CN105520921B - 一种含有格拉司琼的长效透皮贴剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种含有格拉司琼的长效透皮贴剂，其包括被衬膜、压敏胶骨架储药层、防黏层；所述压敏胶骨架储药层是由混合压敏胶和格拉司琼组成，其中混合压敏胶包括含羟基官能团的丙烯酸酯压敏胶与含羧基官能团的丙烯酸酯压敏胶，且两种压敏胶的重量比为1:5‑2:1。本发明提供一种以混合压敏胶为施药骨架的长效透皮贴剂，其使格拉司琼能够在压敏胶骨架中长期以溶解状态存在而不结晶析出，并且其独特的促渗效果，可使格拉司琼在皮肤中稳定释放。同时本发明的长效透皮贴剂具有皮肤刺激性小的优点。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别提供了一种5-HT3受体拮抗剂格拉司琼长效透皮贴剂及其制备方法。
背景技术
化疗、放疗引起的恶心呕吐是癌症治疗过程中最常见也是对患者影响最大的不良反应之一。化疗、放疗引起的恶心呕吐又分为急性、延迟性、预期性等过程一般会持续数天，这极大的影响了患者的生活质量与治疗信心。
格拉司琼是一种强效高选择性的中枢与外周神经系统的五羟色胺(5-HT3)受体拮抗剂，能够有效的抑制化疗、放疗引起的恶心呕吐。目前临床上格拉司琼的剂型主要有口服和静脉注射两种给药方式。但恶心呕吐患者无法通过口服用药，需要长期服用而且口服给药存在严重的首过效应，使药物的生物利用度降低；静脉注射给药需要专业医护人员在场，而且存在一定的风险性。因此，人们更倾向于接受一种能够持续给药、使用方便、副作用小而且易于接受的长效格拉司琼制剂来抑制恶心呕吐的发生。
中国专利CN1747724A公开了一种含有非酸性羟基部分的丙烯酸粘合剂的格拉司琼粘合剂贴剂，其中格拉司琼重量百分比需要5-8％，才能维持7日的持续释放。并描述贴片在室温和常压下储存一个月后没有观察到结晶现象，但其组成中格拉司琼浓度较高，又无任何可以与格拉司琼形成较强作用力的成分。其贴片在40℃温度、75％相对湿度条件下保存一个月便出现结晶。
中国专利CN 101721394 B公开了一种含有羧基基团的丙烯酸酯压敏胶贴剂，其描述了采用碱性醇中和格拉司琼盐的步骤，而且为了促进药物释放，胶层中加入了二价或/和三价金属离子以及多种促渗剂。中国专利CN 102283820 B公开了一种不含官能团的丙烯酸类压敏胶，也说明了胶层中加入了一种或多种促渗剂。中国专利CN 103211800 A公开了一种经皮吸收骨架型贴片，其使用的主药是盐酸格拉司琼，但处方中氢氧化钠的加入量多于盐酸格拉司琼的量，同样其处方中也添加了几种不同的化学促渗剂。但实验表明，使用单纯的含有羧基或羟基等官能团的丙烯酸酯类压敏胶均对新西兰白兔背部皮肤有刺激性，尤其是处方中添加了多种化学促渗剂均对皮肤有不同程度的损伤。而且如果处方中含有多余的氢氧化钠也会对患者皮肤产生不良反应。
因此，需要提供一种储存稳定对皮肤没有刺激的格拉司琼长效透皮贴剂。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一种储存稳定且对皮肤没有刺激的格拉司琼长效透皮贴剂。
为达到上述目的，本发明采用下述技术方案：
一种含有格拉司琼的长效透皮贴剂，包括被衬膜、压敏胶骨架储药层和防黏层，其中所述压敏胶骨架储药层是由混合压敏胶和格拉司琼组成，其中混合压敏胶是包括含羟基官能团的丙烯酸酯压敏胶与含羧基官能团的丙烯酸酯压敏胶，且含羟基官能团的丙烯酸酯压敏胶与含羧基官能团的丙烯酸酯压敏胶的重量比为1:5-2:1。
优选地，所述混合压敏胶中含羟基官能团的丙烯酸酯压敏胶与含羧基官能团的丙烯酸酯压敏胶的重量比为1:3-2:1。
