 3 H), 3.05(q, J = 7.2 Hz, 1 H), 3.06-3.01 (m, 6 H), 2.67-2.33 (m, 5 H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 600 [M+H]+.
실시예180: 1-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-이소부틸-1-메틸-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-2,7-나프티리딘-4-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드(1-(6-Aminopyridin-3-yl)-N-((7-isobutyl-1-methyl-3-oxo-2,3,5,6,7,8-hexahydro-2, 7-naphthyridin-4-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)pyridazine -7-carboxamide)의 제조: 조작 단계는 실시예108과 동일하다. 수요되는 4-(아미노메틸)-7-이소부틸-1-메틸-5,6,7,8-테트라히드로-2,7-나프티리딘-3(2H)-온히드로클로라이드(4-(Aminomethyl)-7-isobutyl-1-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-2,7-naphthyridin-3(2H)-one hydrochloride)의 합성은 문헌(WO2015110999)을 참조하였다.
Figure 112019035774336-pct00254
단계1: 1-(6-아미노피리딘-3-일)-N-((7-이소부틸-1-메틸-3-옥소-2,3,5,6,7,8-헥사히드로-2,7-나프티리딘-4-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드의 제조: 산율은 20 %이다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.54 (brs, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 8.29 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 8.15 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.60 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 6.88 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 5.84 (s, 2 H), 4.26 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 4.04 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.21-3.10 (m, 6 H), 2.83 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.67-2.62 (m, 6 H), 2.26 (s, 3 H), 2.18 (d, J = 7.6 Hz, 4 H), 2.09 (s, 3 H), 1.86 (sept, J = 6.8 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 0.87 (d, J = 6.8 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z 715 [M+Na]+.
실시예181: 1-(6-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-)-6-메틸-N-((1-메틸-3-옥소-2,3-디히드로이소퀴놀린-4-일)메틸)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드(1-(6-(4-Aminopiperidin-1-yl)pyridine-3-)-6-methyl-N-((1-methyl-3-oxo-2,3-dihydroisoquinoline) 4-yl)methyl)-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 조작 단계는 실시예156와 유사하다. 수요되는 tert-부틸(1-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)카르바메이트(Tert-butyl (1-(5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-yl)piperidin-4-yl)carbamate)의 합성은 문헌(WO2008090181)을 참조하고, 4-(아미노메틸)-1-메틸이소퀴놀린-3(2H)-온히드로클로라이드(4-(Aminomethyl)-1-methylisoquinolin-3(2H)-one hydrochloride)의 합성은 문헌(WO2015077193)을 참조하였다.
Figure 112019035774336-pct00255
단계1: 이소프로필1-(6-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 1-(6-(4-((tert-Butoxycarbonyl)amino)piperidin-1-yl)pyridin-3-yl)-6-methyl-5-(1-(4-(2,2,2) -trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 산율은 25 %이다. MS (ESI) m/z 687 [M+H]+.
단계2: 1-(6-(4-((tert-부톡시카르보닐)아미노)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-포름산(1-(6-(4-((tert-Butoxycarbonyl)amino)piperidin-1-yl)pyridin-3-yl)-6-methyl-5-(1-(4-(2,2,2) -trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-formic acid)의 제조: 산율은 77 %이다. MS (ESI) m/z 645 [M+H]+.
단계3: tert-부틸(1-(5-(6-메틸-7-(((1-메틸-3-옥소-2,3-디히드로이소퀴놀린-4-일)메틸)카르바모일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-1-일)피리딘-2-일)피페리딘-4-일)카르바메이트(Tert-butyl (1-(5-(6-methyl-7-((1-methyl-3-oxo-2,3-dihydroisoquinolin-4-yl)methyl)carbamoyl)-5 -(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-1-yl)pyridin-2-yl)piperidin-4-yl)carbamate): MS (ESI) m/z 815 [M+H]+.
단계4: 1-(6-(4-아미노피페리딘-1-일)피리딘-3-)-6-메틸-N-((1-메틸-3-옥소-2,3-디히드로이소퀴놀린-4-일)메틸)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드의 제조: 두 단계의 산율은 18 %이다. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ ppm 8.52-8.39 (m, 4 H), 8.26 (s, 1 H), 8.14-8.10 (m, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.79-7.75 (m, 1 H), 7.58-7.56 (m, 1 H), 7.25 (s, 1 H), 5.00 (s, 2 H), 4.42-4.38 (m, 2 H), 3.47-3.44 (m, 2 H), 3.41-3.31 (m, 4 H), 2.30-2.29 (m, 2 H), 3.24-3.21 (m, 2 H), 2.97-2.94 (m, 4 H), 2.89-2.87 (m, 1 H), 2.46 (s, 3 H), 2.31-2.25 (m, 3 H), 1.93-1.87 (m, 2 H), 1.84-1.82 (m, 3 H); MS (ESI) m/z 715 [M+H]+.
실시예182: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드(N-((4,6-Dimethyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-1-(1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl))-1H-pyrazol-4-yl)-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine- 7-carboxamide)의 제조: 실시예83과 유사하다.
Figure 112019035774336-pct00256
단계1: 에틸5-아세틸-6-메틸-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)인도리진-7-카르복실레이트(Ethyl 5-acetyl-6-methyl-1-(1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 산율은 27 %이다. MS (ESI) m/z 396 [M+H]+.
단계2: 이소프로필6-메틸-5-(1-(피페라진-1-일)비닐)-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 6-Methyl-5-(1-(piperazin-1-yl)vinyl)-1-(1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl) indolizine-7-carboxylate)의 제조: MS (ESI) m/z 478 [M+H]+.
단계3: 이소프로필6-메틸-5-(1-(피페라진-1-일)에틸)-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 6-Methyl-5-(1-(piperazin-1-yl)ethyl)-1-(1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl) indolizine-7-carboxylate)의 제조: MS (ESI) m/z 480 [M+H]+.
단계4: 이소프로필6-메틸-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 6-Methyl-1-(1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-(1-(4-(2,2,2-3) Fluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 세 단계의 산율은 37 %이다. MS (ESI) m/z 562 [M+H]+.
단계5: 6-메틸-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-포름산의 제조: MS (ESI) m/z 520 [M+H]+.
단계6: N-((4,6-디메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드(6-Methyl-1-(1-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-1H-pyrazol-4-yl)-5-(1-(4-(2,2,2-3) Fluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxylic acid)의 제조: 두 단계의 산율은 43 %이다. 1H-NMR (MeOD, 400 MHz) δ ppm 8.46 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 6.85 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 4.46-4.45 (m, 3 H), 4.11-4.09 (m, 3 H), 3.61 (d, J = 10.8 Hz, 2 H), 3.02 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.72-2.67 (m, 6 H), 2.37 (s, 3 H), 2.31 (s, 3 H). 2.28-2.24 (m, 5 H), 2.16-2.09 (m, 4 H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 654 [M+H]+.
실시예183: N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-1-(1H-피라졸-5-일)-5-(1-(티아졸-2-일메톡시)에틸)인도리진-7-카복사미드(N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-1-(1H-pyrazole-5-yl)-5-(1-(thiazol-2-ylmethoxy)ethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00257
단계1: 에틸1-브로모-5-(1-히드록시에틸)-6-메틸인도리진-7-포메이트(Ethyl 1-bromo-5-(1-hydroxyethyl)-6-methylindolizine-7-formate)의 제조: 건조한 질소 가스 보호 하의 50 mL의 1구 플라스크에 화합물 에틸5-아세틸-1-브로모-6-메틸인도리진-7-포메이트(Ethyl 5-acetyl-1-bromo-6-methylindolizine-7-carboxylate)(600 mg, 1.86 mmol)와 10 mL의 메탄올을 넣고, 0 ℃까지 냉각시킨 후, 수소화붕소나트륨(1054 mg, 27.86 mmol)을 차수를 나누어 넣었다. 실온에서 2시간 동안 교반하여 반응시키고, 반응액을 에틸아세테이트(50 mL)로 추출하며, 물(50 mL × 2)로 세척하고, 포화 식염수(50 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며 농축하여 조산물을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피(석유에테르: 에틸아세테이트 =20:1)로 정제하여 황색 고체(478 mg, 수율은 79 %)를 얻었다. MS (ESI) m/z 396 [M+H]+.
단계2: 에틸1-브로모-6-메틸-5-(1-(티아졸-2-일메톡시)에틸)인도리진-7-포메이트(Ethyl 1-bromo-6-methyl-5-(1-(thiazol-2-ylmethoxy)ethyl)indolizine-7-formate)의 제조: 25 mL의 질소 보호 하의 1구 플라스크에 화합물 에틸1-브로모-5-(1-히드록시에틸)-6-메틸인도리진-7-포메이트(Ethyl 1-bromo-5-(1-hydroxyethyl)-6-methylindolizine-7-formate)(478 mg, 1.47 mmol), 수소화나트륨(53 mg, 2.21 mmol)을 순차적으로 넣어 3 mL의 DMF에 용해시키고, 아이스 배스 하에서 15분 동안 교반한 후, 2-브로모메틸티아졸(2-Bromomethylthiazole)(312 mg, 1.476 mmol)을 넣어 실온에서 4시간 동안 교반하며, 반응액을 암모니아수로 퀀칭하고, 에틸아세테이트(50 mL)로 추출하며, 물(50 mL × 2)로 세척하고, 포화 식염수(50 mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며 농축하여 조산물을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피(석유에테르: 에틸아세테이트 = 10: 1)로 정제하여 황색 고체(480 mg, 수율은 77 %)를 얻었다. MS (ESI) m/z 423 [M+H]+.
단계3: 에틸6-메틸-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-5-(1-(티아졸-2-일메톡시)에틸)인도리진-7-포메이트(Ethyl 6-Methyl-1-(1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-5-yl)-5-(1-(thiazol-2-ylmethoxy)Ethyl)indolizine-7-formate)의 제조: 건조한 질소 가스 보호 하의 100 mL의 1구 플라스크에 화합물 에틸1-브로모-6-메틸-5-(1-(티아졸-2-일메톡시)에틸)인도리진-7-포메이트(Ethyl 1-bromo-6-methyl-5-(1-(thiazol-2-ylmethoxy)ethyl)indolizine-7-formate)(480 mg, 1.13 mmol), 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보롤란-2-일)-1H-피라졸(1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxoborolan-2-yl)-1H- Pyrazole)(630 mg, 2.27 mmol), [2-(디시클로헥실포스피노)-3,6-메톡시-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐][2-(2-아미노에틸)페닐]팔라듐클로라이드([2-(Dicyclohexylphosphino)-3,6-methoxy-2',4',6'-triisopropyl-1,1'-biphenyl][2-(2-aminoethyl) Phenyl]palladium chloride)(45 mg, 0.057 mmol), Cs2CO3(738 mg, 2.27 mmol)를 6 mL의 톨루엔: DMF = 10: 1에 넣었다. 질소 가스로 채워진 가스와 연결하여 질소 가스를 여러 차례 바꾸고, 110 ℃의 오일 배스(oil bath)에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 디클로로메탄(100 mL)으로 추출하고, 물(50 mL × 2)로 세척하며, 포화 식염수(50 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며 농축하여 조산물을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피(석유에테르: 에틸아세테이트 = 10: 1)로 정제하여 황록색 고체(223 mg, 수율은 40 %)를 얻었다. MS (ESI) m/z 495 [M+H]+.
단계4: 6-메틸-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-5-(1-(티아졸-2-일메톡시)에틸)인도리진-7-포름산(6-Methyl-1-(1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-5-yl)-5-(1-(thiazol-2-ylmethoxy)B indolizine-7-formic acid)의 제조: 25 mL의 질소 가스 보호 하의 1구 플라스크에 화합물 에틸6-메틸-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-5-(1-(티아졸-2-일메톡시)에틸)인도리진-7-포메이트(Ethyl6-Methyl-1-(1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-5-yl)-5-(1-(thiazol-2-ylmethoxy)Ethyl)indolizine-7-formate)(223 mg, 0.451 mmol), 2.5 mL테트라히드로푸란과 2.5 mL의 메탄올을 순차적으로 넣고, 과량의 수산화나트륨을 2.5 mL의 물에 용해시키며, 반응 체계에 넣어 60 ℃의 온도 하에서 하룻밤 교반 환류하고, 반응액을 희염산으로 pH를 5로 중화시키며, 디클로로메탄(50 mL)으로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 농축하여 담황색 고체(140 mg, 수율은 81 %)를 얻었다. MS (ESI) m/z 383 [M+H]+.
