KR100893158B1 - 경피성 그라니세트론 - Google Patents

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Abstract

그라니세트론의 경피성 투여를 위한 접착제 패치는 피부를 통한 그라니세트론의 플럭스를 실질적으로 증가시키는 비산성의 친핵성 모이어티를 함유하는 아크릴 접착제를 포함한다.
경피성 그라니세트론, 패치

Description

경피성 그라니세트론{TRANSDERMAL GRANISETRON}
본 발명은 그라니세트론을 포함하는 경피성 패치(patch), 그 용도, 및 그 제조 방법에 관한 것이다.
구역과 구토는 흔히 암환자에게 투여되는 약물에 의해 나타나는 증후 중에서 암환자를 가장 쇠약하게 하고, 힘들게 한다. 구토의 부작용은 환자를 불쾌하게 할 뿐만 아니라, 본질적으로 심각한 탈수증과 영양실조를 유발할 수 있다.
구토를 유발하는 잠재력과 아주 밀접한 관련이 있는 항암제(예를 들어, 시스플라틴(cisplatin), 스트렙토조토신(streptozotocin), 카무스틴(carmustine), 프로카바진(procarbazine), 메클로에타민(mechlorethamine), 및 닥티노마이신(dactinomycin))가 처방되는 환자들은 구토방지제(antiemetic)가 함께 처방됨으로써 극복하기 어려운 구역과 구토를 억제하는데 도움을 받는다. 수술 후 구역과 구토로 고통받는 환자들도 상기 처방전으로부터 도움을 받는다.
세포독성(cytotoxic) 화학요법이 소장의 세포들로 하여금 세로토닌 (serotonin)을 방출시킨다고 여겨진다. 방출된 세로토닌은 5-HT3(5-hydroxytryptamine3) 수용기(receptor)를 통하여 구심성 미주 신경을 자극하여, 구토반사(vomiting reflex)를 야기할 수 있다. 따라서, 5-HT3 수용기의 대항 약물들(antagonistic drugs) 예를 들어, 온단세트론(ondansetron), 그라니세트론(granisetron), 및 트로피세트론(tropisetron)은 미주 신경 종말에서와 화학 수용기 유발대(trigger zone)에서 세로토닌의 작용을 각각 말초적으로 그리고 중추적으로 방해함으로써 그 효과를 발휘한다고 추정된다.
5-HT3 수용기와 대립하는 구토 방지제는 현재 정맥, 입, 또는 직장을 통해 투여된다. 정맥내투여(intravenous administraion)는 의사의 감독하에서만 수행될 있고, 환자에게 심각한 불편 예를 들어, 주입지점에서 적열 상태(redness)나 화상을 야기할 수 있다. 어린이들은 주사 바늘을 싫어하기 때문에 이러한 문제는 소아과 치료에서 더욱 악화될 수 있고, 주사 바늘에 의해 야기될 상처에 대한 걱정이 항상 존재한다. 경구투여(oral administration)는 자주(하루에 네 번까지) 투여를 해야 하는 단점이 있을 뿐만 아니라, 심각한 구역과 구토로 고통받는 환자와 머리나 목에 암이 있는 환자는 자주 복용할 경우 약물을 적절하게 삼킬 수 없는 문제점이 있다. 또한, 경구투여의 박동성전달 특성때문에, 치료량으로부터 벗어난 양이 투여되어 종종 부작용을 야기할 수 있다. 직장좌약식투여(rectal administration)는 어느 범위까지는 경구투여의 박동성전달 특성을 회피할 수 있으나, 이 방법은 약물 투여에 있어서 그다지 편리하지 않으며, 널리 받아들여질 수 없다.
따라서, 오랜 기간동안 구토 방지제의 혈장농도를 일정하게 유지할 수 있는 비경구 약물전달체계에 대한 요구가 있었다. 사실 현재는 완전하게 개척될 수는 없지만, 현재 사용되고 있는 방법보다 더 잘 통제된 전달로 이득을 얻게될 5-HT3 수용기 대항제(antagonist)의 다른 적응증(indication)들이 있다.
5-HT3 수용기들은 말초 신경과 중추 신경에 주로 위치하고, 말초 신경의 탈분극, 통증, 및 구토반사와 관련하여 나타난다. 따라서, 다른 적응증들은 가려움증(Porzio,et al.), 편두통, 불안, 및 정신증장애 더욱 자세하게는 우울증, 정신 분열증, 산후우울증과 관련된 정신병, 섬유성근육통, 과민성대장증후군, 알코올중독, 폐쇄성수면으로 인한 호흡곤란, 멀미, 지각 기능의 상실, 요실금, 운동이상증, 전신성홍반성낭창, 약물 유발 가려움증, 만성피로증후군(The, GK, Prins J.,Bleijeneberg, G.,van der Meer, J. W.,Neth.J.Med.,2003, Sep;61(9):285-9.), 조루, 과식증과 같은 먹기 장애를 포함한다.
약물의 경피투여는 치료제의 혈장농도를 상대적으로 안정되게 유지할 수 있을 뿐만 아니라, 정맥, 입, 직장을 통한 약물 투여에서의 통증, 불쾌, 및 불편 등을 회피시켜 준다. 따라서, 화학 요법 후와 수술 후 경피성 항구토(antiemetigenic) 치료는 환자들의 고통 즉, 그들의 주요한 치료로부터 야기되는 구역과 구토의 고통뿐만 아니라, 본질적으로 그들의 의료 조건과 관련하여 발생하는 심한 불쾌의 고통을 완화시켜주는 잠재력을 가지고 있다.
5-HT3 수용기 대항제의 성공적인 경피성 투여를 제공하기 위한 다양한 시도가 있었다. 그러나, 이러한 주제에 대한 특허 간행물의 대부분은 단지 경피성 투여 방법을 많은 약물 투여 방법들 중에서 선택될 수 하나의 방법으로 포함하고 있을 뿐이다.
이와 유사하게, 특수한 경피성 또는 전리 요법용 기구에 관련된 다양한 특허 간행물들은 이 기구에 포함된 것들 중에서 특히 온단세트론을 언급한다. US-A-5,372,819(Minnesota Mining and Manufacturing Company)는 많은 화합물들의 목록에서 경피성 패치에 함유된 구토 방지제로서 메토클로프라마이드(metoclopramide)와 온단세트론을 포함한다. 그러나, 그 기구의 치료 잠재력을 증명하는, 언급된 약물들에 대한 실시예가 없다. 또한, 이러한 화합물의 경피성 전달에 관련된 성과도 다루고 있지 않다. 이와 유사하게, WO94/07468(Cygnus Inc.)은 다른 경피성 기구에 함유된 화합물 목록에서 대표적인 구토 방지제로 그라니세트론과 온단세트론을 언급한다.
일본에서 공개된 제8-34731호는 크림, 바르는 약(liniment), 로션, 젤, 테이 프, 및 패치와 같은 제형(formulation)을 사용한 그라니세트론의 경피성 조제약을 개시한다. 이러한 제형은 운반체와 침투 강화제를 포함하고, 침투 강화제는 알코올, 지방산, 에스테르 등으로부터 선택될 수 있다. 이 간행물에 기재된 실시예들은 사람에서 나타나는 플럭스(flux)와 유사한 플럭스를 만족시키기 위해서 쥐의 피부를 사용한다. 이러한 동물성 피부는 인간 피부보다 약 10배 더 큰 투과성을 갖고 있음에도 불구하고, 100㎠ 패치를 사용하여야 했다. 본 발명의 목적은 구토를 방지하는 혈장농도의 약물을 획득하는데 필요한 패치의 크기를 줄이는 것이다.
온단세트론은 5-HT3 대항제로 널리 사용된다. 구토 방지 작용의 전신적 특성때문에, 효능을 발휘하기 위해서는 치료상 상대적으로 높은 혈장농도의 온단세트론이 요구된다. 따라서, 치료상 효과적인 양의 온단세트론의 성공적인 경피성 투여는 경피성 기구로 하여금 상대적으로 높은 플럭스의 약물이 피부를 통과하도록 하는 것이 필요하다. 그러한 높은 플럭스는 패치내 약물의 로딩양이, 약물 소모가 투여 속도를 감소시키지 않을 정도로 즉, 높은 플럭스가 유지될 정도로 충분히 큰 경우에만 임상적으로 관련된 기간 동안 유지될 수 있다.