优选地，所述混合压敏胶占压敏胶骨架层质量的90-95％。
优选地，所述含有羟基官能团的丙烯酸酯压敏胶为由丙烯酸和烯醇类单体聚合而成的压敏胶，优选型号为387-2510的压敏胶，其购买自国民淀粉公司。
优选地，含有羧基官能团的丙烯酸酯压敏胶为由丙烯酸酯和醋酸乙烯酯单体聚合而成的压敏胶，优选型号为87-2677的压敏胶，其购买自国民淀粉公司。
优选地，所述压敏胶骨架储药层中格拉司琼的含量按重量计为5％-10％。
所述格拉司琼为游离格拉司琼碱或盐酸格拉司琼，优选为游离格拉司琼碱，且优选地，格拉司琼的纯度大于99％。
优选地，所述格拉司琼长效透皮贴剂，其不含有化学促渗剂。但本发明对格拉司琼具有很好的促渗效果，其促渗原理为事先混合的两种压敏胶基质中的羧基与羟基部分形成酯键，两种聚合物就形成了空间网格结构。而加入的格拉司琼碱会与剩余的羧基形成酰胺键，但由于空间网格结构的位阻使两者结合不稳定。在皮肤表面贴附时，由于体温的加热以及皮肤表面水分子的渗入给骨架结构中羧基与羟基的反应提供了良好的环境，促使空间网格结构中剩余的羟基与格拉司琼分子中的氨基竞争与羧基反应，从而促进了格拉司琼的释放。
所述被衬膜为织物或非织物，优选地，选自聚氨酯膜、聚酯类复合膜、乙烯醋酸乙烯酯膜或无纺布。
优选地，所述防黏层的材料为表面经硅油防黏处理的聚酯膜或氟聚合物涂层聚酯。
本发明还提供了含有格拉司琼的长效透皮贴剂的制备方法，
1)配料：首先混合含羟基官能团的丙烯酸酯压敏胶与含羧基官能团的丙烯酸酯压敏胶，加热并搅拌均匀，形成混合压敏胶；其次将混合压敏胶加入乙酸乙酯中；然后加入格拉司琼，制成含格拉司琼的胶体；
2)涂布：将所述含格拉司琼的胶体涂布到防黏层上；
4)覆盖：干燥，并在其上覆盖被衬膜；
5)冲切：冲切成合适的大小，既得含有格拉司琼的长效透皮贴剂。
为了更好地形成混合压敏胶，步骤1)中加热至在40-60℃，其中在一个优选实施例中加热至40℃，在一个实施例中加热至50℃，在另一个优选实施例中加热至60℃。
优选地，为了格拉司琼充分溶解，加热格拉司琼胶体至30-60℃。在一个优选的实施方案中，加热至30℃，在另一个实施方案中加热至45℃，在一个实施方案中，加热至60℃。
优选地，所述含有格拉司琼的胶体的涂布高度为0.1mm-0.5mm。
将含格拉司琼的胶体涂布到防黏层上后进行干燥，优选地干燥温度为70-90℃，更优选地，干燥温度为70℃。
利用气相色谱法检测被涂布的含格拉司琼的胶体中的有机溶剂含量，当有机溶剂含量达到中国药典2010版二部附录ⅧP中的要求，即第三类溶剂含量低于0.5％时，添加被衬膜。
本发明的有益效果如下：
本发明提供一种含有格拉司琼的长效透皮贴剂，以混合压敏胶为释药骨架，其使格拉司琼能够在压敏胶骨架中长期以溶解状态存在不结晶析出，并且具有独特的促渗基质，可使格拉司琼在皮肤中稳定释放。同时本发明的长效透皮贴剂具有皮肤刺激性小的优点。另外本发明的长效透皮贴剂还具有良好的粘附性。
附图说明
下面结合附图对本发明的具体实施方式作进一步详细的说明。
图1示出实施例1-4制得的贴剂中格拉司琼碱的体外经皮渗透曲线。
图2示出实施例5-6、实施例9-10制得的经皮贴剂与上市贴片对照例1中格拉司琼的体外经皮渗透曲线。
图3示出分别在37℃、75％相对湿度条件、37℃密封条件下放置的并与未经处理的实施例5的红外谱图。
具体实施方式
为了更清楚地说明本发明，下面结合优选实施例和附图对本发明做进一步的说明。附图中相似的部件以相同的附图标记进行表示。本领域技术人员应当理解，下面所具体描述的内容是说明性的而非限制性的，不应以此限制本发明的保护范围。