단계5: N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-1-(1H-피라졸-5-일)-5-(1-(티아졸-2-일메톡시)에틸)인도리진-7-카복사미드의 제조: 25 mL의 질소 가스 보호 하의 1구 플라스크에 6-메틸-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)-5-(1-(티아졸-2-일메톡시)에틸)인도리진-7-포름산(6-Methyl-1-(1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-5-yl)-5-(1-(thiazol-2-ylmethoxy)B indolizine-7-formic acid)(70 mg, 0.163 mmol), 3-(아미노메틸)-4-메톡시-6-메틸피리딘-2(1H)-온히드로클로라이드(37 mg, 0.196 mmol), HATU(93 mg, 0.245 mmol), TEA(49 mg, 0.489 mmol)와 2 mL의 DMF를 순차적으로 넣고, 실온에서 하룻밤 교반하여 반응시켰다. 제조를 거쳐 정제하여 황색 고체(1 mg, 수율은 1 %)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.11 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 8.06 (s, 1 H), 7.73 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 7.44 (s, 1 H), 7.32 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 5.84 (s, 1 H), 5.45 (q, J = 13.2, 6.0 Hz, 1 H), 4.67 (s, 2 H), 4.56 (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H), 1.73 (d, J = 6.5 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 533 [M+H]+.
실시예184: N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드(N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-1-(6-methylpyridine- 3-yl)-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예159와 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00258
단계1: 이소프로필6-메틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 6-Methyl-1-(6-methylpyridin-3-yl)-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 산율은 33 %이다. MS (ESI) m/z 503 [M+H]+.
단계2: 6-메틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-포름산(6-Methyl-1-(6-methylpyridin-3-yl)-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indole Oxazine-7-formic acid)의 제조: 산율은 87 %이다. MS (ESI) m/z 461 [M+H]+.
단계3: N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-1-(6-메틸피리딘-3-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드의 제조: 산율은 17 %이다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 8.71 (s, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 7.32 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.66 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.60 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 5.87 ( s, 1 H), 4.52 (d, J = 5.2 Hz, 2 H), 4.06 (q, J = 6.4 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 2.95 (q, J = 9.6 Hz, 2 H), 2.68-2.58 (m, 6 H), 2.50 (s, 3 H), 2.37 (s, 3 H), 2.35-2.31 (m, 2 H), 2.22 (s, 3 H), 1.48 (d, J = 6.4 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 611 [M+H]+.
실시예185: N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드(N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1-(2-methoxypyridin-4-yl) -6-Methyl-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예159와 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00259
단계1: 이소프로필1-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 1-(2-Methoxypyridin-4-yl)-6-methyl-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 산율은 80 %이다. MS (ESI) m/z 519 [M+H]+.
단계2: 1-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-포름산(1-(2-Methoxypyridin-4-yl)-6-methyl-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl) indolizine-7-formic acid)의 제조: MS (ESI) m/z 477 [M+H]+.
단계3: N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드의 제조: 두 단계의 산율은 53 %이다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 12.13 (brs, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.06 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.64 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 6.8, 5.2 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 5.87 ( s, 1 H), 4.56 (d, J = 2.8 Hz, 2 H), 4.07 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 2.95 (q, J = 9.6 Hz, 2 H), 2.68-2.58 (m, 6 H), 2.38 (s, 3 H), 2.33-2.29 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 627 [M+H]+.
실시예186: (S)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드((S)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1-(2-methoxypyridine- 4-yl)-6-methyl-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxamide) 또는 (R)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-1-(2-메톡시피리딘-4-일)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드((R)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-1-(2-methoxypyridine- 4-yl)-6-methyl-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 화합물 193을 키랄 제조 액상으로 분리하여 화합물 194와 화합물 195를 얻었다.
분리 조건은, 크로마토그래피 칼럼 모델: IC-H; 크로마토그래피 칼럼 규격: 0.46 cm I.D. ×15 cm L; 시료 주입량: 2 μL; 이동상: EtOH (0.1 % DEA); 유속: 0.5 ml/min; 검출 조건: UV λ = 254 nm; 칼럼 온도: 25 ℃이다.
화합물 194: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 11.48 (brs, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.06 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.64 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 6.8, 5.2 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 5.87 (s, 1 H), 4.56 (d, J = 2.8 Hz, 2 H), 4.07 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 2.95 (q, J = 9.6 Hz, 2 H), 2.68-2.58 (m, 6 H), 2.38 (s, 3 H), 2.33-2.29 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 627 [M+H]+; t R = 10.543 min.
화합물 195: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 12.51 (brs, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 8.06 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.64 (t, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J = 6.8, 5.2 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 5.87 (s, 1 H), 4.56 (d, J = 2.8 Hz, 2 H), 4.07 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 2.95 (q, J = 9.6 Hz, 2 H), 2.68-2.58 (m, 6 H), 2.38 (s, 3 H), 2.33-2.29 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 627 [M+H]+; t R = 12.384 min.
실시예187: N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-1-(2-메틸피리미딘-5-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드(N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-1-(2-methylpyrimidine- 5-yl)-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예159와 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00260
단계1: 이소프로필6-메틸-1-(2-메틸피리미딘-5-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 6-Methyl-1-(2-methylpyrimidin-5-yl)-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indole Isopropyl-7-carboxylate)의 제조: 산율은 82 %이다. MS (ESI) m/z 504 [M+H]+.
단계2: 6-메틸-1-(2-메틸피리미딘-5-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-포름산(6-Methyl-1-(2-methylpyrimidin-5-yl)-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indole Oxazine-7-formic acid)의 제조: 산율은 78 %이다. MS (ESI) m/z 462 [M+H]+.
단계3: N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-1-(2-메틸피리미딘-5-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드의 제조: 산율은 30 %이다. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 8.83 (s, 2 H), 8.51 (s, 1 H), 7.66-7.62 (m, 2 H), 6.92 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 5.89 (s, 1 H), 4.53 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.08 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 2.95 (q, J = 8.8 Hz, 2 H), 2.78-2.23 (m, 8 H), 2.39 (s, 3 H), 2.33-2.29 (m, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 612 [M+H]+.
실시예188: (S)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-1-(2-메틸피리미딘-5-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드((S)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-1-(2- Methylpyrimidin-5-yl)-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxamide) 또는 (R)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-1-(2-메틸피리미딘-5-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드((R)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-1-(2- Methylpyrimidin-5-yl)-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 화합물 196을 키랄 제조 액상으로 분리하여 화합물 197과 화합물 198을 얻었다.
분리 조건은, 크로마토그래피 칼럼 모델: IC-H; 크로마토그래피 칼럼 규격: 0.46 cm I.D. ×15 cm L; 시료 주입량: 2 μL; 이동상: EtOH (0.1 % DEA); 유속: 0.5 ml/min; 검출 조건: UV λ = 254 nm; 칼럼 온도: 25 ℃이다.
화합물 197: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 8.83 (s, 2 H), 8.51 (s, 1 H), 7.66-7.62 (m, 2 H), 6.92 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 5.89 (s, 1 H), 4.53 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.08 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 2.95 (q, J = 8.8 Hz, 2 H), 2.78-2.23 (m, 8 H), 2.39 (s, 3 H), 2.33-2.29 (m, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 612 [M+H]+; t R = 10.921 min.
화합물 198: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 8.83 (s, 2 H), 8.51 (s, 1 H), 7.66-7.62 (m, 2 H), 6.92 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 5.89 (s, 1 H), 4.53 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.08 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 2.95 (q, J = 8.8 Hz, 2 H), 2.78-2.23 (m, 8 H), 2.39 (s, 3 H), 2.33-2.29 (m, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 612 [M+H]+; t R = 12.259 min.
실시예189: N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-1-(6-메틸피리다진-3-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드(N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-1-(6-methylpyridazine 3-yl)-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예50과 유사하다.
Figure 112019035774336-pct00261
단계1: 에틸5-아세틸-6-메틸-1-(6-메틸피리다진-3-일)인도리진-7-카르복실레이트(Ethyl 5-acetyl-6-methyl-1-(6-methylindolizine-3-yl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 산율은 48 %이다. MS (ESI) m/z 338 [M+H]+.