경피성 패치로의 높은 약물 로딩은 소위 저장(resevoir) 패치의 사용을 통해서 일반적으로 획득되어질 수 있다. 저장 패치는 대안이 될 수 있는 매트릭스 패치 기술에 의해서 통상 획득될 수 있는 것보다 더 높은 로딩을 가능하게 하는 약물 용액을 포함한다. 이러한 약물의 높은 로딩은 상대적으로 큰 용량의 용매 예를 들어, 에탄올이나 프로필렌 글리콜을 사용함으로써 획득된다. 많은 양의 내용물때문에 저장 패치는 보통 실제적으로도 시각적으로도 부피가 크고, 일단 붙여지면, 피부 표면으로부터 돌출되어 보인다. 그러한 속성때문에 많은 환자들은 미용적인 측면에서 쉽게 저장 패치 사용을 선택하지 않는다.
더구나 약물이 저장 패치의 중앙부에서 피부와 접촉하는 속도조절막을 투과하도록 하기 위해 패치 주변부에만 접착제가 위치하기 때문에 피부에 저장 패치가 최적의 상태로 부착되지 않을 수 있다.
이와 대조적으로 매트릭스 패치는 피부와 접촉하여 부착되는 면적이 패치의 전체 유효 면적과 동일하기 때문에 더욱 효과적으로 피부에 부착될 수 있다. 따라서, 패치와 피부 사이의 접촉 면적을 최대로 할 수 있어 패치는 피부에 안정되게 부착될 수 있다. 이것은 패치가 고정된 자리에 계속해서 부착될 수 있게 할 뿐만 아니라, 피부를 통한 약물 투여를 효과적으로 할 수 있게 한다.
그러나, 매트릭스 패치는 약물이 따로 저장되는 것이 아니라, 접착되는 매트릭스에 저장되기 때문에, 패치에 의해 수반될 수 있는 활성 물질의 양에 제한을 받는다. 즉, 매트릭스 패치는 충분한 약물을 수반할 수 없기 때문에, 매트릭스 패치는 온단세트론과 같이 많은 양의 투여가 요구되는 약물에 대해서는 적당하지 않다. 예를 들어, WO 00/47208(Sam Yang Corporation)와 EP-A-1,064,939(Novosis Pharma AG)는 경피성 온단세트론 저장 패치를 개시한다. 한편, WO 00/47208은 특히 획득될 수 있는 약물 로딩이 충분하지 못하다는 이유로 매트릭스 패치를 배제한다.
WO 01/74338은 이재(裏材)막(backing layer), 이재막에 연결되고 적어도 하나 이상의 막으로 구성된 압력에 민감한 접착체, 압력에 민감한 실리콘 접착체 상에 위치하는 레리세트론(lerisetron) 활성 물질 저장소, 및 제거될 수 있는 보호막을 포함하는 경피성 치료 체계(TTS:transdermal therapeutic system)의 형태로 레리세트론(lerisetron) 제제(製劑)를 개시한다.
WO 98/53815(3M)는 아크릴 접착제에 트로피세트론 또는 그라니세트론을 포함하고, 경피투여에 적당한 조성을 개시한다. 그러나, 일반적으로 트로피세트론은 친핵성 모이어티의 존재하에서는 불안정하기 때문에 하이드록실(hydroxyl)과 같은 친핵성 모이어티(moiety)를 포함하는 접착제를 트로피세트론과 함께 사용하는 것은 금기시된다. 이러한 불안정은 접착체내에 폴리머와 약물의 결합을 포함하는 증가된 교차결합(cross-linking)에 의해 야기될 수 있고, 약물의 기본 특성이 이러한 과정을 촉진할 수 있다고 기재되어 있다. 그러한 반응은 바람직하지 않은 약물 분해 산물을 야기하며, 폴리머와 약물의 결합은 피부를 통한 약물의 플럭스를 감소시킬 수 있다.
그러나, 현재까지 COOH기와 같은 음성(electronegative)기를 포함하는 접착제는 효과적인 경피성 패치를 제조하는데 사용될 수 없지만, 하이드록실기을 포함하는 접착제는 비친핵성의 중성 접착제보다 훨씬 더 좋다고 알려져 있다. 예를 들어, 그러한 접착제는 본질적으로 그라니세트론의 플럭스를 강화시킨다.
따라서, 첫번째 관점에서 본 발명은 그라니세트론의 경피투여에 적합한 접착제 패치(adhesive patch)를 제공하는 것이다. 상기 접착제는 비산성의 하이드록실 모이어티를 포함하는 아크릴 접착제이다.
바람직하게 본 발명에 따른 패치는 활성 성분으로 그라니세트론(N-endo-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]non-3-yl-1-methylindazole-3-carboxamide hydrochloride) 또는 라모세트론((R)-5-[(1-methyl-3-indolyl)carbonyl]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-benzimidazole hydrochloride), 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 다만, 혼합물은 덜 바람직하다. 여기에서 그라니세트론에 대한 모든 언급은 특별히 또는 명백히 다르게 언급되는 경우를 제외하고는 라모세트론, 및 그라니세트론과 라모세트론의 혼합물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
상기 비산성의 하이드록실 모이어티 또는 여기에서 언급된 OH기는 접착제 폴리머를 제조하는 동안 적당한 모노머들의 혼합에 의하여 간단한 방법으로 제공되는 것이 바람직하다. 상기 적당한 모노머들은 소정의 방식으로 치환된 아크릴레이트와 메타크릴레이트를 포함할 수 있다. 바람직하게 상기 아크릴레이트는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 및 하이드록시프로필아크릴레이트이고, 특히 하이드록시메틸아크릴레이트(HEA)이다. 바람직하게 상기 메타크릴레이트는 하이드록시메틸, 및 하이드록시에틸메타크릴레이트이다.
본 발명에 따른 접착제의 하이드록실기은 바람직하게 다른 어떤 극성의 모이어티와 관계가 없으며, 다른 어떤 기의 일부분도 아니다. 특히, OH기는 어떤 COOH, NCOH, 및 이와 유사한 기의 일부분이 아닌 것이 바람직하다. 이러한 기가 극소량 포함되는 것은 무관하지만, 본 발명에 따른 접착제는 실질적으로 그러한 기를 전혀 포함하지 않는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 접착제는 압력에 민감한 것이 바람직하다. 압력에 민감한 아크릴 접착제는 일반적으로 많은 양의 일차 아크릴레이트 모노머로 이루어진다. 대부분의 상업적인 아크릴 접착제에서 일차 아크릴레이트 모노머는 2-에틸헥실아크릴레이트(2-ethylhexylacrylate) 또는 부틸아크릴레이트(butylacrylate)로 제한된다. 다른 모노머들도 충분하게 낮은 유리 전이 온도(glass transition temperature,Tg)를 갖는다면 사용될 수 있다.
또한, 변경 모노머들(modifying monomers)이 통상적으로 사용될 수 있고, 그 중에서도 특히 비닐(vinyl) 모노머에서 선택될 수 있다. 변경 코모노머들(comonomers)은 변경된 효과를 갖는 코모노머, 예를 들어, 폴리아크릴레이트의 비닐아세테이트 및 스티렌과, 폴리메타크릴레이트의 비닐피롤리돈(vinylpyrrolidone) 및 아크릴로니트릴(acrylonitrile)로부터 선택될 수 있다. 상기 코모노머는 위에서 언급한 물질들을 포함할 수 있으며 이 경우 이 물질들에 OH기가 포함되는 것이 좋다.
전형적으로 일차 모노머는 50%에서 90% 사이의 중량비를 나타내지만, 98% 까지도 가능하다. 비닐아세테이트, 스티렌, 또는 메타크릴로니트릴(methacrylonitrile)과 같은 변경 모노머는 약 10% 에서 40% 사이의 중량비를 나타낸다. 작용기, 또는 하이드록실, 코모노머는 0.5%에서 20% 사이의 중량비를 나타내는 것 바람직하고, 모노머의 총량의 3%에서 10% 사이의 중량비를 나타내는 것이 바람직하다. 작용기 모노머가 증가할수록 다른 구성물들의 양은 일정 비율로 감소한다. 게다가, 접착제는 동일량의 일차 모노머 대신에 중량비 0.05%에서 1% 사이에 있는 글리사이딜메타크릴레이트(glycidylmethacrylate)와 같은 교차결합 모노머들을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 접착제 패치는 가소제 또는 침투 강화제 예를 들어, 이소프로필미리스테이트(isopropylmyristate,IPM)를 혼합하지 않고도 효과적이다. 이것은 접착제의 접착력을 감소시키는 물질을 배제시킬 뿐만 아니라, 구성물의 수를 감소시키고, 염증의 원인이 될 수 있는 물질도 배제할 수 있는 장점이 있다. 침투 강화제는 일반적으로 경피성 패치에 사용된다. 그러나, 본 발명에 따른 패치에서는 극성 잔류물들의 영향을 받아 침투속도가 증가하여 로딩된 약물 전량이 24시간내에 투여될 수 있다.