实施例1：
按照表1数据，称取20g 387-2510(A)与20g压敏胶87-2677(B)，加入到圆底烧瓶中，在40℃下水浴搅拌，待其混合均匀后形成混合压敏胶，转移到西林瓶中备用。称取10g混合压敏胶加入至含10ml乙酸乙酯的圆底烧瓶中，室温搅拌使其混匀，然后加入0.21g游离的格拉司琼碱，并在30℃水浴搅拌，待格拉司琼碱溶解后搅拌均匀转移到防黏层上涂布，然后在70℃鼓风烘箱中干燥20-120min，压覆上被衬膜，切割成合适大小。
实施例2：
按照表1数据，称取10g 387-2510(A)与20g压敏胶87-2677(B)，加入到圆底烧瓶中，在50℃下水浴搅拌，待其混合均匀后形成混合压敏胶，转移到西林瓶中备用。称取10g混合压敏胶加入至含10ml乙酸乙酯的圆底烧瓶中，室温搅拌使其混匀，然后加入0.3g游离的格拉司琼碱，并在45℃水浴搅拌，待格拉司琼碱溶解后搅拌均匀转移到防黏层上涂布，然后在70℃鼓风烘箱中干燥20-120min，压覆上被衬膜，切割成合适大小。
实施例6-8：
采用实施例1的方法，按照表1中给出的物质重量百分比，制备实施例3-8的贴剂。
实施例9：
称取20g 87-2287(含羟基官能团，由非酸性羟基丙烯酸酯类单体聚合而成)与20g压敏胶87-2852(含羧基官能团，由丙烯酸单体聚合而成)，加入到圆底烧瓶中，在60℃下水浴搅拌，待其混合均匀后形成混合压敏胶，转移到西林瓶中备用。称取10g混合压敏胶加入至含10ml乙酸乙酯的圆底烧瓶中，室温搅拌使其混匀，然后加入0.3g游离的格拉司琼碱，并在60℃水浴搅拌，待格拉司琼碱溶解后搅拌均匀转移到防黏层上涂布，然后在70℃鼓风烘箱中干燥20-120min，压覆上被衬膜，切割成合适大小。
实施例10：
称取20g 87-4098(不含羟基官能团，由丙烯酸酯和醋酸乙烯酯类单体聚合而成)与20g压敏胶87-2677(含羧基官能团)，加入到圆底烧瓶中，在60℃下水浴搅拌，待其混合均匀后形成混合压敏胶，转移到西林瓶中备用。称取10g混合压敏胶加入至含10ml乙酸乙酯的圆底烧瓶中，室温搅拌使其混匀，然后加入0.3g游离的格拉司琼碱，并在60℃下水浴搅拌，待格拉司琼碱溶解后搅拌均匀转移到防黏层上涂布，然后在70℃鼓风烘箱中干燥20-120min，压覆上被衬膜，切割成合适大小。
实施例11：
称取20g 87-2287(含羟基官能团)与20g压敏胶87-4098(不含羧基官能团)，加入到圆底烧瓶中，在60℃下水浴搅拌，待其混合均匀后形成混合压敏胶，转移到西林瓶中备用。称取10g混合压敏胶加入至含10ml乙酸乙酯的圆底烧瓶中，室温搅拌使其混匀，然后加入0.3g游离的格拉司琼碱，并在60℃水浴搅拌，待格拉司琼碱溶解后搅拌均匀转移到防黏层上涂布，然后在70℃鼓风烘箱中干燥20-120min，压覆上被衬膜，切割成合适大小。
实施例12：
称取20g 87-4098(不含羟基官能团)与20g 87-2196(不含羧基官能团，由丙烯酸酯和醋酸乙烯酯类单体聚合而成)加入到圆底烧瓶中，在60℃下水浴搅拌，待其混合均匀后形成混合压敏胶，转移到西林瓶中备用。称取10g混合压敏胶加入至含10ml乙酸乙酯的圆底烧瓶中，室温搅拌使其混匀，然后加入0.3g游离的格拉司琼碱，并在60℃下水浴搅拌，待格拉司琼碱溶解后搅拌均匀转移到防黏层上涂布，然后在70℃鼓风烘箱中干燥20-120min，压覆上被衬膜，切割成合适大小。
对照例1：
ProStrakan公司生产并出售的格拉司琼透皮贴剂商品名为(Granisetron Transdermal System)，货号为40312EXP 07214，规格为34.3mg/52cm2，其中格拉司琼为格拉司琼碱，此产品作为对照。