단계2: 이소프로필6-메틸-1-(6-메틸피리다진-3-일)-5-(1-(피페라진-1-일)비닐)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 6-Methyl-1-(6-methylindolizine-3-yl)-5-(1-(piperazin-1-yl)vinyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: MS (ESI) m/z 420 [M+H]+.
단계3: 이소프로필6-메틸-1-(6-메틸피리다진-3-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)비닐)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 6-Methyl-1-(6-methylindolizine-3-yl)-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)vinyl) indolizine-7-carboxylate)의 제조: MS (ESI) m/z 502 [M+H]+.
단계4: 이소프로필6-메틸-1-(6-메틸-3,4,5,6-테트라히드로피리다진-3-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 6-Methyl-1-(6-methyl-3,4,5,6-tetrahydroindolizine-3-yl)-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl) Piperazine-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: 세 단계의 산율은 55 %이다. MS (ESI) m/z 508 [M+H]+.
단계5: 6-메틸-1-(6-메틸피리다진-3-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-포름산(6-Methyl-1-(6-methylindolizine-3-yl)-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl) indolizine-7-formic acid)의 제조: 산율은 68 %이다. MS (ESI) m/z 462 [M+H]+.
단계6: N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-1-(6-메틸피리다진-3-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드의 제조: 산율은 52 %이다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 8.65 (s, 1 H), 8.48 (brs, 1 H),7.62-7.58 (m, 2 H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 5.83 (s, 1 H), 4.57 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.09 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 2.96 (q, J = 9.6 Hz, 2 H), 2.68-2.63 (m, 9 H), 2.39 (s, 3 H), 2.32-2.29 (m, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 612 [M+H]+.
실시예190: (S)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-1-(6-메틸피리다진-3-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드((S)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-1-(6- Methyloxazin-3-yl)-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxamide) 또는 (R)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-1-(6-메틸피리다진-3-일)-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드((R)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-1-(6- Methyloxazin-3-yl)-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 화합물 199를 키랄 제조 액상으로 분리하여 화합물 200과 화합물 201을 얻었다.
분리 조건은, 크로마토그래피 칼럼 모델: AD-H; 크로마토그래피 칼럼 규격: 0.46 cm I.D. ×15 cm L; 시료 주입량: 2 μL; 이동상: Hep/EtOH (0.1 % DEA) =60/40 (v/v); 유속: 0.5 ml/min; 검출 조건: UV λ = 254 nm; 칼럼 온도: 25 ℃이다.
화합물 200: 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 8.65 (s, 1 H), 8.48 (brs, 1 H),7.62-7.58 (m, 2 H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 5.83 (s, 1 H), 4.57 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.09 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 2.96 (q, J = 9.6 Hz, 2 H), 2.68-2.63 (m, 9 H), 2.39 (s, 3 H), 2.32-2.29 (m, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 612 [M+H]+; t R = 5.077 min.
화합물 201: 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 8.65 (s, 1 H), 8.48 (brs, 1 H),7.62-7.58 (m, 2 H), 7.25 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 5.83 (s, 1 H), 4.57 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.09 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 2.96 (q, J = 9.6 Hz, 2 H), 2.68-2.63 (m, 9 H), 2.39 (s, 3 H), 2.32-2.29 (m, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 1.50 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 612 [M+H]+; t R = 8.617 min.
실시예191: N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(메틸(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)-1-(1H-피라졸-5-일)인도리진-7-카복사미드(N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(methyl(1-(2,2,2-Trifluoroethyl)piperidin-4-yl)amino)-1-(1H-pyrazol-5-yl)indolizine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00262
단계1: 에틸1-브로모-5-클로로-6-메틸인도리진-7-포메이트(Ethyl 1-bromo-5-chloro-6-methylindolizine-7-formate)의 제조: 100 mL의 1구 플라스크에 화합물 에틸4,4-디클로로-3-메틸-2-부테노에이트(Ethyl 4,4-dichloro-3-methyl-2-butenoate)(2.0 g, 10.2 mmol)(이의 제조는 문헌 Owusu-Ansah, E.; Durow, A.C.; Harding, J.R.; Jordan, A.C.; O'Connell, S.J., and Willis, C.L., Synthesis of dysideaproline E using organocatalysis. Org. Biomol. Chem., 2011, 9, 265-272.을 참조함), 3-브로모-1H-피롤-2-카브알데히드(1.5 g, 8.5 mmol)(이의 제조는 문헌 WO2012029942를 참조함), 탄산칼륨(2.5 g, 17.9 mmol)과 10 mL의 DMF를 넣고, 65 ℃의 오일 배스에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 에틸아세테이트(100 mL)로 추출하고, 물(50 mL × 2)로 세척하며, 포화 식염수(50 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며 농축하여 조산물을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피(석유에테르: 에틸아세테이트=100:1)로 정제하여 백색 고체(1.6 g, 수율은 61 %)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.09 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 2.9 Hz, 1 H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 316 [M+H]+.
단계2: 에틸5-클로로-6-메틸-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)인도리진-7-포메이트(Ethyl 5-chloro-6-methyl-1-(1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazol-5-yl)indolizine-7-formate)의 제조: 건조한 질소 가스 보호 하의 50 mL의 1구 플라스크에 화합물 에틸1-브로모-5-클로로-6-메틸인도리진-7-포메이트(1.53 g, 4.85 mmol), 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디?ぜ捻막祇?-2-일)-1H-피라졸(1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxoborolan-2-yl)-1H- Pyrazole)(2.70 g, 9.71 mmol), Pd(dppf)Cl2(666 mg, 0.83 mmol), K2CO3(1.34 g, 9.71 mmol)을 6 mL의 1,4-디옥산과 5방울의 물에 넣었다. 질소 가스로 3번 바꾸고, 110 ℃의 오일 배스에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 에틸아세테이트(100 mL)로 추출하고, 물(50 mL × 2)로 세척하며, 포화 식염수(50 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며 농축하여 조산물을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피(석유에테르: 에틸아세테이트=100:1)로 정제하여 백색 고체(634 mg, 수율은 34 %)를 얻었다. MS (ESI) m/z 304 [M-THP+H]+.
단계3: 에틸5-((1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)아미노)-6-메틸-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)인도리진-7-포메이트(Ethyl 5-((1-tert-Butoxycarbonylpiperidin-4-yl)amino)-6-methyl-1-(1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-pyrazole-5 -yl)indolizine-7-formate)의 제조: 건조한 질소 가스 보호 하의 100 mL의 1구 플라스크에 화합물 에틸5-클로로-6-메틸-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)인도리진-7-포메이트(634 mg, 1.64 mmol), 1-tert-부톡시카르보닐-4-아미노피페리딘(1-tert-butoxycarbonyl-4-aminopiperidine)(1.64 g, 8.19 mmol), Pd2(dba)3(150 mg, 0.164 mmol), Xant-phos(95 mg, 0.164 mmol), Cs2CO3(1069 mg, 3.28 mmol)을 10 mL의 톨루엔에 넣었다. 질소 가스로 3번 바꾸고, 110 ℃의 오일 배스에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 에틸아세테이트(100 mL)로 추출하고, 물(50 mL × 2)로 세척하며, 포화 식염수(50 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며 농축하여 조산물을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피(석유에테르: 에틸아세테이트 = 5: 1)로 정제하여 황색 고체(443 mg, 수율은 49 %)를 얻었다. MS (ESI) m/z 552 [M+H]+.
단계4: 에틸5-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)(메틸)아미노)-6-메틸-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)인도리진-7-포메이트(Ethyl 5-((1-(tert-Butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)(methyl)amino)-6-methyl-1-(1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)- 1H-pyrazol-5-yl)indolizine-7-formate)의 제조: 마이크로 웨이브 튜브에 화합물 에틸5-((1-tert-부톡시카르보닐피페리딘-4-일)아미노)-6-메틸-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)인도리진-7-포메이트(400 mg, 0.73 mmol), 수소화나트륨(58 mg, 1.45 mmol)을 2 mL의 DMF에 순차적으로 넣고, 아이스 배스 하에서 30분 동안 교반한 후, 요오드화메틸(515 mg, 3.63 mmol)을 넣으며, 실온으로 옮겨 하룻밤 교반하고, 반응액을 물로 퀀칭하며, 에틸아세테이트(50 mL)로 추출하고, 물(50 mL × 2)로 세척하며, 포화 식염수(50 mL)로 세척하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며 농축하여 조산물을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피(석유에테르: 에틸아세테이트 = 5: 1)로 정제하여 황색 고체(154 mg, 수율은 37 %)를 얻었다. MS (ESI) m/z 566 [M+H]+.
단계5: 에틸 6-메틸-5-(메틸(피페리딘-4-일)아미노)-1-(1H-피라졸-5-일)인도리진-7-포메이트(Ethyl 6-methyl-5-(methyl(piperidin-4-yl)amino)-1-(1H-pyrazol-5-yl)indolizine-7-formate)의 제조: 건조한 50 mL의 1구 플라스크에 화합물 에틸5-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)(메틸)아미노)-6-메틸-1-(1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-피라졸-5-일)인도리진-7-포메이트(154 mg, 0.272 mmol), 2 mL의 디클로로메탄과 0.5 mL의 트리플루오로아세트산을 순차적으로 넣고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 다음 포화 탄산수소나트륨 용액을 넣어 중화시키고, 디클로로메탄(50 mL)으로 추출하며, 물(25 mL × 2)로 세척하고, 포화 식염수(25 mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며 농축하여 조산물을 얻고, 황색 고체(121 mg, 수율은 99 %)이다. MS (ESI) m/z 382 [M+H]+.
단계6: 에틸6-메틸-5-(메틸(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)-1-(1H-피라졸-5-일)인도리진-7-포메이트(Ethyl 6-Methyl-5-(methyl(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)amino)-1-(1H-pyrazol-5-yl)indolizine- 7-formate)의 제조: 건조한 50 mL의 1구 플라스크에 화합물 에틸6-메틸-5-(메틸(피페리딘-4-일)아미노)-1-(1H-피라졸-5-일)인도리진-7-포메이트(121 mg, 0.317 mmol), 2,2,2-트리플루오로에틸트리플루오로메탄술포네이트(2,2,2-trifluoroethyltrifluoromethanesulfonate)(110 mg, 0.476 mmol)와 트리에틸아민(48 mg, 0.476 mmol)을 순차적으로 넣어 2 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 물로 퀀칭하고, 디클로로메탄(50 mL)으로 추출하며, 물(50 mL × 2)로 세척하고, 포화 식염수(50 mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 농축하여 조산물을 얻고, 황색 고체(103 mg, 수율은 70 %)이다. MS (ESI) m/z 464 [M+H]+.
단계7: 6-메틸-5-(메틸(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)-1-(1H-피라졸-5-일)인도리진-7-포름산(6-Methyl-5-(methyl(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)amino)-1-(1H-pyrazol-5-yl)indolizine-7-formic acid)의 제조: 25 mL의 질소 가스 보호 하의 1구 플라스크에 화합물 에틸6-메틸-5-(메틸(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)-1-(1H-피라졸-5-일)인도리진-7-포메이트(103 mg, 0.222 mmol), 2.5 mL테트라히드로푸란과 2.5 mL의 메탄올을 순차적으로 넣고, 50 mg의 수산화나트륨을 2.5 mL의 물에 용해시켜 반응 체계에 넣으며, 60 ℃까지 승온시켜 5시간 동안 교반 환류하고, 반응액을 희염산으로 pH = 5로 중화시키며, 여과 농축 후 역상 크로마토그래피 칼럼에 의해 황색 고체(25 mg, 수율은 23 %)를 얻었다. MS (ESI) m/z 436 [M+H]+.