실제로 접착제와의 어떠한 형태의 화학적 상호작용은 일반적으로 패치에서의 약물 방출을 지연시킴으로써 플럭스 및 경피투여를 방해할 것으로 예상된다. 후술하는 실시예에서 본 발명자들은 하이드록실기을 포함하는 접착제는 극성 그룹을 포함하지 않는 접착제보다 약물 방출을 용이하게 할 수 있다는 것을 증명했다. 특히 놀랍게도 초기 방출량은 비친핵성 접착제보다 수 오더(order) 더 크고, 본 발명에 따른 접착제로 만들어진 경피성 패치는 몇 시간 동안 한 물체 내에서 그라니세트론이 일정 수준으로 유지될 필요가 있는 경우에 사용될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 패치는 실질적으로 고르게 투여되는 형태는 아니나, 화학적으로 유발된 구토의 치료에 대해서는 이상적인 형태로 투여될 수 있다. 그러한 구토는 급성과 지연성으로 구분될 수 있고, 급성구토는 화학요법과 다량의 항종양제에 의해 야기되고, 지연성구토는 장기간의 반응으로부터 야기된다. 급성구토는 투여후 약 12시간 이상으로 많은 양의 구토 방지제를 필요로 하는 반면, 지연성 구토는 투여후 며칠간의 작은 양의 구토 방지제를 필요로 한다. 본 발명에 따른 패치는 이러한 치료의 종류에 따라서 개별적으로 채용될 수 있다.
패치라는 용어는 피부에 부착되어 그라니세트론을 투여하기에 적절한 접착성 구조물을 포함하는 의미로 사용되었으며, 일반적으로 패치는 일측에 접착제가 부착된 이재막을 포함한다. 상기 접착제내에는 생리적으로 효과적인 양의 그라니세트론이 로딩되어 있거나 로딩될 수 있다. 예를 들어, 상기 접착성 구조물은 여러 부분으로 잘라질 수 있는 유연한 띠의 형태일 수 있다.
일회량(single dose) 화학요법에서 5-HT3 대항제는 보통 구토유발 화학요법과 관련된 급성 구역과 구토의 예방을 위해 사용된다. 급성 조절에서의 이러한 대항제의 효능은 명백하지만, 가장 적당한 양, 및 효능과 혈장 농도(plasma levels) 사이의 관계는 명확하지 않다. 출판된 여러 학술지(Guillem 외,1998:Friedman 외,2000)에 지연성 구토에서 5-HT3 대항제(덱사메타손과 함께 투여됨)의 효능은 나와 있으나, 용량반응(dose response)의 결과에 대해서는 언급되고 있지 않다.
5-HT3 대항제들의 치료 관련성에 대한 정보 부족에도 불구하고, 혈장 프로파일은 투약 형태를 바꿀 때 생물학적동등성(bioequivalence)을 증명하는데 여전히 유용한 지침이 될 수 있다. 5-HT3 대항제의 대부분의 투약 형태들(주입, 알약, 시럽)은 박동성 약물전달의 전형적인 혈장 프로파일을 나타낸다. 즉, 짧은 Tmax값들과 상대적으로 높은 Cmax값들에 의해 약물반감기에 수반하여 혈장 농도가 감소한다.
화학요법에서 가장 흔한 그라니세트론요법은 급성구토의 방지를 위해 치료에 앞서 초기에 1 또는 2㎎을 투여하고, 지연성구토를 방지하기 위해 덱사메타손과 함께 3일에서 5일 동안 매일 2㎎씩 투여한다. 암환자들에게 1㎎의 투여량을 하루에 두번씩 매일 투여하는 것은 6ng/㎖의 평균 혈장 농도와 0.52L/hr/kg의 청소값(clearance value)을 갖게 한다. 60kg 환자에 대하여 이러한 데이터들은 경피성 패치에서 약 190㎍/h의 플럭스는 6ng/㎖의 혈장 농도를 유지하는데 충분하다는 것을 나타낸다. 그러나, Cmax값들에서 혈장 농도를 유지하는 것은 지연성구토에 대한 효능을 얻는데 요구되지 않고,(Cupissol 외,1993) 급성구토에서 치료에 도움이 되는 혈장 농도의 최소값은 알려져 있지 않다.
어떠한 약물의 효과적인 사용을 위해 요구되는 최소 치료 혈장 농도는 환자에 대한 임상반응과 연결된 적정되고 지연되는 정맥 주입(IV infusion) 연구에 의해 이론적으로 산출된다. 단지 40㎍/h의 속도로 계속해서 그라니세트론을 정맥 주입하는 것은 암환자의 지연성구토를 완화시켜준다는 것이 입증되었고,(Kalaycio 외,1998) 이러한 관점에서 혈장 농도를 더 낮게(약 1.5ng/㎖) 유지하는 것이 더 적절할 수 있다고 제안되었다.
이러한 조절을 하는데 있어서 패치의 주요 제한은 효능을 얻는데 적당한 혈장농도를 획득하는데 있어서 지연이다. 경구 그라니세트론과 관련된 Tmax 값들은 약 2시간이지만, 경피투여와 관련된 Tmax 값들은 일반적으로 더 크다. 본 발명에 따른 패치와 관련된 혈장농도는 약 2시간이 경과한 후에는 이미 효능을 보이기 시작하므로, 본 발명에 따른 패치는 급성구토의 치료에 유용할 수 있다.
일반적으로 본 발명에 따른 패치는 치료전 2시간에서 48시간 사이에 환자에게 부착되는 것이 바람직하다. 치료전 6시간에서 24시간 사이에 부착되는 것이 더 바람직하다. 예를 들어, 치료전 12시간에 16시간 사이에 부착될 때 좋은 결과들이 보여진다.
본 발명에 따른 패치는 5-HT3 수용기의 활성과 관련된 어떠한 형태의 구역과 구토의 치료에도 적절할 것으로 판단된다. 5-HT3 수용기를 활성시키는 조건들은 일반적으로 방사선치료를 포함하는 암치료, 멀티-데이(multi-day) 치료, 분할치료(fractionated therapy), 및 종말 암치료와 관련되며, 이러한 암치료의 각각은 개별적으로 본 발명에서 고려된다. 여기에 열거된 것들을 포함해서 암치료의 다른 형태들도 본 발명에서 고려된다.
계속해서 고농도의 그라니세트론을 제공해야 하는 경우에는 패치는 하루에 두번 적용되거나 숙련된 내과의사의 지시가 있을 때마다 적용될 수 있다.
내셔널 스타치(National Starch)에 의해 제공되는 접착제인 듀로택(DuroTak) 387-2287에서의 그라니세트론의 농도는 약 10%(중량비)까지 될 수 있지만, 8%(중량비)도 일반적으로 바람직한 농도보다 더 높아 결정화가 일어날 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 접착제에서는 그라니세트론의 농도는 8%(중량비)이하인 것이 바람직하다. 4%(중량비)이상의 그라니세트론을 제공하는 것이 바람직하다. 5%(중량비)이상의 그라니세트론을 제공하는 것이 더 바람직하다. 6%에서 7.7%(중량비) 사이의 그라니세트론을 제공하는 것이 가장 바람직하다. 바람직한 접착제에서는 한달이 경과한 후에도 7.7%(중량비)의 그라니세트론을 포함하는 패치에서 결정화가 관찰되지 않는다. 패치내에서 그라니세트론의 농도는 6에서 8% 사이이다. 그러나, 그라니세트론의 농도는 환자의 육체적 조건 또는 수반되는 다른 치료뿐만 아니라 환자의 나이와 체중을 고려해서 결정되어야 하며, 숙력된 내과의사에 의해 적절한 농도가 결정될 수 있다. 바람직한 농도는 현재 6%(중량비)이다.
본 발명에 따른 패치에서는 가격을 고려할 때 그라니세트론의 결정화를 방지하는 것이 바람직하다. 하지만, 결정화가 패치내에 용해되어 들어가는 약물의 저장소를 제공하여 패치내의 그라니세트론이 고갈되는 경우, 최소한 부분적으로 고갈되는 경우에는 저장소에 들어간 그라니세트론이 환자에게 투여될 수 있다. 그러나, 패치가 즉각적인 빠른 전달을 목적으로 하는 경우에는 결정화는 아무런 장점도 제공하지 못하고 생산비를 증가시킨다.