表1：各实施例中各物质的重量及其重量百分比压敏胶
表中A为387-2510，压敏胶B为87-2677。
贴片稳定性试验
将实施例1-12的贴剂放入温度为40℃，相对湿度为75％的药品稳定性培养箱中，放置时间为30天。使用显微镜观察其格拉司琼碱结晶析出的具体时间，其结果列于表2中。
皮肤刺激性试验
实验动物：新西兰白兔，体重2.5kg。
试验样本：每个实施例的贴剂平行选取4个样本，每个样本裁剪成直径为2cm的圆片。
试样方法：采用国家食品药品监督管理局颁发的《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》中的有关规定和内容。将贴片贴于白兔背部单侧，7日后揭下，按照评分标准：(1)0-0.49为无刺激性；(2)0.5-2.99为轻度刺激性；(3)3.0-5.99为中度刺激性；(4)6.0-8.00为强刺激性。将所得的分数取平均值后评价贴片对皮肤的刺激性，其结果列于表2。
药物经皮渗透性试验
所用装置为美国禄根公司的SYSTEM 912-24全自动透皮扩散取样系统，所用的透皮杯的有效透过面积为0.625cm2。所使用的皮肤为新鲜的800μm厚猪耳皮肤。将各实施例的贴剂贴于皮肤的角质层一侧，真皮层朝向接收池。接收池体积为3ml，分别对实施例1-6、实施例9-10、对照例1做了体外经皮透过性试验。实验结果见图1、2。结果显示，实施例6中A:B的比例为1:5其累积透过量低于对照例1。在实施例9选用其他含羧基和含羟基官能团丙烯酸酯压敏胶混合后的基质，其体外累积渗透量低于对照例1，实施例10中选用不含羟基官能团的压敏胶以及含羧基基团的压敏胶，其体外累积渗透量低于对照例1。
表2：实施例1-7的测试结果
| 格拉司琼碱结晶析出时间(天) | 皮肤刺激性 | |
| 实施例1 | 无 | 0.25(无刺激性) |
| 实施例2 | 无 | 0.25(无刺激性) |
| 实施例3 | 无 | 0.25(无刺激性) |
| 实施例4 | 无 | 0.25(无刺激性) |
| 实施例5 | 无 | 0.25(无刺激性) |
| 实施例6 | 无 | 0.25(无刺激性) |
| 实施例7 | 3 | 1(轻刺激性) |
| 实施例8 | 5 | 0.25(无刺激性) |
| 实施例9 | 无 | 0.25(无刺激性) |
| 实施例10 | 无 | 0.25(无刺激性) |
| 实施例11 | 10 | 0.5(轻刺激性) |
| 实施例12 | 7 | 0.25(无刺激性) |
利用红外表征贴片促渗机理实验
所用仪器为傅里叶变换红外光谱仪(型号Excalibur 3100厂家：美国varian)以实施例5作为考察对象，将以制作完成的实施例5揭下离型纸后置于37℃、75％相对湿度条件下，以及不揭离型纸将其密封于铝箔袋中在37℃条件放置，两种条件下放置7天，然后拿出使用红外光谱仪的反射模块，将含有胶层的一侧贴于红外反射模块的石英玻璃上，进行反射实验，并做出其反射吸收谱图并与未经处理的实施例5进行图谱比对，实验结果如图3。结果显示，在在37℃条件密封放置的样品与未经处理的样品红外图谱相似没有变化。而在37℃、75％相对湿度条件下放置的样品其在酰胺Ⅰ谱带(酰胺中碳氧双键的伸缩振动，波长1680-1630cm-1)、酰胺Ⅱ谱带(酰胺的氮氢键的面内弯曲震动波长1570-1515cm-1)、酯的碳氧单键伸缩震动峰(波长：1300-1150cm-1,1140-1030cm-1)的峰面积均有所增加。说明在此条件下，压敏胶混合基质中羟基部分继续与羧基结合形成酯键因此其在波长：1300-1150cm-1处的峰面积会有所增大，而形成过程中游离出的格拉司琼酰胺键就会增多因此其在波长1680-1630cm-1、1570-1515cm-1也相应有所增大。