단계8: N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(메틸(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)-1-(1H-피라졸-5-일)인도리진-7-카복사미드의 제조: 마이크로 웨이브 튜브에 6-메틸-5-(메틸(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)-1-(1H-피라졸-5-일)인도리진-7-포름산(25 mg, 0.058 mmol), 3-(아미노메틸)-4-메톡시-6-메틸피리딘-2(1H)-온히드로클로라이드(15 mg, 0.069 mmol), HATU(33 mg, 0.086 mmol), TEA(18 mg, 0.172 mmol)와 2 mL의 DMF를 순차적으로 넣고, 실온에서 하룻밤 교반하여 반응시켰다. 제조를 거쳐 정제하여 황색 고체(10 mg, 수율은 29 %)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.07 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 5.84 (s, 1 H), 4.65-4.44 (m, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.21-3.07 (m, 2 H), 3.00-2.85 (m, 7 H), 2.37 (s, 3 H), 2.29-2.18 (m, 2 H), 2.16 (s, 3 H), 2.07-1.95 (m, 4 H); MS (ESI) m/z 586 [M+H]+.
실시예192: 1-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)-5-(에틸(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드(1-(2-(Dimethylamino)pyridin-4-yl)-5-(ethyl(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)amino)-N-( (4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methylindolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예191과 유사하다.
Figure 112019035774336-pct00263
단계1: 에틸5-클로로-1-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)-6-메틸인도리진-7-포메이트(Ethyl 5-chloro-1-(2-(dimethylamino)pyridin-4-yl)-6-methylindolizine-7-formate)의 제조: 산율은 44 %이다. MS (ESI) m/z 358 [M+H]+.
단계2: 에틸5-((1-(tert-부톡시)피페리딘-4-일)아미노)-1-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)-6-메틸인도리진-7-포메이트(Ethyl 5-((1-(tert-Butoxy)piperidin-4-yl)amino)-1-(2-(dimethylamino)pyridin-4-yl)-6-methylindolizine-7-formate)의 제조: 산율은 41 %이다. MS (ESI) m/z 522 [M+H]+.
단계3: 에틸1-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)-6-메틸-5-(피페리딘-4-일아미노)인도리진-7-포메이트(Ethyl 1-(2-(dimethylamino)pyridin-4-yl)-6-methyl-5-(piperidin-4-ylamino)indolizine-7-formate)의 제조: 산율은 97 %이다. MS (ESI) m/z 422 [M+H]+.
단계4: 에틸1-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)-6-메틸-5-((1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)인도리진-7-포메이트(Ethyl 1-(2-(Dimethylamino)pyridin-4-yl)-6-methyl-5-((1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)amino)indole Ethyl azine-7-formate)의 제조: 수율은 59 %이다. MS (ESI) m/z 504 [M+H]+.
단계5: 에틸1-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)-5-(에틸(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)-6-메틸인도리진-7-포메이트(Ethyl 1-(2-(Dimethylamino)pyridin-4-yl)-5-(ethyl(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)amino)-6-A indolizine-7-formate)의 제조: 수율은 22 %이다. MS (ESI) m/z 532 [M+H]+.
단계6: 1-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)-5-(에틸(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)-6-메틸인도리진-7-포름산(1-(2-(Dimethylamino)pyridin-4-yl)-5-(ethyl(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)amino)-6-A indolizine-7-formic acid)의 제조: 수율은 79 %이다. MS (ESI) m/z 504 [M+H]+.
단계7: 1-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)-5-(에틸(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸인도리진-7-카복사미드의 제조: 수율은 26 %이다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.02 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 6.59 (s, 1 H), 5.83 (s, 1 H), 4.56 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.29-3.10 (m, 3 H), 3.09-2.82 (m, 12 H), 2.35 (s, 3 H), 2.12 (s, 3 H), 0.98 (brs, 3 H); MS (ESI) m/z 654 [M+H]+.
실시예193: 1-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)-5-(에틸(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-7-카복사미드(1-(2-(Dimethylamino)pyridin-4-yl)-5-(ethyl(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)amino)-N-( (4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methylimidazo[1,5-a]pyridine-7-carboxamide)의 제조:
Figure 112019035774336-pct00264
단계1: 에틸5-클로로-6-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-7-포메이트(Ethyl 5-chloro-6-methylimidazo[1,5-a]pyridine-7-formate)의 제조: 100 mL의 1구 플라스크에 화합물 에4,4-디클로로-3-메틸-2-부테노에이트(Ethyl 4,4-dichloro-3-methyl-2-butenoate)(1.53 g, 7.82 mmol), 1H-이미다졸-5-카브알데히드(1H-imidazole-5-carbaldehyde)(500 mg, 5.21 mmol), 탄산칼륨(2.16 g, 15.62 mmol)과 15 mL의 DMF를 넣고, 60 ℃의 오일 배스에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 에틸아세테이트(100 mL)로 추출하고, 물(50 mL × 2)로 세척하며, 포화 식염수(50 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며 농축하여 조산물을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피(석유에테르: 에틸아세테이트 = 4: 1)로 정제하여 황색 고체(648 mg, 수율은 52 %)를 얻었다. MS (ESI) m/z 239 [M+H]+.
단계2: 에틸1-브로모-5-클로로-6-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-7-포메이트(Ethyl 1-bromo-5-chloro-6-methylimidazo[1,5-a]pyridine-7-formate)의 제조: 50 mL의 1구 플라스크에, 화합물 에틸5-클로로-6-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-7-포메이트(442 mg, 1.86 mmol)를 넣어 25 mL의 아세토니트릴에 용해시키고, 아이스 배스에 옮겨 10분 동안 교반하며, NBS(330 mg, 1.86 mmol)를 3차례에 나누어 넣고, 아이스 배스 하에서 1시간 동안 교반하였다. 스핀 증발기로 아세토니트릴을 스핀 건조시키고, 잔여물을 디클로로메탄(30 mL)으로 추출하며, 물(30 mL × 2)로 세척하고, 포화 식염수(50 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며 농축하여 조산물을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피(석유에테르: 에틸아세테이트 = 20: 1)로 정제하여 황색 고체(552 mg, 수율은 90 %)를 얻었다. MS (ESI) m/z 317 [M+H]+.
단계3: 5-클로로-1-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)-6-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-7-포메이트(Ethyl 5-chloro-1-(2-(dimethylamino)pyridin-4-yl)-6-methylimidazo[1,5-a]pyridine-7-formate)의 제조: 건조한 질소 가스 보호 하의 50 mL의 1구 플라스크에 화합물 에틸1-브로모-5-클로로-6-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-7-포메이트(504 mg, 1.59 mmol), N,N-디메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보롤란-2-일)피리딘-2-아민(N,N-Dimethyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxoborolan-2-yl)pyridin-2-amine)(396 mg, 1.59 mmol), Pd(dppf)Cl2(58 mg, 0.08 mmol), Cs2CO3(1.04 g, 3.19 mmol)을 6 mL의 톨루엔: DMF = 3: 1에 넣었다. 질소 가스로 3번 바꾸고, 100 ℃의 오일 배스에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 에틸아세테이트(100 mL)로 추출하고, 물(50 mL × 2)로 세척하며, 포화 식염수(50 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며 농축하여 조산물을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피(석유에테르: 에틸아세테이트=5:1)로 정제하여 백색 고체(217 mg, 수율은 38 %)를 얻었다. MS (ESI) m/z 359 [M+H]+.
단계4: 에틸5-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)-1-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)-6-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-7-포메이트(Ethyl 5-((1-(tert-Butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)amino)-1-(2-(dimethylamino)pyridin-4-yl)-6-methylimidazo[1,5- a] pyridine-7-formate)의 제조: 마이크로 웨이브 튜브에 화합물 에틸5-클로로-1-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)-6-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-7-포메이트(217 mg, 0.606 mmol), 1-tert-부톡시카르보닐-4-아미노피페리딘(1-tert-butoxycarbonyl-4-aminopiperidine)(364 mg, 1.82 mmol), Pd(OAc)2(21 mg, 0.091 mmol), Ru-phos(43 mg, 0.091 mmol), Cs2CO3(395 mg, 1.21 mmol)을 4 mL의 톨루엔에 넣었다. 질소 가스로 3번 바꾸고, 130 ℃의 오일 배스에서 2일 동안 교반하였다. 반응액을 에틸아세테이트(100 mL)로 추출하고, 물(50 mL × 2)로 세척하며, 포화 식염수(50 mL)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며 농축하여 조산물을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피(석유에테르: 에틸아세테이트 = 1: 1)로 정제하여 황색 고체(251 mg, 수율은 79 %)를 얻었다. MS (ESI) m/z 523 [M+H]+.
단계5: 에틸5-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)(에틸)아미노)-1-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)-6-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-7-포메이트(Ethyl 5-((1-(tert-Butoxycarbonyl)piperidin-4-yl)(ethyl)amino)-1-(2-(dimethylamino)pyridin-4-yl)-6-methylimidazo[1,5-a]pyridine-7-formate)의 제조: 마이크로 웨이브 튜브에 화합물 에틸5-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)아미노)-1-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)-6-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-7-포메이트(251 mg, 0.481 mmol), 수소화나트륨(39 mg, 0.962 mmol)을 순차적으로 넣어 2 mL의 DMF에 용해시키고, 아이스 배스 하에서 30분 동안 교반한 후, 요오드에탄(3.75 g, 24.04 mmol)을 넣으며, 아이스 배스 하에서 3시간 동안 교반한 후, 실온으로 옮겨 하룻밤 교반하였다. 반응액을 물로 퀀칭하고, 에틸아세테이트(50 mL)로 추출하며, 물(50 mL × 2)로 세척하고, 포화 식염수(50 mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하며 농축하여 조산물을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피(석유에테르: 에틸아세테이트 = 5: 1)로 정제하여 황색 고체(169 mg, 수율은 64 %)를 얻었다. MS (ESI) m/z 551 [M+H]+.
단계6: 에틸1-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)-5-(에틸(피페리딘-4-일)아미노)-6-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-7-포메이트(Ethyl 1-(2-(Dimethylamino)pyridin-4-yl)-5-(ethyl(piperidin-4-yl)amino)-6-methylimidazo[1,5-a]pyridine-7-formate)의 제조: 건조한 50 mL의 1구 플라스크에 화합물 에틸5-((1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)(에틸)아미노)-1-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)-6-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-7-포메이트(169 mg, 0.307 mmol), 2 mL의 디클로로메탄과 0.5 mL의 트리플루오로아세트산을 순차적으로 넣어 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 다음, 포화 탄산수소나트륨 용액을 넣어 중화시키고, 디클로로메탄(50 mL)으로 추출하며, 물(25 mL × 2)로 세척하고, 포화 식염수(25 mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 농축하여 조산물을 얻고, 황색 고체(148 mg, 수율은 91 %)이다. MS (ESI) m/z 451 [M+H]+.
단계7: 에틸1-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)-5-(에틸(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)-6-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-7-포메이트(Ethyl 1-(2-(Dimethylamino)pyridin-4-yl)-5-(ethyl(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)amino)-6-A Ethyl imidazo[1,5-a]pyridine-7-formate)의 제조: 건조한 50 mL의 1구 플라스크에 화합물 에틸1-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)-5-(에틸(피페리딘-4-일)아미노)-6-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-7-포메이트(169 mg, 0.375 mmol), 2,2,2-트리플루오로에틸트리플루오로메탄술포네이트(131 mg, 0.563 mmol)와 트리에틸아민(57 mg, 0.563 mmol)을 순차적으로 넣어 2 mL의 테트라히드로푸란에 용해시키고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 물로 퀀칭하고, 디클로로메탄(50 mL)으로 추출하며, 물(50 mL × 2)로 세척하고, 포화 식염수(50 mL)로 세척하며, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 여과하고 농축하여 조산물을 얻고, 황색 고체(148 mg, 수율은 74 %)이다. MS (ESI) m/z 533 [M+H]+.