패치의 크기는 적절한 크기면 어떠한 크기라도 무방하다. 일반적으로 약 100㎠크기의 패치 또는 더 큰 패치가 환자에게 유효한 양의 그라니세트론을 전달하는데 적절하다. 환자에게 유효한 양의 그라니세트론을 전달하는데 필요한 크기는 하나의 패치를 사용함으로써 획득될 수 있다. 패치는 원형이나 사각형처럼 여러 가지 바람직한 모양을 가질 수 있으며, 바늘 구멍이 생길 수 있다. 둘 또는 그 이상의 패치들이 사용될 수 있다. 치료는 하나 또는 그 이상의 패치들을 사용해서 시작될 수 있고, 그라니세트론의 농도는 숙련된 내과의사의 결정에 따른 간격에 따라 더 작은 패치들을 규칙적으로 적용함으로써 유지될 수 있다.
일반적으로 약 6%(중량비)의 그라니세트론이 로딩된 경우, 적절한 패치의 크기는 10에서 100㎠ 사이이고, 더 바람직하게는 15에서 50㎠ 사이이고, 일반적으로 약 40㎠의 패치는 1mg의 그라니세트론을 포함하는 알약과 동일한 혈장 농도를 제공한다고 알려져 있다. 패치는 다양한 크기로 제공될 수 있고, 적당한 크기로 잘라질 수 있다. 이때, 바람직한 혈장 농도를 결정하는 크기와 로딩되는 양은 숙련된 내과의사에 의해서 결정된다.
패치로부터의 플럭스가 매우 커서 작은 패치를 사용하더라도 실질적인 효과를 낼 수 있다는 것 또한 본 발명의 장점이다. WO 98/53815에서 공개된 것과 같은 큰 패치들은 매우 큰 플럭스가 요구되는 경우가 아니라면 일반적으로 필요없다.
접착제의 폴리머 사슬 내의 극성 기들은 피부 접착력을 증가시키는데 유리하다. 그러한 기들을 포함하는 것은 여러 가지 선택을 할 수 있게 한다. 예를 들어, 필요한 경우에 접착제의 교차결합을 형성하게 함으로써 3차원적 안정성의 관점에서 접착제 기질의 접착력을 향상시킬 수 있다.
본 발명에 따른 패치는 접착제와 그라니세트론 이외에 다른 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 적절한 이재(backing)들이 아래에 서술된다. 이재들은 적절한 형태를 가질 수 있다. 예를 들어, 필름 또는 소재(material)의 형태일 수 있다. 필름은 통기성 및/또는 폐색성때문에 채용될 수 있다. 금속성 필름을 사용하는 것도 가능하다. 그러나, 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET)와 같은 플라스틱을 사용하는 것이 바람직하다. 소재는 직물(woven) 및 부직물(non-woven)에서 선택될 수 있으며, 부직물의 경우 일반적으로 매우 큰 유연성을 제공한다. 그런 소재는 일반적으로 다공성이 크고, 종래기술에서 널리 알려진 것처럼 소재 내에 약물 방지(drug-proofing) 물질과 방수(water-proofing) 물질을 주입하는 것이 바람직하다.
접착제는 일반적으로 막으로 제공되고, 이재 상에 직접 적층되는 것이 바람직하다. 이재 자체가 적층구조일 수 있다. 접착제는 대부분의 이재에 직접 부착되는 것이 적절하지만, 필요한 경우에는 접착제를 이재에 고정시키기 위해서 교차결합막과 같은 수단이 더 제공될 수 있다.
본 발명에 따른 접착제에는 일반적으로 다른 성분들을 혼합하는 것이 바람직하지도 필요하지도 않지만, 다른 성분들이 포함됨으로써 이득을 얻는 제형(formulation)의 경우에는 여분의 부형재(formulant)가 첨가될 수 있다. 예를 들어, 코코넛 기름과 땅콩 기름과 같은 식물성 기름의 첨가는 약물 방출을 더욱 강화시키는데 사용될 수 있다. 또한, 연화제나 접착 강화제(tackifier)와 같은 다른 성분들이 포함될 수 있으나, 일반적으로 그러한 성분들을 최소로 하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따른 패치는 또한 분할 화학요법과 관련된 구토의 치료에 유용하다. 분할 화학요법 치료는 매일 계속해서 화학요법 치료를 하되, 부작용을 감소시키고 효능을 증가시키기 위해서 날이 지날수록 투여속도는 감소된다. 불행히도 분할 화학요법과 관련된 부작용은 여전히 구역과 구토를 포함한다. 따라서, 그라니세트론을 포함한 5-HT3 대항제가 이 치료법에 사용될 수 있다. 분할 화학요법은 바뀔 수 있지만 보통 5일간 행해진다. 구역 및 구토와 관련된 증상은 구토 방지제의 일용량에 의해 방지된다. 그라니세트론의 경우에 일용량은 일반적으로 2mg이다. 따라서, 투여 패턴은 화학요법 일회량과 관련된 급성 및 지연성 구토의 방지를 위한 투여량과 유사하다. 분할 화학요법과 관련된 구역 및 구토를 방지하는 패치는 화학요법 일회량의 치료를 위한 것보다 더 높은 농도의 약물을 계속해서 전달하도록 구성될 수 있다. 이것은 패치 면적과 로딩양의 조절에 의해 이루어질 수 있다.
본 발명에 따른 패치는 또한 수술 후 구역과 구토(PONV:postoperative nausea and vomiting)의 치료 및 예방에 사용될 수 있다. 이후에서는 치료는 예방의 개념을 포함하는 용어로 사용될 것이다. PONV는 수술받는 환자들이 자주하는 불쾌한 경험이다. 수술 후 20~30% 환자들이 PONV증상으로부터 고통받는다. PONV증상은 환자의 개별적인 인자, 마취 형태나 시간, 및 수술 형태의 영향을 받는다. PONV는 탈수, 전해질불균형, 회복기간의 연장, 예상치 못한 병원입원, 및 노동력 상실을 야기할 수 있다. 화학요법 유발 구역 및 구토의 치료에 있어서, 치료에 덱사메타손을 첨가하는 것은 치료 효능을 향상시킨다.
수술 후 구역 및 구토를 방지하기 위한 통상적인 치료법은 5-HT3 대항제를 수술 직전이나 직후에 한 번 투여하는 것이다. 그러한 양은 수술 전에 적용되는 경피성 패치에 의해 대체될 수 있는데, 이는 최근에 수술 후 구역 및 구토를 방지하기 위해서 필요한 그라니세트론의 양이 감소될 수 있다는 것이 밝혀졌기 때문이다. 한 연구에 따른 임상 데이터에 의하면, 0.1mg정도의 소량의 그라니세트론을 투여하더라도 수술 후 구역 및 구토를 방지하는데 효과적이다. 그러한 양은 본 발명에 따른 패치에 의해서도 충분히 투여될 수 있다.
상기한 바와 같이 구역 및 구토 이외에도 다른 적응증들이 있는데, 이는 가려움증, 섬유성 근육통과 그와 관련된 통증, 편두통, 불안, 및 정신증장애, 우울증, 정신분열증, 산후우울증과 관련된 정신병, 과민성내장증후군, 알코올중독, 폐쇄성수면으로 인한 호흡곤란, 멀미, 알츠하이머와 같은 지각 기능의 상실, 요실금, 운동이상증, 전신성홍반성낭창, 약물 유발 가려움증, 조루, 먹기장애, 강박반응성 장애, 위운동 장애, 만성피로증후군, 소화불량, 및 코카인 의존을 포함한다.
본 발명은 후술되는 실시예와 첨부된 도면에 의해 더욱 자세하게 설명되어진다. 본 발명은 실시예에 한정되지 않는다.
도 1은 여러 가지 접착제내 3% 그라니세트론을 포함하는 제형(formulation)에서 그라니세트론의 시험관안의 생쥐 피부에 대한 투과율(㎍/㎠)를 도시한다;
도 2는 여러 가지 접착 폴리머 작용기의 제형에서 그라니세트론의 시험관안의 생쥐 피부에 대한 투과율를 보여준다;
도 3은 바람직한 접착제에서 그라니세트론의 시험관안의 사람 피부에 대한 투과율를 보여준다;
도 4는 바람직한 접착제에서 실험에 의해 모델화된 그라니세트론의 시험관안의 사람 피부에 대한 투과율을 보여준다;
도 5는 정상상태에서 실험에 의한 혈장 프로파일과 10㎠ 패치의 시뮬레이션 에 의한 그라니세트론 혈장 프로파일을 비교한 것을 보여준다; 그리고
도 6은 한개의 15㎠ 패치를 사람에게 적용한 후 그라니세트론의 평균혈장농도를 보여준다.
