CN101721394B

CN101721394B - 一种格拉司琼和/或其盐酸盐贴剂

Info

Publication number: CN101721394B
Application number: CN 200810228371
Authority: CN
Inventors: 田昕; 汪晴; 李细海; 孙玉明
Original assignee: Liaoning Conbon Medicine Imp & Exp Co Ltd; Dalian University of Technology
Current assignee: Harbin Hanjun Modern Pharmaceutical Co ltd; Dalian University of Technology
Priority date: 2008-10-29
Filing date: 2008-10-29
Publication date: 2013-04-17
Anticipated expiration: 2028-10-29
Also published as: CN101721394A

Abstract

一种格拉司琼和/或其盐酸盐贴剂，由被衬层、含有格拉司琼或/和其盐酸盐的载药压敏胶层、防粘层组成，其载药压敏胶层具有下述特征：压敏胶为含有羧基基团的压敏胶；格拉司琼或/和其盐酸盐的含量按重量百分数计算为1％～12％；含有使压敏胶能够产生交联的金属离子，所述金属离子在载药压敏胶层中的含量按重量百分数计算为0.05％～2％；含有碳原子数为2～18有机酸，所述有机酸加入量与格拉司琼或/和其盐酸盐的摩尔比为(1～5)：1。本发明可以显著增加格拉司琼的经皮渗透量，改善基质的抗溶剂和抗老化作用。这种贴片可以应用于预防和治疗与放疗和化疗及术后相关的恶心和呕吐等，具有可预见的巨大的经济价值和社会价值。

Description

一种格拉司琼和/或其盐酸盐贴剂

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别提供了一种5-HT₃受体拮抗剂格拉司琼(granisetron)和/或其盐酸盐的一种经皮给药系统，具体为格拉司琼和/或其盐酸盐贴剂。

背景技术

癌症的放疗和化疗过程中所伴随的恶心、呕吐等副作用是难以控制和避免的。呕吐不仅仅使病人感到不愉悦，而且可能导致严重的脱水和营养失调，给病人带来很大的痛苦。

化疗、放疗及外科手术等因素可引起肠嗜铬细胞释放5-HT，5-HT可激活中枢或迷走神经的5-HT₃受体，触发呕吐反射。5-HT₃受体拮抗剂可通过外周和中枢两种机制阻断5-HT所诱发的呕吐反射。因此5-HT₃受体拮抗剂可用作抗呕吐药物，如格拉司琼、昂丹斯琼、托烷斯琼等，临床上常用的给药途径有静脉、口服及直肠给药。

格拉司琼是一强效、高选择性的外周神经元和中枢神经系统内5-HT₃受体拮抗剂。对因化疗、放疗及手术引起的恶心和呕吐具有良好的预防和治疗作用，且不具有其他止吐药的副作用，如锥体外系反应、过度镇静等。格拉司琼的在健康受试者体内消除半衰期为5-7h，在具有肝损伤的癌症患者体内的消除半衰期为9-12h，与昂丹斯琼相比具有用药量小，给药次数少的特点。

目前该药的临床使用剂型有片剂、胶囊剂和注射剂。注射剂必须要专业人员的监护下使用，而口服剂型则存在着明显的首过效应、服药次数多，且对于有吞咽障碍或胃肠道反应的病人具有服药困难的缺点。

由于目前给药途径的诸多不便或较低的生物利用度，因此有必要开发一种新型的经皮抗呕吐药物输送系统，可在一定的时间内维持有效的血药浓度，用于治疗放疗、化疗和术后病人的恶心和呕吐反应。

众所周知，使用含药压敏胶作为一种经皮组合基质已被作为一种有效地手段用于控制药物以恒定的速率透过皮肤。其中压敏胶必须与皮肤具有较好的黏附性，且允许药物从基质中释放并透过皮肤进入血液循环。

基质型贴片与储库型贴片相比具有与皮肤更好的黏附性，更能保持皮肤的完整性。因此基质控释型贴片为一种较理想的剂型。

WO03/013482公开了利用交联嵌段共聚物作为胶黏基质制成的盐酸昂丹斯琼或盐酸格拉司琼贴片，可增大载药量，其中交联嵌段共聚物中至少含有10％以上的增塑剂，增塑剂为具有较大分子量油脂。日本专利JP8-34731公开了一种格拉司琼贴剂，但是经皮渗透速率偏低，即便采用裸鼠皮肤，采用的给药面积超过100cm²。