단계8: 1-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)-5-(에틸(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)-6-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-7-포름산(1-(2-(Dimethylamino)pyridin-4-yl)-5-(ethyl(1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperidin-4-yl)amino)-6-A Imidazo[1,5-a]pyridine-7-formic acid)의 제조: 25 mL의 질소 가스 보호 하의 1구 플라스크에 화합물 에틸1-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)-5-(에틸(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)-6-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-7-포메이트(148 mg, 0.278 mmol), 2.5 mL의 테트라히드로푸란과 2.5 mL의 메탄올을 순차적으로 넣고, 50 mg의 수산화나트륨을 2.5 mL의 물에 용해시켜 반응 체계에 넣으며, 60 ℃까지 승온시켜 5시간 동안 교반 화류하고, 반응액을 희염산으로 pH = 5로 중화시키며, 여과하고 농축한 후 역상 크로마토그래피 칼럼에 의해 황색 고체(66 mg, 수율은 47 %)를 얻었다. MS (ESI) m/z 505 [M+H]+.
단계9: 1-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)-5-(에틸(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-7-카복사미드의 제조: 마이크로 웨이브 튜브에 1-(2-(디메틸아미노)피리딘-4-일)-5-(에틸(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-일)아미노)-6-메틸이미다조[1,5-a]피리딘-7-포름산(66 mg, 0.131 mmol), 3-(아미노메틸)-4-메톡시-6-메틸피리딘-2(1H)-온히드로클로라이드(32 mg, 0.157 mmol), HATU(75 mg, 0.196 mmol), TEA(40 mg, 0.393 mmol)와 1.5 mL의 DMF를 순차적으로 넣고, 실온에서 하룻밤 교반하여 반응시켰다. 제조를 거쳐 정제하여 황색 고체(25 mg, 수율은 29 %)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 12.70 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 8.03 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 6.89 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 5.83 (s, 1 H), 4.64-4.51 (m, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.34-3.18 (m, 2 H), 3.17-3.09 (m, 2 H), 3.07 (s, 6 H), 2.90 (q, J = 9.4 Hz, 2 H), 2.40-2.26 (m, 5 H), 2.17 (s, 3 H), 0.99 (t, J = 7.1 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 655 [M+H]+.
실시예194: 1-(2-에틸피리딘-4-일)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드(1-(2-ethylpyridin-4-yl)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-Methyl-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예159와 동일하다.
Figure 112019035774336-pct00265
단계1: 이소프로필1-(2-에틸피리딘-4-일)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 1-(2-ethylpyridin-4-yl)-6-methyl-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indole Isopropyl-7-carboxylate)의 제조: 산율은 31 %이다. MS (ESI) m/z 517 [M+H]+.
단계2: 1-(2-에틸피리딘-4-일)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-포름산(1-(2-ethylpyridin-4-yl)-6-methyl-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indole Oxazine-7-formic acid)의 제조: 산율은 93 %이다. MS (ESI) m/z 475 [M+H]+.
단계3: 1-(2-에틸피리딘-4-일)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드의 제조: 산율은 44 %이다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 8.46 (s, 1 H), 8.34 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.92 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.23-7.20 (m, 2 H), 6.93 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 5.83 (s, 1 H), 4.57 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.07 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 2.95 (q, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.78-2.05 (m, 8 H), 2.41 (s, 3 H), 2.31-2.19 (m, 2 H), 2.11 (s, 3 H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.18 (t, J = 7.6 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 625 [M+H]+.
실시예195: 1-(2-이소프로필피리딘-4-일)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드(1-(2-isopropylpyridin-4-yl)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl) -6-Methyl-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxamide)의 제조: 실시예50과 유사하다.
Figure 112019035774336-pct00266
단계1: 에틸5-아세틸-1-(2-이소프로필피리딘-4-일)-6-메틸인도리진-7-카르복실레이트(Ethyl 5-acetyl-1-(2-isopropylpyridin-4-yl)-6-methylindolizine-7-carboxylate)의 제조: 산율은 54 %이다. MS (ESI) m/z 365 [M+H]+.
단계2: 이소프로필1-(2-이소프로필피리딘-4-일)-6-메틸-5-(1-(피페라진-1-일)비닐)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 1-(2-isopropylpyridin-4-yl)-6-methyl-5-(1-(piperazin-1-yl)vinyl)indolizine-7-carboxylate)의 제조: MS (ESI) m/z 447 [M+H]+.
단계3: 이소프로필1-(2-이소프로필피리딘-4-일)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)비닐)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 11-(2-isopropylpyridin-4-yl)-6-methyl-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)vinyl) indolizine-7-carboxylate)의 제조: 두 단계의 산율은 39 %이다. MS (ESI) m/z 529 [M+H]+.
단계4: 이소프로필1-(2-이소프로필피리딘-4-일)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카르복실레이트(Isopropyl 1-(2-isopropylpyridin-4-yl)-6-methyl-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl) indolizine-7-carboxylate)의 제조: MS (ESI) m/z 531[M+H]+.
단계5: 1-(2-이소프로필피리딘-4-일)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-포름산(1-(2-isopropylpyridin-4-yl)-6-methyl-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl) indolizine-7-formic acid)의 제조: MS (ESI) m/z 489 [M+H]+.
단계6: 1-(2-이소프로필피리딘-4-일)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드의 제조: 세 단계의 산율은 34 %이다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 8.47 (s, 1 H), 8.39 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 7.83 (t, J = 4.2 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 7.24 (d, J = 4.4 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 5.84 (s, 1 H), 4.56 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 4.07 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.01-2.90 (m, 3 H), 2.70-2.61 (m, 6 H), 2.41 (s, 3 H), 2.28-2.10 (m, 2 H), 2.12 (s, 3 H), 1.48 (d, J = 6.8 Hz, 3 H), 1.21 (d, J = 7.2 Hz, 6 H); MS (ESI) m/z 639 [M+H]+.
실시예196: 1-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드(1-(2,3-Dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-N-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1, 2-Dihydropyridin-3-yl)methyl)-6-methyl-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indole Azide-7-carboxamide)의 제조: 실시예50과 유사하다.
Figure 112019035774336-pct00267
단계1: Tert-부틸4-(5-아세틸-7-(에톡시카보닐)-6-메틸인도리진-1-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트(Tert-butyl 4-(5-Acetyl-7-(ethoxycarbyl)-6-methylindolizine-1-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate)의 제조: 산율은 30 %이다. MS (ESI) m/z 464 [M+H]+.
단계2: Tert-부틸4-(7-(이소프로폭시카르보닐)-6-메틸-5-(1-(피페라진-1-일)비닐)인도리진-1-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트(Tert-butyl 4-(7-(Isopropoxycarbonyl)-6-methyl-5-(1-(piperazin-1-yl)vinyl)indolizine-1-yl)-2,3-dihydro-1H -pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate)의 제조: MS (ESI) m/z 546 [M+H]+.
단계3: Tert-부틸4-(7-(이소프로폭시카르보닐)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)비닐)인도리진-1-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트(Tert-butyl 4-(7-(isopropoxycarbonyl)-6-methyl-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)vinyl)pyridazine -1-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate)의 제조: MS (ESI) m/z 628 [M+H]+.
단계4: Tert-부틸4-(7-(이소프로폭시카르보닐)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-1-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트(Tert-butyl 4-(7-(isopropoxycarbonyl)-6-methyl-5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)pyridazine -1-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-1-carboxylate)의 제조: 세 단계의 산율은 27 %이다. MS (ESI) m/z 630 [M+H]+.
단계5: 1-(1-(tert-부톡시카르보닐)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-포름산(1-(1-(tert-Butoxycarbonyl)-2,3-dihydro-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-4-yl)-6-methyl-5-(1-( 4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-7-carboxylic acid)의 제조: 산율은 68 %이다. MS (ESI) m/z 588 [M+H]+.
단계6: Tert-부틸4-(7-(((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)카르바모일)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-1-일)-2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1-카르복실레이트(Tert-butyl 4-(7-((4-methoxy-6-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-yl)methyl)carbamoyl)-6-methyl -5-(1-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)ethyl)indolizine-1-yl)-2,3-dihydro-1H-pyrrole [2,3-b]pyridine-1-carboxylate)의 제조: 산율은 26 %이다. MS (ESI) m/z 738 [M+H]+.
단계7: 1-(2,3-디히드로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일)-N-((4-메톡시-6-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)메틸)-6-메틸-5-(1-(4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페라진-1-일)에틸)인도리진-7-카복사미드의 제조: 산율은 95 %이다. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ ppm 8.45 (s, 1 H), 7.83 (t, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 7.54 (s, 1 H), 6.82 (d, J = 2.8 Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 5.90 (s, 1 H), 5.55-5.30 (m, 2 H), 4.55 (ddd, J = 18.0, 13.6, 6.8 Hz, 2 H), 4.08 (q, J = 6.8 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.50 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.08 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 2.94 (q, J = 8.4 Hz, 2 H), 2.80-2.60 (m, 6 H), 2.40 (s, 3 H), 2.38-2.36 (m, 2 H), 2.28 (s, 3 H), 1.49 (d, J = 6.8 Hz, 3 H); MS (ESI) m/z 638 [M+H]+.
본 발명에서 언급되는 모든 문헌은 본원 발명에서 각각의 문헌이 단독으로 참조로 인용되는 것처럼 참조로 인용된다. 이 외에 본 발명의 상기 내용을 열독한 후, 당업자는 본 발명에 대하여 다양한 변경 또는 수정을 진행할 수 있으며, 이런한 등가 형식도 본원에 첨부된 특허청구범위에 의해 한정된 범위에 속하는 것을 이해하여야 한다.