제1 실시예
친핵성 모노머를 포함하는 접착제내에 그라니세트론을 넣을 수 있는지를 실험하기 위해 약물이 네개의 서로 다른 내셔널 스타치 접착제와 혼합되었다. 표 1의 목록에서는 이 접착제들 중에서 하나는 작용기를 갖지 않는 폴리머를 포함하고, 둘은 산성 작용기를 갖는 폴리머를 포함하고, 마지막 하나는 하이드록실 작용기를 포함하는 폴리머를 포함한다.
표 1
접착제 화학 성분 작용기 ~%작용기 모노머
DT 4098 아크릴레이트-비닐아크릴레이트 없슴 0
DT 2052 아크릴레이트-비닐아크릴레이트 COOH 5
DT 2353 아크릴레이트 COOH 5
DT 2287 아크릴레이트-비닐아크릴레이트 OH 5
“~%작용기 모노머”는 접착제 제조시에 사용되는 산 또는 OH를 포함하는 모노머(중량비)의 근사값(10% 오차범위내)을 나타낸다.
첨부한 도 1은 표 1에 열거된 접착제내 3% 그라니세트론을 포함하는 제형에서 그라니세트론의 시험관안의 생쥐 피부에 대한 투과율(㎍/㎠)를 도시한다. 이 제형 각각은 약물 로딩이 대략 260㎍/㎠가 되도록 하는 85g/㎡의 코팅 무게로 제조되었다. 제조된 어떠한 기구에서도 결정화가 관찰되지 않았다.
표 2는 여러 시간 간격에 따른 여러 제형에서의 투과 수준을 보여준다.
DT 2287에서의 플럭스 수준이 비친핵성의 중성 DT 4098에서 획득되는 값보다 30배 더 크다. 더 높은 수준에서 이렇게 집중되는 이유는 DT 2287내의 접착제에서 약물이 소모되기 때문이다.
표 2
접착제 작용기 투과 (㎍/㎠)
3 6 12 24 36 48
DT 4098 없슴 1 2.9 13.4 48.5 n/s 129.8
DT 2052 COOH 0.8 2.3 16.1 15.9 24.8 33.3
DT 2353 COOH 0.3 0.8 1.7 3.7 5.4 7.2
DT 2287 OH 31.7 92.0 170.8 256.6 282.4 290.4
산 모이어티를 포함하는 접착제에서의 투과는 작용기가 없는 모노머를 포함하는 접착제에서의 투과보다 훨씬 더 낮았다.
표 3은 상기 표 2의 데이터로부터 구해진 평균 플럭스를 취급하고 있다.
표 3
접착제 작용기 투과 (㎍/㎠)
3 6 12 24 36 48
DT 4098 없슴 0.33 0.48 1.1 2.0 - 2.7
DT 2052 COOH 0.27 0.38 1.3 0.66 0.69 0.69
DT 2353 COOH 0.10 0.13 0.14 0.15 0.15 0.15
DT 2287 OH 10.6 15.3 14.2 10.7 7.8 6.05
표 4는 상기 표 2의 데이터로부터 선택된 시점에서의 기울기를 취해서 구한 절대 플럭스를 나타낸다. 이 표 4로부터 최초 6시간에 걸쳐 본 발명에 따른 패치의 우수성을 알 수 있다. 실질적으로 더 많은 약물이 로딩된 패치는 더 오랜 시간동안 더 많은 양을 전달할 것으로 예상될 수 있다.
표 4
접착제 작용기 투과 (㎍/㎠)
3 6 12 24 36 48
DT 4098 없슴 0.33 0.63 1.8 2.9 - 3.3
DT 2052 COOH 0.27 0.50 2.3 - 0.74 0.71
DT 2353 COOH 0.10 0.17 0.15 0.17 0.15 0.15
DT 2287 OH 10.6 20.1 13.1 7.2 2.2 0.67
놀랍게도 하이드록실기를 포함하는 접착제에서 고도의 그라니세트론 투과가 관찰되었다(도 1). 이 제형에서의 플럭스는 단지 24시간 경과 후에 그라니세트론 기구를 완전히 소모시킬 만큼 충분히 높았다(도 1에서 DT 2287 제형에 대한 투과곡선의 상승이 완만해지는 것에서 나타나는 바와 같다). 이러한 완전한 소모는 약물과 이 접착제 사이에 어떠한 지속적인 상호작용이 일어날 것 같지 않다는 것을 나타낸다. 24시간에 걸쳐 조사된 제형에서의 상대적인 소모량(%로 표현됨)은 도 2에 도시되어 있다. 도 2는 여러 접착 폴리머 작용기 제형에서 그라니세트론의 시험관 안의 쥐과 동물의 피부에 대한 투과율(적용된 양의 %)을 나타낸다. DT 2287 제형에서 놀라운 효율을 분명히 보여준다.
제2 실시예
제1 실시예에서의 가장 좋은 제형내에서 약물 안정성이 조사되었다.
DT 2287이 혼합되고, 6주동안 세가지 온도에서 저장된 패치에 대한 안정성 데이터가 표 5에 기재된다. 40℃의 가혹한 조건에서도 그라니세트론 함량에 감소가 없었다. 이는 이 기구내에서 약물이 안정하다는 것을 나타낸다.
표 5
그라니세트론 패치의 안정성
저장 온도 저장 기간 %그라니세트론
40℃ 6주 99.3
25℃ 6주 99.4
5℃ 6주 99.4
기준 99.5
도 3은 DT 387-2287 접착제(n=4)에서 시험관안의 사람 피부에 대한 그라니세트론의 투과율을 보여준다. 110g/㎡의 코팅 무게를 갖는 8% 그라니세트론을 포함하는 제형을 사용한다. 이것은 약 880㎍/㎠의 그라니세트론이 로딩된 것과 같다. 96시간 후에 총 투과량은 로딩된 양의 약 70%에 해당하는 600㎍/㎠이 된다. 96시간 후에는 투과곡선의 상승이 완만해지지만, 패치는 이후로도 24시간 동안 약물을 계속해서 전달할 것으로 판단된다.
도 4는 시간에 대하여 도 1의 기울기를 점으로 찍어 이를 연결하여 그린 것으로, 이는 시간에 대한 플럭스를 나타낸다. 도 4는 실험과 모델을 통해서 구한 DT 2287 접착제에서 시험관안의 사람 피부에 대한 그라니세트론의 투과율(㎍/㎠/hr)을 보여준다. 이 플럭스 프로파일은 모델화되고 간단한 약동학적 모델(환자로부터 구한 PK데이터에 바탕을 둔)을 위한 정보로 사용되어, 도 5에서 보여지는 10㎠ 패치의 생체네 수행을 예상할 수 있게 하였다.
도 5는 환자에게 그라니세트론 1mg의 경구 투여를 반복해서 실시한 후 정상상태에서의 혈장 프로파일을 구한 실험값과 10㎠ 패치에서의 그라니세트론의 혈장 프로파일을 시뮬레이션으로 구한 값들을 비교하여 보여준다.
도 3의 데이터는 제형이 며칠에 걸쳐서 약물을 전달하는 것을 나타내며, 그라니세트론이 자주 처방되는 기간인 5일 주기가 적절하다. 도 3은 또한 경피성 패치를 다른 시간 즉, 화학요법에 앞서 적용할 때 예상되는 효과를 보여주고, 이러한 기구가 분할 화학요법과 관련된 구토뿐만 아니라 급성 및 지연성구토를 방지하기 위해서 실질적으로 어떻게 사용될 수 있는가를 보여준다.
제3 실시예
사람의 생체내에서 그라니세트론의 지속적 전달
패치의 제조
그라니세트론 패치는 다음과 같은 방법으로 준비된 코팅 용액으로부터 제조되었다.
1. DT 387-2287의 고형 성분이 결정되었고, 에틸아세테이트에 의해 규격 제한인 49%이하로 희석되었다. 용액은 15분 동안 교반기에 의해 혼합되었다.
2. 그라니세트론 주약(主藥)은 맑은 용액(대략 67㎎/㎖)이 획득될 때까지 디메틸아세트아미드(DMA:dimethylacetamide)에 용해되었다.
3. 1로부터 획득된 접착 용액과 2로부터 획득된 그라니세트론 용액이 혼합되었다.
코팅 프로세스의 목적은 110g/sqm의 면적 무게(area weight)를 갖는 적층물과 낮은 농도의 잔류 용매을 획득하고, 적층물을 건조시키는 동안 약물이 분해되는 양을 제한하는 것이었다.