美国3M的专利WO98/53815公开了在丙烯酸粘合剂中包含托烷斯琼或格拉司琼且适合于透皮给药的组合物。然而经证实在含有亲核部分，诸如羟基、羧基等的粘合剂存在时不适合，作者推定这种不稳定性可能涉及药物与聚合物粘合剂内交联的增加，且药物的碱性可以催化此过程。而WO2004069141、EP20040708393和中国专利200480003579.1公开了用于格拉司琼透皮给药的粘合剂贴剂，其中包含非酸性亲核部分的丙烯酸粘合剂，对比阐述了含有非酸性羟基基团压敏胶比含有羧基压敏胶可明显增加格拉司琼通过皮肤的通量。类似的，US2007/0264319 A1公开了利用非水溶性压敏胶制成的含有选择性5-HT₃受体拮抗剂(格拉司琼及其盐)的基质控释贴片，其中至少含有一种透皮促进剂。中国专利200510030921.3也公开了一种格拉司琼水性巴布剂的制备方法。

但是现有技术的技术效果有待于提高，人们期望获得一种技术效果更好的格拉司琼和/或其盐酸盐贴剂。

发明内容

本发明的目的是提供一种5-HT₃受体拮抗剂格拉司琼(GRANISETRON)和/或其盐酸盐(GRANISETRON HYDROCHLORIDE)的经皮给药系统，简称为格拉司琼和/或其盐酸盐贴剂。

本发明所要解决的技术问题是提高格拉司琼或其盐酸盐经皮渗透速率，同时避免加入的各种促渗剂以及溶剂对压敏胶黏附性能以及抗老化性能的影响，提高格拉司琼和/或其盐酸盐贴片组方的选择性，设计和筛选出优化的格拉司琼和/或其盐酸盐的经皮给药系统，提供一种抗呕吐药物的基质型长效经皮给药贴剂，使基质对药物具有较高的经皮渗透速率和长时间持续给药的特点，达到在相对延长的时间内维持有效血药浓度，有效地预防和治疗由放化疗和手术引起的恶心和呕吐。

本发明提供了一种格拉司琼和/或其盐酸盐贴剂，由被衬层、含有格拉司琼或/和其盐酸盐的载药压敏胶层、防粘层组成，其特征在于：

所述含有格拉司琼或/和其盐酸盐的载药压敏胶层中，压敏胶为含有羧基基团的压敏胶；

所述含有格拉司琼或/和其盐酸盐的载药压敏胶层中，格拉司琼或/和其盐酸盐在载药压敏胶层中的含量按重量百分数计算为1％～12％，优选为1～8％，进一步优选为2％～6％；

所述含有格拉司琼或/和其盐酸盐的载药压敏胶层中还含有使压敏胶能够产生交联的金属离子，所述金属离子在载药压敏胶层中的含量按重量百分数计算为0.05％～2％，优选重量百分数为0.1％～1％；

所述含有格拉司琼或/和其盐酸盐的载药压敏胶层中还含有碳原子数为2～18有机酸，进一步优选内容是所含有的有机酸碳原子数为2～10；所述有机酸加入量与格拉司琼或/和其盐酸盐的摩尔比为(1～5)：1，进一步优选范围是(1～2)：1。本发明除通常为人们所认知的加入化学促渗剂对格拉司琼的经皮促渗作用之外，还特异性地加入碳原子数为2～18(碳原子数优选为2～10)有机酸，采用等摩尔比或过量的比例加入小分子有机酸，与格拉司琼可能形成了离子对结构，从而显著增加了格拉司琼的经皮渗透速率。

本发明所述的格拉司琼和/或其盐酸盐贴剂中，所述压敏胶优选为丙烯酸酯压敏胶或甲基丙烯酸酯压敏胶。其特点是结构中含有的羧基基团在加入的多价金属离子作用下产生交联作用，提高基质的抗溶剂和抗老化作用，减少或避免了羧基基团与格拉司琼或其盐酸盐之间的相互作用，避免了在WO2004069141专利中描述的可能发生的对格拉司琼经皮渗透的不利影响。