Claims (11)

  1. 식I로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 용매화물에 있어서,
    Figure 112021069504191-pct00268

    상기 식에서, X1은 CR4 또는 N이고;
    X2는 CR5 또는 N이며;
    X3은 CR6 또는 N이고; X1, X2, X3 중 최대 N이 하나이며;
    R4는 H, 할로겐, C1-C6알킬기로부터 선택되고;
    R5 또는 R6은 H, 할로겐, 치환 또는 비치환된 6 ~ 8원 아릴기, 치환 또는 비치환된 5 ~ 8원 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 5 ~ 8원 헤테로시클로기에 축합된 치환 또는 비치환된 6 ~ 8원 아릴기, 치환 또는 비치환된 5 ~ 8원 헤테로시클로기에 축합된 치환 또는 비치환된 5 ~ 8원 헤테로아릴기, 치환 또는 비치환된 5 ~ 8원 카보시클로기에 축합된 치환 또는 비치환된 6 ~ 8원 아릴기, 치환 또는 비치환된 4 ~ 8원 포화 또는 불포화 헤테로시클로기, -C(O)O-(치환 또는 비치환된 C1-C6알킬기) 또는 -C(O)(NRaRb)이고, 상기 헤테로아릴기 또는 헤테로시클로기는 N, O, S, P로부터 선택되는 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 포함하고; 상기 “치환”은 A그룹으로부터 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기를 구비하는 것을 지칭하고;
    Ra 및 Rb는 N과 연결되어 치환 또는 비치환된 4 ~ 8원 헤테로 고리를 형성하며; 상기 헤테로 고리는 N, O, S, P로부터 선택되는 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 포함하고;
    R1은
    Figure 112021069504191-pct00269
    이고;
    R2는 C1-C6알킬기이고;
    R3은
    Figure 112021069504191-pct00272
    이고;
    여기서,
    R7은 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬기로부터 선택되며;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬기로부터 선택되고;
    Y는
    Figure 112021069504191-pct00275
    ,
    Figure 112021069504191-pct00276
    또는
    Figure 112021069504191-pct00277
    로부터 선택되며;
    R12 및 R13은 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬기로부터 선택되고;
    R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, C1-C4알킬기 또는 C1-C4알콕시기로부터 선택되거나,
    R14와 R15는 연결되어 치환 또는 비치환된 5 ~ 6원 포화 헤테로 고리를 형성하거나,
    R14와 R15는 연결되어 치환 또는 비치환된 5 ~ 6원 방향족 고리를 형성하며;
    R16은 H 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬기이며;
    R17과 R19는 각각 독립적으로 H 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬기로부터 선택되며;
    R18은 H, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬기로부터 선택되며;
    R20과 R21은 각각 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬기로부터 선택되고;
    R22는 H, 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4알콕시기로부터 선택되며;
    Z는 N 또는 CH로부터 선택되며;
    R10과 R11은 각각 독립적으로 H, -OH, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬기, -ORe, 치환 또는 비치환된 4 ~ 8원 헤테로시클로기 또는 치환 또는 비치환된 6 ~ 8원 아릴기; 상기 헤테로 고리는 N, O, S, P로부터 선택되는 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 포함하며; 상기 “치환”은 B그룹으로부터 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기를 구비하는 것을 지칭하고;
    Re는 H, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬기, 치환 또는 비치환된 C2-C6알케닐기, 치환 또는 비치환된 C2-C6알키닐기, 치환 또는 비치환된 포화 또는 불포화 4 ~ 8원 탄소 고리, 치환 또는 비치환된 포화 또는 불포화 4 ~ 8원 헤테로 고리, 치환 또는 비치환된 6 ~ 8원 아릴기, 치환 또는 비치환된 5 ~ 8원 헤테로아릴기, -(CH2)p(치환 또는 비치환된 6 ~ 8원 아릴기), -(CH2)p(치환 또는 비치환된 5 ~ 8원 헤테로아릴기)로부터 선택되며; 상기 헤테로 고리 또는 헤테로아릴기는 N, O, S, P로부터 선택되는 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 포함하고; p는 0 ~ 3인 정수이며; 상기 “치환”은 할로겐, C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기, -NO2, -NRsRt로부터 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기를 지칭하고;
    A그룹 치환기는 H, =O, -CN, -COOH, -NRsRt, 할로겐, 치환 또는 비치환된 C1-C6알콕시카르보닐기(Alkoxycarbonyl group), 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬기, 치환 또는 비치환된 4 ~ 8원 헤테로시클로기, 치환 또는 비치환된 C1-C4알콕시기로부터 선택되며; 상기 헤테로시클로기는 N, O, S 또는 P로부터 선택되는 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 포함하고;
    B그룹 치환기는 H, -OH, 할로겐, 비치환 또는 치환된 C1-C6알킬기, -NRsRt, -NO2, 치환 또는 비치환된 C1-C6알콕시카르보닐기, 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬술포닐기(Alkylsulfonyl group), 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬카르보닐기, 치환 또는 비치환된 C1-C6알콕시기, 치환 또는 비치환된 4 ~ 6원 헤테로시클로기, 치환 또는 비치환된 C5-C8헤테로아릴기, Boc, 벤질기(Benzyl group)로부터 선택되며; 상기 헤테로아릴기는 N, O, S 또는 P로부터 선택되는 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 포함하고;
    또한, 상기 A그룹과 B그룹 치환기 및 Ra, Rb에서, 상기“치환”은 H, 할로겐, -OH, -CN, C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기, -NRsRt, 6 ~ 8원 아릴기, 4 ~ 8원 헤테로시클로기, Boc, C1-C4아실기(Acyl group)로 이루어진 C그룹으로부터 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기를 구비하는 것을 지칭하며; 상기 “치환”은 하나 또는 복수개의 치환기이고;
    또한, 상기 R7, R8, R9, R12, R13, R14, R15, R16, R17, R18, R19, R20, R21, R22, Rc, Rd에서, 상기 “치환”은 H, 할로겐, C1-C4알킬기, C1-C4할로알킬기(C1-C4 haloalkyl group), 니트로기(Nitro group), -OH, 아미노기(Amino group)로 이루어진 D그룹으로부터 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기를 구비하는 것을 지칭하며;
    Rs와 Rt는 각각 독립적으로 H, C1-C4알킬기, C1-C4할로알킬기로부터 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 용매화물.
  2. 제1항에 있어서,
    R10은 치환 또는 비치환된 C1-C4알콕시기 또는 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬기인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 용매화물.
  3. 제1항에 있어서,
    R11은 -OH,
    Figure 112020128113147-pct00280
    , -ORe,
    Figure 112020128113147-pct00281
    ,
    Figure 112020128113147-pct00282
    ,
    Figure 112020128113147-pct00283
    ,
    Figure 112020128113147-pct00284
    ,
    Figure 112020128113147-pct00285
    ,
    Figure 112020128113147-pct00286
    ,
    Figure 112020128113147-pct00287
    ,
    Figure 112020128113147-pct00288
    ,
    Figure 112020128113147-pct00289
    ,
    Figure 112020128113147-pct00290
    ,
    Figure 112020128113147-pct00291
    로부터 선택되고;
    Re는 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬기, 알릴기(Allyl group), 이소부테닐기(Isobutenyl group), 프로파르길기(Propargyl group), 시클로헥산기(Cyclohexane group), 시클로헥세닐기(Cyclohexenyl group),
    Figure 112020128113147-pct00292
    ,
    Figure 112020128113147-pct00293
    ,
    Figure 112020128113147-pct00294
    ,
    Figure 112020128113147-pct00295
    ,
    Figure 112020128113147-pct00296
    ,
    Figure 112020128113147-pct00297
    ,
    Figure 112020128113147-pct00298
    ,
    Figure 112020128113147-pct00299
    로부터 선택되며,
    Re1은 H, 할로겐, C1-C4알콕시기로부터 선택되고; Re1은 1 ~ 3개이며; Re2는 -NO2, -NH2, -N(CH3)2로부터 선택되고; Re3은 H, 할로겐, -NRsRt, 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬기로부터 선택되며;
    Rh는 H, 할로겐으로부터 선택되고;
    Ri는 H, 비치환 또는 치환된 C1-C4알킬기, 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬카르보닐기, 치환 또는 비치환된 C1-C4알콕시카르보닐기, 치환 또는 비치환된 C1-C4알킬술포닐기, 트리플루오르메틸C1-C2알킬기(trifluoromethyl C1-C2 alkyl group), 디플루오르메틸C1-C2알킬기(Difluoromethyl C1-C2 alkyl group), -NRsRt,
    Figure 112020128113147-pct00300
    ,
    Figure 112020128113147-pct00301
    로부터 선택되며; Rh1은 -OH, -CN, C1-C4알킬기로부터 선택되고;
    Rj는 -OH, 할로겐, C1-C4알콕시기, -NRsRt,
    Figure 112020128113147-pct00302
    ,
    Figure 112020128113147-pct00303
    로부터 선택되며; Rj1은 C1-C4알콕시기로부터 선택되고;
    Rj’는 H 또는 할로겐으로부터 선택되며;
    Rj가 할로겐일 경우, Rj’는 할로겐이고;
    Rk는 H, -OH, C1-C4알콕시기로부터 선택되며,
    Rl은 H, -NRsRt로부터 선택되고;
    Rm은 H, -NRsRt로부터 선택되며;
    Rn은 트리플루오로메틸C1-C4알킬기(trifluoromethyl C1-C4 alkyl group)부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 용매화물.
  4. 제1항에 있어서,
    R5 또는 R6은 각각 독립적으로 H, 할로겐, R51(C1-C4알콕시)카르보닐기(R51(C1-C4 alkoxy)carbonyl group), R52C(O)-, -C(O)(NRaRb),
    Figure 112021069504191-pct00349