110g/sqm의 면적 무게를 획득하기 위해 코팅 용액은 방출 라이너(FL 2000 100㎛) 상에 코팅되었다. 이어서, 이재박(backing foil)(Hostaphan MN 15 MED)이 적층되었다. 코팅 용액의 제조와 안정성은 어떠한 문제도 내포하지 않았다. 활성 및 플라시보(placebo) 용액이 쉽게 코팅되어, 요구되는 110g/sqm의 면적 무게를 획득하였다. 0.1m/min의 코팅 속도록 90℃에서 코팅할 때, 좋은 결과가 획득되었다. 적층물을 천공하여 패치(15㎠)가 형성되었고, 이어서 알루미늄 파우치에 포장되었다. 각각의 15㎠ 패치는 접착제내에 6%(중량비) 그라니세트론(패치당 총 로딩량이 대략 10mg 또는 660㎍/㎠)을 포함하였다.
기구의 국부 및 전신성 최대허용량과 함께 패치로부터 전신성 생체이용률을 평가하기 위해 사람에 대한 Ⅰ기 연구가 수행되었다. 패치는 5일(120시간) 동안 사람의 복부에 붙여지고, 그 기간 동안 혈액 샘플들이 취해졌다. 그 결과들이 한 사람당(총 11명) 하나의 15㎠ 패치를 붙인 후 그라니세트론의 평균혈장농도를 보여주는 표 6과 도 6에 나와 있다.
표 6
항목 AUC(0-132)(h·ng/ml) Cmax(ng/ml)
평균 148 1.9
표준편차 117 1.3
%편차계수 79 72
기하평균 114 1.5
기하평균의 %편차계수 88 72
AUC = 0시간부터 132시간까지의 곡선아래의 면적
Cmax = 획득된 최대 농도
도 6의 데이터는 상기 기간 동안에 취해진 샘플들에 의해 획득된 그라니세트론의 혈장농도들이다.
상기 연구에 의해 15㎠ 경피성 패치를 통하여 지속적인 그라니세트론의 생체이용률이 증명되었다. 본 발명에 따른 패치는 피부를 자극할 가능성이 낮고, 충 분한 접착력을 가지고 있다. 그라니세트론 패치는 모든 환자들에게 국부적으로나 전신적으로나 안전하게 사용이 잘 되었다.
15㎠ 패치를 사람에게 적용한 연구로부터 얻은 생체 데이터를 가지고, 그라니세트론 1mg의 알약을 한 번 투여한 후에 얻은 Cmax(3.6ng/ml)를 비교하여, 약동학적 분석을 실시한 결과 최적의 효능을 위한 그라니세트론의 적정 농도를 전달하기 위한 패치의 면적은 40㎠이었다. 이 면적을 갖는 패치는 충분히 받아들여질 수 있다. 패치의 면적은 환자의 상태와 의사의 경험에 따라 결정되어질 것이고, 40㎠보다 더 큰 패치나 더 작은 패치 모두 사용될 수 있다.
참고문헌
포르지오 지(Porzio G),아이엘리 에프(Aielli F),나르두치 에프(Narducci F),칸니타 케이(Cannita K),피콜로 디(Piccolo D),마르체티 피(Marchetti P).그라니세트론의 지속적인 주입에 의해 성공적으로 치료되는 암환자의 가려움증(Pruritus in a patient with advanced cancer successfully treated with continuous infusion of granisetron).서포트 캐어 캔서(Support Care Cancer).(2004)1월21일(Jan21).
비스워즈 비엔과 루드라 에이(Biswas BN and Rudra A).복강경 담낭절제술 후의 수술 후 구역과 구토의 방지를 위한 그라니세트론과 덱사메타손이 첨가된 그라니세트론의 비교(Comparison of granisetron and granisetron plus dexamethasone for the the prevention of postoperative nausea and vomiting after laparoscopic cholecystectomy).액타 어네스세지올(Acta Anaesthesiol).스캔드(Scand).47,79-83(2003)
더(The),지케이(GK),프린스 제이(Prins J).,블라이젠베르크(Bleijenber),지(G).,반 데르 미르(van der Meer),제이(J).더블루(W).,네쓰(Neth).제이(J).메드(Med).,2003,9월Sep;61(9): 285-9
쿠피쏠 디(Cupissol D),브레쏠레 에프(Bressolle F),아데니스 엘(Adenis L),카미챌 제이(Carmichael J),베셀 이(Bessell E),앨랜 에이(Allen A),바르게나우 엠 (Wargenau M),그리고 로만 디(Roman D).악성질병에 대한 세포독성 화학요법을 받는 환자들에게 알약과 캡슐 형태의 그라니세트론의 생물학적 등가성의 평가(Evaluation of the bioequivalence of tablet and capsule formulations of granisetron in patients undergoing cytotoxic chemotherapy for a malignant disease).제이(J).팜(Pharm).에쓰씨아이(Sci).82,1281-1284(1993).
프리드만 씨제이(Friedman CJ),부리스 하이(Burris HAI),요콤 케이(Yocom K) 블랙번 엘엠(Blackburn LM) 그리고 그루벤(Gruben).구토유발 화학요법을 치료받는 환자들의 구역 및 구토의 급성 만기 발병을 방지하기 위한 경구성 그라니세트론(Oral granisetron for the prevention of acute late onset nausea and vomiting in patients treated with moderately emetogenic chemotherapy).온콜로지스트(Oncologist) 5,136-143(2000).
그랄라 알제이(Gralla RJ),오사바 디(Osaba D),크리스 엠지(Kris MG),커크브라이드 피(Kirkbride P),헤스케쓰 피제이(Hesketh PJ),친네리 엘더블루(Chinnery LW),클라크-스노우 알(Clark-Snow R),길 디피(Gill DP),그로센 에쓰(Groshen S),그룬베르크 에쓰(Grunberg S),쾰러 제이엠(Koeller JM),모로우 지알(Morrow GR),페레즈 이에이(Perez EA),실버 제이에이치(Silber JH),그리고 피스터 디지(Pfister DG).구토 방지제 사용을 위한 추천(Recommendations for the use of antiemetics):에비던스-베이스트(evidence-based),클리니컬 프랙티스 가이드라인즈(clinical practice guidelines).제이J.오프 클리니컬 온콜로지(of Clinical Oncology).17,2971-2994(1999).
길렘 브이(Guillem V),카라토 에이(Carrato A),리파 제이(Rifa J).씨클로포스파마이드 유발 지속구토의 조절에서 경구성 그라니세트론의 고효능(High efficacy of oral granisetron in the total control of cyclophosphamide-induced prolonged emesis).프로시딩즈 오브 어메리카 쏘사이어티 오브 온콜로지(Proceedings of American Society of Oncology),17,46(1998).
하우스 유(Haus U),바르가 비(Varga B),슈트라츠 티(Stratz T),스파쓰 엠(Spath M),물러 더블루(Muller W).28일 동안의 트로피세트론 투여에 의한 섬유성근육통의 경구치료(Oral treatment of fibromyalgia with tropisetron given over 28 days):기능 및 생장 증상에 대한 영향(influence on functional and vegetative symptoms),심리측정학적 변수 및 통증(psychometric parameters and pain).스캔드(Scand).제이(J).류마톨(Rheumatol).113,55-8(2000).
칼레이시오 엠(Kalaycio M),멘데츠 제트(Mendez Z),폴만 비(Pohlman B),오버모이어 비(Overmoyer B),보파라이 엔(Boparai N),존스 이(Jones E),그리고 볼웰 비(Bolwell B).고용량 화학요법 후 구역 및 구토를 방지하기 위한 온단세트론과 비교되는 그라니세트론의 지속적인 주입(Continuous-infusion granisetron compared to ondansetron for the prevention of nausea and vomiting after high-dose chemotherapy).제이(J).캔서 레스(Cancer Res).클린(Clin).온콜(Oncol). 124,265-269(1998).
마키오치 에이(Macciocchi A),세르노프 에쓰비와 갈라커 에쓰씨(Chernoff SB and Gallagher SC).구토유발 화학요법에 의해 야기되는 구역 및 구토의 방비를 위해 정맥내 일회 투여량을 산출하기 위한 2기 투여량 범위 연구(A phase Ⅱ dose-ranging study to assess single intravenous doses of palonosetron for the prevention of highly emetogenic chemotherapy-induced nausea and vomiting).프로시딩 오브 어메리칸 쏘사이어티 오브 온콜로지(Proceeding of American Society of Oncology),21,1480(2002).