所述的格拉司琼和/或其盐酸盐贴剂，其特征在于：所述的金属离子优选为二价或/和三价金属离子，含有所述金属离子的盐具体选择为以下几种之一或其组合：硬脂酸镁、氯化镁、硫酸镁和氯化铝；所述的金属离子在载药压敏胶层中的含量按重量百分数计算为0.1％～1％。

为了获得较好的技术效果，所述含有格拉司琼或/和其盐酸盐的载药压敏胶层中，另外还加入多元醇和/或长链脂肪醇，其加入量在载药压敏胶层中的含量按重量百分数计算为5～20％。

所述多元醇和/或长链脂肪醇具体可以选择以下几种之一或其组合：乙二醇、丙二醇、丙三醇、卡比醇、月桂醇、硬脂醇，通过加入多元醇(如丙二醇)，可以协助格拉司琼更容易渗入皮肤。

所述含有格拉司琼或/和其盐酸盐的载药压敏胶层中，还含有经皮渗透促渗剂，所述经皮渗透促渗剂具体选择为以下几种之一或其任意组合：醇类、脂肪酸及脂肪酸酯类、萜烯类、表面活性剂类、胺类化合物；所述经皮渗透促渗剂的加入量在载药压敏胶层中的含量按重量百分数计算为1％～30％。

在格拉司琼和/或其盐酸盐贴片中含有的有机酸与化学促进剂，一方面降低了格拉司琼药物的极性(离子对形式)，同时通过改善皮肤的渗透性进一步促进格拉司琼药物的透过，因此两者之间表现出了对格拉司琼显著的协同经皮促渗作用。

对应实际的应用，本发明所述载药压敏胶层的厚度在50微米～500微米；所使用的被衬层的衬材为织物或/和非织物，(具体优选采用聚乙烯或聚酯膜材，)贴片使用面积为10cm²～100cm²，进一步优选面积是20cm²～80cm²。

所述含有格拉司琼及其盐的贴剂，用于预防和治疗与放疗和化疗相关的恶心和呕吐；用于预防和治疗术后恶心和呕吐；用于预防和治疗与分次癌症疗法相关的恶心和呕吐；用于预防和治疗瘙痒、纤维肌痛、偏头痛、焦虑、认知和精神障碍、抑郁症、精神分裂、产后抑郁中的精神病、过敏性肠综合征、酒精中毒、睡眠障碍干扰的呼吸、运动病、认知功能丧失等疾病。

本发明中所使用的化学促渗剂为醇、脂肪酸、脂肪酸酯、萜烯化合物及胺类化合物中的一种，或两种以上的混合物。具体可选自卡比醇(transcutol)、油酸、油酸单甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、桉油、氮酮、薄荷脑等，其中优选肉豆蔻酸异丙酯。其中醇溶解氢氧化钠形成的碱性醇可以与格拉司琼盐酸盐的酸根中和，游离的格拉司琼原碱更利于经皮渗透。

本发明中所使用的碳原子数为2～18的有机酸，可以选自碳原子数为2～18的正烷基酸、马来酸、富马酸及山梨酸等不饱和脂肪酸，其中优选辛酸和山梨酸。

本发明中通过使用醇和金属离子的方法，使含有羧基的压敏胶基质形成网状结构，从而更有效增加压敏胶的抗溶剂和抗老化能力。其中醇为乙二醇、丙二醇、丙三醇和卡比醇。而其中的金属离子则来自氯化镁、硫酸镁或硬脂酸镁等多价金属离子。

由此说明，本发明是对影响药物经皮透过相对独立作用的两个因子1)基质中药物的热力学活度(增加基质中格拉司琼游离碱浓度)，2)皮肤透过性(包括药物在角质层中的溶解度、分配系数和扩散系数)同时进行改善，协同促进药物经皮透过的技术，使格拉司琼能够经皮给药达到有效治疗浓度要求，本发明制备的格拉司琼贴片使用面积20～80cm²，可以1～5天给药一次。