    R51은 디메틸아민기,
    Figure 112021069504191-pct00306
    ,
    Figure 112021069504191-pct00307
    ,
    Figure 112021069504191-pct00308
    로부터 선택되며, Rb’는 H, C1-C4알킬기, Boc, C1-C4아실기로부터 선택되고;
    R52는
    Figure 112021069504191-pct00309
    ,
    Figure 112021069504191-pct00310
    ,
    Figure 112021069504191-pct00311
    ,
    Figure 112021069504191-pct00312
    로부터 선택되며;
    R55는 H, R551C1-C4알킬기, 할로겐, -CN, -NH2, (C1-C4알킬)NH-, (R551C1-C4알킬)O-, 디메틸아민기, -CH2(Me),-CH(Me)2
    Figure 112021069504191-pct00314
    ,
    Figure 112021069504191-pct00315
    , R551(C1-C6)알킬OC(O)-, -COOH, -C(O)(NRaRb)의 1 ~ 3개의 치환기로부터 선택되며; R551은 H, -OH, C1-C4알콕시기, 아미노기, 디메틸아민기, 메틸아미노기(Methylamino group), 디에틸아민기(Diethylamine group), 메틸에틸아미노기(Methylethylamino group), 에틸아민기(Ethylamine group),
    Figure 112021069504191-pct00316
    ,
    Figure 112021069504191-pct00317
    ,
    Figure 112021069504191-pct00318
    ,
    Figure 112021069504191-pct00319
    ,
    Figure 112021069504191-pct00320
    ,
    Figure 112021069504191-pct00321
    ,
    Figure 112021069504191-pct00322
    ,
    Figure 112021069504191-pct00323
    ,
    Figure 112021069504191-pct00324
    ,
    Figure 112021069504191-pct00325
    이고; R541은 H, C1-C4알킬기로부터 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 용매화물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 식I 화합물은 하기 식Ia 구조를 구비하고,
    Figure 112020128113147-pct00334
    ,
    상기 식에서, 상기 R1, R2, R3, R4, R5, R6은 상술한 바와 같은 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 용매화물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 그룹으로부터 선택되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 용매화물.
    Figure 112020128113147-pct00335