노블 에이(Noble A),브레머 케이(Bremer K),고드할스 엘(Goedhals L),쿠피쏠 디(Cupissol D) 그리고 딜리 에쓰지(Dilly SG).5일 분할 화학요법에서 그라니세트론과 온단세트론의 이중 맹검, 무작위 추출, 크로스오버 비교 (A double-blind,randomised ,crossover comparison of granisetron and ondansetron in 5-day fractionated chemotherapy):효능, 안전성, 및 환자 선호도 평가(assessment of efficacy,safety and patient preference).유르(Eur).제이(J).캔서(Cancer).30,1083-1088(1994)
피지션즈 데스크 레퍼런스(Physicians Desk Reference)(2001).엔트리 포 카이트릴(Entry for Kytril®)
반덴베르크 씨엠(VanDenBerg CM),카츠미 와이(Kazmi Y),스튜워트 제이(Stewart J),바이들러 디제이(Weidler DJ),텐잘라 에쓰엔(Tenjarla SN),바르트 이에쓰(Ward ES),젠 엠더블루(Jann MW). 건강한 세명의 자원자에 대한 온단세트론 하이드로클로라이드의 세가지 제형의 약동학(Pharmacokinetics of three formulations of ondansetron hydrochloride in healthy volunteers):24-mg 경구성 알약(oral tablet),직장좌약(rectal suppository),그리고 아이.브이 주입( i.v.infusion).암(Am).제이(J).헬쓰 시스트(Health Syst).팜(Pharm).57,1046-50(2000).
드 비트 알(de Wit R),베이지넨 제이에이치(Beijnen JH),반 텔링겐 오(van Tellingen O),쉘렌스 제이에이치(Schellens JH),드 보드-덴네르트 엠(de Boer-Dennert M),베르웨이지제이(Verweij J).씨크로포스파마이드 유발 구토에 대한 온단세트론 좌약의 약동학적 프로파일 및 임상적 효능(Pharmacokinetic profile and clinical efficacy of a once-daily ondansetron suppository in cyclophosphamide-induced emesis):온단세트론 알약에 대한 이중 맹검 연구(a double blind comparative study with ondansetron tablets).비알(Br).제이(J).캔서(Cancer)74,323-6(1996).

Claims (32)

  1. 그라니세트론의 경피성 투여에 적합한 접착제 패치에 있어서,
    상기 접착제는 비산성 하이드록실 모이어티(moiety)를 포함하는 아크릴 접착제이고, 상기 접착제 내에 생리적으로 유효한 양의 그라니세트론이 로딩되어 있는 매트릭스 패치.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 비산성 하이드록실 모이어티는 선택된 코모노머들에 의해 제공되는 매트릭스 패치.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 선택된 코모노머들은 치환된 아크릴레이트 및 메타크릴레이트에서 선택된 매트릭스 패치.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 아크릴레이트는 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 및 하이드록시프로필 아크릴레이트에서 선택된 매트릭스 패치.
  5. 제 3 항에 있어서,
    상기 메타크릴레이트는 하이드록시메틸 및 하이드록시에틸 메타크릴레이트에서 선택된 매트릭스 패치.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 패치는 압력에 민감한 매트릭스 패치.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 패치는 1차 아크릴레이트 모노머를 포함하는 매트릭스 패치.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 1차 아크릴레이트 모노머는 2-에틸헥실 아크릴레이트 또는 부틸 아크릴레이트인 매트릭스 패치.
  9. 삭제
  10. 제 1 항에 있어서,
    접착제에 대한 중량비가 4% 이상 10% 이하인 그라니세트론을 포함하는 매트릭스 패치.
  11. 제 10 항에 있어서,
    접착제에 대한 중량비가 8% 이하인 그라니세트론을 포함하는 매트릭스 패치.
  12. 삭제
  13. 제 10 항에 있어서,
    접착제에 대한 중량비 6% 이상 7.7% 이하인 그라니세트론을 포함하는 매트릭스 패치.
  14. 삭제
  15. 제 1 항에 있어서,
    상기 패치는 화학적으로 유발된 구토의 치료를 위한 매트릭스 패치.
  16. 제 15 항에 있어서,
    상기 구토가 급성인 매트릭스 패치.
  17. 제 15 항에 있어서,
    상기 구토가 지연성인 매트릭스 패치.
  18. 제 1 항 내지 제 8 항, 제 10 항, 제 11 항, 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 패치는 분할 화학요법과 관련된 구토의 치료를 위한 매트릭스 패치.
  19. 제 1 항 내지 제 8 항, 제 10 항, 제 11 항, 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 패치는 수술 후 구역과 구토의 치료 및 예방을 위한 매트릭스 패치.
  20. 제 1 항 내지 제 8 항, 제 10 항, 제 11 항, 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 패치는 화학요법으로 유발된 구역과 구토의 치료 및 예방을 위한 매트릭스 패치.
  21. 제 1 항 내지 제 8 항, 제 10 항, 제 11 항, 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 패치는 방사선요법과 관련된 구역과 구토의 치료 및 예방을 위한 매트릭스 패치.
  22. 제 1 항 내지 제 8 항, 제 10 항, 제 11 항, 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 패치는 분할 암치료와 관련된 구역과 구토의 치료 및 예방을 위한 매트릭스 패치.
  23. 제 1 항 내지 제 8 항, 제 10 항, 제 11 항, 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 패치는 가려움증, 섬유성 근육통과 그와 관련된 통증, 편두통, 불안, 및 정신증장애, 우울증, 정신분열증, 산후우울증과 관련된 정신병, 과민성내장증후군, 알코올중독, 폐쇄성수면으로 인한 호흡곤란, 멀미, 알츠하이머와 같은 지각 기능의 상실, 요실금, 운동이상증, 전신성홍반성낭창, 약물 유발 가려움증, 조루, 먹기장애, 강박반응성 장애, 위운동 장애, 만성피로증후군, 소화불량, 및 코카인 의존으로부터 선택된 어떤 병의 치료 및 예방을 위한 매트릭스 패치.
  24. 제 1 항에 있어서,
    상기 접착제는 접착제에 대한 중량비가 3% 이상 12% 이하인 그라니세트론이 로딩된 매트릭스 패치.
  25. 제 24 항에 있어서,
    상기 접착제는 접착제에 대한 중량비가 4% 이상 10% 이하인 그라니세트론이 로딩된 매트릭스 패치.
  26. 제 24 항에 있어서,
    상기 접착제는 접착제에 대한 중량비가 5% 이상 8% 이하인 그라니세트론이 로딩된 매트릭스 패치.
  27. 삭제
  28. 제 1 항에 있어서,
    접착제에 대한 중량비가 6%인 그라니세트론이 로딩된 접착제에서, 상기 접착제는 10 ~ 100㎠의 표면적을 갖는 매트릭스 패치.
  29. 제 28 항에 있어서,
    상기 접착제는 15 ~ 50㎠의 표면적을 갖는 매트릭스 패치.
  30. 5-HT3 수용기의 활동과 관련된 구토의 치료 및 예방 방법에 있어서,
    상기 구토의 치료 및 예방 방법은 제 1 항 내지 제 8 항, 제 10 항, 제 11 항, 제 13 항, 제 15 항 내지 제 17 항, 제 24 항 내지 제 26 항, 제 28 항 및 제 29 항 중 어느 한 항의 접착제 패치를 사용하는 것을 포함하는 인간을 제외한 동물의 구토의 치료 및 예방 방법.
  31. 화학요법으로 유발된 구역과 구토의 치료 및 예방 방법에 있어서,
    상기 방법은 제 1 항 내지 제 8 항, 제 10 항, 제 11 항, 제 13 항, 제 15 항 내지 제 17 항, 제 24 항 내지 제 26 항, 제 28 항 및 제 29 항 중 어느 한 항의 접착제 패치를 사용하는 것을 포함하는 인간을 제외한 동물의 구토의 치료 및 예방 방법.
  32. 가려움증, 섬유성 근육통과 그와 관련된 통증, 편두통, 불안, 및 정신증장애, 우울증, 정신분열증, 산후우울증과 관련된 정신병, 과민성내장증후군, 알코올중독, 폐쇄성수면으로 인한 호흡곤란, 멀미, 알츠하이머와 같은 지각 기능의 상실, 요실금, 운동이상증, 전신성홍반성낭창, 약물 유발 가려움증, 조루, 먹기장애, 강박반응성 장애, 위운동 장애, 만성피로증후군, 소화불량, 및 코카인 의존으로부터 선택된 어떤 병의 치료 및 예방 방법에 있어서,
    상기 방법은 제 1 항 내지 제 8 항, 제 10 항, 제 11 항, 제 13 항, 제 24 항 내지 제 26 항, 제 28 항 및 제 29 항 중 어느 한 항의 접착제 패치를 사용하는 것을 포함하는 인간을 제외한 동물의 치료 및 예방 방법.