本发明在实施过程中，首先将格拉司琼溶解于促渗剂和共溶剂中，然后与压敏胶搅拌混合，直至溶液澄清透明，制备载药基质溶液，然后使用通常的压敏胶涂膏技术，将已制备好的载药基质溶液，以一定的厚度涂在被硅树脂处理过的离型膜上，干燥后用没有被硅树脂处理的衬材表面压膜覆盖，可以制成厚度约为0.05～0.5mm厚的基质型压敏胶材料，经冲压成型制成格拉司琼透皮贴剂，密封保存于室温。对于采用格拉司琼盐酸盐作为原料，考虑到格拉司琼原碱的经皮渗透速率更高，在制法上增加了采用碱性醇中和格拉司琼盐的步骤，体外透皮试验结果表明，两者经皮渗透速率一致。

本发明以通常采用的体外透过速率对贴片组方进行优化，提高药物的经皮渗透速率。测定方法：采用的体外透皮吸收装置为横式扩散池，有效扩散面积为0.627cm²，所使用皮肤为去毛鼠皮肤，实验过程中将贴片贴于皮肤的角质层一侧，真皮层一侧则朝向接受池，接收池体积为5.0ml，透过过程中进行持续磁力搅拌，搅拌速度为600～800rpm，使用外周循环水浴维持接收池的温度为37℃。

本发明取得了相对于现有技术而言更好的技术效果：具体是通过加入有机酸和金属离子提高格拉司琼或其盐酸盐经皮渗透速率，增强了压敏胶对促渗剂和溶剂耐受性和抗老化性，克服含有羧基基团的丙烯酸酯压敏胶中羧基基团的影响，使得含有羧基基团的丙烯酸酯适用于格拉司琼和/或其盐酸盐的经皮给药系统，24小时内经鼠皮的累积透过量可达到500μg/cm²以上，提供了一种抗呕吐药物的基质型长效经皮给药贴剂，使基质对药物具有较高的经皮渗透速率和长时间持续给药的特点，达到在相对延长的时间内维持有效血药浓度，有效地预防和治疗由放化疗和手术引起的恶心和呕吐。

附图说明

下面结合附图及实施方式对本发明作进一步详细的说明：

图1 为不同有机酸对贴片中格拉司琼经鼠皮体外透过行为的影响(格拉司琼含量4％wt，n＝3)；

图2 为丙二醇和金属离子(硬脂酸镁)对贴片中格拉司琼经鼠皮体外透过行为的影响(格拉司琼含量4％wt，n＝3)；

图3 不同化学促渗剂对贴片中格拉司琼经鼠皮体外透过行为的影响(格拉司琼含量4％wt，n＝3；图3中GMO为油酸单甘油酯，IPM为肉豆蔻酸异丙酯)；

图4 贴片中格拉司琼和盐酸格拉司琼经鼠皮体外透过行为(格拉司琼含量4％wt，n＝3)；

图5 为猫口服给予1％硫酸铜后15min内的呕吐动物数量统计图。

具体实施方式

实施例1

按照表1所示配方(重量百分比)首先将格拉司琼溶解于溶剂中，然后加入丙烯酸酯压敏胶，混合，搅拌均匀制备载药压敏胶，然后使用通常的压敏胶涂膏技术，将已制备好的载药基质溶液，以一定的厚度涂在被硅树脂处理过的塑料薄膜上，干燥后用没有被硅树脂处理的表面压膜覆盖，制成厚度为0.05mm厚的基质型压敏胶经皮给药制剂。

表1

贴片编号	格拉司琼	压敏胶型号压敏胶
			1-1	4％	87-2100 至100％
1-2	4％	87-2852 至100％
			1-3	4％	87-2979 至100％
1-4	4％	87-2074 至100％
			1-5	4％	87-2196 至100％
1-6	4％	87-2677 至100％

实施例2

表2

贴片编号	格拉司琼	有机酸(与药物摩尔比)	压敏胶(durotak)
				1-1	4％	-	至100％(2677)
1-2	4％	乙酸0.77％(1:1)	至100％(2677)
				1-3	4％	辛酸1.85％(1:1)	至100％(2677)
1-4	4％	富马酸1.48％(5:1)	至100％(2677)
				1-5	4％	山梨酸1.44％(1:1)	至100％(2677)
1-6	4％	油酸3.61％(1:1)	至100％(2677)
				1-7	6％	硬脂酸2.61％(3:1)	至100％(2196)
1-8	8％	花生酸4％(2:1)	至100％(2852)
				1-9	4％	油酸1.81％和山梨酸0.72％(0.5:0.5:1)	至100％(2677)
1-10	4％	辛酸1.85％和山梨酸1.44％(1:1:1)	至100％(2677)