    Figure 112020128113147-pct00336

    Figure 112020128113147-pct00337

    Figure 112020128113147-pct00338

    Figure 112020128113147-pct00339

    Figure 112020128113147-pct00340

    Figure 112020128113147-pct00341

    Figure 112020128113147-pct00342

    Figure 112020128113147-pct00343

    Figure 112020128113147-pct00344

    Figure 112020128113147-pct00345
  7. 제1항에 따른 식I화합물을 제조하는 방법에 있어서,
    상기 식I 화합물 구조는 식I-1로 표시되고,
    Figure 112021069504191-pct00346

    (1)환원제 존재 하에서, 화합물 d가 환원 반응하여 화합물 e를 생성하며, 상기 환원제는 수소화붕소나트륨(Sodium borohydride), 수소화붕소리튬(Lithium borohydride), 수소화붕소칼륨(Potassium borohydride) 또는 이들의 조합로부터 선택되는 단계;
    (2)염기 존재 하에서, 화합물 e가 대응되는 히드로카르빌화(Hydrocarbylation) 시약과 반응을 일으켜 화합물 f를 생성하고, 상기 염기는 수소화나트륨(Sodium hydride), 칼륨tert-부톡시드(Potassium tert-butoxide), 수산화나트륨(Sodium hydroxide), 수산화칼륨(Potassium hydroxide), N-부틸리튬(N-butyllithium), 리튬디이소프로필아미드(Lithium diisopropylamide), 리튬헥사메틸디실라지드(Lithium hexamethyldisilazide), 나트륨헥사메틸디실라지드(Sodium hexamethyldisilazide), 칼륨헥사메틸디실라지드(Potassium hexamethyldisilazide), 탄산칼륨(Potassium carbonate), 탄산세슘(Cesium carbonate), 탄산나트륨(Sodium carbonate) 또는 이들의 조합으로부터 선택되며; 상기 히드로카르빌화 시약은 할로겐화 탄화수소, 메실레이트(Mesylate), p-톨루엔술포네이트(P-toluenesulfonate), 트리플루오로아세테이트(Trifluoroacetate), 트리플루오로메실레이트(Trifluoromesylate), 또는 이들의 조합으로부터 선택되는 단계;
    (3)화합물 f가 가수분해되어 화합물 g를 생성하는 단계;
    (4)화합물 g가 아민(Amine) 화합물과 축합 반응을 일으켜 화합물 I-1을 생성하고,
    여기서, R2, R7, R8, R9, R10, X1, X2, X3 및 Y의 정의는 상술한 바와 같으며, T1은 수소이고, Rk는 C1-C4직쇄 또는 분지쇄 알킬기인 단계를 포함하는 제1항에 따른 식I화합물을 제조하는 방법.
  8. 제1항에 따른 식I화합물을 제조하는 방법에 있어서,
    상기 식I 화합물 구조는 식I-3으로 표시되며,
    Figure 112021069504191-pct00348

    (a)불활성 용매에서, 환원제 존재 하에서, 화합물 k가 환원 반응을 일으켜 화합물 l을 생성하는 단계;
    (b)히드로카르빌화 시약 존재 하에서, 화합물 l가 반응을 일으켜 화합물 m을 생성하고, 상기 히드로카르빌화 시약은 X-R10’, HSO4-R10’, HO-R10’, R10’-O- R10’또는 이들의 조합으로 부터 선택되며;
    X는 할로겐이고; R10’은 치환 또는 비치환된 C1-C6알킬기, 치환 또는 비치환된 C2-C6알케닐기, 치환 또는 비치환된 C2-C6알키닐기, 치환 또는 비치환된 포화 또는 불포화 4 ~ 8원 헤테로시클로기, 치환 또는 비치환된 포화 또는 불포화 4 ~ 8원 카보시클로기 또는 치환 또는 비치환된 6 ~ 8원 아릴기; 상기 헤테로 고리는 N, O, S, P로부터 선택되는 1 ~ 3개의 헤테로 원자를 포함하고; 상기 “치환”은 제1항에 따른 B그룹으로부터 선택되는 하나 또는 복수개의 치환기를 구비하는 것을 지칭하는 단계;
    (c)화합물 m가 가수분해되어 화합물 n을 생성하는 단계;
    (d)화합물 n가 아민 화합물과 축합 반응을 일으켜 화합물 I-3을 생성하며;
    R2, R7, R8, R9, R10, R11, X1, X2, X3 및 Y의 정의는 상술한 바와 같은 단계를 포함하는 제1항에 따른 식I화합물을 제조하는 방법.
  9. (1) 제1항에 따른 식I 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 용매화물; 및
    (2) 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 종양 또는 자가 면역성 질환의 예방 또는 치료용 약물 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 종양은 B세포 림프종, 악성 횡문근종, 활막육종, 유방암, 결직장암, 자궁 내막종, 위암, 간암, 신장암, 폐암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 전립선암 및 방광암으로부터 선택되는, 약물 조성물.
  11. 제1항에 따른 식I 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 용매화물을 포함하는 것을 특징으로 하는 종양 또는 자가 면역성 질환의 예방 또는 치료용 약물 조성물.
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