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WO (1) WO2004069141A2 (ko)
ZA (1) ZA200506128B (ko)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20050045946A (ko) 2002-06-25 2005-05-17 애크럭스 디디에스 피티와이 리미티드 비정질 약학적 조성물을 이용한 경피전달속도의 제어
GB0302662D0 (en) * 2003-02-05 2003-03-12 Strakan Ltd Transdermal granisetron
WO2006028863A1 (en) * 2004-09-01 2006-03-16 Nexmed Holdings, Inc. Transdermal antiemesis delivery system, method and composition therefor
US20060263421A1 (en) * 2005-05-18 2006-11-23 Abeille Pharmaceuticals Inc Transdermal Method and Patch for Nausea
NZ563946A (en) 2005-06-03 2012-02-24 Acrux Dds Pty Ltd Testosterone containing non-occlusive transdermal drug delivery composition for application to the arm pit / axilla
CN100464752C (zh) * 2005-11-01 2009-03-04 中国人民解放军第二军医大学 格拉司琼巴布剂及其制法
EP1842541A1 (en) * 2006-03-29 2007-10-10 G.I.M.-Gesellschaft Für Innovative Medizin Gmbh Nfg Ohg Plant components and extracts and uses thereof
WO2008115599A1 (en) * 2007-03-21 2008-09-25 Alza Corporation Apparatus and method for transdermal delivery of a 5-hydroxytrytamine antagonist
US20080242696A1 (en) * 2007-03-27 2008-10-02 Chemagis Ltd. Crystalline granisetron base and production process therefor
JP2008297277A (ja) * 2007-06-01 2008-12-11 Taiyo Yakuhin Kogyo Kk 注射剤の安定化法
KR100929560B1 (ko) 2008-01-09 2009-12-03 에코 퍼시픽 엘티디 그라니세트론을 함유한 매트릭스 형태의 경피 흡수제
CN101721394B (zh) * 2008-10-29 2013-04-17 大连理工大学 一种格拉司琼和/或其盐酸盐贴剂
TW201021856A (en) 2008-12-01 2010-06-16 Genovate Biotechnology Co Ltd Antiemetic patch
CN101716163B (zh) * 2009-12-24 2013-07-31 沈阳药科大学 一种来曲唑靶向定位缓释透皮贴剂及其制备方法
CN101836949A (zh) * 2010-02-11 2010-09-22 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 含有止吐活性药物的透皮凝胶制剂及制备方法
US20110288115A1 (en) * 2010-05-24 2011-11-24 Avmedis Llc Treatment of vagally-mediated spectrum disorders
CN102293761B (zh) * 2010-06-22 2014-01-08 浙江省医学科学院 含止吐剂成份的透皮吸收贴剂
CN102462672B (zh) * 2010-11-17 2013-12-04 汪晴 一种雷莫司琼透皮贴剂及其制备方法
CN102178660B (zh) * 2011-04-19 2012-08-08 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 微孔型盐酸格拉司琼透皮贴膜及其制法
JP5981431B2 (ja) 2011-07-07 2016-08-31 帝國製薬株式会社 セロトニン受容体拮抗薬含有貼付剤
CN102908345A (zh) * 2011-08-01 2013-02-06 河南康倍得药业有限公司北京技术开发中心 适于透皮给药的含格拉司琼的药物组合物及其制备与应用
JPWO2014051055A1 (ja) * 2012-09-28 2016-08-22 東レ株式会社 キヌクリジンウレア誘導体及びその医薬用途
RU2667621C2 (ru) * 2014-04-30 2018-09-21 Кимберли-Кларк Ворлдвайд, Инк. Устройства и способы трансдермальной доставки лекарств
CN105520921B (zh) * 2015-01-09 2018-12-25 中国科学院理化技术研究所 一种含有格拉司琼的长效透皮贴剂
CN110087640A (zh) 2016-12-20 2019-08-02 罗曼治疗系统股份公司 包含阿塞那平的透皮治疗系统
KR102614709B1 (ko) 2016-12-20 2023-12-18 에르테에스 로만 테라피-시스테메 아게 아세나핀 및 폴리실록산 또는 폴리이소부틸렌을 함유하는 경피흡수 치료 시스템
US11033512B2 (en) 2017-06-26 2021-06-15 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermal therapeutic system containing asenapine and silicone acrylic hybrid polymer
KR20210022656A (ko) 2018-06-20 2021-03-03 에르테에스 로만 테라피-시스테메 아게 아세나핀을 함유하는 경피 치료 시스템
WO2020118091A1 (en) 2018-12-05 2020-06-11 Starton Therapeutics, Inc. Ondansetron in-adhesive transdermal patch
KR102537845B1 (ko) 2020-02-19 2023-05-30 신신제약 주식회사 그라니세트론을 함유하는 경피흡수제제

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998037111A1 (en) * 1997-02-21 1998-08-27 Adhesives Research, Inc. Transdermal pressure sensitive adhesive drug delivery system and pressure sensitive adhesive used therein
WO1998053815A1 (en) * 1997-05-30 1998-12-03 Minnesota Mining And Manufacturing Company Transdermal drug delivery device for the delivery of tropisetron or granisetron
EP1044684A2 (en) * 1999-04-13 2000-10-18 Nitto Denko Corporation Percutaneously absorbable preparation
US6136807A (en) 1998-11-10 2000-10-24 3M Innovative Properties Company Composition for the transdermal delivery of lerisetron

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3269994A (en) * 1963-09-30 1966-08-30 Catalin Corp Of America Solvent-resistant pressure-sensitive adhesive coating and method of producing the same
US5656286A (en) * 1988-03-04 1997-08-12 Noven Pharmaceuticals, Inc. Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration
GB9214184D0 (en) * 1992-07-03 1992-08-12 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
US5989586A (en) 1992-10-05 1999-11-23 Cygnus, Inc. Two-phase matrix for sustained release drug delivery device
JPH10167956A (ja) * 1996-12-11 1998-06-23 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc セロトニン受容体拮抗薬含有経皮投与製剤
US6312715B1 (en) * 1998-05-01 2001-11-06 3M Innovative Properties Company Adhesive microsphere drug delivery composition
ES2261178T3 (es) * 1999-02-09 2006-11-16 Samyang Corporation Una composicion transdermal de un agente anti-vomito y una preparacion de la misma.
JP4378028B2 (ja) * 1999-04-13 2009-12-02 日東電工株式会社 経皮吸収型製剤
AU5325000A (en) * 1999-06-05 2000-12-28 David Houze Solubility enhancement of drugs in transdermal drug delivery systems and methodsof use
DE19929197A1 (de) * 1999-06-25 2000-12-28 Novosis Pharma Ag Transdermalsysteme zur Abgabe von 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten und ihre Verwendung zur antiemitischen Behandlung
DE10015783C2 (de) 2000-03-30 2003-12-04 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermales therapeutisches System zur Abgabe von Lerisetron und seine Verwendung
KR100433614B1 (ko) * 2000-06-16 2004-05-31 주식회사 태평양 친수성 또는 염의 형태로 된 약물을 함유하는 경피흡수제제
US20020172712A1 (en) 2001-03-19 2002-11-21 Alan Drizen Antiemetic, anti-motion sustained release drug delivery system
GB0119012D0 (en) * 2001-08-03 2001-09-26 Strakan Group Plc Transdermal delivery of drugs
GB0302662D0 (en) * 2003-02-05 2003-03-12 Strakan Ltd Transdermal granisetron

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998037111A1 (en) * 1997-02-21 1998-08-27 Adhesives Research, Inc. Transdermal pressure sensitive adhesive drug delivery system and pressure sensitive adhesive used therein
WO1998053815A1 (en) * 1997-05-30 1998-12-03 Minnesota Mining And Manufacturing Company Transdermal drug delivery device for the delivery of tropisetron or granisetron
US6136807A (en) 1998-11-10 2000-10-24 3M Innovative Properties Company Composition for the transdermal delivery of lerisetron
EP1044684A2 (en) * 1999-04-13 2000-10-18 Nitto Denko Corporation Percutaneously absorbable preparation

Also Published As

Publication number Publication date
JP2006516601A (ja) 2006-07-06
BRPI0407280A (pt) 2006-01-31
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