显然，本发明的上述实施例仅仅是为清楚地说明本发明所作的举例，而并非是对本发明的实施方式的限定，对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无法对所有的实施方式予以穷举，凡是属于本发明的技术方案所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明的保护范围之列。
Claims (9)
1.一种含有格拉司琼的长效透皮贴剂，包括被衬膜、压敏胶骨架储药层和防黏层，其特征在于：所述压敏胶骨架储药层是由混合压敏胶和格拉司琼组成，其中混合压敏胶包括含羟基官能团的丙烯酸酯压敏胶与含羧基官能团的丙烯酸酯压敏胶，且含羟基官能团的丙烯酸酯压敏胶与含羧基官能团的丙烯酸酯压敏胶的重量比为1:5-2:1；其中，所述混合压敏胶占压敏胶骨架层质量的90-95%。
2.根据权利要求1所述的长效透皮贴剂，其特征在于：所述含羟基官能团的丙烯酸酯压敏胶为丙烯酸和烯醇类单体聚合而成的共聚物。
3.根据权利要求1所述的长效透皮贴剂，其特征在于：所述含羧基官能团的丙烯酸酯压敏胶为丙烯酸酯和醋酸乙烯酯单体聚合而成的共聚物。
4.根据权利要求1所述的长效透皮贴剂，其特征在于：所述混合压敏胶中含羟基官能团的丙烯酸酯压敏胶与含羧基官能团的丙烯酸酯压敏胶的重量比为1:3-2:1。
5.根据权利要求1所述的长效透皮贴剂，其特征在于：所述压敏胶骨架储药层中格拉司琼含量按重量比计算为5-10%。
6.根据权利要求1所述的长效透皮贴剂，其特征在于：所述格拉司琼为游离的格拉司琼碱或盐酸格拉司琼。
7.根据权利要求1所述的长效透皮贴剂，其特征在于：所述被衬膜为织物或非织物，选自聚氨酯膜、聚酯类复合膜、乙烯醋酸乙烯酯膜或无纺布。
8.根据权利要求1所述的长效透皮贴剂，其特征在于：所述防黏层的材料为表面经硅油防黏处理的聚酯膜或氟聚合物涂层聚酯。
9.如权利要求1-8任一项所述的长效透皮贴剂的制备方法，其步骤为：
1）配料：首先混合含羟基官能团的丙烯酸酯压敏胶与含羧基官能团的丙烯酸酯压敏胶，加热并搅拌均匀，形成混合压敏胶；其次将混合压敏胶加入乙酸乙酯中；然后加入格拉司琼，制成含格拉司琼的胶体；
2）涂布：将所述含格拉司琼的胶体涂布到防黏层上；
3）覆盖：干燥，并在其上覆盖被衬膜；
4）冲切：冲切成合适的大小，得含有格拉司琼的长效透皮贴剂。
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|---|---|---|---|---|
| CN1747724A (zh) * | 2003-02-05 | 2006-03-15 | 思特肯有限公司 | 透皮格拉司琼 |
| CN101721394A (zh) * | 2008-10-29 | 2010-06-09 | 大连理工大学 | 一种格拉司琼和/或其盐酸盐贴剂 |
| CN103432104A (zh) * | 2013-08-09 | 2013-12-11 | 大连理工大学 | 一种含有普拉克索的透皮贴剂 |
Also Published As
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|---|---|
| CN105520921A (zh) | 2016-04-27 |
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