(上述表中包括碳原子数为2、8、10、18、20的饱和脂肪酸和碳原子数为4、6、16的不饱和脂肪酸)按照表2所示配方(重量百分比)首先将格拉司琼和有机酸溶解于共溶剂中，然后加入丙烯酸酯压敏胶，混合，搅拌均匀制备载药压敏胶，然后使用通常的压敏胶涂膏技术，将已制备好的载药基质溶液，以一定的厚度涂在被硅树脂处理过的塑料薄膜上，干燥后用没有被硅树脂处理的表面压膜覆盖，制成厚度为0.50mm厚的基质型压敏胶经皮给药制剂。

实施例3

按照表3所示配方(重量百分比)首先将格拉司琼和除压敏胶durotak87-2677以外的物质溶解于溶剂中，然后加入丙烯酸酯压敏胶，混合，搅拌均匀制备载药压敏胶，然后使用通常的压敏胶涂膏技术，将已制备好的载药基质溶液，以一定的厚度涂在被硅树脂处理过的塑料薄膜上，干燥后用没有被硅树脂处理的表面压膜覆盖，制成厚度为0.15mm厚的基质型压敏胶经皮给药制剂。

表3

实施例4

表4

表4中所述各贴片中均含有山梨酸1.44％，丙二醇10％。

按照表4所示配方(重量百分比)首先将格拉司琼和除压敏胶以外的物质溶解于溶剂中，然后加入丙烯酸酯压敏胶，混合，搅拌均匀制备载药压敏胶，然后使用通常的压敏胶涂膏技术，将已制备好的载药基质溶液，以一定的厚度涂在被硅树脂处理过的塑料薄膜上，干燥后用没有被硅树脂处理的表面压膜覆盖，制成厚度为0.15mm厚的基质型压敏胶经皮给药制剂。

实施例5

表5

表5中所述各贴片中均含有丙二醇10％和硬脂酸镁0.5％。IPM为肉豆蔻酸异丙酯，GMO为油酸单甘油酯。

按照表5所示配方(重量百分比)首先将格拉司琼和除压敏胶DURO-

87-2677以外的物质溶解于共溶剂中，然后加入丙烯酸酯压敏胶，混合，搅拌均匀制备载药压敏胶，然后使用通常的压敏胶涂膏技术，将已制备好的载药基质溶液，以一定的厚度涂在被硅树脂处理过的塑料薄膜上，干燥后用没有被硅树脂处理的表面压膜覆盖，制成厚度为0.20mm厚的基质型压敏胶经皮给药制剂。

实施例6

表6中所述各贴片中均含有IPM(肉豆蔻酸异丙酯)10％、丙二醇10％和硬脂酸镁0.5％。

按照表6所示配方(重量百分比)首先将格拉司琼和除压敏胶DURO-

Figure 200810228371X100002G200810228371XD0012145915QIETU

87-2677以外的物质溶解于溶剂中，然后加入丙烯酸酯压敏胶，混合，搅拌均匀制备载药压敏胶，然后使用通常的压敏胶涂膏技术，将已制备好的载药基质溶液，以一定的厚度涂在被硅树脂处理过的塑料薄膜上，干燥后用没有被硅树脂处理的表面压膜覆盖，制成厚度为0.15mm厚的基质型压敏胶经皮给药制剂。

表6

对于所使用药物为盐酸格拉司琼的组方，首先将氢氧化钠水溶液溶解在醇中形成碱性醇溶液与盐酸格拉司琼充分搅拌后，加入丙烯酸酯压敏胶，混合，搅拌均匀制备载药压敏胶，然后使用通常的压敏胶涂膏技术，将已制备好的载药基质溶液，以一定的厚度涂在被硅树脂处理过的塑料薄膜上，干燥后用没有被硅树脂处理的表面压膜覆盖，制成厚度为0.15mm厚的基质型压敏胶经皮给药制剂。

按照专利200480003579.1中的说明，采用3％wt的格拉司琼贴片，在体外鼠皮平均经皮渗透速率约为10μg/cm²/h(不同透过时间渗透速率的平均计算值)的水平下，采用6％wt，660μg/cm²的15cm²贴片人体志愿者(n＝11)平均C_max为1.9ng/ml，同时，健康受试者单剂口服给药1mg后的C_max是3.6ng/ml，因此推断采用该贴片的临床应用面积约为40cm²。根据这一结论，我们对本专利的含格拉司琼4.0％wt贴片进行了测试，采用鼠皮体外经皮渗透试验，结果表明，24小时内，平均经皮渗透速率约为22μg/cm²/h，考虑到鼠皮可能存在的差异，我们推测，采用本专利制备的贴片临床应用的使用面积约为40～80cm²。

实验例格拉司琼贴片在猫体内的药效学研究

以猫为实验动物对象，以盐酸格拉司琼注射液(G)为阳性对照药，对本发明中所述格拉司琼和/或其盐酸盐贴片的药效学进行研究。分别以高剂量(G-H)：2.4cm²/kg，中剂量(G-M)：1.6cm²/kg，低剂量(G-L)：0.8cm²/kg经皮给药，以灌胃给予硫酸铜后15min内的呕吐动物数和第一次出现呕吐的时间为评价指标，研究中发现本发明所述格拉司琼和/或其盐酸盐贴片的抗呕吐效果良好，与阳性对照药盐酸格拉司琼注射液的抗呕吐效果相当。

表7 格拉司琼对于硫酸铜致呕的抗呕吐作用

表7中所述呕吐时间为第一次出现呕吐的时间；^*P<0.05，^**P<0.01；

猫口服给予1％硫酸铜后15min内的呕吐动物数量统计图参见附图5。

Claims

1.一种格拉司琼和/或其盐酸盐贴剂，由被衬层、含有格拉司琼或／和其盐酸盐的载药压敏胶层、防粘层组成，其特征在于：

所述含有格拉司琼或／和其盐酸盐的载药压敏胶层中，压敏胶为含有羧基基团的丙烯酸酯压敏胶；

所述含有格拉司琼或／和其盐酸盐的载药压敏胶层中，格拉司琼或／和其盐酸盐在载药压敏胶层中的含量按重量百分数计算为1％～12％；

所述含有格拉司琼或／和其盐酸盐的载药压敏胶层中还含有使压敏胶能够产生交联的金属离子，所述的金属离子为二价或/和三价金属离子，含有所述金属离子的盐具体选择为以下几种之一或其组合：硬脂酸镁、氯化镁、硫酸镁，所述金属离子在载药压敏胶层中的含量按重量百分数计算为0.05％～2％；

所述含有格拉司琼或／和其盐酸盐的载药压敏胶层中还含有碳原子数为2～18有机酸，所述有机酸选自辛酸和山梨酸，所述有机酸加入量与格拉司琼或／和其盐酸盐的摩尔比为（1～5）：1，

所述含有格拉司琼或／和其盐酸盐的载药压敏胶层中，还加入丙二醇，其加入量在载药压敏胶层中的含量按重量百分数计算为5～20％；

所述含有格拉司琼或／和其盐酸盐的载药压敏胶层中，还含有经皮渗透促进剂油酸单甘油酯或肉豆蔻酸异丙酯，所述经皮渗透促进剂的加入量在载药压敏胶层中的含量按重量百分数计算为2％～30％；

对于采用格拉司琼盐酸盐作为原料时，考虑到格拉司琼原碱的经皮渗透速率更高，在制法上增加了采用碱性醇中和格拉司琼盐的步骤。

2.按照权利要求1所述的格拉司琼和/或其盐酸盐贴剂，其特征在于：格拉司琼或／和其盐酸盐在载药压敏胶层中的含量按重量百分数计算为1％～8％。

3.按照权利要求2所述的格拉司琼和/或其盐酸盐贴剂，其特征在于：格拉司琼或／和其盐酸盐在载药压敏胶层中的含量按重量百分数计算为2％～6％。

4.按照权利要求1所述的格拉司琼和/或其盐酸盐贴剂，其特征在于：所述载药压敏胶层的厚度在50微米～500微米；

所使用的被衬层的衬材为织物或非织物，贴片使用面积为10cm²～100cm²。